Choroba refluksowa przełyku by Maciek Kuchciak

Choroba refluksowa przełyku Andrzej Dąbrowski

Wstęp Fizjologiczne zarzucanie treści żołądkowej do przełyku występuje okresowo po posiłku u większości osób. Choroba refluksowa przełyku (GERD – gastroesophageal reflux disease) powstaje wówczas, gdy zarzucana z żołądka do przełyku treść przełamuje barierę tolerancji, wywołując objawy albo uszkodzając błonę śluzową przełyku. Częstość występowania i zróżnicowany obraz kliniczny GERD stanowią poważny problem.

dniu: w Europie i Ameryce Północnej występuje ona u 1522% osób i częstość ta zwiększa się. GERD występuje we wszystkich grupach wiekowych, częściej po 40 r.ż., równie często u obu płci.

Patofizjologia Patogeneza GERD jest wieloczynnikowa (tab. 1). Nie wyjaśniono jej w pełni. Czynniki genetyczne

Definicja Definicję GERD uzgodniono podczas konferencji w Montrealu w 2006 r. Jest to zarzucanie treści żołądkowej do przełyku powodujące kłopotliwe objawy i powikłania.

Epidemiologia Najwięcej danych zgromadzono o GERD rozpoznawanej na podstawie odczuwania zgagi co najmniej raz w tygo-

Udział czynników genetycznych w patogenezie GERD jest bardzo mało poznany. Szacuje się, że czynniki genetyczne odgrywają rolę w rozwoju ok. 30% GERD. Na podstawie badań dzieci z ciężką postacią GERD wadliwy gen odpowiedzialny za powstanie tej choroby zlokalizowano w chromosomie 13q14. Czynniki anatomiczne ●●Przepuklina wślizgowa rozworu przełykowego przepony

Przepuklina wślizgowa rozworu przełykowego przepony jest najważniejszym czynnikiem anatomicznym w patoge-

Tabela 1. Czynniki biorące udział w patogenezie GERD Anatomiczne Przepuklina rozworu przełykowego Zwiększony gradient ciśnienia żołądkowo-przełykowy (otyłość, duża objętość posiłków, intensywny wysiłek fizyczny) Pozycja leżąca

Czynnościowe

Środowiskowe

Dieta i styl życia Motoryka przełyku Otyłość Funkcja LES (TLESR) Palenie Spowolnione opróżnianie Alkohol się żołądka (gastropareza) Spożycie pewnych napoNakładanie się GERD, jów lub pokarmów (np. FD i IBS soki cytrusowe i przetwory pomidorowe, kawa, mocna Skurcz LES pobudzają: herbata, czekolada, napoje ▪▪ gastryna (posiłek bogatogazowane, ostre przyprawy, białkowy) cebula) ▪▪ polipeptyd trzustkowy Aktywność fizyczna ▪▪ motylina ▪▪ acetylocholina (nerwy błędne) Skurcz LES hamują: ▪▪ CCK (posiłek bogatotłuszczowy) ▪▪ sekretyna ▪▪ glukagon ▪▪ progesteron (ciąża) ▪▪ NO (zakończenia nerwowe lub proces zapalny) ▪▪ prostaglandyny serii E

Leki Leki obniżające napięcie LES: ▪▪ cholinolityki ▪▪ metyloksantyny ▪▪ azotany ▪▪ antagoniści wapnia ▪▪ benzodiazepiny ▪▪ trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne ▪▪ duże dawki estrogenów stosowane w terapii hormonalnej po menopauzie

CCK – cholecystokinina; FD – dyspepsja czynnościowa; GERD – choroba refluksowa przełyku; IBS – zespół jelita nadwrażliwego; LES – dolny zwieracz przełyku; TLESR – przejściowa relaksacja LES; NO – tlenek azotu

Choroba refluksowa przełyku

nezie GERD. Fizjologicznie odnogi przepony i dolny zwieracz przełyku (LES – lower esophageal sphincter) leżą na tej samej wysokości. Uciśnięcie przełyku z zewnątrz przez odnogi przepony wspiera czynność LES w zapobieganiu zarzucania treści żołądkowej do przełyku. Przepuklina wślizgowa zmienia położenie LES wobec odnóg przepony i zaburza czynność połączenia przełykowo-żołądkowego. Przepuklina okołoprzełykowa nie wpływa na powstanie GERD. ●●Skrócenie lub brak podprzeponowego ● odcinka przełyku

Przedprzeponowy odcinek przełyku (długości co najmniej 1 cm) tworzy ostry kąt z dnem żołądka (kąt Hisa, ryc. 1). Skrócenie lub brak tego odcinka zmniejsza wydolność bariery przeciwrefluksowej. Czynniki czynnościowe ●●Nadmierna liczba przejściowych relaksacji

Przejściowe relaksacje LES (TLESR – transient lower esophageal sphincter relaxations) są skutkiem rozciągania żołądka przez gromadzącą się w nim treść. Umożliwiają odbijanie gazów powstających w żołądku. Podczas fizjologicznych epizodów refluksu żołądkowo-przełykowego zasadowy odczyn śliny zobojętnia zarzucaną treść, a prawidłowa czynność motoryczna przełyku przesuwa ją do żołądka. Nadmiar TLESR zwiększa liczbę epizodów refluksu i wywołuje GERD. ●●Zwiększony gradient ciśnienia żołądkowo-przełykowego

Prawidłowa różnica ciśnień między klatką piersiową (-6 mmHg) a jamą brzuszną (6 mmHg) wynosi 12 mmHg. Zwiększenie gradientu ciśnień sprzyja zarzucaniu treści żołądkowej do przełyku.

●●Zwolnienie opróżniania się żołądka

Najczęstszą przyczyną zwolnienia opróżniania się żołądka (gastroparezy) są powikłania cukrzycy – neuropatia cukrzycowa.

●●Pobudzenie skurczów LES

Średnie ciśnienie w LES wynosi 29 ± 12 mm Hg. Prawidłowe napięcie LES przeciwdziała zarzucaniu treści żołądkowej do przełyku. Aktywność skurczową LES pobudzają: ▪▪ gastryna (wydzielana pod wpływem posiłku obfitującego w białko) ▪▪ polipeptyd trzustkowy ▪▪ motylina ▪▪ acetylocholina (nerwy błędne).

Kąt Hisa

Sklepienie żołądka

Krzywizna mniejsza

●●Zmniejszenie napięcia LES sprzyja refluksowi żołądkowo-przełykowemu

Napięcie LES zmniejsza się pod wpływem: ▪▪ cholecystokininy (CCK) uwalnianej po posiłku obfitującym w tłuszcze ▪▪ sekretyny ▪▪ glukagonu ▪▪ progesteronu (w ciąży) ▪▪ tlenku azotu (NO) uwalnianego w zakończeniach nerwów lub w przebiegu zapalenia ▪▪ prostaglandyn serii E ▪▪ leków ◦◦ cholinolitycznych ◦◦ metyloksantyn ◦◦ azotanów ◦◦ antagonistów wapnia ◦◦ benzodiazepin ◦◦ trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych ◦◦ estrogenów (np. stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej) ▪▪ tytoniu. Czynniki środowiskowe ●●Palenie tytoniu

Palenie tytoniu: ▪▪ zmniejsza napięcie LES ▪▪ hamuje wydzielanie wodorowęglanów ze śliną (zmniejsza zdolność buforowania kwaśnej treści żołądkowej). ●●Nadużywanie alkoholu

Alkohol zmniejsza napięcie LES, co sprzyja zarzucaniu treści żołądkowej do przełyku. Krótkotrwałe objawowe lub bezobjawowe epizody refluksu żołądkowo-przełykowego po wypiciu alkoholu nie upoważniają do rozpoznania GERD. Według wyników badań epidemiologicznych nadużywanie alkoholu, zwłaszcza piwa, przez osoby około 21 r.ż. sprzyja wystąpieniu po latach choroby refluksowej przełyku. Picie wina zmniejsza to zagrożenie, a także ryzyko rozwoju przełyku Barretta i raka gruczołowego przełyku. Nie poznano dotąd przyczyny tego zjawiska. ●●Dieta

Pokarmy tłuste pobudzają uwalnianie CCK, która zmniejsza napięcie LES. Metyloksantyny pokarmowe pobudzają ponadto wydzielanie kwasu solnego i pepsyny w żołądku. Produkty silnie kwaśne nasilają objawy GERD (tab. 2). ●●Otyłość

Mechanizmy wpływu otyłości na powstawanie GERD to: ▪▪ zwiększenie ciśnienia w żołądku i gradientu ciśnienia żołądkowo-przełykowego ▪▪ znaczne zwiększenie częstości TLESR ▪▪ zmiana położenia LES w stosunku do odnóg przepony i zaburzenie czynności połączenia przełykowo-żołądkowego ▪▪ prawdopodobnie wpływ aktywności metabolicznej tkanki tłuszczowej trzewnej. ●●Wpływ estrogenów

Krzywizna większa

Rycina 1. Kąt Hisa między osią przełyku a sklepieniem żołądka

Estrogeny pobudzają uwalnianie tlenku azotu (NO), hamującego skurcz LES. Ryzyko powstania GERD zwiększa stosowanie estrogenów w ramach terapii hormonalnej po menopauzie. ●●GERD u ciężarnych

Ciąża sprzyja występowaniu GERD z powodu: ▪▪ narastania ciśnienia w jamie brzusznej w miarę powiększania się macicy 11

Andrzej Dąbrowski

Tabela 2. pH różnych napojów w porównaniu z pH treści żołądkowej i kwasu z baterii Produkt Czysta woda Mleko Czarna herbata

pH 7,00 (obojętne) 6,70 6,50

Kawa

4,00-5,20

Sprite

3,42

Dietetyczna coca-cola

3,39

Sok pomarańczowy

2,80

Klasyczna coca-cola

2,54

Pepsi

2,49

Sok żołądkowy

2,00

Kwas z baterii

1,00

Na podstawie: Gupta E i wsp. J Am Geriatr Soc 2009,57:364

▪▪ zmniejszenia napięcia LES pod wpływem progesteronu i estrogenów (w II i III trymestrze do 33-50% wartości wyjściowej) ▪▪ przyrostu masy ciała (w III trymestrze). Ryzyko pojawienia się GERD w ciąży zwiększają: ▪▪ wielorództwo ▪▪ wiek (im starszy, tym większe) ▪▪ GERD przed ciążą lub w rodzinie. Ciężarne najczęściej skarżą się na: ▪▪ zgagę (30-50%) ▪▪ regurgitacje (47%) ▪▪ kwaśny smak w jamie ustnej (44%). Częstość występowania objawów GERD w przebiegu ciąży jest następująca: ▪▪ w I trymestrze u 22-24% ciężarnych ▪▪ w II trymestrze u 26-39% ciężarnych ▪▪ w III trymestrze u 24-73% ciężarnych. Skutkami występowania objawów GERD w ciąży są: ▪▪ pogorszenie samopoczucia ciężarnej ◦◦ zaburzenia snu ◦◦ pogorszenie witalności i nastroju ◦◦ niechęć do spożywania pokarmów i picia płynów ▪▪ pogorszenie jakości życia ciężarnej ▪▪ niekorzystny wpływ na stan zdrowia płodu. ●●Aktywność fizyczna

Intensywny wysiłek fizyczny zwiększa ciśnienie w żołądku i gradient ciśnienia żołądkowo-przełykowego. Wywołuje to objawy GERD u chorych, u których poza tym nie występują one lub są minimalne (tzw. refluks wzbudzany wysiłkiem). Dolegliwości pojawiają się zwłaszcza u osób podejmujących wysiłek wkrótce po posiłku. Umiarkowanie intensywna rekreacyjna aktywność fizyczna zmniejsza ryzyko wystąpienia GERD.

●●Stres

Stres bezpośrednio nie wywołuje GERD, lecz może nasilać odczuwanie objawów tej choroby. Z drugiej strony stres może być pośrednio związany z chorobą refluksową prze12

łyku. Ludzie żyjący w stresie mają tendencję do spożywania większej ilości pokarmu, często w pośpiechu, a posiłki o dużej objętości i nadwaga wyzwalają refluks żołądkowoprzełykowy. Osoby żyjące w stresie częściej palą tytoń i piją alkohol – a są to czynniki zwiększające ryzyko choroby refluksowej przełyku. Życie w stresie często wywołuje problemy ze snem, a niedobór snu nasila odczuwanie zgagi. ●●Jakość życia z GERD

Objawy towarzyszące GERD mają istotny wpływ na pogorszenie jakości życia związanej ze zdrowiem. Im częściej występuje zgaga, tym bardziej wiąże się z upośledzeniem jakości życia. Osoby ze zgagą odczuwaną rzadziej niż raz w tygodniu skarżą się jedynie na obniżenie witalności. Osoby, które odczuwają zgagę przynajmniej raz w tygodniu, oprócz obniżenia witalności, odczuwają upośledzenie sprawności fizycznej oraz pogorszenie ogólnego poczucia zdrowia. Często odczuwana zgaga powoduje także wyraźne pogorszenie wydajności pracy. Współistnienie GERD z innymi chorobami ●●Zespół jelita nadwrażliwego

Zespół jelita nadwrażliwego (IBS – irritable bowel syndrome) występuje u około 50% chorych na GERD (19-71%), a GERD w przebiegu IBS stwierdza się u około 40% chorych (11-52%). Przyczyny tak częstego współistnienia obu chorób są nieznane. Według proponowanych hipotez: ▪▪ każda z nich jest skutkiem zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego ▪▪ na powstanie każdej z nich wpływa stres – w obu grupach chorych poziom stresu jest wyższy, a depresja i inne zaburzenia emocjonalne częstsze niż u zdrowych. Najprawdopodobniej jednak GERD i IBS to dwie niezależne choroby. ●●Zgaga czynnościowa

Zgaga czynnościowa jest często mylnie rozpoznawana jako GERD. Nie wyjaśniono jej przyczyn, wiadomo jednak, że nie jest spowodowana refluksem żołądkowo-przełykowym.

●●Wpływ zakażenia Helicobacter pylori na GERD

Związek GERD z zakażeniem H. pylori od lat jest przedmiotem dyskusji. Z badań epidemiologicznych przeprowadzonych w krajach zachodnich wynika, że: ▪▪ zmniejszeniu liczby zakażeń H. pylori towarzyszy zwiększenie zachorowalności na GERD ▪▪ zakażeniu H. pylori rzadko towarzyszy ciężkie refluksowe zapalenie przełyku. Zakażenie H. pylori wpływa na kwaśność treści żołądkowej zarzucanej do przełyku. Ważne jest umiejscowienie zakażenia: ▪▪ zakażenie H. pylori wywołujące zapalenie głównie w antrum żołądka (antrum-predominant gastritis) hamuje komórki D wydzielające somatostatynę; zaburza to mechanizm regulacji zwrotnej zapobiegający nadmiernemu wydzielaniu gastryny. Zwiększone stężenie gastryny nasila wydzielanie kwasu solnego przez komórki okładzinowe umiejscowione głównie w niezmienionej zapalnie błonie śluzowej trzonu i sklepienia żołądka. Współistnienie refluksu żołądkowo-przełykowego sprawia, że zarzucana treść silniej drażni przełyk. Zwalczenie zakażenia H. pylori może spowodować ustąpienie objawów GERD ▪▪ w zakażeniu toczącym się głównie w trzonie i sklepieniu żołądka (corpus/fundus-predominant gastritis) wydzielanie kwasu solnego zmniejsza się pomimo wzrostu wydzielania gastryny; zahamowaniu wydzielania kwasu

Choroba refluksowa przełyku

sprzyja stan zapalny błony śluzowej w trzonie i sklepieniu żołądka, któremu towarzyszy wytwarzanie cytokin ◦◦ interleukiny 1β ◦◦ czynnika martwicy nowotworu α (TNFα – tumor necrosis factor α). Interleukina 1β silnie hamuje wydzielanie kwasu solnego w żołądku (hipochlorhydria lub achlorhydria). Refluks żołądkowo-przełykowy może wówczas przebiegać bezobjawowo. Proces zapalny prowadzi stopniowo do zaniku błony śluzowej żołądka, co wywołuje dalsze zwiększenie wydzielania gastryny. ●●Choroby układu oddechowego

50-70%

20-30%

<10%

NERD

ERD

Objawy nietypowe

Owrzodzenie Krwawienie Zwężenie

Rak gruczołowy przełyku

Zarzucanie treści żołądkowej do przełyku może wpływać bezpośrednio (aspiracja) lub pośrednio (podrażnienie nerwów) na przebieg: ▪▪ astmy oskrzelowej ▪▪ przewlekłego zapalenia krtani ▪▪ innych chorób przebiegających z przewlekłym kaszlem.

Objawy nietypowe

Ostatnie badania wykazują, że decydujące znaczenie w powstawaniu kaszlu refluksowego ma stymulacja pośrednia, polegająca na drażnieniu zakończeń nerwowych w dystalnej części przełyku. NERD

ERD

Rak gruczołowy przełyku

Współistnienie GERD z astmą oskrzelową

Według danych epidemiologicznych u chorych na astmę GERD występuje częściej niż w populacji ogólnej (50% vs 20%). Wzajemna zależność między tymi chorobami jest przedmiotem dyskusji. Nasilanie objawów astmy przez GERD uznano ostatnio za mało prawdopodobne. Częstsze zarzucanie treści żołądkowej do przełyku u chorych na astmę może być następstwem: ▪▪ leczenia z powodu astmy (głównie metyloksantynami) ▪▪ zmian gradientu ciśnienia żołądkowo-przełykowego. U chorych na astmę GERD przebiega z objawami lub bez objawów. Ostatnio wykazano, że pomimo częstego bezobjawowego refluksu żołądkowo-przełykowego u chorych z niedostatecznie kontrolowaną astmą inhibitory pompy protonowej nie poprawiają kontroli tej choroby. Bezobjawowy refluks żołądkowo-przełykowy najprawdopodobniej nie jest więc przyczyną niedostatecznej kontroli astmy.

Postacie kliniczne Wyróżnia się postacie kliniczne GERD: ▪▪ nienadżerkową (NERD – non-erosive reflux disease) ▪▪ nadżerkową (ERD – erosive reflux disesase), zwaną też refluksowym zapaleniem przełyku ▪▪ przełyk Barretta (BE – Barrett’s esophagus), uznawany za stan przedrakowy w rozwoju raka gruczołowego przełyku. Najczęstszą postacią jest NERD, występująca u 50-70% chorych na GERD (ryc. 2a).

Przebieg choroby Naturalny przebieg GERD jest przedmiotem dyskusji. Pod uwagę bierze są dwie koncepcje: ▪▪ NERD, ERD i BE to choroby niezależne; żadna z nich nie poprzedza rozwoju ani nie jest następstwem drugiej ▪▪ przemiana jednej postaci GERD w inną jest możliwa (ryc. 2b).

b Rycina 2. Dwie koncepcje historii naturalnej GERD. NERD – nienadżerkowa postać choroby refluksowej przełyku; ERD – nadżerkowa postać choroby refluksowej przełyku; BE – przełyk Barretta. Na podstawie: a) Fass R., Ofman J.J. Am J Gastroenterol 2002; 97: 19011909; b) Pace F., Porr C.B. Am J Gastroenterol 2004; 99: 946-949

Obraz kliniczny Objawy GERD

Najczęstszymi objawami GERD są zgaga i kwaśne regurgitacje. Chorzy zgłaszają też inne dolegliwości (opisane szczegółowo dalej). U 40-50% chorych GERD przebiega bezobjawowo. Jest wówczas rozpoznawana podczas badania endoskopowego wykonywanego z innych wskazań. ●●Zgaga

Zgaga to uczucie pieczenia w przełyku lub za mostkiem. Przyczynami zgagi są: ▪▪ zarzucanie do przełyku kwaśnej (pH <4) lub słabo kwaśnej (pH 4-6,9) treści żołądkowej albo żółci ▪▪ zaburzenia motoryki ▪▪ rozciąganie przełyku przez treść pokarmową lub gaz. Uciążliwa zgaga to taka, która występuje co najmniej 1-2 razy w tygodniu. Niedawno wykazano, że 26% chorych z NERD to chorzy ze zgagą czynnościową. Z drugiej strony oznacza to, że GERD nie występuje u około 20% chorych ze zgagą. 13

Andrzej Dąbrowski Zgaga a nocny refluks żołądkowo-przełykowy

U 50-73% chorych ze zgagą występuje nocny refluks żołądkowo-przełykowy. Sprzyjają mu czynniki upośledzające oczyszczanie przełyku z treści zarzuconej z żołądka podczas snu: ▪▪ pozycja leżąca ▪▪ zmniejszone wydzielanie śliny ▪▪ zwolnienie motoryki przełyku. Chorzy z nadmiernym nocnym refluksem żołądkowoprzełykowym źle śpią lub budzą się w nocy, a niedobór snu lub stres nasilają zgagę. Powstaje błędne koło, którego następstwami są: ▪▪ zła jakość snu ▪▪ kłopoty z zasypianiem ▪▪ budzenie się w nocy ▪▪ zmęczenie w ciągu dnia ▪▪ gorsza jakość pracy ▪▪ nadżerkowe refluksowe zapalenie przełyku ▪▪ przełyk Barretta. ●●Kwaśne regurgitacje

Kwaśne regurgitacje to zarzucanie wsteczne kwaśnej treści żołądkowej do ust lub części krtaniowej gardła. Ten objaw jest bardziej swoisty dla GERD niż zgaga, lecz występuje z nieco mniejszą częstością niż zgaga.

●●Ból w nadbrzuszu

Ból w nadbrzuszu czasami towarzyszy zgadze i kwaśnym regurgitacjom, ale bywa również objawem dominującym. Ocenia się, że patologiczny kwaśny refluks żołądkowo-przełykowy występuje u około 20% chorych z bólem w nadbrzuszu (bez zgagi).

●●Zaburzenia połykania

Przyczynami zaburzeń połykania (dysfagii) są: ▪▪ nieprawidłowa motoryka przełyku ▪▪ zwężenia przełyku (pozapalne lub nowotworowe).

●●Ból podczas przełykania

Ból podczas przełykania (odynofagia) rzadko występuje w przebiegu GERD. Jego pojawienie się towarzyszy zwykle owrzodzeniu błony śluzowej przełyku.

●●Ból w klatce piersiowej

Ból w klatce piersiowej przypomina ból w przebiegu choroby niedokrwiennej serca, najczęściej towarzyszą mu jednak zgaga i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku.

●●Nadmierne wydzielanie śliny

Nadmierne wydzielanie śliny występuje odruchowo w odpowiedzi na podrażnienie przełyku.

●●Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego

Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego jest objawem zaawansowanej GERD, przebiegającej z nadżerkami lub owrzodzeniami przełyku.

●●Inne objawy

Innymi objawami obserwowanymi w przebiegu GERD są: ▪▪ puste odbijanie ▪▪ uczucie dławienia w gardle ▪▪ chrypka ▪▪ czkawka ▪▪ nadżerki szkliwa zębów ▪▪ zaburzenia snu 14

▪▪ zapalenie krtani (związek z GERD jest kontrowersyjny) ▪▪ nasilenie objawów przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (związek z GERD jest kontrowersyjny). Objawy spoza przełyku można wiązać z GERD głównie wtedy, gdy towarzyszą im typowe objawy ze strony przełyku, takie jak zgaga lub regurgitacje. Badanie przedmiotowe

W przebiegu GERD nie występują swoiste objawy przedmiotowe. Wyjątkiem są nadżerki szkliwa zębów, obserwowane u niewielkiego odsetka chorych. Powstają one w następstwie działania na szkliwo kwaśnej treści żołądkowej i są nieodwracalne.

Diagnostyka różnicowa Zgaga

Zgaga, najbardziej typowy objaw GERD, może też wystąpić u chorych z achalazją. Powodują ją kwasy i gazy powstające w wyniku fermentacji treści pokarmowej gromadzonej w przełyku i rozciągającej go. Dysfagia

Dysfagia jest objawem wymagającym różnicowania GERD z: ▪▪ eozynofilowym zapaleniem przełyku, którego objawami są też zgaga i ból w klatce piersiowej, występujące rzadziej ▪▪ zaburzeniami motoryki przełyku (w tym achalazją) ▪▪ nowotworem przełyku. Objawy zapalenia przełyku

Objawy zapalenia przełyku mogą też wystąpić w przebiegu: ▪▪ wirusowych zapaleń przełyku wywołanych zakażeniem ◦◦ wirusem opryszczki pospolitej (HSV – herpes simplex virus) ◦◦ wirusem cytomegalii (CMV – cytomegalovirus) ◦◦ ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV – human immunodeficiency virus) ▪▪ grzybiczych zapaleń przełyku wywołanych najczęściej zakażeniem drożdżakami (Candida) ▪▪ jatrogennych uszkodzeń przełyku ◦◦ lekami • doksycykliną • klindamycyną • tetracykliną • solami żelaza • solami potasu • chinidyną • kwasem acetylosalicylowym • niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi ◦◦ popromiennych ▪▪ uszkodzeń spowodowanych spożyciem substancji żrących (omyłkowo lub w celach samobójczych). Ból w nadbrzuszu

Ból w nadbrzuszu rzadko jest jedynym objawem GERD. Może też występować w przebiegu: ▪▪ dyspepsji czynnościowej ▪▪ przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka ▪▪ choroby wrzodowej ▪▪ spastycznych zaburzeń motoryki żołądka ▪▪ chorób wątroby ▪▪ chorób dróg żółciowych ▪▪ chorób trzustki.

Choroba refluksowa przełyku

Ból w klatce piersiowej

Ból w klatce piersiowej wymaga wykluczenia chorób układu krążenia, zwłaszcza choroby niedokrwiennej serca. Badania dodatkowe

W diagnostyce różnicowej GERD wykorzystuje się następujące badania dodatkowe: ▪▪ endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego (zawsze) ▪▪ a w razie wątpliwości diagnostycznych ◦◦ 24-godzinne monitorowanie wielokanałowej wewnątrzprzełykowej impedancji z pH-metrią ◦◦ manometrię przełyku ◦◦ badanie histopatologiczne wycinków pobranych podczas badania endoskopowego.

Diagnostyka Badania laboratoryjne

U chorych na GERD wyniki badań laboratoryjnych nie wykazują charakterystycznych zmian, nie mają zatem istotnego znaczenia w ustaleniu rozpoznania. Badanie radiologiczne

Badanie radiologiczne górnego odcinka przewodu pokarmowego wykonane po połknięciu środka cieniującego jest przydatne u chorych z dysfagią i bólem w klatce piersiowej. Pozwala uwidocznić: ▪▪ zwężenie przełyku (organiczne lub czynnościowe) ▪▪ przepuklinę rozworu przełykowego przepony (wślizgową lub okołoprzełykową). Endoskopia

Badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego odgrywa zasadniczą rolę w rozpoznawaniu GERD. U każdego chorego z objawami GERD powinno być wykonane co najmniej raz w możliwie najkrótszym czasie od ich wystąpienia. ●●Wskazania do pilnej endoskopii

▪▪ czasem głębsze ubytki błony śluzowej pokryte włóknikiem. Najpopularniejszą klasyfikacją refluksowego zapalenia przełyku jest klasyfikacja Los Angeles (tab. 3), w której wyróżnia się 4 stopnie zapalenia (A-D): ▪▪ w stopniach A i B nasilenie zapalenia jest małe ▪▪ w stopniach C i D nasilenie zapalenia jest duże. U 50-70% chorych z objawami GERD endoskopia przełyku nie ujawnia zmian w jego błonie śluzowej. Takich chorych klasyfikuje się do grupy NERD. ●●Endoskopia z powiększeniem optycznym

Ostatnio zasugerowano, że prawidłowy wygląd błony śluzowej przełyku w konwencjonalnej endoskopii (w świetle białym, bez powiększenia) nie wyklucza uszkodzenia przełyku przez refluks żołądkowo-przełykowy. Zastosowanie endoskopii z powiększeniem optycznym (około 100-krotnym), ewentualnie z obrazowaniem światłem o wąskim widmie (NBI – narrow band imaging) pozwala na uwidocznienie: ▪▪ zmian naczyń włosowatych błony śluzowej przełyku, takich jak ◦◦ poszerzenie i kręty przebieg wewnątrzbrodawkowych pętli włośniczkowych ◦◦ zagęszczenie naczyń w miejscu połączenia nabłonka płaskiego z walcowatym ▪▪ mikronadżerek błony śluzowej przełyku niedostrzegalnych w konwencjonalnej endoskopii (ryc. 3). Ocena patomorfologiczna

Patomorfologiczne cechy błony śluzowej przełyku u chorych na GERD to: ▪▪ rozrost komórek warstwy podstawnej (swoistość 45%) ▪▪ wydłużenie brodawek warstwy podstawnej (swoistość 80%) ▪▪ poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych (swoistość 70%).

Badanie endoskopowe należy niezwłocznie wykonać u chorych z następującymi objawami: ▪▪ zaburzeniami połykania ▪▪ bólem podczas przełykania ▪▪ krwawieniem do przewodu pokarmowego ▪▪ uporczywymi wymiotami ▪▪ utratą masy ciała ▪▪ wyczuwalnym oporem w nadbrzuszu.

Tabela 3. Zmodyfikowana klasyfikacja Los Angeles refluksowego zapalenia przełyku

●●Zmiany w badaniu endoskopowym

Endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego pozwala uwidocznić: ▪▪ zmiany zapalne przełyku ▪▪ zwężenia przełyku ▪▪ przepuklinę rozworu przełykowego przepony ▪▪ cechy przełyku Barretta ▪▪ nowotwór przełyku ▪▪ zmiany zapalne błony śluzowej żołądka ▪▪ owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy ▪▪ nowotwór żołądka. GERD a zmiany zapalne przełyku

W trakcie badania endoskopowego u chorych na GERD najczęściej są widoczne zmiany zapalne, w tym nadżerki i owrzodzenia błony śluzowej. Są to: ▪▪ pasmowate obszary zaczerwienienia wzdłuż fałdów błony śluzowej

Stopień

Opis

Co najmniej 1 ubytek błony śluzowej o długości <5 mm, niezajmujący całej odległości pomiędzy dwoma sąsiadującymi fałdami przełykowymi

Co najmniej 1 ubytek błony śluzowej o długości >5 mm, niezajmujący całej odległości pomiędzy dwoma sąsiadującymi fałdami przełykowymi

Co najmniej 1 ubytek błony śluzowej, zajmujący całą odległość pomiędzy dwoma (lub więcej) fałdami przełykowymi, nieobejmujący więcej niż ¾ obwodu przełyku

Ubytek błony śluzowej obejmujący >¾ obwodu przełyku

Na podstawie: Lundell LR, Dent J, Bennett JR, Blum AL, et al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999;45:172-180

Andrzej Dąbrowski

●●Wskazania do oceny patomorfologicznej

U chorych na GERD badania histopatologicznego wycinków przełyku nie wykonuje się rutynowo, lecz w następujących sytuacjach: ▪▪ jeśli pojawiają się wątpliwości diagnostyczne ▪▪ w celu dokładnego określenia zmian widocznych w badaniu endoskopowym i określenia ich etiologii ▪▪ w celu wykluczenia chorób naśladujących GERD, takich jak ◦◦ grzybicze zapalenie przełyku ◦◦ wirusowe zapalenie przełyku ◦◦ eozynofilowe zapalenie przełyku – przy powiększeniu 400-krotnym charakteryzuje się ono występowaniem >20-24 leukocytów kwasochłonnych (eozynofilów) w polu widzenia, podczas gdy w GERD powinno ich być ≤7 ◦◦ choroba Leśniowskiego-Crohna ▪▪ w celu wykluczenia nowotworu przełyku.

Wielokanałowa wewnątrzprzełykowa impedancja z pH-metrią

24-godzinna wielokanałowa wewnątrzprzełykowa impedancja (MII – multichannel intraluminal impedance) z pHmetrią (ryc. 4) od kilku lat zastępuje 24-godzinne monitorowanie wewnątrzprzełykowego pH. MII umożliwia zarejestrowanie każdego rodzaju refluksu żołądkowo-przełykowego: ▪▪ kwaśnego ▪▪ niekwaśnego ▪▪ mieszanego (gazowo-płynnego) (ryc. 5). ●●Opis badania

W świetle przełyku umieszcza się zgłębnik wyposażony w metalowe pierścienie umieszczone na różnej wysokości. Rejestruje się oporność elektryczną kanałów między pierścieniami. Przemieszczający się w przełyku połknięty

Rycina 3. Obraz błony śluzowej przełyku chorego z objawami GERD i prawidłowym wynikiem konwencjonalnej endoskopii: a) zwiększona liczba, poszerzenie i kręty przebieg wewnątrzbrodawkowych pętli włośniczkowych; b) mikronadżerka (materiał Kliniki Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku; endoskop Olympus GIF Q160Z, powiększenie ok. 100-krotne)

Zgłębnik MII-pH Model dla osoby dorosłej

17 cm 15 cm

6 kanałów impedancyjnych 1 kanał pH-metryczny

9 cm 7 cm 5 cm 3 cm

Rycina 4. 24-godzinne monitorowanie wielokanałowej wewnątrzprzełykowej impedancji z pH-metrią (MII)

pH – 5 cm

Choroba refluksowa przełyku

pokarm lub płyn czy zarzucona z żołądka treść o różnym składzie fizykochemicznym pozostawia charakterystyczny zapis zmieniających się impedancji i pH. Łatwo odróżnić, czy przyczyną gwałtownego obniżenia pH w dalszej części przełyku jest kwaśny refluks z żołądka, czy np. wypicie soku pomarańczowego. Dzięki umieszczonym w rejestratorze przyciskom chory może zasygnalizować moment wystąpienia dolegliwości, a lekarz analizujący zapis badania ocenić, czy objaw był następstwem epizodu refluksu.

●●Wskazania do MII

MII dostarcza więcej praktycznych informacji niż 24-godzinne monitorowanie wewnątrzprzełykowego pH (tab. 4). Wskazaniem do MII jest: ▪▪ nietypowy obraz GERD – w celu wyjaśnienia ◦◦ czy występuje patologiczny refluks żołądkowo-przełykowy ◦◦ czy zgłaszane objawy mają związek z refluksem ▪▪ GERD oporna na leczenie – możliwość wykazania nieskuteczności inhibitorów pompy protonowej (PPI – proton pump inhibitor) w hamowaniu wydzielania

Refluks kwaśny Impedancja 17 cm Wsteczny ruch bolusa Impedancja 15 cm Impedancja 9 cm

pH obniżone <4

Impedancja 7 cm Impedancja 5 cm Impedancja 3 cm pH 4,0 linia odniesienia a

Refluks niekwaśny Impedancja 17 cm Impedancja 15 cm

Wsteczny ruch bolusa

Impedancja 9 cm Impedancja 7 cm

pH >4

Impedancja 5 cm Impedancja 3 cm pH 4,0 linia odniesienia

Andrzej Dąbrowski

Refluks mieszany Komponenta gazowa

Zawartość refluksatu

Komponenta płynna

c Rycina 5. Refluks żołądkowo-przełykowy zarejestrowany w MII: a) kwaśny, b) niekwaśny, c) mieszany

Tabela 4. Porównanie możliwości diagnostycznych 24-godzinnego monitorowania wewnątrzprzełykowgo pH z MII Monitorowanie pH Wykrywanie refluksów kwaśnych Rejestracja refluksów niekwaśnych Rejestracja refluksów poposiłkowych Powiązanie dolegliwości z refluksem kwaśnym Powiązanie dolegliwości z refluksem niekwaśnym kwasu solnego w żołądku; w jednym z badań stwierdzono, że podawanie PPI w dawce wielkości dwukrotności dawki standardowej nieskutecznie hamowało to wydzielanie u 7,5% chorych, a u 35,5% uczestników istniała dodatnia korelacja między występowaniem dolegliwości a niekwaśnym refluksem żołądkowoprzełykowym. ●●MII jako uzupełnienie endoskopii

Wspólna analiza wyników badania endoskopowego przewodu pokarmowego i MII pozwala na dokładniejsze sklasyfikowanie chorych zaliczanych pierwotnie (na podstawie objawów i endoskopii) do grupy NERD. Wyróżnia się: ▪▪ chorych na NERD z nieprawidłową ekspozycją dalszego odcinka przełyku na działanie kwaśnej treści żołądkowej ▪▪ chorych z nadwrażliwym przełykiem, u których ekspozycja dalszego odcinka przełyku na kwaśną treść jest prawidłowa, a występowanie objawów jest skojarzone z pojedynczymi epizodami kwaśnego lub niekwaśnego refluksu ▪▪ chorych ze zgagą czynnościową, u których ekspozycja dalszego odcinka przełyku na kwas jest prawidłowa, a występowanie objawów nie jest skojarzone z epizodami kwaśnego ani niekwaśnego refluksu. 18

Tak Nie 50% Tak Nie

Monitorowanie impedancji-pH (MII) Tak Tak 100% Tak Tak

Manometria przełyku

Manometria przełyku, zwłaszcza o wysokiej rozdzielczości, pozwala ocenić: ▪▪ czynność LES ▪▪ czynność motoryczną przełyku. ●●Wskazania

Wskazaniami do wykonania manometrii przełyku są: ▪▪ GERD oporna na leczenie PPI – manometria ujawnia zaburzenia czynności motorycznej przełyku, a wówczas PPI są nieskuteczne ▪▪ planowana operacja przeciwrefluksowa – konieczność upewnienia się o prawidłowej czynności motorycznej przełyku ▪▪ podejrzenie przepukliny rozworu przełykowego przepony – manometria umożliwia jej rozpoznanie. Dostępna od niedawna manometria przełyku o wysokiej rozdzielczości z impedancją pozwala na precyzyjną ocenę motoryki przełyku w miarę przemieszczania się w jego świetle pokarmu lub zarzucanej z żołądka treści. Test z inhibitorem pompy protonowej

Test z PPI jest powszechnie wykorzystywany w ambulatoryjnej diagnostyce GERD, choć jego czułość szacuje się na 27-89%, a swoistość na 35-73%.

Choroba refluksowa przełyku

Polega on na podawaniu choremu co najmniej podwójnej dawki PPI (nawet 80 mg omeprazolu), zwykle przez 7 dni. Ustąpienie objawów przemawia za rozpoznaniem GERD.

Powikłania GERD Na konferencji w Montrealu w 2005 r. wyróżniono następujące powikłania GERD: ▪▪ przełykowe ◦◦ zapalenie ◦◦ nadżerki ◦◦ owrzodzenia ◦◦ metaplazja jelitowa (przełyk Barretta) ◦◦ rak gruczołowy przełyku ◦◦ krwawienie ◦◦ zwężenie ▪▪ pozaprzełykowe. Wszystkie powikłania przedstawiono na rycinie 6. Poniżej omówiono jedynie powikłania ze strony przełyku. Zapalenie przełyku

▪▪ U około 50% chorych refluksowe zapalenie przełyku przebiega bez objawów i jest wykrywane przypadkowo podczas wziernikowania górnego odcinka przewodu pokarmowego z innego powodu. ▪▪ W przebiegu refluksowego zapalenia przełyku mogą powstać nadżerki lub owrzodzenia błony śluzowej. ▪▪ Silne zmiany zapalne w dolnym odcinku przełyku maskują czasem objawy przełyku Barretta. Zaleca się zatem podejmowanie dalszych badań w kierunku przełyku Barretta po 8 tygodniach leczenia podwójną dawką PPI. Po wygojeniu zmian zapalnych metaplazja jelitowa jest wyraźnie widoczna, co umożliwia precyzyjne pobranie wycinków do badania histopatologicznego. Przełyk Barretta ●●Definicja

Przełyk Barretta to metaplastyczna transformacja nabłonka wyściełającego przełyk. Prawidłowy nabłonek płaski jest zastępowany przez wyspecjalizowany walcowaty nabłonek jelitowy (tzw. metaplazja jelitowa). Zespoły przełykowe

Zespoły objawowe

Typowy zespół refluksowy Zespół refluksowego bólu w klatce piersiowej

Zespoły z uszkodzeniem przełyku Refluksowe zapalenie przełyku Zwężenie refluksowe Przełyk Barretta Gruczolakorak przełyku

Według innej definicji mianem przełyku Barretta określa się występowanie na jakimkolwiek obszarze przełyku łososiowo zabarwionej błony śluzowej, zawierającej komórki kubkowe. Nie ustalono dotąd, czy przełyk Barretta jest odrębną postacią GERD, czy jej powikłaniem. ●●Objawy

Głównymi dolegliwościami zgłaszanymi przez chorych z przełykiem Barretta są: ▪▪ zgaga ▪▪ zarzucanie kwaśnej treści pokarmowej z żołądka. Częstość występowania ani nasilenie zgagi nie świadczą o występowaniu, rodzaju ani rozległości metaplazji jelitowej w przełyku. W ok. 50% przypadków przełyk Barretta nie powoduje objawów. Metody rozpoznawania przełyku Barretta i leczenia dotkniętych nim chorych opisano w rozdziale poświęconym endoskopii przewodu pokarmowego. Poniżej omówiono je tylko pokrótce. ●●Kryteria rozpoznania przełyku Barretta

Rozpoznanie przełyku Barretta ustala się na podstawie następujących kryteriów: ▪▪ endoskopowego – miejsca połączenia nabłonka płaskiego z walcowatym (linia Z) przemieszcza się powyżej wpustu, w kierunku bliższym; w zależności od długości zmienionego odcinka błony śluzowej, zmierzonego podczas badania endoskopowego, wyróżnia się: ◦◦ długi przełyk Barretta (>3 cm) – wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu ◦◦ krótki przełyk Barretta (<3 cm) – wiąże się z mniejszym, lecz nadal istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu; krótki przełyk Barretta występuje 3-5 razy częściej niż długi ▪▪ patomorfologicznego – widoczny jest w błonie śluzowej przełyku nabłonek jelitowy (lub nabłonek zawierający komórki kubkowe); nie ustalono, czy występowanie komórek kubkowych jest warunkiem rozpoznania przełyku Barretta. W Stanach Zjednoczonych cechę tę uznano za kryterium rozpoznania, natomiast w Wielkiej Brytanii nie. Mianem endoskopowego podejrzenia metaplazji przełykowej (ESEM – endoscopically suspected esophageal meZespoły pozaprzełykowe

Związki uznane

Zespół kaszlu refluksowego Zespół refluksowego zapalenia krtani Zespół astmy refluksowej Zespół refluksowych nadżerek na zębach

Związki proponowane

Zapalenie gardła Zapalenie zatok Idiopatyczne włóknienie płuc Nawracające zapalenie ucha środkowego

Rycina 6. Definicja GERD uzgodniona na konferencji w Montrealu, uwzględniająca powikłania (zespoły) pozaprzełykowe. Na podstawie: Vakil N, et al. Am J Gastroenterol 2006;101(8):1900-1920

Andrzej Dąbrowski

taplasia) określa się zmiany typowe dla przełyku Barretta widoczne podczas badania endoskopowego; w celu stwierdzenia czy ESEM jest przełykiem Barretta, należy pobrać z tej zmiany wycinki do oceny patomorfologicznej – najlepiej po 8-tygodniowym leczeniu podwójną dawką PPI.

Leczenie chirurgiczne

●●Przełyk Barretta jako stan przedrakowy

Neoplazja śródnabłonkowa

Uważa się, że przełyk Barretta poprzedza rozwój raka gruczołowego przełyku. Ryzyko rozwoju tego nowotworu jest 100-krotnie większe od obserwowanego w populacji ogólnej. Oszacowano je na 0,5% (0-3% na rok i 5-8% w całym życiu). Prawdopodobnie zmiany występują w następującej kolejności: ▪▪ przełyk Barretta bez dysplazji ▪▪ dysplazja małego stopnia ▪▪ dysplazja dużego stopnia ▪▪ rak gruczołowy.

Opisywano częściowe ustępowanie zmian typowych dla przełyku Barretta po wykonaniu operacji przeciwrefluksowej (fundoplikacji). Obecnie takie zabiegi przeprowadza się głównie metodą laparoskopową. Stosunkowo nowym terminem wprowadzonym przez patomorfologów jest neoplazja śródnabłonkowa (IN – intraepithelial neoplasia). Odnosi się on do dysplazji i raka przedinwazyjnego, będących etapami przemiany w kierunku raka inwazyjnego. ●●Etapy przemiany nowotworowej

Retrospektywna analiza wyników obserwacji trwających 7-14 lat ujawniła, że ciągłe przyjmowanie PPI zmniejsza ryzyko rozwoju dysplazji w przebiegu przełyku Barretta; leki stosuje się w dużych dawkach (np. omeprazol 2 × 20-40 mg na dobę).

Progresja w kierunku nowotworu złośliwego następuje w trzech etapach. Są nimi: ▪▪ dysplazja – zmiana przednowotworowa najczęściej rozpoznawana w materiale pochodzącym z biopsji, cechująca się ◦◦ nieprawidłowym wyglądem komórek (zmiany cytologiczne) ◦◦ zaburzeniami w architekturze nabłonka, świadczącymi o wczesnym etapie transformacji nowotworowej ▪▪ rak przedinwazyjny (zwany też rakiem in situ, rakiem śródnabłonkowym lub rakiem 0 stopnia zaawansowania klinicznego) – przypomina dysplazję dużego stopnia i stwarza duże zagrożenie przemianą w raka inwazyjnego ▪▪ rak inwazyjny (inaczej rak) – nowotwór złośliwy, z definicji naciekający podścielisko i cechujący się skłonnością do rozprzestrzeniania się w organizmie, a w końcu zniszczenia go, jeśli nie jest leczony.

Leczenie endoskopowe

●●Klasyfikacja IN

Skuteczność metod ablacji endoskopowej sięga obecnie 70%. Są one uwzględniane w aktualnych wytycznych leczenia chorych z przełykiem Barretta (tab. 5). Ich przydatność nadal jest oceniana w badaniach klinicznych i można je wykonywać jedynie w wyspecjalizowanych ośrodkach.

Rozpoznanie neoplazji śródnabłonkowej wymaga od patomorfologa dużego doświadczenia, ponieważ zmiany zachodzące w komórkach są czasem dyskretne i różnicowanie z komórkami prawidłowymi, a zwłaszcza regenerującymi, sprawia trudność. U 8% chorych patomorfolodzy nie rozpoznają LGIN, HGIN ani raka gruczołowego. Zaleca się korzystanie z konsultacji specjalisty.

W grupie chorych z dysplazją dużego stopnia w przebiegu przełyku Barretta ryzyko rozwoju raka gruczołowego przełyku oszacowano na >10% na rok. ●●Leczenie

Rola inhibitorów pompy protonowej

W leczeniu chorych z przełykiem Barretta coraz częściej wykorzystuje się metody endoskopowe, niezależnie od współistnienia lub braku ognisk dysplazji. Należą do nich: ▪▪ terapia fotodynamiczna (PDT – photodynamic therapy) ▪▪ ablacja falami radiowymi (RFA – radiofrequency ablation) ▪▪ system HALO (ablacja falami radiowymi sięgająca w ścianę przełyku na głębokość 1 mm) ▪▪ koagulacja plazmowa (najmniej skuteczna).

W zależności od nasilenia zmian w morfologii komórek wyróżnia się: ▪▪ neoplazję śródnabłonkową małego stopnia (LGIN – low grade intraepithelial neoplasia) ▪▪ neoplazję śródnabłonkową dużego stopnia (HGIN – high grade intraepithelial neoplasia).

Tabela 5. Zalecane postępowanie z chorymi z przełykiem Barretta w zależności od stopnia zaawansowania zmian histologicznych Stopień zaawansowania histologicznego Zalecane leczenie BE bez neoplazji BE z widoczną LGIN BE z HGIN BE z rakiem śródnabłonkowym BE z rakiem podśluzówkowym

Nadzór endoskopowy (co 2-3 lata) endoskopami o wysokiej rozdzielczości, z zaawansowanymi technikami obrazowania i biopsjami z 4 kwadrantów Rozpoznanie musi potwierdzić ekspert patomorfolog. Endoskopowa resekcja wszystkich widocznych zmian Endoskopowa resekcja wszystkich zmian neoplazmatycznych. Ablacja pozostałego niedysplatycznego nabłonka Barretta Endoskopowa resekcja wszystkich zmian neoplazmatycznych. Ablacja pozostałego niedysplatycznego nabłonka Barretta Zalecana resekcja przełyku. W ośrodkach wysokospecjalistycznych: resekcja endoskopowa gruczolakoraka naciekającego tylko górną ⅓ warstwy podśluzowej (pT1sm1)

BE – przełyk Barretta; LGIN – neoplazja śródnabłonkowa małego stopnia; HGIN – neoplazja śródnabłonkowa dużego stopnia. Na podstawie: Pech O, Ell C. Curr Opin Gastroenterol 2009;25:405-411

Choroba refluksowa przełyku Neoplazja śródnabłonkowa małego stopnia

Rozpoznanie LGIN jest szczególnie trudne z uwagi na tylko nieznaczne różnice w porównaniu z komórkami prawidłowymi. Komórkowe zmiany regeneracyjne błędnie uznano za LGIN aż u 40% badanych. Progresja LGIN do HGIN następuje zaledwie u 6-28% chorych. Neoplazja śródnabłonkowa dużego stopnia

Ryzyko rozwoju HGIN w błonie śluzowej przełyku Barretta bez cech dysplazji wynosi zaledwie około 0,5% na rok. Chorzy z HGIN przełyku są obciążeni ryzykiem rozwoju raka gruczołowego wynoszącym 2,2-11,8% rocznie. Na podstawie badań przełyków usuniętych w trakcie operacji stwierdzono, że HGIN jest często umiejscowiona w bliskim sąsiedztwie ogniska raka gruczołowego. Dlatego rozpoznanie HGIN u chorego z przełykiem Barretta jest wskazaniem do agresywnego leczenia ablacyjnego z dostępu endoskopowego. Rak gruczołowy przełyku

Ryzyko rozwoju raka przełyku rośnie wraz ze zwiększeniem częstości występowania i wydłużaniem czasu trwania zgagi; ryzyko to jest dużo większe u mężczyzn niż u kobiet. Najważniejszym czynnikiem ryzyka jest długi przełyk Barretta, w którym obszary metaplazji jelitowej zajmują >3 cm. ●●Objawy

Objawami zaawansowanego raka gruczołowego przełyku są: ▪▪ dysfagia, dotycząca początkowo pokarmów stałych, a w miarę rozwoju nowotworu również płynów; jest to najczęstszy objaw ▪▪ odynofagia ▪▪ ból w nadbrzuszu lub okolicy zamostkowej ▪▪ utrata masy ciała.

●●Rozpoznanie

Rozpoznanie raka gruczołowego przełyku ustala się ostatecznie na podstawie: ▪▪ endoskopowej oceny przełyku ▪▪ wyniku badania histopatologicznego wycinków pobranych podczas endoskopii.

●●Leczenie

Główną metodą leczenia chorych na raka gruczołowego przełyku jest chirurgiczne wycięcie przełyku. Ablacja endoskopowa może być skuteczna w nielicznej grupie chorych, u których: ▪▪ rak jest ograniczony do warstwy T1m1-4 błony śluzowej, ponieważ ryzyko występowania przerzutów w węzłach chłonnych jest u nich znikome ▪▪ rak sięga jedynie górnej części warstwy podśluzówkowej (sm1); stwierdzono bowiem, że ryzyko zajęcia węzłów chłonnych jest wówczas bardzo małe; dotychczasowe doświadczenie uzyskane w tej grupie chorych jest jednak zbyt małe, a skuteczność ich leczenia endoskopowego wymaga oceny w dalszych badaniach.

Operacja endoskopowa jest przeciwwskazana u chorych: ▪▪ z głębszym naciekaniem warstwy podśluzówkowej ▪▪ z naciekaniem naczyń chłonnych (L1) ▪▪ z naciekaniem naczyń żylnych (V1). Krwawienie z przełyku

Krwawienie jest powikłaniem GERD o ciężkim przebiegu. Zarzucana do przełyku treść żołądkowa o pH <4 stwarza warunki do trawiennego działania pepsyny, co przyczynia się do:

▪▪ powstania owrzodzeń błony śluzowej przełyku ▪▪ uszkodzenia naczyń krwionośnych. ●●Objawy

Krwawienie z przełyku ujawnia się w postaci: ▪▪ fusowatych wymiotów ▪▪ wymiotów treścią zawierającą domieszkę świeżej krwi. ●●Postępowanie

Należy wykonać badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego w celu: ▪▪ uwidocznienia źródła krwawienia ▪▪ wdrożenia leczenia. Zwężenie przełyku

W wyniku gojenia się owrzodzeń błony śluzowej przełyku powstają blizny zwężające jego światło. ●●Objawy

Objawami zwężenia przełyku są: ▪▪ dysfagia, dotycząca głównie pokarmów stałych ▪▪ odynofagia ▪▪ z czasem również utrata masy ciała. ●●Diagnostyka

U chorych z dysfagią należy wykonać: ▪▪ badanie radiologiczne przełyku ▪▪ badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego ▪▪ badanie histopatologiczne wycinków ściany górnego, środkowego i dolnego odcinka przełyku w celu wykluczenia eozynofilowego zapalenia przełyku (u osób przed 40 r.ż.).

Leczenie Cele leczenia

Cele leczenia chorych na niepowikłaną GERD są następujące: ▪▪ opanowanie objawów ▪▪ wygojenie uszkodzeń błony śluzowej ▪▪ zapobieganie powikłaniom GERD, takim jak ◦◦ nadżerki i owrzodzenia błony śluzowej ◦◦ krwawienia z przełyku ◦◦ zwężenie światła przełyku ▪▪ u chorych z przełykiem Barretta ◦◦ zapobieganie rozwojowi dysplazji ◦◦ ablacja metaplastycznego nabłonka, by zmniejszyć ryzyko powstania raka gruczołowego przełyku. Przed rozpoczęciem leczenia farmakologicznego i chirurgicznego chorym na GERD zaleca się zmianę stylu życia i sposobu odżywiania się. ●●Zmiana stylu życia

Polega na: ▪▪ unikaniu zachowań sprzyjających wystąpieniu refluksu żołądkowo-przełykowego, w tym ◦◦ skłonów tułowia ◦◦ intensywnych ćwiczeń fizycznych ◦◦ kładzenia się zaraz po posiłku ◦◦ noszenia ubrań mocno uciskających w pasie ▪▪ zmniejszeniu masy ciała przez chorych otyłych lub z nadwagą ▪▪ zaprzestaniu palenia tytoniu ▪▪ jeśli to możliwe, unikaniu przyjmowania leków wyzwalających refluks żołądkowo-przełykowy ▪▪ stosowaniu technik relaksacyjnych, gdy stres nasila dolegliwości 21

Andrzej Dąbrowski

▪▪ jeśli dolegliwości pojawiają się w nocy, uniesieniu łóżka tak, by głowa i górna część tułowia znalazły się wyżej ▪▪ pobudzaniu wydzielania śliny (np. przez żucie gumy), ułatwiającej zobojętnianie kwaśnej treści zarzucanej z żołądka. ●●Modyfikacja diety

Modyfikacja diety polega na: ▪▪ zmniejszeniu objętości posiłków (rozciąganie żołądka wywołuje odruchową relaksację LES) ▪▪ jeśli dolegliwości występują w nocy, spożywanie ostatniego posiłku na 2-4 h przed położeniem się ▪▪ unikaniu posiłków ostro przyprawionych i tłustych ▪▪ unikaniu kwaśnych posiłków i napojów, zwłaszcza gazowanych ▪▪ ograniczeniu picia alkoholu. Farmakoterapia

Lek idealny dla chorych na GERD powinien zmniejszać liczbę epizodów refluksu żołądkowo-jelitowego. Najlepiej zatem, gdy jego działanie: ▪▪ zwiększa napięcie LES oraz ▪▪ zmniejsza liczbę TLESR. Dotychczas żadnego takiego leku nie zarejestrowano do leczenia chorych na GERD, ale trwają badania kliniczne zmierzające do tego celu. Obecnie wykorzystuje się leki: ▪▪ zobojętniające kwas solny ▪▪ hamujące wydzielanie kwasu solnego w żołądku ◦◦ antagonistów receptora histaminowego H2 (ranitydynę, famotydynę) ◦◦ inhibitory pompy protonowej. ●●Baklofen

Baklofen jest wybiórczym agonistą receptorów GABBR1 (GABA-B) zmniejszającym napięcie mięśni szkieletowych. Jego działanie u chorych na GERD polega na: ▪▪ hamowaniu 34-60% TLESR ▪▪ zwiększeniu napięcia spoczynkowego LES. W badaniach klinicznych opisano korzystny wpływ baklofenu u chorych na GERD oporną na działanie PPI. Nie został od jednak zarejestrowany do leczenia chorych na GERD. Jego przydatność ograniczają dokuczliwe działania niepożądane, w tym: ▪▪ senność ▪▪ osłabienie ▪▪ zmęczenie ▪▪ splątanie ▪▪ zawroty głowy ▪▪ bóle głowy ▪▪ bezsenność.

▪▪ najsilniej hamują wydzielanie kwasu solnego ▪▪ najskuteczniej zwiększają pH do ≥4. Dawki PPI

Standardowe dawki PPI to: ▪▪ esomeprazol – 20 mg/24 h ▪▪ lansoprazol – 30 mg/24 h ▪▪ omeprazol – 20 mg/24 h ▪▪ pantoprazol – 40 mg/24 h ▪▪ rabeprazol (w Polsce niedostępny) – 20 mg/24 h. Zakażenie H. pylori nasila działanie PPI. W tabeli 6 przedstawiono wpływ PPI na 24-godzinną wartość pH w żołądku według zintegrowanego populacyjnego modelu farmakokinetycznego. Polimorfizm CYP2C19 a działanie PPI

Działanie tego samego PPI bywa odmienne u poszczególnych chorych. Wynika to z genetycznych różnic w metabolizmie PPI, zależnych od polimorfizmu cytochromu P450 (CYP)2C19. Wyróżnia się trzy podstawowe odmiany genetyczne CYP2C19: ▪▪ homo-EM (homozygoty intensywnie metabolizujące PPI) ▪▪ hetero-EM (heterozygoty intensywnie metabolizujące PPI) ▪▪ PM (osoby wolno metabolizujące PPI). W tabeli 7 przedstawiono wartości pH w żołądku u osób z trzema różnymi odmianami genotypu CYP2C19 otrzymujących omeprazol w dawce 20 mg/24 h. Osoba będąca homo-EM wymaga podawania większych dawek PPI niż osoba PM, by równie silnie zahamować wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Jest to ważne w praktyce klinicznej, ponieważ 70% przedstawicieli rasy kaukaskiej to osoby homo-EM, a 2-6% osoby PM. W tabeli 8 podano obliczone na podstawie wyników wielu badań klinicznych wskaźniki korekty dawki PPI dla osób o różnych odmianach polimorfizmu CYP2C19. Na przykład osoba będąca homo-EM wymaga podania 8-krotnie większej dawki omeprazolu niż osoba będąca PM, by równie silnie zahamować wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Znajomość polimorfizmów genetycznych CYP2C19 i ich znaczenia w leczeniu PPI ułatwia zrozumienie, dlaczego niektórzy chorzy wymagają zwiększenia dawek PPI w celu opanowania objawów GERD lub wygojenia uszkodzeń błony śluzowej przełyku.

Tabela 6. Wpływ PPI na 24-godzinne pH w żołądku wg zintegrowanego populacyjnego modelu farmakokinetycznego Dawka potrzebna do uzyskania średniego pH 4 (mg/24 h) Zdrowi GERD Zakażeni H. pylori

●●Plakarbyl arbaklofenu

Plakarbyl arbaklofenu jest prolekiem aktywnego R-izomeru baklofenu. Stosowany w dawce 60 mg/24 h zmniejsza liczbę epizodów refluksu żołądkowo-przełykowego i łagodzi towarzyszące im objawy. Jest dobrze tolerowany. Przydatność plakarbylu arbaklofenu w leczeniu chorych na GERD jest oceniana w wieloośrodkowych badaniach klinicznych.

●●Inhibitory pompy protonowej

Inhibitory pompy protonowej (PPI) są uznawane za złoty standard w leczeniu chorych na GERD, ponieważ: 22

Omeprazol

20,2

37,7

3,0

Ezomeprazol

12,6

23,6

Brak danych

Pantoprazol

89,2

166

Brak danych

Lansoprazol 22,6

41,8

3,3

Na podstawie: Kirchheiner J, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009;65(1):19-31

Choroba refluksowa przełyku

Tabela 7. Wartość pH w żołądku u osób z trzema różnymi wariantami genotypu CYP2C19, otrzymujących 20 mg omeprazolu dziennie Okres 24 godziny Mediana pH pH >4 HT

Homozygoty intensywnie metabolizujące PPI

Heterozygoty intensywnie Osoby wolno metabolizujące PPI metabolizujące PPI

3,7 (2,4-5,2) 46 (27-66)

4,4 (2,5-4,8) 56 (28-58)

6,3 (6,2-6,5) 90 (80-94)

Wartości są przedstawione jako mediana (i zakres); pH >4 HT – odsetek czasu z pH >4. Na podstawie: Shimatani T., et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:1149-1157

Tabela 8. Wskaźniki korekty dawki dla różnych odmian polimorfizmu CYP2C19 Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Esomeprazol

homo-EM 1 1 1 1

hetero-EM 0,33 0,59 0,23 0,77

PM 0,12 0,24 0,16 0,32

homo-EM – homozygoty intensywnie metabolizujące PPI; heteroEM – heterozygoty intensywnie metabolizujące PPI; PM – osoby wolno metabolizujące PPI

Zasady leczenia PPI

Zasady leczenia PPI są następujące: ▪▪ można je stosować raz na dobę, choć skuteczniej hamują wydzielanie kwasu solnego po podaniu w dawce podzielonej na dwie porcje, poranną i wieczorną ▪▪ należy je przyjmować 30-60 min przed posiłkiem ▪▪ pełne działanie większości PPI uzyskuje się w 3 dobie stosowania ▪▪ u większości chorych na GERD leki podaje się ciągle ▪▪ chorzy na NERD mogą przyjmować leki w miarę potrzeby – na żądanie, a następnie przez kilka dni po ustąpieniu objawów, po czym przerywać ich stosowanie do kolejnego nawrotu dolegliwości; ogranicza to leczenie PPI do niezbędnego minimum. Efekt odbicia HCl

Niedawno opisano efekt odbicia HCl. Występuje on u chorych, u których leczenie PPI przerwano po 4-8 tygodniach. W trakcie stosowania leku silne zahamowanie pompy protonowo-potasowej (H/K-ATP-aza), wydzielającej kwas solny w żołądku, zwiększa wytwarzanie gastryny na zasadzie sprzężenia zwrotnego. Zaprzestanie przyjmowania PPI przerywa hamowanie pompy protonowo-potasowej, a wydzielana w nadmiarze gastryna odpowiada za utrzymywanie się przez wiele tygodni zwiększonego wydzielania HCl. W badaniu klinicznym: ▪▪ u zdrowych ochotników przerwanie podawania ezomeprazolu w dawce 40 mg/24 h po 8 tygodniach wywołało objawy nadmiernego wydzielania kwasu solnego: ◦◦ zgagę ◦◦ kwaśną regurgitację ◦◦ dyspepsję ▪▪ podobne objawy wystąpiły po przerwaniu 4-tygodniowego leczenia pantoprazolem w dawce 40 mg/24 h. Zalecenia dotyczące leczenia PPI

▪▪ PPI należy stosować z rozwagą (badania przeprowadzone w wielu krajach sugerują, że aż w 60-80% przypadków PPI stosowane są niezgodnie z zaleceniami).

▪▪ W teście PPI nie powinno się wykorzystywać leku dłużej niż 1-2 tygodnie. ▪▪ Stosowanie możliwie najmniejszej skutecznej dawki (tzw. terapia step down) może zmniejszyć ryzyko wystąpienia efektu odbicia. ▪▪ Należy poinformować chorego o możliwości wystąpienia efektu odbicia po przerwaniu leczenia. ●●Algorytmy leczenia farmakologicznego chorych na GERD

W algorytmach farmakoterapii chorych na GERD nie uwzględniono korygowania dawki PPI w zależności od odmiany genetycznej CYP2C19. Algorytm Tytgata i wsp.

Algorytm ten przedstawiono na rycinie 7. Jest on wart polecenia, ponieważ: ▪▪ uwzględnia różne poziomy referencji w leczeniu z powodu GERD ◦◦ samodzielne przyjmowanie przez chorego leków dostępnych bez recepty ◦◦ zalecenia lekarza podstawowej opieki zdrowotnej ◦◦ zalecenia gastroenterologa ▪▪ uwzględnia możliwość przyjmowania leków zobojętniających, które ◦◦ pozwalają na zmniejszenie dawek PPI ◦◦ ułatwiają opanowanie objawów GERD u chorych opornych na działanie PPI ◦◦ jeśli zawierają kwas alginowy, dłużej pozostają w przełyku i pokrywają jego powierzchnię lepką warstwą ochronną. Zalecenia American Gastroenterology Association

W leczeniu chorych na GERD według przedstawionego algorytmu należy uwzględnić ostatnie zalecenia American Gastroenterological Association z 2008 r.: ▪▪ u chorych, u których podejrzewa się refluksowe pochodzenie przewlekłego kaszlu lub zapalenia krtani (lub istnienie innych pozaprzełykowych objawów GERD), leczenie ostrego epizodu GERD lub leczenie podtrzymujące PPI (albo antagonistami receptora H2) zaleca się wyłącznie wówczas, gdy współistnieją objawy GERD przełykowej ▪▪ chorzy na nadżerkową postać GERD wymagają ciągłego przyjmowania leków ▪▪ przyjmowanie PPI na żądanie jest uzasadnione jedynie w NERD. Dodatkowe leczenie antagonistami receptora H2

U chorych z objawami GERD występującymi w nocy do leczenia PPI warto dołączyć okresowo antagonistę receptora H2 (ranitydynę lub famotydynę) przed snem. Podczas leczenia antagonistą receptora H2 występuje zjawisko tachyfilaksji, które sprawia, że po kilku dniach hamowanie wydzielania kwasu solnego zmniejsza się o 3023

Andrzej Dąbrowski

Objawy uciążliwe

Sporadyczne objawy refluksu

Objawy alarmowe

Leki bez recepty (zobojętniające, alginiany, H2RA) Skuteczne

Nieskuteczne

Kontynuuj w razie potrzeby Lekarz POZ Prawdopodobny GERD

Rozważ rozpoznanie alternatywne

Uporządkuj dotychczasowe leczenie PPI ± zobojętniające 4-8 tygodni Skuteczne

Nieskuteczne1

Obniżaj dawkę i odstaw; W przypadku nawrotu powróć do najmniejszej skutecznej dawki

Skuteczne

PPI 2 × dz. ± zobojętniające przez 4 tyg.; oceń efekt

Nieskuteczne1

Skuteczne

Kontynuuj zmierzając do najmniejszej dawki

Prawdopodobnie GERD

Nieskuteczne1

Rozważ skierowanie do gastroenterologa

Gastroenterolog

Rozważ rozpoznanie alternatywne

Rozważ korektę leczenia lub wykonaj badania (endoskopia, MII)

Inne rozpoznanie

NERD/GERD AB

PPI ± zobojętniające 4-8 tyg. Skuteczne PPI 3-6 mies. na żądanie/terapia ciągła

Nieskuteczne1

GERD CD

Barrett

PPI ± zobojętniające 8 tyg.

Długotrwałe PPI ± zobojętniające

Skuteczne

Nieskuteczne1

PPI ± zobojętniające długotrwała terapia ciągła PPI 2 × dz ± zobojętniające 8-12 tyg.

Skuteczne PPI długotrwała terapia ciągła

Nieskuteczne1 Rewizja rozpoznania/GERD oporny

Rycina 7. Algorytm leczenia GERD. 1Zawsze rozważaj rozpoznanie alternatywne. H2RA – antagoniści receptora H2; PPI – inhibitory pompy protonowej; GERD – choroba refluksowa przełyku; NERD – nadżerkowa postać GERD; GERD AB – refluksowe zapalenie przełyku w stopniu A lub B skali Los Angeles; GERD CD – refluksowe zapalenie przełyku w stopniu C lub D skali Los Angeles

Choroba refluksowa przełyku

50% w porównaniu z obserwowanym w pierwszym dniu leczenia. ●●Bezpieczeństwo leczenia PPI

Leczenie PPI jest stosunkowo bezpieczne. Jeśli trwa krótko (2-4 tygodnie), nie powoduje istotnych działań niepożądanych. Trzeba jednak pamiętać o interakcjach PPI z innymi lekami. Najmniej interakcji wykazuje pantoprazol, którego ścieżka metaboliczna jest nieco odmienna od pozostałych PPI. Interakcje PPI z innymi lekami ○○Upośledzenie wchłaniania leków

PPI upośledzają wchłanianie: ▪▪ ampicyliny ▪▪ soli żelaza ▪▪ ketokonazolu ▪▪ itrakonazolu ▪▪ leków przeciwretrowirusowych ◦◦ indynawiru ◦◦ atazanawiru ◦◦ delawirdyny. ○○Inne działania PPI

Wśród innych działań niepożądanych PPI wymienia się: ▪▪ zmniejszenie skuteczności środków antykoncepcyjnych (lansoprazol) ▪▪ zmniejszenie klirensu diazepamu o 25-50% (omeprazol, esomeprazol) ▪▪ zwolnienie metabolizmu fenytoiny i warfaryny (PPI; prawdopodobnie bez istotnego znaczenia w praktyce klinicznej).

○○Interakcje PPI z klopidogrelem

Klopidogrel hamuje agregację krwinek płytkowych i jest stosowany w zapobieganiu powikłaniom naczyniowym. Jego uaktywnienie wymaga przekształcenia przez wątrobowe enzymy z grupy cytochromu P450 (CYP2C19, CYP3A4 i CYP3A5), metabolizujące również PPI (zwłaszcza CYP2C19). Jednoczesne stosowanie PPI i klopidogrelu może: ▪▪ utrudniać aktywację klopidogrelu ▪▪ osłabiać hamowanie agregacji krwinek płytkowych przez klopidogrel. Słuszność tej hipotezy potwierdzają wyniki większości badań przeprowadzonych in vitro, oceniających czynność krwinek płytkowych uzyskanych od chorych leczonych jednocześnie PPI i klopidogrelem. Dotychczasowe wyniki badań klinicznych są sprzeczne: ▪▪ w badaniach retrospektywnych jednoczesne stosowanie PPI i klopidogrelu zwiększało o 5-15% ryzyko kolejnego zawału mięśnia sercowego ▪▪ w innych badaniach ryzyko to było mniejsze dzięki zastosowaniu pantoprazolu ▪▪ w nielicznych prospektywnych badaniach randomizowanych nie stwierdzono istotnej klinicznie interakcji PPI i klopidogrelu. Do czasu rozstrzygnięcia tego zagadnienia zaleca się zachowanie ostrożności podczas wspólnego stosowania tych leków. Ryzyko interakcji można prawdopodobnie zmniejszyć, zachowując 12-godzinną przerwę między podaniem każdego z nich. Długotrwałe leczenie PPI

Od kilku lat są opisywane niekorzystne następstwa długotrwałego (>12 miesięcy) leczenia PPI. Ich rodzaj i nasile-

nie zależą m.in. od uwarunkowanych genetycznie różnic w metabolizowaniu PPI w wątrobie, związanych z polimorfizmem CYP2C19. Następstwami tymi są: ▪▪ znaczne zwiększenie częstości występowania polipów sklepienia żołądka (1% z nich wykazuje cechy dysplazji małego stopnia) ▪▪ zwiększenie ryzyka zachorowania na pozaszpitalne zapalenie płuc ▪▪ zwiększenie ryzyka wystąpienia biegunki wywołanej zakażeniem Clostridium difficile u chorych leczonych w szpitalu ▪▪ niedobór witaminy B12 i wapnia u osób w podeszłym wieku ▪▪ niedobór magnezu z powodu upośledzenia jego wchłaniania w jelicie cienkim. Długotrwałe leczenie PPI nie zwiększa ryzyka rozwoju nowotworów, poza wymienionymi polipami żołądka. ●●GERD oporna na PPI

GERD uważa się za oporną na leczenie PPI, jeśli objawy nie ustępują mimo stosowania podwójnej dawki standardowej leku. Oporność występuje u około 20% chorych z objawami GERD lub z refluksowym zapaleniem przełyku. Przyczyny oporności na PPI

Przyczynami oporności na działanie PPI są: ▪▪ niewłaściwe przyjmowanie leku ◦◦ w nieodpowiedniej porze dnia ◦◦ nieodpowiednio w stosunku do posiłku ◦◦ w zbyt małej dawce ◦◦ w dawce nieodpowiedniej dla odmiany genetycznej CYP2C19 ▪▪ refluks niekwaśny ▪▪ zgaga czynnościowa ▪▪ współistnienie zaburzeń psychicznych u chorych na GERD ▪▪ eozynofilowe zapalenie przełyku ▪▪ uszkadzające działanie leków (rzadziej) ◦◦ tetracykliny ◦◦ kwasu acetylosalicylowego ◦◦ niesteroidowych leków przeciwzapalnych ◦◦ preparatów potasu ◦◦ kwasu askorbinowego ◦◦ soli żelaza ▪▪ nadmierne wydzielanie kwasu solnego (rzadziej) ◦◦ w przebiegu zespołu Zollingera-Ellisona ▪▪ mylne rozpoznanie GERD zamiast np. ◦◦ dyspepsji czynnościowej ◦◦ aerofagii ◦◦ achalazji. Diagnostyka

W ustaleniu przyczyny oporności na działanie PPI są przydatne: ▪▪ badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego ▪▪ MII ▪▪ manometria przełyku. Leczenie chorych na GERD opornych na PPI

Metodę postępowania należy dobrać indywidualnie. W pierwszym rzędzie powinno się skorygować niewłaściwe stosowanie leków (metoda najprostsza i często wystarczająca). Gdy to nie pomaga, w badaniach klinicznych podejmuje się próby stosowania następujących sposobów leczenia: 25

Andrzej Dąbrowski

▪▪ podawanie baklofenu chorym z refluksem niekwaśnym lub słabo kwaśnym, jeśli objawy utrzymują się mimo stosowania PPI dwa razy na dobę ▪▪ endoskopowe wstrzykiwanie toksyny botulinowej w okolicę odźwiernika (u chorych z gastroparezą może to przyspieszyć jego opróżnianie) ▪▪ dołączenie do leczenia PPI zabiegów akupunktury stosowanych 2-3 razy w tygodniu przez 4 tygodnie (nakłuwanie punktów odpowiedzialnych za uspokojenie i uregulowanie czynności żołądka) ▪▪ dołączenie psychoterapii do leczenia PPI. Leczenie endoskopowe

Podejmowano wiele prób endoskopowego leczenia chorych na GERD, nie udowodniono jednak długotrwałej skuteczności żadnej z metod. Nie zaleca się zatem rutynowo takiego postępowania. Leczenie chirurgiczne ●●Wskazania do operacji

Wskazania do operacji przeciwrefluksowej są stosunkowo dobrze określone: ▪▪ pacjenci z zapaleniem przełyku, u których podtrzymujące leczenie farmakologiczne skutecznie opanowuje dolegliwości, nie mają nic do zyskania na operacji przeciwrefluksowej, lecz narażają się na dodatkowe ryzyko; należy im odradzać leczenie chirurgiczne ▪▪ pacjenci z zapaleniem przełyku, którzy nie tolerują PPI, powinni odnieść korzyść z operacji przeciwrefluksowej, więc należy im ją doradzać ▪▪ wskazaniem do operacji przeciwrefluksowej jest również refluks niekwaśny, który jest przyczyną kłopotliwych objawów przełykowych i pozaprzełykowych (np. przewlekły zespół kaszlu refluksowego). Zawsze należy dokładnie omówić z chorym wskazania do operacji, oczekiwane korzyści, jakie ma ona przynieść, a także możliwe powikłania. ●●Operacja przeciwrefluksowa

Operacja przeciwrefluksowa polega na wytworzeniu zastawki między przełykiem a żołądkiem dzięki owinięciu górnej części żołądka wokół dolnego odcinka przełyku (fundoplikacja). Najczęściej stosowane metody to: ▪▪ fundoplikacja pełna (360°) sposobem Nissena ▪▪ fundoplikacja niepełna (tylna) sposobem Toupeta. Obecnie operacje te wykonuje się niemal wyłącznie laparoskopowo. ●●Wczesne powikłania operacji przeciwrefluksowej

Charakterystycznymi powikłaniami operacji przeciwrefluksowej, które mogą się ujawnić wkrótce po jej przeprowadzeniu, są: ▪▪ przejściowe zaburzenia połykania ◦◦ ustępują zwykle w ciągu 3 miesięcy po zabiegu ◦◦ rzadko są wskazaniem do poszerzenia przełyku lub reoperacji ▪▪ zaburzenia zdolności odbijania, które mogą wywoływać wzdęcia brzucha z powodu gromadzenia się gazów w żołądku. ●●Wyniki leczenia operacyjnego

Dotychczasowe badania nasuwają następujące wnioski: ▪▪ wczesne (do 2 lat po zabiegu) wyniki operacji przeciwrefluksowej są porównywalne z osiąganymi dzięki farmakoterapii; dotyczy to ◦◦ ustąpienia objawów GERD ◦◦ gojenia zapalenia przełyku 26

▪▪ późne (po 10 latach) wyniki są gorsze: ◦◦ fałd żołądka otaczający dolny odcinek przełyku rozluźnia się, objawy nawracają i około 60% chorych stosuje farmakoterapię ▪▪ fundoplikacja nie zapobiega powstaniu zmian typowych dla przełyku Barretta ▪▪ fundoplikacja nie chroni przed rozwojem raka gruczołowego przełyku. Doświadczenie chirurga

Wyniki operacji przeciwrefluksowych zależą od umiejętności chirurgów i ich wprawy w wykonywaniu takich zabiegów. Wymaga to: ▪▪ przeprowadzenia około 60 operacji pod okiem doświadczonego chirurga ▪▪ wykonywania około 50 takich operacji rocznie w następnych latach. Leczenie chorych na GERD w określonych uwarunkowaniach ●●Leczenie z powodu krwawienia

Postępowanie w przypadku krwawień w przebiegu GERD jest zgodne z zasadami obowiązującymi dla chorych z nieżylakowymi krwawieniami z górnego odcinka przewodu pokarmowego opisanymi w rozdziale poświęconym krwawieniom z górnego odcinka przewodu pokarmowego. ●●Leczenie z powodu zwężeń Cel leczenia

Celem leczenia chorych na nadżerkową postać GERD powikłaną zwężeniem przełyku jest: ▪▪ złagodzenie objawów ▪▪ umożliwienie pełnego żywienia doustnego ▪▪ zmniejszenie ryzyka zachłyśnięcia treścią pokarmową. Leczenie endoskopowe

Zasadniczą rolę odgrywa leczenie endoskopowe, polegające na: ▪▪ rozszerzaniu przełyku ▪▪ wprowadzaniu protezy do przełyku ▪▪ nacinaniu zwężenia. Zabiegi te opisano w rozdziale poświęconym endoskopii przewodu pokarmowego. Postępowanie uzupełniające

▪▪ PPI podaje się ciągle wszystkim chorym po zabiegu endoskopowym, by zapobiec nawrotowi zwężenia. ▪▪ Wstrzyknięcia kortykosteroidów w miejsce zwężenia u chorych z nawracającymi zwężeniami przełyku ◦◦ najczęściej: podanie triamcynolonu w dawce 40-80 mg w cztery kwadranty miejsca zwężenia przed rozpoczęciem zabiegu. WSKAZANIA do operacji otwartej

Wskazaniami do operacji otwartej są: ▪▪ niemożność wykonania zabiegu endoskopowego ▪▪ nieskuteczność leczenia endoskopowego. ●●Leczenie ciężarnych z powodu GERD

Kobiety w ciąży wymagają leczenia z powodu objawów GERD, ponieważ zdrowie płodu zależy od stanu zdrowia matki. Zasady postępowania są następujące: ▪▪ wybór metody zależy od nasilenia zaburzeń stanu zdrowia ciężarnej przez objawy GERD ▪▪ należy rozpoczynać leczenie od leków najłagodniejszych, a po silniejsze sięgać w razie ich nieskuteczności

Choroba refluksowa przełyku

▪▪ chorym z objawami łagodnymi podaje się leki zobojętniające, przy czym ◦◦ nie zaleca się stosowania soli glinu (badania na zwierzętach wykazały, że podawane ciężarnym doustnie sole glinu mogą wywoływać spowolnienie rozwoju i wady płodu) ◦◦ na ogół są to preparaty zawierające mieszaninę wodorowęglanu sodu, węglanu wapnia i węglanu magnezu ◦◦ nadmiar magnezu zaburza akcję porodową, dlatego bezpośrednio przed porodem należy ostrożnie stosować preparaty zawierające magnez ▪▪ chorym z uporczywymi objawami zaleca się leczenie antagonistami receptora H2 (kat. B) ▪▪ leczenie PPI (kat. C) jest wskazane jedynie wówczas, gdy korzyść odnoszona przez matkę przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Analiza przebiegu 1530 ciąż kobiet leczonych PPI w pierwszym trymestrze (1341 z nich przyjmowało omeprazol) nie wykazała, by takie postępowanie zwiększało ryzyko: ▪▪ powstania wad płodu ▪▪ przedwczesnego porodu ▪▪ poronienia.

Rokowanie Na rokowanie chorych na GERD wpływa kilka czynników: ▪▪ właściwe zastosowanie farmakoterapii ◦◦ leczenie PPI powoduje ustąpienie dolegliwości i refluksowego zapalenia przełyku u około 80% chorych ◦◦ leczenie wyłącznie antagonistami receptora H2 powoduje ustąpienie takich objawów u 50-60% chorych ◦◦ chorzy na GERD przebiegającą z zapaleniem przełyku wymagają ciągłego leczenia PPI, ponieważ po zaprzestaniu ich przyjmowania objawy często nawracają ▪▪ zastosowanie operacji przeciwrefluksowej z właściwych wskazań i prawidłowe jej wykonanie

◦◦ laparoskopowa operacja przeciwrefluksowa jest skuteczna u około 92% chorych ▪▪ wczesne wykrywanie ciężkich powikłań GERD (tj. zwężenia przełyku, przełyku Barretta i raka gruczołowego przełyku) i agresywne leczenie z ich powodu ◦◦ opisano zapadalność chorych z przełykiem Barretta na raka gruczołowego przełyku wynoszącą 0,2-2% na rok oraz 5 zachorowań na 1000 osobolat.

Podsumowanie □□ GERD występuje u 15-22% dorosłej populacji i stwarza istotny problem medyczny. □□ W przebiegu GERD zarzucanie kwaśnej treści żołądkowej do przełyku wywołuje uciążliwe objawy i powikłania. W typowym zespole refluksowym dominują uciążliwa zgaga i wsteczne zarzucanie treści pokarmowej (regurgitacje). Wśród innych objawów są bóle w nadbrzuszu i zaburzenia snu. □□ Niewystępowanie objawów nie wyklucza rozpoznania GERD. □□ Najczęstszą postacią GERD jest postać nienadżerkowa (NERD), występująca u 50-70% chorych. □□ U każdego chorego z objawami GERD badanie endoskopowe powinno być wykonane co najmniej raz, najlepiej w możliwie najkrótszym czasie od ich wystąpienia. □□ Metodą uznawaną za złoty standard leczenia chorych na GERD są PPI, skuteczne u niemal 80% chorych. □□ W diagnostyce GERD opornej na działanie PPI zaleca się uzupełnienie endoskopii badaniem MII. □□ Chorzy z zapaleniem przełyku, którzy nie tolerują PPI, powinni odnieść korzyść dzięki operacji przeciwrefluksowej. □□ Innym wskazaniem do operacji jest refluks niekwaśny, powodujący uciążliwe objawy przełykowe i pozaprzełykowe (np. przewlekły zespół kaszlu refluksowego).