di indicazione dei farmaci: terminologia, metodologia e stato dell’arte

A cura di Carlo Piccinni

In presenza di un’estensione di indicazione di un farmaco, a seguito dell’avvenuta registrazione europea da parte dell’EMA, le singole agenzie nazionali sono chiamate a negoziare (o, più precisamente, a rinegoziare) il prezzo del farmaco alla luce delle nuove evidenze cliniche e della nuova indicazione registrata. Questo passaggio dovrebbe avvenire secondo il principio del value-based pricing, per il quale il prezzo del farmaco è strettamente connesso al valore terapeutico di ogni singola indicazione.

Sebbene dal punto di vista teorico questo concetto sia accettato da tutti gli stakeholder, dal punto di vista pratico la sua realizzazione risulta complessa e influenzata da diverse variabili, nonché in qualche modo ostacolata.

Al fine di delineare lo stato attuale dei modelli di gestione del prezzo delle estensioni di indicazione dei farmaci, è opportuno anzitutto fare chiarezza sulla terminologia da impiegare e sulla definizione condivisa di tale processo. Da un’analisi della letteratura scientifica, derivata da fonti peer reviewed e da fonti afferenti alla cosiddetta “letteratura grigia”, emerge una moltitudine di termini impiegati per indicare il processo

di individuazione del prezzo per ogni indicazione sulla base del singolo valore terapeutico. Questo potrebbe generare confusione negli addetti ai lavori e richiede, quindi, una terminologia e una definizione condivise per poter poi proporre una metodologia semplice e flessibile che mantenga distinto il valore terapeutico di ogni estensione di indicazione.

A oggi, i termini e i conseguenti acronimi impiegati per identificare questo processo sono diversi; tra quelli maggiormente ricorrenti nella letteratura si annoverano: multiindication pricing (MIP), multi-indication and combination pricing (MICP), indication-specific pricing of drugs (ISP), indication-based pricing (IBP) e indication value-based pricing (I-VBP). Sebbene non esista un consenso circa il termine più appropriato, l’I-VBP sembra quello che meglio si addice al processo di identificazione del prezzo che tiene conto del valore terapeutico. Questo concetto, infatti, sottolinea sia la necessità di tenere conto della singola indicazione, sia di basare il prezzo sul suo valore terapeutico.

La definizione che è possibile attribuire all’I-VBP è la seguente: “meccanismo per definire il prezzo di una specifica indicazione del farmaco in grado di riflettere il suo valore terapeutico osservato”. Tale definizione si fonda sull’idea che un medicinale utilizzato per indicazioni multiple possa offrire vantaggi diversi a gruppi differenti di pazienti e che il valore del farmaco possa differire in base all’indicazione. Inoltre, è possibile includervi anche il concetto delle associazioni di più farmaci, in quanto il valore dei medicinali utilizzati in combinazione non è semplicemente il valore aggiunto degli stessi usati separatamente.

Una volta stabilite terminologia e definizione del processo che si intende analizzare, è fondamentale studiarne le caratteristiche, i vantaggi e i limiti, nonché raccogliere eventuali

esperienze messe in pratica in talune realtà. Come emerso da una revisione sistematica,7 il cui obiettivo era quello di descrivere e valutare le informazioni disponibili a livello internazionale sui sistemi di I-VBP basandosi sull’analisi di 26 articoli pubblicati tra il 2000 e il 2018, è possibile distinguere tre tipologie di I-VBP: 1. sistemi di “I-VBP puri”, in cui le diverse indicazioni fanno riferimento a brand diversi dello stesso medicinale e i cui prezzi sono diversi per ciascuna indicazione; 2. sistemi di “I-VBP a prezzo unico”, in cui viene individuato un prezzo unico per tutte le indicazioni calcolato come media pesata tra le varie indicazioni sulla base dei volumi di utilizzo e, in parte, del valore di ciascuna di esse; 3. sistemi di “I-VBP a prezzo unico e sconti differenziali”, nei quali viene individuato un prezzo unico che riflette l’indicazione a maggior valore, con sconti differenziali per le diverse indicazioni in funzione del loro valore.

Sebbene tutti i modelli di I-VBP nascano allo scopo di correlare il prezzo di ogni indicazione allo specifico valore terapeutico di ciascuna di esse, questa non è la sola variabile che si dovrebbe tenere in conto nella determinazione del prezzo. Infatti, bisognerebbe tener conto anche della dinamicità dei prezzi, che può portare a modifiche del prezzo dovute a fluttuazioni del valore del medicinale e del volume delle vendite per ogni nuova indicazione autorizzata nel corso del ciclo di vita del medicinale. Altre variabili da considerare nella determinazione del prezzo sono efficienza, equità, sostenibilità e solvibilità del sistema sanitario, senza trascurare la promozione della competizione terapeutica. Infine, i meccanismi per fissare i prezzi dovrebbero incoraggiare adeguatamente i processi di ricerca e sviluppo sulle nuove indicazioni, pur mantenendo l’obiettivo di contribuire a una migliore salute e un maggiore benessere sociale.

Pertanto, come riportato in un’ulteriore review sull’argomento,8 i sistemi di I-VBP, se confrontati con sistemi in cui il prezzo del medicinale è uniforme (ossia invariato a prescindere dal valore

Figura 2.1 Potenziali benefici e rischi dei sistemi

(modificata da: Mestre-Ferrandiz et al., 2018)8

Payer

Pazienti

• Si allineano con la determinazione del prezzo dei farmaci basata sul valore • Potenziali risparmi sui costi. Consentono una più appropriata determinazione dei prezzi per le estensioni di indicazione con minor valore • Forniscono ai pazienti un maggiore accesso ai farmaci • Dimostrano l’innovazione dei payer • Possono migliorare l’efficienza ospedaliera migliorando le decisioni di ripartizione del budget • Incentivano la raccolta di dati/evidenze dal mondo reale • Esercitano un controllo più severo sulle indicazioni off-label

• Forniscono un più ampio accesso a farmaci innovativi • Aumentano la fiducia in un sistema basato su migliori monitoraggi e valutazioni

• I sistemi necessitano di cambiare la modalità con cui i prezzi sono stabiliti e revisionati, e come i farmaci sono procurati • Gli oneri amministrativi per l’implementazione possono essere maggiori del previsto • Potrebbero avere un impatto minimo sull’accessibilità economica complessiva e addirittura aumentare i costi totali • Potrebbero essere difficili da spiegare ai pazienti e agli stakeholder

• Potrebbero limitare l’uso dei farmaci a certe popolazioni • I pazienti che potrebbero avere come risultato un accesso limitato a determinate indicazioni potrebbero avere la percezione di iniquità Accesso facilitato per i pazienti

Payer

Pazienti

delle singole indicazioni), presentano rischi e benefici per tutti gli attori coinvolti, ovvero pagatori (nel caso dell’Italia l’AIFA), pazienti, prescrittori e aziende farmaceutiche (figura 2.1).

Incentivi di R&S

Sostenibilità per il sistema sanitario

• Forniscono il razionale per prezzi più elevati per indicazioni che hanno un valore clinico maggiore • Incentivano le estensioni di indicazione con alto valore • Forniscono incentivi per sviluppare indicazioni per popolazioni ristrette • Offrono un nuovo meccanismo per facilitare l’accesso dei pazienti • Dimostrano l’impegno per i cambiamenti che influenzeranno la sostenibilità del sistema sanitario

• Sviluppano supporti per le decisioni cliniche basati sulle evidenze finalizzati a guidare un uso appropriato • Incoraggiano a monitorare l’utilizzo e gli esiti, portando ad un uso più appropriato

• I payer possono essere riluttanti a riconoscerne il valore clinico aggiunto • Riducono il potenziale ritorno per lo sviluppo delle estensioni di indicazione con “valore inferiore” • Conflitto potenziale con altre politiche di prezzo • I payer potrebbero comprare il farmaco per le indicazioni di prezzo inferiore e usarlo per le indicazioni di prezzo maggiore (arbitraggio nazionale o internazionale)

• I sistemi per acquisire le indicazioni non sono stati ampiamente implementati (qualche volta a causa delle legislazioni) • I costi amministrativi possono aumentare • Richiedono tempo • Restrizioni per le indicazioni off-label • Complessità dell’acquisto dei farmaci e dei sistemi di distribuzione Aziende

Prescrittori

Aziende

Prescrittori

In generale, quindi, i punti di forza dei sistemi di I-VBP sono correlati a un accesso facilitato al farmaco da parte dei pazienti, a un suo impiego più appropriato da parte dei prescrittori, a un sistema sanitario più equo e sostenibile dal punto di vista dei pagatori, nonché a un incentivo dei processi di ricerca e sviluppo su indicazioni aggiuntive da parte delle aziende farmaceutiche. Nonostante gli aspetti teorici elencati, a oggi sono pochissimi gli esempi di reale applicazione dei sistemi di I-VBP. Difatti, come emerso da tutte le analisi delle esperienze applicative pubblicate in letteratura,7-10 attualmente in nessuna realtà è stato pienamente realizzato questo sistema di individuazione del prezzo sulla base del valore.

L’unica realtà in cui è stato realizzato un modello che più si avvicina ai sistemi di I-VBP è l’Italia, in cui tramite l’AIFA è stato messo a punto un sistema di condivisione del rischio basato su parametri clinici o finanziari grazie al quale, modificando di volta in volta le variabili da monitorare, è possibile stabilire prezzi differenti per le diverse indicazioni dello stesso medicinale, in particolare per i farmaci oncologici. Tale sistema si basa su due pilastri fondamentali: 1. i MEA (Managed Entry Agreements), ossia gli accordi tra l’azienda farmaceutica e i pagatori (in Italia, l’AIFA), che sanciscono un accesso condizionato al mercato di alcuni nuovi farmaci con prezzo e rimborso strettamente collegati alla raccolta di evidenze sui benefici terapeutici e sui volumi di consumo;11 2. la realizzazione di una piattaforma informatica (in Italia, rappresentata dal sistema dei Registri di monitoraggio AIFA),12 accessibile a medici prescrittori e farmacisti e in grado di raccogliere informazioni sull’utilizzo del nuovo farmaco in termini di appropriatezza di impiego (criteri di eleggibilità), follow-up clinico (per dimostrare il raggiungimento del beneficio at-

teso) e terapeutico (per raccogliere informazioni su eventuali effetti avversi o cause di interruzione del trattamento).

Questi due pilastri sono condizioni necessarie ma non sufficienti per la piena realizzazione dei sistemi di I-VBP. A oggi, infatti, in Italia la questione è ancora dibattuta e gruppi di esperti si sono confrontati sul tema,13 senza però giungere a indicazioni di un’applicazione pratica. In particolare, tali confronti hanno sottolineato tra le peculiarità italiane per l’attuazione di sistemi di I-VBP la massiccia presenza di realworld data. Difatti, nel momento in cui viene approvata una nuova indicazione per un dato farmaco, automaticamente si amplia la popolazione target, con conseguenze sui vincoli di budget posti per quel farmaco prima dell’avvento della nuova indicazione. Al fine di non incorrere in una generica riduzione dei prezzi, risulta utile (se non addirittura essenziale) conoscere la dimensione della nuova popolazione target che si andrebbe ad aggiungere a quella precedentemente identificata. Per tale stima, i database amministrativi sanitari rappresentano una risorsa inestimabile, in quanto, se opportunamente analizzati, possono fornire dimensione e caratterizzazione di una popolazione target a un nuovo farmaco e a una nuova indicazione, come dimostrato dall’ampia esperienza in tale contesto di Fondazione ReS.14

Differentemente dall’Italia, altre realtà non hanno sviluppato esperienze applicative di I-VBP; pertanto, al momento, sono poche le prove sull’effettiva e ampia applicabilità di questi sistemi, sebbene, teoricamente, i vantaggi sembrino superare i potenziali rischi. Nonostante nei diversi Paesi analizzati non siano presenti dei veri e propri sistemi di I-VBP, alcuni sistemi sanitari hanno tentato di impostare un meccanismo di prezzo basato sulle singole indicazioni.15 16 Considerata l’attuale carenza di esperienze applicative di si-

stemi di I-VPB, è importante annoverare alcune difficoltà nella loro attuazione: n la necessità di un’infrastruttura e un’organizzazione adeguate a ottenere e registrare le informazioni cliniche necessarie; n il possibile aumento degli oneri amministrativi legati all’individuazione e alla gestione delle singole indicazioni e alla differenziazione del loro valore; n la presenza di un quadro istituzionale in grado di realizzare la valutazione clinica e l’economia dei farmaci e delle loro singole estensioni di indicazione; n il potenziale aumento netto della spesa a seguito dell’applicazione dell’I-VBP, poiché tale sistema potrebbe aumentare l’accesso a farmaci che, in assenza di tale sistema, non avverrebbe; n la presenza di vincoli normativi che potrebbero ostacolare l’applicazione di più prezzi per lo stesso prodotto medicinale.

I vantaggi, i limiti e le barriere fin qui descritti riguardano i meccanismi dell’I-VBP nel loro complesso e devono essere tenuti in considerazione quando si affronta il tema dell’estensione di indicazione dei farmaci in generale. Tuttavia, diverse aree cliniche e terapeutiche possono avere peculiarità e aspetti specifici che influenzano la tipologia del sistema da attuare. Di seguito, pertanto, si riportano alcuni esempi di studi e di analisi sull’estensione di indicazione degli ambiti applicativi oggetto di questo volume, ossia: terapie immunologiche, farmaci dell’oncologia mutazionale, terapie geniche e nuovi farmaci per le patologie croniche ad alta prevalenza.

Per quanto riguarda le immunoterapie (ad esempio atezolizumab, nivolumab e pembrolizumab) i problemi delle estensioni di indicazione e della valutazione dello specifico

valore e prezzo, per cui sono state applicate diverse strategie, sono sorti fin dalla comparsa di questi farmaci sul mercato. Un recente studio,17 al fine di delineare l’impatto sulla spesa sanitaria, ha confrontato tre diversi scenari di applicazione dell’I-VBP alle terapie immunologiche: n nello scenario 1 (I-VBP puro) è stato applicato un prezzo del farmaco diverso per ciascuna indicazione, a seconda del suo valore; n nello scenario 2 (I-VBP con rimborso) è stato fissato un prezzo unico per tutte le indicazioni, ma variando la quota di rimborso in base al valore della singola indicazione; n nello scenario 3 (weighted average pricing, WAP) è stato calcolato un prezzo medio per tutte le indicazioni, pesato per il volume di utilizzo di ciascuna di esse.

Per procedere al confronto dei tre scenari, gli autori hanno selezionato le immunoterapie con multi-indicazione (1° step); successivamente, basandosi sulle curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier degli studi registrativi, hanno calcolato il prezzo di ciascuna indicazione e applicato i tre diversi scenari (2° step); infine hanno stimato l’impatto sul budget della spesa sanitaria dei tre scenari. Da tale confronto, gli autori hanno concluso che il sistema di “I-VBP con rimborso” risultava l’alternativa più ragionevole e con il minor impatto sul budget, in quanto determinava una diminuzione del prezzo netto per le indicazioni di basso valore, riducendo al contempo il rischio di aumento della spesa per le indicazioni di alto valore. Invece, il sistema di “I-VBP puro” sembrava generare fluttuazioni troppo ampie del prezzo del farmaco in base alle diverse indicazioni. Infine, il sistema WAP, sebbene con fluttuazioni minori, sembrava comportare un aumento dei prezzi dei farmaci anche per le indicazioni di basso valore causando un notevole onere finanziario.

Anche in ambito oncologico, ai classici interrogativi che ci si pone quando si deve individuare il prezzo di un farmaco (Qual è il prezzo giusto per un particolare livello di beneficio? Come dovrebbe essere determinato il beneficio? E se il tumore è raro? Cosa succede se il beneficio medio è piccolo ma un sottogruppo di pazienti trae un grande beneficio?) occorre aggiungere che la maggior parte dei farmaci antineoplastici viene utilizzata per più indicazioni con diversi gradi di efficacia.18 Osservando alcuni esempi come quelli riportati nella tabella 2.1, risulta evidente come, in presenza di uno stesso farmaco con più indicazioni, il costo del trattamento vari in base alla specifica indicazione, così come il possibile beneficio atteso per il paziente.

Questo fenomeno è ancora più marcato se si ragiona in termini di oncologia mutazionale, dove gli approcci farmacologici sono rivolti alle singole mutazioni. La costante e repentina innovazione che si sta registrando con il suo avvento pone nuove sfide per i sistemi di prezzo e rimborso, per rispondere alle quali i Paesi europei hanno provato diverse ricette che si sono dimostrate solo parzialmente efficaci.19 In tale contesto, inoltre, va tenuto in conto che la personalizzazione della terapia è inevitabilmente connessa a un’elevata eterogeneità nella risposta dei pazienti al trattamento. Questo complica ulteriormente lo scenario della determinazione del prezzo della singola indicazione e ha generato tra gli esperti un acceso dibattito, tuttora aperto, su quale metodologia impiegare per attuare correttamente i sistemi di I-VBP.20 21 A ciò va aggiunto che gli studi di estensione delle indicazioni possono essere realizzati anche da enti diversi dall’azienda farmaceutica titolare del brevetto (ad esempio gruppi di ricerca accademici); pertanto, sarebbe auspicabile definire un impianto regolatorio che favorisca un approccio collaborativo tra i diversi “attori” di queste ricerche.22

Quindi, per l’oncologia, in particolare nell’ambito mutazionale, risulta essenziale giungere a sistemi di I-VBP supportati da un’infrastruttura solida in grado di raccogliere real-world data su cui basare la valutazione del valore e la conseguente determinazione del prezzo. Gli altri due ambiti clinici che richiedono un’attenta riflessione per la gestione delle estensioni di indicazione sono rappresentati dalle terapie geniche (ad esempio CAR-T) e dai nuovi farmaci per le patologie croniche ad alta prevalenza (ad esempio gliflozine).

Le CAR-T, fin dalla loro comparsa sul mercato, hanno posto la questione della sostenibilità per il sistema sanitario, dato il loro costo elevato, che è stata affrontata anche considerando la peculiarità della somministrazione one-shot e gli alti benefici attesi per i pazienti.23 24 Tuttavia, in futuro sarà importante affrontare anche la questione dell’estensione della loro indicazione d’uso e le modalità in grado di determinarne il prezzo sulla base del valore.

Per quanto riguarda i nuovi farmaci per le condizioni croniche ad alta prevalenza, e in particolare le gliflozine (o inibitori del sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2), sarà importante fin da subito considerare il problema della gestione delle estensioni di indicazione. Infatti le gliflozine, pur nascendo come farmaci antidiabetici, grazie ai risultati mostrati nel corso di ampi studi clinici hanno ottenuto indicazioni al trattamento dello scompenso cardiaco e dell’insufficienza renale, indipendentemente dalla presenza di diabete.25 26 La vera sfida posta dalle estensioni di indicazione in questo specifico campo è dovuta all’ampiezza delle popolazioni potenzialmente interessate dal trattamento. Quindi, per poter giungere a una corretta valutazione del valore delle singole indicazioni e individuare i prezzi differenziali, risulta essenziale impiegare i real-world data per stimare le diverse popolazioni target, le loro caratterizzazioni e il consumo di

Tabella 2.1 Esempi di variazioni del costo di trattamento (in dollari) e dei potenziali benefici per i pazienti in base alle specifiche indicazionia (modificata da: Bach, 2014)18

Tumore al seno metastatico 0,18 4,16 25.990 Cancro del polmone non a piccole cellule 0,08 4,16 29.988 Tumore del pancreas 0,15 4,00 27.065

Trattamento di prima linea del cancro del polmone non a piccole cellule metastatico 0,28 8,20 51.596 Tumore del pancreas 0,03 3,90 21.696

Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato 1,64 1,39 14.292 Trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente o metastatico 0,23 4,16 42.875

Trattamento adiuvante per il tumore della mammella 1,99 12,0 64.941 Tumore della mammella metastatico 0,40 10,0 54.118 a I dati sull’aumento della sopravvivenza e sulla durata mediana del trattamento sono stati tratti dai dossier registrativi presentati all’FDA e dalle pubblicazioni su cui questi si basavano. b Come da foglietti illustrativi dell’FDA o studi ivi riassunti (se non altrimenti specificato). I foglietti illustrativi sono disponibili tramite “drugs@FDA”. c Include soltanto i costi diretti del farmaco, come da: http://www.mskcc.org/ research/health-policy-outcomes/cost-drugs/ d Si assume che il prezzo del farmaco nella sua indicazione più efficace sia il prezzo di riferimento più appropriato.

145.288 6255 6255 399.840 7217 2622

180.433 6766 5448 6458 2708

5625

182.104 6292 6292 5183

650.885 5563 1556

8706 10.319 10.319

190.556 10.319 471 1282

177.798

8123

32.645 5412 5412

135.294 5412 905 24.867

6000

risorse, nonché per impostare studi in grado di confermare o confutare nella reale pratica clinica quanto emerso nei trial registrativi delle singole indicazioni.

In conclusione, dallo stato dell’arte delineato emerge con chiarezza che una tariffazione uniforme e rigida non potrebbe supportare in modo ottimale l’innovazione farmacologica e l’accesso ai farmaci, con conseguente perdita di opportunità di trattamento per i pazienti. Al contrario, un migliore riconoscimento del valore della singola indicazione attraverso specifici sistemi di I-VBP presenta numerosi vantaggi per il sistema sanitario, per i pazienti e anche per le aziende farmaceutiche. A fronte però di una ricca letteratura sull’argomento, a oggi sono pochi o nulli gli esempi applicativi tangibili; se da un lato i diversi Paesi presentano punti di partenza e infrastrutture differenti per attuare i meccanismi di I-VBP, dall’altro è possibile affermare che l’Italia sia una tra le realtà più avanzate in quest’ambito. Ciò anche perché in Italia è presente un’infrastruttura di dati solida e in grado di tracciare l’utilizzo sui risultati dei singoli trattamenti nella pratica clinica reale. Pertanto, allo scopo di giungere a una proposta applicativa dei sistemi di I-VBP è importante investire nei dati sanitari, che costituiscono un’importante opportunità per un migliore monitoraggio e un’assistenza sanitaria basata sul valore terapeutico.