Imunologjia Leksioni I
Imunollogjia, Historik i shkurter
•
Imunologjia eshte nje shkence relativisht e re:
•
Eduard Jenner i cili zbuloi ne 1796 qe lija e lopeve mbronte nga lija e vertete
•
Robert Koch provoi qe semundjet infektive shkaktohen nga mikroorganizmat pergjegjes.
•
Louis Pasteur zhvilloi vaksinen kunder koleres se pulave dhe terbimit
• .
Emil von Behring dhe Shibasaburo Kitasato ne Gjermani zbuluan anatoksinat
Disa koncepte baze te imunollogjise •
Me sistem imunitar quajmë atë tërësi faktorësh indorë, qelizorë apo humoralë me të cilat organizmi mbrohet nga agresionet e huaja.
•
Imuniteti aktiv është ai që përpunon vetë organizmi pas futjes në të të një lënde të huaj.
•
Imuniteti pasiv kemi kur fusim në organizëm antitrupa të gatshëm (ose dhe qeliza). Më i qëndrueshëm dhe afatgjatë është imuniteti aktiv qe mund te gjenerohet qoftë nga imunizimet natyrale ashtu dhe nga vaksinimet. Shembull nga imuniteti pasiv është injektimi i gamaglobulinave ose kalimi i imunoglobulinave te klases IgG nga nëna të fetusi gjate shtatzanisë dhe që i japin femijës një mbrojtje pasive derisa ai te aktivizojë mekanizmat aktive te mbrojtjes imunitare specifike.
•
Imuniteti natyral është krijuar gjatë evolucionit historik të vetë species. P.sh kolera e pulave nuk prek specien humane.
•
Imuniteti i fituar (adoptiv) ose specifik per antigjenin si psh. prodhimi i antitrupave ndaj nje patogjeni te caktuar quhet i tille sepse ai fitohet gjate jetes se individit si nje adaptim specifik ndaj infeksionit me kete patogjen.
•
Imuniteti i lindur ose jo specifik per antigjenin quhet i tillë sepse ai nuk kushtëzohet nga një kontakt paraprak me antigenin dhe eshte i gatshem qe ne lindje
Faktorët e imunitetit të lindur Barrierat lëkuro-mukoze janë faktorë esencialë. • • • • • • •
Lekura: Djersa dhe gjëndrat e yndyrës prodhojnë acid laktik dhe acide yndyrorë që ushtrojnë një veprim inhibitor ndaj rritjes bakteriale si dhe realizojnë një pH të ulët të lëkurës Mukusi: largon bakteret dhe pengon aderimin e tyre në mukozat apo ciliet që bëjnë lëvizjen e mukusit dhe agjentëve të huaj pH acid i lëngut gastrik: Shumë nga sekrecionet e organizmit përmbajnë përbërës baktericidale si lizozima në lotë, salivë dhe sekrecionet nazale, laktoperoxidaza në qumësht apo spermina dhe zinku në spermë. Flora normale bakteriale saprofite e mukozës intestinale ose flora vaginale: Flora normale e vaginës nëpërmjet prodhimit të acidit laktik ruan një pH acid që pengon zhvillimin e bakterieve. Kur kjo florë saprofite crregullohet si p.sh. nga përdorimi i antibiotikeve, rritet pH dhe rrezikohet infeksioni nga Candida albicans apo Clostridium difficile. Saprofitet e zorrës prodhojnë gjithashtu kolicina, një klasë baktericidinash.
Figure 2-4 part 2 of 2
Mekanizmat qelizorë të imunitetit te lindur
:
•
Neutrofilet polimorfonukleare dhe Makrofagët realizojnë të ashtuquajturën vrasje intraqelizore:
•
Neutrofilet jane leukocitet më të vegjël, s'kanë aftësi të shumëzohen dhe kanë një jetëgjatësi të shkurtër. Ata përbëjne shumicën e leukociteve ne gjak dhe kanë nje citoplazëm granulare me 2 lloj granulash: Granulat azurofile primare formohen shpejt dhe përmbajne mieloperoksidazë si dhe shumicen e substancave antimikrobiale jo-oksiduese si katepsinen G, faktorin baktericid të rritjes së permeabilitetit (BPI) dhe difensinat. Granulat specifike sekondare peroksidaze – negative permbajne lizozimë, laktoferrinë, fosfatazë alkaline si dhe citokrom b558.
• •
Emertimi i makrofageve ne inde te ndryshme
Qelizat fagocitare e marrin zhvillimin nga prekursoret e monociteve dhe ne inde marrin emertime te ndryshme si makrofage te pjekur : psh ne tru ato quhen mikrogliale, ne melci qeliza te Kuppfer , ne veshke qeliza mesangiale, ne indin lidhor histocite (fig1).
Ne gjak qelizat fagocitare kryesore jane polimorfonuklearet neutrofil
Fagocitet kane mekanizma qe i mundësojnë ato te njohin përbërësit e vetë organizmit nga perberes te huaj potencialisht te demshem qe mund te jene mikroorganizmat patogjene.
1- Pattern Recognition Receptors – PRR jane receptore qe gjenden ne siperfaqe te qelizave fagocitare te afte te njohin molekula te lidhura me agjente patogjene
(pathogen associated molecular patterns – PAMP) te shprehura ne siperfaqen e agjenteve patogjene. 2- PAMP jane kryesisht polisakaride dhe polinukleotide qe ndryshojne pak nga nje patogjen te tjetri por që nuk gjenden në organizmin bujtes.
PAMP dhe PRR •
Si pasojë e njohjes se PAMP nga ana e PRR kemi gjenerim të një sinjali nëpërmjet faktorit te transkripsionit NF kappaB (nuclear factor kappa B) i cili sinjalizon fagocitin per rrezikun dhe inicion kështu procesin e fagocitozës.
•
Lektina Lidhese e Manozes (MBL) eshte nje PRR e tille e pranishme si proteine e lire ne plazem dhe qe eshte e afte te inicioje aktivizimin e komplementit.
•
TLR (toll-like receptors) janë nje familje prej së paku 10 proteinash transmembranore ne siperfaqen e makrofageve dhe qelizave dentritike që njohin molekula mikrobiale te ndryshme
Mekanizmi i funksionimit te makrofageve 1- Makrofaget shprehin receptore per perberesit e ndyshem bakteriale dhe si paraqitet ne skemen : per manozen, per LPS (lipopolisaharidet), TLR4 per glicanet 2- Bakteriet lidhen nga keta receptore dhe kjo con ne clirimin e citokinave dhe mediatoreve te inflamacionit. (fig 2) 3- Makrofaget gelltisin bakteriet dhe i tresin ato (fig 3)
Mbrojtja nga faktoret solubel Mikroorganizmat kane ne siperfaqe PAMP (patogen associated molecular pattern ose molekula patogjene) qe njihen dhe nga substanca mbrojtese solubile si psh manozat dhe qe do te nxisin sistemin e komplementit dhe fagocitet
Imuniteti i lindur dhe TLR TLR jane receptore qe ndodhen ne siperfaqe te fagociteve dhe njohin sipas tabeles molekula te ndryshme ne agjentet patogjene 1- Dimeri TLR1 dhe TLR2/6 : njeh peptidoglikanet, lipoproteinat lipoarabinoman GPI 2- TLR3 njeh RNA me zhinxhir te dyfishte 3- TLR4- LPS Gram negative. 4- TLR5 njeh flagelinen Pra sic jane paraqitur ne tabelen toll like receptoret mund te lidhin elemente te ndryshem qe ndodhen ne siperfaqen e mikroorganizmave qe futen ne organizem duke ndikuar ne kapjen e tyre jo specifike nga sistemi imunitar.
Fagocitoza kryhet në disa faza
•
1. Faza e kontaktit me agjentët e huaj realizohet nepermjet njohjes se PAMP nga fagocitet.
•
2. Faza e gëlltitjes dhe formimit të fagozomës shkaktohet nga aktivizimi i nje sistemi kontraktil aktine-miozine qe shkakton formimin e pseudopodeve qe mbeshtjellin pjesezen e fagocituar.
•
3. Brenda 1 minuti granulat citoplazmike shkrihen me fagozomin dhe shkarkojne permbajtjen e tyre brënda në fagozom duke realizuar keshtu tretjen e mikroorganizmit te fagocituar.
•
4. Faza e ekskretimit të materialit të fagocituar.
Mekanizmat me te cilat realizohet shkrirja ne fagocite 1- Acidifikimi pH i ulet acid 3.5-4.0 eshte bakteriostatik ose baktericid 2-Produktet e oksigjenuara si peroksidi O ose nitritet NO 3- Peptidet antimikrobiale 4- Enzimat 5- Laktoferina dhe lidhesit e vit B12
Mekanizmat oksigjen vartës
• Jonet superokside, perokside, hidroksile •
janë derivate të oksigjenit që realizojnë vrasjen e mikroorganizmit jane rezultat i aktivizimi te theksuar te NADPH, kalimin e elektroneve nga kjo e fundit te citokromi cyt b 558 dhe reduktimi i oksigjenit molekular ne anion superoksid.
•
Reaksioni kyc i katalizuar nga NADPH oksidaza qe inicion formimin e ndermjetesve reaktive te oksigjenit (ROI = reactive oxygen internediates) perfundon me formimin e ADPH + O2 oksidaze → NADP+ + O2 - (anion superoksid)
•
Nje cikel tjeter vrases eshte ai i oksidit nitrik (NO) qe formohet nga nje sintaze NO e induktuar ne shume qeliza te trupit (iNOS) dhe qe ne neutrofilet dhe makrofaget humane gjeneron nje sistem te fuqishem antimikrobial.
•
Neqoftese mikroorganizmat nuk vriten nga keto sisteme ato mund t’i nenshtrohen me tej nje familje peptidesh te quajtur difensina, dhe qe arrijne nivele shume te larta brenda fagozomit duke vepruar si dezinfektante ndaj nje varieteti te gjere bakteriesh, kepurdhash dhe virusesh. Nje goditje e metejshme i jipet membranave bakteriale nga proteinazat neutrale (katepsina G) si dhe nga faktoret baktericidale dhe bakteriostatike si lizozima dhe laktoferrina.
•
Se fundmi mikroorganizmat e vrare shkaterrohen nga enzimat hidrolitike dhe produktet e degradimit te cliruara jashte fagocitit.
Mekanizmat e vrasjes brenda fogocitit
1- Cikli i formimit substancave intermediare te oksigjenimit (fig1) 2- Formimi i nitriteve te oksigjenuara (fig 2) 3- Mekanizamat e pavarura nga oksigjeni (fig3)
Qelizat te imunitetit pamje ne mikroskop 1- Makrofaget – Aktivizuar – fagocitoze dhe mekanizma baktericide dhe qeliza prezantuese te AG. 2- Qelizat dentritike – kapin antigenin ne periferi dhe e prezantojne ne limfonodule 3- Neutrofilet – Fagocitoze dhe veprim baktericid 4- Eozinofile – Vrasin qelizat parazitare te mbuluara me antitrupa (IGE) 5- Bazofilet – 6- Mastocitet – clirimi i perberjes se granulave qe permbajne histamine dhe faktore te tjere aktive.
Mekanizmat humorale. Sistemi komplementar. • Në imunitetin e lindur rol luan rruga alterne e aktivizimit të komplementit Rruga alterne aktivizohet nga kapsulat e bakterieve (lipopolisakaridet bakteriale), endotoksinat bateriale si dhe nga imunoglobulinat A por pa nevojën e pranisë së kompleksit antigen-antitrup sic kërkon rruga klasike aktivizimit të komplementit
.
Rruget e aktivizimit te komplementit Rruga alterne aktivizohet direkt nga agjentet qe ndodhen ne siperfaqen e bakterieve sidomos nga LPS te cilet aktivizojne C3 dhe pastaj me rradhe elementet e Nga aktivizimi I Komplementit : 1- Formohen C3a dhe C5a – mediatore te inflamacionit 2- Formohet C3b qe ndihmon ne opsonizimin dhe fagocitozen 3- Formohet kompleksi C5-C9 qe con ne lize te bakterieve mbi te cilet eshte aktivizuar rruga e komplementit
Rruga alterne e komplementit dhe faktoret kryesore te kesaj rruge qe jane Properdina Faktori D, Faktori B Faktori H disa stabilizues dhe disa stimulues te kesaj rruge
Funsionet e aktivizimit te komplementit Ndarja e C3 dhe C5 ne C3a dhe C3b krijojne : 1- C3b qe do te ndikoje ne kapjen e C3b te bakteri dhe lehtesimin e fagocitozes (opsonizim) sepse qelizat fagocitare kane receptore per C3b 2- Qelizat C3a dhe C5a nxisin inflamacionin duke rritur permeabilitetin e vazave dhe duke rritur faktoret kimiotaktike qe terheqim polimorfonuklearet neurtofile ne vatren e inflamacionit
•
Kur ngacmohen nga agjentë të huaj, makrofagët sekretojnë citokina si interleukina 1 (IL1), IL6, TNF (faktori i nekrozes humorale) që luajnë rol në stimulimin e reaksioneve imunitare.
•
Rol tjetër i interleukinave 1 dhe 6 është stimulimi i prodhimit të proteinave të fazës akute të inflamacionit (PFAI) ku përfshihen: proteina C reaktive, proteina lidhëse e manozes, a1- glikoproteina acide, përbërësi serik amiloid P, alfa1-antikimotripsina, C3, C9, Faktori B, fibrinogjeni, angiotensina, haptoglobina, fibronektina, ceruloplazmina, inhibitorët e alfa-1 proteinazes
Interferonet
• • •
Interferoni alfa- prodhohet nga të gjithë leukocitet, ka rreth 14 lloje te tilla, Interferoni beta – prodhohet kryesisht nga fibroblastet megjithese pothuaj te gjitha qelizat me berthame mund t’i prodhojne keto molekula. Interferoni gama - prodhohet nga limfocitet dhe ka kryesisht rolin e nje citokine qe merr pjese ne bashkeveprimin qelizor te pergjigjes imune
.
FAKTORET QELIZORE TE IMUNITETIT TE LINDUR •
•
•
•
Qelizat e imunitetit të lindur jane Qelizat NK. Ato që kryejnë vrasje jashtëqelizore jo specifike për antigenin. Qelizat NK (natural killer) kanë karakteristikat morfollogjike të qelizave limfoide por s'bëjnë pjesë as në limfocitet T dhe as në ata B dhe nga ana tjetër mund të cfaqin karakteristika nga të dy llojet e qelizave Funksioni i NK është të vrasë qelizat e infektuara nga viruset si dhe qelizat tumorale por pa një specificitet për një antigjen të caktuar Ligandet qe njihen nga keta receptore aktivizues mund te ndodhen edhe ne siperfaqen e qelizave normale te painfektuara dhe qelizat NK kane gjithashtu edhe receptore inhibitore qe parandalojne vrasjen e qelizave normale. Keta receptore inhibitore te quajtur KIR (killer immunoglobulin like receptors) njohin molekula ubikuitare (te kudondodhura) sic jane molekulat e Klases I te KMPI qe gjenden normalisht ne te gjitha qelizat me berthame. Ne mungese te molekulave te Klases I te KMPI kemi pengese te stimujve inhibitore dhe si pasoje behet e mundur vrasja e qelizes shenje nga qeliza NK. Kjo njohje nuk është specifike për antigenin viral, por shërben për të kontaktuar qelizën NK me qelizën shënjë. Qelizat NK aktivizohen nga interferonet që sic dihet prodhohen nga qelizat e infektuara nga viruset si dhe nga citokina te tjera te prodhuara nga makrofaget.
Mekanizmi i veprimit te qelizave NK 1- Kompleksi madhor I klases se
pare (MHC1) ne qelizat normale njihet nga KIRs ose nga lektinat (fig 1) keshtu keto perngojne qelizen NK te vrase qelizat e vetes. 2- Nje qelize e alteruar ose mungesa e MHC1 nuk mund te jape nje sinjal frenues keshtu qe qeliza NK mund te aktivizohet dhe do cliroje permbajtjen e granulave qe do te cojne ne apoptoze ( vdekje qelizore) te qelizes target. (fig2)
Figure 1-6
VRASJA EKSTRA QELIZORE: EOZINOFILET •
Leukocite të pasura me granula të cilat përmbajnë shumë substanca me efekt vrasës për qelizat shënjë. Këto substanca janë: substanca MBP (proteina madhore bazike), peroxidaza, histaminaza, arilsulfataza B, fosfolipaza D. Funksioni kryesor i eozinofileve është vrasja e parazitëve