Prakticka a preventivna kardiologia 2010 by RE-PUBLIC

K ardiológia PRAKTICKÁ a PREVENTÍVNA

Príloh

a časo

2010

pisu

partneri

partner

odbornĂ partneri

obsah

Neprehliadnite! Ak máte záujem dostať jednotlivé odborné prílohy časopisu Bedeker zdravia: Gynekológia 2009, Ortopédia 2010 a Praktická a preventívna kardiológia 2010, môžete ich mať za cenu poštovného a balného. Bližšie informácie Mgr. Adriana Kolláriková, e-mail:kollarikova@re-public.sk. Tel: 02/59324224

Praktická a preventívna kardiológia Odborná príloha časopisu Bedeker zdravia

06 prof. MUDr. Róbert Hatala, CSc., FESC Nový pohľad na liečbu kardiovaskulárnych ochorení 08 doc. MUDr. Štefan Farský, CSc., FESC Fyzická aktivita v prevencii ochorení srdca a ciev 13 prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP Lipidy a reziduálne kardiovaskulárne riziko pri hypolipidemickej liečbe 16 prof. MUDr. Daniel Pella, PhD. Postavenie statínov a fibrátov vo farmakoterapii dyslipidémií v roku 2010 20 doc. MUDr. Peter Gavorník, PhD., mim. prof. a kol. Profylakticko-terapeutická zásada „trikrát tri“ v prevencii a liečbe orgánovocievnych ischemických chorôb v preventívnej vaskulárnej medicíne 22 doc. MUDr. Slavomíra Filipová, CSc., FESC Klinická skúsenosť s liečbou telmisartanom u pacientov s artériovou hypertenziou, ktorí netolerujú liečbu ACE inhibítormi 28 MUDr. Katarína Dulková, PhD. Ischemická choroba srdca v ambulantnej praxi 31 prof. MUDr. Ján Murín, CSc., FESC Stabilná angína pektoris v ženskej populácii 34 doc. MUDr. Peter Gavorník, PhD., mim. prof. a kol. Cerebrovaskulárne ischemické choroby – významná súčasť generalizovaných artériových stenotizujúco-obliterujúcich cievnych chorôb 36 MUDr. Vladimír Čavoj Kardiovaskulárna rehabilitácia 41 MUDr. Silvia Mišíková, PhD. Liečba predsieňovej fibrilácie – farmaká alebo intervencia? 45 doc. MUDr. Branislav Stančák, CSc. Odhad rizika tromboembolizmu pri fibrilácii predsiení 50 doc. MUDr. Martin Studenčan, PhD., FESC Nové trendy v protidoštičkovej liečbe akútnych koronárnych syndrómov 55 MUDr. Peter Olexa, PhD. Nové antitrombotické postupy – budú užitočnejšie a bezpečnejšie? 59 MUDr. Gabriela Kaliská, CSc. Resynchronizačná liečba chronického srdcového zlyhania 61 MUDr. Peter Solík, PhD., doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, CSc., FESC Anémia pri srdcovom zlyhávaní 67 doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, FESC Kardiomyopatie 71 MUDr. Ivan Varga, doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, FESC O transplantácii srdca pre „netransplantológov“ I. a II. časť 79 prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc. Pľúcna artériová hypertenzia

Odborný garant doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, FESC Upozornenie

Redakčná rada prof. MUDr. Ladislav Hegyi, DrSc. prof. MUDr. Peter Krištúfek, CSc. prof. MUDr. Ján Breza, DrSc. doc. MUDr. Milan Kokavec, PhD.

Vydavateľ RE-PUBLIC s.r.o. Cukrová 14, 813 39 Bratislava Tel./fax: +421-2-59324224, 59324225 Riaditeľka: Mgr. Iveta Kožková Project manager: Mgr. Jozef Dermek Account managers: Zuzana Honz, Ing. Slavomíra Lacková Editor: Mgr. Ivana Baranovičová Jazyková korektorka: Mgr. Zuzana Voštenáková Preklady: Andrea Kožková Graﬁcká úprava: Bc. Miroslav Pekár Tlač: SEVEN STUDIO

www.bedekerzdravia.sk bedekerzdravia@bedekerzdravia.sk

Na všetky príspevky sa vzťahuje autorské právo. Za obsah textov a reklám zodpovedajú ich autori a zadávatelia. Vydavateľ si vyhradzuje právo na skrátenie a formálnu úpravu textu, ako aj na jeho jazykovú úpravu. Vydavateľ si tiež vyhradzuje právo na umiestnenie inzercií a reklamných článkov, pokiaľ nebolo dohodnuté ich umiestnenie so zadávateľom.Kopírovanie a rozširovanie textov, grafov a fotograﬁ í, alebo ich častí je povolené len s písomným súhlasom vydavateľa.Uverejnené texty, príspevky a reklamy majú výlučne informatívny charakter a v žiadnom prípade nemôžu nahradiť stanovenie diagnózy odborným vyšetrením, stanoviť liečebný postup, meniť spôsob liečby, alebo ho určovať, najmä užívaním liekov, alebo iných prípravkov, ktoré musia byť vždy vykonávané a konzultované s príslušným odborným lekárom. Vydavateľ nezodpovedá za škody, alebo prípadné nepríjemnosti, ktoré by mohli vzniknúť nedodržaním tejto povinnosti.

editoriál

Vážení čitatelia, účastníci XV. Kongresu SKS! Choroby srdca a ciev sú najčastejšou príčinou chorobnosti a úmrtnosti nielen u nás, ale aj vo všetkých priemyselne vyspelých krajinách. Významne sa zúčastňujú na príčinách pracovnej neschopnosti a invalidity. Kardiovaskulárne ochorenia nepriaznivo a často tragicky zasahujú nielen do života jednotlivcov, ale ovplyvňujú život celej spoločnosti – a to nielen v rovine sociálnej a etickej, ale výrazne aj v rovine ekonomickej. Zvládnutie tohto problému je celospoločenskou úlohou. Je však prirodzené, že lídrami v tomto zápase budú zdravotnícki pracovníci a predovšetkým lekári. V posledných dvadsiatich rokoch sa pozoruje v mnohých krajinách západnej Európy, ale už aj v Česku a Poľsku, pokles mortality na ischemickú chorobu srdca a kardiovaskulárne choroby vôbec. Podieľajú sa na tom približne rovnakým dielom zmeny v stravovacích návykoch a životnom štýle vôbec a pokroky v zdravotnej starostlivosti, liečbe a sekundárnej prevencii. Slovenská kardiologická spoločnosť má v tejto oblasti významnú a nezastupiteľnú úlohu. Je dôležitým článkom neinštitucionálneho postgraduálneho vzdelávania v kardiológii, podporuje vedu a výskum, podieľa sa na edukácii širokej verejnosti, je partnerom pri tvorbe zdravotníckej legislatívy. Každoročný kongres je vrcholnou udalosťou v živote SKS. Zúčastňuje sa ho okolo 1500 odborníkov, ktorí majú možnosť počas troch dní vypočuť si desiatky prezentácií a diskutovať o pálčivých problémoch. Pri príležitosti tohtoročného XV. Kongresu SKS sme pre Vás v spolupráci so spoločnosťou RE-PUBLIC s.r.o. a časopisom Bedeker zdravia pripravili zborník odborných článkov. Cieľom tejto odbornej prílohy známeho a úspešného periodika orientovaného na vzdelávanie širokej verejnosti je posilniť vzdelávací, postgraduálny rozmer kongresu. Zborník je určený všetkým zdravotníckym pracovníkom, ktorí sa profesionálne venujú alebo vo svojej práci stretávajú s ochoreniami kardiovaskulárneho systému. Zámerom redakcie bolo pokryť čo najširšie spektrum problémov súčasnej kardiovaskulárnej medicíny hutným a čitateľným spôsobom. Príspevky pochádzajú od uznávaných slovenských odborníkov. Autori boli vyzvaní k tomu, aby príspevky orientovali prakticky a sústredili sa na zásadné a všeobecne akceptované fakty na ploche danej stanoveným rozsahom štyroch až piatich strán. Takto sme chceli dosiahnuť, aby príspevky boli vecné a jasne formulované aj za cenu určitého zjednodušenia. Ako sa autori vyrovnali s touto neľahkou úlohou a výzvou, posúdite najlepšie sami. Verím, že si v zborníku nájdete niečo, čo vás zaujme a obohatí.

doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, CSc., FESC Prezidentka Slovenskej kardiologickej spoločnosti

tému

vám prináša

Nový pohľad na liečbu kardiovaskulárnych ochorení prof. MUDr. Róbert Hatala, CSc., FESC Výskyt koronárnej choroby srdca (KCHS) je stále vysoký v Európe, aj vo zvyšku sveta. KCHS stále zostáva hlavnou príčinou smrti a chorobnosti a významne ovplyvňuje kvalitu života pacientov. Nové terapeutické prístupy prevencie a liečby KCHS spôsobujú narastajúce množstvo pacientov, ktorí prežijú kardiovaskulárnu príhodu – srdcový infarkt a prevalencia KCHS s vekom exponenciálne stúpajú. KCHS predstavuje jednu z hlavných záťaží pre financie verejného zdravotníctva a tvorí 27 % z celkových výdavkov na kardiovaskulárne ochorenia (1). Zlepšiť prognózu pacientov s KCHS je možné zmenou životného štýlu, existuje viacero možností: zredukovať hmotnosť, prestať fajčiť, zmeniť stravovanie, zvýšiť fyzickú aktivitu. Sprievodné rizikové faktory, ako sú cukrovka, narušený metabolizmus tukov, vysoký tlak, je potrebné prísne kontrolovať. Medikamentózna liečba má dva ciele: zlepšiť kvalitu života – odstrániť symptómy ochorenia, angínu pektoris, zlepšiť toleranciu záťaže a zabrániť výskytu kardiovaskulárnych príhod (2). Jedným z veľmi jednoducho merateľných klinických parametrov KV ochorenia je srdcová frekvencia (SF). Bolo potvrdené, že je rizikovým parametrom chorobnosti a úmrtnosti v rôznych populáciách (3 – 5). Zvýšená SF prispieva k nerovnováhe medzi spotrebou a dodávkou krvi a kyslíka v koronárnych artériách (spôsobuje skrátenie trvania diastoly, počas ktorej dochádza k prekrveniu srdcového svalu). Experimentálne dôkazy potvrdili tiež vplyv SF na endoteliálnu dysfunkciu a progresiu aterosklerózy. Zvýšená srdcová frekvencia preto urýchľuje rozvoj ischémie a angíny pektoris (6,7). Môže tiež ovplyvňovať neskoršie fázy aterosklerózy a môže byť spojená so zvýšeným rizikom ruptúry aterosklerotického plátu (8). Zníženie SF je preto považované za dôležitý terapeutický cieľ, ktorý zabraňuje ischémii znížením spotreby kyslíka a zlepšením prekrvenia myokardu, ktoré zabezpečí predĺžením trvania diastoly. Nižšia SF je navyše spojená aj so zlepšením prognózy KV ochorenia (9, 10). Ivabradín je prvým selektívnym inhibítorom If prúdu v sinoatriálnom uzle používaným v klinickej praxi (11). Výhradne znižuje srdcovú frekvenciu, a tým znižuje aj spotrebu kyslíka v srdcovom svale. Výhodou ivabradínu je, že taktiež maximalizuje dodávku kyslíka do organizmu práve vtedy, keď to organizmus najviac

potrebuje (12). Deje sa tak preto, že ivabradín umožňuje koronárnu vazodilatáciu počas fyzickej záťaže, a zároveň v porovnaní s betablokátormi výrazne zvyšuje dobu trvania diastoly (12, 13). Neúčinkuje na iné iónové prúdy v srdci, neovplyvňuje tlak krvi, ani iné elektrofyziologické vlastnosti srdca. Ivabradín špecificky znižuje srdcovú frekvenciu, pričom zachováva kontraktilitu a relaxáciu srdca (14). Takto je účinnou antianginóznou látkou: v závislosti od dávky zabezpečuje zlepšenie záťažovej kapacity a zabraňuje výskytu záťažou indukovanej ischémie. Je účinný, bezpečný a môže byť užívaný v kombinácii s inou terapiou predpisovanou pacientom s KCHS a angínou pektoris (15 – 18). Významnú antianginóznu a antiischemickú účinnosť potvrdil aj v kombinácii s betablokátormi, pričom táto kombinácia bola veľmi dobre tolerovaná (19). Navyše ivabradín potvrdil aj zníženie rizika výskytu koronárnych príhod vo veľkej randomizovanej štúdii BEAUTIFUL v skupine pacientov s KCHS a dysfunkciou ľavej komory, predovšetkým v prípade pacientov s angínou pektoris (9, 10). Po 2-ročnej liečbe ivabradínom došlo ku 24-percentnému zníženiu výskytu príhod kardiovaskulárnej smrti v kombinácii s fatálnym a nefatálnym infarktom myokardu a srdcovým zlyhaním a k 42-percentnému zníženiu hospitalizácií pre infarkt myokardu v porovnaní s placebom. V skupine pacientov so vstupnou srdcovou frekvenciou vyššou ako 70 úderov/min bola po liečbe ivabradínom zaznamenaná redukcia hospitalizácie pre infarkt myokardu až o 73 % v porovnaní s placebom. Na nedávnom Kongrese Európskej kardiologickej spoločnosti v Štokholme boli prezentované výsledky novej štúdie SHIFT, ktoré boli tiež publikované v časopise The Lancet (18). Ivabradín pridaný k optimálnej štandardnej terapii špecifickým znížením srdcovej frekvencie zabezpečil redukciu výskytu kardiovaskulárnej smrti a hospitalizácie pre zhoršené srdcové zlyhanie o 18 % (p<0,0001) v skupine pacientov so srdcovým zlyhaním. Chronické srdcové zlyhanie je komplexný syndróm, pri ktorom je poškodená schopnosť srdca efektívne pumpovať a udržiavať dostatočnú cirkuláciu pre zabezpečenie potrieb tela. Aj napriek modernej liečbe preparátmi, ako sú inhibítory renín-angiotenzín-aldosterónového systému a betablokátory, zostáva prognóza pacientov so srdcovým zly-

haním spojená s vysokým rizikom komplikácií a smrti. Srdcové zlyhanie reprezentuje 10 % zo všetkých prijatí do nemocnice. Mortalita zostáva na úrovni 50 % do 4 až 5 rokov od prvého prijatia do nemocnice (21). Miera prežívania pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním je podobná prežívaniu v prípade rakoviny hrubého čreva a horšia ako v prípade rakoviny prsníka alebo prostaty (22). V prípade štandardnej terapie betablokátormi v klinickej praxi len málo pacientov so srdcovým zlyhaním užíva odporúčané cieľové dávky kvôli nežiaducim účinkom. Zlá prognóza pacientov poukazuje na potrebu nových terapeutických prístupov v liečbe srdcového zlyhania. Nádejným prístupom je cielená redukcia pokojovej srdcovej frekvencie. Zvýšená srdcová frekvencia je kľúčovým rizikovým faktorom pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním a významným prediktorom smrti, kardiovaskulárnej mortality a hospitalizácie (23). Aj priaznivé účinky betablokátorov sú čiastočne spojené s ich schopnosťou redukovať srdcovú frekvenciu. Avšak aj pri použití betablokátorov majú mnohí pacienti so srdcovým zlyhaním stále vysokú pokojovú srdcovú frekvenciu prekračujúcu 70 úderov za minútu, takže majú významné riziko kardiovaskulárnych príhod (23). Nový terapeutický prístup založený na výhradnej redukcii srdcovej frekvencie ivabradínom zabezpečuje signifikantné zlepšenie mortality a morbidity, lepšiu celkovú prognózu pre pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Novému prístupu a prínosu výhradného zníženia srdcovej frekvencie ivabradínom v liečbe koronárnej choroby srdca – od angíny pektoris až k srdcovému zlyhaniu – sa bude venovať satelitné sympózium spoločnosti Servier, ktoré sa uskutoční na XV. kongrese Slovenskej kardiologickej spoločnosti. Literatúra 1. Projections of Global Mortality and Burden of Disease from 2002 to 2030 PLoS Med 3(11): e442. doi:10.1371/journal.pmed.0030442. 2. Fox, K,, Garcia, M.A., Ardissino, D., et al.: Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006 ; 27 : 1341–81. 3. Fox, K., Borer, J.S., Camm, A.J., et al.: Resting heart rate in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2007;50:823-830. 4. Kjekshus, J.K.: Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials. Am J Cardiol. 1986;57:43F-49F. 5. Diaz, A., Bourassa, M.G., Guertin, M.C., et al.: Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J. 2005;26:967-974. 6. Andrews, T.C., Fenton, T., Toyosaki, N., et al.: Subsets of ambulatory myocardial ischemia based on heart rate activity. Circadian distribution and response to antiischemic medication. The Angina and Silent Ischemia Study Group (ASIS). Circulation. 1993;88:92-100. 7. Giannoglou, G.D., Chatzizisis, Y.S., Zamboulis, C. et al.: Elevated heart rate and atherosclerosis: An overview of the pathogenic mechanisms. Int J Cardiol 2008; 126: 302-312. 8. Heidland, U.E., Strauer, B.E.: Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation 2001;

104: 1477-1482. 9. Fox, K., Ford, I., Steg, P.G. et al.: Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular dysfunction (Beautiful): a randomized, double blind, placebo controlled trial. Lancet 2008; 372: 807-816. 10. Fox, K., Ford, I., Steg, P.G., Tendera, M., Robertson, M., Ferrari, R.: BEAUTIFUL Investigators. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limites angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Lancet 2009; 30: 2337-2345. 11. Bois, P., Bescond, J., Renaudon, B., et al.: Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells. Br J Pharmacol. 1996 ; 118 : 1051-57. 12. Colin, P., Ghaleh, B., Monnet, X., et al.: Effect of graded heart rate reduction with ivabradine on myocardial oxygen consumption and diastolic time in exercising dogs. J Pharmacol Exp Ther. 2004 ; 308 : 236-40. 13. Simon, L., Ghaleh, B., Puybasset, L., et al.: Coronary and hemodynamic effects of S 16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs. J Pharmacol Exp Ther. 1995 ; 275 : 659-66. 14. DiFrancesco, D., Camm, J.A.: Heart rate lowering by specific and selective I(f) current inhibition with ivabradine: a new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Drugs. 2004 ; 64 : 1757-65. 15. Borer, J.S., Fox, K., Jaillon, P., et al.: Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation. 2003 ; 107 : 817-23. 16. Ruzyllo, W., Tendera, M., Ford, I., et al.: Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomised, double-blind, multicentre, noninferiority trial. Drugs. 2007 ; 67 : 393-405. 17. Tardif, J.C., Ford, I., Tendera, M., et al.: Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005 ; 26 : 2529-36. 18. López-Bescós, L., Filipova, S., Martos, R.: Long-term safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic stable angina. Cardiology. 2007 ; 108 : 387-96. 19. Tardif, J.C, Ponikowski, P., Kahan, T.: ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009; 30: 540-548. Epub 2009 Jan 9. 20. Swedberg, K., Komajda, M., Böhm, M., et al.: Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): A randomised placebo-controlled study. Lancet 2010; DOI: 10.1016/S01406736(10)61198-1. 21. European Society of Cardiology (ESC). Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). European Heart Journal. Advance Access; published May 18, 2005. 22. National Institute for Clinical Excellence (NICE). CG5 Chronic heart failure: full guideline. October 2003. 23. Swedberg, K. et al.: Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled outcome trial of ivabradine in chronic heart failure: the Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT). Eur J Heart Failure. Advance Access; published November 5, 2009.

prof. MUDr. Róbert Hatala, PhD., FESC, FACC Predseda Slovenskej kardiologickej spoločnosti Prednosta Kliniky kardiológie Primár oddelenia arytmií a kardiostimulácií NÚSCH, Pod krásnou hôrkou 1, 83348 Bratislava Tel: 02/ 59320404 e-mail:hatala@nusch.sk

Fyzická aktivita v prevencii ochorení srdca a ciev doc. MUDr. Štefan Farský, CSc., FESC Dom srdca, Martin Súhrn

Aj keď sa to v konkurencii hypercholesterolémie, hypertenzie a fajčenia na prvý pohľad nezdá, sedavý spôsob života predstavuje silný rizikový faktor, podľa určitých údajov dokonca najsilnejší. Úroveň fyzickej zdatnosti je lepším predpovedným faktorom budúceho prežívania než úroveň iných rizikových faktorov. „Pohyb je život“, to nie je klišé, ale hlboká pravda, a pri kardiovaskulárnej prevencii to platí dvojnásobne. Je dokázané, že lepšiu prognózu majú ľudia, ktorí sú síce obézni, ale fyzicky aktívni, ako tí, ktorí majú normálnu hmotnosť, ale nízky energetický výdaj a nedostatok pohybu. Je teda lepšie (vyjadrené v angličtine) byť „fit and fat“ ako „unfit and unfat“. Kľúčové slová: cvičenie pri kardiovaskulárnej prevencii, cvičenie pri vysokom tlaku, cvičenie pri ischemickej chorobe srdca, cvičenie pri vysokom kardiovaskulárnom riziku, určovanie tréningovej tepovej frekvencie. Summary Physical Activity as Prevention of Cardiovascular Disease

At first glance, sedentary lifestyle when compared with hypercholesterolemia, hypertension and smoking does not seem to be the major risk factor it is; some data even suggest it to be the highest risk factor. Physical fitness level predicts future survival better than other risk factors. "Movement for life” is not a cliche but a profound truth, especially for preventing cardiovascular disease. Evidence suggests that obese but active people have a better prognosis than those with normal weight but low energy expenditure and lack of exercise. It is therefore better to be fit and fat than unfit and thin. Key words: exercise and cardiovascular prevention, exercise and high blood pressure, exercise and Ischaemic heart disease, exercise for people with high cardiovascular risk, heart rate profile during exercise. Americké odporúčania zdôrazňujú potrebu zahrnúť otázku na pravidelnú fyzickú aktivitu do štandardnej

tab. 1. Zásady telesného tréningu pri prevencii ochorení srdca a ciev. SPRÁVNE VYKONÁVANÝ TELESNÝ TRÉNING MÁ MAŤ ATRIBÚTY FIT • Frekvencia – ako často (napr. 1+3, 2+1 t.j. jeden deň tréning +3 dni oddych, 2 dni tréning +1 deň oddych) • Intenzita – ako intenzívne (60 až 70 % maxima, ak viac, prevažuje spaľovanie sacharidov a začína únava) • Trvanie – ako dlho (k spaľovaniu tukov dochádza po 20 až 30 minútach cvičenia). Výdaj najprv cca 1000 kcal/týždeň, neskôr aspoň 2000 kcal/týždeň, lepšie i viac

lekárskej anamnézy, potrebu vysvetliť každému jednotlivcovi jej význam a negatívny dopad sedavého spôsobu života, potrebu poskytnutia praktických rád ako cvičiť a potrebu pravidelnej kontroly úrovne fyzickej aktivity. Pravidelné cvičenie je v tomto ponímaní vlastne štandardný liečebný postup, ktorý treba exaktne dávkovať podľa lekárskeho predpisu, vykonávať ho podľa presných pravidiel a jeho účinky pravidelne kontrolovať. Pri prevencii a liečbe chorôb srdca a ciev má byť súčasťou liečebného rozpisu aj telesné cvičenie v trvaní 40 až 60 minút 4 až 5-krát za týždeň (prestávky najviac 1 – 2 dni za sebou). Samozrejme, cvičenia v takomto rozsahu predstavujú optimálny stav, spočiatku sa zaraďujú oveľa kratšie cvičebné jednotky a sú aj väčšie prestávky medzi cvičeniami (tab. 1.) Cvičenie pri obezite

Pravidelná telesná aktivita sa veľmi často odporúča tab. 2. Porovnanie účinku diéty a cvičenia pri redukčných programoch POHYB VERZUS DIÉTA Tukové tkanivo má nižšiu energetickú potrebu ako svalové DIÉTA • Strata 75 % tuku a 25 % svalovej hmoty TELESNÁ AKTIVITA • Strata 95 % tuku a 5 % svalovej hmoty • Spočiatku môže chýbať pokles hmotnosti (rastú svaly)

v rámci programov redukcie hmotnosti a obvodu pása. Keď sa redukčný program zameria len na zmeny v stravovaní, bez telesného cvičenia, spočiatku síce môže hmotnosť klesnúť, ale v ďalšom období zostáva rovnaká napriek upravenej strave. Organizmus sa totiž so zníženým príjmom vyrovná tým, že zníži látkovú premenu, začne šetriť a preto hmotnosť ďalej neklesá. Tento stav možno prelomiť práve zaradením tréningového telesného cvičenia. Dosiahnuť pokles hmotnosti len telesným cvičením vyžaduje veľmi intenzívnu záťaž, pri ktorej sa spotrebuje až 700 kcal/hod. Pri bežných aktivitách je spotreba energia nižšia a redukčný program je potrebné postaviť na kombinácii zmien v stravovaní a pravidelného cvičenia. Pravidelná telesná aktivita zvyšuje zastúpenie svalovej hmoty v organizme na úkor tukového tkaniva, čo je výhodné pri udržiavaní zníženej hmotnosti. Svalové tkanivo má totiž vyšší bazálny metabolizmus ako tukové, spotrebuje pre svoju potrebu v pokojovom stave viac energie ako tukové tkanivo (tab. 2) Zvýšenie fyzickej aktivity sa vzťahuje na dva okruhy. Jednak je to pravidelné cvičenie vo forme tréningu, ale aj každodenné bežné aktivity spojené s výdajom energie. Tieto rozhodne nie sú zanedbateľné a možno sa dajú jednoduchšie zaradiť do denného programu ako pravidelný tréning. K tomu je ale nutné určité mentálne sústredenie ako na to. Je to podobné ako pri zmene stravovacích návykov, kedy je potrebné si premyslieť, čo si kúpiť, kam radšej nechodiť, čo mať na očiach a čo skryté, ako hodnotiť vnútorné pocity zlyhania pri dodržiavaní predsavzatí a pod. To znamená, že na určité akcie si nezoberiem auto, uprednostním schody pred výťahom alebo eskalátorom, nekúpim si snehovú frézu, aby som bol nútený upratávať sneh ručne, nekúpim si diaľkový ovládač, pred plánovaným ranným športom si už večer pripravím oblečenie, určím si pohybovú „fyzminútku“ po každej hodine pri počítači, opravím si bicykel, na steny si zavesím fotografie vrcholov, na ktoré som vystúpil a podobne. Samozrejme dávkovaný tréning je účinnejší, spojený s väčším výdajom energie (tab. 3.), ale nie vždy je dostatok času a rátajú sa aj malé výdaje energie. Pri pravidelnom tréningu je rozhodujúca trpezlivosť a vytrvalosť. Nie je potrebné podávať heroické výkony. Pri tab. 3. Energetický výdaj v kcal za 1 hodinu pri miernom a intenzívnom cvičení. Mierne cvičenie

Intenzívne cvičenie

V záhrade

Bežná činnosť 220

Bicykel

260

Bicykel

Vysávanie

260

Volejbal

350

Chôdza

400

Okná

260

Tanec

350

Tenis

420

Plávanie

300

Lyže/beh

600

Korčule

400

Beh

700

Posediačky

500

chôdzi rýchlosťou 5 až 6 km/hod stratí 90 kg vážiaci cvičenec za hodinu cca 100 g „suchej“ váhy. Teda pri tréningu 5-krát za týždeň schudne asi 0,5 kg. Ak zároveň konzumuje nízkokalorickú stravu, za tri mesiace môže strata hmotnosti dosiahnuť 10 kg. Výhodou kombinovaného prístupu „diéta + pohyb“ je aj schopnosť cvičenca lepšie zhodnotiť svoje energetické potreby vzhľadom na očakávaný výdaj. Inými slovami: lepšie si uvedomuje, koľko môže jesť v pomere k fyzickému výkonu, ktorý má za sebou alebo pred sebou. Tak, aby redukoval hmotnosť alebo aspoň nepriberal. Pri tréningu sa uprednostňujú vytrvalostné aktivity, avšak v posledných rokoch sa publikovalo dostatok dôkazov o tom, že aj posilňovanie a dvíhanie bremien sa môže pozitívne uplatniť v tréningu, pravda v rozumnej miere a s ohľadom na zdravotný stav. Pre spaľovanie tukov je najvhodnejšie tzv. aeróbne cvičenie, kedy je v tele dostatok kyslíka a cvičenec nelapá po dychu. Tepová frekvencia sa má pohybovať okolo 60 až 70 % maxima (výpočet pozri ďalej), t. j. medzi 100 až 140 tepov/min. Cvičenie pri vysokom krvnom tlaku a prevencii aterosklerózy

Pravidelná, systematická fyzická aktivita, vykonávaná vo forme športov vytrvalostného charakteru, je v inverznom vzťahu s výškou krvného tlaku a výskytom hypertenzie. Inými slovami, tí, čo pravidelne vykonávajú vytrvalostné športové aktivity, majú v priemere nižšie hodnoty krvného tlaku a nižší výskyt hypertenzie. A, navyše, takáto aktivita môže viesť v prípade pacientov s už vyvinutou hypertenziou k poklesu krvného tlaku v pokoji i pri telesnom zaťažení. Aby sa tento efekt dosiahol, musí sa telesné cvičenie vykonávať minimálne 3-krát v týždni, v trvaní aspoň 40 minút pre každé cvičenie pri určitom stupni fyzickej záťaže. Je dokázané, že takto môže systolický krvný tlak klesnúť v priemere o 5 až 10 mmHg a diastolický o 5 až 8 mmHg. Kratšie, menej časté a málo intenzívne cvičenia môžu byť svojim spôsobom tiež užitočné, ale nevyvolávajú pokles krvného tlaku. Súčasne s priaznivým pôsobením na krvný tlak má telesné cvičenie priaznivý účinok aj na telesnú hmotnosť, hladiny krvných tukov, citlivosť na inzulín, odolnosť voči depresii, osteoporóze atď. Nielenže klesá celkový a LDL cholesterol, ale aj mierne stúpne „dobrý“ HDL cholesterol. Z hľadiska rozvoja aterosklerózy je asi najvýznamnejší tzv. postprandiálny stav, t. j. obsah tukov v krvi po jedle. 60 minút rýchlej chôdze po jedle znižuje tvorbu triglycerolov a tukových zvyškov, ktoré inak majú tendenciu usadzovať sa v stenách ciev a urýchľovať tak rozvoj aterosklerózy.

Akými mechanizmami sa dosiahne priaznivý účinok na krvný tlak? Predpokladá sa pôsobenie nasledujúcich: • Spomalenie srdcovej frekvencie • Pokles odporu, ktorý kladú periférne cievy toku krvi, zlepšená schopnosť uvoľnenia tepien • Pokles aktivity sympatiku • Zvýšenie aktivity parasympatiku

výkonnosti cvičiaceho (vzostup maximálnej spotreby kyslíka, tolerovanej záťaže vyjadrenej vo wattoch, metabolických jednotiek MET a pod.), poklese krvného tlaku a pulzu v pokoji i pri záťaži, redukcii hmotnosti a navyše, zlepšuje sa aj pocit životnej pohody (well being) a sebavedomia. Účastníci cvičenia ľahšie menia aj svoje nesprávne životné návyky (fajčenie, prejedanie, zvýšená konzumácia alkoholu).

Pre pacientov s hypertenziou sú ideálne športy vytrvalostného charakteru, ktoré majú rytmický, opakujúci sa charakter, zaťažujú veľké svalové skupiny a vykonávajú sa v aeróbnom pásme. Rozdelenie jednotlivých športov z hľadiska ich vhodnosti pre pacientov s hypertenziou uvádza tabuľka 4. Pokiaľ ide o intenzitu cvičenia, má byť taká, aby sa vykonávala v aeróbnom pásme. To znamená, že cvičiaci by sa nemal dostať do stavu kyslíkového dlhu. Pri cvičení by cvičiaci mal byť schopný napriek rýchlejšiemu dýchaniu voľne hovoriť a jeho srdcová frekvencia (pulz) by sa mala pohybovať medzi 60 až 90 % maximálnej

Cvičenie pri ischemickej chorobe srdca alebo pri vysokom kardiovaskulárnom riziku.

tab. 4. Rozdelenie športových aktivít pri vysokom krvnom tlaku. Vhodnosť

Druh športu

Ideálne vhodné

Beh, cyklistika, bežecké lyžovanie, volejbal, golf

Vhodné

Plávanie, zjazdové lyžovanie, tenis, futbal, stolný tenis

Nevhodné

Všetky druhy súťažného športu, squash, hokej, basketbal, posilňovanie, vzpieranie, gymnastika

srdcovej frekvencie (tá sa dá orientačne vypočítať podľa vzorca 220 – vek). Teda 30-ročný má maximálnu frekvenciu 190/min. a 50-ročný má maximálnu frekvenciu 170/min. Frekvencia srdca pri cvičení bude u 50-ročného cvičiaceho vypočítaná podľa vzorca : Dolná hranica (60 % maxima): 170 x 0,60 = 102/min. Horná hranica (90 % maxima): 170 x 0,90 = 153/min Dolná hranica srdcovej frekvencie zodpovedá zaťaženiu pri rýchlej chôdzi (rýchlosťou 5 až 6 km/hod), horná hranica zodpovedá zaťaženiu pri džogingu (behu rýchlejším klusom). Treba zdôrazniť, že pokiaľ sa pacient s hypertenziou rozhodne cvičiť pri hornej hranici maxima, je nevyhnutné vykonať pred začatím cyklu cvičenia test výkonnosti za účasti erudovaného lekára (internistu, kardiológa). Pri teste sa vyhodnotí nielen aktuálny stav výkonnosti, ale aj hodnoty krvného tlaku v pokoji a pri zaťažení, reakcia kardiorespiračného systému na záťaž a určí sa optimálna srdcová frekvencia pre nasledujúci cyklus cvičenia. Po skončení cyklu, ktorý trvá aspoň 2 až 3 mesiace, sa test vykoná znovu a jeho výsledky sa porovnajú s výsledkami vstupného testu. Doterajšie skúsenosti jednoznačne potvrdzujú priaznivý vývoj

Telesná inaktivita je rizikovým faktorom pre vznik nových príhod pri ischemickej chorobe srdca (ICHS) a pôsobí v zmysle progresie aterosklerózy vencovitých (koronárnych) tepien. Naopak, je preukázané, že pravidelné telesné cvičenie primeranej intenzity vedie spolu so zmenou v stravovaní a nefajčením k regresii aterosklerózy, k zmenšeniu zúžení na koronárnych tepnách. Čo je ešte dôležitejšie ako kvantitatívne vyjadrenie stupňa zúženia, aterosklerotické plaky sú stabilnejšie, obsahujú menej tuku a tým sú aj menej náchylné na prasknutie a následné upchatie tepny (infarkt myokardu). Pravidelné cvičenie bráni vzniku usadenín krvných doštičiek na aterosklerotických plakoch a podporuje rozpúšťanie krvných zrazenín (trombov). Fyzická aktivita a celková úroveň fyzickej výkonnosti (úroveň fitness) je nepriamo úmerne spojená s výskytom kardiovaskulárnych chorôb a celkovou úmrtnosťou. Keď aj vznikne trénovaným osobám srdcová príhoda, jej priebeh je ľahší a následky menej výrazné. Akoby boli lepšie pripravení na možnú komplikáciu. Dôležité je tiež upozorniť, že vo vysokom riziku srdcových príhod môžu byť aj osoby, ktorým sa ICHS doteraz neprejavila, ale napriek tomu stupeň koronárnej aterosklerózy môže byť v ich prípade rozsiahly, niekedy dokonca vyšší ako v prípade pacientov s už diagnostikovanou ICHS. Tak môžu vznikať náhle úmrtia hlavne u mužov stredného veku, ktoré šokujú okolie, pretože títo muži sa doteraz javili ako zdraví. V súčasnosti sú však k dispozícii spôsoby, ako rozpoznať vysoké riziko KV chorôb aj u osôb bez zjavných prejavov ICHS (európske tabuľky SCORE, neinvazívne vyšetrenia) a týmto odporučiť aj pravidelné telesné cvičenie v rámci komplexnej prevencie. Na druhej strane z vysokého KV rizika vyplýva aj možnosť vzniku komplikácií pri fyzickej námahe. Boli dokonca popísané prípady známych športovcov – bežcov, ktorí zomreli počas pravidelného tréningu. Celkovo však podľa veľkých štatistík nie je riziko vzniku náhlej smrti alebo infarktu myokardu počas cvičenia vysoké (1). Preto je otázka bezpečnosti cvičenia prvoradá a návody na efektívne pravidelné a hlavne bezpečné vytrvalostné cvičenie majú vytvorené mnohé odborné spoločnosti.

Rozdiely medzi nimi nie sú veľké, americké sú hádam najpodrobnejšie pri rozdeľovaní cvičencov podľa ich rizikovosti, potreby nemedicínskeho i medicínskeho dohľadu, monitoringu EKG a tlaku. Výber z tejto klasifikácie je uvedený v tabuľke 5. Kľúčovým momentom pri pravidelnom aeróbnom tréningu je určenie tepovej tréningovej frekvencie (TF). Ponúkajú sa tu dve možnosti. Známejším je výpočet 60 až 70 % z maximálnej tepovej frekvencie (TFmax), ktorá sa zistí buď pri záťažovom teste alebo sa určí zo vzorca TFmax = 210 – vek. Ak sa napríklad ide o 60-ročného pacienta, jeho TFmax bude 150/min a 70 % z tejto hodnoty bude činiť 105/min. Iným spôsobom ako určiť tepovú tréningovú frekvenciu je výpočet podľa percenta tepovej rezervy (rTF). Rezerva TF sa vypočíta ako rozdiel medzi TFmax a pokojovou tepovou frekvenciou. Keď je pulz v pokoji 80/min a TFmax je 150, tepová rezerva bude činiť 70/min. 70 % z tejto hodnoty bude 49/min. Tréningovú frekvenciu získame, keď k pokojovej TF pripočítame vypočítané % tepovej rezervy, teda pokojových 80/min + 49 = 129/min. Tréningová frekvencia je v tomto prípade vyššia ako pri výpočte prvým spôsobom. Prvý spôsob využívame preto na určenie tréningovej tepovej frekvencie v prípade začiatočníkov a rizikovejších pacientov, druhý spôsob u pokročilých a stabilných cvičencov. Druhý spôsob je vhodnejší aj pre pacientov užívajúcich betablokátory, len maximálnu tepovú frekvenciu treba určiť ergometriou a nie výpočtom. Najnovšie sa na výpočet tréningovej tepovej frekvencie používa tzv. Karvonenova formula (2, 3), u pacientov po infarkte má byť tepová frekvencia pri tréningu 60 až 70 % vypočítanej hodnoty: Karvonenova formula

TTF = .8 (MTF-PTF) + PTF

Karvonenova formula pri užívaní betablokátorov

TTF = .6-7 (MTF-PTF) + PTF

TTF tréningová tepová frekvencia PTF individuálna pokojová tepová frekvencia MTF individuálna maximálna tepová frekvencia.

Iným dôležitým kritériom priebehu cvičenia je hodnotenie jeho intenzity. Používa sa buď subjektívna škála hodnotenia podľa pocitov samotného cvičenca (podľa Borga) alebo jednoduché zhodnotenie podľa toho, či v priebehu telesnej aktivity je možné spievať (primalé zaťaženie), hovoriť (optimum) alebo lapať po dychu (nadmerné zaťaženie). Pri hodnotnom cvičení sa cvičiaci obyčajne spotí a v tvári sčervená, telo je teplé, dobre prekrvené. Podľa tolerancie záťaže pri ergometrickom teste možno objektivizovať výkonnosť cvičenca a zaradiť ho do troch výkonnostných skupín. Stanovuje sa tzv. wattová tréningová tolerancia (WTT), čo je hodnota posledného ukončeného stupňa záťaže vo wattoch násobená 0,6. tab. 6. Všeobecné zásady cvičenia proti odporu Intenzita

30-50 % individuálneho maxima

Trvanie

Rozcvička, chôdza, strečing 6 až 10 rýchlych opakovaní, 4 až 6 aktivít Dynamický pohyb, vyhnúť sa statickej fáze Voľné dýchanie, nie Valsalvov manéver Na začiatku kvalifikovaný dozor++

Frekvencia

1 až 3 dni za týždeň

Podľa oficiálnych kardiologických odporúčaní je minimálnym cieľom dosiahnuť pri prevencii a liečbe ICHS frekvenciu cvičenia aspoň tri až päťkrát za týždeň, každé cvičenie okrem rozcvičky a záverečného strečingu má trvať aspoň 30 minút (4). Optimálnym cieľom je denné cvičenie v trvaní 30 až 60/min., pričom sa preferujú rýchla chôdza, džoging, cyklistika, beh na lyžiach, turistika, korčuľovanie, tanec a iné vytrvalostné aktivity. Je dobré, keď sa cvičenie stane pevnou súčasťou denného programu, podobne ako hygienické návyky. Napríklad na severoamerickom kontinente mnoho ľudí považuje ranný džoging za súčasť rannej hygieny. Ak cvičenie trvá viac ako 45 min., je potrebné priebežné dopĺňanie tekutín. Pokiaľ ide o posilňovanie a dvíhanie bremien, ľahké odporové cvičenie už dnes nie je zakázané ani pacientom s ICHS. Avšak prvé pokusy pri posilňovaní musia byť pod kvalifikovaným dozorom s cieľom určiť primeranú intenzitu a trvanie jednotlivých cvikov (tab. 6.):

tab. 5. Rozdelenie cvičiacich z hľadiska bezpečnosti cvičenia. Skupina A

Skupina B

Skupina C

Zdraví vo veku do 40 rokov, bez rizikových faktorov, starší s normálnym záťažovým testom

Vysoké KV riziko, stabilná ICHS, bez ischémie pri miernej záťaži, s normálnou reakciou krvného tlaku na záťaž, bez komplexných porúch srdcového rytmu

Znížená funkcia ľavej komory, pokles tlaku pri záťaži, len mierna tolerancia záťaže, komplexné poruchy srdcového rytmu

Nevyžaduje monitoring EKG a krvného tlaku (TK)

Na začiatku programu je potrebné pri záťaži merať TK a monitorovať EKG

Monitoring TK a EKG minimálne počas prvých 6-12 cvičení

Nevyžaduje dohľad

Lekár – predpis intenzity cvičenia, určenie tréningového pulzu, nelekársky dohľad potom

Lekársky dohľad, pokiaľ sa nedosiahne stabilita

Aktivita neobmedzená

Aktivita individuálne určená

Individuálne určená aktivita

Na záver

Čo je dôležité a nezanedbateľné, je sociálny a psychologický aspekt cvičenia. Pojem fitnes, byť fit, znamenajú viac ako len určitý stupeň telesnej výkonnosti. Patrí sem aj zlepšenie nálady, sebavedomia, zvýšená odolnosť voči stresu a depresii, celkové upokojenie, zlepšenie spánku, nadväzovanie spoločenských kontaktov a priateľstiev. Fyzická aktivita vo všeobecnosti zlepšuje kvalitu života. Vo vyššom veku zabraňuje vzniku príznakov spojených so starnutím: zníženej výkonnosti, nárastu podkožného tuku a hmotnosti, zníženej aeróbnej kapacity, poklesu mentálnych funkcií.. Hoci odporúčanie lekára – začnite cvičiť – je silným impulzom pre pacienta, samotná rada nestačí. Pacient musí pochopiť, že vyššia kvalita života musí byť „zaplatená“ určitým úsilím, čo je dôležité z psychologického hľadiska. Kvalitný život si treba zaslúžiť. Zmena v zabehanom stereotype správania (behavior) sa dosahuje dosť ťažko. Je preto potrebné vytvárať podmienky, v ktorých budú odborní zdravotnícki pracovníci viac zapojení do procesu liečebných zmien životného štýlu, v prípade fyzickej aktivity do špecializovaných programov Kardiofitnes. A pacienti zasa viac motivovaní, nielen edukovaní.

Literatúra 1. Haskell, W.L., Thompson, P. D., et al: Physical activity and public health: updated recommendation for adults from the American College of Sports Medicine and the American Heart Association. American College of Sports Medicine; American Heart Association.Circulation. 2007 Aug 28;116 (9):1081-93. Epub 2007 Aug 1. 2. Mitchell, J. H., Haskell, W., Snell, P., Van Camp, S. P. Task Force 8: classification of sports. J Am Coll Cardiol. 2005 Apr 19;45(8):1364-7. 3. Tabet, J. Y., Meurin, P., Ben Driss, A. J.: Cardiovasc Prev Rehabil. 2006 Aug;13(4):538-43. Determination of exercise training heart rate in patients on beta-blockers after myocardial infarction. 4. Arena, .R, Myers, J., Guazzi, M.: The clinical and research applications of aerobic capacity and ventilatory efficiency in heart failure: an evidence-based review. Heart Fail Rev. 2008 Jun;13(2):245-69. 5. Williams, M. A., Haskell, W.L., Ades, P. A., Amsterdam, E.A., Bittner, V., Franklin, B. A., Gulanick, M., Laing, S. T, Stewart, K. J.: Resistance exercise in individuals with and without cardiovascular disease: 2007 update: a scientific statement from the American Heart Association Council on Clinical Cardiology and Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Jul 31;116(5):572-84. Epub 2007 Jul 16.

doc. MUDr. Štefan Farský, CSc, FESC Dom srdca Martin Slovenská liga proti hypertenzii Tel: 0905 521368 fax: 043 4282371 e-mail:farsky@za.psg.sk

Hlavné účinky Nattokinázy:

Odporúčané užívanie: ako prevencia vzniku trombóz pri onkologických ochoreniach, po operáciách, pri cukrovke pri problémoch v oblasti dolných končatín (bércové vredy, otoky, nedokrvovanie končatín) ako prevencia srdcového infarktu a mozgovej príhody pri arterioskleróze (zvápneniu tepien) a osteoropóze pri vysokom krvnom tlaku a zvýšenej hladine lipidov v krvi pri nadváhe a fajčení na prekrvenie končatín pri cukrovke Nattokináza je vysoko účinný ﬁbrinolytický enzým, ktorý priaznivo a komplexne pôsobí na kardiovaskulárny systém. Výrobcom garantovaná aktivita Nattokinázy v doporučenej dennej dávke je 2 000 F. U. (ﬁbrin units).

pomáha znižovať vysoký krvný tlak zabraňuje vzniku trombov (krvných zrazenín) pomáha znižovať hladinu lipidov v krvnom sére (triglyceridy, cholesterol) zlepšuje prekrvenosť vnútoných orgánov a periférnych častí kardiovaskulárnej sústavy V posledných rokoch bol potvrdený predpoklad pôsobenia Nattokinázy na vysoký krvný tlak v niekoľkých klinických štúdiách.

Bližšie informácie: C.L.E.A. Medicals http://www.clea.sk +421 – 911 – 088 558 Umiestnenie na trh SR schválené rozhodnutím UVZ SR číslo: OHVBPKV/6425/2008/Ht

Lipidy a reziduálne kardiovaskulárne riziko pri hypolipidemickej liečbe prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP II. interná klinika LFUK a UNB Súhrn

Konzervatívna i intervenčná liečba kardiovaskulárnych ochorení zaznamenala v posledných desaťročiach nebývalý pokrok. V niektorých krajinách viedla k poklesu kardiovaskulárnej i celkovej mortality. Napriek tomu kardiovaskulárna mortalita ostáva naďalej vedúcou príčinou smrti rovnako v rozvinutých, tak i rozvojových krajinách sveta. V oblasti hypolipidemickej liečby statínmi sa dosiahol významný pokrok v kardiovaskulárnej ochrane pacienta s vysokým rizikom. Aj napriek liečbe statínmi zomrú na kardiovaskulárne ochorenie celé tri štvrtiny týchto pacientov. Riziko v súvislosti s hypolipidemickou liečbou statínmi bolo nazvané reziduálne kardiovaskulárne riziko. Dnes sa preto hľadajú ďalšie možnosti liečby pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, predovšetkým v oblasti kombinovanej hypolipidemickej liečby. Kľúčové slová: lipidy, reziduálne kardiovaskulárne riziko, statíny, liečba. Summary

Therapy of the cardiovascular diseases in the field of conservative and interventional brought during last decades significant improvement. Lead to the decrease of cardiovascular and total mortality in some countries. However, cardiovascular mortality remains the leading cause in both developed and developing countries in the world. In the field of hypolipidemic treatment with statins, significant progress among high-risk patients was done. But still three quarters of these patients in the future will die despite statin treatment. This high risk despite therapy is called residual cardiovascular risk. Nowadays other possibilities of treatment are in progress mainly of combined hypolipidemic treatment among high-risk patients. Key words: Lipids, residual cardiovascular risk, statins, treatment. Reziduálne kardiovaskulárne riziko

Na vysokej kardiovaskulárnej mortalite sa podieľa viacero faktorov rovnako v rozvinutých, tak aj rozvo-

jových krajinách. Ich proporcia v populáciách narastá a stále predstavuje vedúcu príčinu predčasnej mortality. Starnutie populácií vo svete, epidémia metabolického syndrómu a diabezity, súvisiaca s nesprávnym životným štýlom, sú len niektoré z príčin, ktoré sa na tejto nepriaznivej situácii podieľajú (1). Ako reziduálne kardiovaskulárne riziko označujeme situáciu, kedy sa vyskytne závažná kardiovaskulárna príhoda: • u pacienta, ktorý bol liečený statínom (či už na štandardnej dávke, napr. simvastatín 20 až 40 mg denne, alebo intenzívnej liečbe, napr. atorvastatín 80 mg, resp. rosuvastatín 40 mg), • u pacienta, ktorý je liečený a má normálne hodnoty LDL - cholesterolu (podľa súčasných platných odporúčaní), • u pacienta, ktorý je z preventívneho dôvodu liečený okrem hypolipidemickej liečby aj antihypertenzívami, antitrombotikami, liekmi na odvykanie fajčenia, dodržiava diétu a zásady správneho životného štýlu. Tento závažný medicínsky, ekonomický a spoločenský problém vystupuje do popredia zvlášť v poslednom období. Napriek všetkým novým vedomostiam, rozvoju kardiochirurgie a armamentária kardiovaskulárnej farmakoterapie problém aterotrombózy a jej závažných komplikácií vo vysokorizikovej skupine pacientov zrejme nebude tak skoro uspokojivo vyriešený (2). Reziduálne kardiovaskulárne riziko, ako ho poznáme z hlavných statínových štúdií, je veľmi vysoké. V primárne preventívnych štúdiách (WOSCOPS, AF-CAPS/ TexCAPS) sa LDL cholesterol znížil o 25 až 26 % a dosiahnutá ochrana sa pohybovala medzi 62 až 69 %. V sekundárne preventívnych štúdiách (CARE,LIPID, 4S) bolo dosiahnuté zníženie LDL cholesterolu o 25 až 35 % a ochrana predstavovala 62 až 74 %. U pacientov s vysokým rizikom (HPS) bolo zníženie LDL cholesterolu o 29 % a ochrana predstavovala 73 %. Inak povedané, v HPS štúdii takmer pätina pacientov s vysokým rizikom, napriek liečbe simvastatínom v dávke 40 mg, dostala v priebehu piatich rokov závažnú kardiovaskulárnu príhodu (3). Zvlášť významný klinický problémom predstavujú v súčasnosti pacienti s komorbiditami – metabolickým

syndrómom a diabetom druhého typu, kde všetky doterajšie spôsoby liečby sú neuspokojivé. Platí to však predovšetkým pre sledované podskupiny pacientov s diabetom mellitus, ako ukázali výsledky v štúdiách HPS a CARDS (3,4). V štúdii HPS v tejto podskupine pacientov bol pokles rizika 28 % a reziduálne riziko predstavovalo až 72 %, v štúdii CARDS bol dosiahnutý pokles rizika 32 % a reziduálne riziko bolo 68 %(4). Liečba statínmi v štandardných dávkach dokázala znížiť kardiovaskulárne riziko o 25 až 35 %, ale reziduálne kardiovaskulárne riziko ostalo stále veľmi vysoké, medzi 65 až 80 % (5). Intenzifikovaná liečba statínmi je účinnejšia v ďalšom znižovaní reziduálneho rizika, ako ukázali štúdie PROVE-IT TIMI 22, IDEAL a TNT (6,7). PROVE-IT TIMI 22 znížila výskyt kardiovaskulárnych príhod o 26,3 % oproti 22,4 %, IDEAL 13,7 oproti 12 % a TNT 10,9 oproti 8,7 % (6,7). Všetky štúdie priniesli konzistentne rovnakú odpoveď. Došlo síce ku štatisticky významnému, ale klinicky nedostatočnému ovplyvneniu ischemickej choroby srdca a teda pretrváva stále ešte vysoké reziduálne kardiovaskulárne riziko. Analýza zo štúdie PROVE-IT TIMI 22 ďalej poukázala aj na význam triacylglycerolov. Ak sa aj dosiahli u pacientov liečených statínom požadované hodnoty LDL cholesterolu pod 70 mg/dl, ak však pretrvávala vyššia hladina triacylglycerolov nad 200 mg/dl, znamenalo to pre pacientov s akútnym koronárnym syndrómom dodatočné riziko úmrtia, infarktu myokardu či reinfarktu myokardu počas 30 dní od akútnej príhody (RR=0,64) (0,53-0,78) (p<0,001) (8). Diabezita, štúdie a metaanalýza

Mimoriadnym zdravotníckym problémom v súčasnosti je diabezita. Jej výskyt u nás je veľmi vysoký a žiaľ naďalej enormne narastá (9,10). Kardiovaskulárne zaťaženie u pacientov s diabetom 2. typu je vo vzťahu k makro a mikrovaskulárnym komplikáciám. Často sa v literatúre diabetes hodnotí aj ako ICHS ekvivalent (11). Avšak makrovaskulárne riziko je veľmi heterogénne a je vo vzťahu k viacerým rizikám: trvaniu diabetu, pridruženej nefropatii, metabolickému syndrómu, dyslipidémii, zlej kompenzácii diabetu (glykemickej kontrole). Každé z nich určitým spôsobom zvyšuje kardiovaskulárne riziko a zhoršuje prognózu takto postihnutého pacienta (12). V metaanalýze, štúdie so statínmi v primárnej prevencii u viac než 10 000 pacientov s diabetom mellitus jednoznačne poukázali na benefit, takže u nich pokles LDL cholesterolu o 1 mmol/l prináša pokles závažných koronárnych príhod o 26 % (13). Napriek mnohým dôkazom v otázke LDL cholesterolu, ktoré sa snažia dokázať pracovnú hypotézu „čím nižšie, tým lepšie“, u pacientov s diabetom mellitus: v sekundárnej prevencii dôkazy máme (14), avšak v primárnej prevencii to cel-

kom tak nie je. Štúdie ASCOT a ASPEN, ktoré zahrnuli diabetikov s nižším rizikom, nepotvrdili benefit liečby statínmi v primárnej i sekundárnej prevencii (15,16). Súhrnne je možné v tejto súvislosti povedať, že u diabetikov v primárnej prevencii je najvyšší benefit liečby statínmi v prípade pacientov s najvyšším rizikom. Avšak až 70 % kardiovaskulárneho rizika u pacientov s diabetom mellitus 2. typu nie je možné potlačiť liečbou statínmi (13). Už dávnejšie bolo známe, že aj nízka hladina HDL cholesterolu je nepriaznivým prediktorom prognózy, napriek liečbe statínmi a dosiahnutým odporúčaným hladinám LDL cholesterolu (štúdia WOSCOPS). 5-ročné sledovanie upozornilo, že je potrebné sledovať pri liečbe statínmi aj tých pacientov, kde pretrváva nízka hladina HDL cholesterolu z hľadiska ovplyvnenia ich reziduálneho rizika (17). Tieto pozorovania napokon potvrdili aj štúdie CARE/LIPID i HPS. Liečba statínmi neodstráni riziko závažných príhod, ak pretrváva nízka hladina HDL cholesterolu. Táto zvyšuje kardiovaskulárne riziko aj vtedy, ak sa pri intenzívnej liečbe statínmi (atorvastatín 80 mg v štúdii TNT) dosiahli u pacientov nízke hladiny LDL cholesterolu (pod 80 mg/dl) (18). Dodatočný aditívny benefit pri liečbe statínmi je možné dosiahnuť pridaním ďalších hypolipidemík do kombinovanej liečby so statínom (19,20). Potenciál v klinickej farmakoterapii majú predovšetkým fibrát, niacín, ezetimib, omega-3 mastné kyseliny a darapladib (23). Fenofibrát

Má najväčší potenciál na zníženie triacylglycerolov a znižuje apo-CIII. Hladiny LDL cholesterolu znižuje v priemere o 14 %, mierne znižuje i hladinu Lp (a). Štúdie preukázali preventívne účinky na mikrovaskulárne postihnutie. Profil vedľajších nežiaducich účinkov je nízky, aj pri kombinovanej liečbe so statínom. Pri rešpektovaní všetkých zásad a monitorovaní liečby je táto kombinácia bezpečná. Liečba vedie tiež k miernemu zvýšeniu hladín HDL cholesterolu. Ezetimib

Jeho účinok sa prejavuje cez zníženie hladín LDL cholesterolu. Kombinácia s liečbou statínom sa tiež ukázala v štúdiách ako bezpečná. Omega-3 mastné kyseliny

Účinkujú vo vyšších dávkach (napr. 4 g denne) a vedú k zníženiu hladín triacylglycerolov. Niacín

Patrí do skupiny vo vode rozpustných B vitamínov a v dávke vyššej ako 1 g denne znižuje hladinu triacylglycerolov a cholesterolu. Znižuje syntézu VLDL v pečeni, sekundárne tvorbu LDL, zvyšuje hladinu

HDL – najvýznamnejšie zo všetkých hypolipidemík – až o 30 %. Pre vedľajší nežiaduci účinok – flush bol vyvinutý kombinovaný preparát s 1 g niacínu a 20 mg laropiprantu, ktorý je už v použití v bežnej klinickej praxi (21). Sekvestranty žlčových kyselín

Colesevelam hydrochlorid je vytvorený špecifickým inžinierstvom, čím sa dosiahla žiaduca tolerabilita a liekovo interakčný profil. Má lepšiu afinitu a väzobnú kapacitu na žlčové kyseliny, ako aj doterajšie lieky tejto skupiny. Znižuje hladiny LDL cholesterolu pri monoterapii o 10 až 16 % a je ho možné kombinovať so statínmi, fibrátmi i ezetimibom (pri kombinačnej liečbe znižuje hladiny LDL cholesterolu o 15 až 16 %). U pacientov s diabetom druhého typu znižuje hladinu glykovaného hemoglobínu HbA1c o 0,5 % (22). Azetidinóny - darapladib

Inhibícia lipoproteínom asociovanej fosfolipázy A2 (LpPLA2) predstavuje ďalšiu z možných ciest v hypolipidemickej liečbe. Pri liečbe je lineárna závislosť na dávke a inhibícii Lp-PLA2 (od 20 do 80 mg/denne). Doterajšie štúdie v kombinácii so statínom preukázali bezpečnosť liečby (23). Celkový prístup k riešeniu problematiky reziduálneho kardiovaskulárneho rizika je komplexný. Prvoradou je dôsledná kontrola známych rizikových faktorov prostredníctvom zmeny životného štýlu a zlepšením compliance pacientov k primárnej prevencii. Od zmeny životného štýlu je možné očakávať určité zníženie celkového rizika daného pacienta. Pri sledovaní piatich možných spôsobov pomocou zmeny životného štýlu sa definovalo nasledovné zníženie relatívneho rizika (95% CI) daného pacienta (13). Nefajčenie oproti fajčeniu predstavuje 0.47 (0,42-0,54) BMI (body mass index) (< 25 oproti > 25 kg/m2) 0,70 (0,64-0,77), telesné cvičenie > 3,5 oproti < 3,5 hodiny týždenne 0,83 (0,74-0,92), príjem alkoholu 5 až 30 gramov denne oproti, či už pod 5, alebo na druhej strane nad 30 gramov denne (0,79 (0,73-0,87) a diéta skóre < 42,4 oproti skóre > 42,4 má pokles relatívneho rizika 0,84 (0,77-0,92). Po zmene životného štýlu hore uvedenými doporučenými postupmi pristupujú ďalšie prostriedky, ako sú farmakoterapia a kombinovaná liečba, ktoré majú aditívny efekt podľa platných odporúčaní preventívnej kardiológie. Význam kombinovanej hypolipidemickej liečby v porovnaní s monoterapiou spočíva vo význačnom znížení reziduálneho kardiovaskulárneho rizika. Literatúra 1. Libby P.: The forgotten majority: unfinished business in cardiovascular risk reduction. J Am Coll Cardiol 2005:46:1225-1228. 2. Koenig W.: Treating residual cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol

2008:51:1642 - 1644. 3. Collins R., Armitage J., Parish S. et al.: Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BBHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003:361:2005 - 2016. 4. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al.: CARDS Investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004:364:685-696. 5. Yusuf S, Cairns AJ, Camm EL: Evidence based Cardiology. London: BMJ Books 2003:968. 6. Ray K.K., Cannon C.P., McCabe C.H. et al.: Early and late benefits of highdose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVE-IT TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2005:46:1405-1410. 7. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al.: Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005:352:1425-1435. 8. Dukát A., Minárik P., Oravec S.: Význam stanovenia hladín triacylglycerolov navyše od hladín LDL cholesterolu u pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami. SKP 2008:2:22-24. 9. Mokáň M., Galajda P., Prídavková D. et al.: Prevalencia diabetes mellitus a metabolického syndrómu na Slovensku. Diabetes a obezita 2007:12:2-10. 10. Gajdošík J., Brukkerová D., Kriška M. et al.: Comparison of General Practitioners´ Opinion to Their Patients´ Opinions on Compliance with Pharmacotherapeutic Procedures. Bratisl. Lek. Listy 2009:110:350-353. 11. Juutilainen A., Lehto R., Ronnemaa T. et al.: Type 2 diabetes as a „Coronary heart disease equivalent“: an 18-year prospective population-based study in Finnish subjects. Diabetes Care 2005:28:2901-2907. 12. Valensi P., Pariés J., Brulport-Ceriser V. et al.: Predictive value of silent myocardial ischemia for cardiac events in diabetic patients: influence of age in a French multicenter study. Diabetes Care 2005:28:2722-2727. 13. Baigent C., Keech A., Kearney P.M. et al.: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005:366:1267-1278. 14. Gaede P., Vedel P., Larsen N. et al.: Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003:348:383393. 15. Sever P.S., Poulter N.R., Dahlof B. et al.: Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care 2005:28:1151-1157. 16. Knopp R.H., Démden M., Smilde J.G. et al.: Efficacy and safety of atorvasrtatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN). Diabetes Care 2006:29:1478-1485. 17. Linsel-Nitschke P., Tall A.R.: HDL as a target in the treatment of atherosclerotic cardiovacsular disease. Nat Rev Drug Discov 2005:4:193-205. 18. Brown B.G., Stukovsky K.H., Zhao Y.Q.: Simultaneous low-density lipoprotein-C lowering and high-density lipoprotein-C elevation for optimum cardiovascular disease prevention with various drug classes, and their combination: a metaanalysis of 23 randomised lipid trials. Curr Opin Lipidol 2006:17:631636. 19.Češka R.: Cholesterol a ateroskleróza. Léčba hyperlipidémií. Maxdorf Jessenius 1999: 226. 20.Fabián J., Gonçalvesová E., Štefanková I.: Zlyhávanie a transplantácia srdca. Dieškova Edícia. Herba 2007:311. 21. Taylor A.J., Sullenberger L.E., Lee H.J. et al.: Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004:110:3512-3517. 22. Corsini A., Windler E., Farnier M.: Colesevelam hydrochloride: usefulness of a specifically engineered bile acid sequestrant for lowering LDL-cholesterol. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009:16:1-9. 23. Mohler E.R., Ballantyne C.M., Davidson M.H. et al. for the Darapladib Investigators. The effect of darapladib on plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and cardiovascular biomarkers in patients with stable coronary heart disease or coronary heart disease ekvivalent: the results of a multicenter, eandomised, double-blind, placebo-controlled study. J Amer Coll Cardiol 2008:51:1632-1642.

prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP II. interná klinika LF UK a UNB Mickiewiczova 13 813 69 Bratislava. andrej.dukat@faneba.sk

Postavenie statínov a fibrátov vo farmakoterapii dyslipidémií prof. MUDr. Daniel Pella, PhD. v roku 2010 III. interná klinika, Univerzitná nemocnica L. Pasteura a UPJŠ Lekárskej fakulty v Košiciach Súhrn

Dominujúce postavenie v manažmente dyslipidémií majú stále statíny. Predstavujú doteraz najúčinnejšie farmaká na zníženie LDL cholesterolu, na druhej strane ich prospešný vplyv na hladiny HDL cholesterolu a triacylglycerolov je iba mierny. Naopak, uvedené parametre najvýznamnejším spôsobom ovplyvňujú spomedzi dostupných farmák fibráty, ktoré zase vplývajú len minimálne na hladinu LDL cholesterolu (v závislosti od vstupnej hladiny triacylglycerolov). Obidve liekové skupiny disponujú aj viacerými nelipidovými účinkami (predovšetkým ovplyvnenie endotelovej dysfunkcie, protizápalové a antitrombotické pôsobenie), ktoré sú v konečnom dôsledku spolu s ovplyvnením lipidového profilu zodpovedné za benefity dokumentované v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách. Kľúčové slová: statíny, fibráty, dyslipidémie Summary

Condition of statins and fibrates in farmacology of dyslipidemia Statins still dominate the management of dyslipidemia. They are so far the most effective pharmaceuticals in lowering LDL cholesterol. On the other hand, their beneficial effect on HDL cholesterol and triglyceride levels is only moderate. However, the mentioned parameters mostly affect the stated available fibrates, which in turn have minimal effect on the LDL cholesterol level (depending on the initial triglyceride levels). Both drug groups also possess non-lipid related effects (mainly affecting the endothelial dysfunction, anti-inflammatory and antithrombotic action), which in conjunction with the lipid profile effects are ultimately responsible for the benefits documented in randomised controlled clinical trials. Key words: statins, fibrates, dyslipidaemia Úvod

Možnosti farmakologického ovplyvnenia dyslipidémií sa v posledných rokoch významne rozšírili. Na jednej

strane by sa mohlo zdať, že nebývalo rastúca preskripcia statínov prakticky vytláča na okraj záujmu ostatné hypolipidemiká, na strane druhej je však potrebné všimnúť si, že nárast preskripcie statínov je do značnej miery daný nielen ich použitím v dyslipidemickej indikácii, ale dnes možno dokonca viac ich využitím v sekundárnej prevencii aterosklerózy, kde sú predpisované často bez ohľadu na hladiny aterogénnych lipidov. V bývalom Československu dominovali v liečbe dyslipidémií fibráty (v rokoch najvýraznejšieho používania tvorili takmer 90 % celkovej preskripcie hypolipidemík). V súčasnosti je ich použitie oveľa nižšie, čo môže byť považované za nepriaznivý jav predovšetkým pre pacientov s metabolickým syndrómom a/alebo diabetom 2. typu, pretože reziduálne kardiovaskulárne riziko týchto pacientov je i napriek liečbe statínmi stále vysoké. Ezetimib a kyselina nikotínová (najmä jej retardovaná forma v kombinácii s laropiprantom) predstavujú novšie prístupy v liečbe dyslipidémií s maximom využitia v kombinačnej terapii so statínmi, kde však stále majú svoj priestor aj fibráty. Statíny

Statíny sú farmaká účinne znižujúce lipidy, ktoré efektívne znižujú predovšetkým hladinu LDL cholesterolu cestou inhibície syntézy cholesterolu blokovaním aktivity 3-hydroxy-3 metyl-glutaryl-koenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktáza). Ide o kľúčový enzým, ktorý determinuje rýchlosť a množstvo syntetizovaného cholesterolu. Čo je však ešte dôležitejšie, randomizované kontrolované klinické štúdie potvrdili, že ich podávanie je spojené s významným poklesom kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej, ba dokonca i celkovej mortality, mnohokrát i bez ohľadu na hladinu LDL cholesterolu pred začatím terapie (1). Najsilnejšou medicínou dôkazov v súčasnosti disponuje atorvastatín a rosuvastatín, ktoré majú zároveň najsilnejšie hypolipidemické účinky (maximálne dávky oboch 80 mg, resp. 40 mg sú spojené s 50 až 60 % poklesom LDL cholesterolu) (2). Avšak pokiaľ ide o ovplyvnenie hladín triacylglycerolov a HDL cholesterolu, tam je účinok statínov podstatne menší, aj keď napríklad pri rosuvastatíne bol preukáza-

ný takmer 15 % vzostup hladín HDL cholesterolu (popri známom efekte na LDL cholesterol), čo bolo spojené dokonca s regresiou aterosklerózy (3). Statíny majú viaceré dobre dokumentované nelipidové (tzv. pleiotropné) účinky, predovšetkým protizápalové, antitrombotické, antiproliferačné, čím upravujú signifikantným spôsobom endotelovú dysfunkciu. Bolo dokázané, že statíny znižujú kardiovaskulárne riziko v rozmedzí od 15 do 40 % (4). Je známe, že takmer 50 % pacientov liečených statínmi, ktorí dosahujú cieľové hladiny LDL cholesterolu, majú napriek liečbe nízke hladiny HDL cholesterolu (5). Nedávno publikovaná britská kohortová retrospektívna štúdia ukázala na súbore 19 882 pacientov, že spomedzi 2 192 statínmi liečených pacientov, ktorí prekonali koronárnu alebo cerebrovaskulárnu príhodu, malo LDL cholesterol pod 2,6 mmol/l až 67 % z nich (teda samotná statínová liečba ich neochránila pred príhodou). Navyše, spomedzi všetkých pacientov, ktorí mali LDL cholesterol pod 2,6 mmol/l malo až 38,6 % nízky HDL cholesterol a/alebo zvýšené triacylglyceroly (6). Možno celkom jednoznačne konštatovať, že reziduálne kardiovaskulárne riziko je i napriek statínovej liečbe pomerne vysoké. Vysoké reziduálne kardiovaskulárne riziko však nie je argumentom proti statínovej liečbe, ale dôvodom na ďalšiu intervenciu zameranú na jeho zníženie. V posledných rokoch boli do klinickej praxe uvedené i ďalšie hypolipidemiká, ktorých potreba vyvstáva pri nedostatočnom poklese LDL cholesterolu , či už pri monoterapii statínmi, alebo pri ich intolerancii. Inhibítor absorpcie cholesterolu – ezetimib – pôsobí odlišným mechanizmom na hladinu LDL cholesterolu a teda je možné jeho efekt považovať za komplementárny k statínovej liečbe (7). Retardovaná kyselina nikotínová vo fixnej kombinácii s laropiprantom (látkou, ktorá nemá hypolipidemické účinky, ale zlepšuje tolerabilitu kyseliny nikotínovej – podstatne menej nežiaducich účinkov pri liečbe) z hľadiska ovplyvnenia lipidového profilu spĺňa všetky požiadavky kladené na ideálne hypolipidemikum – znižuje celkový a LDL cholesterol, taktiež triacylglyceroly, zvyšuje hladinu protektívneho HDL cholesterolu a dokonca znižuje aj hladinu Lp(a) (lipoproteínu a) (8). Fibráty

Sú známe predovšetkým pre svoje pozitívne účinky na znižovanie triacylglycerolov, zvyšovanie HDL cholesterolu a modifikáciu subfrakcií LDL cholesterolu ich kvalitatívnym posunom smerom k väčším časticiam, ktoré sú menej aterogénne (znižujú najmä tzv. malé denzné LDL častice). Najpoužívanejším fibrátom je fenofibrát (zároveň jediný fibrát schválený americkou FDA pre kombinačnú liečbu so statínmi), ktorý má via-

ceré pozitívne lipidové i nelipidové účinky, využiteľné i pri kombinačnej terapii so statínmi (9). Zníženie triacylglycerolov pri liečbe fibrátmi sa vysvetľuje jednak inhibíciou ich syntézy, jednak znížením ich clearance. Fenofibrát stimuluje beta-oxidáciu mastných kyselín, zvyšuje aktivitu lipoproteínovej lipázy, znižuje expresiu apolipoproteínov C II a C III cestou PPAR-α aktivácie. Apolipoproteíny C II a C III sú kľúčové pre metabolizmus triacylglycerolov. Okrem toho fenofibrát stimuluje syntézu apolipoproteínov AI a A II, ktoré sú hlavnými apolipoproteínmi HDL cholesterolu. Fenofibrát navyše modifikuje HDL cholesterol – dochádza k vzostupu najmä jeho najprotektívnejších častíc, teda pri liečbe sa nielen zvyšuje hladina HDL cholesterolu, ale mení sa aj jeho kvalita tým, že sa zvyšujú predovšetkým malé častice HDL cholesterolu, ktoré sú pravým opakom malých denzných LDL častíc, teda sú najprotektívnejšie v ochrane pred aterosklerózou (10). Fenofibrát zvyšuje reverzný transport cholesterolu, znižuje aktivitu cholesteryl ester transfer proteínu (CETP). Bolo dokázaných viacero nelipidových účinkov fenofibrátu. Podobne ako aj iné fibráty, znižuje hladinu fibrinogénu, aktivitu inhibítora plazminogénového aktivátora, čím pozitívne moduluje agregáciu trombocytov a endotelovú funkciu. Pri liečbe fenofibrátom bolo pozorované zníženie C-reaktívneho proteínu meraného vysokosenzitívnou metodikou (hsCRP), interleukínu 6 (IL 6), ale aj doštičky aktivujúceho faktora acetylohydrolázy, ktorú možno považovať za pomerne nový zápalový marker. Nemenej zaujímavým účinkom fenofibrátu je i jeho vplyv na hladinu kyselinu močovej (urikozurický efekt). Okrem toho bol pozorovaný zreteľa hodný pokles zvýšených hladín alkalickej fosfatázy a gama-glutamyltransferázy, čo môže byť zaujímavé pri liečbe nealkoholovej steatózy pečene (11).

Statíny a fibráty v kombinačnej terapii

Liečba statínmi, dokonca i v nižších dávkach, predstavuje efektívny spôsob zníženia LDL cholesterolu. Statíny však majú pomerne malý efekt na HDL cholesterol (maximálny nárast hladín od 5 do15 %) a triacylglyceroly (7 až 30 %) (12). Fenofibrát má minimálny efekt na LDL cholesterol, ale zvyšuje HDL cholesterol o 10 až 50 % a vedie k zníženiu triacylglycerolov o 20 až 50 % v závislosti od hodnôt pred liečbou (13). Kombinácia fenofibrátu so statínmi sa ukázala ako bezpečná a efektívna vo viacerých krátkodobých štúdiách a potvrdila adíciu ich hypolipidemických účinkov. Okrem toho vo viacerých štúdiách sa potvrdila zmena pomeru častíc LDL cholesterolu v prospech väčších oproti malým denzným LDL časticiam, teda došlo k pozitívnemu ovplyvneniu tak kvantity, ako aj kvality LDL cholesterolu (11). Dlhodobé, placebom kontrolované štúdie fibrátov so statínmi však stále viac-menej chýbajú. Nedávno publikovaná štúdia ACCORD (the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Lipid Study) mala za cieľ zistiť, či pridanie 160 mg fenofibrátu k simvastatínu 20 až 40 mg denne zníži výskyt kardiovaskulárnych príhod u diabetikov 2. typu oproti placebu (14). Výsledok bol štatisticky nesignifikantný, ale podobne ako po publikovaní štúdie FIELD sa objavili početné úvahy o nie ideálnej selekcii študovanej populácie (15). V celom súbore diabetikov zaradených do štúdie totiž pacienti s aterogénnou (diabeticko) dyslipidémiou predstavovali len 17 % z celkového počtu pacientov. Pri subpopulačnej analýze spomínaných pacientov (celkom 941 účastníkov štúdie, s hladinou triacylglycerolov ≥ 2,30 mmol/l a hladinou HDL cholesterolu ≤ 0,90 mmol/l) bolo pozorované zníženie relatívneho rizika až o 31 % (výskyt kardiovaskulárnych príhod vo fenofibrátovej skupine 12,4 % a v placebovej skupine až 17,3). V roku 2009 subanalýza FIELD-u viac než 3000 osôb) preuká-

Vyvinuli sme i jedinečný softvér pre lekárov: Slovenský liekový automatizovaný informačný systém (SLAIS)

zala 2 % zníženie celkového počtu KV príhod pacientov s metabolickým syndrómom a s typickou aterogénnou dyslipidémiou (15). Možno konštatovať, že aj štúdia ACCORD podobne ako štúdia FIELD potvrdili, že najväčší prínos z liečby fenofibrátom majú pacienti s aterogénnou dyslipidémiou. Žiaľ, nielen v slovenských podmienkach, tento záver často zostáva nepovšimnutý. Záver

Dramatický nárast preskripcie statínov spojený so signifikantným poklesom predtým dominujúcich fibrátov pripomína istý nádych „mantinelizmu“. Je potrebné objektívne konštatovať, že medicína dôkazov na strane statínov je jednoznačná a oveľa silnejšia ako pri fibrátoch. Na druhej strane však existuje stále obrovské množstvo pacientov (doteraz nedostatočne preskúmaných v randomizovaných klinických štúdiách), v prípade ktorých pretrváva vysoké reziduálne kardiovaskulárne riziko, často i napriek statínovej liečbe. Mnohí, najmä pacienti s aterogénnou dyslipidémiou, by mohli profitovať práve z kombinovanej liečby statínu s fenofibrátom. Izolovanú hypertriacylglycerolémiu je potrebné liečiť fibrátmi, vhodné je však aj pridanie vyšších dávok (2 až 4 gramy denne) omega-3 polynenasýtených mastných kyselín.

Literatúra 1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267–1278. 2. Weng, T. C, Yang, Y. H, Lin, S. J, et al.: A systematic review and metaanalysis on the therapeutic equivalence of statins. J Clin Pharm Ther 2010; 35: 139-151. 3. Ballantyne, C. M, Raichlen, J. S, Nicholls, S. J, et al. on behalf of ASTEROID Investigators. Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative coronary angiography: a study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasound-derived coronary atheroma burden. Circulation 2008;117: 2458-2466. 4. Sanyal, S., Kuvin, J. T, Karas, R. H.: Niacin and laropiprant. Drugs Today (Barc) 2010; 46: 371-378. 5. Hamilton-Craig, I. R.: Managing residual risk in patients receiving statin therapy. Med J Aust 2010; 5:366-7. 6. Singh, M., Chin, S. H, Giles, P. D, et al.: Controlling lipids in a high-risk population with documented coronary artery disease for secondary prevention: are we doing enough? Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010 (Epub ahead of print). 7. Howard, W. J.: The role of ezetimibe in the prevention of cardiovascular disease: Where do we stand after ARBITER 6-HALTS. Nutrition, Metabolism & Cardiovasc Diseases 2010; 20: 295-300. 8. Sazonov, V., Beetsch, J., Phatak, H., et al.: Association between dyslipidemia and vascular events in patients treated with statins: report from the UK General Practice Research Database. Atherosclerosis 2010; 208: 210-216. 9. http://www.trilipixpro.com 10. Kontush, A., Chantepie, S., Chapman, M. J.: Small, dense HDL particles exert potent protection of atherogenic LDL against oxidative stress. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1881-1888. 11. Moutzouri, E., Kei, A., Elisaf, M.S., et al.: Management of dyslipidemias with fibrates alone and in combination with statins: role of delayed-release fenofibric acid. Vasc Health and Risk Management 2010; 6: 525-539. 12. Executive Summary of the Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults ( Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-2497. 13. Knopp, R. H, Brown, W.V., Dujovne, C. A., et al.: Effects of fenofibrate on plasma lipoproteins in hypercholesterolemia and combined hyperlipidemia. Am J Med 1987; 83: 50-59. 14. Ginsberg, H.N,, Elam, M.B., Lovato, L.C., et al.: Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1563-1574. 15. Scott, R., O´Brien, R., Fulcher, G., et al.: Effects of fenofibrate treatment om cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome. Diabetes Care 2009; 32: 493498.

prof. MUDr. Daniel Pella, PhD. III. Interná klinika Centrum excelentnosti pre výskum aterosklerózy prednosta UPJŠ Lekárska fakulta a Univerzitná nemocnica L. Pasteura Trieda SNP 1 040 11 Košice tel. + 421 55 640 2521 fax: + 421 55 640 3861 e-mail: daniel.pella@upjs.sk

Profylakticko-terapeutická zásada „trikrát tri“ v prevencii a liečbe orgánovovaskulárnych ischemických chorôb v preventívnej vaskulárnej medicíne Gavorník, P., Dukát, A., Gašpar, Ľ., Oravec, S., Čaprnda, M., Vacula, I., Uhrinová, A., Kováčová, M., Letková, K., Gubová, G., Pišková, T., Somorovská, O., Šulanová, M. II. interná klinika LFUK – Univerzitná nemocnica Bratislava (UNB), Prvé angiologické pracovisko (PAP). Súhrn

Cieľom práce je dešifrovať metódy efektívnej, racionálnej prevencie a liečby orgánovocievnych ischemických chorôb. Orgánovocievne ischemické choroby (kardiovaskulárne, cerebrovaskulárne, extremitovaskulárne, renovaskulárne, genitovaskulárne, pulmovaskulárne, hepatovaskulárne, mezenteriálnovaskulárne, dermatovaskulárne, okulovaskulárne, otovaskulárne, stomatovaskulárne a ďalšie) orgánové artériové choroby sú dôležitou manifestáciou systémovej aterosklerózy a iných artériových chorôb cievneho systému (arterioloskleróza; diabetická makroangiopatia; diabetická mikroangiopatia; Mönckebergova medioskleróza; arteritídy – vaskulitídy; kompresívne artériové syndrómy; fibromuskulárna dysplázia artérií; cystická degenerácia adventície artérií; artériová trombóza; artériová embólia; traumatické a posttraumatické arteriopatie; fyzikálne arteriopatie; chemické a toxické arteriopatie; iatrogénne oklúzie artérií; disekcia artérií; komplikovaná artériová aneuryzma; artériovo-vénová fistula a ďalšie). Poukazuje sa na pozitívne výsledky aplikovanej profylakticko-terapeutickej zásady „trikrát tri“ pri individuálnej kauzálnej prevencii a liečbe orgánovocievnych ischemických chorôb. Kľúčové slová: artérie, orgánovovocievne ischemické choroby, prevencia, liečba, zásada „trikrát tri“

Summary Prophylactic-therapeutic principle „three times three“ at prevention and treatment of organovascular ischemic diseases in preventive vascular medicine

Aim of this work reveals the methods of effective rational prevention and therapy of organovascular ischemic diseases. Organovascular ischemic diseases (cardiovascular, cerebrovascular, extremitovascular, renovascular, genitovascular, pulmovascular, hepatovascular, gastrointestinovascular, dermatovascular, oculovascular, otovascular, stomatovascular etc.) are an important manifestation of systemic atherosclerosis and other arterial diseases of vascular system (arteriolosclerosis; diabetic macroangiopathy; diabetic microangiopathy; Mönckeberg´s mediosclerosis; arteritis – vasculitis; syndromes of arterial compression; fibromuscular dysplasia; cystic adventitial degeneration; arterial thrombosis; arterial embolism; traumatic and posttraumatic arteriopathies; physical arteriopathies; chemical and toxic arteriopathies; iatrogenic arterial occlusions; dissection of aorta and arteries; complicated arterial aneurysms; arteriovenous fistula etc.). Point out the positive results of prophylactic-therapeutic principle „three times three“ at individual causal prevention and treatment of organovascular ischemic diseases. Key words: arteries, organovascular ischemic diseases, prevention, treatment, principle „three times three“ Úvod

Keďže etiopatogenéza artériových cievnych chorôb je multifaktoriálna a mimoriadne zložitá (1-5), aj prevencia a liečba týchto chorôb musí byť mimoriadne komplexná. Cieľom prevencie cievnych chorôb je nielen predĺženie života (zníženie mortality) a zníženie morbidity, ale aj zlepšenie kvality života. V ostatných Európskych odporúčaniach (3) a podľa VAS (Vascular Independent Research and Education European Organization) (5) sa rozlišujú tri navzájom sa doplňujúce preventívne stratégie: populačná, vysokoriziková a sekundárna. Tri nonfarmakoprofylaktické angioprotektívne (vaskuloprotektívne) piliere

Nefajčiť! Menej a zdravo jesť! Viac sa pohybovať! – sú tri základné piliere (imperatívy) zdravého životného štýlu a prevencie nielen končatinovo-cievnych chorôb, ale aj všetkých cievnych chorôb (1, 2).

Tri farmakoprofylaktické angioprotektívne prístupy

Pod antilipidogénnou terapiou, ktorá je významnou súčasťou antiaterogénnej a komplexnej angioprotektívnej liečby, rozumieme zníženie influxu lipidov do cievnej steny a/alebo zvýšenie efluxu lipidov z cievnej steny artérií. Pod antitrombotickou liečbou rozumieme všetky liečebné opatrenia, ktoré majú zabrániť vzniku trombózy, zamedziť progresii trombu a jeho embolizácii, a ktoré majú zlikvidovať už vzniknutý trombus. Artériové antitrombotiká (artériotromboprofylaktiká) sa delia na dve základné skupiny: klasické a nové antitrombocytové lieky (antiagreganciá). Vazoaktívne lieky predstavujú heterogénnu, pomerne veľkú skupinu liekov s komplexnými mechanizmami účinkov, pri ktorých sa rôzne kombinuje endotelovoprotektívny, antiproliferatívny a vazodilatačný účinok, ďalej priaznivé ovplyvnenie hemoreológie, antitrombotický účinok, priaznivé ovplyvnenie celulárnych krvných elementov (erytrocytov, leukocytov, trombocytov), ako aj antioxidačný a protizápalový účinok atď. (1-5). Redukcia reziduálneho vaskulárneho rizika

V ostatnom čase sa intenzívne sleduje fenomén reziduálneho vaskulárneho rizika a potreby jeho redukcie, ktorý podnietil vznik nezávislej akademickej nadácie R3i (Residual Risk Reduction Initiative), a ktorý si bude vyžadovať nové liečebné prístupy (2, 4, 5). Záver

Základným predpokladom efektívnej kauzálnej racionálnej liečby je rýchla a správna komplexná klinická, etiologická, anatomická a patofyziologická (CEAP) diagnóza nielen končatinovocievnej ischemickej choroby, ale aj ďalších artériových a iných vnútorných orgánových chorôb (1, 2). Interná medicína a jej špecializá-

Obsah jednej kapsule Fytozymu Proteáza 140mg Amyláza 120mg Papain 80mg Bromelain 80mg Lipáza 50mg Serrapeptáza 10mg Rutin 10mg Amla 10mg

cie sú dobrým príkladom i dôkazom toho, že efektívny manažment systémových artériových cievnych chorôb, ktoré sa vyznačujú polymorbiditou, sa nezaobíde bez jej významných generalizačných, integračných a koordinačných funkcií. Treba zdôrazniť, že väčšina artériových chorôb (E1 – E18) má viacero ďalších samostatných chorobných podjednotiek a každá má aj svoje preventívno-terapeutické špecifiká, meniace sa podľa aktuálnych poznatkov medicíny dôkazov (EBM). V klinickej praxi nesmie byť stredobodom liečby len určitý systém, orgán či tkanivo, ale celý človek. Pacient s končatinovocievnou ischemickou chorobou je nositeľom vysokého globálneho multiorgánového vaskulárneho rizika. Nelieči sa klinický nález, ani sa nelieči akýkoľvek prístrojový či laboratórny výsledok alebo diagnóza, ale lieči sa podľa zásady „3 x 3“ človek - pacient. Literatúra 1. Gavorník, P.: Všeobecná angiológia. Angiologická propedeutika. Cievne choroby. 2. vyd. Univerzita Komenského - Vydavateľstvo UK. Bratislava 2001. 268. 2. Gavorník, P.: Končatinovocievne ischemické choroby. B 2.1/1-92. In: Gavorník, P., Hrubiško, M., Rozborilová, E. (eds).: Diferenciálna diagnostika kardiovaskulárnych, respiračných a hematologických ochorení. I. 1. vyd. Bratislava: Dr. Josef Raabe, 2010. 300. ISBN 978-80-89182-46-6 3. Graham, I., Atar, D., Borch-Johnsen, K. et al.: European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2007; 28 (19): 2375 – 2414. 4. Residual Risk Reduction Initiative. Available from: www.r3i.org 5. VAS (Vascular Independent Research and Education European Organization). Available from: http://www.vas-int.org

doc. MUDr. Peter Gavorník, PhD., mim. prof. II. interná klinika LFUK a UNB Prvé angiologické pracovisko (PAP) Mickiewiczova 13 813 69 Bratislava E-mail: gavornik@faneba.sk

Fytozym® je multi enzymatický prípravok, kde jeho vysoká účinnosť je dosiahnutá využitím synergického efektu pôsobením optimálnej kombinácie vysoko aktívných enzýmov. Užívanie Fytozymu® pomáha udržať potrebnú úroveň enzýmov v tele a tak privádza do rovnováhy jeho prirodzený reparačný mechanizmus. Ide o stopercentne prírodný, vysoko účinný prípravok. Fytozym® neobsahuje žiadne živočíšné deriváty a je preto vhodný aj pre vegetariánov a osoby,u ktorých sa objavuje alergická reakcia na látky živočíšného pôvodu.

Doporučuje sa dávkovanie: Jedna kapsula 3 krát denne asi 45minút pred alebo 90 minút po jedle ako udržiavacia dávka. Pri akútnych zápaloch alebo rekonvalescencii uživať 3 x 3 až 3 x 5 kapsúl denne podľa odporúčania lekára.

Bližšie informácie: C.L.E.A. Medicals http://www.clea.sk +421 – 911 – 088 558

Klinická skúsenosť s liečbou telmisartanom u pacientov s artériovou hypertenziou, ktorí netolerujú liečbu ACE inhibítormi. (SONAR Survey) (Sledovanie účinnosti a bezpečnosti lieku PRITOR u pacieNtov s artériovou hypertenziou, ktorí netolerujú liečbu ACE inhibítoRmi) Súhrn

Blokátor receptora typu 1 angiotenzínu II (ARB), telmisartan, má priamy orgánovo protektívny efekt okrem kontroly krvného tlaku (TK). Toto sledovanie má za cieľ posúdiť efekt, tolerabilitu a bezpečnosť telmisartanu na hodnoty TK a na metabolický status u hypertenzných pacientov, ktorí netolerovali liečbu inhibítormi ACE. Sledovanie a zber údajov trvali prospektívne 6 mesiacov. 990 hypertonikov so stredne závažnou artériovou hypertenziou (AH) malo vstupné hodnoty TK 159/95 mm Hg (SD ±17,4/±9,3 mmHg), následne boli randomizovaní na liečbu telmisartanom 80 mg alebo fixnú kombináciu telmisartan 80 mg/12,5 mg hydrochlorothiazid súčasne s podávaním ostatnej liečby počas 6 mesiacov. Všetci pacienti mali klinické prejavy intolerancie inhibítorov ACE, potvrdené v dokumentácii (centrálny suchý kašeľ). 89 % pacientov malo nadmernú hmotnosť (BMI >25 kg/m2), z nich 41,1 % bolo obéznych (>28 kg/m2). Konkomitantná liečba pozostávala z: u 40 % pacientov β-blokátory, u 40 % blokátory kalciových kanálov, u 30 % statíny, u 25 % antiagreganciá. Pridanie telmisartanu/telmisartanu±HCTZ do liečby signifikantne znížilo hodnoty systolického TK o 28,2 mmHg (SD ±12,3) a diastolického TK o 15,8 mmHg (SD ±6,5) (p > 0,001), t.j. TK poklesol z priemernej hodnoty 159/95 mmHg na 132,8/81,2 mmHg na konci sledovania. Po 6-mesačnej terapii telmisartan, respektíve telmisartan±HCTZ signifikantne znížil hladiny triacylglycerolov (TAG) z 2,03 (SD ±0,94) na 1,83 (SD ±0,94) mmol/l (p>0,01), glykémiu nalačno z 5,87 (SD ±1,51) na 5,63 (SD ±1,1) mmol/l (p>0,0001), celkový cholesterol (T-ch) z 5,53 (SD ±0,98) na 5,20 (SD ±0,81) mmol/l (p>0,0001) a LDL-ch z 3,27(SD ±0,84) na 2,98 (SD ±0,73) mmol/l (p>0,0001). HDL-ch, sérový kreatinín a kaliémia sa signifikantne nezvýšili. Účinnosť

doc. MUDr. Slavomíra Filipová, CSc., FESC Kardiologická klinika, Lekárska fakulta Slovenskej zdravotníckej univerzity a Národný ústav srdcových a cievnych chorôb Bratislava v mene kolektívu lekárov, zúčastnených na sledovaní telmisartanu bola podľa hodnotenia lekármi označená ako veľmi dobrá u 87 % pacientov (veľmi dobrá kontrola TK označovaná podľa platných odporúčaní ESH/ ESC 2007). Incidencia všetkých nežiaducich účinkov bola v sledovaní 0,6 % (6 pacientov). Záver: Telmisartan mimo efektívnej kontroly TK tiež zlepšuje významné kardiometabolické rizikové parametre. Telmisartan/ telmisartan±HCTZ boli veľmi dobre tolerované pacientami vo všetkých vekových kategóriách a tolerabilita bola na úrovni placeba. Po ukončení sledovania 95% pacientov pokračovali v liečbe telmisartan/ telmisartan±HCTZ. Abstract

An angiotensin II type1 receptor blocker (ARB), telmisartan, has direct cardiovascular end-organ protection that goes beyond blood pressure control. This study was aimed at assessing the effect, tolerability and safety of telmisartan on blood pressure (BP) and metabolic status control in the hypertensive patients intolerant to ACE inhibitors. Study was based on 6 months prospective multicentric collection of data. 990 moderate hypertensive patients with BP 159/95 mm Hg (SD ±17.4/±9.3 mmHg) were randomised to receive telmisartan 80 mg or telmisartan 80mg/HCTZ 12.5 mg together with concomitant therapy for a period of 6 months. All patients suffered from the intolerance to ACE inhibitors (central cough).

89 % of all patients were overweight with BMI >25 (kg/m2) and from these 41.1 % were obese (>28 kg/ m2). Concomitant therapy consisted of 40 % β-blockers, 40 % calcium channel blockers, 30 % statins, 25 % antiagregans. The addition of telmisartan±HCTZ to concomitant therapy significantly decreased SBP by 28.2 mmHg (SD±12.3) and DBP by 15.8 mmHg (SD±6.5) (p>0.001), e.g. BP dropped from 159/95 mmHg to 132.8/81.2 mmHg at the termination of follow-up. Regarding to metabolic parameters: telmisartan±HCTZ significantly decreased levels of triglycerides from 2.03 (SD±0,.4) to 1.83 (SD±0.94) mmol/l (p>0.01), fasting glucose from 5.87(SD±1.51) to 5.63 (SD±1.1) mmol/l (p>0.0001), total cholesterol (Tch) 5.53(SD±0.98) to 5.20 (SD±0.81) mmol/l (p>0.0001) and LDL ch from 3.27(SD±0.84) to 2.98 (SD±0.73) mmol/l (p>0.0001) during 6 months therapy. However, HDL-ch, serum creatinine and serum potassium level were not significantly increased by telmisartan. The efficacy of telmisartan in these group patients was evaluated as very good by 87% according the physicians' rates (very good control of BP according to actual guidelines ESH/ESC 2007). The incidence all adverse events in this survey was 0.6 % (6 patients). Conclusion: Telmisartan beyond effective blood pressure control also improved important cardiometabolic risk parameters. Telmisartan/telmisartan±HCTZ are well tolerated by patients of all ages and had placebo–like tolerability. 95 % of patients continue with the telmisartan±HCTZ therapy. Úvod

Renín-angiotenzín-aldosterónový systém (RAAS) zohráva dôležitú úlohu v patofyziológii artériovej hypertenzie (AH) a v poškodení cieľových orgánov (s vývojom hypertrofie ľavej komory, srdcového zlyhávania, nefropatie a iných poškodení). Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACEI) blokujú RAAS prostredníctvom inhibície premeny angiotenzínu I na angiotenzín II (AII). Existujú však aj alternatívne cesty tvorby AII v tkanivách (napr. chymáza, CAGE–chymostatín-senzitívny angiotenzín II-generujúci enzým, chymostatin- ensitive angiotensin II-generating enzyme); preto pri liečbe ACEI nedochádza k úplnému potlačeniu aktivity RAAS. Prečo sme zvolili telmisartan? Telmisartan zablokuje RAAS komplexnejšie, pretože antagonizuje aj účinky tkanivového AII. Boli identifikované dva typy receptorov pre AI: AT1 a AT2. Zablokovanie AT1 receptorov zabraňuje vazokonstrikcii, znižuje tvorbu aldosterónu, bráni retencii vody a soli, vedie k regresii hypertrofie ľavej komory a ďalším pozitívnym

účinkom. Súčasná stimulácia AT2 receptorov vedie naopak k vazodilatácii a má natriuretický účinok. Telmisartan ako vysoko selektívny antagonista AII preukazuje v mnohých tkanivách vyššiu afinitou k AT1 receptorom ako iné sartany, napr. olmesartan, kandesartan, valsartan a losartan (1). Vysoká lipofilita telmisartanu prispieva k aktivácii PPAR-γ už pri bežnom dávkovaní. Telmisartan sa rýchlo absorbuje, maximálna koncentrácia (Cmax) je dosiahnutá za 0,5–1 hodinu. Ustálené koncentrácie v plazme sa dosiahnu za 5–7 dní. Viac ako 99 % lieku je naviazaných na plazmatické proteíny, predovšetkým na albumín. Pomerne veľký distribučný objem (460–510 l) zaisťuje telmisartanu minimálne riziko liekových interakcií pri jeho vytesnení z tejto väzby. Významným parametrom na hodnotenie antihypertenzívnej účinnosti je pomer minimálneho a maximálneho zníženia TK v rámci jedného dávkovacieho intervalu, tzv. trough/peak ratio. Pomery trough/peak telmisartanu v dávke 40 mg boli 73 % pre sTK, 98 % pre dTK a v dávke 80 mg 97 %, resp. 100 % (2). Takáto ustálená, vyrovnaná kontrola TK je spôsobená dlhodobým pôsobením telmisartanu (telmisartan má spomedzi sartanov najdlhší biologický polčas), čo je zvlášť výhodou počas skorých ranných hodín, keď protektívny účinok poslednej dávky antihypertenzíva je najnižší („trough“). Telmisartan je porovnateľne účinný ako ostatné základné antihypertenzíva (napr. amlodipín, enalapril a lisinopril) a je účinnejší ako hydrochlorotiazid, atenolol, ramipril, perindopril, losartan a valsartan (3). Počas 14 týždnov u 714 hypertonikov v štúdii PRISMA (4) bol telmisartan (40 mg a následne 80 mg po 2 týždnoch) účinnejší ako ramipril (2,5 mg, následne 5 mg po 2 týždnoch a 10 mg po 8 týždnoch) v redukcii sTK (–12,1 oproti –8,4 mm Hg; p<0,001) aj dTK (–8,5 oproti –5,8 mmHg; p<0,001) počas posledných 6 hodín dávkovacieho intervalu. Zároveň viac hypertonikov dosiahlo cieľové hodnoty sTK (75 oproti 65 %; p=0,0019) aj dTK (53 oproti 44 %; p<0,01). Fixná kombinácia 80 mg telmisartanu s 12,5 mg HCTZ vykazuje synergický antihypertenzívny účinok, ktorý bol signifikantne u pacientov počas 6 týždňov ako pri použití fixnej kombinácie losartanu+HCTZ 50 mg/12,5 mg. Preukázala sa väčšia redukcia sTK (–19,1 oproti –15,7 mmHg; p<0,001) aj dTK (–13,0 oproti –10,2 mm Hg; p<0,001) počas posledných 6 hodín dávkovacieho intervalu a viac pacientov dosiahlo cieľové hodnoty sTK, resp. dTK (87 oproti 70 %, resp. 78 oproti 58 %; p<0,001) (5). Podobne u 1109 hypertonikov počas 8 týždňov redukoval telmisartan+HCTZ 80 mg/25 mg viac sTK, resp. dTK (–24,1 oproti –21,2 mmHg, resp. –17,6 oproti –16,1 mmHg; p<0,01) ako valsartan+HCTZ 160 mg/25 mg (6). U starších pacientov s prevažne systolickou hyper-

tenziou spôsobil telmisartan+HCTZ väčší pokles sTK počas ranných hodín (–20,8 oproti 18,7 mmHg; p<0,05) a viac pacientov dosiahlo hodnoty sTK<130 mmHg (66 oproti 58 %; p=0,0175) ako amlodipín+HCTZ (7). Telmisartan pôsobí ako parciálny agonista PPAR-γ, nezávisle od antihypertenzívneho účinku sprostredkovaného antagonizmom AT1 receptorov (8,9). Nespôsobuje retenciu tekutín spájanú s aktiváciou PPAR-γ, pretože súčasne blokuje receptory pre AII v obličkách (a tak inhibuje renálnu reabsorpciu sodíka). Na dosiahnutie dostatočne vysokého prieniku k jadrovému receptoru PPAR-γ je navyše potrebná vysoká lipofilita (stupeň lipofility je najvyšší u telmisartanu> irbesartanu > losartanu) (9). Telmisartan je tak jediný sartan, ktorý spôsobuje aktiváciu PPAR-γ pri koncentrácii dosiahnutej už pri terapeutických dávkach pre liečbu hypertenzie (t.j. 40–80 mg denne). Ostatné sartany túto vlastnosť nemajú (9, 10). Postmarketingové sledovanie telmisartanu u 3643 hypertonikov s diabetom 2. typu v rutinnej klinickej praxi (11) potvrdilo priaznivé metabolické účinky telmisartanu. Porovnaním so vstupnými hodnotami po 6 mesiacoch poklesli hodnoty glykémie priemerne o 0,72 mmol/l a triglyceridov o 0,26 mmol/l. Preukázalo sa, že liečba telmisartanom znižuje koncentráciu oxidovaného LDL-cholesterolu o 19 %, liečba ramiprilom o 27 % a ich kombinácia až o 33 %; p <0,008 (12). Cieľ klinického sledovania

Hlavným cieľom klinického multicentrického prospektívneho sledovania bolo posúdenie účinnosti a bezpečnosti liečby telmisartanom, resp. telmisartanom+HCTZ u pacientov-hypertonikov, ktorí netolerovali predchádzajúcu liečbu ACEI a vyžadovali úpravu terapie po vysadení ACEI v bežných podmienkach ambulantnej praxe v SR. Vedľajšími (sekundárnymi) cieľmi bolo: • zistiť vplyv liečby telmisartanom/telmisartanom+HCTZ na kontrolu hodnôt TK a vybraných laboratórnych parametrov, ktoré charakterizujú kardiometabolické riziko (glykémia nalačno, celkový cholesterol-T ch, LDL ch, TAG), • zistiť typickú sprievodnú liečbu hypertonikov, • zhodnotiť spokojnosť lekárov s liečbou po zmene z ACEI na telmisartan/telmisartan+HCTZ. Usporiadanie sledovania, charakteristika súboru, zber údajov

Realizovali sme neintervenčné, multicentrické, longitudinálne, prospektívne sledovanie hypertonikov, ktorých do sledovania zaraďovali konzekutívnym spôsobom 99 ošetrujúci lekári (internisti a kardiológovia) v Slovenskej republike v období od 1. novembra 2007 do 31. augusta 2008. Protokol vyplňovali ošetrujúci lekári.

Vstupné kritériá pre začatie liečby telmisartanom/ telmisartanom+HCTZ boli: • pacienti s diagnostikovanou a liečenou artériovou hypertenziou, ktorí netolerovali liečbu ACEI, • zaradenie bolo vykonané na základe osobného odborného rozhodnutia lekára – špecialistu, v súlade s platnými odporúčaniami ESH/ESC. Vstupné údaje (0. návšteva) obsahovali demografické a anamnestické údaje o pacientovi (vek, pohlavie, telesná výška, telesná hmotnosť, aktuálna medikamentózna terapia) a klinické údaje (fyzikálne vyšetrenie, odmeraný kazuálny TK a srdcová frekvencia v ambulancii, glykémia nalačno, hodnoty lipidového spektra-Tch, LDLch,TAG, HDL, sérový kreatinín, sérová hladina nátria a kália, hodnota glykovaného hemoglobínu- HbA1C). Prvá kontrola (priemerne 1 mesiac po zmene terapie z ACEI na telmisartan/telmisartan+HCTZ): rovnaké údaje a vyšetrenia ako pri vstupnom vyšetrení a hodnotenie spokojnosti lekára s liečbou. Druhá kontrola (priemerne po 3 mesiacoch a 14 dňoch od 1. kontroly): rovnaké údaje a vyšetrenia ako pri prvej kontrole a hodnotenie lekára spokojnosti s liečbou. Celkom bolo zaradených a prospektívne sledovaných 999 hypertonikov (60 % žien, 40 % mužov), všetci vo veku nad 40 rokov, priemerný vek u mužov bol 58 rokov, u žien 62 rokov. 89 % hypertonikov malo BMI>25,0 kg/ m2, 44 % pacientov bolo obéznych, t.j. malo BMI >28 kg/m2. Podiel pacientov s obezitou bol nezávislý od pohlavia (obr. 1 a 2).

Obr. 1. Percentuálne rozloženie BMI sledovaného súboru

Obr. 2. Telesná hmotnosť hypertonikov podľa pohlavia pri vstupe do sledovania

Výsledky

Hodnoty sTK a dTK postupne klesali (0., 1. a 2. kontrola). Medzi vstupným vyšetrením (0.) a 1. kontrolou sa hodnoty sTK a dTK znižovali, ale rozdiel nebol štatisticky významný. Signifikantný pokles sTK a dTK bol zaznamenaný medzi 1. a 2. kontrolným vyšetrením. Systolický TK poklesol o 28,2 mmHg (SD ±12,3) a diastolický TK o 15,8 mmHg (SD ±6,5) (p > 0,001), t.j. TK poklesol z priemernej hodnoty 159/95 mmHg na 132,8/81,2 mmHg na konci sledovania (obr. 3 a 4). K poklesu k normálnym hodnotám došlo u 89,9 % pacientov. S postupom trvania liečby sa jej efekt na TK zvyšoval. Pri 2. kontrole percento pacientov s parametrami pre 2. a 3. štádium hypertenzie bolo menšie ako 3 % (obr. 5). Všetci sledovaní hypertonici mali sprievodnú liečbu. Najfrekventnejšou sprievodnou terapiou boli iné typy antihypertenzív, statíny a antiagreganciá (obr. 6). Medzi 1. a 2. kontrolným vyšetrením došlo k signifikantnému poklesu parametrov, ktoré charakterizujú úroveň kardiometabolického rizika. Po 6-mesačnej terapii telmisartan, resp. telmisartan±HCTZ sa signifinifikantne znížili hladiny TAG z 2,03 (SD ±0,94) na 1,83

Obr. 3. Zmeny systolického TK (vstupné vyšetrenie, 1. a 2. kontrola)

Obr.4. Zmeny diastolického TK (vstupné vyšetrenie, 1. a 2. kontrola)

(SD ±0,94) mmol/l (p>0,01), glykémia nalačno z 5,87 (SD ±1,51) na 5,63 (SD ±1,1) mmol/l (p>0,0001), T-ch z 5,53 (SD ±0,98) na 5,20 (SD ±0,81) mmol/l (p>0,0001) a LDL-ch z 3,27(SD ±0,84) na 2,98 (SD ±0,73) mmol/l (p>0,0001). HDL-ch, sérový kreatinín, kaliémia a natriémia sa signifikantne nezmenili. Hodnota HbA1C mala tendenciu k poklesu (obr. 7). Pri profesionálnom hodnotení terapie lekárom prevažuje stanovisko, že zmena terapie mala efekt „veľmi dobrý“ alebo „dobrý“ (spolu u 87 % pacientov pri 2. návšteve). Liečba bola zhodnotená ako „dostatočná“ alebo „nedostatočná“ u menej ako 2 % pacientov (obr. 8). Hodnotenie bolo vykonané v súlade s platnými odporúčaniami ESH/ESC 2007 pre manažment hypertenzie. Incidencia všetkých nežiaducich účinkov bola v sledovaní 0,6 % (6 pacientov). Záver

Obr. 5. Efekt terapie na zmenu stupňa hypertenzie

Obr. 6. Sprievodná liečba

Sledovanie SONAR (Sledovanie účinnosti a bezpečnosti lieku PRITOR u pacientov s artériovou hypertenziou, ktorí netolerujú liečbu ACE inhibítoRmi) preukázalo, že telmisartan, resp. telmisartan+HCTZ má veľmi dobrý antihypertenzívny účinok. Zistili sme, že v našom špecifickom súbore pacientov (netolerujúcich predtým indikovanú liečbu inhibítormi ACE) pridanie telmisartanu do terapie okrem výbornej kontroly hypertenzie súčasne významne zlepšilo kardiometabolické parametre, ktoré sú významné z prognostického hľadiska (najmä hodnoty lipidového spektra a glykémiu nalačno). Navyše telmisartan±HCTZ je pacientami veľmi dobre znášaný vo všetkých vekových kategóriách a má tolerabilitu blízku placebu. Zistili sme nízky výskyt nežiaducich účinkov - 0,6 % (6 z 999 pacientov). Po ukončení SONAR Survey až 95 % pacientov pokračovalo v liečbe telmisartanom. Analýza údajov SONAR je cenná v tom, že: (a) do sledovania boli zaraďovaní bežní pacienti – hypertonici v podmienkach štandardnej ambulantnej praxe lekárovšpecialistov (internistov a kardiológov) na Slovensku, (b) sledovanie bolo zrealizované prospektívne, (c) bolo riadené dôsledne aktuálne platnými odporúčaniami pre manažment AH podľa ESH/ESC. Menný zoznam lekárov (internistov a kardiológov), ktorí sa zúčastnili klinického sledovania SONAR: Z. Adásková (Sp. Nová Ves) V. Ambrovičová (Levice), A. Bachratý (Prešov), R. Benedikt (Trenčín), O. Beňušová (Štúrovo), L. Belák (Fiľakovo), J. Beláková (Nitra), G. Bieleková (Levice), N. Bolvanská (Lipt. Hrádok), A. Budická, Budický (Svit), S. Bujňák (Bardejov), A.Čanigová (Topolčany), J. Danč (Trebišov), P. Demeter (Zl. Moravce), I. Dudášová (Lipany), M. Dudinská (Žiar nad Hronom), K. Dulková (Bratislava), A. Ďurkovská (Pezinok), M. Dvoržák (Trnava), Z. Ferenčíková (Nitra), M. Filová (Nová Dubnica), M. Foltánová (Šahy), D. Főldiová (Levice), G.Fraňová (N. M. nad Váhom), V. Fričová (Hlohovec), P. Fullop, Fullepová (Svidník), V. Gergeľ (Bratislava), I. Gonos (Rožňava), H. Hukelová (Zvolen), Š. Hudák (Vranov nad Topľou), P. Hruboš (Rožňava), A. Cholujová (Zvolen), L. Ilavská (Trnava), D. Iliašová, (Bojnice), J. Jánošík (Trnava), D. Kan-

derková (Svit), M. Karamanová (Bratislava), I. Katonová (Galanta), H. Kizáková (Prešov), E. Kolesárová (Košice), V. Koščák (Humenné), O. Kovácsová (Košice), F. Kujnisch (Moldava nad Bodvou), D. Kunhartová (Žilina), D. Kundisová (Poprad), J. Kravčák (Bardejov), B. Krupčiaková (V. Krtíš), J. Loja (Prievidza), K. Malíková (Bratislava), P. Meliš (Žilina), A. Mihaliková (Košice), Ľ. Michalková (Senec), D. Nagyová (Košice), J. Nociar (Lučenec), D. Okalová (B. Bystrica), A. Oršulová (Prievidza), R. Pavlov (Košice), Š. Pavlov (Nitra) I. Pinter (Zlaté Moravce), T. Piovarčiová (Košice), J. Pjontek (Kežmarok), J. Pukluš (Sp.N.Ves), I. Prokopová (Sabinov), M. Radomská (Trebišov), I. Rattaiová (Bratislava), B. Renker (Žilina), J. Ročiaková (Žilina), R. Rybár (Košice), O. Salllai (R. Sobota), J. Selecký (Trebišov), R. Smik (Prešov), B. Sokolová (Bratislava), M. Surovčíková (Trstená), M. Svatušková (Humenné), E. Svozilová (Ružomberok), Z. Szigeti (Dun. Streda), L. Šabo (Nitra), D. Štofková (N. Zámky), J. Štrbová (Bratislava), S. Šuch (Martin), M.Takáčová (Šala), A. Tormová (Košice), R. Uhliar (Bratislava), A. Ulbricht (Michalovce),G. Urgeová (N. Zámky), J. Valiska (Michalovce), B.Varsányiová (Zlaté Moravce), J. Vavro (Hlohovec), Š. Vogl (Trenčín).

Obr. 7. Laboratórne metabolické parametre

Poďakovanie

Realizácia klinického sledovania SONAR sa mohla uskutočniť vďaka vedeckému grantu spoločnosti BAYER. Literatúra 1. Kakuta H, Sudoh K, Sasamata M, et al. Telmisartan has the strongest binding affinity to angiotensin II type 1 receptor: comparison with other angiotensin II type 1 receptor blockers. Int J Clin Pharmacol Res 2005; 25 (1): 41–6 2. Neutel JM et al. Dose response and antihypertensive efficacy of the AT1-receptor antagonist telmisartan in patients with mild to moderate hypertension. Adv Ther 1998; 15: 206–17 3. Battershil AJ, Scott LJ. Telmisartan: a review of its use in the management of hypertension. Drugs 2006; 66 (1):51–83 4. Williams B, Gosse P, Lowe L, et al. The prospective, randomized investigation of the safety and efficacy of telmisartan versus ramipril using ambulatory blood pressure monitoring (PRISMA 1). J Hypertens 2006; 24 (1): 93–200 5. Neutel JM, Littlejohn TW, Chrysant SG, et al.Telmisartan/hydrochlorothiazide in comparison withlosartan/hydrochlorothiazide in managing patients with mild-to-moderate hypertension. Hypertens Res 2005; 28 (7): 555–63 6. White W, Punzi H, Neutel JM, et al. Telmisartan plus hydrochlorothiazide (80/25mg) has a larger antihypertensive effect than valsartan plus hydrochlorothiazide (160/25mg) in patients with stage 1 and 2 hypertension [poster]. 20th Annual Scientific Meeting of the American Society of Hypertension;2005 May 14–18; San Francisco, CA 7. Neldam S, on behalf of the ATHOS Study Group.Telmisartan + hydrochlorothiazide versus amlodipine+ hydrochlorothiazide in older patients with predominantly systolic hypertension [abstract no. P1.341]. J Hypertens 2005; 23 Suppl. 2: S116. Plus 8. Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-g-modulating activity. Hypertension 2004; 43 (5): 993–1002 9. Schupp M, Janke J, Clasen R, et al. Angiotensin type 1 receptor blockers induce peroxisome proliferator--activated receptor-ggama activity. Circulation 2004; 109 (17): 2054–7 10. Stangier J, Su C-APF, Roth W. Pharmacokinetics of orally and intravenously administered telmisartan in healthy young and elderly volunteers and in hypertensive patients. J Int Med Res 2000; 28 (4): 149–67 11. Michel MC, Bohner H, Koster J, et al. Safety of telmisartan in patients with arterial hypertension: an open-label observational study. Drug Saf 2004; 27 (5): 335–44 12. Koulouris S, Symeonides P, Triantafyllou K, et al. Comparison of the effects of ramipril versus telmisartan in reducing serum levels of high-sensitivity C-reactive protein and oxidized low-density lipoprotein cholesterol in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2005; 95 (11): 1386–8

Obr. 8. Hodnotenie terapie lekárom

doc. MUDr. Slavomíra Filipová, CSc., FESC Kardiologická klinika, Lekárska fakulta SZU a NÚSCH Pod Krásnou hôrkou 1, 833 48 Bratislava filipova@nusch.sk

Ischemická choroba srdca v ambulantnej praxi MUDr. Katarína Dulková, PhD. Kardiologická ambulancia Súhrn

Ischemická choroba srdca (ICHS) je po hypertenzii najčastejšie sa vyskytujúcim kardiovaskulárnym ochorením. Mortalita v SR je okolo 50 %. Incidencia posledné roky nenarastá, mortalita sa darí znižovať len v mužskej populácii. Zvyšuje sa výskyt ICHS žien a mladších jedincov. Diagnostika je dostupná, zvyšuje sa počet diagnostikovaných a invazívne liečených pacientov. Kľúčové slová: ischemická choroba srdca, vek, vyšetrovacie metodiky Ischaemic Heart Disease in Outpatient Practice Cardiology Clinic

Ischemic heart disease (CHD) is the most common cardiovascular disease after hypertension. Mortality in Slovakia is around 50 %. Incidence has not increased in the past years however mortality was reduced only in the male population. Incidence of CHD in women and younger individuals increases. Diagnostics are available and the number of diagnosed and invasive treatment patients is rising. Key words: Ischaemic Heart Disease, Age, Investigative Methods Úvod

Ischemická choroba srdca je termín, ktorý pozná každý lekár od A po Z, od anestéziológa po zubára. V uvedenom súhrne sa budem zaoberať príznakmi, výskytom a diagnostikou ICHS. Až 50 % populácie na Slovensku zomiera na kardiovaskulárne ochorenia. Mierne sa darí znižovať úmrtnosť mužov, ale narastá úmrtnosť žien a mladších osôb. Niekedy sa však s diagnózou ICHS narába trochu neuvážene, a nie každá bolesť na hrudníku znamená automaticky ICHS. Takisto ICHS môže prebiehať pod úplne iným obrazom, ako sú bolesti na hrudníku (1). To, že pacient má 70 rokov, nemusí automaticky znamenať, že má ICHS. ICHS môže prebiehať skryto, ticho alebo s príznakmi. Štádií je niekoľko: od akútnej ischémie prejavujúcej sa anginou pectoris, akútnym infarktom myokardu alebo priamo náhlou smrťou, alebo ju môžu sprevádzať prí-

znaky kardiálnej dekompenzácie, arytmie. Subjektívne sa pacienti najčastejšie sťažujú okrem bolesti na hrudi na palpitácie, dýchavicu, únavnosť, nevýkonnosť. Platí ale, že nie každá kardiálna dekompenzácia je spôsobená ischemickou chorobou. Môže ísť o nekorigovanú hypertenziu, arytmiu, zlyhanú srdcovú chlopňovú chybu, vedľajší účinok konkomitantnej liečby alebo vynechanie chronickej kardiálnej liečby. V 90 % je príčinou ischemickej choroby aterosklerotický plát na koronárnej artérii. Ďalšími príčinami sú protrahovaný vazospasmus, embolizácia, disekcia cievy. Výskyt ischemickej choroby srdca je signifikantne závislý od veku a pohlavia

U žien sa ischemická choroba srdca manifestuje až po menopauze po poklese hladín estrogénov. Ženy s ICHS a infarktom myokardu sú staršie, polymorbidnejšie, častejšie majú hypertenziu, diabetes mellitus, dyslipidémiu a srdcové zlyhanie. Častou príčinou bolestí na hrudníku v prípade žien je vazospazmus alebo poškodenie malých ciev. Odlišná vegetatívna reaktivita sa manifestuje vágovou reakciou s bradykardiou a poklesom krvného tlaku. Ženy horšie reagujú na podanie nitroglycerínu. Súčasne sú často liečené menej intenzívne a s väčšími komplikáciami. Ženy tiež menej profitujú z operačného riešenia ischemickej choroby – z aortokoronárneho bypasu. Úmrtnosť žien na ICHS sa celosvetovo znižuje pomalšie ako úmrtnosť mužov. Aterosklerotické pláty majú ženy viac bunečnaté a fibróznejšie. V prípade žien častejšie dochádza k erózii plátu, v prípade mužov k ruptúre. Manifestácia ICHS u žien a mužov je rozdielna. Kým mužom sa často ICHS prejavuje hneď akútnym infarktom myokardu až náhlou smrťou, pre ženy je častejšia atypická angina pectoris, vazospastická angina pectoris a mikrovaskulárna angina. V prípade žien sú prejavom ICHS bolesti v sánke, ramenách, chrbte a tiež bolesti brucha. Bolesť je viac sprevádzaná palpitáciami, únavou, nauzeou a dýchavicou. Často môže infarkt myokardu v prípade žien prebehnúť úplne nemo (2). Podľa veku vieme predpokladať prítomnosť rizikových faktorov. Mladší (do 45 r.) pacienti s ICHS sú v 92 % fajčiari, stresovaní, s pozitívnou rodinnou anamnézou (50 % prípadov) so zvýšeným celkovým, ale nízkym HDL cholesterolom, s vyšším BMI (body mass indexom). Až 22 % mladších mužov má v anamnéze exce-

sívny príjem alkoholu. V prípade 72 % mladších pacientov ide o jednocievne postihnutie. Starší pacienti majú častejšie difúzne aterosklerotické zmeny nielen na koronárnych artériách, ale ide o generalizovaný aterosklerotický proces. Majú prítomné postihnutie viacerých koronárnych artérií a v rozsiahlejších úsekoch. 66 % pacientov starších ako 75 rokov má viaccievne ochorenie (3). Výpočet ochorení imitujúcich ICHS je veľa. Bolesti na hrudníku sú prítomné pri panickej poruche, pri gastrointestinálnych ochoreniach, osteoporóze. Časté sú neuralgie, dorzalgie. Z vážnych diferenciálne-diagnostických (dif. dg.) ochorení môže ísť o embolizáciu do pľúc, perikarditídu. Pritom platí, že nie každá bolesť na hrudníku je spôsobená ischémiou a nie každá elevácia na EKG je spôsobená čerstvo uzavretou koronárnou tepnou. Príčiny spôsobujúce demaskovanie ICHS sú anémia, hypotyreóza, hypertyreóza, nekontrolovaná arteriálna hypertenzia i hypotenzia, arytmie, infekcie. Diagnostika ischemickej choroby srdca

1. Stále platí, že anamnéza predstavuje 80 % diagnózy. Ak príde k lekárovi 50-ročný muž fajčiar, hypertonik s typicky námahovou bolesťou na hrudi, je stanovenie diagnózy ľahké. Často prichádzajú pacienti s atypickou bolesťou malej intenzity. Tu je nutná dif. dg. rozvaha, ako stanoviť diagnózu a zbytočne neindikovať vyšetrenia. 2. Elektrokardiogram (EKG) je nevyhnutným bazálnym vyšetrením každého pacienta s bolesťou na hrudi. Platí takmer na 90 % – patologické EKG odráža ischemické zmeny. Normálne EKG v pokoji však diagnózu ICHS nevylučuje. 3. Ergometria: pokiaľ je indikovaná správne, má pomerne vysokú diagnostickú hodnotu. Otázkou je, či ju indikovať aj u ľudí, ktorí udávajú bolesti v pokoji, často večer. V prípade každého muža s podozrením na ischémiu srdca má byť vykonaný záťažový test – buď na stacionárnom bicykli (bicyklová ergometria) alebo na bežiacom páse. Na vyhodnotenie platia presné kritériá. Snahou je dosiahnuť maximálnu aeróbnu kapacitu vyšetrovaného, ktorá je vyjadrená maximálnou tepovou frekvenciou 220 –vek t. j. v prípade 50-ročného pacienta je cieľom dosiahnuť srdcovú frekvenciu 170/minútu. Ženy majú vysoké percento falošne pozitívnych záťažových vyšetrení. Naopak, falošná negativita je v ich prípade nízka. To znamená, že negatívna ergometria u žien koronárnu chorobu pomerne spoľahlivo vylučuje. Prekvapivo horšia senzitivita u žien je aj pri záťažových nukleárnych perfúznych testoch. Relatívne najlepšiu výpovednú hodnotu má záťažový echokardiogram (ECHOKG).

ECHOKG. Echokardiografické vyšetrenie patrí medzi štandardné vyšetrovacie metodiky.

Pri ECHOKG sa hodnotí predovšetkým: veľkosť srdcových dutín – hlavne v diastole • stav a funkcia srdcových chlopní • kinetika stien ľavej aj pravej komory • celková výkonnosť vyjadrená ejekčnou frakciou EF a frakčným skrátením FS Normálna kinetika a veľkosť srdcových dutín, normálna ejekčná frakcia ľavej komory 50 až 70 % diagnózu ischemickej choroby srdca nevylučuje. Nepriame znaky môžu svedčať o prítomnosti ateroskletorických zmien: diastolická dysfunkcia, degeneratívne zmeny hlavne aortálnej chlopne. Naopak: hyperkinetická cirkulácia, prolaps mitrálnej chlopne môžu svedčiť pre „vegetatívnu“ alebo inú extrakardiálnu príčinu ťažkostí. 4. EKG Holter – 24 hodinové monitorovanie EKG Je pomerne výpovedné vyšetrenie pacientov s bolesťami na hrudníku, predovšetkým odhalí neischemickú príčinu bolesti: rôzne arytmie pacienti vnímajú ako bolestivé. Ak pacient opakovane popisuje bolesti a počas monitorovania je na krivke prítomný sínusový rytmus bez porúch, je takmer isté, že bolesti sú extrakardiálne. Vždy treba brať pri vyhodnocovaní do úvahy polohové zmeny EKG krivky. 5. Nuklidové zobrazovacie metódy: scintigrafia myokardu kombinuje záťažové vyšetrenie so zobrazovacími technikami. Po intravenóznom podaní rádioizotopu sa zobrazia v rôznej kvalite dobre pohyblivé a dobre perfundované miesta myokardu ako horšie zásobené. Pozitrónová emisná tomografia PET je výborná na zobrazenie viability myokardu a distribúciu prietoku krvi myokardom. SPECT (1-fotónová emisná počítačová tomografia) umožňuje zobrazenie myokardu v troch rovinách. 6. Počítačová tomografia – CT koronarografia je vhodné, neinvazívne aj keď radiačne zaťažujúce vyšetrenie. Vhodné je v rámci dif. dg atypickej bolesti s prítomnými rizikovými faktormi a na zistenie vrodeným anomálií koronárnych artérií, atypického priebehu koronárnych artérií. Zistí prítomný myokardiálny mostík a pod. (5). 7. Nukleárna magnetická rezonancia (NMR) je drahé, ale vysoko výpovedné a neinvazívne vyšetrenie. Využíva sa kombinácia kinetickej, kontrastnej a perfúznej magnetickej rezonancie. Zisťuje morfológiu, ale aj viabilitu („živosť“). Výhodou je opakovateľnosť bez radiačnej záťaže. Jednou z najnovších metodík je intravaskulárny ultrazvuk (IVUS), ktorý umožňuje pohľad priamo do vnútra koronárnej tepny. Podáva informáciu o kvalite aterosklerotického plátu a o veľkosti lumenu cievy (6).

Existuje aj množstvo kombinácií zobrazovacích techník: MR so SPECT alebo CT s ECHOKG. Netreba zabúdať, že nové techniky sú ekonomicky aj časovo náročnejšie. Záver Nie každá bolesť na hrudi je kardiálna. Každý pacient s podozrením na ICHS musí mať natočený EKG záznam. Ischemická choroba srdca môže prebiehať skryto alebo s príznakmi. Štádií je niekoľko: od akútnej ischémie prejavujúcej sa dramaticky akútnym koronárnym syndrómom, alebo priamo náhlou smrťou, alebo môže prebiehať chronicky, pod obrazom námahovej bolesti na hrudníku, za prítomnosti palpitácií, dýchavice, únavnosti a nevýkonnosti. V 90 % je príčinou ischemickej choroby aterosklerotický plát na koronárnej artérii. Využívanie metodík, založené na ionizujúcom žiarení bude klesať. Výťažnosť neinvazívnych testov u žien je menšia ako u mužov. Má význam robiť ich v prípade, ak je diagnóza neistá. Ak je vysoké riziko a vysoká pravdepodobnosť ischemickej choroby, je prínosnejšie priamo vykonať katetrizačné vyšetrenie. Netreba ale zabúdať, že ženy mávajú trochu častejší výskyt komplikácií po výkone ako muži.

Populácia starne a vďaka zlepšenej celkovej starostlivosti sa ľudský vek predlžuje. Ischemická choroba srdca má tak dostatok času na vznik a manifestáciu. Literatúra 1. Pernický, M., Murín, J.: Pacienti v pohotovostnej službe na internej klinike. Cardiology sk 2010, 19(4 ) s.287-292. 2. Janota,T.: Akutní infarkt myokardu u žen. Kardiologická revue 2006,8 (4) s. 198-201. 3. Dostál, O.: Infarkt myokardu u starších pacientů. Kardiologická revue 2007, 9 s. 82-88. 4. MD Conference express Cardiology sk 2010 5. Veselka, J. Deset důvodů, proč se kardiolog musí zaujímať o CT vyšetření srdce. Cor et Vasa 2009. 51 (1) s. 9-11

MUDr. Katarína Dulková, PhD. Kardiologická ambulancia, Ďumbierska 32 831 01 Bratislava e-mail: k.dulkova@post.sk Tel/fax: 02/54771149

Stabilná angína pektoris v ženskej populácii prof. MUDr. Ján Murín, CSc. I. interná klinika FNsP a LF UK Bratislava Žena s kardiovaskulárnym ochorením sa často klinicky manifestuje inak ako muž s týmto ochorením. Patogenéza ochorenia býva v prípade žien často iná, a taktiež iný je aj benefit použitej kardiovaskulárnej (KV) liečby. KV ochorenie je v prípade žien viac závislé od veku (ženy sú staršie), a aj preto mávajú súčasne viacero komorbidít. Pre viaceré KV ochorenia nemáme dostatočnú „evidenciu“ efektu liečby (klinické štúdie, tzv. evidence based medicine) žien a niektoré epidemiologické údaje (survey, register) zdôrazňujú poddimenzovaný liečebný prístup k ženským pacientkam. Súčasné iné epidemiologické štatistiky preukazujú pokles KV ochorení mužov, ale ich vzostup v prípade žien (1). Znamená to teda, že v kardiológii sme ženám niečo dlžní. Súhrn

Kardiovaskulárne ochorenia postihujú obe pohlavia. Z nich je najčastejším ochorením v klinickej praxi ischemická choroba srdca a spomedzi jej typov predovšetkým stabilná angína pektoris. Uvádzajú sa rozdiely v patofyziológii a v prejavoch stabilnej angíny pektoris v prípade oboch pohlaví. Tieto rozdiely prispievajú k neskoršej diagnostike ochorenia v ženskej populácii. Taktiež prístup k invazívnym metódam diagnostiky žien je opatrnejší a menej intenzívny. Aj prístup k liečbe tohto ochorenia je v prípade žien menej intenzívny a menej agresívny. Euro Heart Survey v súvislosti so stabilnou angínou pektoris nedávno preukázal horšiu prognózu v prípade žien ako v prípade mužov. Cieľom prehľadu je upozorniť na tento fakt a následne zmeniť náš prístup k tomuto ochoreniu v ženskej populácii. Kľúčové slová: ischemická choroba srdca, stabilná angína pektoris žien, liečba stabilnej angíny pektoris žien Stable angina pectoris in a woman Abstrakt

Cardiovascular diseases are present in patients of both sexes. The most frequent disease here in clinical practice is ischaemic heart disease and from their types it is stable angina pectoris. Differences in the pathogenesis of cardiovascular diseases in both sexes are presented, also differences in symptomathology of stable angina pectoris. These differences can (partially) explain a late diagnosis of stable angina pectoris in females. Also the-

rapy of this disease is less aggresive and less intensive in females. Euro Heart Survey of Stable Angina recently showed worse prognosis of this disease in females. The aim of this article is to underline this fact and also to change our attitudes toward diagnostics and treatment of this disease in females. Key words: Ischaemic heart disease, stable angina pectoris if females, treatment of stable angina pectoris in females Patogenéza ochorenia žien

Dávno je známy fakt, že premenopauzálna žena je „chránená“ pred ischemickou chorobou srdca (ICHS) a táto ochrana sa pripisuje estrogénom. Naše poznanie pozadia benefitu estrogénov je však neúplné. Klinické štúdie (posledná dekáda) s podávaním estrogénov nepreukázali pri postmenopauzálnych ženách KV benefit, skôr viedli k zvýšenému výskytu trombotických príhod. A tak je dnes indikáciou postmenopoazálnej „estrogénovej liečby“ len zlepšenie symptómov „menopauzy“, pričom treba zohľadniť vždy i riziká (informovať o tom ženu) (2, 3, 4). Pri akútnych koronárnych syndrómoch (AKS) vrátane akútneho infarktu myokardu (AIM) sa preukázal častejší výskyt erózií plakov v prípade žien než u mužov (37 % verzus 18 %) a opačne to bolo v prípade ruptúry plakov (82 % u mužov vs. 63 % u žien) (5). Pre vyšší vek a viac komorbidít sú ženy s KV ochorením zraniteľnejšie a horšie sa tiež z KV príhody zotavujú. Žena často „staršiemu“ mužovi poskytuje v jeho KV ochorení veľkú opateru, ale sama ju v podobnom prípade pre seba (najmä ak ovdovie), nedostane (6). Genetické informácie – každá jednotlivá bunka v tele má „svoje pohlavie“ (je buď ženská alebo je mužská a podľa toho majú i odlišné úlohy). Ženská bunka má preto aj odlišné „metabolické, zápalové a iné” deje než bunka mužská: (1) chromozóm Y „podporuje“ vzostup krvného tlaku (hypertenziu), aktivuje sympatikus a renín-angiotenzín-aldosterónový systém (RAAS), rovnako ako aj pohotovosť k stresovej reakcii. (2) X chromozóm „podporuje“ tiež (ale menej) vzostup krvného tlaku, vývoj dilatačnej kardiomyopatie a vývoj nefropatie, aktivuje iné časti RAAS než chromozóm Y (napr. tvorbu: ACE-2, ang II-2). (3) Poznáme i mitochondriálne gény, ktoré sú maternálne prenášané. Ovplyvňujú vývoj hypertenzie a diabetu. (4) Nedávno boli preukázané po-

hlavné receptory aj na makrofágoch. Sú to androgénne receptory a ich aktivácia významne podporuje aterogenézu (tvorbu penových buniek v plakoch). V ženskej populácii neboli (zatiaľ) preukázané (7). Stabilná angína pektoris (SAP) je najčastejšou formou manifestácie ICHS a jej prevalencia stúpa vekom. Napriek vyššej incidencii a prevalencii ICHS v prípade mužov býva SAP častejšia ako iniciálne ochorenie (iniciálna prezentácia) ICHS u žien (1, 2, 8) V USA je teraz asi 8,9 mil. osôb s chronickou stabilnou angínou pektoris a rozdelenie „súboru“ podľa pohlavia je také, že 4,6 mil. osôb sú ženy (teda ženy tvoria viac ako 50 % „súboru“). SAP teda nie je „mužským“ ochorením. Ženy mávajú pri výskyte SAP viac prejavov „funkčných“ zmien (nevýkonnosť, únava, slabosť, palpitácie) než anginóznych prejavov. Ženy sú tiež skôr staršie ako muži s týmto ochorením, ženy (staršie) tiež častejšie trpia ochoreniami hypertenzia, častý diabetes a o niečo častejšie nastáva progresia ochorenia k chronickému srdcovému zlyhávaniu. V prípade muža pri SAP sú zase častejšie infarkty a náhle srdcové úmrtia. U žien býva dlhšie trvanie „symptómov“ SAP (hoci nedominuje angína) (9). To čo poznáme z knižiek a separátok (náhle vzniklá hrudná bolesť, jej typická lokalizácia, intenzita, propagácia…) charakterizuje pri SAP muža. U žien sú „typickejšie“ tzv. „atypické mužské“ prejavy (ekvivalenty): anginózne prejavy miernejšie alebo i neprítomné, skôr náhla slabosť, veľké dyspnoe, veľká únava, pocit vyčerpania až nevládnosti. Problémom v reálnej praxi (dôvodom často predĺženého, tj. oneskoreného príchodu žien do nemocnice s AKS) je skutočnosť, že sama žena, jej manžel, jej „okolie“, dokonca i jej lekári – neveria, že ide o AKS a hľadajú iné vysvetlenia (pokazený žalúdok, prechladenie, prepracovanie a podobne). V klinickej štúdii WHAS (Worcester Heart Attack Study) sa preukázalo, že náhlu dušnosť pri akútnom infarkte myokardu mala 1/4 žien i mužov, ale výskyt anginóznej bolesti bol rozdielny: u muža bola prítomná v 69 % prípadov, ale u žien „len“ v 54 % prípadov. U podskupiny osôb ≥ 75 r táto „nerovnosť“ v symptóme bolesti „pretrvávala“: u muža (56 %) a u ženy (45 % prípadov), a práve táto podskupina „starších“ prichádza v reálnej praxi často do nemocnie pre akútny infarkt myokardu. V klinickej štúdii REACH a CADILAC mali ženy (oproti mužom) významne opozdený príchod do nemocnice s AKS – nuž a preto je aj ich prognóza horšia (neskoršie ošetrenie, neskoršie liečenie, väčší infarkt, viac komplikácií) (9). Napriek relatívne vyššej prevalencii SAP u žien nemáme dosť údajov o prístupe k diagnostike i k liečbe SAP zvlášť u žien a u mužov. Údaje o prognóze tohoto ochorenia sú nedostatočné a opäť pochádzajú z „mužského sveta“. Najnovšie údaje o „vplyve pohlavia“ na prístup

k diagnostike a k liečbe SAP, tiež o prognóze, a to u osôb ktoré prvý raz vyhľadali kardiológa v Európe, pochádzajú z Euro Heart Survey of Stable Angína (na tomto projekte sa zúčastnilo i naše pracovisko dodaním malého súboru postihnutých) (10). V pozadí projektu (Euro Heart Survey of Angina) (10) som vnímal i otázku, či menšie využívanie neinvazívnych diagnostických prístupov pre zistenie SAP u žien nie je príčinou ich opozdenej diagnózy (a následne i liečby) SAP. Ak by to tak bolo, vysvetlilo by to neskoršiu horšiu prognózu toho ochorenia u žien. Do projektu zaradili 2197 mužov a 1582 žien s prvým prejavom (novou diagnózou) SAP, a to v 197 kardiologických ambulanciách či centrách Európy. Analyzovali sa tu klinické charakteristiky postihnutých, ďalej stratégia manažmentu diagnostiky i liečby a trvanie sledovania bolo 1 rok od zaradenia (zistenia ochorenia). Klinické charakteristiky zaradených v tomto Euro Heart projekte: vek (muži 60 r versus ženy 62 r, rozdiel významný, ženy staršie), klinická charakteristika prejavov ochorenia podľa CCS (kanadskej kardiovaskulárnej spoločnosti): I. trieda (muži: 41.3 % vs ženy: 35.1 %), II. trieda (46.1 % vs 52.5 %) a III. trieda (12.6 % vs 12.3 %) – teda ženy mali vyššiu, tj. horšiu triedu. Trvanie SAP: < 1 mesiac pri prezentácii u lekára (muž: 1.7 % a ženy 1.2 %), 0-5 mesiacov (55.2 % vs 49.5 %), 6-11 mesiacov (20.7 % vs 21.4 %) a ≥ 12 mesiacov (22.5 % vs 27.9 %), teda ženy majú dlhšie trvanie ochorenia. Komorbidity súčasne prítomné: prejavy srdcového zlyhávania (8.3 % mužov a 7.1 % žien), prekonaný infarkt myokardu (5.4 % mužov a 3.1 % žien, rozdiel významný), prekonaná NCPM (5.9 mužov a 4.2 % žien, rozdiel významný), prítomné periférne arteriálne ochorenie, hlavne na dolných končatinách (7.4 % mužov a 6.6 % žien), diabetes 2. typu (17.1 % mužov a 18.8 % žien), hypertenzia (58.6 % mužov a 66 % žien, rozdiel významný), fajčenie (69.1 % mužov vs 30 % žien, rozdiel významný), hyperlipidémia (57.2 % vs 59.3 %) – teda ženy majú oveľa častejšiu hypertenziu, ale oveľa menej fajčia a majú menej KV príhod pri prezentácii SAP ochorenia. Liečebný prístup: aspirín (84 % mužov a 76 % žien, rozdiel významný), hypolipidemiká (51 % vs 45 %,rozdiel významný), betablokátory (67 % vs 65 %) a antianginózne látky v počte na osobu (1.7 u mužov a 1.6 u žien) – teda v oblasti antiagrregačnej liečby a hypolipidemickej liečby boli ženy podliečované“. Plánovanie vyšetrení pri prezentácii SAP: (a) ergometria (78 % u mužov a 73 % u žien, rozdiel významný), echokardiografia záťažová (4 % obe pohlavia), záťažové rádionuklidové vyšetrenie (13 % mužov a 15 % žien) a koronárna angiografia (49 % vs 31 %, rozdiel významný) – teda u žien sa oveľa menej siaha k invazívnemu vyšetreniu. U žien bolo súčasne častejšie záťažové vy-

šetrenie negatívne (36-53 %) než u mužov (12-33 %). U osôb s pozitívnou ergometriou bola koronárna angiografia indikovaná u 65 % mužov, ale len u 56 % žien – pričom u 80 % z týchto osôb bola prítomná významná ICHS (teda ≥ 50 % stenóza a aspoň dvojcievne ochorenie a u jednotlivých pohlaví to bolo konkrétne 63 % žien a u 87 % mužov). Revaskularizácia formou PCI či bypassu bola indikovaná u 29 % mužov ale len u 13 % žien (rozdiel významný, avšak po zhodnotení počtu cievnych zákrokov u pacientov rozdiel významnosti zanikol a mal hodnotu relatívneho rizika už len 0.71). Aj po revaskularizačnom zákroku bola farmakoterapia žien horšia: aspirín (93 % žien a 95 % mužov), hypolipidemiká (76 % vs 81 %) a obe látky (71 % vs 79 %) (13). Klinické príhody po roku: (a) mortalita (1.4 % u mužov a 2.0 % u žien v celom súbore, a 1.5 % u mužov a až 2.9 % u žien s potvrdenou ICHS pomocou angiografie) – teda u žien vysoká. (b) Výskyt nefatálneho infarktu: 1.5 % muži a 1.7 % 1.7 % ženy, ale u angiograficky potvrdenej (významnej) SAP to bolo 2.7 % u mužov ale až 5.8 % u žien (teda opäť viac u žien). (c) Výskyt cerebrovaskulárnej príhody: 1.2 % mužov a 1.1 % žien, ale u významnej SAP (angiografia pozitívna) to bolo 1.0 % versus 2.2 % - opäť ženy na tom boli oveľa horšie. (d) Výskyt prípadov srdcového zlyhania: 1.5 % u mužov a 1.8 % u žien, ale u angiograficky potvrdenej SAP to bolo len 1.5 % u mužov ale až 4.0 % u žien. (e) Výskyt nestabilnej angíny pektoris: 6.1 % muži a 4.8 % žien ale u významnej SAP (angiograficky potvrdenej) to bolo naopak a viac: 10.9 % mužov ale až 12.7 % žien – teda ženy mali horší klinický priebeh. I po zohľadnení (multivariátna analýza) veku, dysfunkcie ľavej komory, prítomnosti diabetu, intenzity ICHS podľa angiografie – bolo ženské pohlavie významným prediktívnym faktorom (markerom) mortality alebo vzniku akútneho infarktu (spolu, t.j. vo výskyte mortality/vzniku akútneho infarktu myokardu boli na tom v priebehu 1 roka sledovania ženy dvakrát horšie) (10). Teda – 1/ Euro Heart Survey osôb so SAP preukázal nižšiu utilizáciu diagnostiky i liečby SAP u žien: (a) U žien oproti mužom sa menej často indikuje antiagregačná a hypolipidemická liečba, napriek rovnakej prevalencii dyslipidémie u oboch pohlaví. (b) U žien sa menej často indikuje ergometria a koronárna angiografia, a to bez ohľadu na prítomnosť rizikových faktorov, symptómov choroby a komorbidít. (c) Ak sa u žien preukáže angiograficky významné SAP ochorenie, tak je asi o 30 % nižšia indikácia k revaskularizácii, a to napriek tomu, že angiografické nálezy sú podobné u oboch pohlaví. 2/ Ďalej Euro Heart Survey potvrdil na výskyte KV príhod v priebehu roka, že u osôb s angiograficky verifikovanou a vážnou formou ICHS – SAP mali ženy oproti mužom horšiu prognózu (intenzívnejšie anginózne záchvaty,

a dvakrát vyššiu mortalitu s výskytom infarktov). Ak sa vrátim k „predtým vnímanej“ otázke o prístupe k iniciálnemu vyšetreniu žien so SAP, môžem súhlasiť s názormi iných, že ženám sa o niečo menej než mužom (mužská choroba a nie ženská choroba) venuje diagnostická pozornosť. Asi to je dôvodom následnej menšej liečebnej starostlivosti i horšej prognózy. Súčasne však súhlasím i s tými, že významné ICHS ochorenie má u žien nedobrú prognózu a treba povaliť (odstrániť) mýtus, že SAP (ICHS) je len mužským ochorením. I tento článok chce k povaleniu tohoto mýtusu u nás prispieť. Literatúra 1. Wenger, N.K.: Coronary heart disease and women: magnitude of the problem. Cardiol Rev 2002;10:211-222 2. Hulley, S., Grady, D., Bush, T. et al.: Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replecement study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605-612 3. Manson, J.E., Hsia, J., Johnson, K.C. et al.: Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003;349:523-530 4. Grady, D., Herrington, D., Bittner, V. et al.: Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002;288:49-56 5. Arbustini, E., Dal Bello, B., Morbini, P. et al.: Plaque erosion is a major substrate for coronary thrombosis in acute myocardial infarction. Heart 1999;82:269-275 6. Wenger, N.K.: Social support and coronary heart disease in women: the challenge to learn more. Eur Heart J 1998;19:1603-1611 7. Douglas, P.S.: Pathophysiology of cardiovasscular diseases in women. Presented at AHA Congress, Orlando, 2.-5. nov. 2007 8. Kannel, W.B.: Historical insights on the impact of cardiovascular risk factors in men versus women J Gend Specif Med 2002;5:27-33 9. Wenger, N.K.: Special features of presentations of ischemic heart disease in females. AHA Congress, Orlando, 2.-5. nov. 2007 10. Daly, C., Clemens, L.F., Lopez, Sendon, J.L. et al.: Gender Differences in the Management and Clinical Outcome of Stable Angina. Circulation 2006;113:490-498

prof. MUDr. Ján Murín, CSc., FESC I. interná klinika FNsP a LF UK Bratislava Mickiewiczova 13 81107 Bratislava Tel: 02/57290359, e-mail:jan.murin@faneba.sk

Cerebrovaskulárne ischemické choroby - významná súčasť generalizovaných artériových stenotizujúco-obliterujúcich cievnych chorôb. Gavorník, P., Dukát, A., Gašpar, Ľ., Oravec, S., Uhrinová, A., Kováčová, M., Letková, K., Gubová, G., Pišková, T., Somorovská, O., Šulanová, M. II. interná klinika LFUK – Univerzitná nemocnica Bratislava (UNB), Prvé angiologické pracovisko (PAP). Súhrn

Práca sa zaoberá obliterujúcimi chorobami artérií nervového systému (ateroskleróza; arterioloskleróza; diabetická makroangiopatia; diabetická mikroangiopatia; Mönckebergova medioskleróza; arteritídy – vaskulitídy; kompresívne artériové syndrómy; fibromuskulárna dysplázia artérií; cystická degenerácia adventície artérií; artériová trombóza; artériová embólia; traumatické a posttraumatické arteriopatie; fyzikálne arteriopatie; chemické a toxické arteriopatie; iatrogénne oklúzie artérií; disekcia artérií; anomálie priebehu artérií; komplikovaná artériová aneuryzma; artériovo-vénová fistula a ďalšie). V článku sa analyzujú niektoré klinicko-etiologicko-anatomicko-patofyziologické (CEAP) aspekty cerebrovaskulárnych ischemických chorôb (syndrómov) z pohľadu internistu – angiológa. Kľúčové slová: artériový cievny systém, obliterujúce artériové choroby, nervovocievne ischemické choroby, CEAP (klinicko-etiologicko-anatomicko-patofyziologické) aspekty, diferenciálna diagnóza Summary Cerebrovascular ischemic diseases – significante part of generalized arterial stenotized-obliterative vascular diseases.

This document includes arterial obliterative diseases of the arterial vascular system of aorta and arteries of nervous system (atherosclerosis; arteriolosclerosis; diabetic macroangiopathy; diabetic microangiopathy; Mönckeberg´s mediosclerosis; arteritis-vasculitis; syndromes of arterial compression; fibromuscular dyspla-

sia; cystic adventitial degeneration; arterial thrombosis; arterial embolism; traumatic and posttraumatic arteriopathies; physical arteriopathies; chemical and toxic arteriopathies; iatrogenic arterial occlusions; dissection of aorta and of arteries; coiling, kinking; complicated arterial aneurysms; arteriovenous fistula etc.). Clinical-etiology-anatomy-pathophysiology (CEAP) aspects of the neurovascular ischemic diseases (syndromes) are discused in this article. Internist-angiologist´s point of view. Key words: arterial vascular system, obliterative arterial disease, neurovascular ischemic diseases, CEAP (Clinical-Etiology-Anatomy-Pathophysiology) aspects – differential diagnosis Difúzna alebo ložisková akútna alebo chronická ischémia centrálneho nervového systému (mozgovocievna ischemická choroba; cerebrovaskulárna ischemická choroba a miechovocievna ischemická choroba; myelovaskulárna ischemická choroba) aj ischémia periférneho nervového systému (ischemická neuropatia) sú vždy cievnymi chorobami, ktorých podkladom je akútne alebo chronické zníženie až zastavenie artériového prítoku krvi v dôsledku stenotizujúcich až obliterujúcich zmien aorty, jej vetiev a prívodných artérií nervového systému (primárna vaskulárna, artériová zložka) a následná ischémia až nekróza (infarkt, malácia) tkanív mozgu, miechy, hlavových a periférnych nervov (sekundárna tkanivová, nervová zložka (1-7). V neurologickej terminológii sa z pohľadu internistu – angiológa používa veľké množstvo konfúznych názvov, ktoré vystihujú predovšetkým funkčné a štruktúrne následky ischemického poškodenia nervového systému. Ischémia (gr. ischo – zadržovať, haima – krv) je lokálna nedokrvenosť, obmedzenie prítoku artériovej, okysličenej krvi. Všeobecne je ischémia výsledkom prechodnej alebo stálej disproporcie medzi aktuálnymi požiadavkami tkanív na kyslík a reálnou dodávkou krvi artériami do mozgu, miechy, nervov a iných tkanív. Preto sa nazýva angiogénna (vaskulárna; artériová; lokálna; regionálna; ischemická) hypoxia, ktorú treba v rámci diferenciálnej diagnózy odlíšiť od nonangiogénnej (nonvaskulárnej;

globálnej; nonischemickej) hypoxie, ktorá sa rozdeľuje prinajmenšom na päť podskupín (3): cirkulačná, hypoxemická, anemická, metabolická, histotoxická (3). K cievnym chorobám mozgovocievnych ischemických chorôb patria: ateroskleróza; arterioloskleróza; diabetická makroangiopatia; diabetická mikroangiopatia; Mönckebergova medioskleróza; arteritídy – vaskulitídy; kompresívne artériové syndrómy; fibromuskulárna dysplázia artérií; cystická degenerácia adventície artérií; artériová trombóza; artériová embólia; traumatické a posttraumatické arteriopatie; fyzikálne arteriopatie; chemické a toxické arteriopatie; iatrogénne oklúzie artérií; disekcia artérií; anomálie priebehu artérií; komplikovaná artériová aneuryzma; artériovo-vénová fistula a ďalšie. Tieto cievne choroby treba vedieť rýchlo a správne diagnostikovať. Záver

Cievne choroby patria medzi najrozšírenejšie, najzávažnejšie a najpálčivejšie nielen zdravotnícke, ale aj ekonomické a sociálne problémy takmer všetkých krajín súčasného sveta. Zapríčiňujú vysokú morbiditu spojenú s dlhotrvajúcou pracovnou neschopnosťou a invalidizáciou a asi polovicu zo všetkých úmrtí populácie, čo je dva razy viac ako druhá najčastejšia príčina mortality – onkologické choroby (3, 5). Možno preto oprávnene hovoriť o angiopandémii tretieho milénia (3). Na tejto nepriaznivej epidemiologickej situácii sa podstatnou mierou podieľajú organické choroby artérií, predovšetkým ateroskleróza, ktorá však nie je jedinou obliterujúcou cievnou chorobou. Väčšina organických artériových chorôb patrí medzi systémové, generalizované cievne choroby, takže nervovocievna ischemická choroba (vrátane mozgovocievnej ischemickej choroby) je len výnimočne samostatne sa vyskytujúcim ochorením, väčšinou sa súčasne vyskytujú aj iné orgánovocievne ischemické choroby, a je prediktorom srdcovocievnych, končatinovocievnych, obličkovocievnych i ďalších artériových orgánových chorôb (4). V posledných rokoch sa v internej medicíne a v angiológii/vaskulárnej medicíne (3, 5) čoraz viac presadzuje téza, že bez komplexnej „CEAP“ diagnózy, nemôže byť začatá racionálna kauzálna terapia. Ak je napríklad pacient s cerebrovaskulárnou ischemickou chorobou na podklade vaskulitídy liečený ako pacient s aterosklerózou, nemôže to mať iný ako nežiaduci (tragický) priebeh i nepriaznivé následky. Pri „CEAP“ klasifikácii si musí lekár položiť otázky nielen o klinickej diagnóze a klinickom štádiu choroby („C“), ale aj o tom, ktorá choroba artériového cievneho systému ju spôsobuje („E“), aká je lokalizácia a rozsah artériového cievneho procesu („AA“) i aké sú jeho ischemické až nekrotické následky na tkanivách nervového systému („AN“) a aké patofyziologické mechanizmy

a faktory sa podieľajú na vzniku a progresii chorobného vaskulárneho procesu („P“). Len takáto komplexná „CEAP“ diagnóza môže byť základným predpokladom efektívnej kauzálnej racionálnej liečby. Pamätajme, že každý pacient s nervovocievnou ischemickou chorobou je nositeľom vysokého globálneho multiorgánového vaskulárneho rizika a vaskulárnej polymorbidity. Literatúra 1. Gavorník, P.: Angiológia. 1. vyd. Bratislava: Univerzita Komenského – Vydavateľstvo UK; 1998: 148. 2. Gavorník, P.: Ateroskleróza a iné choroby tepien. 1. vyd. Bratislava: Univerzita Komenského -Vydavateľstvo UK.; 1999: 216. 3. Gavorník, P.: Všeobecná angiológia. Angiologická propedeutika. Cievne choroby. 2. vyd. Bratislava: Univerzita Komenského – Vydavateľstvo UK.; 2001: 268. 4. Gavorník, P.: Obliterujúce choroby artérií a končatinovocievna ischemická choroba. Nová klinicko-etiologicko-anatomicko-patofyziologická klasifikácia. Cardiol 2010;19(3):201-213. 5. VAS (Vascular Independent Research and Education European Organization). Available from: http://www.vas-int.org 6. Olsen, T.S., Langhorne, P., Diener, H.C., Henerici, M., Ferro, J., Sivenius, J. et al.: European Stroke Initiative Executive Committee and Writting Committee. European Stroke Initiative recommendations for stroke management. Update 2003. Cerebrovasc Dis 2003;16(4):311-337. 7. Adams, H.B. Jr., del Zoppo, G., Alberts, M.J., Bhatt, D.L., Brass, L., Furlan, A. et al.: Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Radiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 2007;38(5):1655-1711.

doc. MUDr. Peter Gavorník, PhD, mim. prof. II. interná klinika LFUK a UNB Prvé angiologické pracovisko (PAP) Mickiewiczova 13, 813 69 Bratislava E-mail: gavornik@faneba.sk

Kardiovaskulárna rehabilitácia Teória a prax Súhrn

Kardiovaskulárna rehabilitácia (KVR) je proces, pomocou ktorého sa pacientom s ochoreniami srdca snažíme prinavrátiť a udržať ich optimálny fyziologický, psychologický, sociálny, pracovný a emočný stav. Neoddeliteľnou súčasťou KVR je pravidelná fyzická aktivita, ktorá má preukázateľný vplyv na kvalitu života aj prognózu pacientov s vysokým rizikovým profilom alebo už s existujúcim kardiovaskulárnym ochorením. Napriek medicínskym dôkazom sú princípy KVR nedostatočne realizované v klinickej praxi. Kľúčové slová: kardiovaskulárna rehabilitácia, fyzická aktivita, kvalita života, prevencia CARDIAC REHABILITATION THEORY VERSUS PRAXIS

Cardiac rehabilitation (CR) is a process that helps patients with heart diseases to recover and keep their optimal physiological, psychological, social, working and emotional condition. Integral part of CR is regular physical activity having positive effect on quality of life and prognosis of patients threatened or suffering from heart diseases. In spite of evidence based medicine implementation of the principles of CR in clinical praxis is insufficient. Key words: cardiac rehabilitation, physical activity, quality of life, prevention Úvod

Kardiovaskulárna rehabilitácia (KVR) je proces, pomocou ktorého sa pacientom s ochoreniami srdca snažíme prinavrátiť a udržať ich optimálny fyziologický, psychologický, sociálny, pracovný a emočný stav. Mal by byť štandardnou súčasťou komplexnej terapie osôb s vysokým rizikovým profilom alebo pacientov už postihnutých kardiovaskulárnym ochorením (KVO). Viaceré odborné spoločnosti publikovali vlastné odporúčania, detailne metodicky spracované (1, 2, 3, 4, 5) a aj WHO priniesla svoju definíciu KVR pre dennú prax (6). Význam KVR v prevencii KVO zdôrazňuje aj Európska kardiologická spoločnosť (ESC) v najnovšom paneli svojich odborníkov (7). Existuje dostatok medicínskych dôkazov o potrebe, uži-

MUDr. Vladimír Čavoj Kúpele Sliač, a.s., točnosti a v neposlednom rade i ekonomickej efektivite KVR (3). Významnou súčasťou KVR je pravidelná fyzická aktivita, ktorá má dokázateľný vplyv na profil kardiovaskulárnych rizikových faktorov, spomalení progresie základného ochorenia a znížení morbidity a mortality. Napriek týmto známym faktom ostáva ich prenos do klinickej praxe a zdravotnej politiky spoločnosti problematický. Vplyv pravidelnej fyzickej aktivity na organizmus zdravých ľudí (4)

1. vzostup maximálnej spotreby kyslíka (VO2max) spôsobený zvýšením srdcového výdaja aj artériovenóznej diferencie, 2. zmeny v centrálnej hemodynamike: pokles srdcovej frekvencie (SF) so vzostupom vývrhového objemu ľavej komory (ĽK), 3. zmeny v autonómnom nervovom systéme: pokles hladiny katecholamínov so zníženou aktivitou sympatiku a so vzostupom parasympatiku, zníženou SF a nižším TK, 4. periférne zmeny: prestavba kostrových svalov (vzostup koncentrácie oxidatívnych enzýmov, kapilárnej hustoty, koncentrácie myoglobínu, vyššie percento vlákien typu I, lepšie využitie kyslíka a dlhšie trvanie záťaže), 5. vyššia dosiahnutá záťaž, lepšia dostupnosť kyslíka pre pracujúce svaly, vzostup svalového glykogénu, vzostup anaeróbneho prahu; nižší produkt SFxTK redukuje potrebu kyslíka pre myokard pre každú úroveň záťaže U ľudí s prítomnou ICHS boli zaregistrované podobné reakcie: 1. vrcholová spotreba kyslíka po tréningu stúpla; najmenší absolútny vzostup bol zaznamenaný u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním (ChSZ), ale dokonca aj u nich mal tento vzostup značný rehabilitačný význam pre vykonávanie denných aktivít a lepšiu kvalitu života, 2. vzostup srdcového výdaja spôsobený zvýšeným vývrhovým objemom aj vyššou maximálnou SF (ktorá sa u zdravých nezvyšuje), vzostup ejekčnej frakcie ĽK aj po 6 mesiacoch cvičenia; u závažnej dysfunkcie ĽK bol priaznivý tréningový efekt spôsobený viac periférnymi účinkami ako zmenami centrálnej hemodynamiky, 3. špeciálny benefit pre ľudí s ICHS pre nižšiu spotrebu kyslíka myokardom pre danú záťaž (pokles produktu SF x TK a cirkulujúcich katecholamínov), vyššia dosiahnu-

tá fyzická záťaž, zvýšenie anginózneho prahu a objavenie ischemických depresií ST segmentu (4), 4. metabolický efekt (ovplyvnenie inzulínovej rezistencie, pokles glykémie a LDL cholesterolu, vzostup HDL cholesterolu) (8) a psychologický účinok (posilnenie sebadôvery, ústup depresií). (4) Priaznivý efekt pravidelnej fyzickej aktivity na kvalitu života pacientov je všeobecne akceptovaný: zvyšuje fyzickú výkonnosť, svalovú koordináciu, uľahčuje denné aktivity, u starších spomaľuje rozvoj osteoporózy (8). Medicína založená na dôkazoch však potvrdila účinnosť KVR aj v zlepšení prognózy postihnutých jedincov: viaceré metaanalýzy preukázali priaznivé ovplyvnenie ich rizikového profilu, spomalenie chorobného procesu, zníženie morbidity a KV aj celkovej mortality (9, 10, 11, 12, 13) s relatívnou redukciou rizika o 27 až 31 %, podobnou poklesu dosiahnutého hypolipidemickou liečbou (14). Aj keď sa citované údaje týkajú najmä mužov vo veku do 65 rokov, k dispozícii sú dôkazy, že fyzicky aktívne ženy majú významne nižšie riziko ICHS (už pri nižšej alebo strednej aktivite), ako ich neaktívne rovesníčky (15, 16). Vytrvalostné, ale aj silové cvičenie zlepšuje kvalitu života, vedie k väčšej funkčnej nezávislosti a znižuje riziko rôznych chronických ochorení aj psychosociálnych obmedzení pacientov nad 65 rokov. Starší ľudia môžu teda tiež profitovať z pravidelného aeróbneho tréningu, ktorý modifikuje prediktory KV mortality: zaznamenaný bol signifikantný vzostup variability SF (17), regresia hypertrofie ĽK u starších hypertonikov (18). Podľa American Heart Association (AHA) zásady sekundárnej prevencie vrátane fyzickej aktivity pacientov nad 75 rokov sú efektívne v takom istom rozsahu ako v prípade mladších jedincov (19). V posledných rokoch AHA odporúča cvičenie aj pacientom s chronickou srdcovou nedostatočnosťou (ChSZ) (20). Podľa Pracovnej skupiny ESC pre srdcové zlyhanie 8-týždňové cvičenie pacientov s ľahkým až miernym ChSZ viedlo k 20 až 25 % vzostupu VO2max a MV a k zlepšeniu svalového metabolizmu a sympatiko-parasympatikovej rovnováhy (21). Metodika KVR

Voľba životného štýlu, vrátane udržiavania telesnej kondície, ostáva na výlučnej zodpovednosti pacienta. Konečným cieľom je aspoň polhodina telesnej aktivity väčšinu dní v týždni, keďže takmer každé zvýšenie telesnej aktivity sa spája s merateľným zdravotným prospechom (22). Intenzitu telesnej aktivity možno definovať tréningovou SF alebo pociťovanou únavou. Uprednostňuje sa SF na vrchole záťaže vo výške 60 až 75 % priemernej maximálnej SF pre daný vek. Možno použiť aj Borgovu škálu subjektívne pociťovaného zaťaženia,

kedy by mal tento pocit zodpovedať úrovni „stredne ťažkej námahy“. Možno ho dosiahnuť širokou škálou aktivít: rezkou chôdzou alebo rekreačným behom, bicyklovaním, plávaním, prácou v záhrade, tancom, tenisom, golfom alebo aj bežeckým lyžovaním (22). Odporúčania pre pacientov so známym KVO musia byť založené na podrobnom klinickom vyšetrení vrátane záťažového testovania. Metodiku KVR u pacientov s ICHS detailne spracovala napríklad Česká kardiologická spoločnosť vo svojich odporúčaniach (5). Moderný program KVR je príkladom multidisciplinárneho prístupu: okrem kontrolovanej skupinovej telesnej aktivity zahŕňajú aj konzultácie a podporu orientovanú na úpravu životného štýlu, ako aj opatrenia zamerané na redukciu rizika. Ak pacienti uprednostňujú takýto program v domácom prostredí, budú potrebovať jasné inštrukcie, povzbudenie a pravidelné kontroly svojím lekárom. Pre pacientov s ľahkým až stredne ťažkým ChSZ môže byť prínosom dynamický intervalový aeróbny tréning s postupným pridávaním prvkov silového tréningu. Starším osobám sa odporúča udržiavať dennú telesnú aktivitu na stredne intenzívnej až submaximálnej úrovni. Je potrebné uplatňovať princípy sociálnej pomoci, sebestačnosti a neustáleho povzbudzovania. Intenzita programu by spočiatku mala byť nízka, postupne by sa však mala zvyšovať až na stredný stupeň. Kľúčovým prvkom programov telesnej aktivity je kombinácia výdrže, sily, rovnováhy a flexibility. Záťažový tréning je bezpečný, zvyšuje silu, aeróbnu telesnú zdatnosť, výdrž a fyzickú kapacitu. Výsledky sú rovnaké u mužov aj u žien. Bezpečnosť cvičenia súvisí s vekom, závažnosťou ochorenia a intenzitou cvičenia, ale aj predošlou fyzickou aktivitou: riziko infarktu myokardu (IM) počas záťaže je 107-krát vyššie u ľudí so sedavým spôsobom života, v prípade pravidelne cvičiacich je to len 2,7-krát (23). Väčšinou sa objavuje bezprostredne po ukončení cvičenia, najmä ak intenzita prevyšovala 6 MET; zvlášť džoging je spojený s námahou vyššou ako 80 % VO2max, nevhodnou predovšetkým pre netrénovaných jedincov. Všeobecne však platí, že benefit z cvičenia vysoko prekračuje možné riziko (4); naopak, telesná inaktivita a sedavý spôsob života predstavujú celkom nezávislý rizikový faktor morbidity a mortality (24). Nespornou výhodou KVR je aj ekonomická efektívnosť: 8-týždňový rehabilitačno-edukačný program poskytol lepšiu kvalitu života pacientom po IM a/alebo PTCA, a zároveň priniesol úsporu 640 USD; zlepšenie kvality života nastúpilo rýchlo a pretrvávalo aj po dvoch rokoch (25). Pravidelný fyzický tréning mal porovnateľný efekt na KV „hard end-points“ ako PTCA stratégia, s významným zlepšením pracovnej kapacity pri nižších nákladoch (26).

Prax: Aká je realita?

Napriek dôkazom, že telesný tréning má široké spektrum priaznivých účinkov na priebeh aterosklerózy, čoho dôsledkom je 20 až 25 % redukcia celkovej mortality (28), v Európe sa zúčastňuje cvičebných tréningových programov len menšia časť pacientov s KVO. Napríklad závery EUROASPIRE III ukázali, že KVR sa nevyužíva u viac ako dvoch tretín pacientov s ICHS. Dokonca takýto pacienti ani len nedostávajú žiadne odporúčania na zmenu vo fyzickej aktivite! Zapojený je ešte menší podiel pacientov s ChSZ, a to napriek tomu, že práve títo pacienti majú prospech z upraveného cvičebného programu. Naopak, alarmujúco rastie podiel obezity v populácii EÚ, stúpa počet diabetikov, nezlepšuje sa kontrola hypertenzie (27). Napriek chýbajúcim údajom sa môžeme oprávnene domnievať, že realita na Slovensku je analogická. KVR sa v našich podmienkach zanedbáva, aj keď vieme o jej dôležitosti; neexistuje ambulantná forma KVR po prekonanom IM, resp. kardiochirurgickom zákroku, pacient po prepustení z nemocnice nie je vždy inštruovaný o spôsoboch a limitáciách cvičenia, často neabsolvuje záťažové vyšetrenie pre finančne nedostatočné ohodnotenie tohto výkonu zdravotnými poisťovňami. Nie sú známe žiadne údaje ani o rehabilitačných programoch v ambulantných (poliklinických) podmienkach, fyziatricko-rehabilitačné oddelenia sa venujú takmer výhradne rehabilitácii pohybového ústrojenstva. Pritom práve táto posthospitalizačná stabilizačná fáza, trvajúca dva až tri mesiace, sa považuje za rozhodujúcu pre nastolenie nevyhnutných zmien životného štýlu a dodržiavanie zásad sekundárnej prevencie, častokrát vyžaduje intenzívny lekársky dohľad. Keďže teda v SR nefunguje ambulantná forma KVR, čiastočne ju v našich podmienkach „supluje“ tradičná kúpeľná rehabilitácia, počas ktorej pacient okrem modifikácie rizikových faktorov v rámci sekundárnej prevencie môže využiť aj špecifické vlastnosti prírodného liečivého zdroja (uhličitá liečba). Diskusia

Telesná inaktivita predstavuje významný problém verejného zdravia v rozvinutých krajinách: telesná aktivita detí sa znižuje, nie vždy majú prístup k odporúčanej dennej dávke pohybovej aktivity. Po ukončení školy sa stáva fyzicky neaktívnymi viac než polovica adolescentov. Dospelí čelia podobnému poklesu fyzickej aktivity v zamestnaní. Vo voľnom čase je telesne aktívnych čoraz menej ľudí. Sedavý spôsob života sa spája so zdvojnásobením rizika predčasného úmrtia a so zvýšeným rizikom KVO (29, 30). Naopak, vyhýbanie sa sedavému spôsobu života počas dospelosti môže zvýšiť celkovú

očakávanú dĺžku života a očakávanú dĺžku života bez KVO o 1,3 až 3,5 roka (31). V staršej populácii trpí na KVO rastúci počet osôb. Fyziologické a mentálne zmeny, ktoré sa objavujú s pribúdajúcim vekom, môžu prispievať k telesnej inaktivite. Pravidelná pohybová aktivita však môže efektívne spomaliť zmeny súvisiace so starnutím, a tým zlepšiť fyzický funkčný stav a predĺžiť prežívanie bez ochorenia. Využitie KVR v klinickej praxi má značné rezervy (nízka participácia pacientov, najmä žien a starších ľudí, nedostatočná adherencia k rehabilitačno-edukačnému režimu). Príčin je mnoho, či už na strane odbornej verejnosti, poisťovní, ministerských úradníkov, ale aj samotných pacientov (nedostatočná motivácia, problémy v komunikácii, nižší sociálny status, vyšší vek, komorbidity, úroveň vzdelania). Podľa AHA je najsilnejším prediktorom pre participáciu pacienta vo vhodnom programe KVR práve odporúčanie ošetrujúceho lekára (20). Bolo by teda potrebné vo väčšej miere dostať do povedomia internistov, kardiológov, ale aj lekárov prvého kontaktu argumenty, upriamujúce ich pozornosť na možný prospech ich pacientov z odborne vykonávanej KVR. Ako ukázala štúdia EuroTrial, neoceniteľnou motiváciou je osveta a spoluúčasť partnerov a rodinných príslušníkov (32). Dôraznejšie treba osloviť aj verejnosť a médiá, dostať viac do povedomia informácie o význame zdravého spôsobu života a fyzickej aktivity v primárnej aj sekundárnej prevencii KVO: viac ako 40 epidemiologických a observačných štúdií preukázalo obrátenú koreláciu medzi fyzickou aktivitou a rizikom ICHS: najmenej zdatní muži aj ženy demonštrovali 5-krát vyššie riziko ICHS aj NSS v porovnaní s najaktívnejšími jedincami! (33). Zdôrazniť význam obyčajnej dennej chôdze: pre určitý preventívny efekt je dostatočný už výdaj viac ako 1 500 kcal za týždeň, čo predstavuje asi 24 km chôdze týždenne rýchlosťou 5 až 6 km/hod (34). Praktické aspekty, edukácia (22)

Zdôrazňujte, že priaznivé zdravotné účinky sprevádzajú takmer každé zvýšenie aktivity: malé dávky cvičenia majú aditívny účinok; existujú možnosti cvičenia na pracovisku, napríklad používanie schodov namiesto výťahu. Pokúste sa nájsť aktivity vo voľnom čase, ktoré prinášajú príjemné pocity. 30 minút stredne intenzívnej záťaže väčšinu dní v týždni zníži riziko a zlepší fyzickú zdatnosť. Cvičenie s rodinou alebo priateľmi zvyšuje motiváciu. Medzi pridané účinky patria pocit pohody, redukcia hmotnosti a lepšie sebahodnotenie. Záver

Vplyv pravidelnej fyzickej aktivity na telesné a duševné zdravie je nespochybniteľný. Panel odborníkov WHO

zaradil nedostatok pohybu na 7. miesto medzi rizikové faktory vedúce k predčasnej smrti za podvýživu, zlú hygienu, HIV, fajčenie, alkoholizmus a hypertenziu (35). Hodnotenie, poradenstvo a podpora udržiavania pohybovej aktivity predstavujú teda kľúčové úlohy pre lekárov a ďalších zdravotníckych pracovníkov, ktorí sa zaoberajú prevenciou kardiovaskulárnych chorôb. Obzvlášť významné miesto má pravidelná fyzická aktivita pre jedincov ohrozených alebo už postihnutých KVO, ktorým zlepšuje nielen kvalitu ich života, ale aj ich prognózu, pretože navyše vhodne ovplyvňuje ďalšie kardiovaskulárne rizikové faktory. Preto by malo byť telesné cvičenie spolu s primeranou edukáciou neoddeliteľnou časťou primárnej aj sekundárnej prevencie KVO. Literatúra 1. American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation: Guidelines for Cardiac Rehabilitation and Secondary Prevention Programs. Human Kinetics Publishers, 1999: 127. 2. Canadian Association of Cardiac Rehabilitation: Canadian Guidelines for Cardiac Rehabilitation and Cardiovascular Disease Prevention. Canadian Association of Cardiac Rehabilitation 1999: 107. 3. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction. www.acc.org/clinical/guidelines/stemi/Guidelines1/Longterm%20 Management.html#8_2 4. Fletcher, G.F., Balady, G.J., Amsterdam, E.A., et. al.: Exercise Standards for Testing and Training: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation 2001;104:1694-1740 5. Chaloupka, V., Vaněk, P., Juráň, F. et al: Nemocniční, posthospitalizační a lázeňská rehabilitace u nemocných s ICHS. Cor et Vasa 1998; 40: K 243-251 6. World Health Organization: Rehabilitation of patients with cardiovascular disease: Report of a WHO expert committee. WHO Technical Report Series No.270, 964. 7. Fourth Joint European Societies Task Force On Cardiovascular Disease Prevention In Clinical Practice. Eur Heart J Vol 28 Issue 19, Oct 2007 8. Braith, R.W., Stewart, K.J.: Resistance Exercise Training. Its Role in the Prevention of Cardiovascular Diesease. Circulation.2006;113:2642-2650 9. Lear, S. A., Ignaszewski, A.: Cardiac rehabilitation: a comprehensive review. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001, 2:221-232 10. Oldridge, N.B., Guyatt, G.H, Fischer, M.E.: Cardiac rehabilitation after myocardial infarction. Combined experience of randomized clinical trials. J Am Med Assn 1988; 260: 945-950. 11. O´Connor, G.T., Buring, J.E., Yusuf S, et al.: An overview of randomized trials of rehabilitation with exercise after myocardial infarction. Circulation 1989; 80: 234-244. 12. Jolliffe, J.A., Rees, K., Taylor, R.S., Thompson, D., Ebrahim, S.: Exercisebased rehabilitation for coronary heart disease. Cochrane Database Syst Review. 2001:CD001800 In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software 13. Taylor, R.S., Brown, A., Ebrahim, S. et al: Exercise-based rehabilitation for patients with coronary heart disease: systematic review and meta-analyses of randomized controlled trials. Am J Med. 2004;116:714-716 14. Sacks, F.M., Pfeffer, M.A., Moye, L.A., et al.: The effect of pravastatin on coronary event after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. N Engl j Med 1996; 335: 1001-1009. 15. Lee, I.M., Rexrode, K.M., Cook, N.R., Manson, J.E., Buring, J.E.: Physical activity and coronary heart disease in women: is „no pain, no gain“ passe?. JAMA, 2001 Mar 21;285(11):1447-54 16. Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women. AHA Scientific Statement. Circulation. 2004;109:672-693 17. Stahle, A., Nordlander, R., Bergfeldt, L.: Aerobic group training improves exercise capacity and heart rate variability in elderly patients with a recent coronary event. A randomized controlled study. Eur Heart J; 1999; 20:1638-1646 18. Exercise equal to diuretics for LVH regression. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004: Online Edition 19. AHA Scientific Statement. Secondary Prevention of Coronary Heart Disease in the Elderly (With Emphasis on Patients > 75 Years of Age). An AHA Scientific Statement From the Council on Clinical Cardiology Subcommittee on Exercise, Cardiac Rehabailiation, and Prevention. Circulation. 2002;105:1735-1743

20. Exercise and Heart Failure. A Statement From the American Heart Association Committee on Exercise, Rehabilitation, and Prevention. Circulation. 2003;107:1210-1255. 21. Coats, A. J. S: Exercise Training in Chronic Heart Failure. http: // www.escardio.org/knowledge /cardiology_practice/ ejournal_voll/ Voll_no29.htm 22. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary European Heart Journal 2007;28:2375–2414 23. Mittleman, M.A., MacLure, M., Tofler, G.H et al.: Triggering of acute myocardial infarction by heavy physical exertion: protection against triggering by regular exertion: Determinants of Myocardial Infarction Onset Study Investigators. N Engl J Med. 1993;329:1677-1683 24. Vonvanich, P., Paul-Labrador, M.J., Merz, C.N.: Safety of medically supervised exercise in a cardiac rehabilitation center. Am J Cardiol 1996; 77: 1383-1385. 25. Yu, C-M, Laum C-P, Chau, J., McGhee, S., Kong , S-L., Cheung, B.M-Y, Li, L.S-W.: A short course of cardiac rehabilitation program is highly cost effective in improving long-term quality of life in patients with recent myocardial infarction or percutaneous coronary intervention. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation2004;Vol85;Number12 26. Hambrecht, R. et al: Percutaneous coronary angioplasty compared with exercise training in patients with stable coronary artery disease: a randomized trial. Circulation. 2004;109:1371-1378 27. Kotseva, K., Wood, D., De Backer, G., et al.: EUROASPIRE III: A survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from twenty-two European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; doi: 10.1097/HJR.0b013e3283294b1d 28. Strong, K,, Wald, N., Miller, A. et al.: on behalf of WHO Consultation Group. Current concepts in screening fot noncommunicable disease. J Med Screen 2005; 12:12-19 29. Rose, G.: Sick individual and sick population. Int J Epidemiol 1985;14:3238 30. McAlister, F., Lawson, F.M.E., Teo, K.K. et al.: Randomised trials of secondary prevention programmes in coronary artery disease: systematic review. BMJ 2001;323:957-962 31. Clark, A., Harting, L., Vandermeer, B. et al.: Meta-analysis: secondary prevention programs for patients with coronary arter. Ann Intern Med 2005;143:659-672y disease 32. The EuroAction Trial. Wood D et al. Lancet 2008; 371:1991-2201. 33. Farrell, S.W., Kampert, J.B., Kohl, H.W. 3rd et al.: Influences of cardiorespiratory fitness levels and other predictors on cardiovascular disease mortality in men. Med Sci Sports Exerc. 1998;30:899-905 34. Paffenbarger, R.S. Jr., Hyde, R.T., Wing, A.L., et al.: Physical activity and longevity of college alumni. N.Engl.J.Med. 1993;315:399-401 35. Murray, J.L., Lopez, A.D.: Evidence-based health policy; lessons the global burden of disease study. Science 1996;274:740-743

MUDr. Vladimír Čavoj, Kúpele Sliač, a.s., vladimir.cavoj@gmail.com 0948 512961 Špecializovaný liečebný ústav Marína 962 37 Kováčová

Rovnováha života

Sodík - draslík

Na vzájomnej výmene sodíkových a draslíkových iónov je založená značná časť základných metabolických pochodov. Patria tam aj mechanizmus nervovej činnosti a tvorby srdcového rytmu. Kým sodík je základnou zložkou extracelulárnej tekutiny, intracelulárna tekutina obsahuje prevažne draslík. Udržaniu presnej rovnováhy medzi týmito iónmi preto organizmus venuje značné úsilie. Obidva ióny sa do organizmu dostávajú v rôznom pomere potravou. Najnižšie odporúčané dávky sodíka sú 500 mg denne, nemali by však byť väčšie ako 5000 mg. Z prehistorických dôb v nás zostala zakódovaná potreba vyhľadávať zdroje soli, a pretože v súčasnosti nie sme obmedzovaní jej nedostupnosťou, je jej nadmerná konzumácia veľmi častá. Pri obvyklej kuchynskej úprave sa do potravín dostáva až 50 % soli obsiahnutej pôvodne vo východiskových surovinách. Pretože potravinárstvo využíva konzervačné účinky soli, mnohé trvanlivé výrobky a pochutiny obsahujú až niekoľko percent kuchynskej soli. Nadmerný príjem sodíka sa podieľa na zadržovaní vody v tele a z dlhodobého hľadiska aj na zvýšení krvného tlaku. Draslík vytvára protipól so-

10 0

díku. Odporúčaný príjem draslíka predstavuje 2000 až 4000 mg. Chlorid draselný nemá výraznú chuť, pri kuchynskom spracovaní sa do potravín nedostáva, takže pri nadmernom používaní bežnej kuchynskej soli môže prísť k nerovnováhe medzi príjmom sodíka a draslíka. Ďalšou príčinou môže byť hladovanie, nadmerné straty obličkami, dojčenie, hyperfunkcia hypofýzy alebo nadobličiek. Pokles draslíku v plazme je častým sprievodným znakom anorexie, hyperaldosternizmu i hypomagnezémie, akútnej i chronickej obličkovej nedostatočnosti, malabsorpcie, nadmerného potenia alebo zvracania. Nedostatok draslíku sa manifestuje nešpecificky na úrovni kostrového svalstva (slabosť, únava), tráviaceho traktu (obstipácia, ileus) a možnými poruchami srdcového rytmu. Ako ukázali mnohé klinické štúdie, kombinácia zníženého príjmu sodíka a zvýšeného príjmu draslíka je pre zníženie krvného tlaku účinnejšia ako len samotný znížený prívod sodíka. Je však samozrejme nutné dbať na súčasne podávané lieky a odporúčania lekára. PharmDr. Vladimír Végh Edukafarm Praha

Liečba predsieňovej fibrilácie – farmaká alebo intervencia? MUDr. Silvia Mišíková, PhD., Východoslovenský ústav srdcových a cievnych chorôb a.s., Košice, primárka Arytmologického odd. Kardiologickej kliniky VÚSCH a.s. a UPJŠ LF Košice.

Kľúčové slová: predsieňová fibrilácia, katétrová ablácia, antiarytmická liečba

votnícke problémy. Výskyt PFI sa v Európe odhaduje na 6 000 000 obyvateľov, pričom sa predpokladá zdvojnásobenie v najbližších 50. rokoch (1). Liečba samotnej poruchy rytmu a neskôr jej dôsledkov si vyžaduje nemalé finančné prostriedky. Stratégia liečby PFI spočíva v nastolení a udržaní sínusového rytmu pacientov s paroxyzmálnou alebo perzistujúcou PFI a v kontrole komorovej frekvencie pacientov s permanentnou formou. Výsledky viacerých štúdií vyhodnotili tieto dve stratégie liečby ako rovnocenné (2, 3). Až podrobná analýza štúdie AFFIRM potvrdila o 47 % nižšie riziko mortality pacientov so sínusovým rytmom a zároveň zistila, že antiarytmická liečba zvyšuje riziko mortality o 49 (4). Nastolenie a udržanie sínusového rytmu bez antiarytmickej liečby sa javí ako ideálne, ale u mnohých pacientov nedosiahnuteľné riešenie. Nefarmakologická liečba má svoje začiatky v 80. rokoch minulého storočia. Spočiatku spočívala v arteficiálnom navodení kompletného atrioventrikulárneho bloku pomocou katétrovej ablácie aplikáciou jednosmerného a neskôr rádiofrekvenčného prúdu a implantácii trvalého kardiostimulátora. Postupné objasnenie patofyziológie a elektrofyziológie PFI ako aj zdokonalenie technológií používaných pri ablácii umožnili vývoj selektívnej katétrovej ablácie PFI.

Abstract

Farmakologická liečba

At present the atrial fibrillation (AFI) has been spotlighted in advanced electrophysiological workplace. It results from high prevalence of AFI, better understanding of the mechanism of AFI and from advanced technology of ablation catheters and nonfluoroscopic imaging techniques. Currently the catheter ablation is a recognized and save therapeutic method and involves several approaches. It can be managed only in the electrophysiologic centers with necessary technical equipment and adequate experiences and so it will be reserved for only small group of patients for a long time. Antiarrhythmic therapy has still unchangeable place in the treatment of AFI despite of its effectivity and negative influences. If dronedarone is more effective and safety for patients with AFI we will see during next months. Key words: atrial fibrillation, catheter ablation, antiarrhythmic therapy

Antiarytmická liečba má pre svoju širokú dostupnosť nezastupiteľné miesto v manažmente PFI. Výber antiarytmika závisí od prítomnosti a stupňa štrukturálneho ochorenia srdca. Antiarytmiká IC triedy, flecainid a propafenon, sú efektívne pri nastolení aj udržaní sínusového rytmu, avšak pre svoj potenciálne proarytmogénny efekt sú vhodné len pre pacientov bez vážnejšieho štrukturálneho ochorenia srdca, ako to dokumentovala štúdia CAST (5). Antiarytmiká III. triedy, dofetilid a sotalol sú relatívne bezpečné a efektívne, pre riziko proarytmie sa odporúča začatie liečby počas hospitalizácie, rovnako ako v prípade flecainidu. Pre pacientov so závažným štrukturálnym ochorením srdca zostáva naďalej liekom voľby amiodaron, napriek svojim vedľajším účinkom. Betablokátory, blokátory kalciových kanálov a digitális majú svoj význam pri kontrole komorovej frekvencie alebo v kombinácii s inými antiarytmikami. Efektivita antiarytmickej liečby nie je postačujúca, predpoklad návratnosti PFI počas 6 až 12 mesiacov liečby je 50 % (6). S cieľom ponúknuť pacientom s PFI efektívnej-

Súhrn

V centre pozornosti vyspelých elektrofyziologických pracovísk je v súčasnej dobe predsieňová fibrilácia (PFI). Je to v dôsledku vysokej prevalencie PFI, lepšieho chápania mechanizmu PFI, ale aj vďaka technickému vývoju v oblasti ablačných katétrov a nefluoroskopických zobrazovacích techník. V súčasnosti je katétrová ablácia PFI uznávanou a bezpečnou liečebnou metódou a zahŕňa niekoľko prístupov. Je viazaná na elektrofyziologické centrá disponujúce potrebným technickým vybavením a dostatočnými skúsenosťami, a preto ešte dlho bude rezervovaná pre malú skupinu pacientov. Antiarytmická liečba naďalej zohráva nezastupiteľné miesto v liečbe PFI napriek nie vždy dostatočnej efektivite a svojim negatívnym účinkom. Nasledujúce mesiace ukážu, či dronedaron bude efektívnejším a bezpečnejším riešením pre pacientov s PFI.

Vysoká prevalencia fibrilácie predsiení (PFI) zaradila túto najčastejšiu poruchu rytmu medzi významné zdra-

šie a bezpečnejšie riešenie prichádza do klinickej praxe dronedaron. Jeho elektrofyziologické vlastnosti sú podobné amiodaronu, rozdiel je vo vyššej selektivite pôsobenia na predsieňové tkanivo, kde významnejšie predlžuje efektívnu refraktérnu periódu predsiení bez signifikantného predĺženia QT intervalu. Keďže neobsahuje jód, nezasahuje do funkcie štítnej žľazy. V štúdiách ADONIS a EURIDIS dronedaron v porovnaní s placebom viedol k signifikantnému zníženiu recidív fibrilácie predsiení a komorovej frekvencie počas recidívy PFI a v štúdii ATHENA k redukcii hospitalizácií z kardiovaskulárnych príčin (7, 8). Avšak ako ukázala štúdia DIONYSOS, ktorá porovnávala vplyv dronedaronu a amiodaronu na recidívy PFI, amiodaron pravdepodobne naďalej zostane najsilnejším antiarytmikom a podľa výsledkov štúdie ANDROMEDA aj jediným vhodným pre pacientov so závažným štrukturálnym ochorením srdca (9). Liečba pacientov s PFI musí byť komplexná, má zahŕňať liečbu základného štrukturálneho ochorenia srdca, súčasťou ktorej by mali byť predovšetkým inhibítory angiotensin konvertujúceho enzýmu a blokátory angiotensin II receptorov (10). Efekt aditívnej liečby označovanej ako „upstream terapia“ si vyžaduje ďalšie prospektívne štúdie. Katétrová ablácia

Výsledky viacerých štúdií porovnávajúcich antiarytmickú liečbu s katétrovou abláciou pacientov s paroxyzmálnou formou PFI vychádzajú v prospech intervenčnej liečby. (11). Stratégia katetrizačnej liečby nie je jednotná. Vo veľkej miere závisí od dĺžky trvania PFI, od skúseností operatéra a technického vybavenia daného pracoviska. Liečba pacientov s paroxyzmálnou formou spočíva v eliminácii spúšťačov paroxyzmov PFI, teda v izolácii pľúcnych žíl, čím sa dosiahne elektrické odpojenie fokusov lokalizovaných v rukávcoch pľúcnych žíl od ostatného myokardu ľavej predsiene (12, 13). V prípade pacientov s perzistujúcou a permanentnou PFI je liečba komplexnejšia, okrem eliminácie spúšťačov zahŕňa aj modifikáciu substrátu. Spočíva v izolácii pľúcnych žíl a ostatných žilových ústí, vo vytvorení ablačnej línie v oblasti stropu ľavej predsiene, v ablácii miest s komplexou elektrickou aktivitou a vo vytvorení lineárnej lézie v oblasti mitrálneho istmu (14). Niektorí autori pomocou cirkumferenčných línií obkružujúcich ipsilaterálne pľúcne žily a následných doplnkových línií dosahujú elektrické rozdelenie predsiene na viacero častí, ktoré je obdobou maze procedúry na otvorenom srdci (15). Najrozšírenejšou energiou využívanou pri katétrovej ablácii je rádiofrekvenčná energia. Jej výhodou je široká dostupnosť a možnosť presnej bodovej aplikácie.

V posledných rokoch sa pozornosť elektrofyziológov sústreďuje na možnosti balónikovej metódy s cieľom vytvorenia cirkulárnej lézie v oblasti ústia pľúcnej žily pomocou jednorazovej aplikácie energie. Využívajú sa pritom alternatívne zdroje energie, predovšetkých kryoenergia, laser a ultrazvuk (16, 17). Indikácie katétrovej ablácie PFI sa neustále menia. V súčasnosti sú na katétrovú abláciu indikovaní symptomatickí pacienti, u ktorých medikamentózna liečba nie je dostatočne účinná alebo nie je tolerovaná (schéma). Katétrová ablácia by mala byť alternatívnou k farmakologickej liečbe predovšetkým v počiatočných štádiách ochorenia, kedy je ablačný zákrok jednoduchší a účinnejší (1). Ablácia atrioventrikulárneho spojenia naďalej ostáva rezervovaná predovšetkým pre starších pacientov s permanentnou formou PFI s rýchlou komorovou odpoveďou, prípadne pre pacientov ktorých zdravotný stav nedovoľuje selektívnu abláciu PF. Zavedenie biventrikulárnej stimulácie môže v tejto skupine pacientov prispieť k zlepšeniu hemodynamických ukazovateľov (18, 19). Cappato nedávno uverejnil najnovšiu celosvetovú analýzu stavu katétrových ablácií, ktorá zahŕňala údaje zo 182 centier. Podľa jej výsledkov počet pacientov liečených katétrovou abláciou neustále stúpa a to nielen v prípade paroxyzmálnej formy, ale aj pri perzistujúcej. Priemerná úspešnosť pri paroxyzmálnej forme bez antiarytmickej liečby dosahuje 75 %, pri perzistujúcej 65 %, s antiarytmickou liečbou 84 % a 75 %, pričom úspešnosť je v priamej úmere k počtu výkonov na danom pracovisku. Výskyt vážnych komplikácií sa pohybuje okolo 4,5 % (20). Záver

Antiarytmická liečba naďalej zohráva nezastupiteľné miesto v liečbe PFI, napriek svojej nie vždy dostatočnej efektivite a svojim negatívnym vedľajším účinkom. Katétrová ablácia PFI prešla za posledné desaťročie najväčším vývojom spomedzi predsieňových porúch rytmu. Dáta posledných rokov poukazujú na neustále sa zvyšujúci počet takto liečených pacientov s uspokojivou efektivitou a nízkym rizikom komplikácií. Je viazaná na elektrofyziologické centrá disponujúce potrebným technickým vybavením a dostatočnými skúsenosťami, preto ešte dlho bude rezervovaná len pre malú časť pacientov s PFI. Vývoj budúcich rokov ukáže, ktorá zo spomínaných terapií preváži misku váh a získa dominantné postavenie. Prebiehajúca štúdia CABANA by nám mohla dať na túto otázku čiastočnú odpoveď.

Schéma: Indikácie na antiarytmickú liečbu a katétrovú abláciu pacientov s a bez štrukturálneho ochorenia. (Guidelines for the management of atrial fibrillation, 2010)

Literatúra 1. Camm, A. J., Kirchhof, P., Lip, G. Y. H. et al.: Guidelines for the management of atrial fibrillation. The task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Hear J 2. Wyse, D. G., Waldo, A. L., DiMarco, J. P. et al.: for the AFFIRM Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl Med 2002; 347: 1825-1833 3. Van Gelder, I., Groenveld, H., Crijns, H. et al.: Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl Med 2010; 362: 1363-1373 4. The AFFIRM Investigators: Relationship between sinus rhythm, treatment, and survival in the Atrial Fibrillation. Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study. Circulation 2004; 109: 1509-1513 5. Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST) Investigators. Preliminary report: Effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia supression after myocardial infarction. N Engl Med 1989; 321: 406412 6. Roy, D., Talajic, M., Dorian, P. et al.: Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. N Engl J Med 2000; 342: 913-920 7. Singh, B. N., Connoly, S. J., Crijns, H. J. et al., for the EURIDIS and ADONIS Investigators. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007; 357:987-999 8. Hohnloser, S. H., Crijns, H. J., van Eickels, M. et al., for the ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:668-678 9. Le Heuzey, J., De Ferrari, G., Radzik, D. et al.: A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: The DIONYSOS study. J cardiovasc Electrophysiol 2010, in press 10. Ehrlich, J. R., Hohnloser, S. H., Nattel, S.: Role of angiotensin system and effects on its inhibition in atrial fibrillation: Clinical and experimental evidence. Eur Heart J ; 27:512-518 11. Wilber, D. J., Pappone, C., Neuzil, P. et al.: Comparison of antiarrhythmic drug therapy and radiofrequency catheter ablation in patients with paroxysmal atrial fibrillation. JAMA 2010; 303: 333-340 12. Chen, S. A., Hsieh, M. H., Tai, T. C. et al.: Initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating from the pulmonary veins. Circulation 1999; 100: 1879-1866 13. Haissaguerre, M., Jais, P., Shah, D. C, et al.: Catheter ablation of chronic atrial fibrilaltion targeting the reinitiating triggers. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11: 2-10

14. YAO, Y., Zheng, L., Zhang, S. et al.: Stepwise linear approach to catheter ablation of atrial fibrillation. Heart Rhythm 2007; 4, 1497-1504 15. Pappone, C., Rosanio, S., Oreto, G. et al.: Circumferencial radiofrequency ablation of pulmonary vein ostia: a new anatomic approach for curing atrial fibrillation. Circulation 2000; 102: 2619-2628 16. Van Belle, Y., Janse, P., Theuns, D. et al.: One year follow-up after cryoballoon isolation of the pulmonary vein in patients with paroxysmal atrial fibrillation. Europace 2008; 10: 1271-1276 17. Schmidt, B., Antz, M., Ernst, S. et al.: Pulmonary vein isolation by high-intensity focused ultrasound: First-in-man study with a steerable ballon catheter. Heart Rhythm 2007; 4: 575-584 18. Mišíková, S., Stančák, B., Komanová, E.: Včasné hemodynamické zmeny po rádiofrekvenčnej ablácii predsieňovo-komorového spojenia. Vnitř. Lék. 2007; 53:9, 947-953 19. Doshi, R. N., Daoud, E. G., Fellows, C. et al.: PAVE Study Group: Left ventricular-based cardiac stimulation post AV nodal ablation evaluation (the PAVE study). J Cardiovasc Electrophysiol 2005;16, 11, 1160-1165 20. Cappato, R., Calkins, H., Chen, S. A. et al.: Up-dated Worldwide Survey on the Methods, Efficacy and Safety of Catheter ablation for Human Atrial Fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2010; 3:32-8.

MUDr. Silvia Mišíková Buková 5, 040 14 Košice Východoslovenský ústav srdcových a cievnych chorôb Ondavská 8 040 01, Košice t. č. +421903102171 e-mail smisikova@vusch.sk

Odhad rizika tromboembolizmu pri fibrilácii predsiení – nevyhnutný predpoklad správneho výberu antikoagulačnej stratégie doc. MUDr. Branislav Stančák, CSc. Prednosta kliniky kardiológie LF UPJŠ Košice Súhrn

Predsieňová fibrilácia /PF/ je najčastejšou poruchou srdcového rytmu, ktorá sa spája so zvýšeným výskytom tromboembolických /TE/ cievnych mozgových príhod, srdcového zlyhania a zvýšením celkovej mortality. Spomedzi komplikácií PF je riziko tromboembolizmu najzávažnejšie. V posledných dvoch dekádach bolo publikovaných mnoho záverov randomizovaných klinických štúdií, ktoré potvrdili rozdielnu účinnosť antikoagulačnej a protidoštičkovej liečby v prevencii embolických príhod. Z toho vyplýva veľká dôležitosť správnej voľby efektívnej antikoagulačnej stratégie, hlavne u pacientov s najvyšším rizikom tromboembolizmu, pričom prínos antikoagulačnej liečby musí vyvážiť potencionálne riziko krvácavých komplikácií. Odhad tohto rizika nie je jednoduchý, avšak je kľúčový pre rozhodovanie o správnom liečebnom postupe. Stratifikácia rizika TE a krvácavých komplikácií, ako i nové farmaká s podstatne výhodnejším bezpečnostným profilom, v porovnaní so súčasnou liečbou môžu významným spôsobom zmeniť terapeutický prístup v prevencii TE, zvýšiť účinnosť liečby, compliance a kvalitu života pacientov. Kľúčové slová: fibrilácia predsiení, CHADS2, tromboembolizmus. Summary

Atrial fibrillation /AF/ is the most frequent arrhythmia with increased risk of cerebral thromboembolism /TE/, developement of heart failure and increase of total mortality, where the risk of thromboembolism is the most serious. During the last years a number of randomized clinical trials showed a different efficacy of anticoagulation and antiplatelet therapy in the prevention of embolic events. These findings indicate a great importance of a correct choice of anticoagulation strategy, especially in patients with highest risk of TE, bearing in mind that the outcome of anticoagulation must outweigh the risk of bleeding complications. The estimation of TE risk is not straightforward, but is crucial for therapeutic decision. The article analyzes various schemes for evaluation of different nonmodifiable risk factors identifying

patients with nonvalvular atrial fibrillation with highest risk of TE but also shows schemes evaluating the risk of bleeding during therapy. The risk of bleeding increases with age and polymorbidity. The TE and bleeding risk stratification as well as new drugs with substantially better safety profile compared with today´s therapy can significantly change the therapeutic approach in TE prevention, increase the efficacy of therapy, and improve the compliance and quality of patient´s life. Key words: atrial fibrillation, CHADS2, thromboembolism. Predsieňová fibrilácia (PF) je najčastejšou poruchou srdcového rytmu, ktorá sa spája so zvýšeným výskytom tromboembolických cievnych mozgových príhod (1), srdcového zlyhania (2) a zvýšením celkovej mortality (3). Jej prevalencia v neselektovanej populácii býva asi 1 aţ 2 % (4) a stúpa s vekom, pričom vo veku nad 85 rokov môže dosahovať až takmer 18 % (5). Predstavuje významný medicínsky problém aj preto, že jej incidencia v populácii sa v dôsledku sekulárnych trendov neustále zvyšuje (6). Obvykle sa objavuje u pacientov so štrukturálnym postihnutím myokardu v dôsledku hypertenzie, ischemickej choroby srdca, chlopňových chýb, kardiomyopatií a srdcového zlyhania, i keď pri malom počte pacientov je príčina neznáma (7). Echokardiografické nálezy, ktoré zvyšujú riziko PF sú dilatácia ľavej predsiene (8) a porucha diastolickej funkcie ĽK (9). Prítomnosť mitrálnej regurgitácie, hypertrofia stien ako i priečny rozmer a zníţenie frakcionovaného skrátenia ľavej komory nie sú jednoznačne asociované s PF (10). Fibrilácia predsiení a tromboembolické príhody

Už koncom 70. rokov minulého storočia sa zistilo, že fibrilácia predsiení mimo chlopňového postihnutia patrí k významným faktorom cievnych mozgových príhod (CMP), riziko ktorých zvyšuje približne 5-násobne (11). Ako ukazujú dáta z registrov, spomedzi komplikácií PF je riziko tromboembolizmu (TE) najzávažnejšie. Zhruba každá šiesta CMP sa objavuje pacientom s PF a viac ako 10 % ischemických príhod vzniká následkom embolizácie z oblasti ľavej predsiene (12). V posledných dvoch dekádach bolo publikovaných mnoho záverov randomizovaných klinických štúdií, ktoré potvrdili účinnosť

antikoagulačnej a protidoštičkovej liečby v prevencii embolických príhod. Štúdia AFFIRM porovnávajúca prínos kontroly frekvencie a kontroly srdcového rytmu pacientov s PF ukázala, že klinické ukazovatele vrátane mortality sa medzi oboma skupinami nelíšili, avšak väčšina cievnych mozgových príhod nastala v prípade pacientov, ktorí nebrali antikoagulačnú liečbu alebo ju nemali dostatočne kontrolovanú bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť PF (13). Okrem manifestných CMP však PF môže viesť i k progresívnemu zhoršovaniu kognitívnych funkcií vrátane Alzheimerovho ochorenia pravdepodobne v dôsledku tichých infarktov v hlbokých mozgových štruktúrach (14). Z týchto dôvodov vyplýva veľká dôležitosť správnej voľby efektívnej antikoagulačnej stratégie, hlavne v prípade pacientov s najvyšším rizikom tromboembolizmu, pričom prínos antikoagulačnej liečby musí vyvážiť potencionálne riziko krvácavých komplikácií. Mechanizmy tromboembolizmu

Nie sú doteraz dostatočne prebádané, i keď bolo popísaných viacero faktorov vysvetľujúcich vyšší výskyt tromboembolických príhod pacientov s PF. Najjednoduchšie vysvetlenie sa opiera o nedostatočné vyprázdňovanie predsiení v dôsledku samotnej poruchy rytmu, čo spôsobuje stagnáciu krvi a formovanie trombov (15). Ďalšími faktormi zvyšujúcimi riziko TE je predsieňová remodelácia, spojená s dilatáciou, hypertrofiou a fibróznou prestavbou myokardu, reexpresiou embryonálnych proteínov, apoptózou a viacerými metabolickými a neurohormonálnymi anomáliami (16, 17). Dôležitý význam má i aktivácia prokoagulačných kaskád, na ktorých sa môžu podieľať faktory zápalu (18) i znížená produkcia oxidu dusíka v myokarde predsiení (19). Formácia trombov však nie je viazaná len na srdcové predsiene, ale môžu vznikať aj v mimosrdcových štruktúrach (20). Určenie individuálneho rizika TE

Na tromboembolickom riziku pacienta sa podieľa viacero faktorov, pričom hlavnú úlohu zohráva vek a pridružené ochorenia. Odhad tohto rizika nie je jednoduchý, avšak je kľúčový pre rozhodovanie o správnom liečebnom postupe. V posledných rokoch bolo vypracovaných viacero schém, ktoré sú založené na zhodnotení prítomnosti špecifických nemodifikovateľných faktorov s cieľom identifikovať pacientov s nevalvulárnym ochorením, ktorí majú významné riziko TE a teda vyžadujú perorálnu antikoagulačnú liečbu. Ide napríklad o Framinghamské skóre (21), smernice ACC/AHA/ ESC z roku 2001 (22), AFI (23), SPAF III (24), NICE (25), ACCP (26), CHADS2 (27) a CHA2DS2-VASc (28). V súčasnosti je najrozšírenejšia schéma CHADS2, ktorá zvažuje prítomnosť srdcového zlyhania (C - kongescia),

hypertenzie (H), veku nad 75 rokov (A - Age), diabetu (D) a prekonanej cievnej mozgovej príhody alebo tranzitórneho ischemického ataku (S - stroke). Uvedeným faktorom priraďuje jeden bod s výnimkou prekonanej embolickej cievnej príhody, ktorá je hodnotená dvoma bodmi (obr. 1). Na obr. 2 je uvedené ročné riziko TE v závislosti od počtu rizikových faktorov, pričom pri bodovej hodnote dva toto riziko predstavuje 4 %, avšak pri hodnote 6 presahuje 18 %. Ročné odhadované riziko nežiaduceho krvácania je približne 3 %, takže hodnota skóre 2 a viac favorizuje podávanie orálnych antikoagulancií pretože riziko TE prevažuje nad rizikom krvácania. Výhodou tohto systému je samovysvetľujúci akronym a teda i jednoduchá aplikácia. U niektorých pacientov však podhodnocuje riziko TE a preto bol nedávno vypracovaný detailnejší systém CHA2DS2-VASc, zohľadňujúci ďalšie faktory ako prítomnosť vaskulárneho ochorenia (V), vekové pásmo 65 až 74 rokov (A age) a ženské pohlavie (Sc - sex category), ktorým prideľuje jeden bod. Pojem vaskulárneho ochorenia v tejto schéme zahŕňa postihnutie periférnych tepien, koronárnu chorobu srdca, aortálny plak alebo prekonaný infarkt myokardu. Na rozdiel od predchádzajúcej schémy vek nad 75 rokov je hodnotený dvoma bodmi (obr. 3). Podobne ako pri predchádzajúcej skórovacej schéme bodová hodnota 2 a viac predstavuje vysoké riziko tromboembolizmu. Autori predpokladajú lepšiu rozlišovaciu schopnosť schémy hlavne v prípade pacientov s nízkym rizikom a presnejšiu definíciu intermediárneho rizika (28). Tento skórovací systém čaká prospektívne skúšanie a validizácia, kým sa potvrdí jeho výhodnosť oproti predchádzajúcim schémam. Menšia dôležitosť sa v súčasnosti prikladá trvaniu fibrilácie predsiení a z tohto vyplývajúceho klasifikačného zaradenia do jednotlivých subtypov (paroxyzmálna vs. pretrvávajúca) a žiadny z týchto skórovacích systémov túto klasifikáciu nezohľadňuje. Klinická prax ukazuje, že mnoho paroxyzmov PF pacienti nevnímajú, avšak riziko TE je i napriek tomu prítomné, i keď nízke. Na druhej strane však ostáva otvorená otázka správneho postupu pri jednorazovom výskyte PF alebo pri ojedinelých epizódach PF, ktoré pacient dobre vníma a s dlhými časovými odstupmi medzi nimi. Nedostatkom štandardnej antikoagulačnej liečby warfarínom je úzke terapeutické okno, čo môže viesť buď k jeho poddávkovaniu a nedostatočnej antikoagulačnej účinnosti, alebo navodeniu hypokoagulačného stavu, ktorý je spojený s rizikom spontánneho krvácania (obr. 4), ktoré môže mať fatálne následky (29, 30). V posledných rokoch boli vypracované skórovacie systémy pokúšajúce sa identifikovať pacientov, pri ktorých je toto riziko najvyššie. Systém HEMORR2HAGES podobne ako systém CHADS2 jedným bodom hodnotí

prítomnosť 11 rizikových faktorov krvácania, pričom údaj krvácania v anamnéze je hodnotený 2 bodmi ako najzávažnejší (obr. 5). Pri počte bodov 0 je riziko krvácania na 100 pacient/rokov 1,9; pri jednom bode 2.5; pri 2 bodoch 5.3; pri 3 bodoch 8,4; pri 4 bodoch 10.4 a 12.3 pri počte bodov 5 a viac (31). Nedávno publikovaný systém HAS-BLED je veľmi podobný, avšak na rozdiel od predošlého nezvažuje prítomnosť anémie, nádorového ochorenia, neuropsychiatrických ochorení a rizika pádu, hodnotí však možnosť dosiahnutia stabilných hodnôt INR pri podávaní warfarínu (32). Napriek použitiu týchto skórovacích systémov môže byť však rozhodovanie o potrebe dlhodobej antikoagulačnej liečby veľmi ťažké, nakoľko pacienti s najvyšším rizikom krvácania majú zároveň najvyšší prínos z tejto liečby. Záver

Pre správny výber antikoagulačnej liečebnej stratégie pacientov s fibriláciou predsiení je nevyhnutný reálny odhad rizika tromboembolizmu na individuálnom základe. Na zníženie subjektivity odhadu je k dispozícii viacero hodnotiacich schém, z ktorých je v súčasnosti najrozšírenejší skórovací systém CHADS2. Jeho výhodou je jednoduchosť a vysoká prediktívna hodnota, i keď nezohľadňuje všetky známe rizikové faktory tromboembolizmu. Súčasné možnosti antikoagulačnej liečby sú často technicky a časovo náročné pre pacienta i pre ošetrujúci personál, spájajú sa s indikačnými obmedzeniami ako i liekovými a potravinovými interakciami. Napriek správnej aplikácii antikoagulanciií nemožno plne eliminovať riziko embolizmu ani krvácania. Nástup nových farmák zasahujúcich na rôznych miestach koagulačnej kaskády (priame inhibítory trombínu a inhibítory faktora X) s podstatne výhodnejším bezpečnostným profilom v porovnaní so súčasnou liečbou môže preto významným spôsobom zmeniť terapeutický prístup v prevencii tromboembolizmu a zlepšiť compliance a kvalitu života pacientov. Literatúra 1. Hannon, N., Sheehan, O., Kelly, L., Marnane. M., Merwick, A., Moore, A., Kyne. L., Duggan. J., Moroney, J., McCormack, P. M., Daly, L., Fitz-Simon, N., Harris, D.,: Horgan G, Williams EB, Furie KL, Kelly PJ: Stroke Associated with Atrial Fibrillation - Incidence and Early Outcomes in the North Dublin Population Stroke Study. Cerebrovasc Dis. 2010, 29, 1, 43-49. 2. Anter, E., Jessup, M., Callans, D. J.: Atrial Fibrillation and Heart Failure: Treatment Considerations for a Dual Epidemic, Circ., 2009; 119: 2516 – 2525 3. Mark, Estes III N. A., Halperin, J. L., Calkins, H., Ezekowitz, M. D., Gitman, P., Go, A.S., McNamara, R. L., Messer, J. V., Ritchie, J.L., Romeo, S. J. W, Waldo, A. L., Wyse, D. G.: ACC/AHA/Physician Consortium 2008. Clinical Performance Measures for Adults With Nonvalvular Atrial Fibrillation or Atrial Flutter. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Performance Measures and the Physician Consortium for Performance Improvement. Circulation. 2008, 117, 1101–1120. 4. Savelieva, I., Bajpai, A., Camm, A. J: Stroke in atrial fibrillation: update on pathophysiology, new antithrombotic therapies, and evolution of procedures and devices. Ann Med. 2007, 39, 5, 3713-91. 5. Heeringa, J., van der Kuip, D. A. M., Hofman, A., Kors, J. A., van Herpen, G.,

Stricker, B. H. C., Stijnen, A. T., Lip, G. Y. H, Witteman, J. C. M.: Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. European Heart Journal 2006, 27, 949–953. 6. Miyasaka, Y., Barnes, M.E., Gersh, B.J., et al.: Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation 2006, 114, 119–125. 7. Lloyd-Jones, D.M., Wang, T.J., Leip, E.P., Larson, M.G., Levy, D., Vasan, R.S., D’Agostino, R.B., Massaro, J.M., Beiser, A., Wolf, P.A., Benjamin, E.J.: Lifetime Risk for Development of Atrial Fibrillation. The Framingham Heart Study. Circulation 2004, 110, 1042-1046. 8. Olshansky, B., Heller, E.N., Mitchell, L.B., Chandler, M., Slater, W., Green, M., Brodsky, M., Barrell, P., Greene, H.L. and the AFFIRM Investigators: Are Transthoracic Echocardiographic Parameters Associated With Atrial Fibrillation Recurrence or Stroke? Results From the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. J Am Coll Cardiol 2005, 45, 2026–2033. 9. Tsang, T.S.M., Barnes, M.E., Gersh, B.J., Takemoto, Y., Rosales, A.G., Bailey, K.R., Seward, J.B.: Prediction of Risk for First Age-Related Cardiovascular Events in an Elderly Population: The Incremental Value of Echocardiography. J Am Coll Cardiol 2003, 42, 1199–1205. 10. Flaker, G.C., Fletcher, K.A., Rothbart, R.M., Halperin, J.L., Hart, R.G.: Clinical and echocardiographic features of intermittent atrial fibrillation that predict recurrent atrial fibrillation. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Am J Cardiol 1995, 76, 355–358. 11. Wolf, P.A., Dawber, T.R., Thomas, H.E. Jr., Kannel, W.B.: Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the Framingham study. Neurology 1978, 28, 973-977. 12. Hart, R.G., Halperin, J.: Atrial Fibrillation and Thromboembolism: A Decade of Progress in Stroke Prevention. Ann Intern Med. 1999, 131, 688-695. 13. Van Gelder, I.C., Hagens, VE.., Bosker, H.A., et al.: A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2002, 347, 1834–1840. 14. Alewijn, O., Breteler, M.M.B., de Bruyne, M.C. et al.: Atrial Fibrillation and Dementia in a Population-Based Study. The Rotterdam Study. Stroke. 1997, 28, 316-321. 15. Sullivan, R.M., Olshansky, B.: Managing thromboembolic risk in patients with atrial fibrillation: are we approaching a new frontier? Therapy 2010, 7, 2, 107–110. 16. Casaclang-Verzosa, G., Gersh, B.J., Tsang, T.S.M.: Structural and Functional Remodeling of the Left Atrium Clinical and Therapeutic Implications for Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol 2008, 51, 1–11. 17. Burstein, B., Nattel, S.: Atrial Fibrosis: Mechanisms and Clinical Relevance in Atrial Fibrillation. (J Am Coll Cardiol 2008; 51:802–809 18. Lip, G.Y.H., Patel, J.V., Hughes, E., Hart, R.G.: High-Sensitivity C-Reactive Protein and Soluble CD40 Ligand as Indices of Inflammation and Platelet Activation in 880 Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Relationship to Stroke Risk Factors, Stroke Risk Stratification Schema, and Prognosis. Stroke 2007, 38, 1229-1237. 19. Cai, H., Li, Z., Goette, A. et al.: Downregulation of Endocardial Nitric Oxide Synthase Expression and Nitric Oxide Production in Atrial Fibrillation Potential Mechanisms for Atrial Thrombosis and Stroke. Circulation 2002;106:28542858. 20. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Committee on Echocardiography: Transesophageal echocardiographic correlates of thromboembolism in high-risk patients with nonvalvular atrial fibrillation. Ann. Intern. Med. 1998, 128, 8, 639–647. 21. Benjamin, E.J., Levy, D., Vaziri, S.M., Dágostino, R.B. et al.: Independent Risk Factors for Atrial Fibrillation in a Population-Based Cohort The Framingham Heart Study JAMA. 1994;271:840-844. 22. Fuster, V., Ryden, L.E., Asinger, R.W., et al.: ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. J Am Coll Cardiol 2001, 38, 1231–1266. 23. Atrial Fibrillation Investigators: Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994, 154, 1449–1457. 24. Hart, R.G., Pearce, L.A., McBride, R., Rothbart, R.M., Asinger, R.W.: Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2,012 participants in the SPAF I–III clinical trials: the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) investigators. Stroke 1999, 30, 1223–1229. 25. Rudolf, M., Lip, G., Bakhshi, L. et al.: Atrial fibrillation national clinical guideline for management in primary and secondary care. Ed: Royal College of Physicians, London, 2006, strán 173. 26. Albers, G.W., Dalen, J.E., Laupacis, A., Manning, W.J., Petersen, P., Singer, D.E.: Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 2001, 119, Suppl 1, 194S–206S.

Obr. 3. Skórovací systém CHA2DS2-VASc 27. Gage, B.F., Waterman, A.D., Shannon, W., Boechler, M., Rich, M.W., Radford, M.J.: Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001, 285, 2864– 2870. 28. Lip, G.Y.H., Nieuwlaat, R., Pisters, R., Lane, D.A., Crijnset, H.J.G.M.: Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor based approach: The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Chest 2010 137, 2), 263-72 29. Hylek, E.M., Skates, S.J., Sheehan, M.A., Singer, D.E: An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 1996, 335, 8, 540-546 30. Fang, M.C., Chang, Y., Hylek, E.M. et al.: Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2004 Nov 16;141(10):745-52 31. Gage, B.F., Yan, Y., Milligan, P.E., al.: Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J. 2006, 151, 3, 713-719. 32. Pisters, R., Lane, D.A., Nieuwlaat, R., de Vos, C.B., Crijns, H.J., Lip, G.Y.: A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: The Euro Heart Survey. Chest 2010, marec 18. [Epub ahead of print]

Ukazovateľ

Body

Kongestívne srdcové zlyhanie/dysfunkcia ľavej komory

Hypertenzia

Vek >75 rokov

Diabetes mellitus

CMP/TIA

Vaskulárne ochorenie

Vek 65-74 rokov

Ženské pohlavie

Vysvetlivky CMP – cievna mozgová príhoda, TIA – tranzitórny ischemický atak. Podľa Lipa a kol., (28).

Obr. 4. Závislosť rizika tromboembolickej mozgovej príhody a krvácavých komplikácií na stupni antikoagulácie

doc. MUDr. Branislav Stančák, CSc. Prednosta kliniky kardiológie LF UPJŠ Košice a VÚSCH, a.s., Ondavská 8, 040 17, Košice Tel: 055/789 13 13 e-mail:stancakb@vusch.sk Obr. 5. HEMORR2HAGES - nezávislé faktory zvyšujúce riziko krvácania a ich bodová hodnota Rizikové faktory HEMORR2HAGES (skóre)

Definícia

Hepatálne (1) alebo renálne ochorenie (1)

Hepatálne ochorenie: cirhóza, 2 x a viacnásobne zvýšené hodnoty AST alebo APT, prípadne albumín < 36 mmol/l. Renálna insuficiencia: klírens kreatinínu < 30 ml/min

Etylizmus (1)

Anamnéza abúzu alkoholu, nedávna hospitalizácie pre ochorenie vo vzťahu k alkoholu, zhoršujúca sa funkcia pečene

Malignita (1)

Recentná s metastázami

Older (starší) (vek > 75) (1)

Vypočítaný z dátumu narodenia

Redukovaný počet (1) alebo funkcia doštičiek (1)

Ttrombocyty < 75,000 Pravidelné uţívanie protidoštičkovej liečby (napríklad denne aspirín) alebo uţívanie NSAID, hypokoagulácia

Recidíva krvácania (2)

Krvácanie vyţadujúce hospitalizáciu v minulosti

Hypertenzia, nekontrolovaná (1)

Nedostatočne kontrolovaný krvný tlak: posledný systolický TK > 160 mm Hg

Anémia (1)

Posledný hematokrit < 30 alebo hemoglobín < 100 g/l

Genetické factory (1)

CYP2C9*2 a/alebo CYP2C9*3

Elevované riziko pádu včítane neuropsychiatrických ochorení (1)

Alzheimerova demencia, Parkinsonova choroba, schizofrénia alebo iné okolnosti predisponujúce k pádom

Stroke – (poráţka) (1)

Predchádzajúca ischemická mozgová príhoda alebo mozgový infarkt potvrdený zobrazovacou metódou

Vysvetlivky CMP – cievna mozgová príhoda, INR – medzinárodný normalizovaný pomer. V terapeutickom kone v rozmedzí INR 2,0-3,0 je riziko krvácania nízke, pričom dochádza k maximálnej supresii výskytu CMP. Pri ďalšom zvyšovaní dávky warfarínu sa protektívny efekt warfarínu nezvyšuje, významne však narastá riziko krvácania. Podľa Hyleka a Fanga (29, 30) .

Obr. 2. Ročná incidencia cievnych mozgových príhod v závislosti na CHADS2 skóre

Vysvetlivky AST = aspartát-aminotransferáza; ALT = alanín-aminotransferáza; NSAID = nesteroidné antireumatiká, vrátane špecifických inhibítorov cyklooxygenázy II; TK – krvný tlak; genotypy CYP2C9*2 a CYP2C9*3 neboli zahrnuté v pôvodnej schéme. Podľa Pistersa a kol. (32).

Obr. 1. Bodové hodnotenie ukazovateľov CHADS2 a stratifikácia rizika tromboembolických príhod

Popis k obrázku Pri náraste skóre dochádza k významnému nárastu počtu príhod od 1,9 % pri skóre 0 aţ po 18,2 % pri skóre 6. V pravej hornej časti sú znázornené číselné hodnoty rizika a línia oddeľujúca nízke riziko, nevyţadujúca pouţitie antikoagulačnej liečby (skóre 0 a 1) a vysoké riziko, pri ktorom prínos antikoagulačnej liečby prevaţuje nad 3 % rizikom krvácania (skóre 2 a viac) a teda je indikovaná. Podľa Gagea a kol. (27).

Vysvetlivky CMP – cievna mozgová príhoda, TIA – tranzitórny ischemický atak. V dolnej časti tabuľky sú uvedené bodové hodnoty pre nízke, stredné a vysoké riziko tromboembolických príhod. Podľa Gagea a kol. (27).

Nové trendy v protidoštičkovej liečbe akútnych koronárnych syndrómov doc. MUDr. Martin Studenčan PhD., FESC

Súhrn

Úvod

Zlatým štandardom v protidoštičkovej liečbe akútnych koronárnych syndrómov (AKS) je v súčasnosti tzv. duálna liečba pomocou ASA a clopidogrelu. Pacienti s aspirínovou a clopidogrelovou rezistenciou predstavujú rizikovú skupinu s vyšším výskytom rekurentných ischemických príhod. Kým na riešenie aspirínovej rezistencie máme minimálne možnosti, clopidogrelovú rezistenciu bude možné vyriešiť použitím novších protidoštičkových liekov ako je prasugrel a ticagrelor, ktoré vykazujú rýchlejší nástup účinku a vyššiu efektivitu oproti clopidogrelu. Vyššie riziko hemoragických komplikácií je potrebné minimalizovať správnou indikáciou a vylúčením rizikových podskupín. Nákladné novšie protidoštičkové lieky nemusia byť oproti clopidogrelu výhodnejšie pre pacientov, v prípade ktorých je jeho vysoká efektivita dokumentovaná spoľahlivým funkčným testom na vyšetrenie agregability trombocytov.

Akútny koronárny syndróm (AKS) je spojený s významným rizikom mortality a morbidity. Kľúčovým momentom v patogenéze AKS je ruptúra aterosklerotického plátu v koronárnej tepne a následná tvorba intrakoronárneho trombu, ktorý vedie k úplnej oklúzii tepny, čo sa klinicky zväčša manifestuje ako infarkt myokardu s eleváciami ST na EKG (STEMI), alebo pri čiastočnej oklúzii tepny ako AKS bez elevácií ST na EKG (NAP/NSTEMI). Všetci pacienti so STEMI a taktiež stredne a vysoko rizikoví pacienti s NAP/NSTEMI by mali podstúpiť na špecializovaných kardiologických pracoviskách včasný invazívny postup, pod ktorým sa rozumie koronarografia a následne u vhodných pacientov revaskularizácia pomocou perkutánnej koronárnej intervencie (PCI) alebo chirurgicky, pomocou aortokoronárneho bypassu (CABG). V súčasnosti sa vyše 90 % prípadov revaskularizácií u pacientov s AKS vykonáva katetrizačnou technikou, teda pomocou PCI. Pri PCI je do koronárnej tepny implantovaný kovový stent, ktorý sám osebe naďalej zvyšuje riziko aterotrombotickej komplikácie. Pri jeho implantácii dochádza k dilatácii tepny a vzniku mikrodisekcií intimy, čo spolu s cudzorodým charakterom kovového materiálu stimuluje aktiváciu a agregáciu krvných doštičiek. Intenzívna protidoštičková liečba je preto absolútne nevyhnutnou súčasťou PCI. Zmyslom protidoštičkovej liečby pacientov s AKS je znížiť riziko závažných komplikácií ako je úmrtie, eventuálne vznik či recidíva infarktu myokardu. Vysoká účinnosť protidoštičkovej liečby však na druhej strane nesmie pacienta ohroziť rizikom závažnej hemoragickej komplikácie, a to predovšetkým krvácania do GIT-u, alebo do CNS. Optimálna voľba protidoštičkových liekov a optimalizácia dávkovacej schémy pri jednotlivých klinických situáciách sú preto hlavnou výzvou v protidoštičkovej liečbe.

Kľúčové slová: akútne koronárne syndrómy, ASA, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rezistencia New Developments for Antiplatelet Therapy in Acute Coronary Syndrome Summary

The golden rule for Antiplatelet Therapy in Acute Coronary Syndrome (ACS) is today the so called Dual Antiplatelet Therapy with Clopidogrel and ASA. Aspirin and clopidogrel resistantant patients are at high-risk of developing recurrent ischemic events. While there is limited replacemnt therapy for aspirin resistance, clopidogrel resistance can substituted with the new antiplatelet drugs such as Prasugrel and Ticagrelor, which are showing a faster onset and higher efficiency compared Clopidogrel. The increased risk of haemorrhagic complications must be minimised with the correct indication and risk subgroups exclusion. New and more expensive anti-platelet drugs may not be effective for patients compared to Clopidorel - in which case, its high efficiency has been documented by reliable platelet aggregability function tests. Key words: Acute Coronary Syndromes, ASA, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, resistance

Duálna protidoštičková liečba ASA a clopidogrel

Kyselina acetylosalicylová (ASA) podávaná pacientom s NSTEMI znižuje riziko recidívy infarktu na polovicu. U pacientov s akútnym STEMI je ASA rovnako účinná ako trombolytická liečba, a dokonca znižuje mortalitu o 20 % (1). Z randomizovaných klinických štúdií sú

dostupné limitované údaje aj o prínose dlhodobej liečby pomocou ASA, preto sa dnes táto liečba pacientom po prekonaní AKS odporúčaná doživotne. Clopidogrel patrí do skupiny blokátorov ADP receptorov. Efekt clopidogrelu na inhibíciu trombocytov je oproti jeho predchodcovi ticlopidinu o niečo slabší, avšak lepší bezpečnostný profil, predovšetkým nižšie riziko neutropenie, rozhodlo o jeho širokom využívaní v klinickej praxi. V priamom porovnaní s omnoho lacnejšou ASA bol efekt clopidogrelu na potlačenie ischemických príhod len nepatrne lepší (2). Ak sa však clopidogrel podával v kombinácii s ASA dokázal v klinickej štúdii CURE u pacientov s NAP/NSTEMI znížiť incidenciu infarktu o 20 % (3). V prípade pacientov so STEMI, liečených primárnou PCI, clopidogrel nikdy nebol testovaný v rozsiahlejšej randomizovanej štúdii. Jeho účinnosť a bezpečnosť však boli preverené v rozsiahlej (40 000 pacientov) klinickej štúdii COMMIT pacientov so STEMI liečených konzervatívne trombolýzou alebo bez nej. Týmto pacientom clopidogrel pridaný k ASA významne znížil mortalitu aj incidenciu infarktu (4). Benefit clopidogrelu u STEMI pacientov bol dokumentovaný aj v klinickej štúdii CLARITY, kde sa podával u pacientom liečeným trombolýzou a následne v priebehu niekoľkých dní transportovaným k PCI (5). Extrapolácia skúseností z týchto štúdií viedla k dnešnému odporúčaniu podávať clopidogrel všetkým pacientom so STEMI čo najskôr po diagnóze, najlepšie ešte v sanitke, a to bez ohľadu na plánovanú trombolýzu či PCI. Aj keď sa výhodnosť tohto prístupu neopiera o tvrdé dôkazy, v klinickej praxi sa dnes akceptuje a široko používa. Duálna protidoštičková liečba pomocou kyseliny acetylosalicylovej (ASA) a clopidogrelu bola dobre overená vo viacerých klinických štúdiách a v posledných rokoch sa stala štandardnou súčasťou liečby pacientov s AKS. Kým liečba pomocou ASA je doživotná, na základe výsledkov štúdie CURE sa v súčasnosti odporúča dĺžka liečby clopidogrelom v dĺžke 12 mesiacov. V klinickej štúdii CHARISMA bol clopidogrel podávaný skupine pacientov s dokumentovaným aterosklerotickým ochorením a skupine bez manifestného ochorenia, ale s výskytom rizikových faktorov. Kým v prvej skupine bol evidentný benefit clopidogrelu, v druhej skupine clopidogrel pacientov poškodzoval (6). Dlhodobá liečba clopidogrelom sa preto nateraz rutinne neodporúča. U pacientov, ktorí mali pri PCI implantovaný stent poťahovaný liečivom (DES stent) je diskutované vyššie riziko neskorých trombotických komplikácií. Menšie klinické štúdie dokumentovali význam podávania clopidogrelu v tejto kategórii pacientov aj dlhodobo, nad hranicu 12 mesiacov.

Aspirínová a clopidogrelová rezistencia

Pojem „rezistencia" sa často používa na opísanie nedostatočného efektu liečby ASA alebo clopidogrelom. Vo vedeckom výskume sa za tzv. pravú rezistenciu považuje chýbanie inhibičného efektu na agregáciu trombocytov sprostredkovaného kyselinou arašidónovou, napriek aplikácii ASA ex vivo. Takáto pravá rezistencia je u ASA veľmi raritná (7). Niekto považuje za aspirínovú rezistenciu už skutočnosť, že pacient užívajúci ASA dostane infarkt. Frekvencia aspirínovej rezistencie podľa takýchto klinických parametrov je však nejasná. Podľa rôznych zdrojov sú informácie zmätočné a udávané hodnoty výskytu rezistencie sa pohybujú od 0,4 % do 83,3 % (8). Je zrejmé, že príčina klinickej rezistencie je multifaktoriálna a zahŕňa rôzne aspekty, ako je compliance pacientov s liečbou, dávka ASA, otázky črevnej absorbcie, interakcie liekov atď. Clopidogrel je prekurzor, ktorý, aby dosiahol svoju účinnosť, musí prejsť transformáciou v pečeni. Transformáciu zabezpečuje pečeňový cytochrómový systém P450 (CYP). Po transformácii clopidogrelu vzniká aktívny metabolit, ktorý irevezibilne zablokuje trombocytový receptor P2Y12 a potláča aktiváciu trombocytov. Tento transformačný proces clopidogrelu na aktívny metabolit môže byť narušený, čo vedie k nedostatočnému antiagregačnému efektu. Je to spôsobené génovým polymorfizmom a pacientov s poruchou transformácie je možné identifikovať genetickým vyšetrením, ktoré identifikuje nositeľov variantnej alely kódujúcej enzým CYP2C19. Predpokladá sa, že tento variant sa môže vyskytovať v 20 až 30 % normálnej populácie, u ktorej významne zvyšuje riziko kardiovaskulárnych komplikácií. Napríklad výskyt trombózy stentu je v prípade nosičov tohto génového variantu až 6-krát vyšší (9). Z uvedených dôvodov je možné problém clopidogrelovej rezistencie považovať predovšetkým za pečeňové ochorenie. Používanie testov na vyšetrovanie funkcie trombocytov či genetické vyšetrovanie na identifikáciu pacientov s aspirínovou či clopidogrelovou rezistenciou sa v súčasnosti do rutinnej praxe neodporúča. Limitáciou rutinného genetického testovania je predovšetkým jeho náročnosť, keďže jedno vyšetrenie trvá aj tri hodiny. Výsledok funkčných testov síce môže byť dostupný už v priebehu niekoľkých minút, avšak tieto testy vykazujú veľmi vysokú variabilitu pri opakovanom vyšetrovaní. Súčasné postavenie inhibítorov GP IIb/IIIa receptorov

Kým perorálne protidoštičkové lieky (ASA, clopidogrel) blokujú už aktiváciu trombocytov, intravenózne podávané inhibítory GB IIb/IIIA receptorov pôsobia

až v záverečnej fáze, kedy blokujú samotnú agregáciu trombocytov. Môže to byť ich potenciálna nevýhoda, keďže aktivácia trombocytov prebieha v plnom rozsahu. Väčšina klinických štúdií dokumentujúcich prínos týchto látok v prípade akútnych koronárnych syndrómov bola vykonaná ešte pred zavedením taktiky úvodnej vysokej „loading" dávky clopidogrelu, ba dokonca pred érou používania stentov pri PCI. Klinická štúdia ISARREACT-2 však dokumentovala prínos inhibítora GP IIB/IIIA abciximabu pre pacientov s AKS bez elevácie ST liečených „loading" dávkou clopidogrelu a pomocou PCI vrátane stentovania. Benefit spočíval predovšetkým v redukcii výskytu periprocedurálneho non-Q infarktu (10). Veľká klinická štúdia EARLY-ACS však prínos inhibítorov GP IIB/IIIA pre pacientov s AKS bez elevácie ST nepotvrdila (11). Prínos inhibítorov GP IIB/IIIA pre pacientov so STEMI sa taktiež väčšinou opiera o štúdie z obdobia pred používaním „loading" dávky clopidogrelu. V najväčšej štúdii CADILLAC z podávania inhibítorov GP IIB/IIIA profitovali iba pacienti s POBA (angioplastika bez použitia stentu), kým stentovaní pacienti nevykazovali benefit (12). V klinickej štúdii HORIZONS-AMI sa inhibítory GPIIB/IIIA porovnávali s priamym inhibítorom trombínu – bivalirudínom. Inhibítory GP IIB/IIIA mierne znížili výskyt včasných kardiálnych príhod, avšak spôsobovali významný nárast závažných hemoragických komplikácií. Dlhodobé sledovanie ukázalo významne nižšiu mortalitu v ramene s bivalirudínom (13). V súvislosti so zavedením novších dávkovacích schém perorálnych protidoštičkových liekov, ako aj nástupom novších účinnejších molekúl (prasugrel, ticagrelor), je možné očakávať, že nové odporúčania pre manažment pacientov s AKS redefinujú úlohu inhibítorov GP IIB/ IIIA v klinickej praxi. Novšie protidoštičkové lieky Prasugrel

Prasugrel patrí, podobne ako clopidogrel, k thienopyridínom, a pre jeho účinnosť je taktiež potrebná transformácia v pečeni. Proces transformácie je však oproti clopidogrelu jednoduchší a efektívnejší, čo vedie k rýchlejšiemu nástupu účinku, vyššej a konzistentnejšej hladine aktívneho metabolitu v krvi a vyššej antiagregačnej účinnosti. Analýzy ukazujú, že efektivita prasugrelu je oproti clopidogrelu vyššia aj u pacientov s génovým polymorfizmom na CYP2C19 (14). V nedávnej klinickej štúdii TRITON-TIMI 38 bola porovnávaná bezpečnosť a efektivita prasugrelu oproti clopidogrelu u stredne a vysoko rizikových pacientov s AKS liečených pomocou PCI, pričom sledovanie pacientov trvalo do 15 mesiacov. Primárny sledovaný ukazovateľ bol

kombinovaný výskyt smrť z kardiovaskulárnych príčin (nefatálny IM) nefatálna CMP. Už po troch dňoch liečby bola viditeľná vyššia efektivita prasugrelu a rozdiel bol signifikantný aj na konci štúdie (RRR 21 %). Tento priaznivý efekt bol ešte výraznejšie vyjadrený v kategórii diabetikov (RRR 30 %). Pri liečbe prasugrelom bolo riziko trombózy stentu znížené o 42 % (2,8 vs. 1,6 %). Vyššia antitrombotická efektivita prasugrelu však bola spojená s vyšším rizikom závažných (TIMI major) hemoragických komplikácií, a obzvlášť pacienti s prekonanou CMP alebo TIA mali významne vyšší výskyt hemoragických CMP vrátane fatálnych príhod. Vyšší výskyt hemoragických komplikácií a neutrálny výsledok v hodnotení primárneho ukazovateľa mali aj starší pacienti (vek > 75 rokov) a pacienti s nižšou hmotnosťou (< 60 kg). Pre vyšší výskyt „CABG related" hemoragických komplikácií nie je prasugrel vhodný ani pre pacientov s plánovanou včasnou kardiochirurgickou revaskularizáciou (CABG). Napriek uvedeným hemoragickým rizikám je celkový čistý prínos liečby prasugrelom významný. Na 1000 liečených pacientov dokázal prasugrel zabrániť vzniku 23 (zväčša rozsiahlych) infarktov, pričom spôsobil šesť hemoragických komplikácií. V podskupine diabetikov ani v podskupine STEMI nárast hemoragických komplikácií (nesúvisiacich s CABG) evidovaný nebol (15). Ticagrelor

Ticagrelor, podobne ako prasugrel či clopidogrel, účinkuje ako antagonista prostredníctvom väzby na trombocytárny receptor P2Y12. Ticagrelor účinkuje priamo a k svojmu účinku nepotrebuje predchádzajúcu transformáciu v pečeni. Väzba na receptor P2Y12 je na rozdiel od clopidogrelu a prasugrelu reverzibilná a po vysadení lieku rýchlo dochádza k vymiznutiu antiagregačného účinku. Tieto vlastnosti dávajú ticagreloru potenciálne výhody, a to nezávislosť na génovom polymorfizme, a teda konzistetnú intenzitu účinku, ako aj možnosť rýchleho zrušenia účinku po vysadení lieku, napr. pred plánovaným CABG (16). Rozsiahla klinická štúdia PLATO (n=18624) porovnávala clopidogrel a ticagrelor u pacientov s AKS (STEMI a NSTEMI). Všetci pacienti užívali ASA v kombinácii buď s clopidogrelom (300 mg „loading", udržiavacia dávka 75 mg), alebo ticagrelorom (180 mg „loading", udržiavacia dávka 2 x 90 mg). Po 12 mesiacoch sledovania bol signifikantne efektívnejší ticagrelor, pričom primárny sledovaný ukazovateľ bola kombinácia smrť z kardiovaskulárnych príčin/CMP/IM (9,8 vs. 11 % RRR 16 %, p<0.001). V ticagrelorovej skupine bol nižší aj výskyt potvrdenej trombózy stentu (1,3 vs. 1,9 % p=0,009). Vyššia efektivita ticagreloru nebola spojená s vyšším rizikom závažných hemoragických kompliká-

cií (TIMI major, PLATO major), dokonca ani v kategórii pacientov podrobujúcich sa CABG. Vyššia efektivita bez nárastu hemoragického rizika je pravdepodobne dôvod, že signifikantný pokles bol evidovaný aj pokiaľ ide o celkovú mortalitu (3,9 vs. 5,1 %), čo je v problematike protidoštičkovej liečby veľmi vzácne zistenie. Vyšší výskyt hemoragických komplikácií (PLATO major) pri užívaní ticagreloru bol pozorovaný v podskupine „non CABG related" krvácaní (4,5 vs. 3,8 % p=0,03). V ticagrelorovej skupine bol evidovaný častejší výskyt dyspnoe a taktiež trend k zvýšeniu hladiny kreatinínu a kyseliny močovej v krvi. Pri holterovskom monitorovaní bol u ticagreloru zaznamenaný vyšší výskyt komorových páuz nad 3 sek. (5,8 vs. 3,6 %, p=0,01). Tento rozdiel však bol prítomný iba v prvom mesiaci liečby (17). Záver

Perorálne protidoštičkové lieky sú kľúčovým aspektom liečby pacientov s akútnym koronárnym syndrómom a obzvlášť pacientov liečených pomocou PCI. Duálna liečba pomocou ASA a clopidogrelu sa považuje za zlatý štandard. Limitáciou clopidogrelu je jeho pomalší nástup účinku a taktiež variabilná odpoveď spôsobená predovšetkým génovým polymorfizmom. Novšie prípravky sú účinnejšie, majú rýchlejší nástup účinku, a oproti clopidogrelu vykazujú menšiu interindividuálnu variabilitu v účinku. Vyššia účinnosť môže byť spojená s vyšším rizikom závažných hemoragických komplikácií. Z hľadiska hemoragie je možné vyselektovať rizikové podskupiny pacientov a správnou indikáciou novších protidoštičkových liekov dosiahnuť maximálny klinický benefit. Náklady na liečbu novšími protidoštičkovými liekmi sú však významné, avšak na druhej strane cena clopidogrelu s nástupom jeho generík výrazne poklesla. Je pravdepodobné, že v blízkej budúcnosti spoľahlivé a jednoduché funkčné testovanie agregability trombocytov by mohlo v klinickej praxi vyselektovať pacientov, pre ktorých je liečba clopidogrelom vysoko účinná a taktiež pacientov, ktorí by viac profitovali z novších prípravkov.

Literatúra 1. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group, Lancet,1988, 2(8607), s. 349-60. 2. CAPRIE Steering Commitee. Lancet ,1996, 348(9038), s. 1329-39. 3. Yusuf, F., Zhao, F., Mehta, SR., et al.: Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndrome without ST-elevation. N Eng J Med, 2001,345(7), s. 494-502. 4. Chen, ZM., Jiang, LX., Chen, YP., et al.: Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet ,2005;366(9497), s. 1607-21. 5. Sabatine, MS., Cannon, CP., Gibson, CM. et al.: Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med, 2005, Mar 24;352(12), s. 1179-89. 6. Bhatt, DL., Fox, KA., Hacke, W. et al.: Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Eng J Med, 2006,354(16),s. 1706-17. 7. Hilarp, A., Lethagen, S., Mattiasson, I.: Aspirin resistance is not a common biochemical phenotype explained by unblocked cyclooxygenase-1 activity. Thromb Haemost, 2003,1(1), s. 196-7. 8. Krasopoulos, J., Brister, SJ., Beattie, WS., et al.: Aspirin „resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and metanalysis. BMI, 2008, 336, s.195-8. 9. Collet, JP., Hullot, JS., Pena, A., et al.:Cytochorme P4502C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrelafter myocardial infarction: a cohort study. Lancet, 2009,373, s. 309-17. 10. Kastrati, A., Mehilli, J., Neumann, FJ., et al.: Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA ,2006, 295(13), s. 1531-8. 11. Giugliano, RP., White, JA., Bode, C. et al.: Early versus Delayed, Provisional Eptifibatide in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2009, 360(21), s. 2176-90. 12. Stone, GW., Grines, CL., Cox, DA., et al.: Comparison of Angioplasty with Stenting, with or without Abciximab, in Acute Myocardial Infarction. N Eng J Med, 2002, 346(13), s. 957-66. 13. Stone, GW., Witzenbichler, B., Guagliumi, G., et al. Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction. N Eng J med, 2008, 358(21), s. 2218-30. 14. Mega, JL., Close, SL., Wiviott, SD., et al.: Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel. N Eng J Med, 2009,360(4), s.354-62. 15. Wiviott, SD., Braunwald, E., Mc Cabe, CH., et al.: Prasugrel versus Clopidogrel in Patienst wit Acute Coronary Syndromes. N Eng J Med, 2007, 357(20), s. 2001-15. 16. van Giezen, JJ., Humphries RG.: Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12 antagonists. Semin Thromb Hemost, 2005, 31, s. 195-204. 17. Walentin, L., Becker, RC., Budaj, A., et al.: Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med, 2009, s. 1045-57.

doc. MUDr. Martin Studenčan PhD., FESC Klinika Kardiológie UPJŠ LF a VÚSCH a.s., Košice e-mail: mstudencan@vusch.sk tel: 055/7891410 fax: 055/7891412

16 6

Nové antitrombotické postupy – budú užitočnejšie a bezpečnejšie? Súhrn

Nevýhody tzv. klasických antikoagulancií v prevenci tromboembolických príhod u chorých s fibriláciou predsiení, ako aj u iných trombotických ochorení, viedli výskumníkov a klinikov k tomu, aby hľadali alternatívne prostriedky antitrombotickej liečby. Selektívne inhibítory špecifických koagulačných faktorov, predovšetkým faktora Xa a IIa (trombínu) predstavujú najväčšiu a najsľubnejšiu skupinu tzv. nových antikoagulancií. Majú potenciál vyššej účinnosti a jednoduchšieho použitia než konvenčné lieky. Významne tak rozširujú naše armamentárium na prevenciu a liečbu artériového a vénového trombembolizmu. Kľúčové slová: warfarín, inhibítory trombínu, inhibítory faktora Xa Summary New anticoagulants – really safer and more effective?

Although the available heparins and vitamin K antagonists are highly effective for the prevention and/or treatment of most thrombotic diseases, prevention of thromboembolic event in patiens with atrial fibrillation, some their disadvantages led researchers and clinicians to search for alternative agents. Selective inhibitors of specific coagulation factors, predominantly factor Xa and thrombin represent the largest class of new antithrombotic agents, designed to overcome the limitations of traditional anticoagulants. Available clinical trials indicate that new anticoagulants have the potential to be more effective and easier to use than conventional drugs. They greatly expand our armamentarium for the prevention and treatment of arterial and venous thromboembolism. Key words: vitamin K antagonists, thrombin inhibitors, factor Xa inhibitors Človek využíval možnosti ovplyvnenia krvného zrážania už od staroveku. Avšak až od minulého storočia môžeme hovoriť o skutočnej antikoagulačnej liečbe. V roku 1938 bol prvýkrát liečebne použitý Marrayom a Bestom heparín. Nasledoval warfarín, ktorý bol ako terapeutikum prezentovaný v roku 1955 (1). Antitrombotická liečba je dôležitou súčasťou liečby a prevencie kardiovaskulárnych ochorení (KVO), v arytmológii predovšetkým súčasťou komplexnej starostlivosti o pa-

MUDr. Peter Olexa, PhD. vedúci lekár Arytmologickej JIS Kardiologickej kliniky VÚSCH a.s. a UPJŠ LF Košice cientov s fibriláciou predsiení (FP). Vyššia morbidita a mortalita chorých s FP je z veľkej časti podmienená vznikom a komplikáciami mozgovej kardioembolickej príhody (CMP). CMP vznikajú permanentnou, perzistujúcou, ale aj paroxyzmálnou formou FP (2, 3). FP v spojení s reumatickou chorobou srdca zvyšuje riziko poráţky až 17-násobne, nereumatická FP približne 5-násobne (2). Takéto príhody majú vysokú mortalitu (25 % do 30 dní a aţ 50 % do 1 roka). Je to 3. najčastejšia príčina úmrtia na svete vôbec, na Slovensku ide o približne 9000 nových pacientov ročne, čo má aj závažný socioekonomický význam. Preto je redukcia tromboembolizmu jednou z priorít súčasnej medicíny. Na druhej strane retrospektívne sledovania pacientov liečených antitrombotickou liečbou dokazujú ich ohrozenie zvýšeným rizikom vzniku krvácavých komplikácií. Toto riziko okrem iných faktorov závisí aj od modality použitej terapie. Pri rozhodovaní o začatí určitej antikoagulančnej liečbe je preto pre pacienta vitálne dôležité správne posúdenia rizika krvácania a rizika vzniku porážky. Stratifikácia sa riadi odporúčaniami svetových kardiologických spoločností (3). Pravdepodobnosť rizika vzniku porážky odráža tzv. CHADS2 skóre, riziko krvácania menej známe tzv. HEMORR2HAGES skóre (3). Na základe zhodnotenia rizikového profilu konkrétneho pacienta týmito skórovacími systémami vieme rozhodnúť o tom, či pacient vyţaduje antikoagulanciá, a ak áno, aký typ liečby mu prinesie najväčší benefit. Klasické antikoagulanciá na liečbu pacientov s fibriláciou predsiení

Revolúcia v starostlivosti o pacientov s FP začala v 90. rokoch 20. storočia, keď sa potvrdil mierny prínos podávania kyseliny acetylosalicylovej a vysoký prínos warfarínu pri redukcii výskytu CMP (4,5). Hodnota CHADS2 skóre ≥ 2 je dnes akceptovanou indikáciou na trvalé podávanie warfarínu. Predpokladom skutočnej ochrany pacienta pred CMP je však dlhodobé udržiavanie hodnôt INR medzi 2 až 3, čo sa v praxi nedarí dostatočne. Stáva sa, že antikoagulačnej liečbe warfarínom sa podrobujú aj pacienti s CHADS2 skóre 0 – 1, ktorí sú takto zbytočne ohrození krvácaním. Horšie však je,

že v skupine pacientov s hodnotou CHADS2 skóre > 2 dostáva warfarín iba asi 50 % chorých, pričom najhoršia situácia je práve v najrizikovejšej skupine – v skupine pacientov nad 85 rokov (len 35 %) (2, 5, 6). Recentné údaje odhaľujú alarmujúco nízke percentá terapeuticky správne nastavených pacientov. Samsa et al. vo svojej práci ukázal, že až 65 % indikovaných pacientov nie je liečených vôbec. Ak aj boli pacienti warfarínom liečení, až jedna tretina je poddávkovaná a asi 10 % chorých je predávkovaných (6). V inej práci o chorých po prvej CMP užívalo terapeutické dávky warfarínu dlhodobo len asi 10 % pacientov, v skupine po opakovaných CMP len asi 18 % pacientov (7). Na druhej strane dnes vieme, že pacienti s vyšším CHADS2 skóre majú súčasne významne zvýšené aj riziko závažného krvácania, hlavne ľudia vo veku 70 – 80 rokov. Avšak terapeutický benefit je i v tejto skupine nepochybný, a preto je i tu liečba warfarínom plne indikovaná. Efektivitu jednotlivých modalít liečby porovnávalo viacero veľkých štúdií. Van Walravenova metanalýza (5) týchto prác ukázala, že liečbou 1000 pacientov warfarínom dokáţeme zabrániť vzniku 22 vaskulárnych príhod. Platíme za to vznikom 9 nových veľkých krvácaní v porovnaní s terapiou salicylátom. Predpoklad, že kombinácia salicylát a klopidogrel by mohla byť, podobne ako v prípade AKS ako warfarín, aj v prevencii tromboembolizmu sa nepodarilo potvrdiť v štúdii ACTIVE-W. V tejto štúdii bolo riziko vzniku krvácania zhodné s liečbou warfarínom, no výskyt CMP bol významne vyšší (2, 8). Hoci perorálne antagonisty vitamínu K sú liečivá vysoko účinné v prevencii i liečbe tromboembolických ochorení, majú mnoho limitácií, ktoré komplikujú ich použitie v praxi. Medzi najvýznamnejšie patrí veľmi úzke terapeutické okno, veľké interindividuálne rozdiely v dávkovaní, interakcia s vitamínom K z potravy pri warfaríne, potreba prísneho monitorovania liečby, mnohé liekové interakcie, výskyt krvácania alebo naopak recidívy tromboembolizmu aj u chorých v tzv. terapeutickom okne, dlhý nástup účinku warfarínu s úvodnou hyperkoagulačnou fázou v dôsledku poklesu hladín proteínu C a výrazná potreba spolupráce pacienta (2, 8). Tieto nevýhody podnietili výskumníkov a klinikov k tomu, aby hľadali nové alternatívne moţnosti antikoagulačnej liečby. Vývoj nových antikoagulancií sa zameriava na rôzne miesta aktivácie koagulačnej kaskády. Prehľad nových antikoagulancií prináša schéma 1.

Schéma 1. Miesta účinku nových antitrombotík (upravené podľa Penka M. (8))

I. Inhibícia iniciačnej fázy koagulácie - blokáda FVII/tkanivového faktora Blokáda aktivácie iniciálnej fázy koagulačnej kaskády je výhodná pri stavoch, ktoré sú charakteristické zvýšenou aktivitou tkanivového faktora. Ide o onkologické ochorenia a pooperačné stavy. Niektoré štúdie testujú použitie týchto látok aj v kardiologických indikáciách. Ich využitie je možné v prevencii ruptúry aterosklerotického plátu, v prevencii vzniku restenózy v stente, zmenšenie rozsahu infarktového ložiska (8, 9). V arytmológii v prípade chorých s FP tieto preparáty testované neboli. II. Antitrombotiká pôsobiace zvýšením antikoagulačnej a fibrinolytickej aktivity Stratégia zameraná na zvýšenie prirodzenej antikoagulačnej aktivity sa sústreďuje predovšetkým na systém proteínu C. Žiaden z týchto preparátov nebol zatiaľ testovaný v kardiologickej indikácii. Inhibítory aktivátora inhibítora plazminogénu typ 1 (PAI-1), FXIII a a prokarboxypeptidázy B zosilňujú vlastnú endogénnu fibrinolytickú aktivitu séra. Tieto preparáty sú v preklinickej fáze skúšania, ich využitie v klinickej kardiológii je nejasné (8). III. Inhibícia propagačnej fázy krvného zrážania a blokáda trombínu Selektívne inhibítory koagulačných faktorov predstavujú skupinu antitrombotík, ktoré boli vyvinuté v snahe prekonať úskalia tradičných antikoagulancií. Najrýchlejšie sa rozvíjajúcou skupinou nových antitrombotík sú priame a nepriame inhibítory trombínu (FII) a faktora Xa (FXa). Najširšie využitie nachádzajú v akútnej in-

vazívnej kardiológii a arytmológii. Medzi ich indikácie patrí: prevencia a liečba žilového tromboembolizmu, prevencia mozgovej príhody pacientov s FP a liečba AKS (8-10). Blokáda faktora IXa

Faktor IXa hrá kľúčovú úlohu v amplifikačnej fáze zrážania. Preto je vhodným cieľom pre antitrombotickú liečbu. Monoklonálne protilátky proti faktoru IX boli zatiaľ skúmané len v experimente. Údaje z humánnej medicíny zatiaľ nie sú k dispozícii ani pre tzv. DNA adaptoméry schopné krátkodobo selektívne blokovať faktor IXa (10). Blokáda faktora Xa

Serínová proteáza faktor Xa predstavuje logický cieľ vývoja a výskumu nových liečiv pre svoje rozhodujúce postavenie a amplifikačný efekt v kaskáde procesov tvorby koagula. Ďalšou výhodou blokády FXa je vysoká selektivita liečebného zásahu do koagulačnej kaskády. Tento enzým, na rozdiel od trombínu, nemá ďalšie funkcie, ktoré by mohli byť jeho blokádou negatívne ovplyvnené. Inhibítory FXa môžu pôsobiť priamo alebo nepriamo. Ich rozdelenie uvádzame v tabuľke 1.

Priame inhibítory faktora Xa

Tabuľka 1. Prehľad inhibítorov FXa (upravené p. Buliková A (3)) Preparát

Aplikácia

Nepriame FXa inhibítory fondaparinux (Arixtra®) – GlaxoSmithKline

parenterálne

idraparinux – Sanofi Synthelabo

parenterálne

danaparoid (Orgaran) – Organon

parenterálne

Priame FXa inhibítory syntetické rivaroxaban (Xarelto®)

perorálne

razaxaban – Bristol-Meyers Squibb

perorálne

BAY 59-7939 – Bayer

perorálne

DPC 423 – Bristol-Myers Squibb

perorálne

DX -9065a – Daichii

dávanými v tej istej indikácii (warfarín, nefrakcionovaný heparín, nízkomolekulárny heparín) (9). Fondaparinux (Arixtra®). Po subkutánnej injekcii má veľmi vysokú biologickú dostupnosť, plazmatický polčas približne 15 – 17 hodín. To umožňuje jeho podávanie raz denne vo fixných dávkach. Používa sa v týchto kardiologických indikáciách: ako úvodná liečba submasívnej a sukcesívnej PE a ako liečba chorých s AKS. Jeho použitie v arytmológii v zmysle tromboembolickej profylaxie chorých s FP nie je preskúmané. Idraparinux je preparátom tzv. druhej generácie syntetických pentasacharidov. Vzniká chemickou premenou fondaparínu. Táto úprava spôsobuje predĺženie jeho plazmatického polčasu na 80 až 130 hodín, čo umožňuje jeho subkutánne podávanie jedenkrát za týždeň. Ide o bezpečný liek – v štúdii Van Gogh bol výskyt závažných krvácaní v porovnaní s warfarínom významne nižší v priebehu prvých šiestich mesiacov sledovania. Pri dlhodobej liečbe však riziko krvácania stúpalo a bolo vyššie ako pri warfaríne (9). Podobné závery priniesla aj štúdia Amadeus, v ktorej sa porovnával idraparín s warfarínom v skupine pacientov s FP v prevencii tromboembólie. Táto štúdia bola predčasne ukončená pre vyšší výskyt klinicky závažného krvácania (9).

perorálne/parenterálne

LY 5117717 – Eli Lilly

parenterálne

FXV67 – Aventis Pharma

parenterálne

Nepriame inhibítory faktora Xa

Skupina nových nepriamych inhibítorov faktora Xa zahŕňa syntetické pentasacharidy fondaparinux a idraparinux. Blokáda FXa je pri oboch molekulách selektívna, okrem antitrombínu III nepôsobia na iné plazmatické bielkoviny. Po subkutánnom podaní tak vedú k predvídateľnej antikoagulačnej odpovedi bez potreby laboratórneho monitorovania. Účinnosť a bezpečnosť liečby fondaparínom resp. idraparínom je veľmi vysoká. V doteraz realizovaných klinických štúdiách bol výskyt krvácavých komplikácií porovnateľný alebo nižší ako výskyt krvácaní pri liečbe inými antitrombotikami po-

Výhodou priamych inhibítorov FXa je ich perorálna aplikácia. Tieto liečivá je možno podávať vo fixných dávkach bez potreby laboratórneho monitorovania. Medzi najviac preskúmaných zástupcov tejto skupiny liečiv patrí rivaroxaban, apixaban, edoxaban a betrixaban (9,10). Rivaroxaban (Xarelto®) nemá v súčasnosti na našom trhu kardiologickú indikáciu na použitie. Indikovaný je v rámci tromboembolickej profylaxie po operáciách nosných kĺbov. V súčasnosti sú však pred ukončením klinické štúdie tretej fázy porovnávajúce účinnosť rivaroxabanu a warfarín v prevencii cievnej mozgovej príhody u pacientov s fibriláciou predsiení (štúdia ROCKET AF (9,10)). Apixaban bol zatiaľ testovaný len v ortopedických indikáciách a v liečbe hlbokej žilovej trombózy (štúdia ADVANCE 1, 2). V súčasnosti však už prebiehajú aj klinické štúdie, v ktorých sa účinnosť apixabanu testuje aj v liečbe AKS (štúdia APPRAISE -1) a v prevencii CMP u chorých s FP (štúdie AVERROSES a ASYSTOTLE) (9, 10). V rôznych fázach klinického testovania v rovnakých indikáciách sa nachádza aj edoxaban a betrixaban (EXPERT a EXPLORE-Xa). Plánujú sa veľké štúdie v oblasti sekundárnej prevencie chorých po AKS. Blokáda trombínu

Trombín je podobne ako ostatné koagulačné faktory

enzýmom zo skupiny serínových proteáz. Ako proteáza štiepi celý rad substrátov. Primárnym substrátom trombínu je fibrinogén, ktorý trombín premieňa na fibrín. Štiepi však aj faktor V, VIII, XI, XIII, ba dokonca i proteínové zložky niektorých receptorov trombocytov. Hlavnou výhodou väčšiny priamych inhibítorov trombínu je perorálne podávanie, rýchly nástup a odznenie účinku, takmer žiadne liekové interakcie a chýbanie nutnosti laboratórneho monitoringu koagulácie. Nevýhodou je však chýbanie selektívneho antidota. Priame inhibítory trombínu rozdeľujeme podľa pôvodu na prirodzene sa vyskytujúce (hirudín, bothrojacín, rhodiin) a syntetické (analógy hirudínu, argatroban a skupina tzv. „gatranov“). Bivalirudin (Hirulog a Angiomax) je syntetickým analógom hirudínu. Na základe výsledkov randomizovaných klinických štúdií je indikovaný v akútnej kardiológii v liečbe AKS. Ide o bezpečný liek: výskyt krvácavých komplikácií v súčinnosti s heparínmi bol v ukončených štúdiách významne nižší (CACHET, ERO, TIMI-8, REPLACE), pritom liečebný efekt preparátu bol minimálne porovnateľný so štandardnou liečbou (10, 11). V súčasnosti sa v rôznych štádiách klinického testovania nachádza približne 10 preparátov zo skupiny tzv. „gatranov“, kde patrí melagatran, dabigatran, efegatran, inogatran, napsagatran a ďalšie. Spoločnou vlastnosťou týchto preparátov je peptidový charakter ich molekuly, podobný fibrinopeptidu A, ktorý im umožňuje väzbu na aktívne miesto trombínu, a tým jeho inhibíciu. Hoci veľké randomizované klinické štúdie ukázali, že ximelagatran, prvý perorálny priamy inhibítor trombínu, je účinné antikoagulans, pre dokázanú hepatotoxicitu musel byť tento liek stiahnutý z trhu. Dabigatran etexilát (Pradaxa®) inhibuje voľný trombín i trombín v tvoriacom sa koagule. Plazmatický polčas dosahuje 14 až 17 hodín pri dávkovaní raz denne. Podľa rozhodnutia EMEA toto liečivo indikované v pooperačnej prevencii tromboembólie v ortopédii a v liečbe/prevencii hlbokej žilovej trombózy (11). V týchto štúdiách dabigatran ukázal rovnakú účinnosť a bezpečnosť ako liečba nízkomolekulovým heparínom resp. warfarínom (11). Z pohľadu arytmológie je prelomovou štúdiou randomizovaná klinická štúdia RELY (12). V tejto práci autori porovnávali efektivitu a bezpečnosť terapie dabigatranom a warfarínom v skupine 18 113 pacientov s FP a minimálne jedným ďalším rizikovým faktorom CMP. CHADS2 skóre bolo v priemere 2,1. Primárnym sledovaným cieľom účinnosti bol výskyt CMP a systémových embólií, sekundárne sa sledovali aj KV úmrtia a úmrtia z iných príčin (vrátané úmrtí z krvácania) a výskyt AKS. Účinky dabigatranu sa sledovali v dvoch ramenách. V prvom ramene pacienti uţívali 110 mg dabigatranu dvakrát denne, v druhom ramene dávku 150 mg

dvakrát denne. V prvom ramene bol výskyt poráţky a systémovej embolizácie porovnateľný s ramenom chorých liečených warfarínom, avšak pri významne niţšom výskyte závaţných krvácaní. Takto dávkovaná liečba je teda rovnako efektívna ako liečba warfarínom, ale bezpečnejšia. V druhom ramene dabigatranu viedol k väčšiemu poklesu výskytu DMP a tromboembolických komplikácií. Výskyt závažných krvácaní sa nelíšil od výskytu krvácaní pri warfaríne. Liečba vyššou dávkou dabigatranu je teda významne účinnejšia, a pritom rovnako bezpečná ako liečba warfarínom. Zároveň sa dokázal bezproblémový profil bezpečnosti v zmysle len minimálneho zvýšenia hepatálnych enzýmov. Záver

Predložené údaje favorizujú nové antikoagulanciá v zmysle bezpečnosti a predovšetkým naplnenia medicínskych potrieb v liečbe akútnych a chronických tromboembolických ochorení. Presvedčivé sú údaje o účinnosti a bezpečnosti nových inhibítorov FXa u AKS a v liečbe/prevencii tromboembolizmu. Rozsiahly program klinických štúdií RE-VOLUTION s dabigatranom potvrdil jeho superioritu v rovnakých indikáciách a navyše i v prevencii CMP pacientov s FP (12). Literatúra 1. Shapiro, S. S.: Treating thrombosis in the 21th century. NEJM 2003;349:1772-1764. 2. Šedivá, L., Neuţil, P., Táborský, M.: Profylaxe tromboembolických komplikací u nemocných s fibrilací síní. Kardiol revue 2002;2:142-147. 3. Fuster, V. et al.: ACC/AHA/ESC Guideline for antithrombotic therapy in AF. Circulation 2006;114:e257–354. 4. EAFT Investigators. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet 1993, 342: 1255-1262. 5. VanWalraven, C., Hart, R. G., Singer, D. E. et al.: Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA 2002 20;288:2441-8 6. Samsa, G. P., Matchar, D. B., Goldstein, L. G. et al.: Quality of anticoagulation management among patients with atrial fibrillation.Arch Intern Med 2000;160:967–73 7. Go, A. S., Hylek, E. M., Phillips, K. A. et al.: Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. Ann Intern Med 1999; 131: 927–934. 8. Penka, M., Bulíková, A.: Antitrombotická léčba v klasickém pojetí. Kardio forum 2006;1:28-34. 9. Buliková, A., Penka, M.: Inhibítory faktoru Xa. Kardio forum 2006;1:35-40. 10. Remková, A.: Nové antikoagulanciá. Interna med 2010;10(2): 34-38. 11. Matýšková, M.: Přímé inhibitory trombínu. Kardio forum 2006;1:39-43. 12. Connoly, S. J., Ezekowitz, M. D., Yusuf, S. et al.: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM 2009;361:1139-1151.

MUDr. Peter Olexa, PhD. vedúci lekár Arytmologickej JIS Kardiologickej kliniky VÚSCH a.s. a UPJŠ LF Košice

Resynchronizačná liečba chronického srdcového zlyhania MUDr. Gabriela Kaliská, CSc. Stredoslovenský ústav srdcových a cievnych chorôb a.s. Banská Bystrica, Oddelenie arytmií

Súhrn

Srdcové zlyhanie je súbor symptómov súvisiacich so zníženou funkciou srdca ako pumpy v dôsledku štrukturálnej a funkčnej poruchy. Poškodenie pracovného myokardu sprevádza aj porucha prevodového systému srdca. Ochorenie sa lieči metodikou resynchronizačnej terapie. Pod pojmom kardiálnej resynchronizačnej liečby (CRT) sa rozumie predsieňami spúšťaná stimulácia pravej a ľavej komory. Efekt možno očakávať do troch mesiacov od implantácie. Kľúčové slová: Srdcové zlyhanie, dysynchrónia, resynchronizačný kardiostimulátor Cardiac Resynchronisation Therapy in Chronic Heart Failure Summary

Heart failure is a set of symptoms associated with reduced cardiac pump function caused by structural and functional disorders. Myocardial damage is accompanied by cardiovascular system dysfunction. The disease is treated with the Resynchronisation Therapy method. The term Cardiac Resynchronisation Therapy (CRT) refers to electrical stimulation of heart muscle to synchronised contractions of its two lower chambers. Effects can be expected within three months after implantation. Key words: Heart failure, Dyssynchrony, Resynchronisation Pacemaker Srdcové zlyhanie (SZ) je súbor symptómov, na začiatku ktorých stojí znížená funkcia srdca ako pumpy v dôsledku štrukturálnej a funkčnej poruchy. Následná neurohumorálna aktivácia úvodné poruchy kontraktility

koriguje. Ak výkon srdca nie je týmto mechanizmom korigovateľný, neurohumorálna aktivácia ovláda patofyziologické mechanizmy a stáva sa hlavným mechanizmom zhoršovania výkonu srdca. Poškodenie pracovného myokardu sprevádza aj porucha prevodového systému srdca. Prejavuje sa spomalením tvorby vzruchu v sínusovom uzle, spomalením vedenia v atrioventrikulárnom uzle, hisovom zväzku, tawarových ramienkach a purkyňových vláknach. Asi 30 % postihnutých má blokádu ľavého ramienka Tawarovho (BLTR). Uvedené poruchy majú za následok nesynchrónnu elektrickú a mechanickú systolu myokardu predsiení, pravej a ľavej komory, aj nesynchrónnu systolu jednotlivých segmentov ľavej komory. Vzniká tzv. dyssynchrónia predsieňovo-komorovej kontrakcie, interventrikulárna dyssynchrónia (medzi pravou a ľavou komorou) a intraventrikulárna dyssynchrónia (v samotnej ľavej komore). Z hemodynamického hľadiska je najzávažnejšia intra-ventrikulárna dyssynchrónia v ľavej komore, ktorú spôsobuje nesynchrónna kontrakcia interventrikulárneho septa (IVS) a laterálnej steny ľavej komory. Kontrakcia laterálnej steny ľavej komory sa oneskoruje za kontrakciou IVS, obyčajne sa kontrahuje už v čase relaxácie IVS. Dôsledkom je znížený vývrh ľavej komory, ďalšia remodelácia ľavej komory, poruchy funkcie chlopní, najmä mitrálnej chlopne. Vzniká alebo zhoršuje sa mitrálna regurgitácia. Agravujúcim faktorom sú atrioventrikulárna blokáda a sínusová bradykardia (1). V určitom štádiu vývoja SZ je kardiálna dyssynchrónia prevažujúcim mechanizmov zhoršovania funkcie ľavej komory. Príznaky dyssynchrónie sú elektrokardiografické a echokardiografické. Typickými EKG prejavmi sú blokáda LTR a rozšírený QR komplex nad 150 (130) ms (2). Z mnohých echokardiografických príznakov je oneskorená kontrakcia laterálnej steny ľavej komory za kontrakciou IVD a oneskorenie otvorenia aortálnej chlopne za pulmonálnou chlopňou. Ak sa v závislosti od sínusového rytmu zabezpečí skoršia aktivácia ĽK pomocou kardiostimulácie, odstráni sa mechanická dysynchrónia, kontrakcia ľavej komory sa stane homogénnejšia a zlepší sa hemodynamika. Resynchronizačný kardiostimulátor stimuluje segmenty

Odporučenie

Populácia pacientov

Trieda

Úroveň dôkazov

Pacienti s NYHA triedou III a IV

myokardu ľavej komory s oneskorenou spontánnou aktiváciou synchrónne s aktiváciou (stimulovanou alebo spontánnou) pravej komory. Ľavá komora sa potom aktivuje z dvoch miest: cez IVS sprava a z miesta inzercie ľavokomorovej elektródy. Obe komory sa kontrahujú skoro súčasne a homogénnejšie. Napodobňuje sa ideálna, fyziologická aktivácia a kontrakcia (3). Metodika resynchronizačnej terapie

Pod pojmom kardiálnej resynchronizačnej liečby (CRT) sa rozumie predsieňami spúšťaná stimulácia pravej a ľavej komory. Elektródy do pravej predsiene a pravej komory sa zavádzajú rovnako ako pri klasickej anti-bradykardickej stimulácii. Elektróda pre stimuláciu ľavej komory sa zavádza transvenózne cez koronárny sínus a jeho vetvy, uložené epikardiálne nad ľavou komorou (obr. č. 1). Výnimočne sa zavádza chirurgicky (4). Resynchronizačný kardiostimulátor alebo resynchronizačný implantovateľný defibrilátor ICD sa programujú tak, aby sa dosiahlo najmenej 80 % komorovej biventrikulárnej stimulácie. Nastavenie resynchronizačného prístroja sa kontroluje klinicky, echokardiograficky alebo pomocou špeciálnych algoritmov implantovaných prístrojov (5, 6). Indikácie resynchronizačnej terapie

Podľa súčasných poznatkov medicíny dôkazov je jednoznačne potvrdené, že CRT zlepšuje mortalitu, morbiditu a kvalitu pacientov so srdcovým zlyhávaním (7). Indikácie resynchronizačnej liečby sa vyvíjajú vplyvom ukončených štúdií. Vo všeobecnosti je resynchronizačná liečba indikovaná pacientom s klinikou srdcového zlyhávania NYHA II-IV, systolickým srdcovým zlyhaním s LVEF < 35 % a rozšírenom QRS komplexe nad 130 ms. Základnou podmienkou je vyťažená farmakoterapia srdcového zlyhania. Tieto všeobecné kritériá sa môžu v rôznych skupinách pacientov líšiť a tiež môžu mať rôznu váhu dôkazov. Preto sú v poslednom vydaní odporučení Európskej kardiologickej spoločnosti z augusta 2010 indikácie osobitne uvádzané podľa funkčnej triedy NYHA, potreby trvalej kardiostimulácie a pre kandidátov na transplantáciu srdca. Oproti predchádzajúcim odporúčaniam významný posun nastal u pacientov vo funkčnej triede II podľa NYHA tab. č. 1., (8). MUDr Kaliská Gabriela, CSc. námestníčka GR pre úsek diagnostiky a liečby SÚSCCH a. s. Cesta k nemocnici 1 974 01 Banská Bystrica kaliska.gabriela@suscch.eu tel. +421484333601 fax +421484333612 www.suscch.eu

CRT-P/CRT-D sa odporúča na redukciu morbidity a mortality

NYHA trieda III/IV LVEF ≤35%, QRS ≥ 120 ms, sin. rytmus, optimálna farmakoterapia SZ U pacientov s NYHA triedou IV sa indikácia prispôsobuje stavu

Pacienti s NYHA triedou II CRT (preferuje sa CRT-D) sa odporúča na redukciu morbidity a prevenciu progresie SZ

NYHA trieda II LVEF ≤ 35 %, QRS ≥ 150 ms, sin. rytmus, optimálna farmakoterapia SZ

Pacienti s kardiostimulátorom CRT-P/CRT-D sa odporúča na redukciu morbidity

NYHA trieda III/IV LVEF ≤ 35 %, QRS ≥ 130 ms, Závislosť od stimulácie v dôsledku ablácie AV uzla

IIa

CRT-P/CRT-D sa odporúča na redukciu morbidity

NYHA trieda III/IV LVEF ≤ 35 %, QRS ≥ 130 ms, Pomalý spontánny komorový rytmus a vysoký podiel stimulovaného rytmu

IIa

IIb

Pacienti - kandidáti na transplantáciu srdca Cieľom CRT je redukcia mortality

NYHA trieda IIIB/IV LVEF ≤ 25 %, Peak VO2 < 14 mL/kg/min

Asi piatim percentám všetkých indikovaných pacientov nie je možné transvenóznym spôsobom zaviesť ľavokomorovú elektródu. Je to zapríčinené anatómiou vetiev koronárneho sínusu. Efekt CRT možno očakávať do troch mesiacov od implantácie. Dochádza k zlepšeniu hemodynamiky ľavej komory, reverznej remodelácii a zlepšeniu funkčnej triedy NYHA. Asi 10 % implantovaných pacientov má pozitívny efekt CRT prítomný okamžite, sú to rýchli responderi. Asi 30 % pacientov neodpovedá na CRT vôbec. Preto je súčasťou indikačného procesu hodnotenie predpovede dobrého respondera. Literatúra 1. Shamim, W., Francis, D.P., Yousufuddin, M., et al.: Intraventricular conduction delay: A prognostic marker in chronic heart failure. Int J Cardiol 1999; 70:171-178. 2. Iuliano, S., Fisher, S.G., Karasik, P.E., et al.: QRS duration and mortality in patients with congestive heart failure. Am Heart J 2002;143:1085-91 3. Auricchio, A., Stellbrink, C., Block, M., et al.: Effect of pacing chamber and atrioventricular delay on acute systolic function of paced patients with congestive heart failure. Circulation 1999; 99:2993-3001. 4. Kautzner, J., Ridlbauchová, I., Čihák, R., et al.: Technical aspects of implantation of LV lead for resynchronization therapy in chronic heart failure. PACE 2004; 27:783-790. 5. Aranda, J.M,, Woo, G.W., Schofield, R.S., et al.: Management of Heart Failure after cardiac resynchronization therapy. J Amer Coll Cardiol 2005; 46:2193-2198. 6. Lane, R,E,, Chow, A.W.C., Chin, D., et al.: Selection and optimisation of biventricular pacing the role of echocardiography. Heart 2004; 90:10-16 7. Cleland, J.G.F., Thackray, S., Goodge, L., et al.: Outcome studies with device therapy in patients with heart failure. J Cardiovasc Electrophysiol 2002; 13 (suppl.):S73-S91. 8. Dickstein, K., Vardas, P.E., Auricchio, A., et al.: 2010 Focused update of ESC guidelines on device therapy in heart failure. An update of the 2008 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure and the 2007 ESC guidelines for cardiac and resynchronization therapy. Developed with the special contribution of the Heart Failure Association and the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2010; DOI:10.1093/eurheartj/ehq337.

Anémia pri srdcovom zlyhávaní MUDr. Peter Solík, PhD., doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, CSc., FESC

Súhrn

Srdcové zlyhávanie je závažný syndróm s heterogénnou etiológiou, komplexnou a nie úplne objasnenou patofyziológiou a variabilným klinickým obrazom a prognózou. V populácii ekonomicky vyspelých krajín patrí medzi najčastejšie príčiny morbidity a mortality, a to aj napriek modernej, na podklade medicíny dôkazov založenej liečbe. Hľadajú sa preto nové modality, ovplyvnením ktorých by sme mohli zlepšiť prognózu pacientov. Jednou z nich je i anémia sprevádzajúca srdcové zlyhávanie, ktorá bola až donedávna prakticky nepovšimnutá, ale v ostatnej dobe si získala značnú pozornosť. S progresiou srdcového zlyhávania sa anémia stáva častejšou a závažnejšou. Jej etiológia je multifaktoriálna. Pribúdajú dôkazy, že korekcia anémie sprevádzajúcej srdcové zlyhávanie vedie k zlepšeniu symptómov a pravdepodobne aj k lepšej prognóze pacientov. Kľúčové slová: chronické srdcové zlyhávanie, anémia,

erytropoetín

Summary

Heart failure is a serious syndrome with heterogenous etiology, complex and no clear pathophysiology and with variable clinical manifestation and prognosis. In population of well developed countries belongs to most common causes of morbidity and mortality, despite modern evidence based treatment. New modalities of the syndrome are nowadays investigated in order to improve prognosis of patients. Such modality, which was until recent time out of interest and which significance is increasing, is anemia. This anemia becomes more frequent and serious with progression of heart failure. Its etiology is multifactorial. Correction of anemia in heart failure leads to improvement of symptoms and probably to better prognosis of these patients. Key words: chronic heart failure, anemia, erythropoietin

Odhadovaná prevalencia symptomatického srdcového zlyhávania v európskej populácii je 0,4 – 2 % (1). V krajinách, ktoré sú členmi Európskej kardiologickej spoločnosti tak postihuje chronické srdcové zlyhávanie (ChSZ) viac ako 10 miliónov ľudí. ChSZ patrí medzi najčastejšie príčiny morbidity a mortality, a to aj napriek modernej, na podklade medicíny dôkazov založenej liečbe. A hoci bol dosiahnutý významný klinický úspech v jeho liečbe použitím farmakologickej blokády neurohormonálnej aktivácie, prognóza pacientov s týmto ochorením je naďalej veľmi vážna a možno ju prirovnať k prognóze niektorých malígnych ochorení. Spomedzi pacientov s ťažkým ChSZ, približne 60 % zomiera do jedného roka pri neposkytnutí adekvátnej liečby. Úmrtnosť chorých s ťažkými formami postihnutia ľavej komory je 7-krát vyššia ako úmrtnosť v bežnej populácii rovnakých vekových skupín. Cieľom liečby však nie je len zmiernenie symptómov a zlepšenie kvality života, ale aj zlepšenie prognózy a zníženie úmrtnosti. Súčasný klinický výskum na poli ChSZ je zameraný na rozpoznanie faktorov, ktoré vedú k akútnej exacerbácii ochorenia (nedostatočná reštrikcia príjmu soli, respiračné infekty, antiarytmiká a arytmie, nadmerný príjem alkoholu, dekompenzácia diabetu, iná liečba, napríklad blokátory kalciových kanálov, neadekvátna redukcia dávok štandardnej dlhodobej liečby ChSZ), ale aj faktorov, ktoré vedú k vzniku, ale aj k progresii ochorenia a ktoré determinujú symptomatický status, resp. sú prediktormi zlej prognózy (2). Takýmito prediktormi zlej prognózy sú vyšší vek (> 65 rokov), mužské pohlavie, nízka ejekčná frakcia ľavej komory, renálna dysfunkcia, nízka koncentrácia albumínu v sére, vyššia NYHA (New York Heart Association) trieda ChSZ, vyššia hladina sérového BNP (brain natriuretic peptide), troponínu I, celkového cholesterolu a ďalšie (3, 4). Práve rozpoznanie týchto faktorov, ktoré majú nepriaznivý vplyv na kvalitu života, alebo na prežívanie pacientov s ChSZ, môže byť nápomocné nielen pri presnejšom definovaní prognózy pacientov, ale pravdepodobne poskytne aj nové možnosti liečby práve intervenciou týchto faktorov.

Anémia a chronické srdcové zlyhávanie

Prítomnosť miernej až stredne ťažkej anémie u pacientov s ChSZ zostávala až donedávna opomenutou črtou tohto syndrómu. Priemerná hodnota hemoglobínu (Hb) býva u týchto pacientov na spodnej hranici rozmedzia považovaného u zdravých ľudí za normu. Táto anémia sa stáva častejšou a závažnejšou s progresiou ChSZ a zároveň je signifikantne častejšia u pacientov hospitalizovaných než u pacientov, ktorí sú liečení ambulantne. Existuje pozitívna korelácia medzi závažnosťou ChSZ a prevalenciou ako aj závažnosťou anémie ChSZ (5 10, Graf 1, Tab. 1). Približne jedna tretina pacientov s ChSZ je anemická, t.j. má hodnoty Hb menej ako 120 g/l. U pacientov s ChSZ je táto anémia spojená s vyššou morbiditou a mortalitou, častejšou potrebou hospitalizácií pre ChSZ, nižšou kvalitou života a znakmi malnutrície (nízky body mass index, sérový albumín) (7). Neexistuje všeobecne akceptovaná hodnota Hb, ktorá by bola jednoznačným kritériom pre anémiu komplikujúcu ChSZ. Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) definuje anémiu, ak je Hb menej ako 130 g/l u mužov, resp. menej ako 120 g/l u žien (11). Či práve tieto hodnoty reprezentujú tie hladiny Hb, pri ktorých nastávajú komplikácie, alebo nastupuje nepriaznivý vplyv anémie na ChSZ, alebo kde terapia anémie má naopak priaznivý efekt, je potrebné ešte len preukázať. Otázkou tiež zostáva, či je potrebné definovať samostatné hodnoty Hb pre starších mužov ( > 65 rokov) a ženy po menopauze, čo sú práve tie skupiny pacientov, ktoré tvoria väčšinu pacientov s ChSZ. National Kidney Foundation (NKF) v Spojených štátoch amerických práve pre tieto dve skupiny pacientov odporúča samostatnú definíciu prítomnosti anémie na podklade renálnej insuficiencie, a to Hb £ 125 g/l (12). Stupeň anémie, t.j. hodnota Hb v krvi, ktorá by bola podkladom k liečebnej intervencii, môže byť však nižšia alebo vyššia ako sú hodnoty Hb v krvi podľa klasifikácie WHO, resp. NKF. Literárne údaje, týkajúce sa prevalencie anémie pri ChSZ, sú značne rozdielne. Príčina tejto diskrepancie medzi jednotlivými štúdiami je pravdepodobne spôsobená rôznou definíciou anémie, ktorú jednotliví autori použili, ďalej použitými vylučovacími kritériami zaradených pacientov do sledovaných súborov a tiež rozdielnym charakterom sledovanej populácie (rôzny vek, rôzne zastúpenie žien, rôzna príčina základného ochorenia, rôzny výskyt komorbidít a pod.). Všeobecne sú nízke hodnoty Hb a výskyt anémie približne dvakrát častejšie u žien v porovnaní s mužmi. Bolo tiež preukázané, že prevalencia anémie je vyššia u starších pacientov, častejšia je tiež u pacientov, ktorí sú hospitalizovaní, rovnako ako aj v prípade pacientov s ťažšou formou ChSZ a so závažnejšou chronickou renálnou insuficienciou (13).

Už Framinghamská štúdia preukázala, že anémia je nezávislý rizikový faktor pre vznik ChSZ (14). Toto zistenie potvrdili vo svojej práci i Sandgren a spol.(2005), ktorí realizovali retrospektívnu analýzu časti databázy Medicare (5 %-ná náhodná vzorka) v rokoch 1999-2001. Po jednom roku sledovania zaznamenali vznik srdcového zlyhávania 12,3 % pacientov, u ktorých bola v roku 1999 prítomná anémia, zatiaľ čo v skupine pacientov bez anémie vzniklo srdcové zlyhávanie len v prípade 5,9 % pacientov. Použitím Coxovej regresnej analýzy bola tak anémia spojená s 2,26-násobným rizikom vzniku srdcového zlyhávania (p<0,001) (15). Navyše, viaceré práce preukázali, že anémia je aj nezávislým rizikovým faktorom mortality pacientov s ChSZ (7, 8, 16). Horwich a spol. (2002) publikovali prácu, kde sledovali 1 061 pacientov s ChSZ (NYHA III-IV) a EF < 40 %. Títo pacienti boli následne rozdelení do štyroch skupín podľa hodnôt Hb: Hb < 12,3; Hb 12,3-13,6; Hb 13,7-14,8; Hb >14,8 g/dl. Autori preukázali, že nižšie hodnoty Hb boli spojené s horším hemodynamickým profilom pacienta, s vyššími hodnotami močoviny a kreatinínu v sére, s nižšou hodnotou sérového albumínu, celkového cholesterolu a body mass indexu. Pacienti s najnižšou hodnotou Hb mali signifikantne ťažšie srdcové zlyhanie. Jednoročné prežívanie klesalo s klesajúcou hodnotou Hb v jednotlivých skupinách. Multivariátna analýza zameraná na známe prognostické faktory ChSZ preukázala, že nízky Hb je nezávislým prediktorom mortality so vzostupom o 13 % (relatívne riziko RR 1,131, interval spoľahlivosti CI 1,045-1,224 na každý pokles Hb o 10 g/l ) (7). Napriek tejto v štúdiách opakovane zistenej asociácii medzi ChSZ a anémiou, jej úloha nie je spomenutá v aktuálnych amerických, ani európskych odporúčaniach pre liečbu ChSZ, a tieto dokumenty zatiaľ nevyzdvihujú anémiu ako prognostický faktor, alebo ako jeden z liečebných cieľov ChSZ (17, 18). Jednou z možných príčin „rezistencie” pacienta na odporúčanú/adekvátnu liečbu ChSZ môže byť práve fakt, že anémia, ktorá je u mnohých pacientov s ChSZ prítomná, nebola korigovaná. No hoci je anémia u ChSZ častá, stále zostáva nezodpovedaná otázka, či jej vysoká prevalencia je priamo spojená s ChSZ ako takým, alebo je predovšetkým spôsobená inými komorbiditami. Ide predovšetkým o prítomnosť chronickej renálnej insuficiencie (ChRI), ktorá býva tesne spojená so vznikom anémie (12, 19, Tab. 3). Al-Ahmad a spol. (2001) na základe retrospektívnej analýzy štúdie SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) preukázali, že tak hematokrit, ako aj nízka glomerulárna filtrácia, boli nezávislé rizikové faktory celkovej mortality u pacientov s dysfunkciou ľavej komory, pričom ich spoločný vplyv na mortalitu bol viac ako len aditívny (16).

Patofyziológia anémie pri chronickom srdcovom zlyhávaní

Anémia akejkoľvek etiológie prispieva k vzniku ChSZ pravdepodobne nasledovným spôsobom. Vazodilatácia, spôsobená hypoxiou tkanív, zníži tlak krvi, čo vedie k aktivácii sympatikového nervového systému. To spôsobí periférnu vazokonstrikciu a tachykardiu, ktoré sú potrebné pre udržanie systémového tlaku krvi. Sprievodná renálna vazokonstrikcia cestou renálnej ischémie aktivuje renín-angiotenzín-aldosterónový systém (RAAS). Vysoké hladiny sérového angiotenzínu II naďalej zvyšujú renálnu a periférnu vazokonstrikciu a zvyšujú tvorbu aldosterónu. Následkom je pokles renálneho prietoku a glomerulárnej filtrácie, čo spôsobuje ischémiu obličky s retenciou tekutín. Takto vznikajúca renálna insuficiencia spôsobuje neskôr anémiu aj cestou redukcie tvorby erytropoetínu, aj poklesom činnosti kostnej drene. Stúpajúca hladina sérového aldosterónu zvyšuje v organizme retenciu nátria a následne vody. Takto dochádza k významnému vzostupu plazmatického a extracelulárneho objemu, čo sa môže prejaviť vo vývoji ochorenia postupnou dilatáciou ľavej komory a centrálnym a periférnym edémom. Dlhotrvajúce pôsobenie uvedených faktorov ovplyvňuje funkciu i štruktúru srdca. Srdce je na jednej strane postavené pred potrebu zvýšenej záťaže cestou zvýšenej frekvencie a srdcového výdaja, na strane druhej je tu prítomná znížená kyslíková kapacita krvi samotnou anémiou, a tým nastáva ischemizácia myokardu. Následne nastáva remodelácia ľavej komory – vzniká jej dilatácia a neskôr aj hypertrofia. Aktivácia sympatikového nervového systému, ako aj RAAS, prispievajú k remodelácii srdca, čo postupne vedie k ďalšiemu rozvoju ChSZ (20, 21). Etiológia anémie pri chronickom srdcovom zlyhávaní

Možné etiopatogenetické faktory anémie pri ChSZ: • Deficit železa, kyseliny listovej či vitamínu B12. • Kardiálna kachexia a malabsorbcia sú často spojené s redukovanou resorbciou železa z gastrointestinálneho traktu (22). Významnú úlohu tu zohráva hepcidín. Peptid, ktorý sa tvorí v pečeni, je kľúčovým regulátorom metabolizmu železa a mediátorom vzniku anémie počas zápalu. Tvorba tohto peptidu je indukovaná zápalovými cytokínmi (predovšetkým IL-6) a jeho nadprodukcia vedie k retencii železa v makrofágoch, čo má za následok nedostatočné uvoľňovanie železa pre potreby erytropoézy. Vytvára sa tak akýsi retikuloendoteliálny blok pre dostupnosť železa, ktorý nedokážeme prelomiť perorálnou substitúciou železom, ale je potrebné jeho parenterálne podanie (23). Samotný hepcidín zároveň inhibuje aj transport železa cez enterocyty (24). • Chronické srdcové zlyhávanie pokladáme za stav

permanentnej zápalovej aktivácie a vyššie hodnoty cirkulujúcich prozápalových cytokínov sú spojené s ťažším stupňom srdcového zlyhávania. TNF alfa (tumor necrosis factor), ktorý je u pacientov s ChSZ zvýšený, ovplyvňuje taktiež vznik i progresiu anémie. Poškodené srdce (ischémiou, tlakovou záťažou, inými príčinami) môže produkovať cytokíny, ako je práve aj TNF alfa (25), ktoré môžu následne podporovať vznik anémie troma spôsobmi: redukciou tvorby EPO v obličke, interferenciou s aktivitou EPO na úrovni kostnej drene a tiež inhibíciou uvoľňovania železa z retikuloendotelového systému, takže sa železo nemôže v kostnej dreni uplatniť pri tvorbe Hb (26). • Dysfunkcia kostnej drene môže byť následkom zníženého srdcového výdaja (27). • U pacientov s ChSZ dochádza k aktivácii RAAS a následne k zvýšeniu plazmatického objemu. Môže ísť jednak o tzv. pravú, ale i tzv. nepravú, t.j. hemodilučnú anémiu, kedy príčinou poklesu v červenej krvnej zložke je hlavne vzostup plazmatického objemu. Bolo preukázané, že pacienti s hemodilučnou anémiou majú horšiu prognózu ako pacienti s pravou anémiou (28). • U pacientov s pokročilým zlyhávaním obličiek vedie progresívne zhoršovanie funkcie obličiek k poklesu cirkulujúcich hladín EPO, čo vedie k následnému zníženiu erytropoézy v kostnej dreni a k poklesu Hb. ChSZ však môže viesť (a často aj vedie), k renálnej dysfunkcii na podklade renálnej vazokonstrikcie a ischémie. Okrem iných zmien však nastáva vzostup tvorby EPO. U pacientov s ChSZ spôsobuje znížený prietok obličkou aktiváciu RAAS, a týmto spôsobom zvýšenú reabsorbciu sodíka v proximálnom tubule, ako aj zvýšenie tvorby EPO (21). Výsledkom uvedeného deja je tiež vzostup plazmatického objemu a teda vznik hemodilúcie. Volpe a spol. (1994) preukázali, že hladiny EPO sú u pacientov s ChSZ zvýšené úmerne k závažnosti ChSZ (29). A hoci sú hladiny EPO zvýšené, tieto hladiny sú stále nižšie, ako by mali byť, ak berieme do úvahy stupeň anémie. Vzniká tu preto akoby relatívny deficit EPO, alebo stav relatívnej rezistencie k pôsobeniu EPO. • Preukázalo sa, že liečba prostredníctvom ACE inhibítora (enalapril) dokázala koncentráciu EPO v sére signifikantne znížiť (30). Tieto lieky sú štandardnou terapiou ChSZ. • Liečba ochorení, ktoré sprevádzajú či vyvolávajú ChSZ, predovšetkým koronárnej choroby, liekmi ako je aspirín a warfarín, môže prispievať ku krvným stratám a k anémii na podklade gastrointestinálneho krvácania. ChSZ najčastejšie postihuje najmä starších pacientov. Títo pacienti často súčasne užívajú nesteroidné antireumatiká (i voľne dostupné v lekárňach), pre liečbu bolestí (hlavy, kĺbov, chrbtice…), čo takisto môže prispievať k anémii na podklade okultného gastrointestinálneho

krvácania. • Pacienti s ChSZ majú často proteinúriu. Signifikantné množstvá EPO, železa a transferínu tak môžu unikať z organizmu močom pri proteinúrii, čo tiež môže prispievať k anémii (31). • Diabetes mellitus (obvykle 2. typu) a aj artériová hypertenzia prispievajú k vzniku/progresii chronického srdcového zlyhania a sú častým sprievodným ochorením u týchto pacientov. Obe tieto ochorenia tiež prispievajú k vzniku, ale i k ďalšiemu rozvoju renálnej dysfunkcie a teda aj k anémii. Napriek všetkým vyššie uvedeným príčinám sa v prípade väčšiny pacientov s ChSZ špecifická príčina anémie nenájde, a preto je anémia označená ako „anémia sprevádzajúca chronické ochorenie”. V súbore 12 065 pacientov z kanadskej provincie Alberta, malo 17 % pacientov anémiu, pričom „anémia chronických ochorení” tvorila až 58 % všetkých prípadov anémie pri ChSZ. Anémia ako výsledok deficitu železa tvorila 21 %, ako deficit vitamínu B12 alebo kyseliny listovej 8 % a ostatné príčiny predstavovali 13 %-ný podiel na anémii (8). Na tomto súbore sa znova potvrdilo, že anémia bola častejšia u starších pacientov a u žien, rovnako tak u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a s hypertenziou. Išlo pritom o veľký súbor pacientov v neselektovanej populácii pacientov so srdcovým zlyhávaním. Táto anémia je charakterizovaná normálnou morfológiou erytrocytov a normálnymi zásobami železa. Hoci je príčina anémie komplikujúcej ChSZ často neznáma, je nanajvýš pravdepodobné, že u väčšiny pacientov je multifaktoriálna. Je pravdepodobne vyvolaná hlavne výsledkom pôsobenia kombinácie renálnej insuficiencie sprevádzajúcej ChSZ u starších osôb a nadmernej tvorby a pôsobenia cytokínov (na kostnú dreň, obličky, tráviaci trakt, iné orgány), čo v oboch prípadoch vedie najmä k interferencii s produkciou EPO a s jeho utilizáciou v prospech krvotvorby (26, 32). Liečba anémie pri chronickom srdcovom zlyhávaní

Poznanie, že anémia je spojená s nepriaznivou prognózou pre pacientov s ChSZ, viedlo k značnému záujmu o anémiu ako potenciálny liečebný cieľ pre túto skupinu pacientov. Do úvahy pri liečbe tekejto anémie prichádzajú transfúzie červených krviniek či podávanie EPO, resp. jeho analógov. Pokiaľ ide o liečbu anémie cestou podávania transfúzií, ich efekt pri kardiovaskulárnych ochoreniach je považovaný minimálne za kontroverzný. Hoci cieľová hodnota htk > 30 % u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením je všeobecne akceptovaná, ide však predovšetkým o odporúčanie expertov, a tento názor nie je podložený klinickými štúdiami (33). Nedávno publikované dáta poukazujú na skutočnosť, že trans-

fúzie erymasy sú spojené zo zvýšenou frekvenciou ischemických príhod u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom. Je to pravdepodobne výsledok neschopnosti konzervovaných erytrocytov efektívne transportovať oxid dusnatý pre potreby mikrovaskulatúry (34). Navyše treba vziať do úvahy aj riziko prenosu infekčných ochorení a rastúce obavy o možnom imunosupresívnom vplyve krvných transfúzií. Ak zvážime všetky riziká a možné prínosy podávania transfúzií, nemožno krvné transfúzie pokladať za rutinnú liečbu pri korekcii anémie sprevádzajúcej ChSZ. Erytropoetín sa viac ako 20 rokov úspešne používa na liečbu anémie pacientov s ChRI. Liečba vedie k zlepšeniu kvality života, k zníženiu morbidity, ako aj mortality pacientov. Normalizácia hodnôt Hb u pacientov s ChSZ by mohla viesť k zlepšeniu funkčnej kapacity organizmu prostredníctvom zlepšenej dodávky kyslíka do tkanív. Na druhej strane, Hb môže tiež redukovať oxidatívny stres u týchto pacientov vychytávaním voľných kyslíkových radikálov v krvi a tvoriacich sa nadmerne pri chronickom srdcovom zlyhaní. Môže to tiež viesť k zlepšeniu vazodilatačnej kapacity endotelu ciev a k zvýšenej dodávke kyslíka do tkanív. Korekciou anémie prostredníctvom EPO sa dosiahlo zníženie koncentrácie kyslíkových radikálov, pričom aj samotný EPO dokáže vychytávať kyslíkové radikály (35). Vôbec prvými štúdiami, pri ktorých bol použitý EPO na korekciu anémie sprevádzajúcu ChSZ boli práce Silverberga a spol. (2000, 2001). Autori odporúčajú liečbu anémie pri ChSZ prostredníctvom kombinácie EPO spolu s intravenóznym podávaním železa. Táto kombinácia bola preukázane bezpečná a efektívna pre pacientov s chronickou renálnou insuficienciou pred tým, než sa začala dialyzačná liečba, a rovnako aj pre pacientov, ktorí už boli v chronickom hemodialyzačnom programe. Intravenózne podávanie železa sa zdá byť efektívnejšie než perorálne podanie, čo je pravdepodobne spôsobené poruchou absorbcie železa z tráviaceho traktu pacientov s ChSZ. Intravenózne podanie železa tiež redukuje potrebu použitia vysokých dávok EPO, čo môže viesť k nežiaducemu zvýšeniu krvného tlaku. Zároveň intravenózne podanie železa dopĺňa jeho deficit v organizme, čo by mohlo byť jednou z príčin rezistencie anémie na podávanie EPO. Súčasne je to takto aj finančne úspornejšie. Pri tejto liečbe sa pozorovalo aj zlepšenie symptómov ChSZ, signifikantné zlepšenie funkčnej triedy NYHA a zvýšenie ejekčnej frakcie ľavej komory. Zároveň došlo k poklesu potreby hospitalizácií týchto pacientov a k redukcii dávok perorálneho alebo parenterálne podávaného furosemidu. Nezaznamenali sa signifikantné zmeny v systolickom ani diastolickom krvnom tlaku (5, 36). Mancini a spol. (2003) preukázali, že korekcia anémie

u pacientov s ChSZ (NYHA III-IV) prostredníctvom EPO viedla ku zlepšeniu klinického stavu (hodnotené Minnesotským dotazníkom kvality života pacientov so srdcovým zlyhaním) a k zlepšeniu fyzickej výkonnosti (37). Do praxe sa postupne zavádza darbepoetín alfa (38). Ide o analóg rekombinantného ľudského EPO (rHuEPO), ktorý sa viaže na rovnaký receptor ako rHuEPO, v porovnaní s ním má však približne trojnásobný plazmatický polčas (25,3 vs. 8,5 hod.). Preto sa môže darbepoietín alfa podávať len raz týždenne, resp. každý druhý týždeň, pritom v porovnaní s rHuEPO nemá jeho typické nežiaduce účinky (vzostup krvného tlaku, aktiváciu protrombotických dejov, stimuláciu hypertrofie ľavej komory…), poskytuje vyššiu tkaninovú ochranu, t.j. má vyššiu kardioprotektivitu. Darbepoetín alfa by tak mohol byť bezpečnejšou a efektívnejšou liečbou anemického syndrómu pri kardiovaskulárnych ochoreniach, vrátane pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Práve darbepoetín alfa (Aranesp) je použitý v štúdii TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) a v štúdii RED HF (Reduction of Events with Darbepoietin alfa in Heart Failure Trial). Tieto štúdie by mohli pomôcť nájsť odpovede na otázky týkajúce sa benefitu pacienta z korekcie anémie a jeho následnú prognózu (39, 40). Optimálne hodnoty Hb pri tejto liečbe, dávkovanie a spôsob podávania erytropoetínu, resp. darbepoetínu, typ suplementácie železom a jeho dávkovanie anemickým pacientom s ChSZ je však potrebné bližšie určiť. Pacienti s relatívne závažnou anémiou (Hb menej ako 11 g/dl) a súčasnou renálnou insuficienciou (glomerulárnou filtráciou < 40 ml/min), by iste mohli byť vhodnými kandidátmi na liečbu EPO, resp. darbepoietínom. Záver

Anémia je bežným sprievodným nálezom v prípade pacientov s ChSZ a zdá sa, že je aj silným nezávislým prognostickým rizikovým faktorom. Napriek veľmi dobre dokumentovanému významu anémie pri renálnych ochoreniach, sa tejto anémii nevenuje pri chronických kardiovaskulárnych ochoreniach dostatok pozornosti ani z hľadiska diagnostiky ani z hľadiska terapie. Neexistuje jednotná definícia anémie pri ChSZ. Viacero faktorov vedie k anémii pri ChSZ, avšak vo väčšine prípadov je táto anémia charakterizovaná ako „anémia chronických ochorení”. Úprava anémie vedie k zlepšeniu symptómov a pravdepodobne aj k lepšej prognóze. Je však potrebné tieto skutočnosti overiť v prospektívnych kontrolovaných intervenčných štúdiách.

Literatúra 1. Mosterd A., Hoes A.W., de Bruyne M.C. et al.: Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in the general population. Eur Heart J 1999;20:447-455. 2. Tsuyuki R.T., McKelvie R.J., Arnold M.O., et al.: Acute precipitants of congestive heart failure exacerbations. Arch Int Med 2001;161:2337-2342. 3. Gradman A., et al. Predictors of total mortality and sudden death in mild to moderate heart failure. Captopril-Digoxin Study Group. J Am Coll Cardiol. 1989;14:564-570. 4. Ralli S., Horwich T.B., Fonarow G.C.: Relationship between anemia, cardiac troponin I and B-type natriuretic peptide levels and mortality in patients with advanced heart failure. Am Heart J 2005;150:1220-7. 5. Silverberg D.S., Wexler D., Blaum M., et al.: The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anemia of severe resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class and markedly reduces hospitalizations. J Am Coll Cardiol 2000;35(7):1737-1744. 6. Tanner H., Moschovitis G., Kuster G.M., et al.: The prevalence of anemia in chronic heart failure. Int J Cardiol 2002 Nov;86(1):115-121. 7. Horwich T.B., Fonarow G.C., Hamilton M.A., et al.: Anaemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39:1780-1786. 8. Ezekowitz J.A., McAlister F.A., Armstrong P.W.: Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes – insights from a cohort of 12,065 patients with new-onset heart failure. Circulation 2003;107(2):223-225. 9. Solik P., Murin J.: Anemia in heart failure. Bratisl Lek Listy. 2004;105(12):41923. 10. Solík P., Fľak Ľ., 11. Čaprnda M., Kozlíková K., Murín J.: Anémia pri chronickom srdcovom zlyhávaní. (abstrakt) Vnitř Lék 2007 (Suppl.); 5 12. World Health Organization. Nutritional aneamias. Report of a WHO scientific group. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1968. Technical report series No. 405. 13. IV. NKF – K/DOQI Clinical practice guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000. Am J Kid Dis 2001;37(Suppl 1):S 182 – S 237. 14. McClellan W.M., Flanders W.D., Langston R.D., et al.: Anaemia and renal insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community hospitals: A population-based study. J Am Soc Nephrol 2002;13:1928-1936. 15. Kannel W.: Epidemiology and prevention of cardiac failure: Framingham study insights. Eur Heart J 1987;8(Suppl F):23-29. 16. Sandgren P.E., Murray A.M., Herzog C.A. et al.: Anemia and new-onset congestive heart failure in the general Medicare population. J Card Fail 2005;11:99-105. 17. Al-Ahmad A., Rand W.M., Manjunath G., et al.: Reduced kidney function and anaemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001;38:955-962. 18. Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H., et al.: ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of ChronicHeart Failure in the Adult: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: Endorsed by the Heart Rhythm Society. http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/112/12/e154 , (prístup 20.6.2008). 19. Swedberg K., Cleland J., Dargie H. et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005) The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:1115-1140. 20. Locatelli F., Pozzoni P., Del Vecchio L., et al.: Effect of anaemia on left ventricular hypertrophy in end – stage renal disease. Eur J Heart Fail 2003 (suppl. 2/2):207-212. 21. Silverberg D.S., Wexler D., Iaina A.: The importance of anemia and its correction in the management of sever congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2002;4:681-686. 22. Okonko D.O., Anker S.D.: Anemia in chronic heart failure: Pathogenetic Mechanisms. J Card Fail 2004;10(Suppl.1):S5-S9. 23. Anker S.D., Sharma R.: The syndrome of cardiac cachexia. Int J Cardiol 2002;85:51-66. 24. Ganz T.: Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflamation. Blood 2003;103:783-788. 25. Andrews N.C.: Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link. J Clin Invest 2004;113:1251-1253. 26. Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M., et al.: Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone trial (VEST). Circulation 2001;103:2055-2059.

27. Means R.T.: Advances in the anemia of chronic disease. Int J Hematol 1999;70:7-12. 28. Abbound C., Lichtman M.: Structure of the bone marrow. In: Beutler ELM, Coller B.S., Kipps T.J., editors, 5th ed., Williams haematology, vol. 1, New York: McGraw-Hill, 1995, pp.25-38. 29. Androne A.S., Katz S.D., Lund L., et al.: Hemodilution is common in patients with advanced heart failure. Circulation 2003;107:226-229. 30. Volpe M., Tritto C., Testa U., et al.: Blood levels of erythropoietin in congestive heart failure and correlation with clinical, hemodynamic and hormonal profiles. Am J Cardiol 1994;74:468-73. 31. Chatterjee B., Nydegger U.E., Mohacsi P.: Serum erythropoietin in heart failure patients treated with ACE-inhibitors or AT1 antagonists. Eur J Heart Fail 2000;2:393-398. 32. Vaziri N.D.: Erythropoietin and transferrin metabolism in nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 2001;38:1-8. 33. Gonçalvesová E., Vahanč34. ík A.: Anémia pri chronických ochoreniach. Lek. Obzor 1994;43(8):453-458 35. Welch H.G., Meehan K.R., Goodnought L.T.: Prudent strategies for elective red blood cell transfusion. Ann Intern med 1992;116:393-402. 36. Rao S.V., Jollins J.G., Harrington R.A., et al.: Relationship of blood transfusion and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA 2004;292:1555-1562. 37. Grune T., Sommerburg O., Siems W.G.: Oxidative stress in anemia. Clin Nephrol 2000;53(Suppl 1):S18-S22. 38. Silverberg D.S., Wexler D., Sheps D., et al.: The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomised controlled study. J Am Coll Cardiol 2001;37(7):1775-1780. 39. Mancini D.M., Katz S.D., Lang C.C., et al.: Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation 2003;107:294-299. 40. Macdougall I.C.: Darbepoietin alfa: a new therapeutic agent for renal anemia. Kidney Int 2002: Suppl:55-61. 41. Mix C.H., Brenner R.M., Cooper M.E., et al.: Rationale - Trial to Reduce cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT): Evolving the management of cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2005;149:408-413. 42. RED-HF™ Trial – Reduction of Events With Darbepoetin Alfa in Heart Failure Trial, http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00358215;jsessionid=531BE7E9475703D6AAB14FB30D148611?order=47 (prístup 20. 6. 2008).

Percentuálne zastúpenie anémie a stupeň ChSZ podľa NYHA triedy (6). 30 25 20 anemickí pacienti (%)

15 10 5 0 NYHA I. NYHA II. NYHA III. NYHA IV.

Prevalencia anémie podľa stupňa (NYHA trieda) chronického srdcového zlyhávania. Štúdi /sledovanie

Počet pacientov

Silverberg a spol., 2000 (5)

142

Tanner a spol., 2002 (6)

MUDr. Peter Solík, PhD. doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, CSc. FESC Oddelenie zlyhávania a transplantácie srdca, Národný ústav srdcových a cievnych chorôb Bratislava e-mail: solik@nusch.sk 02/59320264

Obrador a spol., 1999 Levin a spol., 1999

Holland a spol., 2000 Astor a spol., 2002

9,1% 19,2%

III

52,6%

79,1%

7,0%

9,0%

III

17,0%

26,0%

1061

III – IV

Hörl a spol., 2003

Ezekowitz a spol., 2003 (15 )

12065

Htk < 30% Htk < 28%

ESRD

67% 51%

446

Hb < 130 g/l

Hb ≤ 110 g/l

I – IV

Htk < 30%

Legenda Hb – hemoglobín Htk – hematokrit EFĽK – ejekčná frakcia ľavej komory

l55076

4333

Hb < 130 g/l u mužov

30,0%

Hb < 120 g/l u žien

Prevalencia anémie

Hb < 120 (110) g/l u M (Ž)

Hb < 120 g/l

Obličkové funkcie

15625

55,6%

Definícia anémie

Hb <95 g/l

Hb < 120 g/l II

Počet pacientov

362

Prevalencia

193

Horwich a spol., 2002 (12 )

Definícia anémie

Prevalencia anémie podľa stupňa renálnej dysfunkcie u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou - upravené podľa Locatelli a spol., 2003 (19). Klinické štúdie / registre

NYHA trieda

GF ≥50 ml/min

25%

GF 35-49 ml/min

44%

GF 25-34 ml/min

51%

GF < 25 ml/min

87%

Sérový kreatinín ≤ 3,6 mg/dL

4.7%

Sérový kreatinín > 3,6 mg/dL

11.6%

GF ≥ 90 ml/min/1,73 m2

1,8%

GF 60-89 ml/min/1,73 m2

1,3%

GF 30-59 ml/min/1,73 m2

5,2%

GF 15-29 ml/min/1,73 m2

44,1%

GF 18,2 ± 16,7 ml/min

71%

Legenda Htk – hematokrit Hb – hemoglobín ESRD - end stage renal disease GF - glomerulárna filtrácia M – muž Ž – žena

17,0%

Kardiomyopatie doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, CSc., FESC Súhrn

Kardiomyopatie sú skupinou ochorení rôznorodej etiológie, patogenézy, klinickej a patomorfologickej manifestácie, ktorých spoločnou črtou je, že sú primárne spôsobené poruchou srdcového svalu. Podľa súčasnej klasifikácie sú zoskupené do špecifických morfologických a funkčných fenotypov. Fenotypicky sa kardiomyopatie delia na dilatačné, hypertrofické, reštrikčné, arytmogénnu dyspláziu pravej komory a neklasifikované kardiomyopatie. K týmto patrí nonkompakcia ľavej komory a Takotsubo kardiomyopatia. Každý z fenotypov môže mať familiárnu a nefamilárnu formu. Prehľadný referát poskytuje základné informácie o jednotlivých typoch kardiomyopatií. Kľúčové slová: kardiomyopatie, klasifikácia kardiomyopatií Summary

Cardiomyopaties are primary cardiac muscle diseases. Cardiomyopathies are grouped into specific morphological and functional phenotypes; each phenotype is then sub-classified into familial and non-familial forms. Familial refers to the occurrence, in more than one family member, of either the same disorder or a phenotype that is (or could be) caused by the same genetic mutation. Cardiomyopathies are classified to dilated cardiomyopathy; hypertrophic cardiomyopathy; restrictive cardiomyopathy and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Group of unclassified cardiomyopathies contains left ventricular non-compaction and Takotsubo cardiomyopathy. Review is focused to provide a comprehensive information on each of them. Key words: Cardiomyopathies - classification Obr. 1. HKMP – hypertrofická kardiomyopatia, DKMP – dilatačná kardiomyopatia, RKMP – reštrikčná kardiomyopatia, ARVC – arytmogénna kardiomyopatia pravej komory, NeKMP – neklasifikované kardiomyopatie. Obr. 2. Schematický obraz morfológie srdca pri jednotlivých formách kardiomyopatií.

Viac ako 30 rokov sa termín kardiomyopatie používal na opísanie ochorení srdca so zvláštnymi morfologickými a fyziologickými charakteristikami. Za primárne kardiomyopatie sa považovali poruchy srdcového svalu neznámej etiológie. Za sekundárne – poškodenia srdca v rámci niektorého zo systémových ochorení. S narastajúcimi poznatkami v oblasti genetiky a molekulárnej biológie sa toto rozdelenie javí ako čoraz menej zreteľné a jednotlivé skupiny sa prelínajú. Pracovná skupina Európskej kardiologickej spoločnosti pre choroby myokardu a perikardu navrhla v roku 2008 novú klasifikáciu kardiomyopatií, ktorá na jednej strane zachováva klasifikačný systém založený na charakteristickej morfológii a funkcii srdcových komôr a súčasne zohľadňuje aspekty genetické a systémové (obr. 1 a 2). Kardiomyopatia (KMP)

Je definovaná ako choroba srdca, pri ktorej je prítomná štrukturálna a funkčná abnormalita srdca a súčasne nie sú prítomné koronárna choroba, artériová hypertenzia, dysfunkcia chlopní ani vrodená chyba srdca dostatočné na to, aby abnormálny nález vysvetlili. Kardiomyopatie sa rozdeľujú do prvotných skupín na základe morfologických a funkčných fenotypov. V každej skupine sa rozoznáva jej familiárna a nefamiliárna forma. Väčšina familiárnych KMP sú monogénne poruchy. To znamená, že ich príčinou je defekt v jedinom géne. Nefamiliárne KMP sa rozdeľujú na idiopatické a získané. Posledné sú také, pri ktorých je porucha srdcového svalu súčasťou inej choroby (amyloidóza, hemochromatóza a pod). Základné kardiomyopatie sú: dilatačná, hypertrofická, reštrikčná, arytmogénna kardiomyopatia pravej komory a tzv. neklasifikované KMP. K patrí k nim nekompaktná ľavá komora a takotsubo kardiomyopatia. Dilatačná kardiomyopatia (DKMP)

Je charakterizovaná zväčšením dutiny ľavej komory a znížením jej systolickej funkcie. Súčasne však nesmú byť prítomné žiadne faktory preťažujúce ľavú komoru (hypertenzia, chlopňová chyba) alebo koronárna choroba dostatočné na zapríčinenie globálnej systolickej dysfunkcie. Pravá komora môže, ale nemusí byť poškodená. Prevalencia DKMP je asi 30 až 40 na 100 000 obyvateľov. Odhaduje sa, že 40 až 60 % sú familiárne formy. Sú spôsobené mutáciami génov cytoskeletu, proteínov sakromér, membrány jadra, interkalátnych diskov, ale aj mitochondrií. V súčasností je známych niekoľko desiatok mutácií, ktorú sú spojené s vývojom dilatačnej kardiomyopatie. Výskyt familiárnych foriem je podhodnotený nekompletnou expresiou ochorenia u ostatných členov rodiny, jej asymptomatickým priebehom, ako aj zriedkavým

systematickým vyšetrovaním celej rodiny. Príkladom pre sekundárne KMP je alkoholická alebo antracyklínová KMP, KMP pri malnutrícii, zvlášť s nedostatkom tiamínu, alebo peripartálna KMP. V prípade pacientov s nefamiliárnou formou DKMP sa táto považuje najčastejšie za dôsledok prekonanej myokarditídy. Klinicky sa DKMP najčastejšie manifestuje ako syndróm srdcového zlyhávania (SZ), u niektorých pacientov sú v popredí poruchy rytmu a niekedy je prvou manifestáciou náhla srdcová smrť (NSS). Prirodzený vývoj ochorenia je veľmi heterogénny a väčšina pacientov nie je kriticky chorá. Prognóza sa veľmi zlepšila v posledných 20 rokoch po zavedení liečby ACE-i a betablokátormi. Z prognostického hľadiska možno rozlíšiť dve skupiny pacientov. Do prvej patria pacienti, ktorým sa pri konzervatívnej liečbe zlepší systolická funkcia ĽK, majú anamnézu artériovej hyperenzie, krátky priebeh ochorenia a ťažšie príznaky; pri jej iniciálnej manifestácii majú lepšiu prognózu. V druhej skupine sú pacienti s postupným prehlbovaním symptómov, dysfunkcie a dilatácie ĽK; napriek intenzívnej liečbe majú horšiu prognózu. Liečba sa riadi pravidlami manažmentu SZ, vrátane resynchronizácie a prevencie NSS implantáciou ICD. Pacienti s pokročilými formami ochorenia, ktorí nemajú kontraindikácie, sú kandidátmi na transplantácie srdca. Hypertrofická kardiomyopatia (HKMP)

V súčasnosti sa definuje ako prítomnosť zhrubnutia steny ľavej komory pri neprítomnosti faktorov zaťažujúcich jej činnosť (hypertenzia, aortálna stenóza a pod.) dostatočných na to, aby spôsobovali pozorovanú abnormalitu. Slabinou tejto definície je, že podľa nej sa do skupiny hypertrofických kardiomyopatií dostávajú ochorenia myokardu spôsobené nielen hypertrofiou myokardu (svaloviny), ale aj infiltráciou alebo intracelulárnou akumuláciou metabolických substrátov, ako je napríklad Fábryho choroba, či poruchy z ukladania glykogénu. Zhrubnutie steny myokardu môže byť výsledkom veľkého množstva genetických porúch, či už v súvislosti s poruchami štrukturálnych, najčastejšie do kontrakcie zapojených proteínov, alebo porúch metabolizmu. Klasickou formou hypertrofickej kardiomyopatie je asymetrická hypertrofia medzikomorovej priehradky spôsobujúca obštrukciu výtokového traktu ľavej komory. Táto forma býva najčastejšie Obr. 3. Echokardiografický (A,B), makroskopický (C) a histologický (D) obraz hypertrofickej kardiomyopatie.

spôsobená mutáciou génu pre kardiálny ťažký reťazec β-myozínu. Príčinou však môžu byť aj mutácie génu pre troponín T, troponín I, α tropomyozín, či iné proteíny sarkoméry. Vzhľadom na mimoriadne variabilnú etiológiu hypertrofickej kardiomyopatie je patofyziologická podstata klinickej manifestácie rôzna. K najzávažnejším funkčným dôsledkom hypertrofickej kardiomyopatie patria: diastolická dysfunkcia ľavej komory, ktorá je najmä v prípade foriem bez asymetrickej hypertrofie septa príčinou srdcovej nedostatočnosti. Často sa pozoruje aj ischémia myokardu. Táto je relatívna v dôsledku disproporcie medzi množstvom myokardu a denzitou kapilár. Obštrukcia výtokového traktu ľavej komory (LVOT) sa vyskytuje približne u 25 % pacientov s hypertrofickou kardiomyopatiou. Okrem výtokového traktu môže byť obštrukcia prítomná aj v strede dutiny ľavej komory. Známe sú tiež formy s apikálnou obliteráciou. Subaortálna obštrukcia LVOT so systolickým pohybom predného cípu mitrálnej chlopne (SAM) je najčastejšou formou. K častým manifestáciám hypertrofickej kardiomyopatie patria supraventrikulárne aj ventrikulárne arytmie. Nie zriedkavo je náhla srdcová smrť prvou manifestáciou tohto ochorenia u mladých ľudí. Asi u 15 % pacientov dochádza postupom času k stenčovaniu steny, k jej dilatácii a poruche systolickej funkcie ľavej komory. Niekedy sa táto situácia označuje ako „vyhorená“ HKMP. Z uvedených patofyziologických mechanizmov HKMP vyplýva aj jej klinický obraz. Vyskytuje sa námahová dýchavica, bolesti na hrudníku, palpitácie, synkopy či presynkopy. Diagnostický proces sa opiera o elektrokardiografické vyšetrenie, základom však je echokardiografia. Za diagnostické sa považuje zhrubnutie predného septa na 13 a viac mm a prítomný SAM. Na EKG je typická deviácia osi doľava, ľavoramienkový blok, patologické Q vlny, inverzia T v inferolaterálnych zvodoch, negatívne T vo V3 až V5 eventuálne V6. Cieľom liečby pacientov s hypertrofickou kardiomyopatiou je zmierniť symptómy, predchádzať komplikáciám a znížiť riziko náhlej srdcovej smrti. Ochorenie je často asymptomatické. V prípade symtomatických chorých je liekom voľby verapamil, pretože predlžuje diastolické plnenie a zlepšuje relaxáciu. Pri nedostatočnom úspeObr. 4. Echokardiografický obraz reštrikčnej kardiomyopatie. LA – ľavá predsieň, RA – pravá predsieň, RV – pravá komora, LV – ľavá komora. Vpravo typický dopplerovský záznam prietoku cez mitrálnu chlopňu s vysokou vlnou E a nízkou A.

chu možno použiť betablokátory, či už samotné alebo v kombinácii s blokátormi kalciových kanálov. Diuretiká sa používajú v prípade výrazne symptomatických pacientov pre redukciu plniacich tlakov, ich použitie má byť však opatrné vzhľadom na to, že títo pacienti sú veľmi citliví na náhle zníženie cirkulujúceho objemu. Je pochopiteľné, že všetky formy hypertrofickej kardiomyopatie, ktoré nie sú spôsobené hypertrofiou svaloviny a pozná sa ich špecifická liečba (Fábryho choroba, amyloidóza a iné), sa majú liečiť na to určenými špeciálnymi postupmi. Z tejto úvahy je zrejmé, že dôležitú úlohu pri diagnostike príčin hypertrofie myokardu zohráva endomyokardiálna biopsia. Pri histologickom vyšetrení možno v prípade hypertrofickej kardiomyopatie spôsobenej poruchou syntézy proteínov kardiomyocytu nájsť zmenu usporiadania až chaotické usporiadanie kardiomyocytov namiesto usporiadania lineárneho tzv. „dysarray“ (obr. 3). V prípade, že je príčinou zhrubnutia steny srdca intersticiálna alebo intracelulárna akumulácia rôznych substancií, prípadne bunková infiltrácia, možno špeciálnymi farbeniami tieto látky detekovať alebo infiltrát bližšie špecifikovať. Veľká časť mladých pacientov s HKMP sú asymptomatickí a náhla srdcová smrť môže byť prvým prejavom choroby. NSS sa obyčajne spája s komorovými arytmiami s rôznym podielom spúšťačov ako napr. ischémia, obštrukcia výtokového traktu alebo fibrilácia predsiení. NSS je zriedkavo spôsobená bradykardiou. Za rizikové Obr. 5. Arytmogénna kardiomyopatia pravej komory. Hore zobrazenie nukleárnou magnetickou rezonanciou, dole patomorfologický nález.

faktory náhlej srdcovej smrti pri hypertrofickej kardiomyopatii sa považuje dokumentovaná fibrilácia komôr alebo spontánna udržujúca sa komorová tachykardia, rodinná anamnéza predčasnej náhlej smrti v pokrvnom príbuzenstve, nevysvetliteľná synkopa, zhrubnutie komory väčšie ako 30 mm, neudržujúce sa spontánne ventrikulárne tachykardie a abnormálna reakcia tlaku krvi na záťaž. V prípade chorých s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi sa považuje za indikovanú implantácia ICD. Pacientom so subvalvulárnou obštrukciou LVOT a výraznou hypertrofiou septa môže byť indikovaná chirurgická liečba alebo alkoholová ablácia. Alkoholová ablácia sa v súčasnosti považuje za metódu

Obr. 6. Echokardiografický (hore) a patologický (dole) obraz nekompaktnej kardiomyopatie (LVNC).

voľby v prípade chorých s výtokovými gradientmi 30 až 50 mmHg v pokoji a 75 až 100 mmHg po provokácii. Chorým s vhodnou anatómiou sa do jednej zo septálnych vetiev koronárnej artérie indikuje jeden až tri ml čistého alkoholu. Injekcia alkoholu vedie k nekróze myokardu, a tým vlastne vytvorí infarkt myokardu detekovateľný vzostupom hodnôt kreatínkinázy. V prípade, že nedôjde k zníženiu gradientu, možno chorým po troch štyroch mesiacoch výkon opakovať. Najčastejšou komplikáciou sú prechodné poruchy prevodu. Chorým s nedostatočným výsledkom alebo nevhodnou anatómiou koronárnych tepien môže byť indikovaná chirurgická myektómia. Reštrikčná kardiomyopatia

Typická je pre ňu porucha diastolickej funkcie v dôsledku stuhnutia stien srdca; je zriedkavá. Dutina komôr býva normálna alebo zmenšená. Ejekčná frakcia ľavej komory je obvykle v norme, v priebehu vývoja ochorenia však môže klesať. Prítomná je tzv. reštrikčná fyziológia ľavej komory. Pri nej dochádza k výraznému zvýšeniu plniaceho tlaku špecifickým spôsobom. Po úvodnom rýchlom poklese tlaku v ľavej komore v úvode diastoly sa plniaci tlak rýchlo zvyšuje. Plniaci tlak pravej komory je tiež zvýšený, nezhoduje (neprekrýva) sa však so záznamom tlaku z ľavej komory, ako to býva pri konstriktívnej perikarditíde. Tento fenomén je spôsobený tuhou nepoddajnou stenou ĽK, ktorá sa v diastole „nerozvíja“. Reštrikčná kardiomyopatia (RKMP) môže byť idiopatická, familiárna alebo vzniká v dôsledku rôznych systémových ochorení, ako sú amyloidóza, sarkoidóza, sklerodermia či hemochromatóza. Môže byť tiež prejavom toxicity antracyklínu. Reštriktívne plnenie komory môže byť zapríčinené aj patologickým postihnutím endokardu napr. pri fibróze, fibroelastóze či trombóze. Tieto poruchy sa niekedy rozdeľujú na také, ktoré sprevádza eozinofília a tie bez nej. Hypereozinofilné formy endomyokardiálnej firózy mávajú identifikovateľnú príčinu (parazity, alergie, zápaly) a môžu byť liečiteľné. Typickým echokardiografickým obrazom reštrikčnej kardiomyopatie sú normálne veľké alebo zmenšené komory a dilatované predsiene. Prietok cez mitrálnu chlopňu je kompatibilný s reštrikčným plnením (obr. 4). Liečba idiopatických foriem nie je známa a je symptomatická. Pri špecifických sa okrem kontroly symptómov postupuje podľa základného ochorenia.

Arytmogénna kardiomyopatia pravej komory (AKPK)

Je charakterizovaná prítomnosťou regionálnej alebo globálnej dysfunkcie pravej komory (PK) a postupným nahrádzaním myokardu PK fibróznym alebo tukovým tkanivom. Niekedy sa dysplastické zmeny môžu šíriť aj na ľavú komoru. Familiárny pôvod AKPK sa darí identifikovať v 30 až 50 % prípadov. Zmeny sa obyčajne začínajú na voľnej anterolaterálnej stene PK a tukovo-fibrózna degenerácia postupuje z epikardu smerom k endokardu (obr. 5). Niekedy dochádza k vzniku sakulárnych aneuryziem PK, najčastejšie v oblasti hrotu, infundibula a jej inferoposteriornej časti. Nezriedka možno nájsť aj lymfocytový infiltrát. V klinickom obraze sú časté fyzickou záťažou spúšťané komorové tachykardie pochádzajúce z PK. NSS môže byť prvou manifestáciou ochorenia. V prípade časti pacientov je dominantnou klinickou manifestáciou zlyhávanie pravej komory a syndróm nízkeho minútového objemu. EKG abnormality sú prítomné pri 90 % chorých. Nachádzame inverzie T vĺn vo V1 – V3, rozšírenie QRS v týchto zvodoch. Patognomický je nález vlny epsilon, ktorá pochádza z oneskorenej repolarizácie PK. Je viditeľná ako atypické rozšírené R vo V1 – V3. Vyšetrenie magnetickou rezonanciou (MRI) umožňuje presne zhodnotiť funkciu a morfológiu PK. Možno ňou posúdiť aj hrúbku steny PK a jej štruktúru. Endomyokardiálna biopsia má nízku senzitivitu v dôsledku ložiskovej povahy ochorenia, najmä v jeho začiatočných štádiách. Liečba spočíva v kontrole symptómov srdcového zlyhávania, prevencii NSS implantáciou ICD. Pri komorových tachykardiách je indikovaná ablačná liečba. Jej efekt však býva obyčajne prechodný, pretože v priebehu vývoja ochorenia vzniká nový arytmogénny substrát. Neklasifikované kardiomyopatie

Nekompaktná ľavá komora (LVNC) je charakterizovaná výraznou trabekularizáciou svaloviny s hlbokýTabuľka 1.

HKMP – hypertrofická kardiomyopatia, DKMP – dilatačná kardiomyopatia, RKMP – reštrikčná kardiomyopatia, ARVC – arytmogénna kardiomyopatia pravej komory, NeKMP – neklasifikované kardiomyopatie.

mi medzitrabekulárnymi recesmi. Stena myokardu je zhrubnutá s tenkou kompaktnou subepikardiálnou vrstvou (obr. 6). Nekompaktný myokard sa vyskytuje na laterálnej a spodnej stene a v oblasti hrotu. Výrazná trabekularizácia smerujúca z prednej steny na septum je skôr v rámci normy. Predpokladá sa, že LVNC vzniká v dôsledku zastavenia maturácie myokardu v priebehu embryonálneho vývoja. Spôsob dedenia LVNC je autozomálne dominantný s rôznym stupňom penetrancie. Klinicky sa ochorenie prejavuje ako zlyhávanie ľavej komory, časté sú komorové poruchy rytmu a systémové tromboembolické komplikácie. Diagnóza sa opiera o echokardiografiu a MRI. Liečba spočíva v liečbe a prevencii progresie srdcového zlyhávania, implantácia ICD je indikovaná chorým s recidivujúcimi KT, nevysvetlenými synkopami aj pacientom s EFĽK ≤ 35 %. Takotsubo kardiomyopatia je prechodná regionálna systolická dysfunkcia zasahujúca hrot ľavej komory a/ alebo jej strednú časť pri neprítomnosti obštruktívnej koronárnej choroby. Typicky sa vyskytuje u postmenopauzálnych žien. Pacienti prichádzajú s bolesťami anginózneho charakteru, na EKG sú prítomné inverzie T vĺn a niekedy aj elevácie ST segmentu. Väčšinu prípadov sprevádza fyzická alebo emočná záťaž. Príčina nie je známa. Dysfunkcia ľavej komory vymizne v priebehu niekoľkých dní až týždňov, recidívy sú zriedkavé. Literatúra 1. Perry Elliott P., Andersson B., Arbustini, E. et al.: Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the european society of cardiology working group on myocardial and pericardial diseases Eur Heart J (2008) 29(2): 270-276 2. Barry J. Maron., Jeffrey A. et al.: Contemporary Definitions and Classification of the Cardiomyopathies: An American Heart Association Scientific Statement From the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention Circulation 113: 1807-1816 3. Ho C.Y.: Hypertrophic cardiomyopathy. Heart Fail Clin. 2010 Apr; 6(2):141-59. 4. Ellinor P.T., MacRae C.A., Thierfelder, L.: Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Heart Fail Clin. 2010 Apr; 6(2):161-77. 5. Nef H.M., Möllmann H., Akashi Y.J., Hamm C.W.: Mechanisms of stress (Takotsubo) cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol. 2010 Apr; 7(4):187-93. 6. Marcus, F.I., McKenna, W.J., Sherrill, D. et al.: Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the task force criteria. Circulation. 2010 Apr;121(13):1533-41 4. 7. Wexler R.K., Elton T., Pleister A., Feldman D.: Cardiomyopathy: an overview. Am Fam Physician. 2009 May 1;79(9):778-84. 8. Gonçalvesová E., Fabián J., Mizera S., Daniš D., Rychlý B.: Komentár SKS k Spoločnému odbornému stanovisku American Heart Association, American College of Cardiology a European Society of Cardiology, schválenému Heart Failure Society of America a Heart Failure Association of ESC - Postavenie endomyokardiálnej biopsie v manažmente ochorení srdca In: Kardiológia/Cardiology. - Roč. 17, č. 5 (2008), s. 214-216.

doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, CSc., FESC Primárka oddelenia zlyhávania a transplantácie srdca, NÚSCH Tel: 02/59320396 e-mail:goncalvesova@nusch.sk

O transplantácii srdca pre „netransplantológov“ I. časť Výber a manažment kandidátov

MUDr. Ivan Varga doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, CSc., FESC Národný ústav srdcových a cievnych chorôb, a.s. Oddelenie zlyhávania a transplantácie srdca

Heart transplantation (HTx) is part of the complex management of patients with terminal heart disease, which cannot be treated by other known therapeutic methods and concurrently there are no present contraindications to HTx. Patient´s inclusion in the waiting list is result of extensive diagnostic process, part of which is individual prognostic assessment. It is necessary to optimize regimen measures and pharmacotherapy, if possible also to consider interventional methods, in the period before HTx. Implantation of assist devices is some bridging therapy until HTx if the short-term prognosis is unfavorable. Even HTx, in itself is only palliative treatment, and it remains questionable for the future, which of next currently investigated strategies will be successful in the long term. Keywords: heart transplantation, heart failure, treatment

šiť žiadnou zo známych a dostupných konzervatívnych, intervenčných alebo konvenčných kardiochirurgických liečebných metód. Výrazný vzostup počtu HTx začal v prvej polovici 80. rokov, keď sa po zavedení cyklosporínu A do imunosupresívnej liečby dramaticky zlepšilo prežívanie pacientov po HTx. Po tomto „boome“ začala frekvencia HTx relatívne stagnovať, ba dokonca klesať z dôvodu nedostatku vhodných darcov. Napriek tomu register Medzinárodnej spoločnosti pre transplantáciu srdca a pľúc (ISHLT) vo svojej poslednej správe z r. 2009 uvádza, že k 31. 12. 2008 bola HTx urobená 82 481 pacientom (obr. 1) (1). V Slovenskej republike začal systematický program HTx v roku 1998. Do 27. 08. 2010 bola táto liečebná metóda aplikovaná 159 dospelým pacientom. Okrem toho je/bolo v dlhodobej starostlivosti transplantačného centra (dnes Oddelenie zlyhávania a transplantácie srdca Národného ústavu srdcových a cievnych chorôb – OZaT NÚSCH) 59 pacientov, ktorí podstúpili HTx takmer výlučne v Inštitúte klinickej a experimentálnej medicíny (IKEM) Praha. K zásadným podmienkam realizácie tejto liečebnej metódy patrí, okrem chirurgického výkonu, predovšetkým zodpovedný a exaktný výber príjemcu a komplexná, integrovaná starostlivosť o neho nielen v tzv. „čakacej dobe (waiting time)“, ale aj doživotne po HTx. V potransplantačnom období sa po kratšom či dlhšom intervale od operácie zákonite prejavujú nežiaduce dôsledky nielen zo samotnej implantácie štepu, ale aj z nevyhnutnej imunosupresívnej liečby, ktoré nielen významne limitujú kvalitu života, ale aj prežívanie. Jednotlivé fázy celého procesu HTx sú schematicky znázornené na obr. 2. Osud pacientov aj celého transplantačného programu do veľkej miery závisí od dobrej spolupráce transplantačného centra a ošetrujúcich lekárov rôznych špecializácií v regiónoch. Cieľom tohto prehľadu je podať základné informácie pre lekára, ktorý má v starostlivosti pacienta pred alebo po HTx.

Úvod

1. Indikácie a kontraindikácie

Vo vyspelých spoločnostiach je transplantácia srdca neoddeliteľnou súčasťou komplexnej starostlivosti o presne definovaných pacientov v konečnom štádiu srdcového ochorenia, ktoré nie je možné úspešne rie-

Hlavnou indikáciou HTx v prípade dospelých pacientov je zlyhanie mechanickej funkcie srdca. Viac ako 90 % indikácií tvorí dilatačná kardiomyopatia alebo pokročilé štádium koronárnej choroby. Zriedkavejšie sa HTx indi-

Súhrn

Transplantácia srdca (HTx) je súčasťou komplexného manažmentu pacientov v konečnom štádiu ochorenia srdca, ktoré nie je možné riešiť inou zo známych terapeutických metód a súčasne nie sú známe kontraindikácie výkonu. Zaradenie pacienta na čakaciu listinu HTx je výsledkom rozsiahleho diagnostického procesu, ktorého súčasťou je aj odhad individuálnej prognózy. V období pred HTx je nutné optimalizovať režimové opatrenia a farmakoterapiu, v prípade možnosti zvážiť aj intervenčné spôsoby liečby. Ak je krátkodobá prognóza nepriaznivá, sú dnes istým premosťujúcim riešením do HTx implantácie podporných systémov. Aj samotná HTx je však len paliatívnou liečbou a tak je otázkou budúcnosti, ktoré z teraz skúmaných ďalších riešení sa ukáže ako dlhodobo úspešné. Kľúčové slová: transplantácia srdca, srdcové zlyhávanie, liečba Summary

kuje pre refraktérnu angínu pektoris pri nerekonštruovateľnej difúznej koronárnej chorobe, život ohrozujúce a inak nekontrolovateľné komorové dysrytmie, benígne chirurgicky neriešiteľné nádory srdca, prípadne primárne malígne nádory bez dokázateľných metastáz. Ostatné ochorenia srdca (chlopňové chyby a iné) sú iba vzácne dôvodom pre HTx. V detskom veku sú to rôzne typy kardiomyopatií (57 %) a vrodené chyby srdca (35 %). V súčasnosti je HTx najčastejšie indikovaná, ak sú splnené nasledujúce kritériá: • objektívne potvrdené ireverzibilné srdcové zlyhávanie (SZ) • vylúčené kontraindikácie HTx • vyčerpaná komplexná farmakoterapia • nemožný iný radikálny výkon • zaručená spolupráca pacient/lekár • priaznivá perspektíva príjemcu Zásadným predpokladom pre úvahu o HTx je splnenie prvej podmienky – objektívne potvrdené ireverzibilné SZ podľa dnes všeobecne známych a akceptovaných kritérií. Druhým krokom pri výbere pacientov na HTx, je vylúčenie kontraindikácií (tabuľka č. 1), ktoré sú väčšinou spoľahlivo zistiteľné už na úrovni primárnej zdravotníckej starostlivosti. Posúdenie prijateľnej hodnoty pľúcnej vaskulárnej rezistencie (PVR = stredný tlak v pľúcnici – tlak v pľúcnici v zaklinení/srdcový výdaj [W.j.]) je v kompetencii transplantačného centra. Najčastejšie sa akceptujú hodnoty PVR < 4.0 W.j., či už pri meraní v pokoji alebo po farmakologickej intervencii. Z priamych hemodynamických parametrov má pre posúdenie pooperačného osudu význam aj určenie transpulmonálneho tlakového gradientu (TPG = stredný tlak v pľúcnici – stredný tlak v zaklinení v pľúcnom riečisku). Pri hodnotách TPG >/= 12 mmHg je osud pacientov po HTx podstatne nepriaznivejší, než pri hodnotách TPG nižších. V prípade detí sa uprednostňuje index PVR (iPVR = TPG/srdcový index), ktorý zohľadňuje veľkosť dieťaťa (prijateľný iPVR < 4,0 W.j./m2, u novorodencov < 6 W.j./m2) (2). 2. Poradie naliehavosti – časovanie „timing“

Prednostne je HTx indikovaná pacientom s terminálnym SZ, ktoré vyžaduje intravenóznu inotropnú a/alebo mechanickú podporu obehu („urgentní“), bez ohľadu na to, či im boli alebo neboli aplikované preklenujúce „bridging“ systémy. Perioperačná mortalita týchto pacientov je vyššia (asi o 25 %), avšak osoh z HTx je najvýraznejší. Pri ambulantných pacientoch („elektívni“) sa opierame o ukazovatele, ktoré umožňujú presnejšie posúdiť prognózu SZ, a tým aj naliehavosť výkonu.

Prognózu určujú predovšetkým: • funkčná klasifikácia NYHA – vyššia = horšia. • maximálna spotreba kyslíka na vrchole záťaže (VO2 max.) – nižšia = horšia. • vzdialenosť, ktorú pacient prejde za šesť minút po rovine – kratšia = horšia. • markery neurohumorálnej aktivácie (B-typ nátriuretického peptidu – BNP) – exponovanejšie = horšie (2). Odhad individuálnej prognózy chorých so SZ je zásadným krokom v rozhodovaní o časovej preferencii HTx. V súčasnosti však žiadny z niekoľko desiatok rôznych prognostických ukazovateľov neumožňuje jednoznačne definovať pacientov s krátkou pravdepodobnosťou prežívania (predovšetkým tých, ktorí sú ohrození náhlou smrťou). Ani pri takto precízne vybraných pacientoch na HTx nie je ich perspektíva istá. Osud čakateľov na HTx je schematicky zobrazený na obr. 3. Iba polovica z nich sa dožije vhodného štepu a HTx. Asi 30 % kandidátov na HTx v čakacej dobe zomrie pre nedostatok darcov (3). Z čakacej listiny sú vypustení tí pacienti, ktorých stav sa vplyvom individualizovanej komplexnej terapie zlepší do tej miery, že HTx už nie je indikovaná. Títo pacienti sú trvale monitorovaní a podľa aktuálneho stavu prechodne uvoľnení („de-listed“), alebo pri progresii ochorenia znovu zaradení („re-listed“) do transplantačného programu. Ďalej sú z čakacej listiny vypustení tí pacienti, ktorí v inkriminovanom období podstúpia úspešný alternatívny spôsob liečby, alebo sa im vyvinú také kontraindikácie, ktoré vylučujú HTx. 3. Všeobecné zásady starostlivosti o kandidáta transplantácie srdca

Prevencia potransplantačných infekcií začína dôkladným posúdením infektologického statusu už pred HTx na základe rozsiahleho skríningu. Štandardom je extenzívne sérologické vyšetrenie na odhalenie prekonaných, chronických, latentných či aktívnych vírusových a protozoálnych infekcií. Ich výsledok môže byť aj prekážkou výkonu (pozitivita HIV). V prípade dôkazu fokálnej infekcie sa snažíme o úplnú sanáciu. Nemenej dôležitá je aj anamnéza neznášanlivosti alebo alergie na antibiotiká, pri ktorých sa predpokladá možnosť aplikácie po HTx. Výsledky niektorých vyšetrení ovplyvňujú spôsob a výber pooperačnej antimikrobiálnej profylaxie. Predoperačné sérologické vyšetrenia pomáhajú pri diagnostike včasnej potransplantačnej infenkcie (napr. EBV alebo CMV sérokonverzia). HTx so sebou prináša okrem vyslovene somatických medicínskych problémov aj psychologické a psychosociálne otázky. Z psychologického hľadiska je pre pacienta najťažšie čakanie na HTx. Najväčšími stresujúcimi faktormi v tomto ob-

dobí sú potreba samotnej HTx, ťažká symptomatológia ochorenia srdca, znepokojenie členov rodiny, čakanie na darcu, nejasná budúcnosť, neustály pocit vyčerpanosti, bezmocnosti a strach zo smrti. Intenzita prežívania týchto okolností sa stupňuje s dĺžkou čakania na HTx. Z psychiatrických komplikácií sa najčastejšie vyskytuje anxieta a depresívna symptomatológia sa vyvíja u takmer polovice pacientov (4). Depresia chorých so SZ sa považuje za signál zlej prognózy ochorenia. Nie je však, na rozdiel od iných porúch, dôvodom ku kontraindikácii HTx, ale naopak k adekvátnej farmakoterapii. 4. Konzervatívna liečba zlyhávania srdca

Pokoj na lôžku sa v súčasnosti pokladá aj v prípade ťažko limitovaných, ale hemodynamicky stabilizovaných pacientov, za nevhodný a odporúča sa ľahká pravidelná aeróbna aktivita. Zásadný pokrok a posun nastal aj vo farmakologickej liečbe. Randomizované prospektívne štúdie poskytli veľa dôkazov o liečbe, ktorá nie je orientovaná len na potlačenie symptómov, ale predovšetkým na zníženie mortality a morbidity. Dokázalo sa, že mortalitu jednoznačne znižujú inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE-I), betablokátory a antagonisty aldosterónu. Unikátne postavenie diuretík v liečbe symptómov SZ je nespochybniteľné. Napriek tomu, že dodnes nie sú k dispozícii randomizované prospektívne sledovania zamerané na mortalitu vo vzťahu k užívaniu diuretík, je liečba chronického kongestívneho SZ bez diuretík nemysliteľná. Digoxín znižuje potrebu hospitalizácií, vo vzťahu k mortalite je však neutrálny. Sartany podobne priaznivo redukujú počet hospitalizácii pre SZ, zlepšujú morbiditu a kvalitu života pacientov. Navyše znižujú riziko úmrtia z kardiovaskulárnych príčin. Antikoagulačná liečba warfarínom je indikovaná pacientom so SZ a fibriláciou predsiení, ako aj s dôkazom intrakardiálneho trombu. Antiagregačná liečba je namieste v prípade pacientov so SZ na podklade koronárnej choroby. V skupine symptomatických pacientov s významnejšou dysfunkciou ľavej komory možno pri intolerancii ACE-I/sartanov použiť kombináciu hydralazín-izosorbiddinitrát. Naopak, rutinné používanie antiarytmík sa neodporúča. Amiodarón sa pridáva pacientom s pretrvávajúcimi symptomatickými komorovými dysrytmiami napriek dovtedajšej liečbe alebo ako alternatíva kardioverter-defibrilátora (ICD) tam, kde implantácia ICD z rôznych príčin nie je možná (5). Konzervatívna liečba väčšine pacientov efektívne zlepšuje symptómy. Predĺženie života značnej časti pacientov však „len“ odkladá rozhodnutie o radikálnom riešení. Možnosti farmakoterapie sú totiž limitované tým, že pomocou nej riešime následky SZ, nie však jeho

príčiny. Pri progresii ochorenia s možnosťou udržania obehu a diurézy len pomocou inotropnej a parenterálnej diuretickej liečby je optimálne pacientov hospitalizovať v špecializovanom centre, ktoré okrem intenzívnej liečby prehodnocuje aj stanovisko k možnosti HTx. V neposlednom rade je dôležitá komplexná liečba komorbidít, ako aj správny manažment stavov akútneho srdcového zlyhávania, ktoré môžu významne ovplyvniť dlhodobú prognózu. 5. Nefarmakologická liečba zlyhávania srdca

Nefarmakologické liečebné postupy SZ sú uvedené v tabuľke č. 2. Podstatou resynchronizačnej liečby (CRT) je programovaná stimulácia srdcových oddielov so snahou o čo najúčinnejšiu koordináciu ich činnosti a tým optimálny srdcový výdaj. Je indikovaná chorým s QRS intervalom > 120 ms, t. j. poruchou vedenia vzruchu a následnou dyssynchróniou kontrakcie svaloviny ľavej komory. Pri biventrikulárnej stimulácii (ľavá komora sa stimuluje elektródou zavedenou cez koronárny sínus do prednej interventrikulárnej vény) sa funkcia ľavej komory zlepšuje. Prídavným pozitívnym účinkom je u chorých s predĺženým PQ intervalom aj úprava sekvencie kontrakcie predsiení a komôr. Okrem šírky QRS je indikačným kritériom CRT symptomatológia pacientov v triede NYHA III-IV napriek optimálnej farmakoterapii a dôkaz významnej systolickej dysfunkcie ľavej komory (ejekčná frakcia ≤ 35 %). Liečba vedie k zníženiu morbidity i mortality pacientov (5). Čakatelia na HTx sú vzhľadom na pokročilosť SZ vysoko ohrození náhlou arytmogénnou smrťou, ktorej sa dá efektívne predísť implantáciou ICD. To umožňuje preklenúť rizikové obdobie čakania, v ktorom týmto spôsobom zomiera do 50 % kandidátov HTx. Možná je aj kombinácia ICD a CRT, teda CRT s defibrilačnou funkciou (CRT-D) (6). Pre pacientov s koronárnou insuficienciou a ťažkou systolickou dysfunkciou ľavej komory môže byť prechodným alebo aj konečným riešením konvenčná chirurgická alebo intervenčná revaskularizácia. Základným predpokladom úspešnej revaskularizácie je rekonštruovateľný morfologický nález na koronárnych tepnách a dôkaz viability hypo/afunkčného myokardu (7). Jedným z chirurgických postupov, ktorý sa uplatňuje v liečbe pokročilých foriem SZ je rekonštrukcia mitrálnej chlopne pri závažnej mitrálnej regurgitácii. Regurgitácia ďalej prehlbuje objemové preťaženie dilatovanej ľavej komory a zhoršuje hemodynamické pomery. Rekonštrukcia mitrálneho aparátu znižuje objemovú záťaž ľavej komory, spomaľuje remodeláciu, zlepšuje ejekčnú frakciu aj kvalitu života týchto pacientov. Napriek tomu, že presné údaje o účinnosti tejto metódy nie sú k dispozícii, zdá sa, že rekonštrukcia mitrálnej chlopne zlepšuje prežívanie chorých (8). Chi-

rurgické reverzné remodelácie ľavej komory sa v liečbe SZ neodporúčajú. Jednou z ďalších dočasných možností liečenia chronického progredujúceho SZ rezistentného na farmakologickú liečbu sú mechanické podpory (Ventricular Assist Devices – VAD). Dnes už existuje niekoľko druhov implantabilných systémov. Sú dostatočne spoľahlivé, výkonné, majú prijateľnú veľkosť a umožňujú pacientovi vykonávať bežné životné činnosti. Prístroje majú rozličné konštrukcie, ale pri väčšine z nich sa krv kanylou odvádza z ľavej komory do pumpy, ktorá ju pretláča do aorty. Nachádzajú uplatnenie predovšetkým v prípade pacientov čakajúcich na HTx ako „mosta" k transplantácii („bridge to transplant“). Inou možnosťou ich využitia je premostenie k zaradeniu pacienta na čakaciu listinu HTx („bridge to candidacy“), keďže toto nie je možné napríklad z dôvodu neakceptovateľnej PVR. Zlepšenie hemodynamických pomerov v malom obehu vplyvom VAD-u umožní potom realizáciu HTx v neskoršom období. Počet a závažnosť komplikácií spojených s implantovanými systémami (infekcie a tromboembolizmus) klesol natoľko, že absolútna väčšina chorých čaká na HTx v ambulantnom režime (2). Opísané postupy môžu zásadným spôsobom ovplyvniť liečbu pacientov so SZ. Pre väčšinu však predstavujú len paliatívne opatrenie. Perspektívami radikálneho riešenia sú vývoj umelého srdca, xenotransplantácia či transplantácia kardiomyocytov. Tieto postupy sú však nateraz ešte v štádiu ďalšieho výskumu.

Počty HTx v jednotlivých rokoch podľa ISHLT

Obr. 1. ISHLT – Medzinárodná spoločnosť pre transplantáciu srdca a pľúc

Obr. 2. Fázy procesu transplantácie srdca Literatúra 1. Taylor, D.O., Stehlik, J., Edwards, L.B. et al.: Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-sixth Official Adult Heart Transplant Report 2009. J Heart Lung Transplant, 2009, 28, s. 1007-1022. 2. Fabián, J., Gonçalvesová, E., Štefanková, I.: Zlyhávanie a transplantácia srdca. Bratislava: Herba s.r.o., 2007, s. 162-169. 3. Fabián, J., Gonçalvesová, E., Noskovičová, M. et al.: Transplantácia srdca u pacientov s koronárnou chorobou. Predoperačné obdobie. Bratisl Lek Listy, 1999, 100, s. 379-385. 4. Winkel, E.M., Kao, W.G., Juncker, B.D., et al.: Cognitive dysfunction in patients with chronic heart failure. In: Kirklin, J.K., Banner, N.R., Jessup, M. Advanced heart failure. Philadelphia: Elsevier, 2009, s. 241-250. 5. Dickstein, K., Cohen-Solal, A., Filippatos, G., et al. za členov pracovnej skupiny Európskej kardiologickej spoločnosti pre diagnostiku a liečbu akútneho a chronického srdcového zlyhávania 2008: Odporúčania Európskej kardiologickej spoločnosti pre diagnostiku a liečbu akútneho a chronického srdcového zlyhávania 2008. Cardiol, 2009, 18, s. 173-214. 6. Toman, J., Špinarová, L., Špinar, J.: Akutní a chronické srdeční selhání. In: Ascherman, M. et al. Kardiologie. Praha: Galén, 2004, s. 899-923. 7. Špinar, J., Štejfa, M., Vítovec, J.: Chronické selhávání levého srdce. In: Štejfa M et al. Kardiologie. Praha: Grada, 2007, s. 429-443. 8. Vahanian, A., Baumgartner, H., Bax, J. et al.: Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2007, 28, s. 230–268.

MUDr. Ivan Varga Národný ústav srdcových a cievnych chorôb Oddelenie zlyhávania a transplantácie srdca Pod Krásnou hôrkou 1 833 48 Bratislava Tel.: 02/59320264 0905 652 818 Fax: 02/54788737 Mail: ivan.varga@nusch.sk

Osud chorých na čakacej listine

Obr. 3. Legenda WL — waiting list, t. j. čakacia listina na transplantáciu srdca. HTx — transplantácia realizovaná. DE — vyradení („de-listed“) s konečnou platnosťou – definitívne, alebo iba prechodne a znovu zaradení („re-listed“) RE — zlepšenie stavu — zhoršenie stavu

O transplantácii srdca pre „netransplantológov“ II. časť Dlhodobý manažment príjemcov MUDr. Ivan Varga doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, CSc. FESC Súhrn

Úvod

Transplantácia srdca (HTx) je liečebnou metódou pre konečné štádium ochorenia srdca presne definovanej skupiny pacientov, ktorých už nie je možné liečiť inými známymi postupmi. Po včasnej pooperačnej starostlivosti, ktorá trvá spravidla niekoľko dní, nastupuje v rámci transplantačného programu fáza dlhodobého celoživotného manažmentu pacienta. Pre jej správnu realizáciu má význam vzájomná spolupráca všetkých zainteresovaných lekárov, od praktického lekára a rajónového kardiológa v bydlisku pacienta až po pracovníkov transplantačného centra. Cieľom tohto článku je poukázať práve na aspekty a problematiku, s ktorou sa môžeme stretnúť počas dlhodobej starostlivosti o pacientov po HTx. Ich lepšie poznanie určite prispeje ku skvalitneniu a predĺženiu života týchto ľudí.

Bezprostredný osud reálnych príjemcov, ktorí podstúpia transplantáciu srdca (HTx), určuje okrem vlastností darcu a príjemcu aj profesionalita chirurgického tímu a kvalita včasnej pooperačnej starostlivosti. Tieto aktivity patria do kompetencie úzkej a vysoko špecializovanej skupiny kardiochirurgov a anestéziológov. Po stabilizácii obehu sa začína ďalšia fáza HTx. Dlhodobá, komplexná, multidisciplinárna a z hľadiska pacienta celoživotná starostlivosť je dôležitou a neoddeliteľnou súčasťou transplantačného programu a rozhodujúcim spôsobom ovplyvňuje život pacienta. Prežívanie pacientov po HTx je priaznivé. Polčas prežívania je 10 rokov a v prípade, že pacient prežije prvý rok po HTx, takmer 13 rokov (1). To znamená, že polovica pacientov, ktorí prežijú rok po HTx, žije ešte ďalších 11 rokov (obr. 1). Aj kvalita života sa po HTx zlepšuje. Po prvom roku od HTx 91 % príjemcov žije bez pomoci druhej osoby (obr. 2) (2).

Kľúčové slová: transplantácia srdca, dlhodobá starostlivosť, komplikácie

1. Kardiálny status Summary

Heart transplantation (HTx) is therapeutic method indicated in selected patients with terminal heart disease, who cannot be treated by other known therapies. Longterm – life-long management of patients, as a part of transplantation program, starts after early post-operative period (usually lasting several days). For its optimal realization it is important cooperation of all interested physicians, from general practitioner and cardiologist in patient´s home to transplant center workers. The purpose of this article is to point out the aspects and problems which may be found within long-term treatment of patients after HTx. Better understanding of those issues will certainly help to improve and prolong life of these people. Keywords: heart transplantation, long-term treatment, complications

Na pokojovom elektrokardiograme (EKG) po HTx je väčšinou sínusový rytmus a v dôsledku totálnej denerevácie srdca takmer pravidelne tachykardia. Vznik fibrilácie či flutteru predsiení alebo komorových extrasystol môže byť príznakom odmietania štepu, rejekcie. K typickým EKG obrazom po HTx patrí blok pravého Tawarovho ramienka. U niektorých pacientov (5 %) je nutná trvalá kardiostimulácia, väčšinou pre atrioventrikulárnu blokádu blok tretieho stupňa. Fyzická výkonnosť je po HTx vždy vyššia než pred operáciou. Maximálna aeróbna kapacita dosahuje obvykle 60 až 70 % hodnoty zdravých ľudí a systematickým cvičením sa môže ďalej zvýšiť. V skorom pooperačnom období má väčšina pacientov zväčšenú pravú komoru a trikuspidálnu regurgitáciu. V priebehu prvého roku sa u polovice pacientov tento nález normalizuje. K typickým echokardiografickým

obrazom patrí normálna systolická funkcia a zväčšenie masy ľavej komory. Ľavá predsieň býva zvyčajne zväčšená s dobre viditeľnou sutúrou, pri dnešnom využívaní biatriálnej techniky podobne aj pravá predsieň (3). 2. Dlhodobá starostlivosť

Po odznení najskorších pooperačných chirurgických príčin úmrtnosti je život pacienta (v chronologickom výpočte) ohrozený predovšetkým infekciou, rejekciou a mechanickým zlyhaním štepu v dôsledku koronárnej vaskulopatie (CAV – „cardiac allograft vasculopathy“). Neskôr sú jednou z najčastejších príčin smrti neoplázie (obr. 3). Skoré rozpoznanie komplikácií sa opiera o pravidelné sledovanie hlavných ukazovateľov vývoja zdravotného stavu príjemcu: klinického obrazu, základných laboratórnych vyšetrení (krvný obraz, ionogram, renálne, hepatálne a lipidové parametre), nálezov EKG, echokardiografie a endomyokardiálnej biopsie (EMB). Intervaly týchto vyšetrení sa s odstupom od operácie postupne predlžujú a upravujú podľa vývoja zdravotného stavu. 3. Infekcie

Infekcie patria k najčastejším život ohrozujúcim komplikáciám imunosupresie. Až 40 % úmrtí v prvom roku po HTx a 10 až 15 % po prvom roku má vzťah k infekcii. Riziko vzniku infekcií určujú stupeň expozície patogénom a epidemiologická situácia (v nemocnici, doma, v komunite) ako aj stupeň a typ imunosupresie. Infekcie po HTx spôsobujú prevažne baktérie (47 %) a vírusy (41 %). V menšej miere potom huby či plesne (8 %) a parazity (4 %). Pre rôzne potransplantačné obdobia sú charakteristické určité infekcie. V prvých týždňoch po operácii dominujú bakteriálne infekcie. V 2. až 6. mesiaci je pacient po HTx vystavený zvýšenému riziku infekcií spôsobených predovšetkým herpes vírusmi (cytomegalovírus – CMV, vírus Ebsteinov-Barrovej – EBV, herpes simplex virus – HSV) eventuálne vírusmi hepatitídy. Zvyšuje sa aj pravdepodobnosť vzniku oportúnnych infekcií (toxoplazmóza, listerióza, legionelóza, nokardióza). Neskoré infekčné komplikácie (po 6. mesiacoch od HTx) sú podobné tým v bežnej populácii (4). V prvom roku po HTx sa na prevenciu pneumocystózy, toxoplazmózy či listeriózy podáva trimetoprim-sulfametoxazol (480 mg každý druhý deň), v antifungálnej profylaxii topické antimykotiká. Prevencia CMV infekcie je na jednotlivých pracoviskách rozdielna. Na našom pracovisku podávame valgancyklovir CMV negatívnym príjemcom so štepom od CVM pozitívneho darcu (tzv. preventívne podanie) a u všetkých príjemcov (tzn. aj CMV pozitívnych) v prí-

pade laboratórnej detekcie virémie (tzv. preemptívna profylaxia). V prevencii infekcií pacientov po HTx je okrem vyššie uvedených opatrení dôležité nezdržiavať sa na miestach s veľkou koncentráciou ľudí a vylúčiť kontakt s chorými na akútne infekčné ochorenie. Podobne je žiaduce obmedziť až vylúčiť kontakt s niektorými zvieratami (mačky, zajace, vtáci), dodržiavať hygienické opatrenia (umývanie rúk, dôkladné umytie surového ovocia a zeleniny, vylúčiť konzumáciu surových živočíšnych produktov, nepoužívať neprevarenú vodu z neznámych zdrojov) a každý akútny infekt s febrilitami od začiatku dôsledne liečiť antibiotikami (ideálne sú baktericídne betalaktámové a chinolónové). Liečbe má predchádzať odber materiálu na kultivačné a sérologické vyšetrenia. Nutné je dodržiavať štandardnú profylaxiu endokarditídy aj pri najmenšom invazívnom zásahu (stomatologickom, gastroenterologickom, urologickom, gynekologickom) (5). 4. Rejekcia

Rejekcia – odmietnutie štepu, patrí medzi očakávané, ale najnebezpečnejšie komplikácie HTx. Je príčinou asi 12 % úmrtí do 1 roka po HTx (1). Väčšina rejekčných epizód je celulárna. Humorálne rejekcie (5 %) sú veľmi často spojené so systolickou dysfunkciou štepu. Ich liečba je menej úspešná ako pri rejekciách celulárnych, a aj ich prognóza je horšia. Napriek snahe o zavedenie neinvazívnej diagnostiky sú zlatým štandardom pre diagnózu rejekcie EMB. Vykonávajú sa rutinne podľa plánu a ich frekvencia sa s časom znižuje. Samozrejme, že EMB je indikovaná kedykoľvek, ak v nás klinické či iné dôvody vzbudzujú podozrenie na rejekciu. EMB sa vykonáva najčastejšie punkciou vena jugularis interna vpravo. Bioptóm sa zavedie cez hornú dutú žilu do pravej predsiene a pravej komory, z ktorej sa odoberú vzorky tkaniva na histologické vyšetrenie. Klasifikácia rejekcií, ktorú navrhuje Medzinárodná spoločnosť pre transplantáciu srdca a pľúc (ISHLT) je v tabuľke 1 (6). Prevenciou rejekcie je bazálna imunosupresia, ktorá sa väčšinou opiera o „trojkombináciu“ cyklosporín + mykofenolát + prednison. V úvode imunosupresie sa podáva indukčná terapia lymfolytickými protilátkami – antithymocytárne alebo antilymfocytárne globulíny (ATG, ALG) spolu s kortikosteroidmi (metylprednizolón i.v. s prechodom na p.o. prednizón na 3. deň po HTx) a mykofenolát mofetilom. Na 3. až 5. deň sa liečba ATG resp. ALG ukončuje a iniciuje sa podávanie kalcineurínových inhibítorov (cyklosporínu, resp. takrolimusu). Cyklosporín (CsA) sa obvykle podáva v dávke 1 až 2 mg/kg s titráciou podľa jeho hladiny v sére. Táto sa má za priaznivých podmienok pohybovať prvé tri mesiace po HTx v rozmedzí 250 až 350 ng/ ml, neskôr 150-250 ng/ml (pri súpravách používajúcich

monoklonálne protilátky). Mykofenolát mofetil prakticky nahradil vzhľadom na lepšiu účinnosť a lepšiu toleranciu v minulosti používaný azatioprin. Nevýhodou je gastrointestinálny dyskomfort (nauzea, dyspesia, vracanie, hnačky). To viedlo k vyvinutiu enterosolventnej formuly lieku – mykofenolát nátrium, s priaznivejším tolerančným profilom pri zachovaní účinnosti. Najčastejšia udržiavacia dávka prednizónu je v rozmedzí 5 až 10 mg/deň. Tendencia je však zameraná na znižovanie týchto dávok, ba dokonca prerušenie jeho podávania za priaznivých imunologických podmienok a pri dôslednom monitorovaní funkcie štepu a rejekcie. Pri celulárnej rejekcii je prvým liečebným opatrením útočné, najčastejšie intravenózne podanie methylprednisolonu v dávke 1 g po dobu 3 dní s následnou bioptickou kontrolou. Pri zvlášť prudkej alebo na methylprednisolon rezistentnej rejekcii sa paralelne alebo sukcesívne podávajú lymfolytiká. Humorálna rejekcia sa lieči plasmaferézou, kortikosteroidmi, vysokými dávkami imunoglobulínov i.v. a cyklofosfamidom Tacrolimus (Prograf) patrí s cyklosporínom medzi tzv. inhibítory kalcineurínu. Pri transplantácii srdca sa používa ako alternatíva CsA v prípade jeho výrazných nežiaducich účinkov (hypertrichóza, gingiválna hyperplázia, zle kontrolovateľná artériová hypertenzia). Nefrotoxický efekt je porovnateľný s CsA. Kombinácia mykofenolátu a tacrolimu je účinná pri recidivujúcich rejekciách napriek štandardnej imunosupresívnej liečbe. Everolimus a sirolimus sú imunosupresíva, ktoré potláčajú proliferáciu. Nie sú nefrotoxické. Ich výhodou je aj skutočnosť, že inhibujú intimálnu proliferáciu a bránia rozvoju CAV. Nevýhodou naopak hyperlipidémia a od dávky závislá cytopénia. Všetky imunosupresíva majú niektoré spoločné, ale aj špecifické vedľajšie nežiaduce účinky. K nim patria: nefrotoxicita, hypertenzia, neurotoxicita, porucha glukózového metabolizmu, hyperlipidémia, gingiválna hyperplázia, gastrointestinálna dyspepsia, cholestáza, pankreatitída, leukopénia a iné cytopénie, osteoporóza, katarakta, hirsutizmus a alergické reakcie. Všetky tieto nežiaduce účinky vyžadujú príslušné opatrenia s prihliadnutím k vyvolávajúcemu lieku a v neposlednej miere aj k liekovým interakciám (3). 6. Komplikácie v neskoršom období

Vaskulárna choroba (vaskulopatia) štepu – CAV je špecifickou formou koronárnej aterosklerózy a je najčastejšou príčinou smrti po viac ako 5 rokoch od HTx (32 %) (1). Zlatým štandardom diagnostiky je koronárna angiografia, ktorou ju môžeme zistiť približne 45 % pacientov po viac ako 3 rokoch od HTx. Intravaskulárnym ultrazvukovým vyšetrením sa dokazuje až u 63 % chorých viac ako rok po HTx (zobrazia sa aj iniciálne štá-

diá). Pacienti s angiograficky zisteným ochorením majú 5-krát vyššie riziko infarktu myokardu, neskorého zlyhania štepu alebo náhlej smrti. Typickou patomorfologickou črtou je koncentrická myointimálna proliferácia (obr. č. 4). Etiológia CAV je komplexná a zúčastňujú sa na nej faktory imunologické, infekčné aj metabolické. Klinický obraz CAV je daný denerváciou transplantovaného srdca. Anginózna symptomatológia je mimoriadne zriedkavá (pri výnimočnej reinervácii). CAV sa manifestuje ako ZS alebo náhla smrť (3). Definitívnou liečbou je vzhľadom na difúznu povahu ochorenia retransplantácia. Pri vhodných angiomorfologických a funkčných pomeroch sa však môže uplatniť aj perkutánna koronárna intervencia alebo chirurgická revaskularizácia (7). V prevencii sa dokázala prospešnosť statínov podávaných od včasného pooperačného obdobia. Predpokladá sa aj preventívny účinok kalciových antagonistov a optimalizácia imunosupresie. Malignity patria k častým komplikáciám chronickej imunosupresívnej liečby. V prvom roku po HTx je ich celková frekvencia 3,4 % a v piatom roku dosahuje 18 %. V prvom roku sú najviac zastúpené nádory kože (42 %) a potransplantačné lymfoproliferatívne ochorenia (PTLD – „posttransplant lymfoproliferative disease“; 24 %). V piatom roku po HTx narastá frekvencia ďalších solídnych tumorov (karcinómy pľúc, urogenitálne nádory). Zatiaľ čo nádory kože sú s výnimkou melanómov (5 %) pomerne málo agresívne tumory (prežívanie dva roky je 73 %), nádory pľúc s 25-krát vyššou prevalenciou ako v bežnej populácii sú agresívne tumory so zlou prognózou. Dvojročné prežívanie je pri nich asi 22 % (1). Incidencia PTLD je v prvom roku po HTx 160-krát vyššia ako v bežnej populácii. PTLD, podobne ako pri iných imunodeficitoch, vychádzajú väčšinou z B-buniek a často sú združené s primárnou alebo reaktivovanou EBV infekciou. Bežná je extranodálna lokalizácia lymfómov, najmä v gastrointestinálnom trakte a centrálnom nervovom systéme. V prípade infiltrácie myokardu môžu imitovať histologický obraz akútnej rejekcie. Hlavným princípom liečby PTLD je redukcia imunosupresív, ktorá často sama navodí parciálnu alebo kompletnú regresiu ochorenia. Pre spomínanú EBV asociáciu je opodstatnené podávanie virostatík. Zlyhanie tohto postupu je indikáciou konvenčnej chemo- a rádioterapie (8). Artériová hypertenzia po HTx je pravidelným javom, pričom sa objavuje už v prvom roku a postihuje približne ¾ populácie (1). V patogenéze potransplantačnej hypertenzie má dominantný význam cyklosporín, ale presný mechanizmus jej vzniku ostáva nejasný. Typické pre tento typ hypertenzie je, že pri nej nedochádza k nočnému poklesu hodnôt tlaku krvi. Liečba je empirická a väčšinou je nutné antihypertenzíva kombinovať.

Striktná redukcia príjmu sodíka v potrave je pravidlom. Dôležitá je minimalizácia imunosupresie pri dostatočnej antirejekčnej aktivite. U chorých bez renálnej dysfunkcie používame najčastejšie kombináciu kalciového antagonistu (amlodipín, diltiazem) a ACE inhibítora. Renálna insuficiencia (RI) je po HTx bežná a pripisuje sa predovšetkým nefrotoxickému účinku CsA. V prvom roku po HTx sa vyskytuje asi u 1/4, v piatom u 1/3 pacientov (1). Nefrotoxický účinok CsA závisí od dávky, v menšej miere od dĺžky jeho podávania. U väčšiny pacientov dochádza k maximálnemu poklesu renálnych funkcií v 1. roku po HTx, s redukciou glomerulnárnej filtrácie asi o 50 %. Potom je zvyčajne úbytok funkcií veľmi pomalý. Eliminačná liečba je potrebná asi u 3 % chorých. Na patogenéze sa podieľa aj hypertenzia, nefrotoxické účinky iných farmák, diabetes mellitus či infekcie (3). Osteoporóza sa výrazne podieľa na úrovni kvality života po HTx, pričom jej prevalenciu odráža výskyt až 35 % kompresívnych fraktúr stavcov. Patognéza je multifaktorová a významný pokles kostnej minerálnej hmoty je prítomný už pred HTx v dôsledku dlhodobej inaktivity a terapie (diuretiká a i.). Po HTx dochádza k prehlbovaniu osteopénie vplyvom kortikosteroidov. Prevencia a liečba zahŕňajú rovnaké postupy ako v bežnej populácii (9). Liekové interakcie CsA sa odohrávajú predovšetkým sa úrovni vstrebávania a metabolizmu v pečeni ovplyvňovaním cytochrómu P450-3A4. Prehľad najdôležitejších liekových interakcií CsA je v tabuľke č. 2. Vzhľadom na ich počet je pri podávaní liekov so známou resp. neurčenou interakciou potrebné častejšie kontrolovať hladinu CsA v krvi. Významné sú interakcie CsA a statínov, ktoré sa používajú v prevencii CAV. CsA spomaľuje biologickú degradáciu niektorých statínov, čím dochádza k ich akumulácii a riziku rabdomyolýzy. MMF má relatívne málo liekových interakcií. Klinicky najdôležitejšie sú interakcie s ganciklovirom, ktorý zvyšuje jeho hladinu inhibíciou renálnej eliminácie, Naopak zníženie hladín je udávané pri užívaní antacíd, ktoré oslabujú vstrebávanie MMF. Početné nežiaduce účinky a interakcie kortikosteroidov sú vzhľadom na ich široké použitie známe. Treba ich zohľadniť aj v súvislosti s podávaním iných liečiv, ktoré ich môžu potencovať (napr. peptický vred a nesteroidné antireumatiká) (10).

U 12 až 30 % pacientov po HTx sa vyvinie ochorenie, ktoré si vyžaduje chirurgické riešenie. Počet týchto výkonov bude zákonite narastať v dôsledku zvyšujúceho sa počtu HTx, zlepšovania prežívania príjemcov, ako aj biologického starnutia populácie. Pri zohľadnení zásad imunosupresívnej liečby nie sú riziká elektívnych operačných výkonov zvýšené. Komplikácie a mortalita pri urgentných výkonoch sú vyššie. Pre úspech je rozhodujúca včasná diagnostika, aktívna komunikácia s transplantačným centrom a promptná liečba s cieľom predísť rozvoju ďalších komplikácií (3).

Literatúra 1. Taylor, D. O., Stehlik, J., Edwards, L.B. et al.: Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-sixth Official Adult Heart Transplant Report—2009. J Heart Lung Transplant, 2009, 28, s. 1007-1022. 2. White-Williams, C.: Quality of life after heart transplantation. In: Kirklin, J.K., Young, J. B., McGiffin, D. C. Heart transplantation. New York: Churchill Livingstone, 2002, s. 464-520. 3. Fabián, J., Gonçalvesová, E., Štefanková, I.: Zlyhávanie a transplantácia srdca. Bratislava: Herba s.r.o., 2007, s. 179-183. 4. Rubin, R. H.: Infection in the organ transplant recipients. In: Rubin, R. H., Young, L. S.: Clinical approach to infection in the compromised host. New York: Plenum Medical Book Company, 1994, s. 629-705. 5. Avery, R. K., Pappas, P. G.: Infection after heart (and heart/lung) transplantation. In: Kirklin, J.K., Young, J. B., McGiffin, D. C.: Heart transplantation. New York: Churchill Livingstone, 2002, s. 521-583. 6. Stewart, S., Winters, G. L., Fishbein, M. C. et al.: Revision of the 1990 working formulation for the stanardization of nomenclature in the diagnosis of heart rejection. J Heart Lung Transplant, 2005, 24, s. 1710-1720. 7. Gonçalvesová, E., Fridrich, V., Fabián, J.: Perkutánna transluminálna koronárna angioplastika tepny pre potransplantačnú vaskulopatiu štepu. Cardiol, 2003, 12, s. 147-151. 8. Aull, M. J., Buell, J .F., Trofe, J. et al.: Experience with 274 cardiac tarnsplant recipients with posttransplant lymphoproliferative disorder: a report from the Israel Penn International Transplant Tumor Registry. Transplantation, 2004, 78, s. 1676-1682. 9. Rayburn, B. K.: Other long term complications. In: Kirklin, J.K., Young, J.B., McGiffin, D.C. Heart transplantation. New York: Churchill Livingstone, 2002, s. 666-702. 10. Zieglmeier, M., Hein, T.: Lékové interakce. Farmakoterapie v klinické praxi. Praha: Triton, 2006, s. 202-210.

Pľúcna artériová hypertenzia Súčasný pohľad na klasifikáciu, diagnostiku a liečbu

prof. MUDr. Iveta ŠIMKOVÁ, CSc. Katedra kardiológie a angiológie Lekárskej fakulty SZU Kardiologická klinika NÚSCH, a.s. Bratislava

Súhrn

Pľúcna artériová hypertenzia (PAH), vysoký tlak v pľúcnom riečisku, je taký hemodynamický a patofyziologický stav, pri ktorom je počas pravostrannej katetrizácie srdca stredný tlak v pľúcnici ≥ 25 mmHg a zaklinený tlak ≤ 15 mmHg. Vyskytuje sa pri širokom spektre chorôb, prevažne progresívne prebiehajúcich a problematicky liečiteľných. Posledné decénium je v znamení významného pokroku v problematike PAH. Lepšie poznanie patofyziologických mechanizmov a rizikových faktorov je cestou k zdokonaľovaniu liečebného manažmentu. Exaktná a včasná diagnostika a promptná liečba sa popri mnohých klinických ukazovateľoch javia ako významný prediktor prognózy. Špecifiká diagnostiky a liečby viažu manažment PH do expertných centier, v našich podmienkach na pôde kardiocentier. Nakoľko je primárny záchyt širokej palety chorôb, ktorá sa spája s PH, v rukách širokej odbornej verejnosti, je edukácia jedným z hlavných cieľov v problematike PH. Kľúčové slová: pľúcna hypertenzia, klasifikácia, diagnostika, liečba Šimková I: Pulmonary arterial hypertension, contemporary classification, diagnosis and treatment.

Pulmonary arterial hypertension (PAH), characterised by high pressure in the pulmonary circulation, has been defined as an increase in mean pulmonary arterial pressure ≥ 25 mmHg at rest as assessed by right heart catheterization. Generally PH associated with broad spectrum of diseases is mostly severe, progressive and problematically curable disease. Vast progress in the field of PAH has been made in past decade, and with increasing knowledge of its underlying pathophysiology, risk factors disease management is continuing to evolve. Exact and early diagnosis and prompt treatment initiation are significant predictors of prognosis. Because of particularities of diagnosis and treatment the management of PH is necessary to concentrate in expert centers, in our country in cardiocenters. Primary detection lies in broad medical specialities, so the education is one of the important goals in the field of PAH. Key words: pulmonary arterial hypertension, classification, diagnosis, treatment

Pľúcna hypertenzia (PH) – vysoký tlak v pľúcnom riečisku sa vyskytuje prevažne ako sprievodný jav mnohých chronických ochorení alebo zriedkavejšie ako primárna progresívne prebiehajúca choroba. Podľa aktuálnej definície sa za PH považuje taký hemodynamický a patofyziologický stav, pri ktorom je hodnota stredného tlaku v pľúcnici ≥ 25 mmHg v pokoji meraná počas pravostrannej katetrizácie srdca (1, 2). Historicky teda ide o pomerne krátko známy syndróm, keďže merať tlak v pľúcnom riečisku bolo možné až po zavedení pravostrannej katetrizácie v roku 1951. Na 50-ročnej ceste vývoja boli významnými medzníkmi štyri stretnutia expertov v PH na svetových sympóziách WHO (Ženeva 1973, Evián 1998, Benátky 2003, Dana Point 2008). Klasifikácia PH sa odvíja od klasifikačného aspektu. Patologicko-fyziologická klasifikácia je založená na dominujúcej poruche v pľúcnej cirkulácii a rozlišuje tri typy PH: prekapilárnu, postkapilárnu a hyperkinetickú PH. V klinickej praxi bol vždy najzaujímavejší etiologický aspekt (etiologická klasifikácia). S týmto motívom sa v prvej WHO klasifikácii PH (1. svetové sympózium, Ženeva, 1973) oddelili všetky formy PH so známou etiológiou („sekundárna“ PH) od tých s nejasnou príčinou („primárna“ PH). V 90-tych rokoch si odhalenie viacerých patofyziologických mechanizmov PH vynútilo dôslednú revíziu problematiky a potrebu do klasifikácie etablovať popri etiopatogenetických aspektoch aj klinické a terapeutické. K takejto revolučnej zmene došlo po 25 rokoch v podobe modernej Eviánskej klasifikácie na 2. WHO sympóziu (Evián, 1998). Cieľom modernej klasifikácie bolo zadeliť rôzne druhy PH do jednotlivých skupín s podobným patofyziologickým mechanizmom, histologickým nálezom, klinickým obrazom a manažmentom. Prevratným krokom bolo opustenie pôvodného dvojstupňového delenia a vytvorenie piatich skupín PH, ktoré sa používa dodnes a neskôr nahradenie termínu „primárna PH“ termínom „idiopatická a familiárna PAH“ (Benátky, 2003) (3). Ďalšie pokroky vo vedomostiach o PH viedli zakrátko k nasledujúcim dvom stretnutiam expertov: 3. WHO sympózium (Benátky 2003) a 4. WHO sympózium (Dana Point 2008). Odborný produkt týchto sympózií

bola inovovaná klasifikácia PH (Tab. 1) a odporúčania pre diagnózu a liečbu PH (1, 2, 4). Pre prehľadnosť podávame krátku charakteristiku aktuálnej klasifikácie PH (Tab. 1), podrobnosti uvádzame na inom mieste (5, 6). Spomedzi piatich základných skupín PH je najlepšie preštudovanou a najpočetnejšou skupinou PH skupina 2 - PH v dôsledku chorôb ľavého srdca. Primárnou príčinou PH je vzostup tlaku v ľavej predsieni a pasívny prenos do pľúcneho riečiska, najprv venózneho (postkapilárna PH) a až následne reaktívna PAH (prekapilárna PH). Liečba tkvie v riešení základného ochorenia ľavého srdca a je v kompetencii kardiológa. Skupinu 3 tvorí prekapilárna PH v dôsledku pľúcnych chorôb a/alebo hypoxémie. Spoločným patofyziologickým menovateľom je alveolárna hypoxia s následnou hypoxickou pľúcnou vazokonstrikciou. Manažment tejto formy PH sa realizuje na špecializovanom pneumologickom pracovisku. Skupina 4 - chronická tromboembolická PH (CTEPH) je prekapilárna PH, ktorá je výsledkom obštrukcie nerozpustenými tromboembolmi po atakoch pľúcneho tromboembolizmu napriek 3-mesačnej účinnej antikoagulácii. Popri tejto mechanickej komponente sú podobne ako pri idiopatickej PAH súčasne postihnuté periférne pľúcne artérie. V prípade dominantnej mechanickej komponenty liečba tkvie v kurabilnej chirurgickej metóde (pľúcna endarterektómia). Diagnostický a liečebný algoritmus sa viaže na špecializované kardiologické pracovisko. Skupina 5 zahŕňa viaceré menšie, etiologicky odlišné podskupiny s PH s nejasným alebo multifaktoriálnym mechanizmom vzniku. Skupina 1 - pľúcna artériová hypertenzia (PAH) je podobne rôznorodá ako skupina 5. Zahŕňa popri idiopatickej PAH širokú a pestrú paletu chorôb (s PH asociované kolagenózy, vrodené chyby srdca, stavy vedúce k portálnej hypertenzii, infekciu HIV), ktoré navzájom spájajú podobnosti v patogenéze, klinike a tým aj v terapii. V odbornom písomníctve sa táto skupina charakterizuje ako devastujúca, progresívne prebiehajúca, nevyliečiteľná choroba, ktorá má veľmi zlú prognózu, nakoľko rýchla progresia PH a zlyhania pravej komory vedie k predčasnej smrti. • Idiopatická a hereditárna PAH. Ako idiopatická PAH je označenie sporadickej formy, bez identifikovateľných rizikových faktorov. Ide o pomerne zriedkavé ochorenie prevažne mladých žien (1 až 2 prípady na 1 milión obyvateľov za rok, ženy : muži = 1,7:1). Pod hereditárnou PAH sa myslia tak pacienti s rodinným výskytom, ako aj pacienti s idiopatickou PAH, ktorí majú detegované mutácie génov (pre receptor typu 2 bone morphogenetic protein - BMPR2 cca v 70 % prípadov,

zriedkavejšie activin receptor-like kinázu typ1 alebo endoglinu v spojitosti s hereditárnou hemorhagickou teleangiektáziou). Pacienti s mutáciou BMPR2 majú ťažšiu formu choroby. • PAH indukovaná liekmi a toxínmi sa pozorovala pri užívaní liekov na chudnutie (nielen aminorex, fenfluramín, ale aj fenylpropanolamín) a antidepresív (SSRI - selective serotonin reuptake inhibitors). Doposiaľ sa identifikovali početné látky rizikové pre vývoj PAH (Tab. 2). • PAH asociovaná s chorobami spojivového tkaniva sa vyskytuje u chorých so systémovou sklerózou, menej so systémovým lupus erytematodes, či reumatoidnou artritídou, Sjögrenovým syndrómom. Pri systémovej skleróze môže byť príčinou PH popri PAH aj pľúcna fibróza a primárne postihnutie myokardu. • PAH asociovaná s HIV infekciou vykazuje nápadnú histopatologickú, hemodynamickú a klinickú podobnosť s idiopatickou PAH. Ide však o ešte agresívnejšiu formu PAH. Mechanizmus vzniku PH je multifaktoriálny: nepriamy vplyv vírusu, resp. vírusom sprostredkovaný vplyv cez druhotných poslov (rastové faktory, cytokíny, endotelín, vírusové proteíny). Ďalším rizikom pre vznik PH je abuzus i.v. drog a skutočnosť, že narkomani sú často súčasne aj HIV pozitívni. • Portopulmonálna hypertenzia, t.j. asociácia PH a portálnej hypertenzie. Za rizikové faktory sa považuje ženské pohlavie a autoimúnna hepatitída. Významnú úlohu zohrávajú portosystémové skraty (vrodené alebo získané pri ochoreniach pečene), cez ktoré sa do pľúcnej cirkulácie dostávajú vazokonstrikčné, proliferatívne a zápalové mediátory za normálnych okolností deaktivované v pečeni. • Vrodené choroby srdca, dominantne pri skratovej chybe srdca. Za najpokročilejšiu formu PAH už s rozvinutými ireverzibilnými zmenami pľúcneho cievneho riečiska reprezentuje Eisenmengerov syndróm. Pokroky v detskej kardiológii, ako aj chápanie šírky problému boli v poslednej klasifikácii dôvodom pre detailnejšie rozpracovanie anatomicko-patologickej klasifikácie a klinickej variability vrodených chýb (okrem skratových chýb) asociovanej s PAH (1, 2, 4). • Schistozomiáza je najčastejšou formou PAH celosvetovo, keď v endemických oblastiach sa počíta s asi 120 miliónmi symptomatických infikovaných pacientov. I keď histopatologický a klinický obraz je veľmi podobný idiopatickej PAH, pôvod PH sa považuje za multifaktoriálny. Doplavené vajíčka schistozóm vyvolávajú v pľúcnom riečisku nielen mechanickú obštrukciu, ale aj oxidatívny stres, zápal a dysfunkciu endotelu. Iným vysvetlením PH by mohla byť portopulmonálna hypertenzia, nakoľko embolizované vajíčka v pečeni spôsobujú presinusoidálnu blokádu a tak portálnu hypertenziu

Obr. 2.

Diagnostický algoritmus pľúcnej hypertenzie

a portosystémové skratovanie. • Chronické hemolytické anémie (kosáčikovitá anémia, thalasémia, hereditárna sférocytóza a iné) vedú približne v štvrtine prípadov k PAH, necelá polovica k venóznej PH. Etiológia PH je aj v tomto prípade multifaktoriálna. Voľný hemoglobín sa považuje za lapača NO a tak kosáčikovité erytrocyty sú zdrojom reaktívnych foriem kyslíka, ktoré sa po lýze erytrocytu uvoľnia a reagujú s NO. Výsledkom je pľúcna vazokonstrikcia, remodelácia pľúcnych artérií. I keď PH býva len stredne ťažká, predstavuje nezávislý rizikový faktor mortality, býva často príčinou náhlej smrti. Skupina 1´. Pľúcna venookluzívna choroba a/alebo pľúcna kapilárna hemangiomatóza sú pomerne zriedkavé stavy, ktoré sa často spolu vyskytujú a pritom sa problematicky navzájom klinicky dokážu odlíšiť. S idiopatickou PAH majú spoločné viaceré znaky a rizikové faktory (podobný histologický a klinický obraz, familiárny výskyt, prítomnosť mutácií BMPR2) a súčasne určité podstatné odlišnosti, ktoré si vyžiadali vyčlenenie do samostatnej podskupiny 1´ (klinicky prítomnosť praskotov, paličkovitých prstov; CT nález opacít mliečneho skla; vysoké riziko pľúcneho edému pri špecifickej liečbe). Chorobné jednotky zaradené v skupine 1 – v skupine

PAH zjednocuje výrazná patologickoanatomická klinická podobnosť, ďalej možná genetická predispozícia a priaznivá liečebná reakcia na prostacyklín a tým podobná liečebná stratégia. Etiopatogenéza PAH. Etiológia PAH je pestrá, ako to vyplýva z vyššie opísanej klasifikácie tejto skupiny (Tab. 1). V drvivej väčšine je multifaktoriálna, lebo činitele sa navzájom kombinujú. V určitom percente prípadov sa pripúšťa genetický podklad (v 60 % familiárnej formy PAH, v 25 % idiopatickej PAH, v 10 % ostatných foriem PAH). Genetický defekt môže viesť k nekontrolovanej proliferácii, ktorá sa premieta do progresívnej remodelácie pľúcnych artérií. Ide o autozomálne dominantnú formu s neúplnou penetráciou. Z exogénnych činiteľov PAH do úvahy prichádzajú: vaskulitídy, hyperkinetická cirkulácia, infekcia HIV, anorektiká, resp. pri CTEPH prekonaná nelyzovaná pľúcna embólia. Patogenéza je v prípade jednotlivých nozologických jednotiek PAH veľmi podobná. Ide o veľmi komplexný proces, ktorého výsledkom je remodelácia malých pľúcnych artérií. Patofyziologickú kaskádu procesov pri PH schematicky znázorňuje obrázok 1. (5). V úvode zohrávajú významnú úlohu vonkajšie spúšťacie vplyvy a/alebo genetická predispozícia. Následne sa poruší Patofyziologická kaskáda procesov pri pľúcnej hypertenzii

Obr. 1. ET-1 – endotelín 1, NO – oxid dusnatý, PGI2 – prostacyklín I2, TXA2 – tromboxán A2, PAF – platelet aggregation factor, TNF – tumor necrosis factor, PDGF – platelet derived growth factor, VEGF – vascular endothelial growth factor, vWF – von Willebrandov faktor.

rovnováha medzi mediátormi cievnej motoriky, ktoré produkuje pľúcny endotel, v prospech vazokonstrikčne, prokoagulačne a mitogénne pôsobiacich mediátorov ako sú endotelín-1 (kľúčový mediátor), serotonín, tromboxán. Expresia týchto látok je nadmerná, na druhej strane produkcia na endotel priaznivo pôsobiacich látok ako prostacyklínu, bradykinínu a predovšetkým NO je chronicky znížená. Normálne regulačné mechanizmy v pľúcnej artérii zlyhávajú, začína dominovať vazokonstrikcia, zápal, in situ trombóza. Výsledkom je hypertrofia, proliferácia a fibróza, ktoré vyúsťujú do obštrukčnej remodelácie pľúcnych artérií. Pľúcna cievna rezistencia stúpa. Za kľúčové body kaskády vedúcej k remodelácii sa považuje endotelová dysfunkcia a excesívna vazokonstrikcia. Ide teda o ireverzibilný proliferatívny a obliteratívny proces, ktorý vedie k obštrukcii a reštrikcii pľúcneho artériového riečiska. V tejto skupine PAH sa v poslednom decéniu udiali významné zmeny, a to v oblasti poznania genetického podkladu familiárnych foriem, ďalej na poli patogenézy a diagnostiky, čo otvorilo nové horizonty terapeutického ovplyvnenia a prinieslo tým zásadnú zmenu v liečebnej stratégii. Priebeh choroby má progresívny charakter. Klinický obraz sa mení s pokročilosťou PAH. Prognóza závisí od typu PAH, t.j. od etiológie (PAH-HIV idiopatická PAH portopulmonálna PAH PAH pri vrodených chybách), od veku, pohlavia a trvania symptomatológie (trieda podľa NYHA), od záťažovej kapacity, od viacerých hemodynamických a echokardiografických parametrov a značne je modifikovaná druhom podávanej liečby (7, 8). Diagnostika

Diagnostický proces PH pozostáva z celej škály náročných vyšetrení, ktorých cieľom je PH detegovať, kvantifikovať a klasifikovať skupinu 1 – 5, zhodnotiť pľúcnu hemodynamiku a záťažovú kapacitu. Fázy diagnostického postupu pri PH schematicky prezentuje obrázok 2. (5). Prvým krokom je zhodnotenie klinických prejavov PH (progredujúca námahová dýchavičnosť, nevýkonnosť a unaviteľnosť, anginózna bolesť, synkopa) a nálezov typických pre vyvolávajúcu príčinu (napr. vrodenú srdcovú chybu, systémové ochorenie spojiva). Prioritnou diagnostickou metódou je echokardiografia, ktorá PH umožňuje detegovať, odhadnúť jej závažnosť (Tab. 3). V ďalšom slede diagnostického pavúka sa aplikujú metódy, prevažne zobrazovacie, zamerané na identifikáciu príčiny PH (t.j. 1. – 5. skupiny): funkčné vyšetrenie pľúc, CT pľúc, pľúcna angiografia a iné). Zlatým štandardom diagnostiky PH je katetrizácia srdca, ktorá je nezastupiteľná pre presné určenie výšky stredného tlaku v pľúcnici ≥ 25 mmHg a zaklineného tlaku ≤ 15mmHg

(Tab. 3) a tým aj typu PH. Ďalšie špeciálne testy (Obr. 2.) umožnia zatriedenie do jednotlivých podskupín PAH. Liečba

Rozmach vedomostí v oblasti PH otvoril v posledných rokoch nové horizonty liečebného ovplyvnenia. Do klinickej praxe sa popri režimových opatreniach (fyzické šetrenie, očkovanie proti chrípke, vyhýbanie sa vysokým nadmorským výškam, cestovaniu lietadlom) a konvenčnej farmakoterapii (kalciové blokátory, antikoagulanciá, kyslík, diuretiká...) zaviedla tzv. špecifická liečba (angl. disease-specific therapy). Táto ovplyvňuje tri kľúčové patogenetické mechanizmy choroby (NO, endotelínovú a prostacyklínovú): • prostanoidy (analógy prostacyklínu): • epoprostenol, • ďalšie analógy prostacyklínu: treprostinil, iloprost, beraprost; • antagonisty endotelínových receptorov: bosentan, ambrisentan, sitaxsentan, • inhibítory fosfodiesterázy: sildenafil, tadalafil. Pri zlyhaní konzervatívnej liečby prichádzajú do úvahy intervenčné postupy (atriálna septostómia) a transplantačná liečba. Liečebný algoritmus by mal prebiehať v súlade so všeobecne akceptovanými odporúčaniami (4. sympózium WHO, 2008; konsenzus expertov ACC/AHA, 2009; Odporúčania ESC, 2009) (1, 2, 8, 9) a realizovať v expertných centrách. Pacienti spravidla dostávajú pri rešpektovaní kontraindikácií antikoagulačnú liečbu. Diuretiká sa indikujú v štádiu zlyhávajúcej pravej komory. Oxygenoterapia sa aplikuje s cieľom udržať saturáciu nad 90 %. Ďalší postup sa odvíja od výsledku akútneho vazodilatačného testu a od funkčnej triedy NYHA. Chorí s pozitívnym testom (~ 13%) (okrem hemodynamicky nestabilných a Eisenmengerovho syndrómu) sa nastavia na liečbu kalciovými blokátormi. V prípade negatívneho vazodilačného testu sa aplikuje špecifická liečba podľa odporúčaných postupov (1, 2, 8, 9). Detailná analýza diagnostického a liečebného algoritmu prekračuje rámec publikácie, analyzujeme ju na inom mieste (5). PAH ako chronické, progresívne prebiehajúce a relatívne zriedkavé ochorenie vyžaduje centralizovaný komplexný manažment v špecializovanom zariadení – od určenia diagnózy a liečebnej stratégie až po dlhodobé hodnotenie efektu liečby. Na Slovensku sa moderný manažment PH dospelých pacientov realizuje v Národnom ústave srdcových a cievnych chorôb v Bratislave a Východoslovenskom ústave srdcových a cievnych chorôb v Košiciach, a v prípade detí v Detskom kardiocentre

Národného ústavu srdcových a cievnych chorôb v Bratislave. Záver

Pľúcna artériová hypertenzia predstavuje syndróm, ktorý sa manifestuje pod obrazom závažného, progresívne prebiehajúceho a problematicky liečiteľného ochorenia. Rozmach vedomostí otvoril klinickej medicíne nové horizonty terapeutického ovplyvnenia v podobe špecifickej liečby, ktorá umožňuje kontrolovať patogenetické cesty chorobného procesu. Špecifiká diagnostiky a liečby PAH vyžadujú centralizovať starostlivosť na expertných pracoviskách s adekvátnym materiálnotechnickým vybavením a klinickými skúsenosťami. Iba v týchto podmienkach sa darí pacientom s PAH zlepšiť hemodynamické parametre, kvalitu života a prežívanie. Primárny záchyt ochorenia však tkvie v rukách širokej medicínskej verejnosti, ktorá by mala byť adekvátne teoreticky pripravená a na PH by v každodennej lekárskej praxi mala myslieť. Literatúra 1. Badesch, D. B., Champion, H. C., Gomez Sanchez, M. A., et al.: Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol, 2009; 54 (1 Suppl S): S55-S66. 2. Humbert, M., McLaughlin, VV.: The 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol, 2009; 54 (1 Suppl S): S1-S2. 3. The Task Force Guidelines on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25:.2243-2278 4. Simonneau, G., Robbins, I. M., Beghetti, M., et al.: Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol, 2009; 54 (1 Suppl S): S43-S54. 5. Šimková, I. et al.: Pľúcna hypertenzia očami kardiológa. Bratislava SAP 2009, 344s. 6. Šimková, I., Kaldarárová, M.: Nová definícia a klasifikácia pľúcnej hypertenzie. Interná medicína, 10, 2010(5): 271-277. 7. McLaughlin, VV., Presberg, K.W., Doyle, R.L. et al.: Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: 78-92. 8. Barst, R. J., Gibbs, J. S. R., Ghofrani, H. A. et al.: Updated evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (1 Suppl.S): 78-84. 9. McLaughlin, Archer, S.L., Badesch, D. B. et al.: ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension. A Report of the ACC Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the AHA. Circulation 2009; 119: 2250-2294.

prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc. Katedra kardiológie a angiológie LF SZU a Kardiologická klinika NÚSCH, a.s. Pod Krásnou hôrkou 1, 833 48 Bratislava Slovenská republika, tel./ fax: 02 59320272, e-mail: simkova@nusch.sk

Nová klasifikácia pľúcnej hypertenzie 4.WHO stretnutie odborníkov - Dana Point (2008) 1. Pľúcna artériová hypertenzia (PAH) Idiopatická PAH Hereditárna • BMPR2 mutácie familiárne / izolované • ALK1 alebo mutácie endoglinu (HHT) • nejasnej etiológie Indukovaná liekmi a toxínmi Asociovaná s • chorobami spojivového tkaniva • HIV infekciou • portálnou hypertenziou • vrodenými systémovo-pulmonálnymi skratmi • schizostomiázou • hronickými hemolytickými anémiami Perzistujúca PH novorodencov Pľúcna venookluzívna choroba (PVOD) / pľúcna kapilárna hemagiomatóza (PCH) 2. Pľúcna hypertenzia spôsobená chorobami ľavého srdca • Systolická dysfunkcia • Diastolická dysfunkcia • Chlopňové chyby 3. PH s respiračnými chorobami / hypoxémiou • Chronická obštrukčná choroba pľúc • Intersticiálne pľúcne choroby • Iné pľúcne choroby so zmiešanou reštrikciou a obštrukciou • Obštrukčné spánkové apnoe • Vývojové abnormality • Chronická výšková hypoxia 4. Chronická tromboembolická pľúcna hypertenzia (CTEPH) 5. PH s nejasným / multifaktoriálnym mechanizmom vzniku • Hematologické choroby: myeloproliferácia splenektómia • Systémové choroby: sarkoidóza, histiocytóza X, LAM, neurofibromatóza, vaskulitidy • Metabolické choroby: tezaurizmózy,m. Gaucher, choroby štítnej žľazy • Ostatné: tu obštrukcia, fibrotizujúca mediastinitida, CHRI

Rizikové látky pre vznik pľúcnej hypertenzie Definitívne potvrdený vplyv • aminorex, benflurex • fenfluramín, dexfenfluramín • toxický olej z repkového semena Vysoko pravdepodobný vplyv • amfetamíny, metamfetamíny • L-tryptofán Možný vplyv • kokaín • fenylpropanolamín • chemoterapeutiká • SSRI („selective serotonine reuptake inhibitors“ • pergolid • ľubovník bodkovaný Nepravdepodobný vplyv • orálna antikoncepcia • estrogén • fajčenie

Tabuľka 3. Stupne pľúcnej hypertenzie Stupeň PH

mPAP (mm Hg)

sPAP (mm Hg)

ľahká PH

25 – 35

36 – 50

stredne ťažká PH

36 – 45

51 – 70

> 45

> 70

ťažká PH

Legenda PH – pľúcna hypertenzia mPAP – stredný tlak v pľúcnej artérii, sPAP – systolický tlak v pľúcnej artérii

K ardiológia PRAKTICKÁ a PREVENTÍVNA

Poznámky

.......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................... ..........................................................................................................................................................................

K ardiológia PRAKTICKÁ a PREVENTÍVNA

Poznámky

29 29

28 28