A cura di Fondazione ReS e Il Pensiero Scientifico
Osservatorio sulla cronicità
Carlo Piccinni, Silvia Calabria, Giulia Ronconi, Letizia Dondi, Alice Addesi, Immacolata Esposito, Irene Dell’Anno, Leonardo Dondi, Antonella Pedrini, Aldo Pietro Maggioni, Nello Martini
Componenti del Gruppo di Lavoro
ESTENSIONE DELLE
Antonio Addis, Luca De Fiore, Guido Didoni, Immacolata Esposito, Giovanni Giuliani, Aldo P. Maggioni, Paolo Marchetti, Nello Martini, Silvia Mele, Francesca Patarnello, Antonella Pedrini, Carlo Piccinni, Claudia Russo Caia, Francesco Trotta
la supervisione di Advisory Board “Progetto Macroscopio”
Antonio Addis, Ettore Attolini, Carlo Luigi Bottaro, Renato Botti, Ovidio Brignoli, Pasquale Caldarola, Annalisa Capuano, Flavia Carle, Giovanni Corrao, Roberto Da Cas, Maria Giovanna D’Amato, Marina Davoli, Mirko Di Martino, Daniela Donetti, Francesco Enrichens, Paolo Francesconi, Antonio Gaudioso, Gian Franco Gensini, Andrea Lenzi, Giada Li Calzi, Paolo Marchetti, Chiara Marinacci, Carlo Nicora, Alessandro Nobili, Graziano Onder, Marcello Pani, Roberta Rampazzo, Paolo Stella, Ugo Trama, Francesco Trotta, Stefano Vianello
Direzione Scientifica ed Editoriale “Progetto Macroscopio”
Luca De Fiore, Luciano De Fiore, Immacolata Esposito, Benedetta Ferrucci, Aldo Pietro Maggioni, Nello Martini, Maria Nardoianni, Antonella Pedrini, Carlo Piccinni
Prima edizione: dicembre 2022 ©2022 Il Pensiero Scientifico Editore Via San Giovanni Valdarno 8, 00138 Roma Tel. (+39) 06 862821 - Fax 06 86282250 pensiero@pensiero.it www.pensiero.it - www.vapensiero.info www.facebook.com/PensieroScientifico twitter.com/ilpensiero www.pinterest.com/ilpensiero
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ISBN 978-88-490-0750-3
Il progetto Macroscopio è coordinato da Fondazione Ricerca e Salute in collaborazione con Il Pensiero Scientifico Editore e Think2it ed è dedicato ad una nuova cultura della cronicità.
Con il supporto non condizionato di
Antonio Addis Dipartimento di Epidemiologia del SSR del Lazio, ASL Roma 1
Luca De Fiore Il Pensiero Scientifico Editore
Guido Didoni Bristol Myers Squibb
Immacolata Esposito Drugs & Health
Giovanni Giuliani Roche
Aldo P. Maggioni Fondazione ReS
Paolo Marchetti Fondazione per la Medicina Personalizzata (FMP)
Nello Martini Fondazione ReS
Silvia Mele AstraZeneca
Francesca Patarnello AstraZeneca
Antonella Pedrini Fondazione ReS
Carlo Piccinni Fondazione ReS
Claudia Russo Caia Takeda Francesco Trotta Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
Criticità e prospettive future della governance delle estensioni di indicazioni dei farmaci IX
Premessa e obiettivo del documento XIII
1. L’applicazione dei Registri AIFA e dei MEA alle estensioni delle indicazioni 1
2. I modelli di gestione delle estensioni di indicazione dei farmaci: terminologia, metodologia e stato dell’arte 11
3. Ambiti di applicazione delle strategie di estensione di indicazione 25 3.1 Terapie immunologiche monocomponenti e associazioni 25
3.1.1 L’evoluzione dei processi di ricerca e sviluppo dell’immunologia e il contesto regolatorio 25
3.1.2 Il value-based pricing come strumento per gestire l’incertezza e il cambio di paradigma per le terapie immunologiche a partire dall’Italia 41
3.2.1 I processi di ricerca e sviluppo e le pipeline delle terapie CAR-T 48
3.2.2 Metodologia di applicazione della procedura di pagamento a risultato alle terapie CAR-T e alle terapie geniche 54
3.3.1 Le estensioni di indicazione delle gliflozine: evidenze dai trial, implicazioni cliniche e organizzative e ruolo dei dati real-world 57
3.3.2 L’attuale modello di rimborso e accesso per i farmaci delle malattie ad alta prevalenza con più indicazioni: il caso delle gliflozine 63
3.4.1 I tre modelli dell’oncologia (istologico – agnostico – mutazionale) e le implicazioni cliniche e regolatorie 80
3.4.2 Le criticità per l’accesso ai farmaci dell’oncologia mutazionale sulla base della normativa vigente 87
Conclusioni 95
Lista delle abbreviazioni 99 Bibliografia 101
A cura di Antonio Addis, Luca De Fiore, Francesco Trotta e Nello Martini
Il tema delle estensioni di indicazioni dei farmaci rappresenta un pilastro portante della governance farmaceutica passata, presente e futura.
Il booklet Estensione delle indicazioni dei farmaci e PDTA, perseguendo la volontà di collegare le decisioni regolatorie sui farmaci alle evidenze scientifiche, affronta le metodologie di valutazione e di prezzo delle singole indicazioni dei farmaci, pur avendo la consapevolezza che in generale la governance farmaceutica complessiva si concentra generalmente sui singoli principi attivi, con il monitoraggio dei tetti di spesa e l’applicazione delle procedure di payback. L’obiettivo del documento, pertanto, è quello di descrivere e analizzare le diverse metodiche attraverso cui si potrebbe mantenere il valore distintivo di ogni singola indicazione, pur in un contesto di applicazione di sconti all’intera molecola.
Dopo aver condiviso il principio di fondo della necessità di giungere a un processo in grado di valorizzare la singola indicazione e avere analizzato la letteratura sul tema, il booklet segue una sorta di linea temporale dello sviluppo delle diverse metodologie di gestione delle estensioni del-
Criticità e prospettive future della governance delle estensioni di indicazioni dei farmaci
le indicazioni: in primo luogo analizzando quanto è stato realizzato nel passato, per poi affrontare le sfide che la governance farmaceutica è chiamata a gestire in questi anni, infine, provando a fornire una proposta di gestione della fase sperimentale che sta interessando specifici campi della medicina e della farmacologia.
Ripensare le metodologie di gestione delle estensioni di indicazioni alla luce dei cambiamenti in atto richiede di tenere in considerazione che alcune estensioni di indicazioni sono delle vere e proprie “nuove indicazioni”, con l’interessamento di nuove popolazioni di pazienti, differenti patologie e diversi esiti collegati, mentre altre, invece, hanno a che fare piuttosto con un’attività di “manutenzione” dell’indicazione principale, con conseguente interessamento di sottopopolazioni o differenti linee di trattamento.
Il punto di partenza del percorso logico descritto è rappresentato dall’adozione da parte di AIFA dei Registri di monitoraggio e delle procedure di accesso condizionato (Managed Entry Agreements, MEA) basate sull’esito (outcome-based) o di tipo finanziario (financial-based). L’approccio derivante dall’impiego di questi strumenti, costituisce un avanzato punto di partenza per la gestione delle estensioni di indicazioni di alcune terapie, come quelle immunologiche, sia monocomponenti che in associazione. Tuttavia, questo approccio necessita di essere adattato e declinato in maniera differente per affrontare le novità derivanti dall’avvento delle one-shot therapy (ad esempio, terapie CAR-T e terapie geniche), oppure dalle recenti estensioni di indicazioni di alcuni farmaci “blockbuster” (ad esempio, gliflozine). Mediante la lettura del booklet è possibile osservare come, dalle prime esperienze dei Registri e dei MEA applicati ai tumori solidi (ad esempio, payment by result, PbR), vi sia stata una progressiva evoluzione e diversificazione degli strumenti di
governance delle estensioni delle indicazioni. Ad esempio, per i trattamenti one-shot è stata applicata la procedura del pagamento al risultato (payment at result, PaR), basata su tranche e sul pagamento al follow-up solo dei pazienti in remissione completa. Invece, per le estensioni di indicazioni di farmaci per patologie ad alta prevalenza (blockbuster) come le gliflozine, che hanno ampliato la platea di possibili destinatari includendo, oltre ai pazienti con diabete, anche quelli affetti da scompenso cardiaco e insufficienza renale, il problema della governance di queste estensioni è più di carattere organizzativo, in quanto connesso alle modalità di prescrizione e accesso ai farmaci.
Nel documento è anche affrontato il caso dei farmaci oncologici impiegati nell’ambito del modello mutazionale, che potrebbe costituire un campo sperimentale in quanto la proposta avanzata prevede, nella fase che precede l’autorizzazione dell’estensione dell’indicazione in cui il farmaco è a carico dell’azienda, la partecipazione delle strutture pubbliche nella produzione delle conoscenze, che diventano parte integrante del processo registrativo da parte delle aziende farmaceutiche. La compartecipazione da parte delle strutture pubbliche, pertanto, dovrebbe poter essere riconosciuta anche nella fase di individuazione del prezzo della nuova estensione di indicazione.
In conclusione, lo sforzo complessivo del booklet è di favorire la discussione volta all’individuazione di metodi oggettivi e verificabili per gestire le estensioni di indicazioni, riducendo al massimo la discrezionalità connessa alla definizione dei prezzi. Tali metodi dovrebbero consentire di tradurre il risultato dell’approccio via via adottato “secondo indicazione” in uno sconto sulla molecola, che tenga conto del valore specifico dell’indicazione; questo anche per non trascurare
l’impatto che il nuovo sistema avrebbe sulla complessità organizzativa e amministrativa dell’AIFA.
Il quadro delineato mette in luce quello che rimane da fare: un’analisi sullo storico, in termini di scontistica, determinanti del pricing e dell’efficacia dei sistemi attualmente adottati.
In prospettiva tutto ciò potrebbe aprire alla necessità di includere nella valutazione anche outcome riferiti dai pazienti, in grado di riflettere ancor più il valore di ogni singola indicazione.
Nella prima parte del Progetto Macroscopio (2020-2021), attraverso la stesura e la pubblicazione di cinque linee guida, sono stati definiti gli aspetti metodologici per la costruzione dei PDTA (Costruisci PDTA),1 per l’organizzazione dei percorsi (Organizza PDTA),2 per la stratificazione delle popolazioni (Stratifica PDTA),3 per la valutazione degli outcome (Valuta PDTA),4 e per la relazione tra linee guida e PDTA (Linee guida e PDTA).5
Nella seconda parte del Progetto Macroscopio (2022-2023) sono stati istituiti dei Tavoli di lavoro per un approfondimento di temi assolutamente rilevanti sui PDTA, con specifico riferimento alle estensioni di indicazione dei farmaci, alle disuguaglianze, ai canali distributivi dei farmaci, alla poliprescrizione e al deprescribing.
Questo booklet tratta del tema delle estensioni delle indicazioni e del ruolo di queste procedure nei percorsi assistenziali (PDTA). Per estensione di indicazione si intende quando una o più indicazioni vengono autorizzate e rimborsate dopo la prima autorizzazione per lo stesso principio attivo o per l’associazione di più principi attivi. La procedura auto-
rizzativa viene definita per via centralizzata dalla European Medicines Agency (EMA), a seguito della positive opinion del Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), e poi i singoli Paesi definiscono la rimborsabilità e il prezzo.
In Italia la Commissione Tecnico Scientifica (CTS) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) si esprime sulla rimborsabilità e sull’eventuale innovatività del farmaco e trasmette al Comitato Prezzo e Rimborso (CPR) il mandato per la negoziazione del prezzo. Per avere un’idea dell’impatto delle procedure delle estensioni di indicazione, basta fare riferimento ai PDTA in oncologia, in cui le estensioni delle indicazioni rappresentano una frazione assai rilevante di tutte le procedure registrative.
Di 89 prodotti oncologici a maggior impatto economico approvati dall’EMA (tabella 1.1): n 30 sono costituiti da una sola indicazione (33,7%); n 37 presentano due indicazioni (41,6%); n 12 presentano tre indicazioni (13,5%); n 10 presentano tre o più indicazioni (11,2%).
Questo significa che le estensioni di indicazioni in oncologia rappresentano il 66,3% di tutte le procedure in ambito oncologico.
Tabella 1.1 Estensioni delle indicazioni dei farmaci in oncologia Indicazioni N. % 1 30 33,7 2 37 41,6 3 12 13,5 >3 10 11,2 89 100,0
Il principio fondante di ogni registrazione, e anche di ogni estensione di indicazione, è che il prezzo rimborsato e negoziato dalle agenzie regolatorie, a seguito della registrazione europea da parte dell’EMA, deve essere basato sul valore terapeutico secondo il principio del value-based pricing. Si tratta di un principio da tutti condiviso, ma che trova ostacoli nella sua applicazione, poiché, quando il farmaco viene acquistato dalle strutture pubbliche, non si conosce per quale indicazione sarà poi prescritto e impiegato nella pratica clinica.
Negli ultimi anni l’AIFA ha rimborsato e negoziato il prezzo delle estensioni di indicazioni sulla base di una procedura incentrata esclusivamente sulla scontistica sul principio attivo o sull’associazione, azzerando di fatto il valore terapeutico distintivo di ciascuna estensione di indicazione e attribuendo quindi lo stesso prezzo e lo stesso costo di trattamento a farmaci innovativi, a farmaci con rilevante valore terapeutico aggiuntivo e a farmaci con valore terapeutico marginale o scarso.
L’obiettivo di questo documento è quello di proporre una metodologia che assicuri e mantenga il valore terapeutico distintivo di ciascuna estensione di indicazione, assicurando peraltro la semplicità e la flessibilità del processo negoziale basato sulla procedura della scontistica.
A cura di Nello Martini e Immacolata Esposito
Dopo l’istituzione dell’AIFA nel 2004 sono state introdotte procedure per rimborsare e stabilire il prezzo differenziale di ogni singola estensione di indicazione, attraverso l’adozione dei Registri AIFA di monitoraggio, nonché procedure di prezzo condizionato al risultato (Managed Entry Agreements, MEA). I Registri di monitoraggio e i MEA sono stati applicati in prima istanza ai farmaci oncologici che presentavano le maggiori e più numerose estensioni di indicazioni per lo stesso principio attivo. A titolo esemplificativo, la ditta titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) di bevacizumab aveva presentato nel 2004 una domanda per quattro estensioni contemporanee del farmaco. A partire dal trattamento in prima linea del tumore della mammella, il bevacizumab ha ottenuto successivamente da parte dell’EMA 10 estensioni di indicazioni che sono state rimborsate e negoziate dall’AIFA. Tale aspetto appariva ancora più marcato nell’ambito delle immunoterapie che erano in esame al CHMP; ad esempio il pembrolizumab ha successivamente ottenuto 10 diverse estensioni di indicazioni e il nivolumab 11 estensioni di indicazioni (tema affrontato in maniera analitica nella sezione del booklet dedicata alle terapie immunologiche monocomponenti e alle associazioni). Sono
l’applicazione dei Registri AIFA e dei MEA
diversi gli attori che partecipano alla gestione dei farmaci sottoposti a Registro e comprendono, oltre ad AIFA, anche Regioni, strutture sanitarie, medici, farmacisti e Aziende farmaceutiche. I Registri AIFA, quindi, rappresentano una rete collaborativa di interscambio delle informazioni che, come indicato nel rapporto OsMed 2022,6 interessa un gran numero di soggetti (figura 1.1).* Nonostante l’Italia vanti una tradizione abbastanza lunga nell’adozione dei Registri e dei MEA, ad oggi sono molto limitate le evidenze generate a partire da questi strumenti. Dai risultati preliminari di una revisione sistematica della letteratura scientifica che sta conducendo Fondazione ReS, è emerso un numero non elevato di articoli pubblicati sull’argomento nel periodo che va dal 2008 al 2022, alcuni dei quali di carattere generale (9 articoli) e altri relativi a specifici Registri (30 articoli). Quindi, sebbene sulla carta i Registri possano rappresentare una fonte preziosa di dati, per gli operatori sanitari, per i ricercatori e per i regolatori, ad oggi non sono stati pienamente impiegati per la generazione di evidenze.
In generale i MEA possono essere distinti in due tipologie: n MEA outcome-based: payment by result (PbR) e payment at result (PaR); n MEA financial-based: risk sharing (RS) e cost sharing (CS).
Il PbR consiste nel porre a carico dell’Azienda il pagamento dall’inizio del trattamento al tempo prestabilito di follow-up in cui il paziente, su giudizio dell’oncologo e sulla base degli esiti degli esami clinici e strumentali (ad esempio tomografia assiale computerizzata, TAC), va in progressione e quindi la terapia si può considerare non efficace; si tratta di una procedura che si applica prevalentemente ai tumori di tipo solido e ad una valutazione al follow-up di tipo dicotomico (progressione o non progressione della malattia).
Il PaR si applica in particolare alle terapie CAR-T e alle terapie geniche one shot, in cui agli intervalli prefissati di follow-up si paga solo il trattamento dei pazienti responder, per stato di regressione della malattia o sopravvivenza.
Il RS consiste nel pagamento del 50% del costo di trattamento di tutti i pazienti al follow-up, mentre il CS consiste nel pagamento del 100% del costo di trattamento al follow-up.
L’introduzione dei Registri e dei MEA impattava fortemente sulla pratica clinica e sull’attività organizzativa dei reparti di oncologia. Era quindi necessaria una condivisione, anzi un vero patto, tra l’AIFA e il mondo dell’oncologia e ciò si è realizzato attraverso l’istituzione del Tavolo di consultazione sulle Terapie Oncologiche (TTO) presso l’AIFA a cui partecipavano rappresentanti dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), della Società Italiana di Ematologia (SIE) e della Società Italiana di Oncologia Ginecologica (SIOG).
Sul piano operativo, in base alla Determina AIFA, le Regioni indicavano le strutture di oncologia che potevano prescrivere i farmaci da Registro AIFA e le Direzioni sanitarie delle singole strutture accreditavano i singoli medici oncologi. Da parte sua l’AIFA aveva strutturato, attraverso il proprio gestore informatico, la piattaforma per la raccolta dei dati di prescrizione e di follow-up dei farmaci oncologici con Registro e MEA basata su cinque schede compilabili online: n scheda di eleggibilità; n scheda di diagnosi del paziente; n scheda di richiesta del farmaco; n scheda di follow-up; n scheda di fine trattamento.
In particolare, attraverso le schede di eleggibilità e di diagnosi del paziente, veniva assicurata l’appropriatezza prescrittiva in modo da garantire che i pazienti eleggibili al trattamento, secondo il parere dell’oncologo, corrispondessero esattamente all’indicazione approvata e rimborsata dall’AIFA. Successivamente, attraverso la scheda di follow-up (a 3-6-9 mesi), l’oncologo tramite gli esami clinici e strumentali (TAC) stabiliva se il paziente, a seguito del trattamento oncologico, andava in progressione (fallimento della terapia) oppure se il quadro del tumore rimaneva invariato o in regressione (trattamento efficace).
Nel caso in cui, secondo la procedura PbR, al follow-up stabilito nella scheda di controllo l’oncologo certificava che il paziente era andato in progressione, il costo di trattamento dall’inizio della terapia al follow-up veniva caricato tramite fattura all’Azienda produttrice e, sulla base della Determina AIFA assunta annualmente, venivano determinate l’entità del payback per singola Azienda e la ripartizione dell’entità complessiva tra le singole Regioni. In questo caso la procedura di PbR stabiliva e realizzava un principio semplice
ma nuovo e molto strategico: il Servizio Sanitario Nazionale (SSN) paga l’efficacia e l’innovatività dei trattamenti, ma non paga il fallimento in caso di progressione della malattia al follow-up (failure).
Poiché il numero e la percentuale dei pazienti che andavano in progressione al follow-up per ogni singola indicazione erano diversi, ne derivava che il costo di trattamento risultava differente, esprimendo quindi in modo diretto il valore e l’innovatività del farmaco. In questo modo l’acquisto del farmaco era lo stesso per tutte le indicazioni, ma il costo di trattamento a carico del SSN risultava diverso per ogni singola indicazione terapeutica e il costo diventava quindi espressione del valore del trattamento.
Nella figura 1.2 viene riportata la rappresentazione grafica della procedura di PbR, che inizia con la prescrizione del farmaco sottoposto a Registro da parte dell’oncologo (con una specifica password di accesso alla piattaforma dei RegiFigura 1.2 Rappresentazione grafica della procedura di PbR Primo ciclo terapeutico
stri dell’AIFA) e prosegue con la valutazione della risposta al follow-up, fino alla scheda di fine trattamento.
Il tempo in cui effettuare il follow-up ai fini della valutazione dell’efficacia o del fallimento del trattamento era stabilito sulla base della curva Kaplan-Meier della PFS (progression-free survival) dello studio registrativo e corrispondeva alla mediana del gruppo di controllo che esprimeva l’efficacia media del trattamento di controllo. Nel caso della figura 1.3, ad esempio, il tempo di follow-up corrispondeva a 6 mesi.
L’effetto dei Registri e dei MEA sull’efficacia del trattamento
L’introduzione dei Registri e delle procedure dei MEA ha rappresentato una vera e propria innovazione che è stata apprezzata a livello europeo e internazionale ed è stata adot-
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
Trattamento Gruppo di controllo
HR=0,480 (0,387-0,594) Log-rank test p <0,0001
Proporzione senza eventi 30 40
Figura 1.3 Definizione del tempo di follow-up in base alla curva Kaplan-Meier della PFS 0 0 10 6 20
Sopravvivenza libera da progressione (mesi)
tata dalle Agenzie regolatorie di alcuni Paesi. Nella figura 1.4 viene mostrato l’effetto dei MEA e dei Registri AIFA in termini di beneficio del trattamento sulla popolazione, rappresentata mediante curve di distribuzione gaussiane. È noto che la popolazione che accede a un nuovo farmaco nella real practice è differente rispetto a quella inclusa nei pivotal trial, con conseguente minor beneficio e una quota più ampia di inappropriatezza di impiego a cui si associano potenziali effetti avversi. Nel momento in cui l’accesso al trattamento è regolato da un MEA con annesso Registro, grazie alla scheda di arruolamento che include specifici criteri di eleggibilità, è possibile effettuare una più attenta selezione della popolazione che riceve il farmaco; inoltre, mediante la scheda di follow-up è possibile fare in modo che la quota di inappropriatezza di impiego venga ulteriormente ridotta con l’esclusione dei soggetti che interrompono il trattamento per mancata risposta o per manifestazione di effetti avversi.
Figura 1.4 Effetto dell’appropriatezza prescrittiva e della procedura MEA su un trattamento sottoposto a Registro
Pivotal trial
Real practice
N. pazienti
Managed Entry Agreements
0
Benefici del trattamento Rischi del trattamento
L’adozione dei Registri e dei MEA ha sollevato due principali criticità di seguito riportate: n l’eccessivo peso burocratico richiesto agli oncologi per la compilazione delle schede; n un effetto relativamente basso derivante dalla metodologia dei MEA in termini di risparmio e di sostenibilità economica; i dati del Rapporto OsMed 2021 dell’AIFA6 indicano che i rimborsi ottenuti dai MEA sono risultati pari a 121,4 milioni di € (69,9% da CS, 18,2% da PbR e RS, 11,9% da capping).
La prima criticità (eccessivo peso burocratico) sarebbe fortemente ridimensionata se le Regioni e i clinici ricevessero periodicamente le elaborazioni dei risultati dei MEA, le quali, oltre a giustificare l’impegno burocratico, costituirebbero uno strumento di enorme valore e conoscenza per attività di studio e di ricerca. Si tratta di un patrimonio incredibile per cui non sono stati assicurati, nel tempo, il ritorno informativo e l’impatto sui trattamenti sottoposti a monitoraggio: per avere un’idea della portata e dell’entità dei Registri AIFA basti pensare che nel 2021 i pazienti sottoposti a Registro sono stati 3 milioni e che il periodo di applicazione del Registro è stato continuativo dal 2005 ad oggi.
La seconda criticità (effetto relativamente basso di contenimento della spesa), riferita in particolare alla procedura di PbR, deriva da una determinazione sbagliata del tempo di follow-up che condiziona direttamente l’entità del PbR stesso. Rimane comunque vero che, nel caso di MEA basati sull’outcome, è necessario attendere annualmente la conclusione della procedura per poi procedere alla definizione dell’entità economica del PbR e a una sua distribuzione alle Regioni.
Se si volesse semplificare il sistema, si potrebbe calcolare dalla curva Kaplan-Meier della PFS la percentuale di pazienti che vanno in progressione al tempo stabilito del follow-up: se si prende ad esempio la curva di Kaplan-Meier riportata nella figura 1.3, in cui il tempo del follow-up è a 6 mesi, ne deriva che i pazienti che vanno in progressione sono circa il 30% e su questa base si potrebbe calcolare lo sconto da applicare all’estensione di indicazione oggetto dello studio, semplificando estremamente la procedura ed evitando tutto il conteggio del payback per fallimento del trattamento.
In conclusione, si può affermare che i MEA, collegati con i Registri AIFA, sono stati progressivamente abbandonati negli ultimi anni, e nell’ambito della negoziazione del prezzo per i farmaci sottoposti a Registro si è preferito piuttosto negoziare esclusivamente un forte sconto sulla molecola, azzerando così il valore terapeutico distintivo di ogni singola estensione di indicazione. In sintesi, sarebbe auspicabile un ritorno all’applicazione dei MEA, con la possibilità di calcolare lo sconto per singola indicazione impiegando i risultati ottenuti con la curva Kaplan-Meier della PFS dello studio registrativo o con sistemi analoghi, combinando quindi la semplificazione della procedura con il mantenimento di uno sconto specifico per ogni singola estensione di indicazione.
A cura di Carlo Piccinni
In presenza di un’estensione di indicazione di un farmaco, a seguito dell’avvenuta registrazione europea da parte dell’EMA, le singole agenzie nazionali sono chiamate a negoziare (o, più precisamente, a rinegoziare) il prezzo del farmaco alla luce delle nuove evidenze cliniche e della nuova indicazione registrata. Questo passaggio dovrebbe avvenire secondo il principio del value-based pricing, per il quale il prezzo del farmaco è strettamente connesso al valore terapeutico di ogni singola indicazione.
Sebbene dal punto di vista teorico questo concetto sia accettato da tutti gli stakeholder, dal punto di vista pratico la sua realizzazione risulta complessa e influenzata da diverse variabili, nonché in qualche modo ostacolata.
Al fine di delineare lo stato attuale dei modelli di gestione del prezzo delle estensioni di indicazione dei farmaci, è opportuno anzitutto fare chiarezza sulla terminologia da impiegare e sulla definizione condivisa di tale processo. Da un’analisi della letteratura scientifica, derivata da fonti peer reviewed e da fonti afferenti alla cosiddetta “letteratura grigia”, emerge una moltitudine di termini impiegati per indicare il processo
i modelli di gestione delle estensioni di indicazione
di individuazione del prezzo per ogni indicazione sulla base del singolo valore terapeutico. Questo potrebbe generare confusione negli addetti ai lavori e richiede, quindi, una terminologia e una definizione condivise per poter poi proporre una metodologia semplice e flessibile che mantenga distinto il valore terapeutico di ogni estensione di indicazione.
A oggi, i termini e i conseguenti acronimi impiegati per identificare questo processo sono diversi; tra quelli maggiormente ricorrenti nella letteratura si annoverano: multiindication pricing (MIP), multi-indication and combination pricing (MICP), indication-specific pricing of drugs (ISP), indication-based pricing (IBP) e indication value-based pricing (I-VBP). Sebbene non esista un consenso circa il termine più appropriato, l’I-VBP sembra quello che meglio si addice al processo di identificazione del prezzo che tiene conto del valore terapeutico. Questo concetto, infatti, sottolinea sia la necessità di tenere conto della singola indicazione, sia di basare il prezzo sul suo valore terapeutico.
La definizione che è possibile attribuire all’I-VBP è la seguente: “meccanismo per definire il prezzo di una specifica indicazione del farmaco in grado di riflettere il suo valore terapeutico osservato”. Tale definizione si fonda sull’idea che un medicinale utilizzato per indicazioni multiple possa offrire vantaggi diversi a gruppi differenti di pazienti e che il valore del farmaco possa differire in base all’indicazione. Inoltre, è possibile includervi anche il concetto delle associazioni di più farmaci, in quanto il valore dei medicinali utilizzati in combinazione non è semplicemente il valore aggiunto degli stessi usati separatamente.
Una volta stabilite terminologia e definizione del processo che si intende analizzare, è fondamentale studiarne le caratteristiche, i vantaggi e i limiti, nonché raccogliere eventuali
esperienze messe in pratica in talune realtà. Come emerso da una revisione sistematica,7 il cui obiettivo era quello di descrivere e valutare le informazioni disponibili a livello internazionale sui sistemi di I-VBP basandosi sull’analisi di 26 articoli pubblicati tra il 2000 e il 2018, è possibile distinguere tre tipologie di I-VBP:
1. sistemi di “I-VBP puri”, in cui le diverse indicazioni fanno riferimento a brand diversi dello stesso medicinale e i cui prezzi sono diversi per ciascuna indicazione;
2. sistemi di “I-VBP a prezzo unico”, in cui viene individuato un prezzo unico per tutte le indicazioni calcolato come media pesata tra le varie indicazioni sulla base dei volumi di utilizzo e, in parte, del valore di ciascuna di esse;
3. sistemi di “I-VBP a prezzo unico e sconti differenziali”, nei quali viene individuato un prezzo unico che riflette l’indicazione a maggior valore, con sconti differenziali per le diverse indicazioni in funzione del loro valore.
Sebbene tutti i modelli di I-VBP nascano allo scopo di correlare il prezzo di ogni indicazione allo specifico valore terapeutico di ciascuna di esse, questa non è la sola variabile che si dovrebbe tenere in conto nella determinazione del prezzo. Infatti, bisognerebbe tener conto anche della dinamicità dei prezzi, che può portare a modifiche del prezzo dovute a fluttuazioni del valore del medicinale e del volume delle vendite per ogni nuova indicazione autorizzata nel corso del ciclo di vita del medicinale. Altre variabili da considerare nella determinazione del prezzo sono efficienza, equità, sostenibilità e solvibilità del sistema sanitario, senza trascurare la promozione della competizione terapeutica. Infine, i meccanismi per fissare i prezzi dovrebbero incoraggiare adeguatamente i processi di ricerca e sviluppo sulle nuove indicazioni, pur mantenendo l’obiettivo di contribuire a una migliore salute e un maggiore benessere sociale.
Figura 2.1 Potenziali benefici e rischi dei sistemi di indication value-based pricing (modificata da: Mestre-Ferrandiz et al., 2018)8
• Si allineano con la determinazione del prezzo dei farmaci basata sul valore
• Potenziali risparmi sui costi. Consentono una più appropriata determinazione dei prezzi per le estensioni di indicazione con minor valore
• Forniscono ai pazienti un maggiore accesso ai farmaci
• Dimostrano l’innovazione dei payer
• Possono migliorare l’efficienza ospedaliera migliorando le decisioni di ripartizione del budget
• Incentivano la raccolta di dati/evidenze dal mondo reale
• Esercitano un controllo più severo sulle indicazioni off-label
• Forniscono un più ampio accesso a farmaci innovativi
• Aumentano la fiducia in un sistema basato su migliori monitoraggi e valutazioni
Accesso facilitato per i pazienti
• I sistemi necessitano di cambiare la modalità con cui i prezzi sono stabiliti e revisionati, e come i farmaci sono procurati
• Gli oneri amministrativi per l’implementazione possono essere maggiori del previsto
• Potrebbero avere un impatto minimo sull’accessibilità economica complessiva e addirittura aumentare i costi totali
• Potrebbero essere difficili da spiegare ai pazienti e agli stakeholder
• Potrebbero limitare l’uso dei farmaci a certe popolazioni
• I pazienti che potrebbero avere come risultato un accesso limitato a determinate indicazioni potrebbero avere la percezione di iniquità
Equità
Incentivi di
Accesso facilitato per pazienti Equità
Sostenibilità per il sanitario
Pertanto, come riportato in un’ulteriore review sull’argomento,8 i sistemi di I-VBP, se confrontati con sistemi in cui il prezzo del medicinale è uniforme (ossia invariato a prescindere dal valore
delle singole indicazioni), presentano rischi e benefici per tutti gli attori coinvolti, ovvero pagatori (nel caso dell’Italia l’AIFA), pazienti, prescrittori e aziende farmaceutiche (figura 2.1).
• Forniscono il razionale per prezzi più elevati per indicazioni che hanno un valore clinico maggiore
• Incentivano le estensioni di indicazione con alto valore
• Forniscono incentivi per sviluppare indicazioni per popolazioni ristrette
• Offrono un nuovo meccanismo per facilitare l’accesso dei pazienti
• Dimostrano l’impegno per i cambiamenti che influenzeranno la sostenibilità del sistema sanitario
Incentivi di R&S
Incentivi di R&S
• Sviluppano supporti per le decisioni cliniche basati sulle evidenze finalizzati a guidare un uso appropriato
• Incoraggiano a monitorare l’utilizzo e gli esiti, portando ad un uso più appropriato
• I payer possono essere riluttanti a riconoscerne il valore clinico aggiunto
• Riducono il potenziale ritorno per lo sviluppo delle estensioni di indicazione con “valore inferiore”
• Conflitto potenziale con altre politiche di prezzo
• I payer potrebbero comprare il farmaco per le indicazioni di prezzo inferiore e usarlo per le indicazioni di prezzo maggiore (arbitraggio nazionale o internazionale)
Sostenibilità il sistema sanitario
Accesso facilitato per i pazienti Equità Sostenibilità per il sistema sanitario
• I sistemi per acquisire le indicazioni non sono stati ampiamente implementati (qualche volta a causa delle legislazioni)
• I costi amministrativi possono aumentare
• Richiedono tempo
• Restrizioni per le indicazioni off-label
• Complessità dell’acquisto dei farmaci e dei sistemi di distribuzione
In generale, quindi, i punti di forza dei sistemi di I-VBP sono correlati a un accesso facilitato al farmaco da parte dei pazienti, a un suo impiego più appropriato da parte dei prescrittori, a un sistema sanitario più equo e sostenibile dal punto di vista dei pagatori, nonché a un incentivo dei processi di ricerca e sviluppo su indicazioni aggiuntive da parte delle aziende farmaceutiche. Nonostante gli aspetti teorici elencati, a oggi sono pochissimi gli esempi di reale applicazione dei sistemi di I-VBP. Difatti, come emerso da tutte le analisi delle esperienze applicative pubblicate in letteratura,7-10 attualmente in nessuna realtà è stato pienamente realizzato questo sistema di individuazione del prezzo sulla base del valore.
L’unica realtà in cui è stato realizzato un modello che più si avvicina ai sistemi di I-VBP è l’Italia, in cui tramite l’AIFA è stato messo a punto un sistema di condivisione del rischio basato su parametri clinici o finanziari grazie al quale, modificando di volta in volta le variabili da monitorare, è possibile stabilire prezzi differenti per le diverse indicazioni dello stesso medicinale, in particolare per i farmaci oncologici. Tale sistema si basa su due pilastri fondamentali:
1. i MEA (Managed Entry Agreements), ossia gli accordi tra l’azienda farmaceutica e i pagatori (in Italia, l’AIFA), che sanciscono un accesso condizionato al mercato di alcuni nuovi farmaci con prezzo e rimborso strettamente collegati alla raccolta di evidenze sui benefici terapeutici e sui volumi di consumo;11
2. la realizzazione di una piattaforma informatica (in Italia, rappresentata dal sistema dei Registri di monitoraggio AIFA),12 accessibile a medici prescrittori e farmacisti e in grado di raccogliere informazioni sull’utilizzo del nuovo farmaco in termini di appropriatezza di impiego (criteri di eleggibilità), follow-up clinico (per dimostrare il raggiungimento del beneficio at-
teso) e terapeutico (per raccogliere informazioni su eventuali effetti avversi o cause di interruzione del trattamento).
Questi due pilastri sono condizioni necessarie ma non sufficienti per la piena realizzazione dei sistemi di I-VBP. A oggi, infatti, in Italia la questione è ancora dibattuta e gruppi di esperti si sono confrontati sul tema,13 senza però giungere a indicazioni di un’applicazione pratica. In particolare, tali confronti hanno sottolineato tra le peculiarità italiane per l’attuazione di sistemi di I-VBP la massiccia presenza di realworld data. Difatti, nel momento in cui viene approvata una nuova indicazione per un dato farmaco, automaticamente si amplia la popolazione target, con conseguenze sui vincoli di budget posti per quel farmaco prima dell’avvento della nuova indicazione. Al fine di non incorrere in una generica riduzione dei prezzi, risulta utile (se non addirittura essenziale) conoscere la dimensione della nuova popolazione target che si andrebbe ad aggiungere a quella precedentemente identificata. Per tale stima, i database amministrativi sanitari rappresentano una risorsa inestimabile, in quanto, se opportunamente analizzati, possono fornire dimensione e caratterizzazione di una popolazione target a un nuovo farmaco e a una nuova indicazione, come dimostrato dall’ampia esperienza in tale contesto di Fondazione ReS.14
Differentemente dall’Italia, altre realtà non hanno sviluppato esperienze applicative di I-VBP; pertanto, al momento, sono poche le prove sull’effettiva e ampia applicabilità di questi sistemi, sebbene, teoricamente, i vantaggi sembrino superare i potenziali rischi. Nonostante nei diversi Paesi analizzati non siano presenti dei veri e propri sistemi di I-VBP, alcuni sistemi sanitari hanno tentato di impostare un meccanismo di prezzo basato sulle singole indicazioni.15 16 Considerata l’attuale carenza di esperienze applicative di si-
stemi di I-VPB, è importante annoverare alcune difficoltà nella loro attuazione: n la necessità di un’infrastruttura e un’organizzazione adeguate a ottenere e registrare le informazioni cliniche necessarie; n il possibile aumento degli oneri amministrativi legati all’individuazione e alla gestione delle singole indicazioni e alla differenziazione del loro valore; n la presenza di un quadro istituzionale in grado di realizzare la valutazione clinica e l’economia dei farmaci e delle loro singole estensioni di indicazione; n il potenziale aumento netto della spesa a seguito dell’applicazione dell’I-VBP, poiché tale sistema potrebbe aumentare l’accesso a farmaci che, in assenza di tale sistema, non avverrebbe; n la presenza di vincoli normativi che potrebbero ostacolare l’applicazione di più prezzi per lo stesso prodotto medicinale.
I vantaggi, i limiti e le barriere fin qui descritti riguardano i meccanismi dell’I-VBP nel loro complesso e devono essere tenuti in considerazione quando si affronta il tema dell’estensione di indicazione dei farmaci in generale. Tuttavia, diverse aree cliniche e terapeutiche possono avere peculiarità e aspetti specifici che influenzano la tipologia del sistema da attuare. Di seguito, pertanto, si riportano alcuni esempi di studi e di analisi sull’estensione di indicazione degli ambiti applicativi oggetto di questo volume, ossia: terapie immunologiche, farmaci dell’oncologia mutazionale, terapie geniche e nuovi farmaci per le patologie croniche ad alta prevalenza.
Per quanto riguarda le immunoterapie (ad esempio atezolizumab, nivolumab e pembrolizumab) i problemi delle estensioni di indicazione e della valutazione dello specifico
valore e prezzo, per cui sono state applicate diverse strategie, sono sorti fin dalla comparsa di questi farmaci sul mercato. Un recente studio,17 al fine di delineare l’impatto sulla spesa sanitaria, ha confrontato tre diversi scenari di applicazione dell’I-VBP alle terapie immunologiche: n nello scenario 1 (I-VBP puro) è stato applicato un prezzo del farmaco diverso per ciascuna indicazione, a seconda del suo valore; n nello scenario 2 (I-VBP con rimborso) è stato fissato un prezzo unico per tutte le indicazioni, ma variando la quota di rimborso in base al valore della singola indicazione; n nello scenario 3 (weighted average pricing, WAP) è stato calcolato un prezzo medio per tutte le indicazioni, pesato per il volume di utilizzo di ciascuna di esse.
Per procedere al confronto dei tre scenari, gli autori hanno selezionato le immunoterapie con multi-indicazione (1° step); successivamente, basandosi sulle curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier degli studi registrativi, hanno calcolato il prezzo di ciascuna indicazione e applicato i tre diversi scenari (2° step); infine hanno stimato l’impatto sul budget della spesa sanitaria dei tre scenari. Da tale confronto, gli autori hanno concluso che il sistema di “I-VBP con rimborso” risultava l’alternativa più ragionevole e con il minor impatto sul budget, in quanto determinava una diminuzione del prezzo netto per le indicazioni di basso valore, riducendo al contempo il rischio di aumento della spesa per le indicazioni di alto valore. Invece, il sistema di “I-VBP puro” sembrava generare fluttuazioni troppo ampie del prezzo del farmaco in base alle diverse indicazioni. Infine, il sistema WAP, sebbene con fluttuazioni minori, sembrava comportare un aumento dei prezzi dei farmaci anche per le indicazioni di basso valore causando un notevole onere finanziario.
Anche in ambito oncologico, ai classici interrogativi che ci si pone quando si deve individuare il prezzo di un farmaco (Qual è il prezzo giusto per un particolare livello di beneficio? Come dovrebbe essere determinato il beneficio? E se il tumore è raro? Cosa succede se il beneficio medio è piccolo ma un sottogruppo di pazienti trae un grande beneficio?) occorre aggiungere che la maggior parte dei farmaci antineoplastici viene utilizzata per più indicazioni con diversi gradi di efficacia.18 Osservando alcuni esempi come quelli riportati nella tabella 2.1, risulta evidente come, in presenza di uno stesso farmaco con più indicazioni, il costo del trattamento vari in base alla specifica indicazione, così come il possibile beneficio atteso per il paziente.
Questo fenomeno è ancora più marcato se si ragiona in termini di oncologia mutazionale, dove gli approcci farmacologici sono rivolti alle singole mutazioni. La costante e repentina innovazione che si sta registrando con il suo avvento pone nuove sfide per i sistemi di prezzo e rimborso, per rispondere alle quali i Paesi europei hanno provato diverse ricette che si sono dimostrate solo parzialmente efficaci.19 In tale contesto, inoltre, va tenuto in conto che la personalizzazione della terapia è inevitabilmente connessa a un’elevata eterogeneità nella risposta dei pazienti al trattamento. Questo complica ulteriormente lo scenario della determinazione del prezzo della singola indicazione e ha generato tra gli esperti un acceso dibattito, tuttora aperto, su quale metodologia impiegare per attuare correttamente i sistemi di I-VBP.20 21 A ciò va aggiunto che gli studi di estensione delle indicazioni possono essere realizzati anche da enti diversi dall’azienda farmaceutica titolare del brevetto (ad esempio gruppi di ricerca accademici); pertanto, sarebbe auspicabile definire un impianto regolatorio che favorisca un approccio collaborativo tra i diversi “attori” di queste ricerche.22
Quindi, per l’oncologia, in particolare nell’ambito mutazionale, risulta essenziale giungere a sistemi di I-VBP supportati da un’infrastruttura solida in grado di raccogliere real-world data su cui basare la valutazione del valore e la conseguente determinazione del prezzo. Gli altri due ambiti clinici che richiedono un’attenta riflessione per la gestione delle estensioni di indicazione sono rappresentati dalle terapie geniche (ad esempio CAR-T) e dai nuovi farmaci per le patologie croniche ad alta prevalenza (ad esempio gliflozine).
Le CAR-T, fin dalla loro comparsa sul mercato, hanno posto la questione della sostenibilità per il sistema sanitario, dato il loro costo elevato, che è stata affrontata anche considerando la peculiarità della somministrazione one-shot e gli alti benefici attesi per i pazienti.23 24 Tuttavia, in futuro sarà importante affrontare anche la questione dell’estensione della loro indicazione d’uso e le modalità in grado di determinarne il prezzo sulla base del valore.
Per quanto riguarda i nuovi farmaci per le condizioni croniche ad alta prevalenza, e in particolare le gliflozine (o inibitori del sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2), sarà importante fin da subito considerare il problema della gestione delle estensioni di indicazione. Infatti le gliflozine, pur nascendo come farmaci antidiabetici, grazie ai risultati mostrati nel corso di ampi studi clinici hanno ottenuto indicazioni al trattamento dello scompenso cardiaco e dell’insufficienza renale, indipendentemente dalla presenza di diabete.25 26 La vera sfida posta dalle estensioni di indicazione in questo specifico campo è dovuta all’ampiezza delle popolazioni potenzialmente interessate dal trattamento. Quindi, per poter giungere a una corretta valutazione del valore delle singole indicazioni e individuare i prezzi differenziali, risulta essenziale impiegare i real-world data per stimare le diverse popolazioni target, le loro caratterizzazioni e il consumo di
Tabella 2.1 Esempi di variazioni del costo di trattamento (in dollari) e dei potenziali benefici per i pazienti in base alle specifiche indicazionia (modificata da: Bach, 2014)18
Farmaco e indicazione Aumento mediano della sopravvivenza (anni)b
Nab-paclitaxel (Abraxane®)
Durata standard del trattamento (mesi)
Costi standard in dollari del trattamentoc
Tumore al seno metastatico 0,18 4,16 25.990 Cancro del polmone non a piccole cellule 0,08 4,16 29.988
Tumore del pancreas 0,15 4,00 27.065 Erlotinib (Tarceva®)
Trattamento di prima linea del cancro del polmone non a piccole cellule metastatico
0,28 8,20 51.596
Tumore del pancreas 0,03 3,90 21.696
Cetuximab (Erbitux®)
Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato
Trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente o metastatico
Trastuzumab (Herceptin®)
1,64 1,39 14.292
0,23 4,16 42.875
Trattamento adiuvante per il tumore della mammella 1,99 12,0 64.941
Tumore della mammella metastatico 0,40 10,0 54.118
a I dati sull’aumento della sopravvivenza e sulla durata mediana del trattamento sono stati tratti dai dossier registrativi presentati all’FDA e dalle pubblicazioni su cui questi si basavano.
b Come da foglietti illustrativi dell’FDA o studi ivi riassunti (se non altrimenti specificato). I foglietti illustrativi sono disponibili tramite “drugs@FDA”.
c Include soltanto i costi diretti del farmaco, come da: http://www.mskcc.org/ research/health-policy-outcomes/cost-drugs/ d Si assume che il prezzo del farmaco nella sua indicazione più efficace sia il prezzo di riferimento più appropriato.
Costo per anno di vita guadagnato (mediano)
Prezzo mensile attuale
Prezzo mensile basato sulla indicazione a maggior valored
Prezzo mensile basato sul raggiungimento del valore di 150.000 $ per anno di vita guadagnato 145.288 6255 6255 6458 399.840 7217 2622 2708 180.433 6766 5448 5625 182.104 6292 6292 5183 650.885 5563 1556 1282 8706 10.319 10.319 177.798 190.556 10.319 471 8123 32.645 5412 5412 24.867 135.294 5412 905 6000
risorse, nonché per impostare studi in grado di confermare o confutare nella reale pratica clinica quanto emerso nei trial registrativi delle singole indicazioni.
In conclusione, dallo stato dell’arte delineato emerge con chiarezza che una tariffazione uniforme e rigida non potrebbe supportare in modo ottimale l’innovazione farmacologica e l’accesso ai farmaci, con conseguente perdita di opportunità di trattamento per i pazienti. Al contrario, un migliore riconoscimento del valore della singola indicazione attraverso specifici sistemi di I-VBP presenta numerosi vantaggi per il sistema sanitario, per i pazienti e anche per le aziende farmaceutiche. A fronte però di una ricca letteratura sull’argomento, a oggi sono pochi o nulli gli esempi applicativi tangibili; se da un lato i diversi Paesi presentano punti di partenza e infrastrutture differenti per attuare i meccanismi di I-VBP, dall’altro è possibile affermare che l’Italia sia una tra le realtà più avanzate in quest’ambito. Ciò anche perché in Italia è presente un’infrastruttura di dati solida e in grado di tracciare l’utilizzo sui risultati dei singoli trattamenti nella pratica clinica reale. Pertanto, allo scopo di giungere a una proposta applicativa dei sistemi di I-VBP è importante investire nei dati sanitari, che costituiscono un’importante opportunità per un migliore monitoraggio e un’assistenza sanitaria basata sul valore terapeutico.
3.1 Terapie immunologiche monocomponenti e associazioni
3.1.1 L’evoLuzione dei processi di ricerca e sviLuppo deLL’immunoLogia e iL contesto regoLatorio A cura di Guido Didoni
A dare il via all’era dell’immunoterapia è stato il melanoma, un tumore che solo poco più di 10 anni fa era considerato tra i più temibili perché essenzialmente privo di cure. Prima del 2011, anno in cui è stato approvato a livello europeo il primo immunoterapico della storia, l’aspettativa di vita media per un melanoma metastatico era di soli 9 mesi.
Ipilimumab, primo farmaco immunoterapico introdotto sul mercato, ha determinato un radicale cambio di paradigma terapeutico. I dati disponibili a 10 anni di distanza dalla diagnosi dimostrano un tasso di sopravvivenza del 20% dei pazienti trattati con questo farmaco.27 In virtù della grande attività di ricerca scientifica nel campo dell’immuno-oncologia, dall’approvazione di ipilimumab ad oggi, sono arrivati sul mercato
altri immunoterapici quali nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab e cemlipimab, mentre vi sono altri prodotti in fase sperimentale: pidilizumab, un anti-PD-1 in sperimentazione per il cancro del rene e per neoplasie ematologiche, e tremelimumab, un anticorpo monoclonale antiCTLA-4 in sperimentazione nel mesotelioma.
Questi farmaci, che sono caratterizzati da un differente meccanismo d’azione e permettono un molteplice approccio terapeutico, in monoterapia o in combinazione con chemioterapici o con farmaci inibitori della tirosin-chinasi (target therapy) o in combinazione con un altro immunoterapico, assicurano all’oncologo un ampio “armamentario” terapeutico per gestire il trattamento di diverse forme tumorali e il numero di linee terapeutiche programmabili per queste tipologie di pazienti.
A partire dal melanoma, la ricerca in ambito immunologico ha continuato a espandersi, raggiungendo traguardi significativi nel cancro del polmone, del rene e della mammella, fino ai recenti risultati nel mesotelioma e nel carcinoma dell’esofago. Basti pensare che, prima dell’immunoterapia, solo il 25% dei pazienti sopravviveva a un anno dalla diagnosi (con una sopravvivenza media per la malattia avanzata di 6-9 mesi), mentre ad oggi il 49% dei pazienti trattati con la combinazione di due molecole immunoterapiche sopravvive a 6,5 anni. Fino a 5 anni fa, solo poco più del 10% dei pazienti con tumore del rene avanzato sopravviveva a un quinquennio dalla diagnosi. Oggi, invece, la combinazione di due molecole immunoterapiche offre ottimi risultati a lungo termine.
In riferimento al tumore del polmone, per la prima volta in oltre 40 anni un gruppo di pazienti ha ricevuto un vantaggio in termini di sopravvivenza in prima linea con una molecola immuno-oncologica al posto della tradizionale chemiotera-
pia. Inoltre, ai pazienti con tumore del polmone in stadio III non operabile risulta possibile offrire un trattamento con intento curativo proprio grazie all’immunoterapia. L’obiettivo della guarigione viene perseguito anche nel melanoma: anticipare il trattamento in una fase in cui la malattia sia stata completamente asportata aumenta la possibilità di evitare una recidiva e, conseguentemente, aumentano le probabilità potenziali di guarigione del paziente.
L’immuno-oncologia è stata definita anche dalla Commissione europea come una delle pietre miliari della medicina e oggi esistono diversi agenti immunoterapici che sfruttano differenti target del sistema immunitario, attraverso un’azione mirata su fasi distinte della risposta immunitaria per modulare le difese naturali contro le cellule tumorali, offrendo un approccio “pan-tumor” alla terapia.28 I risultati finora ottenuti con l’immuno-oncologia non sono tuttavia da intendersi come la fine di un percorso di innovazione, bensì rappresentano solo l’inizio di una nuova era nel trattamento del cancro. Se oggi, infatti, esistono alcuni farmaci immunoterapici già approvati e disponibili presso i centri oncologici, tantissimi altri sono in fase di sperimentazione clinica in selezionati centri di ricerca, consolidando così la certezza che l’immuno-oncologia diventerà in futuro una strategia “universale” di trattamento del cancro.
I successi clinici dei farmaci immunoterapici già disponibili per selezionati tipi di tumori, sospingono virtualmente la sperimentazione clinica verso tutte le forme tumorali, al fine d’identificare nuove e sempre più efficaci modalità di trattamento delle varie forme tumorali umane. Nel 2020, la pubblicazione di una metanalisi sul Journal of Translational Medicine, 29 che ha considerato sette studi condotti su un campione composto da più di 2420 pazienti colpiti da diverse forme di cancro, ha aperto la strada all’immuno-oncologia
di precisione, che si pone l’obiettivo di ampliare il numero di pazienti che possono trarre benefici da questo approccio.
In particolare nel tumore al polmone l’immunoterapia ha dimostrato un notevole beneficio incrementale in termini di sopravvivenza globale, dapprima in seconda linea, successivamente nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico. A titolo esemplificativo, nivolumab in monoterapia ha aumentato di più di 5 volte la sopravvivenza globale a 5 anni rispetto alla chemioterapia a base di docetaxel per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia negli adulti. I tassi di sopravvivenza dei pazienti trattati con nivolumab, dopo 5 anni, sono stati del 13,4% contro il 2,6% con docetaxel. Quest’analisi cumulativa, che rappresenta il più lungo follow-up da studi randomizzati di fase 3 in relazione ai pazienti con tumore al polmone trattati con terapia immunologica, è stata presentata pubblicamente alla 20a Conferenza mondiale sul tumore del polmone (World Conference on Lung Cancer, WCLC) svoltasi a Barcellona nel 2019.
Secondo i risultati aggiornati a 5 anni dello studio di fase 3 KEYNOTE-189,30 circa il 20% dei pazienti trattati in prima linea con pembrolizumab in associazione con chemioterapia ha dimostrato un tasso di sopravvivenza quasi doppio rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia. La ricerca in ambito immuno-oncologico ha permesso, altresì, di assicurare una sopravvivenza più lunga anche nei pazienti affetti da tumore renale avanzato non precedentemente trattato o metastatico: ad oggi, più di 144 mila persone sopravvivono dopo la diagnosi grazie ai progressi ottenuti nell’immuno-oncologia.
Ulteriore conferma circa benefici duraturi di sopravvivenza e tassi di risposta, oltre a miglioramenti della qualità di vita
correlata allo stato di salute, sono stati osservati anche con l’associazione di terapia target (TKI) e immunoterapia. Ad esempio, nivolumab + cabozantinib nello studio CheckMate 9ER ad un follow-up a 2 anni mostrano un miglioramento clinicamente significativo della sopravvivenza globale, con una riduzione del 30% del rischio di morte rispetto a sunitinib nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato indipendentemente dalla classe di rischio dei pazienti.
Ulteriore conferma del maggior beneficio delle combinazioni di terapie target e immunoterapia nel carcinoma renale avanzato è rappresentata dai risultati dello studio CLEAR,31 uno studio di fase 3 che ha arruolato oltre 1000 pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato distribuiti in tre gruppi: 1/3 ha ricevuto lenvatinib (inibitore di VEGF) più pembrolizumab, 1/3 lenvatinib più everolimus (una molecola che blocca la proliferazione delle cellule tumorali e induce l’apoptosi bloccando l’attività della proteina mTOR), 1/3 sunitinib. Entrambe le combinazioni, cioè sia lenvatinib-pembrolizumab che lenvatinib-everolimus, si sono dimostrate più efficaci di sunitinib nel prolungare la PFS: nel caso della combinazione lenvatinib-pembrolizumab la PFS media è stata di 23,9 mesi rispetto ai 9,2 mesi di sunitinib. Nel caso di lenvatinib-everolimus è stata di 14,7 mesi.
Il tasso di sopravvivenza complessiva valutata a 24 mesi è stato del 79,2% nel caso di lenvatinib-pembrolizumab, del 66,1% nel caso di lenvatinib-everolimus e del 70,4% in seguito al trattamento con sunitinb.
Il tasso di risposta è stato del 71% nel gruppo lenvatinibpembrolizumab, del 53,5% nel gruppo trattato con lenvatinib-everolimus e del 35,1% tra coloro che erano stati trattati con sunitinib. Il tasso di risposta completa è sta-
to del 16,1% nei pazienti che hanno ricevuto lenvatinibpembrolizumab, del 9,8% nel gruppo lenvatinib-everolimus e del 4,2% nel gruppo trattato con sunitinib. Il tasso di risposte e la sopravvivenza libera da progressione sono stati i più lunghi finora osservati in sperimentazione clinica per la combinazione di un inibitore VEGF mirato e un inibitore del checkpoint immunitario.
Anche nei tumori del tratto gastrointestinale la ricerca immunologica ha modificato il paradigma terapeutico. Nel tumore dell’esofago, l’impiego di farmaci immunoterapici in combinazione fra loro o in affiancamento ai trattamenti oncologici tradizionali ha migliorato molto la prognosi dei pazienti, raddoppiando la sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia standard.
Oltre che per quanto riguarda il carcinoma a cellule renali, il tumore del polmone non a piccole cellule, il melanoma e il cancro dell’esofago a cellule squamose, l’immunoterapia ha evidenziato notevoli miglioramenti nella sopravvivenza globale per il trattamento di patologie ad alto unmet need che da anni non beneficiavano di opzioni terapeutiche significative. Nei pazienti affetti da mesotelioma maligno della pleura, tumore raro correlato all’esposizione ambientale/professionale alle fibre di amianto, nivolumab (studio CheckMate 74332) ha dimostrato un beneficio incrementale in termini di sopravvivenza globale: in particolar modo nella popolazione nonepitelioide l’effetto incrementale nella sopravvivenza globale mediana è stato di 8 mesi rispetto allo standard of care (pemetrexed+platino) ad un follow-up minimo di 2 anni.
Più di recente, atezolizumab (in combinazione a bevacizumab) ha dimostrato nello studio IMbrave150 un beneficio incrementale rispetto a sorafenib in termini di OS (mediana non raggiunta rispetto ai 13,2 mesi del braccio di confron-
to), PFS e qualità di vita nel trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato o non resecabile in pazienti non sottoposti a precedente terapia sistemica.
La ricerca immuno-oncologica, inizialmente focalizzata sui tumori avanzati, con i pazienti che avevano il bisogno più urgente di nuove opzioni terapeutiche, sta producendo ora numerosi dati di efficacia nel setting neoadiuvante e adiuvante di vari tipi di tumori solidi. Già da anni tali evidenze hanno modificato le linee guida di trattamento adiuvante del melanoma (in seguito ai risultati ottenuti con nivolumab e con pembrolizumab); più recentemente sono stati presentati studi condotti in altri tumori (ad esempio con nivolumab nel tumore della vescica, con pembrolizumab nel tumore del rene, con atezolizumab nel tumore del polmone, ecc.). Queste evidenze incideranno ragionevolmente sulla revisione delle raccomandazioni e delle linee guida in molti setting e arricchiranno con importanti elementi la discussione multidisciplinare che, già oggi, rappresenta uno step cruciale nella definizione della strategia terapeutica negli stadi precoci. E, proprio in questi setting precoci del tumore, la dimostrazione del beneficio clinico dell’immunoterapia si basa essenzialmente su endpoint surrogati, quali il disease-free survival e l’event-free survival, in assenza di dati definitivi di sopravvivenza globale.
L’evoluzione nella ricerca immunologica è finalizzata a dimostrare il potenziale beneficio clinico derivante dall’impiego dell’immunoterapia in neoadiuvante, con l’intento di migliorare la sopravvivenza globale in diversi tumori resecabili per i quali continua ad essere alto il rischio di recidiva e morte anche dopo la terapia chirurgica e la terapia adiuvante con chemioterapici. L’approccio terapeutico neoadiuvante è stato ripreso negli ultimi due anni, con dati emergenti da vari studi con immunoterapici in monoterapia o in combinazione.33 Nella tabella 3.1 sono elencati dati emergenti da vari
Tabella 3.1 Studi clinici con inibitori del checkpoint immunitario neoadiuvanti con o senza chemioterapia
Studio N. studio Farmaco
MK3475-223 NCT02938624 Pembrolizumab a diverse dosi/ regimi → S
TOP 1501 NCT02818920 Pembrolizumab (200 mg) x 2 cicli → S → pembrolizumab (200 mg) x 4 cicli
PRINCEPS NCT02994576 Atezolizumab (1200 mg) x 1 ciclo → S
SAKK 16/14 NCT02572843 CT x 3 → durvalumab (750 mg) x 2 cicli → S → durvalumab (750 mg) x 1 anno
IONESCO NCT03030131 Durvalumab (750 mg) Q2W x 3 cicli → S Columbia University NCT02716038 CT + atezolizumab (1200 mg) x 4 cicli → S
KEYNOTE-617 NCT03425643 CT + pembrolizumab (200 mg)/ placebo x 4 cicli → S → pembrolizumab/placebo x 13 cicli
CheckMate 816 NCT02998528 CT + nivolumab (360 mg) x 3 cicli → S vs CT x 3 cicli → S
IMpower030 NCT03456063 CT + atezolizumab (1200 mg)/ placebo x 4 cicli → S → atezolizumab/placebo x 16 cicli
AEGEAN NCT03800134 CT + durvalumab (1500 mg)/ placebo x 3 cicli → S → durvalumab/placebo Q4W x 12 cicli
Legenda
CT, chemioterapia; EFS, event-free survival; MPR, risposta patologica maggiore; NCT, numero identificativo dello studio clinico; OS, overall survival; pCR, risposta completa patologica; Q2W, ogni 2 settimane; Q4W, ogni 4 settimane; S, intervento chirurgico.
Stadio del tumore Popolazione Fase Endpoint
I-II 28 1 Tossicità, MPR IB-IIIA 32 2 Operabilità
II-IIIB (T3-4N2) 60 2 Tossicità IIIA (N2) 68 2 EFS IB-II 81 2 Resezione R0 IB-IIIA 30 2 MPR
II-IIIB (T3-4N2) 786 3 EFS, OS IB-IIIA 350 3 EFS, pCR
II-IIIB (cT3N2) 374 3 MPR, EFS IIA-IIIB 300 3 MPR
studi che suggeriscono come l’impiego dell’immunoterapia in neoadiuvante potrebbe avere un’efficacia significativa e migliorare potenzialmente la sopravvivenza dei pazienti con NSCLC resecabile.
La ricerca immunologica, se da un lato ha contribuito a cambiare lo standard di cura per molti tumori in fase avanzata riuscendo in modo concreto a cronicizzare diverse patologie neoplastiche, dall’altro pone alcune questioni, ancora aperte, dal punto di vista metodologico e regolatorio, sulla dimostrazione del beneficio clinico nelle fasi precoci dei tumori, in assenza di dati definitivi di sopravvivenza globale. Nel setting adiuvante, di fronte a pazienti potenzialmente guariti per quanto in presenza di un rischio a volte alto di recidiva di malattia, cambia il rapporto tra benefici e rischi del trattamento? Quale peso è giusto dare, nella valutazione del valore dei trattamenti e nella comunicazione al paziente, al beneficio atteso e ai rischi di tossicità anche tardive e a lungo termine? Quali sono le peculiarità della comunicazione tra medico e paziente rispetto al setting di malattia avanzata?
Il framework regolatorio AIFA
Questo cambio di paradigma in area oncologica, sebbene fondamentale per l’innovazione dell’approccio terapeutico nelle fasi precoci del tumore, comporta alcune sfide in termini di valutazioni metodologiche e regolatorie che caratterizzano l’Health Technology Assessment (HTA).
In primo luogo, si pone una questione relativa alla metodologia di valutazione del beneficio clinico, considerando il passaggio concettuale e applicativo dalla OS (overall survival) ad endpoint più “complessi” come DFS (disease-free survival) e RFS (relapse-free survival). Questi endpoint, ritenuti
tra i più complicati in oncologia, descrivono il tempo che intercorre dal trattamento alla recidiva della malattia (o alla morte) e sono generalmente utilizzati nel setting adiuvante, in relazione a studi clinici finalizzati alla determinazione del beneficio clinico incrementale rispetto al momento della recidiva.
In linea generale, come sottolinea un articolo scientifico del professor Bishal Gyawali,34 l’efficacia clinica della terapia adiuvante può essere valutata solo successivamente, sulla base della recidiva del tumore; le valutazioni rischio-beneficio risultano pertanto complesse, influenzando la scelta del clinico sull’eventuale somministrazione della terapia al paziente, data l’incertezza sul reale valore clinico derivante, e considerando anche il profilo di tossicità che ne può scaturire. L’effettiva validità di questi endpoint surrogati della sopravvivenza può dunque determinare alcune indecisioni e compromissioni nella fase di valutazione HTA, data anche la limitata disponibilità di prove ed evidenze a supporto nella letteratura scientifica internazionale.
Jommi et al.,35 in un paper dedicato alle implicazioni per le valutazioni di efficacia ed economiche correlate all’immunoterapia nell’area terapeutica oncologica, riassumono i principali vantaggi e svantaggi relativi ai possibili endpoint utilizzati nei trial clinici per la valutazione dei trattamenti antineoplastici (tabella 3.2). In sintesi, l’utilizzo degli endpoint surrogati determina una maggiore complessità di comprensione, valutazione e decisione da parte del clinico rispetto alla somministrazione della terapia adiuvante, poiché il beneficio clinico incrementale non è di facile identificazione.
Una riflessione specifica merita anche la trasposizione del beneficio clinico incrementale derivante dalla terapia adiuvante in termini di willingness to pay da parte del payer, anche in
Tabella 3.2 Endpoint di più frequente utilizzo negli studi clinici per valutare l’efficacia di trattamenti antineoplastici Endpoint Definizione Vantaggi
Overall survival (OS) Tempo tra la randomizzazione o l’inizio della terapia e il decesso per qualsiasi causa
Relapse/disease-free survival (RFS/DFS)
Tempo tra la randomizzazione o l’inizio della terapia e la recidiva di malattia o il decesso per qualsiasi causa
Oggettivo. Non richiede mascheramento. Misura il beneficio di maggiore interesse per il paziente
Misura direttamente l’effetto atteso dei trattamenti adiuvanti. Prerequisito per un vantaggio in OS
Progression-free survival (PFS)
Tempo tra la randomizzazione o l’inizio della terapia e la progressione di malattia o il decesso per qualsiasi causa
Necessarie minori dimensioni e durata dello studio rispetto a OS. Tiene conto anche della stabilità di malattia. Non influenzato da crossover e terapie postprogressione
Time to progression (TTP)
Tempo tra la randomizzazione o l’inizio della terapia e la progressione di malattia
Response rate (RR) Proporzione di pazienti che hanno una riduzione volumetrica del tumore misurata e classificata utilizzando criteri predefiniti (RECIST)
RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.
Come PFS
Può essere valutato in studi non controllati. Valutato più precocemente e in studi più piccoli. Effetto direttamente attribuibile al farmaco
Richiede tempi più lunghi. Negli studi di terapia adiuvante possibile diluizione per terapie post-recidiva e morti per altre cause. Negli studi nella fase di malattia avanzata possibile diluizione per crossover e terapie post-progressione
Non validato come endpoint surrogato nella maggior parte delle situazioni. Misurato imprecisamente (follow-up). Soggetto a bias di valutazione negli studi in aperto. Definizione variabile tra i vari studi
Non validato come endpoint surrogato nella maggior parte delle situazioni. Misurato imprecisamente (follow-up). Soggetto a bias di valutazione negli studi in aperto. Definizione variabile tra i vari studi. Richiede frequenti valutazioni radiologiche o di altro tipo che devono essere bilanciate nei bracci di trattamento
Come PFS. Inoltre, bias in caso di morti per tossicità o progressione non riconosciuta
Non una misura diretta di benefici. Non una misura esaustiva dell’attività di un farmaco; individua solo un sottogruppo di pazienti che ne beneficiano. A seconda del meccanismo d’azione del trattamento, può dare indicazioni ingannevoli (in positivo o in negativo) sulla sua efficacia
ottica di sostenibilità del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). La coerenza tra beneficio e costo incrementale e la valutazione dell’opportunità di “value investment” da parte del SSN rappresentano una leva fondamentale nel processo di determinazione delle approvazioni e, soprattutto, delle condizioni di rimborso delle terapie. I criteri di determinazione degli accordi negoziali poggiano le basi sulla valutazione del beneficio clinico incrementale rispetto allo standard of care, influenzando significativamente il meccanismo di definizione del prezzo e della valorizzazione economica del prodotto farmaceutico. Con particolare riferimento all’area oncologica, sussiste un rilevante driver decisionale correlato al profilo di efficacia dell’immunoterapia, che impatta significativamente sulle variabili delle valutazioni di costo-efficacia. Come riportano Jommi et al., l’immunoterapia in ambito oncologico comporta effetti nel medio-lungo termine che “si traducono in una percentuale importante di pazienti lungo-sopravviventi”.35 Pertanto, in una prospettiva di valutazione costo-efficace dei trattamenti immunoterapici, risultano fondamentali la corretta identificazione, estrapolazione e valutazione del valore di sopravvivenza dei pazienti nel lungo periodo dimostrato dagli studi clinici: un maggiore arco temporale di analisi accresce la possibilità di valutare il beneficio incrementale, con un ICER (incremental cost-effectiveness ratio) inversamente proporzionale all’entità del beneficio nel lungo periodo.36
Emerge inoltre la dinamica di valutazione dell’opportunità da parte del SSN di rimborsare trattamenti immunoterapici mirati ai pazienti che si trovano in fase tumorale precoce, un setting diverso (e decisamente più ampio) rispetto alla popolazione target metastatica. A maggior ragione, diviene centrale la capacità di valutazione costo-economica di questi trattamenti, qualora essi siano supportati da endpoint intermedi o surrogati, di difficile valorizzazione.
Si aggiunga che l’oncologia rappresenta una voce di spesa significativa per il SSN, denotando la necessità per il payer di adottare scelte e decisioni che siano in grado di conciliare l’appropriatezza farmaceutica, l’accesso tempestivo alle cure e la sostenibilità economico-finanziaria del sistema.
Secondo l’ultimo Rapporto OsMed,6 negli ultimi otto anni la spesa per i farmaci oncologici è quasi raddoppiata (+96%): ai primi posti, nella spesa pro-capite, si trovano terapie come pembrolizumab, daratumumab e nivolumab, come illustrato nella tabella 3.3.
Considerando infine che le terapie adiuvanti dimostrano comunque di contribuire in modo significativo alla riduzione della mortalità37 dei pazienti (ad esempio, 33% di riduzione del rischio relativo di morte nel cancro del colon-retto), ne consegue che è necessario identificare un corretto bilanciamento tra la capacità di spesa del SNN e il valore terapeutico innovativo e determinante che i pazienti possono trarre da questo nuovo paradigma di cura.
3,8
18,08
2,4
1,0
10,3
10,1
4,6
68,23
Farmaci oncologici
93,03
-
53,3
0,2
-
32,0
6,41
Pembrolizumab
149,45
-
43,8
0,1
-
14,9
-13,7 Daratumumab
4,07
110,72
-
-0,5
0,1
-
-1,8
-19,9 Nivolumab
3,70
129,92
-
-21,7
19,1
0,1
-
18,8
-1,1 Ibrutinib
3,39
148,33
-
112,39
41,6
31,5
0,0
14,9
-
0,1
38,0
33,2
0,0 Osimertinib
-10,3
2,48
2,44
1,6 Pertuzumab
83,50
>100
19,5
0,1
>100
16,2
2,02
Enzalutamide
85,31
13,5
-21,1
3,8
0,1
10,9
3,5
-2,5 Abiraterone
1,90
110,85
68,37
>100
14,8
-
0,0
-4,1
0,1
>100
15,9
-0,1 Ruxolitinib
-
-24,5
1,87
1,86
1,2 Palbociclib
3.1.2
come strumento per gestire L’incertezza e iL cambio di paradigma per Le terapie immunoLogiche a partire daLL’itaLia
In anni recenti, la comprensione dei razionali biologici ha consentito di evolvere un concetto di medicina di precisione, con farmaci sempre più efficaci, con meno effetti collaterali e per popolazioni con profili clinici ben definiti. Assistiamo ormai a continui passi in avanti in tal senso, in una logica di terapie geniche, terapie di combinazione farmaco/terapia digitale e combinazione di farmaci e servizi ad alto valore aggiunto che impatteranno positivamente sul percorso di trattamento del paziente. Le evidenze pubblicate hanno dimostrato come un approccio terapeutico sempre più definito sulla personalizzazione delle terapie, ad esempio attraverso un’identificazione di marker diagnostici specifici, sta consentendo un significativo miglioramento in termini di sopravvivenza.38-41 Tale evoluzione sta avendo un impatto significativo anche in termini di produzione di evidenze a supporto del processo regolatorio e, successivamente, delle procedure nazionali di valutazione delle nuove molecole ai fini delle decisioni di rimborsabilità e definizione del prezzo. Si consideri infatti che nel decennio 20112021, FDA ed EMA hanno valutato e approvato rispettivamente 130 e 108 molecole per il trattamento dei tumori; di queste, il 52% (FDA) e il 31% (EMA) sono stati approvati attraverso uno studio a singolo braccio, evidentemente riflettendo il significativo potenziale clinico per i pazienti e un’epidemiologia limitata che non consentiva uno sviluppo classico attraverso studi randomizzati controllati di fase 3. Se restringiamo l’analisi al periodo 2019-2021, il 70% (FDA) e il 49% (EMA) degli studi erano a braccio singolo. Alla luce dello scenario descritto, diventa fondamentale riflettere sulla necessità di sviluppare modelli di valutazione delle nuove terapie che abbraccino nuo-
vi paradigmi, capaci di sviluppare modelli di definizione del prezzo tali da garantire la sostenibilità del sistema legando il valore al beneficio clinico portato nel tempo ai pazienti.
Il ruolo dell’Italia come pioniera nella definizione di accordi di prezzo value-based e le motivazioni dell’attuale inversione di tendenza
Uno degli obiettivi principali che i payer nei differenti sistemi sanitari si pongono nella definizione del place in therapy e del valore del farmaco è la riduzione di incertezza relativamente all’effectiveness nella pratica clinica, al fine di non disperdere risorse economiche della collettività. L’AIFA, in tal senso, fin dal 2005 è stata pioniera nella costruzione di un sistema basato sull’implementazione di Registri associati ai farmaci per i quali si è ritenuto ampio il margine di incertezza relativamente all’utilizzo in termini di appropriatezza o di spesa. Tali registri, nati inizialmente in un ambito oncologico ed ematologico con finalità di monitorarne l’appropriatezza di utilizzo e il rispetto delle indicazioni e dei criteri di accesso approvati dalla Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA, hanno negli anni successivi avuto un ruolo anche in altri ambiti di patologia (malattie rare, farmaci caratterizzati comunque da complessità di utilizzo).
I Registri AIFA sono stati utilizzati negli anni anche per ridurre l’incertezza di impatto economico per il SSN. Tale risultato veniva principalmente perseguito attraverso due tipologie di accordi (Managed Entry Agreements, MEA): n accordi finanziari: sconto negoziato per un numero definito di cicli di trattamento o per la totalità del trattamento stesso; capping (soglie massime di spesa) legati al prezzo, al consumo espresso come mg utilizzati o come confezioni o legati alla durata di trattamento;
n accordi outcome-based: restituzione totale o parziale del costo sostenuto dal SSN per il trattamento qualora i parametri di risposta identificati dalla Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA non venissero raggiunti a un determinato periodo di tempo.
Figura 3.1 Registri e MEA associati (2013-2021)
Registri MEA finanziario MEA outcome-based
Nella figura 3.1 vengono riportati i registri implementati nel periodo 2013-2021 e gli accordi di prezzo (finanziari o outcome-based) associati. Dall’analisi condotta è interessante verificare come, a fronte di un utilizzo dei Registri nella definizione di accordi innovativi fino al 2018, negli ultimi anni l’AIFA ha ridotto in modo drastico l’implementazione di tali tipologie di accordi (solo 3 accordi outcome-based, associati a terapie geniche e CAR-T, negli ultimi 3 anni). Le motivazioni di tale riduzione nell’implementazione di accordi innovativi, che hanno avuto un ruolo essenziale nel ridurre l’incertezza economica e in termini di effectiveness per il sistema, è da ricercarsi principalmente in tre fattori:
n volontà di ridurre il carico amministrativo connesso alla compilazione della parte di registro legata alla richiesta di note di credito associate all’accordo innovativo, a favore di un più semplice sconto in fattura negoziato; n difficoltà di rendicontazione da parte delle Regioni in merito alle note di credito ricevute dai centri prescrittori; n mancato ritorno di dati, dai Registri AIFA, che possano far comprendere anche agli utilizzatori finali il ruolo avuto dagli stessi in termini di riduzione dell’incertezza a garanzia dell’efficacia e della sostenibilità economica del sistema.
Riguardo all’ultimo punto, pur registrando che negli ultimi anni alcune pubblicazioni sono state condotte dall’AIFA in alcune aree terapeutiche,42 va rimarcata la necessità di accelerare sull’utilizzo dei dati ai fini valutativi e decisionali anche attraverso collaborazioni tra AIFA, società scientifiche e aziende produttrici. I Registri sono infatti una fonte potenzialmente importante di dati per comprendere, appunto, il valore clinico ed economico delle terapie una volta disponibili sul mercato.
Esperienze internazionali nella definizione di accordi value-based e nella gestione dell’incertezza di esito
Negli anni, i Paesi europei hanno seguito l’Italia nella definizione di Registri ed accordi innovativi di prezzo quali strumenti di governance e gestione dell’incertezza legata all’accesso di terapie innovative, oltre che nella definizione del prezzo delle stesse. Il National Health Service (NHS) inglese ha implementato a partire dal 2019 il Systemic AntiCancer Therapy Dataset (SACT),43 un database che raccoglie in modo sistematico e obbligatorio le attività correlate al trattamento delle terapie anti-cancro condotte nei centri afferenti all’NHS inglese. In particolare il SACT, componente del National Cancer Registry britannico, ha lo scopo di:
n raccogliere informazioni relativamente ai diversi utilizzi delle terapie sistemiche anti-cancro sul territorio inglese; n supportare, attraverso analisi di dati e raccomandazioni, i pazienti e i clinici nella scelta delle terapie più appropriate; n comprendere le risorse necessarie per garantire l’accesso alle cure e supportare le decisioni correlate; n connettere le informazioni raccolte con altri database per comprendere, disegnare e migliorare i percorsi integrati di gestione di pazienti con tumore.
Le informazioni raccolte dal SACT sono anche utilizzate per ridefinire il valore delle terapie raccomandate dal National Institute for Health and Care Excellence (NICE) sulla base delle informazioni real life a disposizione. In particolare si trovano numerosi esempi di valutazioni NICE aggiornate, nelle quali i modelli di costo-efficacia e di impatto sul budget sono condotti con le evidenze derivanti dalla pratica clinica e il risultato viene rivisto alla luce delle differenze rispetto alla valutazione iniziale condotta in base alle evidenze degli studi clinici randomizzati. Un ambito che ha particolarmente beneficiato dei dati real-world derivanti dal Registro SACT è quello delle immunoterapie, usualmente associate a un potenziale beneficio molto significativo da confermare con dati di lungo termine derivanti dalla pratica clinica.44-47
Sempre con finalità simili ma strumenti differenti, la Spagna sta in questi anni accelerando sull’adozione di accordi innovativi outcome-based, volti a ridurre l’incertezza sull’effectiveness nella pratica clinica delle terapie innovative. Il Ministero della Salute spagnolo ha implementato in anni recenti un registro a valenza nazionale finalizzato a monitorare il valore apportato al sistema sanitario dalle terapie innovative ad alto impatto sanitario e costo (Sistema de Información para determinar el Valor Terapéutico en la Práctica Clínica Real de los
Medicamentos, VALTERMED).48 I dati real life forniti dal registro consentono l’implementazione di accordi outcome-based che prevedono costi per il sistema sanitario differenziati in base all’effectiveness del trattamento nella pratica clinica.
Come descritto, in alcuni ambiti la necessità di definire accordi value-based associati all’efficacia dello stesso nella pratica clinica è ancora più importante. In particolare, nei principali Paesi europei l’arrivo delle terapie avanzate (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP), quali terapie geniche e CAR-T, ha segnato una maggiore attenzione da parte dei regolatori nella definizione di tale tipologia di accordi. Le terapie avanzate, infatti, sono spesso caratterizzate da ambiti potenzialmente curativi per patologie estremamente invalidanti o con bisogno terapeutico elevato, da un costo di trattamento elevato e sostenuto in un’unica soluzione e da un’efficacia clinica che si può valutare solamente nel corso di periodi di tempo lunghi. Una recente pubblicazione ha analizzato i differenti approcci seguiti da alcuni Paesi europei e dagli Stati Uniti ai fini di una riduzione dell’incertezza attraverso dati di real-world o attraverso la definizione di accordi innovativi di prezzo outcome-based.49
Abbiamo schematizzato sopra come il paradigma di valutazione delle terapie abbia nei fatti già intrapreso un percorso evolutivo, a livello italiano e internazionale, che prevede un ruolo sempre più centrale della real-world evidence (RWE). Tale evoluzione si è resa necessaria alla luce di un rapido cambio di contesto nell’ambito dell’innovazione scientifica e tecnologica, anche legata a un concetto di sostenibilità, ovvero alla necessità di garantire la terapia più appropriata per le caratteristiche del singolo individuo (medicina di precisione).
Già oggi la presenza di un numero ormai prevalente di procedure di autorizzazione in valutazione presso le autorità regolatorie internazionali (EMA, FDA) basate su tipologie di studi clinici innovativi, o comunque caratterizzati dall’impossibilità di generare evidenze già mature in fase di prima valutazione, richiede lo spostamento del processo di valutazione verso una fase in cui la presenza di dati real-world può integrare e supportare la corretta comprensione del valore delle terapie. Per questo motivo le autorità HTA locali e l’AIFA in Italia hanno sviluppato o stanno sviluppando modelli di definizione del prezzo o di rivalutazione dello stesso che possano ridurre il livello di incertezza e rischio sulle risorse allocate (modelli di rimborso coverage with evidence development; outcome-based agreements).
In ottica futura, è auspicabile che il SSN, in particolare l’AIFA, mediante un’infrastruttura di Registri in grado di raccogliere dati di utilizzo e di effectiveness, permetta di: n adottare modelli negoziali basati sul valore declinato in base a criteri certi e replicabili; n integrare evidenze cliniche non ancora pienamente mature in fase di approvazione iniziale, attraverso la disponibilità di dati di effectiveness; n verificare l’impatto delle nuove terapie sul percorso dei pazienti, da un punto di vista clinico ed economico, valutando anche le potenziali risorse risparmiate; n gestire in modo appropriato le terapie più innovative, in particolare in un’ottica di medicina di precisione in cui la corretta gestione del percorso diagnostico-terapeutico e assistenziale del paziente in una logica olistica è preponderante rispetto ai singoli interventi.
3.2.1 i processi di ricerca e sviLuppo e Le pipeLine deLLe terapie car-t A cura di Claudia Russo Caia
Il primo obiettivo di questa sezione è quello di dare una prospettiva sulle terapie geniche in arrivo e in sperimentazione. Per valutare lo scenario futuro, una fonte di informazioni preziosa è rappresentata dal IV Rapporto italiano sulle terapie avanzate (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) redatto da ATMP Forum,50 il think tank che vede confrontarsi diversi interlocutori, comprese molte delle aziende che hanno terapie geniche nelle proprie pipeline.
Ovviamente nel Rapporto sono raccolte delle informazioni che riguardano non soltanto i prodotti di terapia genica, ma anche quelli di terapia cellulare, i prodotti di ingegneria tissutale e le terapie avanzate combinate. Ci sembra infatti interessante considerare tutte le esperienze fatte con le terapie avanzate dal momento che i numeri sono ancora piccoli per fare delle statistiche e, fino ad oggi, i modelli di prezzo e rimborso e quelli di finanziamento di tutte queste terapie non si sono discostati molto. Entriamo quindi nel merito delle terapie avanzate in sperimentazione.
Nella figura 3.2, tratta dal Rapporto italiano sulle ATMP,50 si evidenzia un’equa distribuzione delle sperimentazioni nelle varie fasi dello sviluppo; stiamo parlando di 23 nuove terapie, otto in fase 1, sette in fase 2, otto in fase 3, e c’è una serie di terapie per le quali le fasi di sperimentazione sono addirittura combinate per cercare di accorciare i tempi (questo accade quando le evidenze sull’efficacia del farmaco, già nelle fasi pre-cliniche dello sviluppo, sono tali da far pensare a una forte evidenza).
Figura 3.2 ATMP in sperimentazione per fase di sperimentazione (modificata da: ATMP Forum, 202150)
Fase 1
Fase 1/2
Fase 2
Fase 2/3
3
Nella tabella 3.4, sempre tratta dal IV Rapporto italiano sulle ATMP,50 si trova il dettaglio delle patologie che verranno trattate da queste terapie: la cosa interessante da notare è che ci sono circa 19 terapie che sono oggetto di sviluppo con una singola terapia avanzata associata, mentre una serie di indicazioni vede invece più di un trattamento disponibile (è il caso ad esempio dell’anemia falciforme, dell’emofilia A e B e del mieloma multiplo).
Si delinea dunque una robusta pipeline di nuove ATMP e nuove indicazioni che rende molto attuale la discussione su come gestire queste terapie in termini sia di rimborso che di modelli di finanziamento. A questo proposito, una prima ricognizione delle CAR-T in arrivo (nuove terapie e nuove indicazioni),51 che trae spunto da quanto riportato dall’Osservatorio Terapie Avanzate52 e che è basata su delle stime dei tempi medi osservati in Italia per l’ammissione al rimborso delle nuove terapie, ma che non ha nessuna pretesa di
Tabella 3.4 Terapie avanzate in sperimentazione per indicazione (modificata da: ATMP Forum, 202150)
Patologie Rarità ATMP Azienda Fase di sviluppo clinico
Immunodeficienza combinata grave da deficit di adenosina deaminasi (ADA-SCID)
Sì OTL-101 Orchard 2/3
Adrenoleucodistrofia metacromatica Sì Lenti-D bluebird bio 3
Anemia falciforme Sì
LentiGlobin bluebird bio 3 BIVV003 Sanofi 1/2 CSL200 CAL-H CSL Behring I pivotale
Beta-talassemia Sì GT ST400 Sanofi 1 Coroideremia Sì BIIB111 Biogen 3 Degenerazione maculare senile No HMR59 Janssen 1
Distrofia muscolare di Duchenne Sì
Emofilia A Sì
SPK-9001 Pfizer 3 SRP-9001 Roche 2
SPK-8011 Roche 3 BMN-270 Biomarin 3 Giroctocogene fitelparvovec Pfizer 3
Emofilia B Sì AMT-061 CSL Behring 3 Fidanacogene elaparvovec Pfizer 3
Leucemia linfocitica acuta Sì Brexu-cel Gilead 2
Leucemia linfocitica cronica Sì TAK-008 Takeda 2
Linfoma non-Hodgkin No
TAK-007 Takeda 2 CD19 Next-T Bristol Myers Squibb
1 (segue)
Tabella 3.4 (segue)
Patologie Rarità ATMP Azienda Fase di sviluppo clinico
Liposarcoma mixoide Sì GSK3377794 GSK 2
Malattia di Huntington Sì ATM-130 uniQure 1
Malattia di Pompe Sì SPK-3006 Roche 2
Mieloma multiplo Sì bb21217 Bristol Myers Squibb
GPRC5D Bristol Myers Squibb
1
1
Retinite pigmentosa Sì BIIB112 Biogen 2
Sarcoma sinoviale Sì GSK3377794 GSK 2
Sindrome di Rett Sì AVXS-201 Novartis 1
Sindrome di Wiskott-Aldrich Sì OTL-103 Orchard 3
essere esaustiva, ci mostra che altre esperienze matureranno nel breve termine per: n Kymriah® di Novartis, che attualmente ha il rimborso in terza linea nella leucemia linfoblastica acuta (LLA) e nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), ma per il quale è prevista un’estensione di indicazione nel linfoma follicolare con un lancio ipotizzabile nella prima metà del 2023. n Yescarta® di Gilead, per il quale ci sono attualmente due indicazioni rimborsate (nel DLBCL in terza linea e nel linfoma primitivo del mediastino), sta per avere un’estensione di indicazione nel linfoma follicolare e anche nel linfoma diffuso a grandi cellule, questa volta non più in terza linea ma in seconda linea, con un lancio ipotizzabile nella seconda metà del 2023.
n Tecartus™ di Gilead, oggi rimborsato nel linfoma mantellare, che ha avuto un’estensione di indicazione nella leucemia linfoblastica a settembre 2022.
n Breyanzi® di Bristol Myers Squibb, che è in fase di negoziazione con l’AIFA per l’indicazione nel linfoma diffuso a grandi cellule B e per il quale possiamo stimare un lancio nella seconda metà del 2023.
n Abecma® di Bristol Myers Squibb, approvato dall’EMA ad agosto 2021, per l’indicazione nel mieloma multiplo recidivante o refrattario, che è in fase di negoziazione con l’AIFA.
n Carvykti™ di Janssen, approvato dall’EMA nel mese di maggio 2022, sempre per l’indicazione nel mieloma multiplo recidivante o refrattario.
Anche se vediamo che nella pipeline di CAR-T e di terapie geniche ce ne sono alcune già prossime al rimborso, ad oggi possiamo fare riferimento solo ad alcuni casi riportati nella tabella 3.5, nella quale sono descritte sinteticamente le condizioni di ammissione al rimborso negoziate con l’AIFA.
Per le CAR-T sono stati negoziati con l’AIFA degli accordi che prevedono una modalità di pagamento condizionato al risultato (payment at result). Un approccio innovativo basato sul valore e sull’efficacia che prevede l’infusione a costo zero e il successivo pagamento in tranche a intervalli di tempo prestabiliti e molto lunghi (ad esempio a 6, 9 e 12 mesi) solo nel caso di esito positivo del trattamento. Questa tipologia di Managed Entry Agreement (MEA) è stata adottata soltanto per tre terapie geniche (Kymriah®, Yescarta® e Zolgensma®). Negli ultimi anni, infatti, il ricorso ai MEA è diminuito drasticamente e, di fatto, tutti gli accordi negoziali sono stati impostati su sconti finanziari senza valutazione degli esiti, dopo che per anni le opportunità offerte dai Registri AIFA e dai MEA avevano consentito all’Italia di distinguersi come Paese pioniere negli accordi più innovativi.
Tabella 3.5 Le terapie avanzate rimborsate in Italia (modificata da: OTA, 202252)
Nome commerciale Classificazione Prezzo ex-factory (IVA esclusa)
Data Gazzetta Ufficiale
Modalità di rimborso
Strimvelis® Terapia genica € 594.000,00 1 agosto 2016 Payment by result
Holoclar® Ingegneria tessutale
€ 95.000,00 24 febbraio 2017 Payment by result
Kymriah® Terapia genica (CAR-T) € 320.000,00 12 agosto 2019 Payment at result
Yescarta® Terapia genica (CAR-T) € 327.000,00 11 novembre 2019 Payment at result
Luxturna™ Terapia genica € 360.000,00 9 gennaio 2021 Budget cap
Zolgensma® Terapia genica € 2.155.124,65 13 marzo 2021 Payment at result
Tecartus™ Terapia genica (CAR-T) € 360.000,00 11 marzo 2022 –
Libmeldy™ Terapia genica € 2.875.000,00 7 aprile 2022 –
Dal momento che nel corso di questi anni ci sono stati già circa 300 pazienti trattati con le CAR-T, iniziano a essere disponibili le prime analisi dei punti di forza e di debolezza dell’attuale scenario italiano e dei payments at result in uso. Alcune delle criticità emerse sono legate all’interpretazione degli indicatori del risultato, per cui sono state anche fatte delle proposte da parte dei clinici su come potrebbe essere migliorata la valutazione degli outcome,3 altre sono legate all’inadeguatezza dei sistemi informativi in uso, altre hanno a che fare con le difficoltà gestionali e amministrative legate al processo di fatturazione che è lungo e complesso; tutte evidenziano la necessità di un continuo miglioramento dei processi operativi.
3.2.2 metodoLogia di appLicazione deLLa procedura di pagamento a risuLtato aLLe terapie car-t e aLLe terapie geniche
A cura di Nello Martini e Immacolata Esposito
La scoperta e la disponibilità nella pratica clinica delle terapie CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapies) ha costituito un cambiamento dirompente nel trattamento di alcune patologie oncologiche e di fatto ha introdotto una nuova fase della medicina, ovvero la medicina rigenerativa. Infatti attraverso l’ingegnerizzazione delle cellule, le terapie CAR-T mirano a superare il difetto genetico, causa della malattia, puntando alla guarigione nei pazienti responder e alla modifica della storia naturale della malattia.
Attualmente sono registrate e rimborsate in Italia due terapie CAR-T: n Kymriah® (tisagenlecleucel) per il trattamento in terza linea della leucemia linfoblastica acuta (ALL) e del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL); n Yescarta® (axicabtagene ciloleucel) per il trattamento in terza linea del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).
Tuttavia sono in fase avanzata, dal punto di vista dello sviluppo clinico e delle procedure registrative, numerose estensioni di indicazioni delle terapie già disponibili e inoltre si sta sviluppando una robusta pipeline di terapie avanzate (Advanced Therapies Medicinal Products, ATMP); il IV Rapporto italiano sulle ATMP50 indica 23 ATMP in fase di sviluppo in fase 1, 2 e 3, che riguardano varie patologie e non solo l’area oncologica.
Un aspetto molto rilevante delle terapie CAR-T è rappresentato dal fatto che l’innovatività non è un’innovazione di prodotto ma di processo, che riguarda tutte le fasi dell’intero pro-
cesso assistenziale. Le terapie CAR-T hanno posto a tutte le Agenzie regolatorie nazionali una sfida decisiva, riguardante i processi di accesso e di rimborsabilità. Va infatti considerato che il costo di una sacca con cellule ingegnerizzate è di circa 300.000 €, a cui devono essere aggiunti i costi indiretti del ricovero ospedaliero, del trattamento delle cellule e della gestione della fase post-infusione delle CAR-T, con la disponibilità di posti letto in terapia intensiva per controllare la cosiddetta tempesta citochinica. La procedura di accesso e di rimborsabilità scaturisce direttamente dai risultati e dall’analisi degli studi clinici e in particolare dalla curva di Kaplan-Meier. Come si può evincere della curva di Kaplan-Meier della PFS dello studio ZUMA53 (figura 3.3), a 6 mesi dall’infusione della sacca contenente le cellule ingegnerizzate, il 50% dei pazienti trattati con tisagenlecleucel risulta in regressione completa e tale valore si mantiene pressoché costante per tutto il follow-up del trattamento. Si realizzano pertanto specifiche condizioni, che consentono di definire una procedura di accesso e di rimborso, direttamente derivata dai risultati degli studi registrativi, verificando la condizione di completa regressività della malattia agli intervalli di follow-up (6-12 mesi).
3.3 Curva Kaplan-Meier della PFS dello ZUMA Trial53
Si deve tener conto che la terapia riguarda un numero limitato di pazienti ed è costituita da un’infusione “one shot”; inoltre la valutazione del follow-up è di tipo dicotomico (regressione o non regressione della malattia) nel singolo paziente. Questi elementi costituiscono la base della governance farmaceutica delle CAR-T, centrata sui seguenti elementi: n adozione di un Registro di monitoraggio AIFA per singolo paziente; n pagamento del prezzo negoziato per la sacca di infusione in tre tranche:
• I tranche up-front (30%);
• II tranche a 6 mesi ma solo per i pazienti in regressione completa;
• III tranche a 12 mesi ma solo per i pazienti in regressione completa.
Questa procedura viene definita payment at result (PaR) e rappresenta la forma più avanzata per la definizione di un prezzo e di un pagamento del costo di trattamento, direttamente correlati all’effetto sul singolo paziente sulla base della verifica della regressività completa della malattia al follow-up. Lo stesso criterio di innovatività del trattamento si basa sulla verifica mediante real-world data da parte della struttura ospedaliera delle condizioni di regressività della malattia nel singolo paziente; non si tratta quindi di un’innovatività con carattere predittivo sulla base dei risultati degli studi ma di una condizione di risultato verificata direttamente nella pratica clinica e riportata nel Registro di monitoraggio AIFA.
Sono state sollevate dalle autorità amministrative (Corte dei Conti) delle criticità legate alle modalità di pagamento a tranche; va quindi trovata una soluzione sul piano amministrativo, ma la procedura di PaR rappresenta il nuovo paradigma nella governance farmaceutica non solo per le terapie CAR-T ma anche per le nuove ATMP che sono all’orizzonte.
3.3.1 Le estensioni di indicazione deLLe gLifLozine: evidenze dai triaL, impLicazioni cLiniche e organizzative e ruoLo dei dati real-world A cura di Aldo P. Maggioni e Carlo Piccinni
La storia è iniziata nel 2008, quando la Food and Drug Administration (FDA), preoccupata per il potenziale aumento di eventi cardiovascolari con l’utilizzo di nuovi farmaci antidiabetici, ha richiesto ai loro produttori di dimostrarne la sicurezza cardiovascolare per poterne ottenere l’approvazione.54 L’EMA ha seguito l’esempio subito dopo.55 Il compito non era da poco perché, da quel momento in avanti, per poter assicurare affidabilmente la sicurezza cardiovascolare dei nuovi farmaci antidiabetici era necessaria la conduzione di ampi studi clinici con l’inclusione di migliaia di pazienti seguiti per diversi anni, con un conseguente incremento di complessità, tempi e costi.
Nel 2015 vengono pubblicati i risultati del primo grande studio clinico controllato che testa farmaci inibitori SGLT2 (anche noti come gliflozine) contro placebo, l’EMPA-REG OUTCOME, in pazienti diabetici di tipo 2 (T2DM) con documentata malattia cardiovascolare.56 Lo studio dimostrava che empagliflozin determinava una significativa riduzione del 14% dell’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus non fatali. Ancora più sorprendenti sono risultate la riduzione del 32% dei decessi per qualsiasi causa e la riduzione del 35% dei ricoveri per scompenso cardiaco.
I significativi risultati di questo trial sono stati rapidamente confermati con altri farmaci della stessa classe, canagliflozin (studio CANVAS)57 e dapagliflozin (studio DECLARE),58 portando a un’indicazione d’uso diversa dalla usuale di farmaco
antidiabetico: gli inibitori SGLT2 non sono da considerarsi solo dei farmaci glucosurici, ma sono anche in grado di prevenire eventi cardiovascolari maggiori e ospedalizzazioni per scompenso nei pazienti con T2DM a rischio molto elevato.
Ma la storia non si ferma ai soli pazienti con T2DM. In seguito al risultato favorevole in termini di riduzione significativa delle ospedalizzazioni per scompenso, sono stati condotti due studi in pazienti sintomatici con una storia di insufficienza cardiaca cronica e frazione di eiezione (FE) ridotta, uno con dapagliflozin (DAPA-HF)59 e l’altro con empagliflozin (EMPEROR Reduced).60 Entrambi gli studi hanno dimostrato la capacità di questi farmaci di ridurre significativamente l’endpoint combinato di morte cardiovascolare e ospedalizzazioni per scompenso. I benefici si sono evidenziati non solo nei pazienti con T2DM, ma anche nei pazienti non diabetici. Da qui parte una nuova indicazione: gli inibitori SGLT2 possono essere utilizzati nei pazienti con scompenso cardiaco cronico e frazione di eiezione ridotta indipendentemente dalla presenza o assenza di T2DM, ampliando così notevolmente la potenziale popolazione target per questi farmaci.
La storia però continua ancora: negli studi condotti con gli inibitori SGLT2 si è evidenziata anche la capacità di questi farmaci di rallentare la progressione della malattia renale cronica, sia nei diabetici che nei non diabetici. Due studi condotti con dapagliflozin (DAPA-CKD)61 ed empagliflozin (EMPA Kidney, non ancora pubblicato)62 in soggetti diabetici e non diabetici con malattia renale cronica dimostrano la capacità di questi farmaci di ridurre significativamente l’incidenza di un endpoint combinato di morte cardiovascolare, malattia renale end-stage e progressione della malattia renale stessa. Da qui parte l’ulteriore potenziale indicazione: gli inibitori SGLT2 possono essere utilizzati nei pazienti con malattia renale cronica indipendentemente dalla presenza o
assenza di T2DM, per rallentarne la progressione e ridurre gli eventi cardiovascolari.
E, per finire, lo scompenso cardiaco a frazione di eiezione conservata: gli studi EMPEROR Preserved con empagliflozin63 e DELIVER con dapagliflozin64 dimostrano l’efficacia di questi farmaci anche nei soggetti con frazione di eiezione non ridotta, ampliandone potenzialmente l’indicazione a tutti i pazienti con scompenso cardiaco indipendentemente dai livelli di frazione di eiezione e dalla presenza/assenza di T2DM.
In conclusione, nel giro di pochi anni gli inibitori SGLT2 hanno allargato la loro indicazione da (a) farmaci antidiabetici a (b) farmaci capaci di prevenire eventi cardiovascolari maggiori nei soggetti diabetici a (c) farmaci capaci di migliorare morbilità e mortalità in pazienti con scompenso cardiaco cronico e a (d) malattia renale cronica, nei soggetti diabetici e non diabetici. Le diverse indicazioni di questa classe di farmaci finiscono per coinvolgere la medicina generale, la medicina interna e gli specialisti endocrinologi, cardiologi e nefrologi. Le modalità prescrittive, nell’ambito della rimborsabilità, non possono non tenere conto di questo contesto, non comune, di varietà di indicazioni e di professionisti dedicati a gestirle.
La RWE a supporto della valutazione dell’estensione di indicazione: l’esempio del Database Consortium ReS-HS
Per poter giungere a un’adeguata determinazione del prezzo degli inibitori SGLT2, le cui indicazioni si sono via via estese, risulta strategico conoscere la dimensione e la caratterizzazione delle diverse popolazioni interessate da queste estensioni di indicazione. A tale scopo, i dati real-world possono rappresentare una preziosa fonte di informazione in quanto, se opportunamente analizzati, forniscono un quadro
dettagliato delle popolazioni target delle diverse estensioni di indicazione, con le sue caratteristiche epidemiologiche, cliniche e di consumo di risorse economiche.
Tuttavia, le differenti tipologie di fonti dati presentano limiti intrinseci che non consentono di individuare correttamente tutti i parametri utili a selezionare la popolazione target di interesse. Ad esempio, i database sanitari amministrativi sono carenti di informazioni sullo specifico valore registrato per le singole variabili cliniche (ad esempio, valore di emoglobina glicata, valore della frazione di eiezione, valore del filtrato glomerulare). Di contro, i database delle cartelle cliniche elettroniche (come quelli in uso nella medicina generale) raccolgono tali variabili, ma sono carenti di altre informazioni come eventuali ospedalizzazioni o costi generati all’interno del sistema sanitario, informazioni che invece sono presenti nel database amministrativo sanitario. Per ovviare a queste mancanze, e considerando l’impossibilità di de-anonimizzare i dati di fonti diverse per effettuare un linkage per singolo soggetto, è stato realizzato il Database Consortium ReS-HS, formato da Fondazione ReS e da Health Search (HS) della Società Italiana di Medicina Generale e delle Cure Primarie (SIMG). Il consorzio ha consentito una lettura integrata dei dati amministrativi (database ReS) con quelli clinici (database HS). Il Database Consortium ReS-HS è stato impiegato proprio per affrontare la sfida posta dalle diverse estensioni di indicazione dei farmaci inibitori SGLT2. Infatti, se si vogliono conoscere la dimensione e la caratterizzazione della popolazione eleggibile all’estensione dell’indicazione di questi farmaci riguardante lo scompenso cardiaco con FE ridotta, indipendentemente dalla presenza di T2DM, risulta importante disporre sia del valore specifico della FE sia dei dati sui costi generati per il SSN. Pertanto, a partire dai criteri di inclusione dello studio clinico DAPA-HF,59 il Database Consortium si è posto l’obiettivo di effettuare una lettura integrata dei due database, in modo da
selezionare e analizzare la popolazione con scompenso cardiaco con FE ridotta. I passaggi della lettura integrata delle due fonti dati sono riportati nella figura 3.4 e sono i seguenti:
1. individuazione, in entrambe le fonti dati, della popolazione con la patologia in esame (nel caso specifico lo scompenso cardiaco) con il confronto dei criteri di selezione;
2. armonizzazione degli algoritmi impiegati per l’individuazione della popolazione con la patologia in esame, al fine di giungere a due popolazioni considerate sovrapponibili seppure derivanti da due fonti dati differenti;
3. selezione della potenziale popolazione target sulla base dei dati disponibili nelle due diverse fonti dati, con le relative informazioni mancanti nell’una o nell’altra fonte;
4. sviluppo di modelli di imputazione dei dati mancanti dall’una all’altra fonte dati (ad esempio, il valore di FE o di GFR presente nel database HS viene imputato nel database ReS).
Seguendo questa procedura, è stato possibile identificare i pazienti con scompenso cardiaco potenzialmente eleggibili al trattamento con gliflozine, in accordo allo studio DAPAHF,59 ossia i soggetti con frazione di eiezione ridotta (FE ≤40%) e funzionalità renale compromessa non gravemente (GFR ≥30 ml/min). Questa popolazione è stata poi descritta in funzione delle sue caratteristiche demografiche e cliniche (ad esempio, presenza di comorbilità e di terapie assunte), nonché in base al costo generato per l’impiego di risorse sanitarie nell’ambito del SSN. I risultati di quest’analisi, che sono stati oggetto di una recente pubblicazione,65 hanno mostrato che 1 paziente con scompenso cardiaco su 5 può essere considerato eleggibile al trattamento con gliflozine (in base ai criteri dei trial registrativi) a prescindere dalla presenza di T2DM e che questi soggetti hanno un costo medio annuo per il SSN più elevato rispetto a tutta la popo-
Figura 3.4 Metodologia per la lettura integrata del dato amministrativo con il dato clinico: funzionamento del Database Consortium ReS-HS
Popolazione con una patologia cronica
Popolazione armonizzata
Popolazione target armonizzata
AMM. (ad es. ospedalizzazioni)
Popolazione con una patologia cronica
Popolazione armonizzata
Popolazione target armonizzata
lazione con scompenso cardiaco (7122 € vs 5270 €). Con queste due variabili, dimensione e costo della popolazione target della nuova estensione di indicazione, è possibile applicare i modelli di indication value-based pricing (I-VBP), tenendo però conto anche delle possibili sovrapposizioni delle diverse popolazioni e delle diverse indicazioni.
I passaggi illustrati possono essere impiegati anche per altre estensioni di indicazione degli inibitori SGLT2, così come per altri farmaci. Pertanto, è possibile sostenere che la lettura integrata dei dati, realizzata tramite il Database Consortium, rappresenta una valida strategia per generare RWE su cui basare la valutazione del valore delle singole estensioni di indicazione dei farmaci.
3.3.2 L’attuaLe modeLLo di rimborso e accesso per i farmaci deLLe maLattie ad aLta prevaLenza con più indicazioni: iL caso deLLe gLifLozine A cura di Francesca Patarnello e Silvia Mele
Negli ultimi decenni lo sviluppo di nuove molecole con caratteristiche di “innovatività”, cioè caratterizzate dal fatto di essere indirizzate a coprire un reale unmet need, di avere un valore incrementale importante rispetto alle alternative disponibili e di avere evidenze di qualità, si è prevalentemente concentrato verso molecole sviluppate in aree percepite come a bassa prevalenza: malattie rare, malattie oncologiche per lo più identificate da un biomarcatore, ecc. Per queste molecole, e particolarmente in oncologia, i meccanismi di scoperta, costruiti intorno a target biologici, hanno favorito un approccio di sviluppo progressivo rispetto alle indicazioni studiate e registrate. In gran parte si è affrontato lo sviluppo con dossier registrativi per indicazioni (ad esempio con diversi tipi di tumore) in sequenza e procedendo dalle linee metastatiche verso le prime linee di trattamento fino all’adiuvante.
Si è spesso criticato il fatto che le aziende costruissero questa sequenza partendo da tumori privi di alternative terapeutiche per favorire l’ottenimento di prezzi più alti alla prima indicazione, accettando scontistiche sulle indicazioni successive, ma in realtà è abbastanza logico pensare che invece le aziende abbiano seguito, oltre a programmi di sviluppo legati ai modelli biologici, una sequenza di sviluppo che partisse da modelli più semplici, con tempi di risposta più brevi (ad esempio le ultime linee di trattamento), per arrivare alla prima registrazione in tempi rapidi e cominciare a rientrare dagli investimenti effettuati e poter cominciare a reinvestire in nuove indicazioni e linee.
Esiste un’ampia letteratura sui modelli di rimborso esistenti in questo setting e molto si è parlato della possibilità concreta di poter effettivamente mantenere una coerenza tra valore e prezzo in presenza di diverse indicazioni con valori incrementali, comparatori e alternative diversi. Questa possibilità, estremamente interessante e l’unica completamente coerente con un modello value-based, non ha trovato tuttavia una risposta concreta nella maggior parte dei Paesi, che spesso hanno preferito utilizzare nelle indicazioni successive aggiustamenti più spostati verso i “volumi incrementali”. Pochi esempi di applicazioni di un approccio “per indicazione” esistono invece nel caso di molecole sviluppate per malattie ad alta prevalenza e con utilizzo cronico (ad esempio ipertensione, diabete, malattie cardiovascolari, malattie respiratorie). Infatti in questo contesto si sono verificati nel tempo alcuni importanti fenomeni distorsivi:
1. Nella pratica clinica, e specialmente nella medicina generale, vi sono ampie classi di farmaci commercializzati da molti anni, in gran parte scaduti di brevetto e genericati, per i quali le indicazioni rimborsate sono poco definite e spesso non del tutto supportate da evidenze specifiche e non hanno clinical trial effettuati nelle indicazioni rimborsate (è il caso ad esempio dei sartani nella malattia renale cronica), che non hanno alcuna differenziazione per indicazione, linea di trattamento o per le caratteristiche di eleggibilità del paziente studiate nei trial. In queste classi il prezzo basso e/o la presenza di generici hanno spinto il regolatore non solo a non adottare per queste molecole un modello di valutazione per indicazione e/o per tipologia di paziente ma, potenzialmente, a estenderne la rimborsabilità anche laddove non vi fossero reali evidenze e dati di clinical trial ai fini della sostenibilità.
2. Lo scarso interesse da parte delle aziende a investire in aree nelle quali, sulla base di quanto descritto al
punto 1), è molto costoso, lungo e difficile impostare trial per più indicazioni e/o popolazioni.
3. La crescente tendenza delle agenzie di rimborso ad autorizzare il rimborso dei farmaci con indicazioni e/o posizioni in terapia più restrittive rispetto a quelle autorizzate dall’EMA, anche per ragioni di costo.
4. L’applicazione per queste classi di farmaci, anche nel caso di prezzi netti dell’ordine di 1-2 euro al giorno, delle stesse modalità di gestione della prescrizione di farmaci per indicazioni più complesse e meno prevalenti cioè il ricorso a: a. prescrizione specialistica; b. piano terapeutico; c. selezione del paziente con criteri di selezione esattamente coincidenti con i criteri di eleggibilità dei clinical trial di fase 3.
Queste condizioni hanno, a nostro avviso, portato di fatto a una crescente complessità nella gestione di questi farmaci e, al tempo stesso, ad un forte condizionamento dell’accesso reale dei pazienti alle terapie inserite nelle linee guida internazionali e nazionali come terapie raccomandate. Vi sono in questo contesto alcuni casi, come ad esempio quello delle gliflozine, particolarmente interessanti.
Lo sviluppo delle gliflozine nel diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e in estensioni di indicazioni
Le gliflozine, o inibitori SGLT2, sono state sviluppate a partire dagli anni 2007 con i primi studi di fase 3 nell’indicazione diabete mellito di tipo 2 (tabella 3.6). La prima registrazione dell’EMA delle gliflozine nel trattamento del T2DM risale all’11/11/2012, con dapagliflozin. L’anno seguente furono registrate dalla FDA (tabella 3.7).
Tabella 3.6 Studi di fase 3 sulle gliflozine nel diabete mellito di tipo 2 (da: ClinicalTrials.gov)
Invokana® (canagliflozin) “A efficacy, safety, and tolerability study of canagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin alone or in combination with a sulphonylurea”
https://clinicaltrials. gov/ct2/show/ NCT01381900
Jardiance® (empagliflozin) “Efficacy and safety of empagliflozin (BI 10773) versus placebo and sitagliptin over 24 weeks in patients with type 2 diabetes”
https://clinicaltrials. gov/ct2/show/ NCT01177813
Pazienti con diabete mellito di tipo 2 con controllo glicemico inadeguato trattati con metformina in monoterapia o in combinazione con una sulfanilurea, a dosi specificate nel protocollo e con HbA1c ≥7,0% e ≤10,5%, alla seconda settimana sono eleggibili per l’arruolamento nello studio
Diagnosi di diabete mellito di tipo 2 precedente al consenso informato; HbA1c ≥7,0% e ≤10,0% alla visita 1 (screening) per il trattamento randomizzato; HbA1c >10,0% alla visita 1 (screening) per il singolo braccio in aperto dello studio BI 10773
Cambiamento del livello di HbA1c dal baseline alla 26a settimana
Cambiamento di HbA1c dal baseline alla 24a settimana
Forxiga™ (dapagliflozin) “A phase III study of BMS-512148 (dapagliflozin) in patients with type 2 diabetes who are not well controlled on metformin alone”
https://clinicaltrials. gov/ct2/show/ NCT00528879
Uomini e donne, dai 18 ai 77 anni, con diabete mellito di tipo 2 e controllo inadeguato della glicemia. I partecipanti hanno ricevuto la metformina a una dose totale giornaliera ≥1500 mg per giorno per almeno 8 settimane
Cambiamento di HbA1c dal baseline, alla 24a settimana
Forxiga™ (dapagliflozin)
Forxiga è un inibitore del cotrasportatore sodioglucosio di tipo 2 (SGLT2), indicato in aggiunta alla dieta e all’esercizio per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2
11/11/2012* 08/01/2014**
Invokana® (canagliflozin)
Invokana è un inibitore del cotrasportatore sodioglucosio di tipo 2 (SGLT2), indicato in aggiunta alla dieta e all’esercizio per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2
15/11/2013° 29/03/2013°°
Jardiance® (empagliflozin)
Jardiance è un inibitore del cotrasportatore sodioglucosio di tipo 2 (SGLT2), indicato in aggiunta alla dieta e all’esercizio per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2
22/05/2014^ 01/08/2014^^
Steglatro® (ertugliflozin)
Steglatro è un inibitore del cotrasportatore sodioglucosio di tipo 2 (SGLT2), indicato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2
21/03/2018§ 19/12/2017§§
*https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/forxiga#authorisation-details-section **https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process
°https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/invokana#authorisation-details-section °°https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/NDA/2013/204042Orig1s000SumR.pdf
^https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/jardiance#authorisation-details-section ^^https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm
§https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/steglatro#authorisation-details-section §§https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/209803Orig1s000Approv.pdf
Tabella 3.8 Clinical trial su ampi studi di outcome Farmaco Studio
Forxiga™ (dapagliflozin) DECLARE - Multicenter trial to evaluate the effect of dapagliflozin on the incidence of cardiovascular events (DECLARE-TIMI 58)58
Invokana® (canagliflozin) CANVAS - CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS)57
Jardiance® (empagliflozin) EMPagliflozin outcomE tRial in patients with chrOnic heaRt failure with reduced ejection fraction (EMPEROR-Reduced)60
CV: cardiovascolare.
Dopo i primi trial, grazie anche alle raccomandazioni della Food and Drug Administration relativamente alla necessità di effettuare studi su larga scala che migliorassero le cono-
Donne e uomini di età ≥40 anni Diagnosi di diabete mellito di tipo 2 Alto rischio di eventi CV
• Soggetti inclusi nell’endpoint composito di morte CV, infarto del miocardio (MI) o ictus ischemico
• Soggetti inclusi nell’endpoint composito di morte CV oppure ospedalizzazione dovuta ad insufficienza cardiaca
I pazienti devono avere una diagnosi di diabete mellito di tipo 2 ed età uguale o superiore (≥) ai 30 anni con una storia di eventi CV, oppure ≥50 anni con un rischio elevato di eventi CV. I pazienti devono avere un controllo inadeguato della glicemia (definita come 7,0% ≤ HbA1c ≤ 10,5% al momento dello screening) ed essere (1) non attualmente in terapia farmacologica per il diabete o (2) in terapia con una qualsiasi classe approvata di farmaci per il diabete
Pazienti maschi o femmine di età ≥18 anni al momento dello screening. Pazienti con HF (scompenso cardiaco) cronico, classe II-IV NYHA (classificazione della New York Heart Association), FE (frazione di eiezione) ridotta (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤40%) ed elevato NT-proBNP (frammento N-terminale del pro-peptide natriuretico cerebrale)
Eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) costituiti da morte CV, infarto del miocardio (MI) non-fatale e ictus nonfatale
Tempo al primo evento di morte CV o ricovero per insufficienza cardiaca (HFF)
scenze circa il profilo di rischio di questa classe di farmaci, sono stati effettuati trial clinici su ampi studi di outcome (tabella 3.8).
Farmaco Indicazioni FDA EMA Invokana® (canagliflozin)
• Ridurre il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori in adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia CV accertata
• Ridurre il rischio di malattia renale allo stadio terminale, di raddoppio della creatinina sierica, di morte CV, di ricovero per scompenso cardiaco in adulti con diabete mellito di tipo 2 e di nefropatia diabetica con albuminuria
30/09/2019 26/06/2020
Forxiga™ (dapagliflozin)
• Ridurre il rischio di morte CV e di ricovero per insufficienza cardiaca in adulti con insufficienza cardiaca con una frazione di eiezione ridotta (classe NYHA II-IV)
• Ridurre il rischio di un declino sostenuto di eGFR, di malattia renale allo stadio terminale, di morte CV e di ricovero per insufficienza cardiaca
05/05/2020 30/04/2021
20 /11/2020 09/08/2021
Jardiance® (empagliflozin)
• Ridurre il rischio di morte CV e di ricovero per danno all’area genitale o perianale, insieme a febbre o malessere. Se sospetto, fallimento in adulti con insufficienza cardiaca
• Ridurre il rischio di morte CV in adulti con diabete mellito di tipo 2
18/08/2021 24/02/22
17/06/2021 03/03/22
A differenza di altri antidiabetici, e grazie ai rilevanti risultati di miglioramento di outcome ottenuti nei trial, le gliflozine sono state studiate anche in indicazioni diverse ottenendo dati estremamente significativi nello scompenso cardiaco e nella malattia renale cronica, arrivando alle prime registrazioni FDA nel 2019 ed EMA nel 2020 (tabella 3.9).
Evidenze disponibili, indicazioni registrate e rimborsate in Italia
Negli ultimi 15 anni sono state effettuate quindi importanti scoperte nell’ambito della farmacologia che hanno portato alla registrazione delle tre nuove classi di farmaci innovativi: DPPIVi (dipeptidyl peptidase IV inhibitors), GLP1ra (glucagon-like peptide 1 receptor agonists) e SGLT2i (sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors).
I primi ad essere rimborsati in Italia sono stati i DPPIVi, dapprima con un registro e successivamente, come per gli inibitori SGLT2 e i GLP1ra, con il piano terapeutico in seconda linea dopo il trattamento con metformina. È stata la prima importante limitazione per una classe di farmaci dedicata a una patologia ad alta prevalenza come il diabete, ampiamente trattata dal medico di medicina generale con farmaci, oltre la metformina, come la sulfanilurea e l’insulina, entrambe prescrivibili dal MMG. Il rimborso con queste limitazioni di farmaci per malattie così diffuse e con grande unmet medical need, sia per gli effetti collaterali delle terapie, come la sulfanilurea, che per il costo, come le insuline, li portò ad avere questa definizione di “innovativi”, senza tuttavia riceverne alcun vantaggio sul piano concreto.
Una parola va spesa per quanto riguarda la definizione di innovatività nel caso di farmaci rivolti al trattamento
di malattie ad alta prevalenza come ad esempio diabete, ipertensione e malattie respiratorie. Oggi le regole per la determinazione dell’innovatività stabilite dall’AIFA sono relative a ciascuna singola indicazione. Con essa le aziende (e i pazienti) ottengono alcuni benefici quali: la priorità di valutazione, l’accesso automatico nei prontuari regionali, la possibilità di ottenere un premio di prezzo, l’esclusione dalle scontistiche obbligatorie addizionali del 5%+5%, l’esclusione per la durata dell’innovatività (massimo 3 anni) dal ripiano nel caso di sfondamento del tetto della farmaceutica di riferimento.
Le regole sono fondate su tre parametri: n bisogno terapeutico; n valore terapeutico incrementale; n qualità delle prove, attraverso la metodologia GRADE.
La legge inoltre prevede che ai fini dell’applicazione del giudizio di innovatività il farmaco possa essere prescritto esclusivamente attraverso un registro di monitoraggio AIFA (non un piano terapeutico).
Chiaramente quest’ultima condizione di fatto rende inapplicabile la richiesta di innovatività o, comunque, fortemente svantaggiosa in termini di modalità di utilizzo e di accesso dei pazienti al farmaco. Per questa ragione nessuna gliflozina, incluso dapagliflozin, ha richiesto la condizione di innovatività, nonostante questa categoria sia comunemente indicata come “antidiabetici innovativi orali” e nonostante i dati di outcome ottenuti in tutte e tre le indicazioni da dapagliflozin (diabete mellito di tipo 2, scompenso cardiaco e malattia renale cronica). Tutti questi farmaci sono stati rimborsati inizialmente in classe A con piano terapeutico (PT) secondo prontuario ospedale-territorio (PH-T) nell’indicazione diabete mellito di tipo 2.
Sull’inserimento in PH-T, va considerato che la necessità di una distribuzione attraverso la farmacia degli ospedali e la rete della distribuzione diretta ha complicato ulteriormente in molte regioni l’accesso dei pazienti e generato nei percorsi di cura dei pazienti una distorsione tra le premesse del Piano della cronicità, fondato sullo spostamento a diagnosi e trattamento precoce da parte del MMG, e i percorsi necessari per la gestione del farmaco, cioè visita specialistica, prescrizione con PT, ritiro del farmaco presso la rete della distribuzione diretta o in qualche caso in farmacia, previ accordi regionali, con la DPC.
Negli anni i piani terapeutici sono stati pian piano aggiornati sulla base delle indicazioni dei trial e delle linee guida, ma, nel complesso, il loro uso è rimasto di fatto limitato nonostante diversi anni di utilizzo nella pratica clinica. Solo a gennaio del 2022, circa 15 anni dopo la rimborsabilità della prima molecola delle tre classi, viene approvata dall’AIFA la Nota 100 (G.U. n. 19 del 25 gennaio 2022) che consente anche ai MMG di trattare pazienti con diabete mellito di tipo 2 con i farmaci della Nota, seguendone le raccomandazioni cliniche, senza tuttavia rimuovere i farmaci dalla lista PH-T, rendendone perciò obbligatoria la distribuzione presso i centri della distribuzione diretta, in ospedale o nei limitati centri previsti sul territorio, a meno di accordi di distribuzione per conto. Nello stesso mese della pubblicazione della Nota, l’AIFA ha approvato la rimborsabilità di dapagliflozin nello scompenso cardiaco, approvata dall’EMA già nel 2020 senza alcuna limitazione specialistica, consentendone l’utilizzo solo attraverso la prescrizione degli specialisti (cardiologo, endocrinologo, internista e geriatra), con un piano terapeutico web che ne consentiva l’utilizzo solo nella popolazione realmente studiata nel trial DAPA-HF.59
È ancora in corso, ad oggi, la rimborsabilità del dapagliflozin nella malattia renale cronica, approvata anch’essa dall’EMA nell’agosto del 2021 e al vaglio dell’AIFA per la definizione del prezzo, ma sulla quale già sono state definite dalla CTS le condizioni specifiche di rimborso: piano terapeutico web, prescrizione da parte degli specialisti (tabella 3.10). La storia della rimborsabilità di questo farmaco, quindi, sembra ad oggi più simile, in termini di “struttura valutativa” e di accesso dei pazienti, all’applicazione di criteri utilizzati nel caso di farmaci specialistici, ad esempio in oncologia.
Tabella 3.10 Prescrittori e strumenti prescrittivi Indicazione prevalente MMG Specialista
Diabete mellito tipo 2 (T2DM) Nota 100 Nota 100
Scompenso cardiaco (HF) Non prescrivibile Cardiologo, endocrinologo, internista, geriatra con PT web HF
Malattia renale cronica (MRC) Non prescrivibile Nefrologo, cardiologo, endocrinologo, internista, geriatra con PT web MRC
Poiché nella stessa Nota 100 si seguono le evidenze disponibili, che riguardano anche pazienti con comorbilità HF e MRC, di fatto si sviluppa una modalità di rimborso molto complessa che differenzia in modo molto rigido lo schema dei prescrittori, con una forte selezione anche tra gli stessi specialisti, e che non deriva da quanto definito nelle raccomandazioni EMA, né corrisponde ai percorsi diagnostici terapeutici esistenti, o dalle raccomandazioni del piano della cronicità del Ministero della Salute, dove si raccomanda invece il trattamento delle cronicità presso la medicina generale. Inoltre questo trattamento si discosta da quanto è previsto per le modalità prescrittive della maggior parte dei farmaci utilizzabili in queste patologie (ad esempio i sartani).
In conclusione, sembrerebbe che le limitazioni siano da ricondursi più a questioni legate alla percezione che questi farmaci avrebbero un alto costo che a reali condizioni legate ai rapporti rischio-beneficio o costo-efficacia. La progressione di nuove evidenze nella classe delle gliflozine ha infatti portato queste molecole ad accumulare progressivamente importanti casistiche e in particolare:
1. studi registrativi;
2. studi addizionali, non registrativi, su specifiche sottopopolazioni o condizioni;
3. studi di real-world evidence;
4. utilizzo nella pratica nei primi anni di rimborsabilità (con prescrizione specialistica e piano terapeutico);
5. utilizzo con Nota AIFA 100 in popolazioni complesse e con comorbilità.
A nostro avviso, tuttavia, tali evidenze non giustificano una modalità di rimborso così complessa.
Accesso regionale del farmaco e delle nuove indicazioni rimborsate
Nonostante le gliflozine siano classificate in classe A, e di conseguenza indirizzate ad un accesso non ospedaliero, l’inclusione nella lista PH-T ha reso necessario, anche per questi farmaci e a seconda delle modalità previste da ciascun prontuario ospedaliero e regionale, il lungo e faticoso percorso dell’accesso locale. Una volta rimborsate queste molecole, per ciascuna indicazione (quindi tre volte), Aziende e strutture pubbliche devono compiere passaggi burocratici e valutativi dedicati a questa attività (tabella 3.11): n richiesta di inserimento nei prontuari regionali, ove necessario; n attribuzione dei centri prescrittori;
n accreditamento dei singoli prescrittori, per flusso informativo PT web; n procedura di acquisto in gara, in esclusiva, per l’acquisto del farmaco (a causa dell’inserimento in PH-T), inclusi rilascio del Codice Identificativo Gara (CIG) e fabbisogni; n inserimento, ove possibile, nella lista dei farmaci distribuibili in DPC e quindi reperibili nella farmacia al pubblico (quest’ultimo processo estremamente complesso a causa di blocchi nell’ingresso delle liste per accordi regionali e sovraffollamento delle liste DPC).
Tabella 3.11 Attività per il completamento dell’accesso regionale post-rimborso AIFA
Indicazione prevalente Tempistiche medie Note
Diabete mellito tipo 2 (T2DM)
1 mese dalla G.U.
La possibilità di prescrivere su supporto cartaceo è stata offerta agli specialisti individuati dall’agenzia regolatoria a valle della pubblicazione della G.U. Anche se formalmente alcune Regioni hanno provveduto al recepimento dei contenuti della Nota 100 in specifici atti amministrativi, questo non ha inciso sulla possibilità di prescrivere da parte degli specialisti. Bisogna, tuttavia, considerare che alcuni di questi provvedimenti hanno inizialmente recepito in via parziale i contenuti della Nota 100. Nelle settimane successive alla pubblicazione nella G.U., si è assistito ad un positivo cambio di tendenza che ha portato ad un processo di uniformazione dei contenuti delle singole determinazioni con le previsioni emanate a livello centrale. Infine, merita menzione il fatto che una sola Regione, in linea con le disposizioni in vigore a livello locale, ha provveduto a dematerializzare la prescrizione
Tabella 3.11 (segue)
Indicazione prevalente Tempistiche medie Note
Scompenso cardiaco (HF)
3 mesi (popolazione pesata)
L’accesso regionale, nei termini descritti nel presente paragrafo, offre uno scenario di forte variabilità. La possibilità di prescrivere la nuova indicazione terapeutica ha visto, infatti, realtà che hanno garantito le nuove terapie in poche settimane dalla pubblicazione della Determina nella G.U. affiancate da Regioni che si sono spinte sino a sette mesi prima di garantire l’accesso alle cure innovative. Inoltre, in alcuni casi l’apertura risulta limitata solo ad alcuni reparti afferenti alle strutture sanitarie individuate come centri prescrittori, privando di fatto alcuni specialisti della possibilità di prescrivere le nuove opportunità terapeutiche
Malattia renale cronica (MRC)
Non disponibili
Al momento della redazione del documento la Determina AIFA di autorizzazione all’immissione in commercio non risultava ancora pubblicata nella G.U.
Il caso delle gliflozine è esemplificativo di un tema, più allargato, relativo al complesso insieme di elementi che rendono le procedure di accesso al farmaco, in patologie a larga prevalenza, frammentate e in qualche modo poco coerenti tra loro: n Criteri di scelta del prescrittore: nel percorso di sottomissione e valutazione HTA dei dossier questo aspetto, importantissimo nell’accesso alle cure, trova uno spazio marginale. L’applicante non è guidato nella definizione della propria proposta sul prescrittore più adeguato e
spesso le valutazioni dell’EMA sulla necessità o meno di prescrittori specialisti non vengono seguite.
n Prescrittore e percorso del paziente: seppure è vero che è necessario assicurare ai pazienti con malattie prevalenti ma complesse il migliore approccio specialistico, è anche vero che poiché la maggior parte dei trattamenti più datati non ha limitazioni specialistiche ciò che accade è che alcuni pazienti di fatto non vengono avviati dal MMG alle terapie più nuove e con migliori evidenze. Questo è stato il caso del diabete fino alla Nota 100.
n Selezione dei centri prescrittori da parte delle Regioni: questa selezione e la conseguente richiesta del medico prescrittore di essere “accreditato” da parte della Regione possono sembrare elementi amministrativi scontati, ma di fatto rendono complesso e laborioso l’accesso al farmaco e ne ritardano significativamente la disponibilità.
n Formazione e informazione del MMG su nuovi farmaci: le limitazioni prescrittive esistenti sui farmaci innovativi hanno progressivamente escluso i MMG dall’educazione continua e dall’informazione scientifica sui farmaci specialistici, rallentando anche l’eventuale invio di pazienti dallo specialista per poter effettuare una terapia più efficace e/o sicura.
n Canali informativi: la presenza di diverse modalità prescrittive (Nota, PT, PT web) per lo stesso farmaco complica il rendiconto del consumo del farmaco.
n Canale distributivo: l’inserimento forzato nelle liste PH-T, spesso in assenza di una dissertazione sulle ragioni di inserimento (peraltro ben definite dalla regolamentazione), crea una situazione variegata e disomogenea sul territorio lasciando esistenti distribuzione diretta, per conto e, nei casi (frequenti) di mancata disponibilità nel canale DD, eventuale distribuzione nel canale retail. Sono ovvie le conseguenze per l’accesso del paziente.
In questi casi una gestione più coerente e omogenea e più semplice potrebbe essere ottenuta con la combinazione di alcuni elementi:
n Definizione di criteri di rimborso già adattati all’ingresso di più indicazioni, con attività di horizon scanning alla prima indicazione sottomessa.
n Definizione chiara da parte di AIFA/Agenas dei criteri clinici che raccomandano una limitazione dei prescrittori (coerente con quanto riportato dall’EMA nell’EPAR, discussa con pazienti e società scientifiche) e validità su tutto il territorio nazionale senza eccezioni, in linea con i PDTA della patologia.
n Utilizzo della stessa struttura informativa (ad esempio tessera sanitaria) per tutte le indicazioni semplificando il passaggio dell’accreditamento del centro prescrittore.
n Predisposizione, in fase di rimborso, di raccolte di dati post-rimborso atte a produrre un’attività di monitoraggio e ricerca sugli effetti clinici, economici ed organizzativi (HTA) utili alla gestione ordinaria e straordinaria dei criteri di valorizzazione del prezzo e delle condizioni di rimborso.
n Limitazione alla lista PH-T dei soli farmaci guidati dalla continuità ospedale territorio.
n Distribuzione nel canale retail di tutti i farmaci con applicazione di eventuali scontistiche confidenziali negoziate mantenute nel canale della convenzionata.
3.4.1 i tre modeLLi deLL’oncoLogia (istoLogico – agnostico – mutazionaLe) e Le impLicazioni cLiniche e regoLatorie A cura di Paolo Marchetti e Nello Martini
La disponibilità sempre crescente di pannelli di profilazione genomica estesa (NGS) ha portato a una progressiva applicazione dei test NGS in ambito oncologico sia su tessuto solido (biopsia solida) sia su tessuto liquido (biopsia liquida). Una recente survey condotta dalla Società Italiana di Anatomia Patologica e Citologia diagnostica (SIAPeC) ha descritto l’attività, il numero e le procedure dei centri di anatomia patologica in Italia che eseguono varie tipologie di profilazione genomica.66 Si sta quindi progressivamente diffondendo e affermando, sulla base dei test NGS, un nuovo modello dell’oncologia definito “oncologia mutazionale” che determina un nuovo paradigma diagnostico, terapeutico e regolatorio.
I tre modelli dell’oncologia
Possiamo distinguere oggi, nell’ambito dell’oncologia, tre modelli rappresentati nella figura 3.5. È necessario definire bene le differenze tra i tre modelli perché vi sono diversità molto importanti sul piano clinico, sui processi di accesso e di rimborsabilità e sulle modalità prescrittive.
Nel modello istologico e agnostico l’autorizzazione è stabilita dall’EMA e successivamente la rimborsabilità, le modalità prescrittive e il prezzo vengono definiti dalle agenzie regolatorie nazionali (AIFA in Italia).
Figura 3.5 I tre modelli dell’oncologia: istologico, agnostico e mutazionale
Istologico Agnostico Mutazionale
Nel modello istologico la registrazione riguarda, nell’ambito del processo registrativo e sulla base degli studi condotti, la sede del tumore, lo stadio della malattia, la linea di trattamento e il farmaco oncologico (o l’associazione) attivi per la sede del tumore. Nell’ambito del modello istologico sono anche autorizzate terapie a bersaglio molecolare, ma sempre collegate alla sede del tumore, allo staging della malattia e alla linea di trattamento.
La procedura autorizzativa e di rimborso del modello agnostico segue esattamente la procedura prevista per il modello istologico con un’unica ma grande differenza, ossia che il farmaco viene autorizzato indipendentemente dalla sede del tumore (regardless cancer site67). Al momento in Italia sono rimborsati due farmaci con indicazione agnostica e cioè larotrectinib ed entrectinib in caso di tumori che presentano la fusione NTRK.
Per quanto riguarda le procedure prescrittive, i nuovi farmaci oncologici sia del modello istologico che del modello agnostico sono sottoposti a Registro AIFA e possono essere pre-
scritti dagli oncologi dei centri specialistici individuati dalla Regione. Va tuttavia sottolineato che nelle Determine AIFA di ammissione alla rimborsabilità delle due terapie agnostiche finora autorizzate si prevede che la prescrizione sia affidata ad un gruppo inter e multidisciplinare, cioè il Molecular Tumor Board (MTB); si tratta di una decisione fin troppo restrittiva in quanto, non esistendo alcuna discrezionalità circa la mutazione e la diretta correlazione con il farmaco, non appare necessario il ricorso al MTB e sarebbe sufficiente la prescrizione da parte dei Gruppi Oncologici Multidisciplinari (GOM).
L’attuale situazione, che non prevede l’istituzione a livello regionale o la presenza a livello di singole strutture dei MTB, di fatto ne preclude la prescrizione nella maggior parte dei casi. Il grande cambiamento di paradigma è costituito dal modello mutazionale, a cui non può essere applicata la procedura autorizzativa tradizionale del modello istologico diagnostico e tantomeno le procedure di accesso, di rimborsabilità e di definizione del prezzo.
Come illustrato nella figura 3.5, l’autorizzazione, l’accesso e il rimborso non derivano dalle procedure autorizzative europee né dalle procedure di rimborsabilità e prezzo usualmente applicate ai modelli istologico e agnostico. Infatti un’eventuale terapia basata sulla profilazione genomica deriva dalla pratica clinica e dall’esame della profilazione genomica da parte del MTB, in assenza di un dossier registrativo e di una domanda di accesso da parte dell’azienda produttrice. Si tratta di una condizione che capovolge completamente le attuali procedure autorizzative e per la quale è necessario definire una nuova governance.
Va anche sottolineato che per i farmaci da profilazione genomica si realizzano due condizioni completamente difformi dalle procedure oncologiche tradizionali. La prima condizio-
ne è che il trattamento su mutazioni druggable individuato dal MTB risulti off-label, per la tipologia di mutazione, per il tipo di farmaco non ancora autorizzato e per sede del tumore o per la combinazione di queste tre situazioni. La seconda condizione è che, a differenza dei farmaci oncologici del modello istologico e di quello agnostico, per i farmaci oncologici derivanti da profilazione genomica non esiste un’autorizzazione da parte dell’EMA sulla base di un dossier registrativo e neppure una domanda dell’azienda stessa all’agenzia regolatoria nazionale.
Secondo i dati preliminari del Rome Trial68 (riportati nella tabella 3.12) su 409 pazienti esaminati dal MTB del Rome Trial, 201 pazienti (pari al 49% dei casi) sono stati trattati off-label e i rimanenti (51% dei casi) sono stati considerati screening failure.
La procedura “sub iudice”
Pertanto il grande problema di accesso e di rimborsabilità riguarda l’impiego off-label e l’incertezza dei risultati attesi. Questi due aspetti devono essere affrontati e risolti con una nuova metodologia regolatoria di seguito descritta come “procedura sub iudice”.
In particolare va sottolineata l’incertezza dei risultati attesi annessa all’impiego dei farmaci basati sulla profilazione genomica, in quanto non esistono studi registrativi ma al più studi di fase 1, case report o mutazioni trattate per altra sede del tumore. La dimensione dell’incertezza è rappresentata dalla figura 3.6, in cui sono riportati i valori in overall response rate (ORR) della mutazione BRAF-600 trattata con vemurafenib nel melanoma (ORR=50%),69 nel NSCLC (ORR=37%)70 e nel tumore del colon-retto (ORR=5%).71
Tabella 3.12 Risultati preliminari del Rome Trial
Periodo di osservazione ott. 2020 - apr. 2022
Centri partecipanti 40
Riunioni MTB settimanali 68 N. %
Pz arruolati 794
Pz profilati 720 90,7% dei pz arruolati
Pz profilati e NON eleggibili ad un trattamento 311 43,2% dei pz profilati
Pz profilati e discussi dal MTB 409 56,8% dei pz profilati
Pz randomizzati a un trattamento TT vs SoC 201 49,1% dei pz discussi dal MTB
Pz con screening failure 110 26,9% dei pz discussi dal MTB
Pz con screening failure e con indicazione aggiuntiva 91 22,2% dei pz discussi dal MTB
Pz con cambio della SoC 17 18,7% dei pz con indic. agg.
Pz con terapia TT arruolati in altri studi 46 50,5% dei pz con indic. agg.
292 pz trattati 71,4% dei pz discussi dal MTB 40,5% dei pz profilati
Pz: pazienti; MTB: Molecular Tumor Board; TT: tailored therapy; SoC: standard of care.
Di seguito sono riportati i tre step della procedura “sub iudice” che prevedono: n Step 1: l’accesso ai farmaci forniti senza oneri a carico del SSN; si tratta di una cessione motivata dall’assenza di dossier registrativi e di domande di prezzo e rimborso. In ogni caso la cessione non è definitiva ed è strettamente correlata allo Step 2 e da esso dipendente.
Figura 3.6 Efficacia di vemurafenib in melanoma, tumore del polmone e del colon-retto 250 225 175 200 150 125 75 50
Percentuale di cambiamento del diametro delle lesioni target
100 25 -100 -75 -50 -25 0
Percentuale di cambiamento del diametro delle lesioni target
Percentuale di cambiamento del diametro delle lesioni target
Melanoma69 NSCLC70
IIIc Stadio del tumore M1a M1b M1c 100 50
Pazienti trattati con vemurafenib
2.1
-18.0 -10.0 -3.3
0 -50 -100 -100 -100 -100 -100 -91.2 -89.6 -86.3 -84.6 -73.3 -63.6 -62.5 -61.9 -57.9 -57.4 -56.9 -54.2 -47.6 -46.7 -42.9 -40.3 -40.0 -40.0 -39.2 -39.1 -37.8 -37.5 -36.4 -35.9 -35.7 -33.3 -31.6 -30.9 -23.7 -22.2 -21.2 -21.1 -15.1 -12.5 -2.5 0 0 0 3.6 7.2 25.5 28.3 52.1 74.3 -86.4 -61.1 -53.3 -46.5
Pazienti precedentemente non trattati
Pazienti precedentemente trattati con vemurafenib
Tumore del colon-retto71
Risposta parziale Malattia stabile Progressione −40 −30 −20 −10 0 10 20 30 80 *
Pazienti trattati con vemurafenib
n Step 2: la definizione del valore rappresenta il passaggio chiave della procedura sub iudice e può essere realizzato, anche sul piano normativo, attraverso il DM 30 novembre 2021 in applicazione della Legge Lorenzin n. 3/2018. I dati e i risultati degli studi clinici di medicinali senza scopo di lucro e degli studi osservazionali possono essere ceduti alle aziende farmaceutiche ai fini registrativi. Questo significa che gli studi in corso e quelli futuri sulla profilazione genomica che definiscono il valore terapeutico aggiuntivo dei farmaci oncologici da profilazione genomica in termini di ORR o di time to treatment failure (TTF), secondo il modello metodologico in cui il paziente diventa controllo di sé stesso rispetto al trattamento precedente, possono essere ceduti alle aziende farmaceutiche ai fini registrativi del trattamento.
n Step 3: le aziende farmaceutiche sulla base dei dati e dei risultati degli studi clinici senza scopo di lucro e degli studi osservazionali, acquisiti ai sensi del DM 30 novembre 2021, possono essere utilizzati ai fini registrativi per la definizione da parte dell’AIFA del prezzo e della rimborsabilità.
Questo contributo ha affrontato il tema dell’oncologia mutazionale: n definendo e differenziando i tre modelli dell’oncologia (istologico, agnostico, mutazionale) e sottolineando le differenze molto rilevanti sul piano clinico, sui processi di accesso e di rimborsabilità e sulle modalità prescrittive; n definendo una procedura regolatoria definita “sub iudice”, che consente l’accesso, la definizione del valore e le procedure regolatorie di rimborsabilità e di prezzo da parte dell’AIFA.
Il contributo di analisi e proposte qui offerto può diventare di riferimento per il futuro dell’oncologia mutazionale in Italia.
3.4.2 Le criticità per L’accesso ai farmaci deLL’oncoLogia mutazionaLe suLLa base deLLa normativa vigente A cura di Antonella Pedrini
L’oncologia mutazionale e, più in generale, la medicina di precisione, in un sistema sanitario universalistico come il SSN italiano, richiedono il perseguimento di alcuni obiettivi imprescindibili:
a. adeguare tempestivamente le soluzioni regolatorie alla necessità di personalizzazione della terapia, mantenendo la continuità dei principi etici e regolatori; b. adeguare il modello decisionale e organizzativo, che richiede collegialità di pareri ad alta competenza e tempestività di accesso alla terapia;
c. offrire a tutti gli assistiti le medesime opportunità, evitando discriminazioni geografiche o economiche; d. gestire il contesto di assistenza e ricerca che emergerà da tutti i casi trattati attraverso un unico database nazionale di oncologia mutazionale, strutturato per protocolli di ricerca utilizzabili anche per fini registrativi; e. garantire la sostenibilità complessiva del sistema, guidando il cambiamento.
Lo sviluppo dell’oncologia mutazionale in Italia oggi comporta, oltre ai problemi legati all’investimento sulle infrastrutture, ai cambiamenti organizzativi e alle metodiche per il sequenziamento genomico, la questione molto rilevante dell’assetto regolatorio sull’utilizzo dei farmaci per la terapia personalizzata al di fuori e prima dell’AIC, prioritariamente per i pazienti che hanno esaurito le linee di trattamento convenzionali.
L’approccio terapeutico basato sul profilo mutazionale – indipendentemente dall’istologia e dalla sede del tumore – necessita di essere tempestivamente governato dalle Istituzioni sanitarie centrali, per integrare la sempre più ampia
disponibilità degli strumenti tecnologici della genomica con la realtà clinica nel SSN. La forte espansione in atto dei dataset genomici72 rende infatti sempre più complessa l’interpretazione dei dati e le priorità nella scelta prefigurando, in assenza di standard e di consenso sulle evidenze sufficienti, un divario tra conoscenza clinica e implicazioni della genomica nella cura dei tumori.73 74
Per colmare questo divario le Regioni hanno recentemente attivato Molecular Tumor Board (MTB) multidisciplinari, per condividere esperienze nei casi in cui le evidenze sono ancora assenti o quando non si hanno linee guida o definiti criteri di qualità. Il MTB ha l’obiettivo di esplorare opzioni terapeutiche fondate su informazioni derivanti da analisi di Next Generation Sequencing (NGS) sul DNA tumorale ottenuto da biopsie di tumori in stato localmente avanzato o metastatico, resistenti a pregresse terapie, o di neoplasie rare o anche in prima diagnosi.
Il MTB, per interpretare i dati di profilo genomico, deve poter consultare più cancer genome databases utilizzando strumenti di interpretazione online allo scopo di tradurre i profili genomici in raccomandazioni terapeutiche e deve poter operare attraverso una piattaforma di consulenza ed archiviazione che consenta ai membri del MTB la condivisione, la gestione e la discussione di casi clinici complessi che dispongono di un sequenziamento genomico. Il documento finale, che porta alla decisione terapeutica, è il report mutazionale, che rappresenta il supporto e il collegamento del MTB con l’oncologo curante. Ben si comprende, a fronte di questa complessità, quanto sia fondamentale la tempestività della decisione terapeutica e del successivo accesso alla terapia.
Dal momento in cui il MTB ha concluso il report mutazionale con il proprio parere sulla scelta del farmaco target, il tempo
massimo che dovrebbe intercorrere fra questa fase e la prima somministrazione del farmaco al paziente non dovrebbe superare i 15 giorni. In questo intervallo di tempo il reparto oncologico e la farmacia ospedaliera devono esplorare lo stato autorizzativo del farmaco per la terapia personalizzata proposto sulla base dell’assetto normativo. In particolare, vanno esplorate le seguenti opzioni: n presenza di sperimentazioni cliniche in corso; in tal caso è necessario il contatto con lo sperimentatore del Centro più vicino per l’inserimento del paziente nella sperimentazione; n in assenza di sperimentazioni cliniche in atto, devono essere attivate le procedure regolatorie secondo le normative attualmente vigenti, che portano al reale approvvigionamento del farmaco.
Ai fini del rispetto di queste tempistiche, compatibili con le necessità organizzative e rispettose delle aspettative di vita del paziente, l’attuale assetto normativo che vede il sovrapporsi alle normative nazionali di regole/procedure aggiuntive regionali e, in taluni casi, di procedure locali di ASL/ Ospedale/Istituto comporta un aumento di complessità, a danno della tempestività e dell’equità di percorso in relazione alla collocazione geografica del paziente. Va sottolineato inoltre che è solo a valle dell’identificazione del percorso normativo realmente perseguibile che la farmacia ospedaliera potrà attivare il successivo e specifico iter amministrativo aziendale per l’approvvigionamento e l’allestimento del farmaco off-label.
Il fatto che le mutazioni actionable possano esprimere biomarcatori collegabili con farmaci target autorizzati per altri tumori, ma mai studiati per quella forma di tumore o, addirittura, totalmente in fase di sperimentazione clinica e solo per forme tumorali diverse (per istologia e sede) da quella
del paziente, fa capire che la normativa attuale è inapplicabile alla totalità delle situazioni per l’accesso ai farmaci off-label o unlicensed da profilazione genomica (figura 3.7).
La normativa italiana consente infatti attualmente un trattamento target non autorizzato, deciso sulla base del profilo mutazionale, solo per alcune fattispecie di casi. Sulla base della legge n. 648 del 1996 si prevede la disponibilità, qualora non esista una valida alternativa terapeutica, di un elenco deciso e aggiornato dall’AIFA, di:
a. medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale; b. medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica di cui siano “già disponibili risultati di studi clinici di fase seconda” (art. 2 della legge 8 aprile 1998, n. 94, Gazzetta Ufficiale dell’8 maggio 1998, n. 105); Figura 3.7
c. medicinali da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata.
Alla legge 648/96 si affianca il decreto ministeriale 7/9/2017: “Medicinali privi di AIC in Italia, incluso l’utilizzo al di fuori del riassunto delle caratteristiche del prodotto autorizzato nel Paese di provenienza e l’uso compassionevole di medicinali non ancora registrati”. Con l’obiettivo di rendere fruibili i programmi di uso compassionevole, di aumentare la trasparenza in termini di trattamenti disponibili e favorire un approccio comune circa le condizioni d’uso e distribuzione, e identificare la popolazione target per l’uso compassionevole di medicinali non ancora autorizzati, il decreto ha ulteriormente favorito un accesso – precoce ma governato – ad opzioni terapeutiche di ultima istanza, in assenza di alternative terapeutiche.
Dal punto di vista organizzativo e da quello del paziente che attende non è ininfluente l’individuazione della normativa a cui fare riferimento per l’accesso ad un farmaco (figura 3.8) in quanto, nel momento in cui si presenta il caso, tale possibilità di accesso dipende: n dallo stato in cui il farmaco si trova in quel momento (farmaco con AIC? Autorizzato per diversa indicazione? Autorizzato in altri Paesi per l’indicazione? Entità in fase completamente sperimentale? Sperimentazioni su tumori diversi per sede, diversi anche per istologia?); n dallo stato della ricerca clinica (trial clinici in svolgimento, presso Centri con cui poter collegare concretamente il paziente).
Va inoltre sottolineato che va seguita una gerarchia nelle norme da esplorare per l’avvio dell’iter di approvvigionamento, che può comportare attese che influiscono sui tempi complessivi di accesso al farmaco deciso dal MTB. Il prin-
Figura 3.8 I percorsi per l’approvvigionamento dei farmaci
Classe A,H,C
Classe Cnn DM 11/2/97 estero
L. 94/98
Sì No
Indicazione registrata? No
In commercio in Italia?
Se farmaco orfano per MR o gravi patologie in attesa di commercializzazione
Fornitura gratuita?
No Inserito nella Legge 648/96? Sì
No Legge 648/96
Fondo AIFA 5% Fondo AIFA 5%
Sì Sì
DM 7/9/17 (ex DM 8/5/03) Uso compassionevole/ expanded access
Indicazione negoziata? Sì Sì No
Se farmaco orfano per MR o gravi patologie in attesa di commercializzazione No
Sì No
Indicazione registrata all’estero?
Fornitura gratuita? Inserito nella Legge 648/96? No Sì DM 7/9/17 (ex DM 8/5/03) Uso compassionevole/ expanded access
cipio basilare per la decisione di accesso alla terapia nelle normative vigenti è comunque sempre la presenza di risultati di studi almeno di fase 2 nella medesima indicazione terapeutica (= istologia e sede del tumore). Solo per tumori rari il DM 7/9/2017 si spinge ad affermare che devono essere disponibili studi clinici sperimentali almeno di fase 1, già conclusi e che abbiano documentato l’attività e la sicurezza del medicinale, ad una determinata dose e schedula di somministrazione, in indicazioni anche diverse da quella per la quale si richiede l’uso compassionevole. Per i tumori rari il decreto afferma infatti che “la possibilità di ottenere un beneficio clinico dal medicinale deve essere ragionevolmente fondata in base al meccanismo d’azione ed agli effetti farmacodinamici del medicinale”.
Questa precocità d’uso non è invece contemplata né per i tumori solidi né per quelli ematologici con una prevalenza più elevata, anche nel caso di assenza di opzioni terapeutiche erogabili attraverso il SSN, in quanto l’impianto legislativo è fondato sul principio di “evidenza scientifica sufficiente” per la specifica indicazione (istologia>sede>mutazione). Ne deriva che solo per i tumori classificati come tumori rari è perseguibile l’applicazione del DM 7/9/2017 per giustificare l’approvvigionamento di un farmaco non ancora registrato.
La legislazione futura dovrebbe quindi colmare questo vuoto, prendendo in esame soluzioni regolatorie che comportino la disponibilità dei farmaci per la terapia personalizzata non registrati, anche in totale assenza di studi clinici per quel tipo di tumore (istologia>sede>mutazione) ma su presupposti genomici, in base al meccanismo d’azione e agli effetti farmacodinamici del medicinale, attraverso un percorso concordato con l’azienda produttrice. Il DM 30/11/2021 (G.U. n. 42 del 19/02/2021) “Misure volte a facilitare e sostenere la realizzazione degli studi clinici di medicinali senza scopo di
lucro e degli studi osservazionali e a disciplinare la cessione di dati e risultati di sperimentazioni senza scopo di lucro a fini registrativi, ai sensi dell’art. 1, comma 1, lettera c), del decreto legislativo 14 maggio 2019, n. 52” ha creato i presupposti per la possibile definizione di una futura, sperabilmente vicina, procedura regolatoria applicabile all’oncologia mutazionale.
Sebbene il tema dell’estensione di indicazione dei farmaci appaia un argomento lontano da quelli finora trattati nel progetto Macroscopio, a causa delle sue implicazioni tecniche e regolatorie, sono diverse le ragioni che collegano questo tema ai Percorsi Diagnostico-Terapeutici Assistenziali (PDTA). La ragione principale risiede nel fatto che i farmaci ricoprono un ruolo essenziale nell’ambito dei PDTA e le estensioni di indicazione rappresentano una delle procedure più rilevanti delle nuove Autorizzazioni all’Immissione in Commercio (AIC) e possono quindi incidere profondamente nei percorsi assistenziali dei pazienti.
Mentre per la prima indicazione di un farmaco sono disponibili criteri e regole per definirne il valore terapeutico aggiuntivo e l’innovatività, per le successive estensioni di indicazione sono disponibili molti articoli e documenti di letteratura che teorizzano la necessità di stabilire il valore distintivo di ogni singola estensione di indicazione e il relativo prezzo (vedi capitolo 2), ma in realtà si registra una completa carenza di metodologie applicative condivise e diffuse in grado di attuare questo processo.
L’applicazione dei Registri AIFA di monitoraggio e delle procedure di prezzo condizionate al risultato (Managed Entry Agreements, MEA) ha costituito la prima esperienza strutturata in Italia e in Europa di gestione delle estensioni di indicazione applicando il criterio della I-VBP (indication value-based pricing). Nel capitolo 1 vengono pertanto definite le tipologie e le applicazioni dei MEA di tipo finanziario (financial-based) e basate sull’esito (outcome-based). Inoltre, viene descritta nel dettaglio la procedura di payment by result (PbR) e viene analizzato l’effetto dei Registri e del PbR sull’efficacia del trattamento. Poiché nel tempo è aumentato il peso burocratico e amministrativo dei Registri e dei MEA, in assenza di un ritorno strutturato e periodico delle informazioni e delle analisi, unitamente ad una crescente complessità di gestione, nel documento vengono formulate delle proposte più semplici e flessibili, mantenendo il valore distintivo di ogni singola estensione di indicazione.
Per conoscere la dimensione e i modelli applicabili alle estensioni di indicazione dei farmaci, nel capitolo 2 vengono precisate terminologia, metodologia e stato dell’arte. Tali analisi della letteratura scientifica sono state effettuate mediante fonti peer reviewed e fonti afferenti alla cosiddetta “letteratura grigia”. Ne deriva che, rispetto al contesto europeo e internazionale, in Italia è presente un’infrastruttura dati solida e in grado di tracciare i dati sull’utilizzo e sui risultati dei singoli trattamenti nella pratica clinica.
Il capitolo 3 del documento, infine, tratta degli ambiti di applicazione delle strategie di estensione delle indicazioni in diverse aree terapeutiche. In particolare nel capitolo vengono trattate: le terapie immunologiche monocomponenti e le associazioni, le terapie CAR-T e le terapie geniche, le gliflozine e l’oncologia mutazionale. Per ognuna di queste aree si delinea l’evoluzione dei processi di ricerca e sviluppo
che portano alle estensioni di indicazione, per poi affrontare le problematiche di carattere regolatorio da esse derivanti.
Ad esempio, l’estensione di indicazione degli antidiabetici gliflozine, che include lo scompenso cardiaco e l’insufficienza renale cronica, pone alcuni problemi specifici e una situazione attuale di disallineamento nelle decisioni di tipo regolatorio. Infatti, molti pazienti diabetici presentano come comorbilità lo scompenso cardiaco e l’insufficienza renale cronica e in questi casi la prescrizione delle gliflozine può essere eseguita dal medico di medicina generale; invece, nel caso di impiego delle gliflozine per il trattamento dello scompenso cardiaco o dell’insufficienza renale in assenza di diabete (estensione di indicazione), è stata prevista l’adozione del Registro AIFA di monitoraggio. In tale sistema si genera una situazione in base alla quale un soggetto con ulteriori morbilità oltre al diabete, quindi con una maggiore fragilità, può ricevere la prescrizione delle gliflozine dalla medicina generale, mentre un paziente affetto solo da scompenso cardiaco o solo da insufficienza renale può ricevere la prescrizione di questi farmaci solo dagli specialisti unitamente alla compilazione del Registro di monitoraggio.
Un ulteriore esempio che pone problematiche di carattere regolatorio e organizzativo derivante dalle estensioni di indicazione dei farmaci è quello dell’oncologia mutazionale. Infatti, a differenza del modello istologico e del modello agnostico, nel modello mutazionale non esistono farmaci disponibili autorizzati e rimborsati, e pertanto, rispetto agli altri due modelli, vi è un cambio radicale dal punto di vista regolatorio perché l’accesso viene deciso dai Molecular Tumor Board e non esiste a monte un dossier registrativo autorizzato dall’EMA (rimborsabilità e prezzo non possono pertanto essere definiti dalle agenzie regolatorie nazionali). È quindi necessario trovare una nuova via per l’accesso e la rimborsabilità come quella
“sub iudice”, proposta e descritta all’interno del documento. È necessario che questa procedura sia rapidamente implementata nell’ambito dell’oncologia mutazionale, in quanto l’applicazione di normative vigenti (Legge 648, uso compassionevole, Fondo del 5% dell’AIFA), che vengono oggi adottate in mancanza di una procedura ad hoc, risulta del tutto inadeguata e comporta procedure e tempi applicativi che spesso sono superiori all’aspettativa di vita del paziente.
Quelle sopra richiamate, assieme agli altri casi ed esempi riportati nel documento, costituiscono un insieme di proposte pratiche e flessibili per l’attuazione dell’I-VBP utile a mantenere distinto il valore delle singole estensioni di indicazione e, al contempo, migliorare l’accesso alle terapie e di conseguenza il PDTA dei pazienti affetti da patologie croniche.
AIC: Autorizzazione all’Immissione in Commercio
AIFA: Agenzia Italiana del Farmaco
ATMP: Advanced Therapy Medicinal Products
CAR-T: Chimeric Antigen Receptor T-cell therapies
CHMP: Committee for Medicinal Products for Human Use
CIG: Codice Identificativo Gara
CPR: Comitato Prezzo e Rimborso
CS: Cost Sharing
CTS: Commissione Tecnico Scientifica
DFS: Disease-Free Survival
EMA: European Medicines Agency
FDA: Food and Drug Administration
FE: Frazione di Eiezione
HF: Heart Failure (scompenso cardiaco)
HTA: Health Technology Assessment
IBP: Indication-Based Pricing
ICER: Incremental Cost-Effectiveness Ratio
ISP: Indication-Specific Pricing of Drugs
I-VBP: Indication Value-Based Pricing
MEA: Managed Entry Agreements
MICP: Multi-Indication and Combination Pricing
MIP: Multi-Indication Pricing
MMG: Medico di Medicina Generale
MRC: Malattia Renale Cronica
MTB: Molecular Tumor Board
NSCLC: Non-Small Cell Lung Cancer
ORR: Overall Response Rate
OS: Overall Survival (sopravvivenza globale)
PaR: Payment at Result
PbR: Payment by Result
PDTA: Percorso Diagnostico-Terapeutico Assistenziale
PFS: Progression-Free Survival
RFS: Relapse-Free Survival
RS: Risk Sharing
RWE: Real-World Evidence
SGLT2: Sodium-Glucose co-Transporter 2
SSN: Servizio Sanitario Nazionale
T2DM: Type 2 Diabetes Mellitus (diabete mellito di tipo 2)
TTP: Time to Progression
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2. MaCroScopio (Osservatorio sulla Cronicità). Organizza PDTA. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2021.
3. MaCroScopio (Osservatorio sulla Cronicità). Stratifica PDTA. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2021.
4. MaCroScopio (Osservatorio sulla Cronicità). Valuta PDTA. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2021.
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Finito di stampare nel mese di dicembre 2022 da Ti Printing S.r.l. Via delle Case Rosse 23, 00131 Roma per conto de Il Pensiero Scientifico Editore, Roma
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