Ailevi Akdeniz Ateşi Kitabı

1

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ Editör: Dr. Mehmet Tunca Yazarlar (Alfabetik sırayla) Dr. Ayşin Bakkaloğlu, Dr. Ayhan Dinç, Dr. Eren Erken, Dr. Yasemin Kabasakal, Dr. Özgür Kasapçopur, Dr. Fatoş Önen, Dr. Huri Özdoğan, Dr. Seza Özen, Dr. Rezzan Topaloğlu, Dr. Mehmet Tunca, Dr. Fatoş Yalçınkaya, Dr. Engin Yılmaz

2

İÇİNDEKİLER

Sayfa 3:

Bu Kitap Hakkında

Sayfa 6:

Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalığının Tarihçesi

Sayfa 10:

Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalığı Hakkında Genel Bilgiler

Sayfa 38:

Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalığının Tedavisi

Sayfa 46:

Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalığı ile ilgili web sayfaları

Sayfa 47:

Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalığı Tanısı Alan Bir Çocuğun Ailesine Verilecek Özet Bilgi

Sayfa 52:

Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalarının Anlattıkları (Gerçek Öyküler)

Sayfa 59:

Resimler

Sayfa 60:

Tablolar

Sayfa 66:

Şekiller

Sayfa 67:

Kaynaklar

3

BU KİTAP HAKKINDA “Ailevi Akdeniz ateşi” (AAA) ilginç ve şaşırtıcı özellikleri olan kalıtsal bir hastalıktır. Küçük yaşlardan başlayarak yüksek ateş ve şiddetli karın ağrısı atakları birkaç günde kendiliğinden geçmekte, önceden kestirilemeyen bir süre sonra yinelemektedir. Özellikle Doğu Akdeniz’de yaşayan topluluklarda görülmesi ayrı bir ilginç özelliğidir; günümüzde pek de iyi geçinemeyen bu uluslara atalarının ortak olabileceğini anımsatmaktadır. Aslında çok da sık rastlanan bir hastalık sayılmaz, ülkemizde yaklaşık her 1000 kişiden birinde görülür ama gerek yüksek ateş gerekse karın ağrısı hemen herkesin yaşamında defalarca yaşayabileceği hastalık belirtileridir. Hele klasik AAA tablosu ilk başta akut apandisite öylesine benzer ki, deneyimli bir hekimi bile kuşkuya düşürebilir. Kitabı okudukça hastalığın bunlar dışında daha ne kadar farklı ve şaşırtıcı özelliklerinin varolduğunu göreceksiniz.

Göreceli olarak az rastlanan fakat çok sık akla gelmesi gereken AAA hastalığı Türkiye’de yeterince tanınmıyor. Hastalara doğru tanı ancak senelerce sonra konabiliyor. Bazen bu gecikmeden dolayı hastalığa ciddi böbrek rahatsızlıkları eklenebiliyor veya hasta boşuna bir ya da birkaç kez ameliyat ediliyor.

Tedavisi olduğu halde, ilacı hakkındaki yanlış ve eski bilgiler doğru tanı konmuş hastaların bile sorunlar yaşamasına neden oluyor.

Son yıllarda bu ilginç hastalığın oluş nedenleri anlaşılmaya başladı. AAA hakkında yapılan araştırmalardan öğrendiklerimiz, çeşitli yangısal hastalıkların oluşum mekanizmalarını da aydınlatabiliyor. Romatoloji ve immünoloji konularına ilgi duyanlar için heyecan verici yeni bilgiler elde ediliyor.

4

Kitabın yazarları konuyu ele alırken hem hekimlerin temel ders kitaplarında bulunmayan bilgileri edinmelerini hem de hastalığı merak eden (çoğu doğal olarak tıbbi terimlerden uzak) hasta ve hasta yakınlarının sorularını yanıtlamayı amaçladılar. Bu nedenle ortaya çıkan metin ne sıradan bir “halk kitabı” ne de ancak uzmanın yararlanacağı mesleki bir kitaptır. Kitabın sonuna gerçek hastaların yazdıkları kişisel gözlemleri ve her isteyen hekimin çoğaltıp hastalarına verebileceği kısa bir açıklama yazısı eklenmiştir. “Kaynakça” bölümünde ise, konuyla ilgili daha ileri araştırmalar yapmak isteyenlerin yararlanacağı belli başlı bilimsel yazılar yer almaktadır. İkinci Uluslararası Ailevi Akdeniz Ateşi Konferansı 2000 yılında Türkiye’de yapılmıştı. Kitabın yazarları konferansta kurulan ve 90 üyesi bulunan “Türkiye Ailevi Akdeniz Ateşi Çalışma Grubu” içinden gelmektedirler. Yazdıkları, salt kuramsal bilgileri değil, senelerdir izledikleri binlerce AAA hastasından edindikleri deneyimleri de yansıtıyor. Ortaya çıkan yazıların hem hastalara hem de hekimlere yararlı olacağını umuyoruz. Kitabın içinde geçen tarihi bilgilerin yazılmasında değerli katkıları için Dr. Üstün Çelikler’e teşekkürü bir borç biliriz.

5

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ HASTALIĞININ TARİHÇESİ

6

Ailevi Akdeniz ateşi (AAA) Akdeniz havzasının hastalığıdır. İlk gözlemler Musevi (Sefarad) ve Ermeni hastalardan gelmiştir, daha sonra Türkler ve Araplar arasında da saptanmıştır. Bu topluluklar dışında, (örneğin İtalya, İskandinav ülkeleri, İskoçya, Japonya) AAA’ne nadiren rastlanmaktadır.

Museviler arasında ise özellikle Kuzey Afrika ve Irak Musevilerinde sık, Doğu Avrupa Musevilerinde seyrektir. Hastalık geninin tarih içindeki olası seyrini anlamamızı kolaylaştırması için Musevilerin tarihini kısaca gözden geçirmek yararlı olacaktır.

Mitolojik çağlardan beri Ortadoğu’da yaşamış olan Museviler İÖ 990’da Kral Davut önderliğinde Birleşik Yahudi Krallığı’nı kurmuşlar fakat bu krallık 70 yıldan kısa sürede bölünerek güneyde Yahuda, kuzeyde İsrail adını almıştır. İÖ 722’de Yahuda Krallığı Asurlular tarafından dağıtılmış ve böylece “İsrail’in kayıp 10 kabilesi” söylencesi doğmuştur. Ardından aynı bölge Babilliler’in egemenliğine girmiştir (1. tapınağın yıkılışı). O dönemde Babil’e sürülen Museviler bugün Irak’da yaşayan Musevilerin atalarıdır. Bölgenin Pers egemenliğine geçmesiyle Kudüs’e dönmelerine izin verilen Museviler İÖ 63’de başlayan Roma döneminin baskılarına karşı gelince tapınakları ikinci defa yıkılarak çeşitli Roma eyaletlerine sürgüne gönderilmişlerdir (diasporanın başlangıcı- Yunanca “saçılma, dağılma” demektir). Musevilerin Kuzey Afrika ve bugünkü İspanya’ya yerleşmeleri bu tarihten sonradır. Roma çağında Anadolu’nun çeşitli yerlerinde yaşayan Musevilere, 11. yüzyılda Halife El

7

Hakim’in islam ülkelerinde yaşayan gayrimüslimlere dinsel baskı yapması sonucu yeni göçlerle katılanlar olmuştur. 1492’de İspanya’dan kovulan Musevilerin Osmanlı hükümdarınca kabul edilmeleriyle son büyük göç gerçekleşmiştir. Osmanlı topraklarında Musevilerin en yoğun olarak bulundukları yerler Selanik, İstanbul, Edirne, Bursa, Çanakkale, İzmir, Aydın, Muğla, Ankara, Diyarbakır ve Van’dır. Osmanlı Devleti’nin nüfusu 1857’de 21.7 milyon iken Avrupa topraklarında 300.000, Asya topraklarında 350.000 ve Afrika topraklarında 50.000 Musevi yaşamaktaydı. İkinci Dünya Savaşı öncesi ve sırasında da bir miktar Musevi Türkiye’ye yerleşmiş, 1948’de bugünkü İsrail devleti kurulduktan sonra ise Türkiye’den İsrail’e göç olmuştur.

Sefarad ve Aşkenazi ayırımı ortaçağda ortaya çıkmıştır: Kültürel kökleri Babil’e dayanan ve çevresindeki Müslüman-Arap kültürü ile etkileşen Sefaradlar (İspanya’nın İbranice adı) ve Roma-Filistin geleneğini izleyen Aşkenaziler (Almanya’nın İbranice adı). Anadolu’da yaşayan Musevilerin büyük çoğunluğu Sefaraddır.

Tıp literatüründe yayınlanmış ilk hasta 1908’de Janeway ve Mosenthal tarafından tanımlanan 16 yaşında bir Musevi kızdır. Bu tarihten daha da gerilere giderek 1629’da Aubrey’in kendi hastalığını tanımlaması ve 1806’da Heberden’in yayını gösterilebilir. Siegal 1945’de 5 hastanın bulgularını “benign paroksismal peritonit” adı altında yayınlayarak AAA’nin günümüzde de geçerliliğini koruyan ilk doğru ve ayrıntılı klinik tanımlamasını yapmıştır.

Yazar hastalığın periton dışında plevra ve sinovyayı da tutabileceğini, olayın yineleyen akut serositis olabileceğini bildirmiş, ayırıcı tanıda bugün de sıklıkla

8

adı geçen anjioödem ve Henoch-Schönlein purpurasından söz etmiş ve etyopatogenezinde allerjinin rolü olabileceğini öne sürmüştür. Siegal kendi hastalarına ek olarak literatür taramasıyla 5 hasta daha saptamıştır.

Yazının yayınlanmasından yaklaşık 18 ay sonra İstanbul’da Abrevaya Marmaralı “Garip bir karın sendromu” adı altında kendi gözlemlerini Türk Tıp Cemiyeti Mecmuası’nda yayınlamıştır. Siegal’ın yazısını okuduğunu belirten yazar, literatürde ilk kez AAA hastalığında “prodrom“ dönemin varlığını ve hastaların bunu farkettiklerini bildirmekte, hastalığın hemen her zaman çocukluk veya ilkgençlik yaşlarında başladığını ve ailevi olabileceğini söylemektedir. Marmaralı’nın konuşmasının sonundaki “hep beraber çalışalım ve bu sendromu bize ait yapalım” sözü kayda değer.

AAA hastalığında amiloidoz gelişebileceği ilk kez Mamou ve Cattan tarafından saptanmış ve böylece hastalığın ilk izlenimlerden farklı olarak öldürücü potansiyeli belirlenmiştir.

AAA hastalığının adı “benign paroksismal peritonit”, “Ermeni hastalığı”, periodik peritonit” gibi çeşitli önerilerden sonra Heller ve ark.’nın önerisi olan “familial Mediterranean fever-F.M.F” geniş bir kabul bulmuştur. Daha sonra Eliakim ve ark.’nın “yineleyen (rekürren) poliserositis” önerisi bilimsel tanımlamaya daha uygun da olsa F.M.F adı popülaritesini korumuştur.

Siegal’ın yazısından sonraki çeyrek yüzyıl AAA’in özelliklerinin ayrıntılarıyla tanınması yıllarıdır. Yine bu dönemde hastalığın genetik özellikleri ve otozomal resesif geçişi saptanmıştır. Aynı dönemde ülkemizden yapılan yayınlarda da AAA’nin Türkiye için önemi ve yüksek amiloidoz riski vurgulanmıştır. 1972-74 arasında yapılan gözlem ve çalışmalarla kolşisinin

9

AAA ataklarını engellediğinin gösterilmesi ve ardından düzenli kolşisin kullanan hastalarda amiloidoz riskinin pratik olarak ortadan kalktığının saptanmasıyla büyük bir çığır açılmış oldu. 1992 yılında AAA geninin 16. kromozomun kısa kolunda lokalize olduğunun bulunması ve 1997’de genin tümüyle deşifre edilerek 5 ayrı mutasyonun varlığının saptanması ve bu mutasyonların değişik toplumlarda farklı sıklıkta dağılmaları ve amiloidoz riskiyle olası bağlantıları yaklaşık 50 yıllık gelişmeleri daha da ilginç noktalara getirdi.

10

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ HASTALIĞI HAKKINDA GENEL BİLGİLER

11

“Ailevi Akdeniz ateşi” adı nereden geliyor? Neden “ailevi” denmiş?

Neden “Akdeniz” hastalığı?

Sadece ateş mi yapıyor?

Ailevi Akdeniz ateşi, düzensiz aralıklarla yineleyen ve kendiliğinden düzelen ateş, karın ağrısı (bazen göğüs ve eklem ağrısı) ataklarıyla karakterize bir hastalıktır. Ataklar ortalama 3-5 haftada bir gelir ve 1-3 gün sürer. Hasta için gayet sıkıntılı olan bu dönemden sonra tümüyle “sağlıklı” bir dönem başlar, bazen senelerce sorunsuz seyredebilir. Ailevi Akdeniz ateşinin başlı başına bir hastalık olduğunun tıp çevrelerinde anlaşılmasından sonra yapılan gözlemlerle kalıtsal bir hastalık olduğu, daha çok Doğu Akdeniz kökenliler arasında görüldüğü ve önemli belirtilerinden birinin atak başlangıcında yükselen ateş olduğu saptandı. Bu tanımın İngilizcesi “familial Mediterranean fever” ismi kısaltılınca ortaya çıkan “FMF”, (ingilizce okunuşu ef em ef) kolay hatırlanması ve kulağa hoş gelmesi gibi nedenlerle, çok doğru bir tanımlama olmadığı halde tıp diline yerleşti. Bu kitapta kısaca AAA olarak anılacaktır, fakat bazı metinlerde FMF kısaltmasıyla da karşılaşabilirsiniz.

Ailevi Akdeniz ateşi hangi yaşta başlar?

AAA genellikle çocukluk çağında başlayan bir hastalıktır. Farklı etnik gruplar üzerinde yapılmış çalışmalarda, hastaların %20’sinde ilk 2 yaş, %25-50’sinde ilk 5 yaş, %50-%75’inde ilk 10 yaş, %90’ında ise ilk 20 yaş içinde hastalığın başladığı bildirilmiştir.

12

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığının belirti ve bulguları nelerdir?

Organizmanın dış ortama tümüyle kapalı olan karın boşluğu, göğüs boşluğu gibi boşluklarını kaplayan zarlara “seroza” adı verilir. AAA, temelde işte bu serozaların yangısal ataklarıyla kendini gösteren bir hastalıktır. İnsanda bu türden 5 zar vardır, AAA hastalığına katılma sıklık sırasına göre şöyle sıralanabilirler : 1. Periton (karın boşluğunu kaplar) 2. Plevra (göğüs boşluğunu kaplar) 3. Sinovya (eklem boşluğunu kaplar) 4. Perikard (kalbi çevreler) 5. Menenks (beyin ve merkezi sinir sistemini kaplar) AAA’nde menenjit muhtemelen hiç görülmez.

Ağız boşluğu, idrar kesesi gibi az çok dış ortama açık olan boşluklar ise “mukoza” ile kaplıdır ve AAA hastalığında bu zarlar sağlıklı kalır.

Hastalar genellikle müphem bir karın “rahatsızlığı”, kırıklık, halsizlik gibi erken belirtilerle birkaç saat sonra hastalanacaklarını hissederler. İlk kez A. Marmaralı tarafından saptanan bu “prodrom dönem” konusunda AAA hastaları nadiren yanılırlar.

ATEŞ: Atağın en erken belirtilerinden biri üşüme ve titreme ile 38.5-39 0C’ye yükselen ateştir, bazen 400C’yi bile bulabilir. Ateş genellikle 12 saat içinde düşer. Bazı ataklarda ateş olmayabilir. Nadiren ataklar salt ateşle seyreder ve diğer bulgular bulunmaz, senelerce böyle bir klinik seyir göstermiş birkaç hasta

13

bildirilmiştir. AAA “nedeni bilinmeyen ateş” ayırıcı tanı listelerinde yer alırsa da bu hastalıkta ateşinin günler ve hele haftalarca sürmeyeceği anımsanmalıdır.

KARIN ZARI İLTİHABI (PERİTONİT): AAA’nin klasik tablosu akut peritonittir. Prodrom rahatsızlıklardan sonra sıklıkla karnın sağ alt veya göbeğin üst ksımlarından başlayan ağrı giderek dayanılması çok güç bir şiddete ulaşır ve çoğu kez bütün karına yayılır. Bu dönemde hasta genellikle gaz ve dışkı çıkaramaz, bazen kusma da eklenebilir. Fizik incelemede karına elle bastırınca hissedilen bir direnç (“defans”), çekince belirginleşen ağrı ( “rebound” duyarlılık), barsak seslerinde azalma ve hatta kaybolma ile tipik “akut batın” tablosu vardır. Rektal tuşeyle sağda daha belirgin olmak üzere duyarlılık saptanır. Eşzamanlı olarak düz karın grafileri çekilirse hava-sıvı düzeyleri gözlenebilir ve kan sayımında lökositoz ile hastalığın akut apandisitten ayırdedilmesi daha da zorlu hale gelir (Resim 1). İlk 12-24 saat içinde karın ağrısı yayılarak yerleşirken ateşin düşmeye başlaması AAA için tipiktir ve cerrahi akut batından ayırdedilmesinde yararlı olur. Karın ağrısı 1-3 gün sürer, nadiren 1 haftaya kadar uzar ve çok farklı şiddette olabilir. Hastaların bir kısmında, klinik tablo düzelmeye başlarken barsak hareketlerinde canlanma ve hatta ishal gözlenebilir. Peritonit kural olarak hasar bırakmaz fakat bazı hastalarda defalarca yineleyen atakların karın boşluğu içinde yapışıklıklara ve barsak düğümlenmesine (bridl ileus) neden olduğu görülmüştür. Aynı mekanizmayla, kadın hastalarda nadiren yapışıklıklar kısırlığa yol açabilir. Ateşli akut peritonit AAA’nin en klasik tablosudur ama bazı geniş hasta serilerinde %2-3 hastanın peritonit ataklarının olmadığı bildirilmiştir.

14

AKCİĞER ZARI İLTİHABI (PLÖREZİ): Plevral ağrı hastaların yaklaşık %60’ında herhangi bir atak sırasında bulunur.

Tipik yan ağrısı solunumu zorlaştırır, derin nefes almayla artar fakat stetoskopla dinleyince zarların sürtünmesiyle oluşan ses (frotman) nadiren duyulur. Plörezi genellikle tek taraflıdır ve sağda görülmesi daha olasıdır, nadiren iki taraflı da olabilir. Sıklıkla plevra ve periton birarada tutulabilir; üst karın ağrısının göğüse, plevral ağrının da karına yayılabileceği de anımsanmalıdır. Seyrek olarak salt ateş ve plöreziden ibaret ataklarla seyreden AAA hastaları bildirilmiştir. Atak sırasında çekilen akciğer grafisinde ağrılı taraf alt dış köşesinde küntleşme ve çok az bir sıvı varlığı görülebilir (Resim 2). Enjektörle sıvı aspirasyonu çoğu kez başarısız olacaktır; alınabilen sıvının açık sarı ve berrak olduğu, çok sayıda lökositler içerdiği bilidirilmiştir.

Hem hastanın yakınmaları hem de radyolojik bulgular 1-4 gün içinde geçer.

KALB ZARI YANGISAL (PERİKARDİT) Göğüs ağrılarının seyrek bir nedeni ise plevranın değil de perikardın (kalb zarının) iltihabıdır. Bu tablo da yine kendiliğinden ve iz bırakmaksızın iyileşir.

Türk hastalarda perikardit %1.4 oranında saptanmıştır.

EKLEM ZARI İLTİHABI (SİNOVİT) Özellikle bacaklarda büyük eklemlerin bir-ikisini tutan (mono-oligoartrit) ataklar AAA tablosunun ilginç ve önemli bir özelliğidir (Resim 3). Kalça, dirsek ve el bileği artriti sık değildir. Küçük eklemlerin ve çene ekleminin tutulması seyrek görülür. Bu ataklar biraz daha uzun sürer (4-7 gün, bazen 2-3 hafta) ve

15

hasar bırakmaksızın kendiliğinden şifa ile sonlanır. Artrit ataklarının Musevilerde Ermeni ve Türklere göre daha sık olduğu bildirilmiştir. Genellikle çocukluk çağında başlar ve hastanın yaşı ilerledikçe görülme olasılığı azalır.

Bazı çocuklarda, karın ağrısı veya göğüs ağrısı olmaksızın, defalarca yineleyen artirit atakları ile seyretmesi olasıdır; bu hastalarda karın ağrıları 1015 yıl sonra başlayabilir. Artrit atakları da gayet düzensiz aralıklarla yineler ve hastalar çoğu kez ağır egzersizler ve travmaların eklem yakınmalarını tetiklediğini bildirirler. Etkilenen eklem tipik olarak oldukça şiş ve kızarık görünümlüdür (Resim 3). Ayak bileğinde oluşan artritlerin % 50'sinde ayak sırtında ve bilek çevresinde kızarıklık gözlenir (Resim 4). Atak sırasında çekilen radyolojik grafilerde hızla gelişen bir osteoporoz ve lokal şişlik saptanır; bu bulgular düzelme döneminde aynı hızla kaybolur.

Artrit atakları nadiren bir eklemden diğerine atlayarak çocukluk çağında göreceli olarak sık görülen akut eklem romatizmasını (AER) andırabilir. Gezici artrit AAA için çok atipik bir tablodur, hastaların eşzamanlı olarak AER geçirmekte olabileceği düşünülmelidir.

Uzamış artrit atağı: Seyrek olarak, aylarca süren ve eklem hareketlerini ileri derecede kısıtlayan ağrılı ataklar olabilir. İsrail’de 3000 kadar hastanın 160’ında kronik artrit bulunmuştur. Uzamış ataklarda eklem tutulumu kısa süreli artrit atağından farklı değildir. Bu tür ataklar sırasında çevre kaslarda atrofi, radyolojik olarak da osteoporoz daha belirgin ve tüm ekstremiteyi tutacak kadar yaygın olabilir.

Bazı hastaların atake eklemlerinde erozyonlar belirir; bunlar düzelme sırasında düzensiz yapıda yeni kemik oluşumuyla iyileşirler ve, ilginç olarak, kalıcı bir işlevsel bozukluk yoktur. En ağır seyirli atakların bile tam bir

16

düzelme göstermesi ve hasar bırakmaması beklenir ama uzamış ataklarda bu süre birkaç ay olabilir. Beri yandan, uzamış atakların bir kısmında ve kısa süreli klasik artrit atakları tanımlayan hastaların %3-5 kadarında geriye dönüşümsüz değişiklikler ortaya çıkabilir, hatta artroplasti ameliyatı gerekebilir (Resim 5). Özellikle kalça eklemlerinde cerrahi girişim gerektirecek ölçüde hasar nadir sayılmaz.

AAA artriti de hastalığın diğer unsurları gibi kolşisin tedavisinden yarar görür.

Buna rağmen hastalarda artralji yakınmaları sıktır. Antiromatizmal ilaçlar, diğer AAA yakınmalarından farklı olarak, eklem yakınmalarında oldukça yararlıdır. Çene ekleminin tutulmasında intrartiküler kortizonun da iyi sonuç verdiği bildirilmiştir.

AAA artritinde alınan eklem sıvısı lökositten zengindir, akışkanlığı azalmıştır, buna karşılık müsin pıhtısı parçalanmaz (Resim 6).

Artralji (Şişlik olmaksızın ağrılı eklem) AAA’de görülen artraljinin en önemli özelliği egzersiz ya da yorucu bir aktiviteden sonra ortaya çıkması ve dinlenme ile gerilemesidir. Söz konusu artralji özellikle alt ekstremiteye yerleşir, bazen tüm bacağı tutan ağrı tarzında ortaya çıkabilir ve günlük eylemliliği engelleyecek kadar belirgin olabilir.

BEL AĞRISI VE SERONEGATİF SPONDİLARTROPATİ (SNSA): AAA hastalarının omurga eklemlerinde romatizmal hastalıkların (spondilartropati), genel toplumda görülenden daha sık olup olmadığı halen

17

tartışma konusudur. Klasik romatoid artritte saptanan serum antijenleri spondilartropatilerde bulunmadığı için “seronegatif spondilartropati” denmiştir.

Retrospektif olarak grafileri incelenen hastalarda %14 oranında sakroiliit bulguları saptanmıştır. İsrail’de 3000 AAA hastasının 18’inde sakroiliitis rapor edilmiştir. Araştırmacılar bu oranın beklenenden yüksek olduğunu ve SNSA patogenezinde AAA’nin rolü bulunabileceğini savunmuşlardır. Radyolojik yorumlarda, kişiler arasındaki yorum farklılıklarının önemi hatırlanmalıdır. Her ne yaşta olursa olsun, SNSA saptanan AAA hastalarında (spondilartropati için kalıtsal yatkınlığın kanıtı olan) HLA-B27 antijeni genellikle negatiftir.

ERİZİPEL BENZERİ ERİTEM Hastalığa özgü bir klinik bulgudur. Ayak bileği (özellikle dış kısmında bacağın alt kısmına doğru yayılan) ve ayak sırtında pembe-kırmızı renkli, deriden hafif kabarık “eritem” olarak tanımlanan bir değişikliktir (Resim 7). Kızarıklık ve lokal ısı artışı hekimleri yanıltıp bakteriyel bir hastalık olan erizipel ile karıştırmalarına neden olmaktadır. Erizipel benzeri eritem uzun süre ayakta duran ya da ayaklarını aşağı doğru sarkıtarak oturmak zorunda kalan, uzun yoldan gelmiş olan hastalarda daha sık görüldüğü için “otobüs lezyonu” olarak da tanımlanır. Bu bulgu da AAA hastalığında görülen diğer bulgular gibi birkaç gün içinde kendiliğinden düzelir. Tedavisinde, gerçek erizipelden farklı olarak, antibiyotiklerin hiç yeri yoktur; ağrı varsa antiromatizmal ilaçlar yararlı olur.

UZAMIŞ FEBRİL MİYALJİ AAA hastalarında %20’sinde görülen kas ağrılarının iki tipi olabilir. Hafif formu, özellikle egzersiz sonrası, çoğunlukla bacaklarda ve geceleri görülen, 2

18

günden kısa süren kas ağrıları biçimindedir. Dinlenmekle veya antiromatizmal ilaçlarla düzelir.

Daha nadir görülen diğer tip ise “uzamış febril myalji” olarak adlandırılır. AAA seyrinde bir aydan uzun süren; şiddetli kas ağrısı, ateş, karın ağrısı, ishal, artrit ve purpura ile ortaya çıkan bir tablodur. Uzamış febril myaljinin nadir bir vaskülit olduğu düşünülmektedir. İlk kez 1974 yılında AAA’li iki hastada,10-21 gün süren ateş ve şiddetli myalji atağı bildirilmiştir. 1984’te AAA’nin tek belirtisi olarak ateş ve şiddetli myalji bulunan bir hasta yayınlanmıştır. Uzamış febril myaljili 14 hastada atak sırasında ateş, yüksek eritrosit sedimentasyon hızı, normal çizgili kas enzimi (CPK) düzeyi, elektromyografide yangısal kas hastalığı bulgularının bulunması, söz konusu atakların kolşisin toksisitesine bağlı olmadığını göstermiştir.

Genetik analizleri yapılan 15 uzamış febril myaljili hastanın 9’unda homozigot M694V mutasyonu saptanmıştır ve bu 9 hastanın AAA semptomlarının, uzamış febril myaljisi olmayan AAA’lı 30 hastaya göre daha ağır olduğu bildirilmiştir. M694V mutasyonunun genellikle AAA tablosunu ağırlaştıran bir mutasyon olduğu düşünülüyor.

AAA ile birlikte Henoch Schönlein purpurası (HSP), poliarteritis nodoza (PAN) ve uzamış febril miyalji atakları olan, sırasıyla 11, 2 ve 10 Türk çocuğun genetik analizinde, 3 çocuğun homozigot M694V mutasyonuna ve 11 çocuğun bileşik heterozigot mutasyonlara sahip olduğu gösterilmiştir. Altı çocukta ise, yalnız bir mutasyon saptanmıştır. Çevresel veya başka genetik faktörlerin

19

AAA’deki vaskülit kliniğinde etkisi olduğu düşünülmüştür. Uzamış febril myalji atağı sırasında, AAA ile birlikte ortaya çıkabilen Henoch Schönlein vasküliti akla gelmeli ve ayırıcı tanı yapılmalıdır.

Uzamış febril myaljili tüm hastalar kolşisinden yararlanmaz ve kortizona dramatik yanıt verebilir. 1mg/kg/gün dozda prednizon ile ağrının hızla geçtiği ve yatağa bağımlı hastaların ilk dozdan 12 saat sonra yürümeye başlayabildiği bildirilmiştir. Karın ağrısı, ishal ve artrit de, tedavinin 2.-3. günü düzelmiştir. Prednizon kademeli olarak 10-15mg/gün doza inilip, en az 6 hafta devam edilmesi önerilir. Erken kesilirse belirtiler yineleyebilir. Bazı hastalar kortizona yanıt vermemekte ve kendiğinden düzelebilmektedirler. Uzamış febril myaljili 14 hastanın hiç birinde 1-20 yıl içinde atak yinelememiştir.

Prednizon tedavisi ile birlikte kolşisine devam etmelidir.

Çocuklarda ailevi Akdeniz ateşinden ne zaman şüphelenilmelidir? Çocukluk çağında nedeni bulunamayan ateş ve tekrarlayan karın ağrısı, göğüs ağrısı ve özellikle ayak bileği ve diz eklemlerinde ağrı, şişlik, hareket kısıtlılığı (artrit bulguları) olan çocuklarda AAA’nden şüphelenilmelidir. Özellikle küçük yaştaki çocuk hastalarda: •

açıklanamayan veya tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonu, orta kulak iltihabı tanıları ile antibiyotik verilen ateş atakları

•

“psikolojik” ya da “dikkat çekme” şeklinde yorumlanan karın ağrıları ve göğüs ağrıları

•

tanı alamayan ya da romatizma tanısı konulan eklem şişliklerinin

hastalığın ilk bulguları olabileceği akılda tutulmalıdır.

20

Çocukluk çağında AAA’nin klasik klinik bulguları erişkinlerden farklı mıdır?

Ailevi Akdeniz ateşine özgü olan “kısa süren ve kendiliğinden düzelen ağrılı ve ateşli ataklar” şeklinde seyreden klinik bulguları çocuklarda erişkinlerde tanımlanan bulgulardan farklı değildir.

Ailevi Akdeniz Ateşi Tanı Ölçütleri: Ailevi Akdeniz ateşinin tanısı klinik bulgulara dayanılarak konulmaktadır.

Bundan ötürü özellikle klinik bulgulara dayanan tanı ölçütleri geliştirilmiştir.

Hastalığın ayrıntılı olarak tanımlanmasında Tel-Hashomer tanı ölçütleri uzun süre kullanılmıştır (Tablo 3). Daha sonraki aşamada ise Tel-Hashomer tanı ölçütlerinin yeniden düzenlenmesi ile 1997'de oluşturulan Livneh tanı ölçütleri kullanılmaya başlanmıştır (Tablo 4). Livneh tanı ölçütlerinin ülkemiz erişkin ve çocuk hastalarında kullanımı ve etkinliği de yapılan çalışmalar ile gösterilmiştir.

Burada söz konusu olan tanı ölçütleri, Türkiye gibi hastalığın oldukça sık rastlandığı ülkelerde günlük uygulama için fazla yararlı olmaz, daha ziyade bilimsel çalışmalarda ortak görüş ve izleme ölçütleri olarak kullanılır. Günlük uygulamada, yieneleyen ateşli serozit atakları olan ve kolşisin tedavisine yanıt veren bir hasta AAA sayılır. Hastalık aktivitesinin değerlendirilmesinde ise TelHashomer hastalık ağırlık skoru kullanılmaktadır (Tablo 5).

21

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığı tanısı için hangi laboratuvar incelemeleri yararlıdır?

AAA hastalığına has (patognomonik) hiç bir laboratuvar incelemesi yoktur, bundan dolayı tanı koymak için testler çok yararlı sayılmaz. Beri yandan, akut atak sırasında şu ölçümlerde artış saptanabilir: •

kanda akyuvarlar (lökositler)

•

eritrosit sedimentasyon hızı

•

fibrinojen

•

C-reaktif protein (CRP)

•

serum amiloid A proteini (SAA)

İdrar incelemesinde ise birkaç tane alyuvar (eritrosit) görülmesi mümkündür ve bu bazen hastanın böbrek taşı düşürdüğü şeklinde yanıltıcı yorumlara neden olabilmektedir. Yine bu dönemde hastanın dışkısında ancak laboratuvarda saptanabilecek kadar az bir kanama bulunabilir (gizli kan).

Bazı hekimler kanda fibrinojen artışının AAA için çok tipik ve değerli olduğunu düşünüyorlar. Bu kanı oldukça eski ve artık fazla destek görmeyen gözlemlerden kaynaklanmaktadır. Aslında en duyarlı olan göstergeler CRP ve SAA’dır.

Ailevi Akdeniz ateşi toplumumuzda ne sıklıkta görülür?

AAA hastalığının Türklerde görülme sıklığı 1/1000’dir. Hastalığın geni bulunduktan sonra taşıyıcı (heterozigot) olanların da saptanabilmesi olanağı doğdu, ülkemizde bu oran %20 dolaylarındadır. Bu kadar yüksek taşıyıcılık oranına karşılık hastalığın 1/1000 oranında görülmesinin nedeni bazı

22

hastaların silik yakınmalarla yaşaması ve hastalık geninin düşük oranda ortaya çıkması (“düşük penetrans”) olabilir.

Ailevi Akdeniz ateşi Türkiye’de en sık Akdeniz Bölgesi’nde mi görülür?

Hastalık özellikle Doğu Akdeniz’de yaşayan halklarda artmış sıklıkta görülmektedir. Ülkemizde ise Akdeniz kıyılarında yaşayanlardan çok, aile kökenleri Kastamonu, Sinop, Tokat, Sivas, Ankara, Erzincan, Çorum, Çankırı, Kayseri, Malatya, Kars, Erzurum, Erzincan ve Ağrı’ya dayanan bireylerde daha sık olarak görülmektedir. Coğrafi bölge dağılımı açısından bakıldığında ise Batı ve Orta Karadeniz, İç ve Doğu Anadolu bölgelerinden köken alan hastaların sayısı diğer bölgelere göre daha yüksektir.

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığı ailevi yani kalıtsal bir hastalık olduğu halde neden bazen diğer akraba bireylerinde görülmez?

Her insanda 23 çift (46 adet) kromozom bulunmaktadır. Her bir çift kromozomun bir tanesi anneden, diğeri de babadan gelmektedir. Bu 23 çift kromozomun 22 si erkek ve kadınlarda benzerdir ve otozom kromozomlar olarak adlandırılmaktadır. Diğer bir çift kromozom ise, seks (eşey) kromozomları olup kadınlarda XX, erkeklerde ise XY olarak gösterilmektedir.

Birinin anneden diğerinin de babadan geldiği her kromozom çiftine homolog (kardeş) kromozomlar denir.

Kromozomlar kalıtımla ilgili olan DNA molekülünü içermektedirler. DNA’nın fonksiyonel ürün kodlayan bölgeleri ise, gen olarak adlandırılmaktadır. İnsan DNA’sı hemen hemen her biri farklı bir fonksiyonu yerine getiren yaklaşık 35

23

bin gen içermektedir. Bu nedenle her bir kromozom üzerinde binlerce gen bulunmaktadır. Her gen kromozom üzerinde özel bir yere sahiptir, ve genler bir kuşaktan diğerine aktarılan kalıtsal birimlerdir.

Bazı hastalıkların ortaya çıkması için sadece anne veya babadan bozuk (mutant) genin aktarılması yeterli iken (buna otozomal dominant kalıtım denilmektedir), bazı hastalıklarda bozuk olan genin hem anneden hem de babadan aktarılması sonucunda hastalık ortaya çıkmaktadır. Böyle bir durumda anne ve baba sağlıklı olabilir, ancak bozuk geni taşımaktadırlar yani tıp dilinde heterozigot olarak adlandırdığımız durum sözkonusudur. Hastalığın ortaya çıktığı çocuk ise, bu genler bakımından homozigottur, yani ebevynlerinden her iki bozuk geni de aldığı için hasta olmuştur. Bu tip kalıtıma da otozomal resesif kalıtım denilmektedir. Örneğin AAA hastalığı otozomal resesif olarak aktarılan kalıtsal bir hastalıktır.

Bende Ailevi Akdeniz ateşi var, çocuklarımda da aynı hastalığın görülme olasılığı var mı?

Heterozigot durumundaki anne ve baba fenotipik olarak normal yani AAA hastası değildirler ancak bu hastalık için taşıyıcıdırlar. Her iki ebevyn de hastalık taşıyan genlerini çocuklarına aktardıkları zaman bu genler bakımından homozigot olan çocuk fenotipik olarak da AAA hastalığını göstermektedir. Şekil 1’deki aile ağacında bu durum özetlenmiştir.

Otozomal resesif hastalıklarda taşıyıcı anne ve babanın kız ve erkek çocuklarının hasta olma oranı aynıdır, diğer bir değişle hastalık eşey ayrımı göstermeksizin aktarılmaktadır. Anne ve babanın taşıyıcı olduğu AAA hastalığında, çocukların % 25’ i homozigot hasta, % 50’si anne ve babaları

24

gibi heterozigot (taşıyıcı) ve % 25’i ise, homozigot sağlıklı olmaktadır.

Otozomal resesif bir hastalığı iyi analiz edebilmek için, otozomal resesif kalıtıma ait özellikleri bilmemizde fayda vardır.

1. Hastalık genellikle tek kuşakta görülür, 2. Hasta kişinin anne ve babası fenotipik olarak sağlıklıdır, 3. Kız ve erkek çocukların hastalığa yakalanma oranları eşittir, 4. Bu tip hastalıklara akraba evliliği yapmış olan ailelerde daha sık rastlanmaktadır, 5. Anne ve babanın taşıyıcı olduğu durumlarda çocukların % 25’i hasta, % 75’i sağlıklıdır, 6. Hasta bir birey, sağlam bir birey ile evlenirse çocukların hepsi taşıyıcı olacaktır, 7. Hasta bir birey, taşıyıcı bir birey ile evlenirse, çocukların % 50’si sağlıklı fakat taşıyıcı, % 50’si de hasta olacaktır.

Anne ve babanın akraba olduğu durumlarda, hastalığın ortaya çıkma oranı, akraba olmayan bireylere göre daha fazladır. Çünkü akraba evliliklerinde, hem annenin hem de babanın aynı bozuk geni taşıma olasılığı, akraba evliliği yapmayan diğer kişilere oranla daha yüksek olduğu için doğacak çocukların hasta olma olasılığı da yüksektir.

1992 yılında AAA hastaları ve ailelerini kullanarak yapılan bağlantı analiz çalışmaları sonucunda, AAA hastalığından sorumlu olan genin 16. kromozomun p kolunun 13.3 bandında bulunduğu saptanmıştır (Şekil 2).

25

1997 yılında ise, iki farklı grup (International FMF Consortium ve French FMF Consortium) tarafından sorumlu gen ve genin yapısı cıkartılmıştır. MEFV (MEditerranean FeVer) adı verilen bu gen 3505 nükleotidlik bir diziye sahiptir.

Bu gen 781 amino asitlik, Amerikalıların Pyrin (Latince pyrexia: ateş düzenleyen protein), Fransızların Marenostrin (Akdenize Romalılar “Mareo nostrum-bizim denizimiz” diyorlardı) adını verdikleri bir protein (Pyrin/Marenostrin) kodlamaktadır.

MEFV geninin protein kodlayan 10 fonksiyonel bölgesi (10 adet ekzonu) bulunmaktadır. Bu bölgelerde meydana gelen bozukluklar (DNA dizisindeki değişiklikler) mutasyon olarak adlandırılmakta ve AAA hastalığına neden olmaktadır. Bugüne kadar MEFV geninde saptanan mutasyon sayısı 43 adettir ve çoğu genin 10. ekzonunda bulunmaktadır (Şekil 3).

Hastaların ve “sağlıklı” bireylerin evlenmeden önce genetik analiz yaptırmaları yararlı olmaz mı?

AAA hastalığı ağır ve öldürücü bir hastalık değildir, ayrıca henüz saptanamayan bazı genlerin varlığı nedeniyle her başvuranın “sağlam” olduğu kesin olarak söylenemez. Üstelik bütün mutasyon olasılıklarının araştırılması şimdilik oldukça masraflı ve zor bir yöntemdir. Bu nedenlerle rutin olarak uygulanacak bir test sayılmaz.

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığının nedeni biliniyor mu?

AAA hastalığı ilk tanımlandığı zamandan beri şaşırtıcı klinik tablosuyla ilgi çekmiş ve patogenezine yönelik hipotezler üretilmiştir. Siegal hastalığın allerji

26

olabileceğini düşünmüştür. Daha sonraları infeksiyöz ajanlar, beslenme alışkanlıkları, yağ metabolizması hastalığı, katekolaminlerle ilişkili olabileceği gibi öneriler ileri sürülmüştür. Bu önerilerin hepsi artık tümüyle geçersizdir.

AAA, organizmanın kontrolsuz olarak yangı (yangı) oluşturduğu hastalıklardan birisidir, ki bunlara “otoyangısal” hastalıklar denmektedir. Sorumlu olan gendeki mutasyon nedeni ile yangının uygun şekilde baskılanamadığı ve devam ettiği düşünülmektedir.

Çok basit olarak normalde vücudumuzda başlayan yangı, kontrol mekanizmaları ile frenlenir. AAA olan hastada fren sistemi kısmen bozulmuştur. Bu nedenle başlayan yangı reaksiyonu durmadan 1-3 gün devam eder. Bu yangı sırasında ortaya çıkan proteinler bize zarar da verir: örneğin ateşin devamı gibi. Bir yandan da baskılanamayan yangı sonucu biriken bazı proteinlerin bize uzun dönemde de olumsuz etkileri olacaktır; böbrekte depolanan amiloid maddesinin bu yangı atakları sırasında biriken bir proteinden (serum amiloid A proteini) kaynaklandığı düşünülmektedir.

“MEFV” geni polimorfonükleer lökositler ve monositlerde kendini göstermektedir. Bu nedenle AAA’nde sorunun temel olarak bu hücrelerin yangıa katılımları ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Bu hücrelerde kendini gösteren pyrin, interlökin-1β (IL-1 β) gibi yangıda çok önemli bazı lenfokinler ve hücrenin ölümünden sorumlu NF-kB gibi bazı sinyal molekülleri ile iletişime girmektedir. Başlayan yangı daha sonra diğer bağışıklık sistemi hücrelerini ve lenfositleri etkilemektedir. IL-1 β yangısal cevabın başlamasında en önemli görev gören sitokinlerdendir. Bir yandan Th1 (yardımcı T hücre-1) cevabı da yangısal cevabın gelişimine katkıda bulunur. Çalışmalarda tüm bu yangısal

27

sitokinlerin AAA olan hastalarda belirgin olarak artmış olduğu gösterilmiştir.

AAA’nde otoantikor yapımı söz konusu değildir. Pyrin’in yangı/yangı olayında aldığı rolün ve ilişkiye girdiği proteinlerin detaylı olarak aydınlatılması, genel olarak yangı/yangı ile ilişkili olan romatizmal hastalıkları çözebilmemize yardımcı olacaktır.

Son birkaç yılda yapılan bazı araştırmalarda pyrin/marenostrin proteinin “apotosis”de görev alan proteinlerin “ölüm bölgeleri” (death domain) ile yapısal benzerlikler saptanmıştır. Organizmada varolan hücrelerin görevleri bittiği zaman kendi içlerindeki bazı mekanizmalar harekete geçmekte ve bu hücreler kendilerini öldürmektedirler. Bu ilginç olaya apoptosis (programlı hücre ölümü) denmektedir. Apoptosis işlevi hızlanır veya yavaşlarsa, yani bir hücre gereğinden erken ya da gecikmiş bir şekilde görevine son verirse, değişik hastalıkların ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Son yıllarda apoptosisin kanserden romatizmaya kadar değişebilen çok çeşitli hastalığın oluşumunda rolü olduğu anlaşılmıştır. Yeni bir hipoteze göre, pyrin/marenostrin proteini yangıyı baskılayan mekanizmalarla uyarılmakta ve ACS isimli bir adaptör protein üzerinden yangıyı uyaran ve apoptosisi hızlandıran mekanizmalarla da rekabete girmektedir. Bu görüşe göre, AAA hastasının işlevsel olarak yetersiz (mutant) pyrin/marenostrin proteini rekabette geri kalmakta ve hem yangı olayı abartılı bir şekilde sürmekte hem de akyuvarlar gereğinden uzun süre hayatta kalmaktadırlar. Sonuç, basit sayılabilecek bir uyarana karşı olması gerekenden çok daha büyük ve uzun süreli yangısal yanıt olmaktadır. (Şekil 4). Bu görüşün halen tartışmalı olduğunu ve pyrin/marenostrin proteininin

28

apotosisi hızlandırp yavaşlattığı konusunda çelişkili verilerin bulunduğunu belirtmeliyiz.

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ HASTALIĞINA BENZEYEN BAŞKA HASTALIKLAR (AAA HASTALIĞININ AYIRICI TANISI) Her hastalıkta olduğu gibi AAA’nin ayırıcı tanısı doğru tanı ve tedavi açısından önemlidir. Ülkemiz gibi AAA’nin göreceli olarak sık görüldüğü ülkelerde daha da büyük önem kazanmaktadır. AAA ayırıcı tanısı başta diğer tekrarlayan ateş sendromları olmak üzere AAA’ni taklit eden bulguları olan hastalıkları içerir.

AAA ve diğer tekrarlayan ateş sendromlarının ayırıcı tanısı Tablo 6’da görülmektedir.

Hiperimmünoglobulin D Sendromu (HIDS) Bu hastalık da AAA gibi ailevi bir hastalıktır. Ateş, karın ağrısı, deri döküntüleri ve eklem ağrısı atakları ile kendisini gösterir. Mevalonik asit kinaz enzimini kodlayan gen hastalığa yol açar ve çeşitli mutasyonlar tanımlanmıştır.

Hastalığın tanısı AAA’ni taklit eden bulguların yanısıra serumda IgD yüksekliği, idrarda mevalonik asitüri ile konur. IgD yüksekliği bazı AAA hastalarında da olabilir, o nedenle serumda IgD yüksekliği tanı için tek başına yeterli değildir. AAA’ni taklit eden bir hastalık olmakla beraber AAA’den farklı özellikleri vardır. Karın ağrısı olabilir ancak şiddetli karın zarı tutulumu (peritonit) yoktur, ishal ve kusma sıklıkla vardır ayrıca boyun lenf bezlerinde şişme, iki taraflı eklemlerde ağrı ve vücutta yaygın makulo-papüller döküntüler ve kolşisine cevapsızlık AAA’nden ayıran klinik bulgularıdır.

29

Tümör Nekrozis Faktör (TNF) reseptör-1 ile ilgili periodik sendrom (TRAPS) Bu periodik ateş sendromu da ailevi olup genellikle anne veya babadan birinde hastalık vardır (otozomal dominant). TNF reseptörlerinde mutasyon vardır. Ateş periodları AAA’ne göre daha uzun sürer. Genelde bir haftadan daha uzun şiddetli kas ağrısı, kas sertliği, ciltte yer değiştiren yama tarzında ve büyük kızarıklıklar, konjonktivit, göz etrafında ödem ve kolşisine kortizondan daha az cevap vermesi AAA’nden ayırt edici bulgularıdır.

Periodik ateş aftöz stomatit ve adenopati (PFAPA) Ateş ve boğaz ağrısı atakları veya yalnız ateş atakları vardır. Otozomal dominant bir hastalıktır. Diğer periodik ateş sendromları belirli etnik gruplarda daha fazla görülürken, PFAPA’ya her ülkede rastlanabilir. Boğaz kırmızıdır, ağızda aftlar vardır. Ateş periodları 24-48 saat sürer. Kolşisine yanıt vermezken kortizonla 2-4 saat gibi kısa bir sürede dramatik düzelme görülür.

Behçet Hastalığı AAA gibi Türkiye ve Ortadoğuda sık rastlanan bir hastalıktır. İlk defa Hulusi Behçet isimli bir Türk doktoru tarafından tanımlanmıştır. Tekrarlayan ateşli artrit, karın ağrısı veya epididimit görülebilir ancak artrit daha uzun sürelidir ve karın ağrısı AAA kadar belirgin değildir. Ayırıcı tanıda Behçet hastalığının karakteristik bulguları olan tekrarlayan ağız ve genital bölge ülserleri, uveit ve eritema nodosum olması önemlidir.

30

Ateşli veya ateşsiz karın ağrısı ile giden diğer hastalıklar Tablo 7’de görülmektedir.

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ İLE BİRLİKTE GÖRÜLEN HASTALIKLAR AAA hastaları belirli bazı hastalıklara toplumdaki diğer bireylerden daha sık yakalanabilmektedirler. Bunlar seyrek rastlanan fakat ilgi çekici ve önemli sorunlardır.

Türk AAA Çalışma Grubu tarafından yapılan bir araştırmada vaskülitler AAA ile en sık birlikte görülen hastalık grubunu oluşturmaktadır. Literatürde olduğu gibi bizim serimizde de Henoch-Schönlein purpurası (HSP), poliarteritis nodoza (PAN) ve Behçet hastalığı toplumumuzda beklenen değerden daha sık olarak bulundu. Vaskülitlerin AAA hastalarında sık görülmesinden her iki hastalığın ortak bir patogenezi paylaşmaları ve/veya streptokok gibi bakteriyel, viral enfeksiyonlara karşı bozulmuş immün yanıt, genetik dışı ve çevre faktörleri sorumlu olabilir. Özellikle erişkinlerde görülen PAN’ın çocuk yaş grubunda literatüre göre daha sık görülmesi nedeniyle, PAN tanısı konulan çocuklar AAA açısından dikkatle değerlendirilmelidir. Behçet hastalığı ise tamamen raslantısal nedenlerle daha sık görülmüş olabilir.

Araştırmamızda çocuk (juvenil idiopatik artrit) ve erişkin tipi romatoid artrit de literatüre göre AAA hastalarında sık görülmektedir. Özellikle JİA grubunda amiloidozun sık görülmesi dikkat çekiciydi.

Tablo 8’de görülen diğer hastalıklardan üveit ve ienflamatuvar barsak hastalığı araştırmamızda literatürden farklı bulunmadı. Tedaviye dirençli yangısal barsak hastalıklarında, özellikle akut faz reaktanları yüksek devam eden hastalarda AAA akla getirilmelidir. Üveit AAA hastalığında nadir bir

31

komplikasyon olsa da; körlüğe neden olabilmesi açısından, üveit etiyolojisi bilinmeyen vakalarda AAA düşünülmelidir.

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığı böbreklere zarar verir mi?

Evet. Her atak sırasında organizma için ağır bir yük olan büyük bir yangısal olay yaşanmaktadır. Romatoid artrit, ankilozan spondilit, tüberküloz gibi uzun süren şiddetli yangısal hastalıklar sırasında kanda “amiloid” adı verilen bir madde aşırı ölçüde yapılmakta, bu madde başta böbrekler olmak çeşitli organlarda çökelebilmektedir. Ortaya çıkan soruna “amiloidoz” adı veriliyor.

Tedavi edilmeyen AAA hastalarının %20-30’unda bu komplikasyonun gelişebileceği biliniyor. Bu hastalıkta “AA amiloid” olarak tanımlanan, fibriler protein yapısında bir madde böbreklerden başlayarak mide-barsak sistemi, dalak, böbrek üstü bezleri, karaciğer, akciğer ve damarlarda daha fazla olmak üzere tüm dokularda birikir.

Ailevi Akdeniz ateşine bağlı gelişen amiloidoz çoğunlukla çocukluk veya genç erişkin yaşta bulgu verir. Amiloidoz gelişimi ile hastalığın başlangıç yaşı, atakların şiddeti ve atak sıklığı arasında bir ilişki bulunamamıştır.

Klinik ve Laboratuvar Bulguları: AAA olan bir hastada amiloidoz gelişiminin ilk bulgusu idrarda aralıklı protein kaybıdır (intermitan proteinüri). Protein kaybı daha sonra sürekli hale gelir, miktarı giderek artar ve tanı konup tedavi edilmezse 3-5 yıl içinde idrarla yoğun protein kaybı ile birlikte kan proteinlerinde düşme ve tüm vücutta şişlik bulgularıyla beliren ve “nefrotik sendrom” olarak tanımlanan daha ileri evre bir böbrek hastalığına dönüşür. Bu evrede tanı alan ve tedavisine başlanan hastaların tamamen sağlıklı hale gelme şansları az da olsa vardır. Ancak,

32

böbrek hastalığının bu evresinde de tanı alamayan ve tedavi edilmeyen hastaların tümü kaçınılmaz bir şekilde geri dönüşümsüz, uzun süren (kronik) böbrek yetmezliğine girer. AAA hastalığına bağlı gelişen amiloidoz sonucu kronik böbrek yetmezliğine girmiş olan hastalara yapılacak tedavi diyaliz ve böbrek naklidir.

Tanı: Amiloidoz tanısı tutulan organdan alınan parçanın Kongo kırmızısı ile boyandıktan sonra ışık mikroskobik incelemesi ile konur. AAA hastalığında amiloidoz gelişimi ilk olarak böbrek tutulumu ile oluştuğu için kesin tanı için en güvenilir yöntem böbrek biyopsisidir. Ancak böbrek biyopsisi yapılması sırasında uygulama sorunları olabilmektedir, biyopsinin bu konuda deneyimli nefrolog tarafından yapılması gerekmektedir. Ayrıca, böbrek tutulumu olan hastalarda mide barsak tutulumunun da oldukça yüksek oranda görüldüğü bilinmektedir. Bu nedenle, idrarla fazla miktarda protein kaybı olan AAA'li hastalara böbrek biyopsisi yapılamıyorsa rektal biyopsi ile %80 oranında tanı konabileceği akılda tutulmalıdır. Bunun yanı sıra karaciğer, dalak aspirasyonu, kemik ilik biyopsisi ile tanı konabileceğini gösteren yayınlar vardır.

Hangi hastada amiloidoz gelişeceğinin önceden bilinmesi bugün için genetik tanı yöntemleriyle de mümkün değildir. Bu bilgiler ışığında AAA olan hastalarda amiloidoz gelişiminin önlenmesi ancak AAA tanısının erken konması, kolşisin tedavisinin erken başlanması ve düzenli kullanılması ile sağlanabilmektedir. Öyleyse hastalığın bir anlamda koruyucu hekimliğinin yapılması açısından çocuk hekimlerinin çok dikkatli olması gereklidir. Ülkemizde yapılan çok merkezli bir çalışmada 3000'e yakın AAA hastasının amiolidozis gelişenlerinin değerlendirmesinde tanı gecikmesinin amiloidoz

33

gelişmeyen hastalara göre daha fazla olduğu belirlenmiştir Tanı gecikmesinin AAA hastalarında amiloidoz gelişiminde en önemli faktör olduğu saptanmıştır.

Aynı çalışmada amiloidoz olan hastaların %70'inin ilk başvuruda (AAA tanısını aldıklarında) nefrotik sendrom ya da böbrek yetmezliği evrelerinde oldukları görülmüştür. Bu veriler ülkemizde hastalığın yaygın olarak bilinmesinin ne denli önemli olduğunu göstermektedir.

Bu bilgiler ışığında hekimler ve hastaların unutmaması gerekenler aşağıda özetlenmiştir: •

Ailevi Akdeniz ateşi öldürücü bir hastalık değildir. Düzenli ve yeterli dozda kolşisin kullanımı ile hastalar kaliteli bir yaşama kavuşurlar ve diğer bireylerden farksız bir yaşam süresine sahiptirler.

•

Hastalığın erken tanı ve doğru tedavisi hastalar için hayati önem taşır.

•

Esas amaç hastaya amiloidoz gelişmeden tanı koymaktır.

•

Amiloidoz gelişmiş hastalarda eğer hasta erken evredeyse tamamen düzelmesi mümkündür.

•

Amiloidoz gelişmiş hastalarda kolşisin dozu yüksek verilmelidir (günde 2 mg) ve asla kesilmemelidir.

Ailevi Akdeniz ateşi hastaları günlük hayatta nelere dikkat etmeli?

Hastaların kolşisin ilacını düzenli kullandıkları sürece hiçbir konuda diğer bireylerden farklı yaşamaları gerekmez. Yine de bazen aşırı bedensel zorlanmalar (ağır sporlar gibi) atakları uyarabilir veya çok uzun süre ayakta kalmak (askerde nöbet tutma, uzun ve molasız yolculuklar, sürekli ayakta kalmayı gerektiren meslekler) bacaklarda aşırı bir şişme yapabilir.

34

Ailevi Akdeniz ateşi hastaları için özel bir beslenme rejimi gerekir mi?

Hayır, hastaların beslenmelerinde herhangi bir değişiklik yapmalarına gerek yoktur ama çok uzun süre aç kalmak atakları uyarıcı olabilir.

Ailevi Akdeniz ateşi hastaları evlenip gebe kalabilir ve doğum yapabilirler mi?

Evet, hasta herkes gibi doğum yapabilir, bebeğini emzirebilir. Bu sürede tedavisini kesmesine gerek yoktur.

Ailevi Akdeniz ateşi hastaları askerlik yapabilirler mi? Çok uzun süre ayakta kalmak (saatlerce hareket etmeksizin nöbet tutmak gibi) veya ağır bedensel zorlanmayı gerektiren hareketler (dağa tırmanmak gibi) atakları uyarabildiği için ve AAA hastalığının ne zaman belirti vereceği önceden kestirilemediğinden, askerlik yapmaları sakıncalı olabilir. Halen ülkemizde AAA hastaları er olarak askerlikten muaf tutulmaktadırlar.

Neden Ailevi Akdeniz ateşi hastalarının önemli bir kısmı apandisit ameliyatı oluyorlar?

AAA hastalığındaki şiddetli karın ağrısı ile birlikte akut apandisiti andıran peritonit bulguları hekimleri yanıltabilmektedir. Üstelik erken dönemdeki kan incelemeleri de apandisit ön tanısını destekler. Hele hasta ilk kez hastalanıyorsa veya daha önceki ataklarını doktorlarına yeterli açıklıkta anlatamazsa (veya hekimler hastayı dikkatli bir şekilde dinlemezlerse) yanılma olasılığı artar. Bazen hekimler akut apandisitin geç tanınması sonucu

35

patlayabileceği ve iltihabın yayılarak hastanın ölümüne bile neden olabileceği endişesiyle kısa zamanda ameliyata karar verebilirler. Oysa hasta birkaç saat yakından izlenirse ateşinin kendiliğinden düştüğü ve karnındaki peritonit bulgularının gerilediği saptanabilir.

Ailevi Akdeniz ateşi hastaları ameliyatla apendikslerini aldırsalar daha güvenli olmaz mı?

Bu konuda görüş birliği yok, kimi hekimler her AAA hastasının apendiksini aldırmasının daha emniyetli olacağını savunuyorlar, diğerleri ise apandisit ameliyatı olan hastalarda peritonit ataklarının daha da sıklaşabileceğinden endişe ediyorlar. Beri yandan, AAA hastaları eğer apandisit veya başka bir ciddi karın içi iltihabından hastalanırlarsa, genellikle bu durumun AAA hastalığından farklı bir hastalık olduğunu anlayabilmektedirler.

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığı ile sancılı adet günlerinin bir bağlantısı var mı?

Hayır, her AAA hastası kadında adet günleri sancılı olmaz. Bazı kadın hastalar AAA ataklarının adet günleriyle eşzamanlı olduğunu farkederler, öyle ki hekimler hastadaki tabloyu dismenore (ağrılı adet sancısı) adı verilen ve kadınlarda oldukça sık görülen bir rahatsızlıkla karıştırabilmekte ve bu da tanı gecikmesine yol açmaktadır.

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığı ile adet günleri aynı zamana rastlıyorsa nasıl tedavi edilebilr?

36

Adet günleri genellikle düzenlidir ve beklenen tarihlerde başlayıp biter.

Bundan dolayı AAA atakları adet günleriyle eşzamanlı olan hasta, beklenen tarihten 3-4 gün önce kolşisin dozunu her zaman kullandığından 1 tablet kadar arttırırsa (günde en çok 2.5 mg veya 5 tablet) ve adet bitimine kadar böyle devam ederse belirgin bir rahatlama sağlanabilir.

37

38

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ HASTALIĞININ TEDAVİSİ

39

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığı nasıl tedavi edilir?

Kolşisin isimli ilaç kullanılır. Türkiye’de bu ilaç “Colchicum Dispert” ve “Kolsin” isimleriyle üretilmektedir ve her bir drajesinde 0.5 mg aktif madde bulunur.

Kolşisin’in günlük dozu yetişkinler için 1.5-2 mg’dır. İlacı gün içinde ikiye bölerek almak en uygun yoldur, örneğin sabah 2 adet akşam da bir adet alınabilir. Kolşisin sadece ağrılı günlerde değil HERGÜN kullanılmalıdır.

Kolşisin dışında antiromatizmal ilaçlar (indometazin, ibuprofen, naproksen vs) eklem ve kas ağrılarına iyi gelir, karın ve göğüs ağrısını da bir miktar hafifletebilir. Fakat kural olarak akut atak başladıktan sonra hemen hiç bir şey onu durduramaz.

AAA olan çocuk nasıl tedavi edilmelidir?

Beş yaş üzerindeki AAA’li çocuklarda amiloid gelişimini önleyen en düşük kolşisin dozu günde 1 mg, amiloid gelişmiş olan çocuk hastalarda en düşük doz günde 2 mg olarak bildirilmiştir. Küçük yaşlarda (2 yaş altında) tanı konulan hastalarda verilecek kolşisin dozu ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Çocukluk çağında ağırlık ve vücut yüzeyine göre kolşisin dozu hesaplamak gerekmektedir, bununla ilgili çalışmalar halen sürmektedir.

Kolşisin ilacını neden her gün almak gerekir? Kolşisin ilacını sadece ağrı başlarken kullansam olmaz mı?

AAA hastalığında varolan yangısal uyaranlara karşı yanıtı uygun zamanda durdurma zaafiyeti sürekli bir sorundur, atakların da ne zaman geleceğini kestirmek olanağı yoktur. Ayrıca amiloidoz komplikasyonunu engellemenin en etkin yolu sürekli kolşisin tedavisine bağlı kalmaktır. O kadar ki, kolşisin

40

kullandığı halde akut atakları yine de olan hastalar bile kolşisini kullanmaya devam etmelidirler.

Kolşisin ilacının ne gibi olası yan etkiler vardır?

Kolşisin esas olarak emniyetli bir ilaçtır. En sık görülen yan etkileri sindirim sisteminden kaynaklanır ve yaklaşık %2-5 hastada ishal, aşırı gaz, karın içi kramplar, bulantı ve kusma görülür. Bu yan etkiler süt ve süt ürünlerinden kaçınılırsa azalabilir. İlacın nadir görülen yan etkileri ise: saç dökülmesi, kan hücrelerinin üretimini baskılama (lökositler ve trombositlerde azalma), kaslarda veya sinirlerde dejenerasyon (miyopati ve nöropati), karaciğere toksik etki vs. Bunlar kolşisini aşırı yüksek dozlarda (yanlışlıkla veya intihar amacıyla) almış olanlarda ya da ağır böbrek ve karaciğer hastalığı bulunan ve ilacı doktor gözetiminde kullanmayan kişilerde görülen sorunlardır; günlük uygulamada hemen hiç bir zaman görülmezler.

Kolşisin ilacı kısırlık yapar mı?

Kolşisin ilacının AAA hastalığında kullanımı sırasında kısırlık yaptığı saptanmamıştır. Beri yandan kolşisini düzenli kullanan kadınlarda artan yaşam kalitesinin daha başarılı bir cinsel hayat ve artan bir doğurganlık sağladığı bildirilmiştir. Çocuk yapmak isteyen çiftler kısırlık tedavisi görmekteyseler bazı hekimler kolşisini kesmelerini önerebilmektedirler. Bu çoğu kez gereksiz bir önlemdir.

41

Kolşisin ilacı böbreklerde bozukluk yapar mı?

Olağanüstü yüksek dozlarda kullanılmadığı sürece kolşisinin böbreklerde bozukluk yapması beklenmez. Buna karşılık, tedavi edilmeyen AAA hastalığına bağlı olarak gelişebilen amiloidoz hastalığı ve onun yol açtığı böbrek yetmezliği, her nedense, sanki ilaç yan etkisiymiş gibi yanlış uyarıların kaynağı olabiliyor. Bu yanılgıya karşı hem hekimlerin hem de hastaların dikkatli olmasında fayda var.

KOLŞİSİN İLACI GEBELİKTE DE KULLANILABİLİR Mİ?

Evet. Yapılan araştırmalarda, gebeliği boyunca kolşisin kullanan kadınlarda sakat doğum yapma oranı kolşisin kullanmayanlardan farksız bulunmuştur.

Yine de emin olmak için, gebeliğin 4-5. aylarında ultrason ve amniosentez yaptırılabilir. AAA hastalığının, ilaç kullanılmasa bile, gebelik süresince rahat geçeceği kanısı her zaman doğru çıkmaz. Bazen şiddetli ağrılı ataklar düşük veya erken doğumlara neden olabilir.

Kolşisin ilacını kullanan bir anne bebeğini emzirebilir mi, ilaç süte geçer mi?

Evet kolşisin süte geçer fakat annenin ilacı kesmesini gerektirecek kadar yüksek düzeylere ulaşmaz. Bebeğini emziren anneler de kolşisine düzenli olarak devam etmelidirler.

Bir Ailevi Akdeniz ateşi hastasında amiloidoz gelişmişse kolşisini nasıl kullanmalıdır?

42

Amiloidoz gelişmiş hastada bile kolşisin hem atakları engellemekte hem de amiloidozu geriletmekte, hiç olmazsa ilerlemesini yavaşlatmaktadır. Bu hastalar kolşisini mümkün olan en yüksek dozda kullanmalıdırlar, günlük uygulamada bu doz 2 mg/gün’dür. Eğer hastanın böbrek veya karaciğer işlevleri doz azaltımını gerektirirse ve bu mutlak bir zorunluluk ise kolşisin dozu 1.5 mg’a inilir.

KOLŞİSİN HAKKINDA GENEL BİLGİLER AAA hastalığının tedavisinde kullanılan kolşisin safran bitkisinin köklerinden elde edilen doğal bir maddedir. “Colchicum” ismi Gürcistan’daki Colchis vadisinden gelmektedir. Tarihte ilaç olarak kullanıldığına dair ilk kayıt, Bizans hekimi Tralles’li (bugünkü Aydın ili) Aleksander’in (525-605) eklem kaynaklı ağrılarda yararlı etkisini bildirmesidir. Baron von Störck (1763) kolşisini gut ve dropsy (ödem) tedavisinde önermiştir. Kendisinde de gut hastalığı bulunan Benjamin Franklin (1706-1790) Amerika’ya kolşisini tanıtan kişi olmuştur. İlk kez Pelletier ve Caventou (1820) kolşisini colchicumdan izole etmişlerdir.

AAA hastalığında kolşisinin 1967 yılında E. Sohar ve arkadaşları tarafından denendiği ve başarılı sonuç alınmadığı bildirilmiştir. Daha sonra 1972 yılında Emir Özkan’ın araştırmasından ayrı olarak S.E. Goldfinger’ın raslantısal gözlemleriyle etkinliği farkedilmiş, bunların ardından yapılan deneysel klinik araştırmalarla bu etkinlik kesinleşmiştir.

Kolşisinin Farmakokinetiği Kolşisin nötral ve yağda çözünür bir bileşiktir. Oral tabletleri (0.5 veya 0.6 mg) ve intravenöz formu (0.5 mg/mL) vardır, ülkemizde parenteral formu

43

bulunmamaktadır. Albümine düşük affiniteyle (%32) bağlanır. Biyolojik yararlanım oranı %50’den azdır. Esas olarak ince barsaktan (ileum) emilir ve karaciğer-barsak (enterohepatik) dolaşımına katılır. Çoğu safra yoluyla, %2030 kadarı da idrarla atılır.

Terapötik indeksi düşüktür; sabit düzeydeki plazma konsantrasyonu 0.5-3 ng/mL iken zehirlenme ≥ 3 ng/mL’de görülebilir. Oral alımdan sonra ortalama yarı ömrü 9-16 saattir; karaciğer veya böbrek yetmezliğinde bu süre yaklaşık 3 misli, her iki organda birden yetmezlik varsa 10 misli uzar. Kolşisin kordon kanından fetüse geçer ve anne sütünde bulunur. Bugüne kadarki klinik gözlemlerin hiç birinde gerek gebelik gerekse emzirme sırasında kullanılan kolşisinin fetüs ve bebekte herhangi bir anomaliye yol açtığı saptanmamıştır.

Etki Mekanizması Kolşisin hücre bölünmesinde rol alan tubuline bağlanarak onun mikrotubullere polimerizasyonunu engeller. Ayrıca hücre zarındaki adhezyon molkeküllerinin ekspresyonunu da azaltır. Fakat klinik yararlanımı açısından en önemli işlevi akyuvarlardan nötrofillerin bir yerden başka yere hareket etmesini (kemotaksis) engellemesidir. Kolşisin nötrofillerin içinde diğer hücrelere nazaran daha yüksek konsantrasyona ulaşır, bunun muhtemel nedeni nötrofillerde P-glikoprotein efluks pompasının bulunmamasıdır.

Kolşisin zehirlenmesi Kolşisin zehirlenmesi şu durumlarda daha olasıdır: 1. Yaşlı hasta 2. İntravenöz kullanım

44

3. Böbrek yetmezliği 4. Karaciğer yetmezliği 5. İdame tedavisi sırasında fazla sayıda ek tablet alınması 6. Eşzamanlı olarak siklosporin kullanan hasta.

Sindirim sistemi yan etkileri hastayı daha tehlikeli yan etkilerin gelişmesinden korur, çünkü hasta kusacağı için ilacın kanda yüksek konsantrasyonlara ulaşması zorlaşır. Aynı nedenden dolayı intravenöz uygulamanın zehirlenme riski daha yüksektir. Ölümcül zehirlenme, genel durumu zaten bozuk olan dehidrate ve yaşlı hastalar dışında intihar amacıyla ya da yanlışlıkla çok yüksek dozda ilaç alanlarda görülür. Bir seferde 40 mg’dan fazla alınırsa ölüm riskinin çok yüksek olacağı öne sürülmüştür. Ciddi zehirlenmenin erken evrelerinde lökositoz ve sindirim sistemi bozuklukları; birkaç gün sonra solunum güçlüğü, kardiyovasküler kollaps, lökosit ve trombositlerde azalma, barsak felci ve böbrek yetmezliği; düzelme döneminde ise saçların tümüyle dökülmesi ve lökositlerde tekrar artış görülür. Kolşisin zehirlenmesi saptanan hastayı izleyen hekimin, her an gelişebilecek kardiyovasküler kollaps ve ciddi aritimlere karşı hazırlıklı olması gerekir.

Kolşisin Zehirlenmesinin Tedavisi Esas olarak semptomatik ve destekleyici tedavi yapılır. Erken evrede aktif kömür verilir, fakat paralitik ileus gelişmişse kontrendikedir. Lökositler çok azalmışsa granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF) denenebilir. Antikolşisin antikorlar henüz deneme safhasındadır.

45

Kolşisinin Diğer İlaçlarla Etkileşimi Kolşisin karaciğerdeki sitokrom sistemindeki CYP 3A4 yoluyla metabolize olur. Bazı ilaçlar aynı yoldan metabolize olurken kolşisin ile rekabete girerler, başlıcaları şunlardır: Amlodipin, diltiazem, estrojenler, eritromisin, nifedipin, statinler, terfenamid, verapamil.

CYP 3A4 sistemini inhibe eden başlıca maddeler: Diltiazem, eritromisin, greyfrut suyu, izoniazid, ketokonazol, klaritromisin, siklosporin.

Kolşisinle birlikte bu veya benzeri ilaçları kullanan kişilerde ilaç serum düzeyleri terapötik düzeyleri aşabilir. Sitokrom sistemi enzimlerinin aktivite oranları bireyler arasında büyük farklılıklar gösterebildiği için her hastanın ayrı ayrı değerlendirilerek izlenmesi doğru olur.

46

AAA HASTALIĞI İLE İLGİLİ WEB SAYFALARI http://www.aileviakdenizatesi.8m.net/ http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000363.htm http://AAA.igh.cnrs.fr/ http://www.mazornet.com/genetics/familial_mediterranean_fever.asp

47

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ TANISI ALAN BİR ÇOCUĞUN AİLESİNE VERİLECEK ÖZET BİLGİ:

Genel Bilgiler: Ailevi Akdeniz ateşi (AAA) tekrarlayan ateş atakları ile seyreden bir hastalıktır.

Ateşe sıklıkla karın ağrısı, göğüs ağrısı, eklem ağrısı veya şişliği ve bazen de başka bulgular eşlik eder. Bu ataklar birkaç saat veya gün sürebilir ve sonra kendiliğinden geçer. İlaç kullanımı ile bu atakların şiddeti azalacak ve belki kaybolacaktır.

AAA ülkemizde çok sıktır. Çalışmalar Türkiye’de en az 1000 kişiden birinin AAA olduğunu göstermektedir. Ancak ilaç kullanan insanlar hemen hemen normal bir yaşam sürdükleri için siz etrafınızda AAA olan kişilerden haberdar olmayabilirsiniz. AAA Akdeniz’in doğusunda yer alan diğer ülkelerde yaşayan insanlarda da çok sıktır ve bu bölgelerde taşıyıcılar da sıktır. Bu yörelerde insanların 1/500 kadarında AAA hastalığı tanısı konabilmektedir.

AAA kalıtsal bir hastalıktır, bulaşıcı değildir. Ancak hem anne ve hem baba taşıyıcı ise çocukta hastalık çıkabilir. Taşıyıcıların ciddi bir şikayetlerinin olması beklenmez bu yüzden taşıyıcı olduklarını anlamak ancak genetik çalışma ile olasıdır.

Tanı: AAA’nde ağrılar şiddetlidir ve genellikle kişinin yatmasını gerektirir. Ağrılara ateş de sıklıkla eşlik eder. Ateş ve karın ağrısı özellikle çocuklarda yanlış tanılar konmasına neden olabilir. Gerçekten de bu çocuklara üst solunum yolu

48

enfeksiyonu, ishal gibi yanlış tanılarla vakit kaybedilebilir. Erişkinler psikolojik ağrıları olduğu şeklinde geçiştirilebilir. Pek çok hasta ise şiddetli karın ağrıları sırasında yanlışlıkla apandisit sanılarak ameliyat bile edilebilirler. Tanının gecikmesi hem pahalı ve gereksiz tetkiklere ve işlemlere yol açmakta hem de istenmeyen psikolojik sorunlar oluşmaktadır. Dahası, aşağıda değinileceği üzere tedavinin gecikmesi “böbrek amiloidozu” dediğimiz tehlikeli bir böbrek hastalığının gelişimi için risk oluşturmaktadır.

Göğüs ağrısı genellikle tek taraflıdır ve omuza yayılabilir. Eklemdeki bulgular başka bir bölümde daha detaylı olarak anlatılmıştır. Eklem şişliği ve ağrısı yanlışlıkla akut romatizmal ateş (halk arasında ateşli romatizma olarak bilinir) tanısına yol açabilir ve yine tanıda gecikmeye neden olur.

AAA’nde yukarıda yazılan bulgulara ek yakınmalar da olabilir; her tür yakınmada doktorun bilgilendirilmesi uygun olur. Ayrıca önceki nöbetlerde gözlenenden farklı bir ağrı, veya ilaç kullanımına rağmen aynı şiddette devam eden ağrılarda da doktora başvurmak gerekir. AAA olan insanlarda tesadüfen başka hastalıklar da olabileceği de akılda tutulmalıdır.

Eğer hastalık böbrek hastalığına da yol açmışsa vücutta şişme ve böbrek hastalığına ait bulgular çıkabilir. İlaç kullanmayan kişilerde böbrek hastalığı gelişme riski vardır.

Tanıyı kesinleştirmek için bu hastalıkla ilgili genlerimizdeki işaretlere bakılmaktadır, ancak elimizdeki teknikler ile bu yüzde yüz sonuç

49

vermemektedir. Bunun nedeni hastalıktan sorunlu tüm işaretlere bakamamamız ve belki de bazı sorumlu genetik işaretlerin henüz aydınlatılamamış olmasıdır. Bu konuda çalışmalar sürmektedir. Halen baktığımız tekniklerle hastaların %70’inin tanısı kesinleşmektedir. Ancak en az %30 kişide genetik analizin sonucu bizi arada bırakabilmektedir. Bu nedenle AAA tanısı için doktorun öyküyü, klinik ve laboratuar bulguları birleştirmesi gereklidir. AAA tanısı aslen klinik bir tanıdır.

Tedavi: AAA’nin tedavisinde kolşisin içeren ilaçlar kullanılır. Türkiye’de “Colchicum dispert” ve “Kolsin” isimli iki preparatı bulunmaktadır ve 0.5 mg şeklindedirler.

Yurt dışında 0.6 mg.lık şekiller de vardır. İlacı doktorunuzun önerdiği dozda ve düzenli kullanmanız çok önemlidir. Küçük çocuklarda kilo aldıkça doz ayarlaması gerekebilir. Bunu da doktorunuz klinik ve laboratuar bulgulara göre yapacaktır.

Kolşisin yukarıda bahsedildiği gibi atakları hafifletir veya yok eder. Ancak ilacı vermemizin daha önemli nedeni hastalığın böbreklerinize zarar vermesini önlemektir. Kolşisin kullanan kişilerde hastalığın en korktuğumuz bulgusu olan böbreklere atlaması engellenmektedir. Kolşisin kullanılmadığında belli bir oradaki hastada amiloidoz dediğimiz böbrek hastalığı gelişmekte ve bu böbrek yetmezliğine yol açabilmektedir. Size aksi söylenene kadar kolşisini hiç kesmeden devam etmeniz gerekmektedir.

50

Bu ilacın yan etkileri oldukça azdır. İshal yapabilir. Size önerdiğimiz dozlarda çok nadirse de 4 veya 6 ayda bir kan sayımı yapılarak beyaz kürelerinin düşüp düşmediğinin kontrol edilmesi gereklidir. Kısırlık yapıcı etkileri bildirilmişse de bu yan etkiye kullanılan dozlarda bir tehlike olmadığı ve ancak ek sorunları olan kişilerde ortaya çıktığı düşünülmektedir.

AAA olan kişinin yılda en az 2 kez bir doktor tarafından rutin muayenesinin, kan sayımının, idrar tetkikinin ve ilaç dozunuzun yetip yetmediği konusunda 1 veya 2 tetkikin yapılması gereklidir.

AAA sizin doğuştan genlerinizde bulunan bir işaret ile geliştiğinden mutlak bir iyileşmeden söz edemeyiz. Bu şekilde bir hastalığa sahip olmayı kabullenmek zordur. Bunu bir hastalıktan çok bir işaret gibi düşünmekte yarar vardır ve “hastalık” haline dönüşmemesi için ilacınızı kullanmanız gerekmektedir. İlerideki çalışmalarımız sizlere yeni seçenekler sunmamızı sağlayabilir.

Diğer aile bireyleri: AAA olan bir bireyin çocuk sahibi olmasında bir sakınca yoktur. Eğer evlendiği kişi taşıyıcı değilse çocuklarının sadece taşıyıcı olacağını yani hasta olmayacağını bekleriz. Yine de AAA düşündüren bulguları gelişirse hemen bir merkeze başvurmalısınız. AAA olan bir kişinin aile bireyleri, her ne yakınma ile doktora başvururlarsa, ailede AAA olduğunu doktora bildirmelidirler, çünkü gerçekten bazı bulgular ayırıcı tanıda güçlük yaratabilmektedir.

51

Bir çocuğunuza AAA tanısı konmuş ise mutlaka diğer çocuklarınızın da en az bir kez bir çocuk doktoru tarafından bu gözle değerlendirilmesi gereklidir.

Açıklanamayan ateş atakları veya AAA olan bireye benzer bulguların ortaya çıkması AAA’ni düşündürmelidir.

Ailede böbrek yetmezliği gelişen birey varsa çocuk doktorunuza bunu bildirmelisiniz ve genetik analiz kararını tartışmalısınız.

52

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ HASTALARININ ANLATTIKLARI (GERÇEK ÖYKÜLER)

53

U. D. 43 yaşında erkek hasta, aile kökenleri Sivas ve Balıkesir.

Bebeklik çağından beri yaklaşık ayda bir kez yineleyen karın ağrısı, göğüs ağrısı ve 39 dereceye varan ateş yakınmaları varmış. Bu yakınmaları genellikle 2-3 günde, bazan 8-10 günde kendiliğinden geçiyormuş. Defalarca doktora gitmiş, doktorlar sıklıkla apandisit olduğunu söylemişler, hasta ise yakınmaları kendiliğinden geçtiği için, ameliyat olmayı reddetmiş ve bir süre sonra artık doktora gitmemeye karar vermiş. Yıllar sonra işçi olarak yurtdışına gitmiş. Kuzey Buz Denizinde bir petrol sondaj platformunda gece çalışırken ansızın hastalanmış, kendisi için pek endişe verici olmadığı halde çevresindekiler çok korkmuşlar ve helikopterle karadaki en yakın hastaneye göndermişler. Küçük bir kasaba hastanesindeki nöbetçi doktor muayene edip bazı kan tetkikleri yaptırmış ve kendisinde akut apandisit saptadığını ve kısa zamanda ameliyata alacağını bildirmiş. Hasta bu yakınmalarının defalarca yinelediğini, kendiliğinden düzeldiğini söyleyince biraz beklemeye ve ertesi gün hala hastalık bulguları aynen devam ediyorsa ameliyata girişmeye karar vermiş. Gerçekten de ertesi gün hastanın ateşi düşmüş, karnındaki sertlik ve ağrı nisbeten azalmış, kandaki lökositoz da gerilemiş. Doktor bunun apandisit olmadığını fakat olan bitenin de ne olduğunu anlayamadığını söyleyerek hastayı taburcu etmemiş, birkaç saat kütüphanede çalıştıktan sonra geri dönmüş ve hastaya “sende AAA hastalığı var, bu hastalık sizin ülkede epey sık görülüyormuş“ demiş. Hastaya kolşisin kullanması geretiğini söyleyerek taburcu etmiş.

54

B. K. (29 yaşında erkek hasta)

1993 yılının soğuk bir Tekirdağ Şubatında ilk atakla tanıştım. Tüm eklemlerimde dayanılmaz bir ağrı halsizlik yüksek ateş şikayetleriyle Tekirdağ Devlet Hastanesinde yapılan tahliller sonucu lökosit 15.800 Teşhis : Ağır gripal enfeksiyon. Ertesi gün hiçbir şeyim kalmamıştı, üzerinde durmadım. İstanbula ailemin yanına döndüğümde anneme bundan bahsedince hastalığın kalıtımsal olduğuna dair bir şüphe bende oluşmuştu. Annemde de bu tarz ataklar sık olmasa da oluyormuş. Bir tanı konamadığından annem buna "kemik ağrısı" adını takmıştı.Şu an 56 yaşında muhtemel AAA’li ve hiç tedavi görmedi, toplam 10 atak falan geçirmiş hayatı boyunca.

1993-1998 senesi arası 5 veya 6 atak geçirip evde dinlenerek atllattım. 1998 senesinde yaz aylarında bir atak geldi ama bu atak diğerlerinden farklıydı. İlk defa atak karın ağrısıyla geliyordu, dehşet bir karın ağrısıyla hastaneye gittiğimde lökositi gören doktor tahmin edeceğiniz gibi akut apandisit teşhisi koydu. Ameliyat için cerrah evinden çağrıldı tekrar bir muayene, cerrah ultrason istedi. Ultrason neticesinde akut apandisit bulunamayınca eve döndüm. 2003 Ocak ayında iş yerinde bir atak geçirince yakında bulunan özel bir hastaneye koştum. Tahlilere bakıp hastalığı dinleyen ve ailemde böyle bir öykü olduğunu gören minnetar olduğum Op.Dr. B. T. teşhisi koydu. 10 yıllık macera bitmiş nihayet ne hastası olduğumu öğrenmiştim. Sonra bir mutasyon testi yaptırdım 3 adet mutasyona bakıldı M694V, M680I , V726A; bu mutasyonlardan herhangi biri bulunamadı. Şu an 6 ayda bir olmak üzere doktor gözetiminde günde 3 defa kolşisin alarak normal hayatıma devam

55

ediyorum. Benim yaklaşık 10 yıılık AAA maceram esnasında sanırım 15 civarında atak geçirmiş olmalıyım. Bu atakların sadece 1 tanesinde karın ağrısıyla karşılaştım.

A. E. 32 yaşında, kadın hasta.

Annem Bulgaristanlı (anne ve babası), babam ise İzmirli (annesi Girit kökenli babası da İzmir). AAA genetik analiz neticemde V726A mutasyonunu heterozigot olarak taşıdığım saptandı. Ailemde benden başka AAA tanısı konmuş olan yok, sadece babamın da benimle benzer şikayetler yaşadığını hatırlıyorum. Benim yaşadıklarıma gelince..Okul öncesi dönemden hatırladıklarım: Karnımın sancıdan taş kesilip ağrıdan konuşamayıp ve kıpırdayamayıp annemin beni bayıldı zannedip kucağında Göztepe SSK Aciline yetiştirmesi..İğneler, tahliller, lökosit yükselmesi ama apandisti patlayacak kadar değil deyip eve göndermeleri.. Okul dönemlerim boyunca da mutlaka senede 2 kere şiddetli ishal, kusma, ateşle günlerce yatar okula gidemezdim, hepsinde de bağırsak enfeksiyonu teşhisi konulurdu. Hasta olmadığım zamanlara denk gelen ayak bileklerimde şişmeler olurdu. Farkında olmadan ayağımı burktuğum ya da çarptığım sanılırdı. Çok zayıf ve hareketli olmama rağmen beden derslerinde mutlaka bir yerimi ağrıtır devam edemezdim. Voleybolu da bu yüzden 2 sene yürütebildim. El bileklerim ya da parmak eklemlerim şişer acım dayanılmaz olunca bırakmak zorunda kalırdım.

Kasıklarımda sık sık ağrılar olurdu hızlı yürüdüğüm zaman sancı girer nefes alamazdım. Buna da kronik apandist dendi ve 18 yaşımda alındı. Regli dönemlerim ise hep kısa ve çok sancılı sürdü hala da böyle devam ediyor.

56

21 yaşımda ilk doğumumu yaptım. 4,5 ay süren bulantı ve kusmalarım oldu, herşey normaldi, sadece günüm çok geçtiği için suni sancı verdiler doğum gerçekleşmeyince sezaryenle dünyaya getirdim kızımı. Bundan 4 sene önce yine ateş, kusma, ishal ve mide ağrısıyla 3 gün hastanede kaldım. Dr. N. Ü.’le görüştük ve beni takip edebileceğini, benim gibi 10 tane daha AAA hastası olduğunu söyleyince sürekli takiplerimi kendisine yaptırıyorum o günden beri.

Günde 3 kolsişin yetmeyince 4’e çıkardık. Karaciğer enzimleri, böbrek kontrollerim ve kan değerlerim sürekli takip ediliyor. Kolşisinden sonra reglim de düzene girdi. Son jinekolojik kontrolünde yumurtalığımın birinin karın zarına yapıştığı ve çalışmadı söylendi. Bunun da geçirmiş olduğum bir ataktan meydana gelmiş olabileceğini anlattı doktorum.

R. A. 38 yaşında erkek hasta.

1965 Kars doğumluyum. 3 yaşımdan itibaren bütün yaşamım İstanbul’da geçti. Kendimi tanımaya başladığım ilkokul döneminden itibaren, sürekli karın ağrısı çekerdim. Doktorlar da genellikle, bağırsak kurtlarından şüphelenir.

Yapılan tahliller olumlu çıkınca; üşütmüşsün teşhisi yanında birkaç vitamin hapıyla gönderirlerdi. Lise bitene kadar bu böyle devam etti.

Bu arada benden küçük erkek kardeşim vefat etti. Bendeki karın ağrılarını üzüntüye bağladılar. Bazen şiddetli bulantı karın ağrısı kusmalar sonunda hastanenin acil servisine gittiğimizde, apandisit tanısı ile birkaç kez ameliyat masasından döndüm.

57

Üniversiteye gittiğim dönemlerdeki ataklar için sınav stresi yorumları yapılıyordu. Bu arada babam felç geçirdi, atakların bir bahanesi de üst üste gelen üzüntüler olarak yorumlandı. Kısa dönem askerliğimi yaparken oynadığım bir futbol maçından sonra ayak bileğimde şişme oldu.Terhis oldum geldim. Şişlik devam ediyordu. Bir ara yürüyemez hale gelmiştim. Bir süre sonra geçti. Ama hala zorlandığım zamanlar bileklerimde ağrılar olur.

Onca acı ve sıkıntıyı yaşamama rağmen doktorların görünürde bir şeyin yok demeleri beni çok üzüyordu. Derken atakların şiddetli geçtiği bir gece inleyerek Allah’a yalvararak sabahı ettim. Henüz ataklarım sürüyordu. Aynı şeyleri duysam da umutsuzca yine hekime gitmeye karar verdim. Evimizin yakınında özel bir hastanenin dahiliye hekimine rast gele gittim. Ben yaşlarda ilgili biriydi.Sıkıntılarımı dinledi. Bir kısım tahliller yazdı. Bunlardan AAA tahlilini ilk kez duyuyordum. Biraz da korku ile sonuçları bekledim.Tahlil sonuçlarını yorumlayan doktorum ailevi Akdeniz ateşi hastası olduğumu söyledi ve kolşisin haplarından yazdı.

Yaklaşık bir yıldan fazla oldu, ataklarım çok nadir geliyor ama hafif geçiyor.

Neyse ki en az 20 yıldır çektiğim çilenin adı ve ilacı var. İnşallah başkaları bu kadar geç teşhisle çile çekmezler.

İ. Ş. 30 yaşında erkek hasta. Tokat- Turhal doğumlu.

İlk FMF atağımı Orta 2’de iken yani tahmini 1985’in bir kış ayında geçirdim. O gün omuzlarımla göğsümün ağrıdığını hatırlıyorum. Sabah vakti olmadan gece yarısı sanki biri ya da birileri göğsüme bastırarak nefes almamı

58

engelliyormuş gibi bir durumla uyandım. Annemin yanına zar zor gittiğimi biliyorum. Nefes almakta zorlanıyorum bununla birlikte aldığım her nefesde göğsüme ve karnıma sanki bıçaklar saplandığını hissediyordum.

Tokat’ta bu hastalığı özellikle kış aylarında yaşardım, kış aylarında nerdeyse tamamını raporlu olurdum. Doktorlar şiddetli üşüttüğümü, çocukken geçirmiş olduğum kızamık hastalığının şiddetli olmasından dolayı kalıntılar olduğunu söylerdi, hatta ciğerlerimin delik olduğunu söyleyen bile çıktı.

Askeriyede iken bölük komutanım “seni doktora son gönderişim, eğer hiçbir sonuç çıkmazsa senin oyun oynadığına kanaat getirerek hapis cezası verdireceğim” demişti. Gerçekten yine sonuçlar temiz çıkınca Devlet Hastanesindeki doktora “ne bileyim şiddetli grip geçirdiğim gibi bir şey yazıverin yoksa başıma bela alacağım” demiştim. Sağ olsun o doktor benim hasta olduğuma kanaat getirdi de sorunlarım çözüldü. Yoksa FMF’den dolayı hapis cezası yiyen ilk hasta olacaktım.

Nihayet 2000 yılında yine bir FMF atağında bağırsak düğümlenmesi teşhisi ile ameliyat oldum. Sonra doktor bey “aslında senin ameliyatında hiçbir şey yapmadık sadece açtık baktık hiçbir anormal bir şey göremedik” dedi. İç hastalıkları uzmanı bir doktor ilk kez FMF’den bahsetmişti. Colchicum Dispert vermişti. “Bunu kullanırsan atakların azalır, buna göre de tekrar görüşürüz” demişti. O gün bu gündür Colchicum Dispert kullanıyorum.

59

RESİMLER

Resim 1: Akut atak sırasında çekilen bir karın grafisinde barsak hareketlerinin yok olduğu durumlarda (paralitik ileus) gözlenen hava-sıvı düzeyleri.

Resim 2: Akut plörezi sırasında çekilen akciğer grafisi, her iki akciğer alt bölgelerinde çok az miktarda sıvı varlığı görülüyor. Aynı grafi birkaç gün sonra yinelendiği zaman tamamen normal bulunacaktır.

Resim 3: Akut artrit atağı sırasında çekilmiş bir ayak bileği fotoğrafı

Resim 4 Ayak bileğinde oluşan artritte ayak sırtında ve bilek çevresinde kızarıklık

Resim 5: Uzamış atak sonunda geriye dönüşümsüz değişiklikler ortaya çıkabilir

Resim 6: AAA artritinde alınan eklem sıvısı

Resim 7: Erizipel benzeri eritem

60

Tablo 1: AAA’de eklem tutulumlarının dağılımı Eklem

Sıklık (%)

Diz

62

Ayak bileği

62

Kalça

22

Dirsek

20

Omuz

19

El bileği

19

Çene

6

Parmak eklemleri

4

61

Tablo 2: Ailevi Akdeniz ateşi artriti ile ayırıcı tanıya giren monoartrit yapabilen hastalıklar -

Gut ve psödogut

-

Polindromik romatizma

-

Behçet hastalığı

-

Akut romatizmal ateş

-

Yineleyen aftöz stomatit ve artropati

-

Spondilartropatiler

-

Jüvenil kronik artrit

-

İntermittan hidrartroz

Tablo 3: TEL-HASHOMER TANI ÖLÇÜTLERİ Majör ölçütler 1-

Peritonit, sinovit ve plöritler birlikte olan yineleyen ateşli ataklar

2-

AA tipi ikincil amiloidoz

3-

Sürekli kolşisin tedavisine olumlu yanıt

Minör ölçütler 1-

Yineleyen ateşli ataklar

2-

Erizipel tarzı eritem

3-

Birinci derece akrabada ailesel Akdeniz ateşi bulunması

Mutlak tanı : 2 majör yada 1 majör ve minör ölçüt Olası tanı: 1 majör ve 1 minör

62 Tablo 4: LIVNEH TANI ÖLÇÜTLERİ Majör ölçütler: Tipik ataklar 1- Peritonit (yaygın) 2- Plörit (tek taraflı) yada perikardit 3- Monoartrit (kalça, diz, ayak bileği) 4- Tek başına ateş 5- Tam olmayan karın ağrısı atakları Minör ölçütler: Tam olmayan ataklar iki ya da tek bölgeyi tutabilen 1- Göğüs 2- Eklem 3- Egzersizle ortaya çıkan bacak ağrısı 4- Kolşisin tedavisine iyi yanıt Destekleyici ölçütler: 1- Ailede AAA öyküsü 2- Uygun etnik köken 3- Hastalığın 20 yaşından önce başlaması Atak özellikleri 4- Ağır ve yatak istirahatını gerektiren ataklar 5- Kendiliğinden geçmesi 6- Ataklar arasındaki bulgusuz dönem 7- Aşağıdaki testlerden bir yada daha fazlasında oluşan geçici enflamatuar yanıt: lökosit, sedimantasyon hızı, serum amiloid A, fibrinojen 8- Aralıklı proteinüri ve hematüri 9- Apendektomi ya da tanılandırıcı laparatomi öyküsü 10- Ailede akrabalık



Tanı için 2 majör ya da 1 majör ve 1 minör ölçüt gereklidir.

63 Tablo 5: TEL-HASHOMER HASTALIK AĞIRLIK SKORU I- Hastalık başlangıç yaşı 5 yaş altı:

3 puan

5-10 yaş arası:

2 puan

10-20 yaş arası: 1 puan 20 yaş üstü:

0 puan

II- Atak sıklığı Haftada ikiden fazla:

3 puan

Haftada bir iki atak:

2 puan

Haftada bir ataktan az: 1 puan III- Atakları kontrol altına alan kolşisin dozu: Yanıtsız :

4 puan

2 mg/gün:

3 puan

1.5 mg/gün:

3 puan

1 mg/gün:

3 puan

IV- Eklem tutulumu Uzamış artrit:

3 puan

Akut eklem tutulumu:

2 puan

V- Erizipel benzeri eritem Varsa 2 puan VI- Amiloidoz Varsa

:3 puan

Fenotip II şeklinde ortaya çıkarsa: 4 puan Hafif hastalık: 2-5 puan Orta hastalık: 6-10 puan Ağır hastalık: 10 puan

64

Tablo 6 Ailevi Akdeniz Ateşine Benzeyen Yineleyici Ateşli Hastalıklar Bulgular

AAA

Hiper Ig D

Tipik Etnik Kök

Türk, Yahudi

Felemenk, Orta Avrupa

TRAPS İrlanda, iskoçya

Arap, Ermeni Geçiş

PFABA Etnik fark yok

Otoz Resesif

Otoz Resesif

Otoz Dominant

Otoz

Dominant Genetik

MEFV-pyrin

Mevalonate kinaz (MVK)

TNFR

-

Başlama yaşı

%90 20 yaş altı

%96 10 yaş altı

Çocukluk

Çocukluk

Atakların süresi

1-3 gün

3-7 gün

Değişik,1-70 gün 1-2 gün

Karın ağrısı

Şiddetli karın ağrısı

karın ağrısı

Şiddetli karın agrısı

-

(Peritonit)

İshal sık

(Peritonit)

Gögüs ağrısı

Sık

Bildirilmemiş

Sık

-

Eklem bulguları

Büyük tek eklem

Büyük eklemlerde

Büyük eklemlerde ağrı

Seyr

şişlik-ağrı (alt ekstremitede)

simetrik ağrı-şişlik yaygın (alt ekstremitede)

Nadir, ayak sırtında yama gibi kızarıklık

Sık, kırmızı deriden kabarık olan veya olmayan döküntüler

Yer degiştiren yama gibi döküntüler

-

Lenf bezi şişliği Beklenmez

Çok sık (Boyunda)

Yok

Konjonktivit

Nadir

Sık değil

Sık, göz çevresi şiş

-

Kas ağrısı

Olabilir

Sık değil

Sık, gezici ağrı, sertlik

-

Skrotal ağrı

Çocuklukta

Bildirilmemiş

Erkeklerin %50’si-

Deri tutulumu

Tonsillit

nadir epizodlar Amiloidoz

Sık

Bildirilmemiş

Bildirilmiş

-

Ig D

%13’te artmış

çogunlukla artmıs 100 IU/ml (14 mg/dl) üzerinde

%10’da artmış

-

Mevalonik asituri -

+

-

-

Tedavi

Billinen profilaksi yok artrit NSAI veya steroide yanıt verebilir

TNF blokörleri

Oral kolşisin atakları ve amiloidozu önler

Steroid

65

Tablo 7: Ateşli karın ağrısı

Ateşsiz karın ağrısı

Pyelonefrit

Böbrek taşı

İdrar yolu enfeksiyonu

Safra kesesi taşı

Kolesistit

Peptik hastalıklar

Pelvik inflamatuvar hastalıklar

Mensturasyon

Pankreatit

Orak hücreli anemi

w

Behçet hastalığı

w

Abdominal epilepsi

İnflamatuvar barsak hastalıkları

Herediter anjioödemww

Apandisit

Porfiri

w

Ateşsiz de olabilir

ww

Ateşli de olabilir

Tablo 8: AAA ile birlikte görülen hastalıklar

1-

Vaskülitler Henoch-Schönlein purpurası (HSP) Poliarteritis nodosa (PAN)

234567-

Behçet hastalığı (BH) Juvenil idiopatik artrit (JİA) Romatoid artrit (RA) Akut romatizmal ateş (ARA) Sistemik lupus eritematosus (SLE) Enflamatuvar barsak hastalığı (EBH) Üveit Akut poststreptokokkal glomerulonefrit (APSGN)

ŞEKİLLER

66 (Buraya Ĺžekil 1, 2 , 3 ve 4 girecek)

67

KAYNAKLAR

1. Akar N, Mısırlıoğlu M, Yalçınkaya F, Akar E, Çakar N, Tümer N, Akçakuş M, Taştan H, Matzner Y. MEFV mutations in Turkish patients suffering from familial Mediterranean fever. Hum Mutation 1999 (online).

2. Akar N, Yalcınkaya F, Akar E, Çakar N. MEFV mutation analysis in Turkish familial Mediterranean fever patients with amyloidosis (letter).

Amyloid: Int J Exp Invest 1999; 6:301-302.

3. Akar N, Hasipek M, Akar E, Ekim M, Yalçınkaya F, Çakar N. Serum amyloid A1 and tumor necrosis factor-alpha alleles in Turkish familial Mediterranean fever patients with and without amyloidosis. Amyloid.

2003;10:12-6.

4. Akcan Y, Bayraktar Y, Arslan S, Van Thiel DH, Zerrin BC, Yıldız O. The importance of serial measurements of cytokine levels for the evaluation of their role in pathogenesis in familial Mediterraean fever. Eur J Med Res. 2003;8:304-6.

5. Artunkal S, Seyahi V. Peryodik hastalık hakkında düşünceler. Türk Tıp Cemy Mecm 1955;21:282-6.

6. Atagündüz P, Ergun T, Direskeneli H. MEFV mutations are increased in Behcet's disease (BD) and are associated with vascular involvement.

Clin Exp Rheumatol. 2003;21 (Suppl 30):S35-7.

7. Bakkaloğlu A. Familial Mediterranean fever. Pediatr Nephrol.

2003;18:853-9.

68

8. Baskın E, Saatçi Ü, Ciliv G, Bakkaloğlu A, Beşbaş N, Topaloğlu R, Özen S. Urinary glycosaminoglycans in the course of familial Mediterranean fever. Eur J Pediatr. 2003;162(5):305-8.

9. Baykal Y, Sağlam K, Yılmaz MI, Taşlıpınar A, Akıncı SB, İnal A. Serum sIL-2r, IL-6, IL-10 and TNF-alpha level in familial Mediterranean fever patients. Clin Rheumatol. 2003;22:99-101.

10. Ben-Chetrit E, Levy M. Colchicine:1998 update. Semin Arthritis Rheum 1998;28:48-59.

11. Ben-Chetrit E, Levy M. Colchicine prophylaxis in familial Mediterranean fever: Reappraisal after 15 years. Semin Arthritis Rheum 1991;20:2416.

12. Ben-Chetrit E, Levy M. Reproductive system in familial Mediterranean fever: an overview. Ann Rheum Dis. 2003;62:916-9.

13. Brodey P, Wolff SM. Radiographic changes in the sacroiliac joints in familial Mediterranean fever. Radiology 1975;114:331-4.

14. Cattan R. Les néphropaties de la maladie périodique. Presse Med 1955;63:237-8.

15. Cattan D. Familial Mediterranean fever: is low mortality from tuberculosis a specific advantage for MEFV mutations carriers?

Mortality from tuberculosis among Muslims, Jewish, French, Italian and Maltese patients in Tunis (Tunisia) in the first half of the 20th century.

Clin Exp Rheumatol. 2002;20 (Suppl 26):S57-8.

16. Chae JJ, Komarow HD, Cheng J, Wood G, Raben N, Liu PP, Kastner DL. Targeted disruption of pyrin, the FMF protein, causes heightened

69

sensitivity to endotoxin and a defect in macrophage apoptosis. Mol Cell. 2003;11:591-604.

17. Çiftçi E, İnce E, Doğru U. Pyrexia of unknown origin in children: a review of 102 patients from Turkey. Ann Trop Paediatr. 2003;23:25963.

18. Cozetto FJ. Familial Mediterranean fever. Am J Dis Child 1961;101:7885.

19. Dinarello CA, Sheldon MW, Goldfinger SE, Dale DC, Alling DW. Colchicine therapy for familial Mediterranean fever. A double-blind trial.

N Engl J Med 1974;291:934-7.

20. Dinç A, Pay S, Turan M, Şimşek İ. Prevalence of familial Mediterranean fever in young Turkish men. Clin Exp Rheumatol 2000;18:292.

21. Drenth JPH, Haagsma CJ, van der Meer JWM & International HyperIgD Study Group. Hyperimmunglobulin D and Periodic Fever. The clinical spectrum in a series of 50 patients. Medicine 1994;73:133-44.

22. Düzova A, Bakkaloğlu A, Beşbaş N, Topaloğlu R, Özen S, Özaltın F, Başsoy Y, Yılmaz E. Role of A-SAA in monitoring subclinical inflammation and in colchicine dosage in familial Mediterranean fever.

Clin Exp Rheumatol. 2003;21:509-14.

23. Ehrenfeld EN, Eliakim M, Rachmilewitz M. Recurrent polyserositis (familial Mediterranean fever; periodic disease). A report of fiffty-five cases. Am J Med 1961;31:107-23.

24. Eliakim M, Levy M, Ehrenfeld M. Recurrent polyserositis. Amsterdam, Elsevier/North-Holland Biomedical Press, 1981.

70

25. Ferron GM, Rochdi M, Jusko WJ, Schermann J-M. Oral absorption characteristics and pharmacokinetics of colchicine in healthy volunteers after single and multiple doses. J Clin Pharmacol 1996;36:874-83.

26. French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nature Genet 1997;17:25-31.

27. Gafni J, Ravid M, Sohar E. The role of amyloidosis in familial Mediterranean fever. A population study. Isr J Med Sci 1968;4:995-9.

28. Garcia-Gonzales A, Weisman MH. The arthritis of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 1992;22:139-50.

29. Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. N Engl J Med 1972;287:1302.

30. Goldstein RC, Schwabe AD. Prophylactic colchicine therapy in familial Mediterranean fever. A controlled, double-blind study. Ann Intern Med 1974;81:792-4.

31. Heller H, Gafni J, Michaeli D et al. The arthritis of familial Mediterranean fever (FMF). Arthritis Rheum 1966;9:1-17.

32. Heller H, Sohar E, Gafni J, Heller H. Amyloidosis in familial Mediterranean fever. Arch Intern Med 1961;107:539-50.

33. Heller H, Sohar E, Sherf L. Familial Mediterranean fever. Arch Intern Med 1958;102:50-71.

34. International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997;90:797-807.

71

35. İnce E, Çakar N, Tekin M, Kendirli T, Özkaya N, Akar N, Yalçınkaya F. Arthritis in children with familial Mediterranean fever. Rheumatol Int 2002;21:213-217.

36. İşlek İ, Şimşek T, Baskın E, Şimşek B, Küçükoduk S, Bedir A, Bakkaloğlu A, Beşbaş N, Topaloğlu R, Özen S, Saatçi Ü. Low serum apolipoprotein AI levels in amyloidosis related to familial Mediterranean fever. Pediatr Nephrol. 2003;18:1005-8.

37. Janeway TC, Mosenthal HO. Unusual paroxysmal syndrome, probably allied to recurrent vomiting, with a study of nitrogen metabolism. Trans Assos Am Physicians 1908;23:504-18. (Atfeden: Eliakim M, Levy M, Ehrenfeld M. Recurrent polyserositis. Amsterdam, Elsevier/NorthHolland Biomedical Press, 1981:1-4.)

38. Koçak H, Çakar N, Hekimoğlu B, Atakan C, Akkök N, Ünal S. The coexistence of familial Mediterranean fever and polyarteritis nodosa.

Pediatr Nephrol 1996;10:631-3.

39. Korkmaz C, Özdoğan H, Kasapçopur Ö, Yazıcı H. Acute phase response in familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2002;6:7981.

40. Langevitz P, Livneh A, Zemer D, Shemer J, Pras M. The spondilarthropathies in patients with familial Mediterranean fever. In: Sohar E, Gafni J, Pras M (eds). Familial Mediterranean fever. Tel Aviv, Freund Publishing House Ltd, 1997:95-8.

41. Langevitz P, Zemer D, Livneh A, Shemer J, Pras M. Protracted febrile myalgia in patients with familial Mediterranean fever. J Rheumatol 1994;21:1708-1709

72

42. Lehman TJA, Hanson V, Kornreich H, Peters RS, Scwabe AD. HLAB27 Negative sacroiliitis:A manifestation of Familial Mediterranean Fever in childhood. Pediatrics 1978;61:423-26.

43. Lidar M, Kedem R, Langevitz P, Pras M, Livneh A. Intravenous colchicine for treatment of patients with familial Mediterranean fever unresponsive to oral colchicine. J Rheumatol. 2003;30:2620-3.

44. Lidar M, Scherrmann JM, Shinar Y, Chetrit A, Niel E, Gershoni-Baruch R, Langevitz P, Livneh A. Colchicine nonresponsiveness in familial mediterranean fever: Clinical, genetic, pharmacokinetic, and socioeconomic characterization. Semin Arthritis Rheum. 2004;33:27382.

45. Livneh A, Langevitz P. Diagnostic and treatment concerns in familial Mediterranean fever. Bailliere’s Clinical Rheumatology 2000;14:447498.

46. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Padeh S, Migdal A, Sohar E, Pras M. The changing face of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 1996;26:612-27.

47. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Zaks N, Kees S, Lidar T, Migdal A, Padeh S, Pras M. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997;40:1879-1885.

48. Livneh A, Zemer D, Siegal B, Laor A, Sohar E, Pras M. Colchicine prevents kidney transplant amyloidosis in familial Mediterranean fever.

Nephron 1992;60:418-22.

73

49. Lossos A, Eliashiv S, Ben-Chetrit E, Reches A. Optic neuritis associated with familial Mediterranean fever. J Clin NeuroOphtalmology 1993;13:141-3.

50. Lotan R, Danon N, Magal N, et al. Frequencies of various FMF core haplotypes in the MEFV locus. In: Sohar E, Gafni J, Pras M (eds).

Familial Mediterranean fever. Tel Aviv, Freund Publishing House Ltd, 1997:104-8.

51. Majeed HA, Barakat M. Familial Mediterranean fever (recurrent hereditary polyserositis) in children: analysis of 88 cases. Eur J Pediatr 1989;148:636-41.

52. Majeed HA, Ghandour K, Shahin HM. The acute scrotum in Arab children with familial Mediterranean fever. Pediatr Surg Int 2000;16:7274.

53. Majeed HA, Rawashdeh M, El-Shanti H, Oubain H, Khuri-Bulos N, Shahin HM. Familial Mediterranean fever in children: the expanded clinical profile. Q J Med 1999;92:309-18.

54. Mamou H, Cattan R. La maladie périodique (sur 14 cas personnels dont 8 compliques de néphropathies). Sem Hop Paris 1952;28:106270.

55. Mamou H. La maladie périodique amylogene. Sem Hop Paris 1955;31:388.

56. Marmaralı A. Garip bir karın sendromu. Türk Tıp Cemy Mecm 1946;12:436-43.

57. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon Jet al. Germline Mutations in the extracellular domains of the 55kDa TNF Receptor, TNFR1, Define a

74

family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97:133-44.

58. Michael O, Goldman RD, Koren G; Motherisk Team. Safety of colchicine therapy during pregnancy. Can Fam Physician.

2003;49:967-9.

59. Mijatovic V, Hompes PG, Wouters MG. Familial Mediterranean fever and its implications for fertility and pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003;108:171-6.

60. Mor A, Gal R, Livneh A. Abdominal and digestive system associations of familial Mediterranean fever. Am J Gastroenterol. 2003;98:2594604.

61. Moskovitz B, Bolkier M, Natif O. Acute orchitis in recurrent polyserositis. J Pediatr Surg 1995;30:1517-8.

62. Odabaş AR, Çetinkaya R, Selçuk Y, Kaya H. Severe and prolonged febrile myalgia in familial Mediterranean fever. Scand J Rheumatol 2000;29:394-5.

63. Olgun A, Akman S, Kurt I, Tuzun A, Kutluay T. MEFV mutations in familial Mediterranean fever: association of M694V homozygosity with arthritis. Rheumatol Int. 2004 Jan 15 [Epub ahead of print].

64. Öner A, Erdoğan O, Demircin G, Bülbül M, Memiş L. Efficacy of colchicine therapy in amyloid nephropathy of familial Mediterranean fever. Pediatr Nephrol. 2003;18:521-6.

65. Özdemir Aİ, Sökmen C. Familial Mediterranean fever among the Turkish people. Am J Gastroent 1969;51:311-6.

75

66. Özdoğan H, Arısoy N, Kasapçapur Ö, Sever L, Çalışkan S, Tüzüner N, Mat C, Yazıcı H. Vasculitis in familial Mediterranean fever. J Rheumatol 1997;24:323-7.

67. Özen S. Familial mediterranean fever: revisiting an ancient disease.

Eur J Pediatr. 2003;162:449-54.

68. Özen S, Bakkaloğlu A, Yılmaz E, Düzova A, Balcı B, Topaloğlu R, Beşbaş N. Mutations in the gene for familial Mediterranean fever: do they predispose to inflammation? J Rheumatol. 2003;30:2014-8.

69. Özer FL, Kaplaman E, Zileli Ş. Familial Mediterranean fever. Am J Med 1971;50:336-9.

70. Özkan E, Okur Ö, Ekmekçi A, Özcan R, Tağ T. A new approach to the treatment of periodic fever. Med Bull İstanbul 1972;5:44-49.

71. Özkaya N, Yalçınkaya F, Çakar N, Örün E, Ekim M. Dosage of colchicine treatment in children with familial Mediterranean fever. Clin Experiment Rheumatol 2002;20:S106.

72. Özkaya N, Yalçınkaya F. Colchicine treatment in children with familial Mediterranean fever. Clin Rheumatol. 2003;22:314-7.

73. Pras E, Aksentijevich I, Gruberg L et al. Mapping of a gene causing familial Mediterranean fever to the short arm of chromosome 16. N Engl J Med 1992;326:1509-13.

74. Putterman C, Ben-Chetrit E, Caraco Y, Levy M. Colchicine intoxication: clinical pharmacology, risk factors, features, and management. Semin Arthritis Rheum 1991;21:143-55.

76

75. Rabinovitch O et al. Colchicine treatment at conception and pregnancy: two hundred thirty-one pregnancies in patients with AAA. Am J Reprod Immunol 1992;28:245-6.

76. Reiman HA. Periodic diseases. Philadelphia, FA Davis Co, 1963:14.

77. Saatçi Ü, Özen S, Özdemir S, Bakkaloğlu A, Beşbaş N, Topaloğlu R, Arslan S. Familial Mediterranean fever in children: reports of a large series and discussion of the risk and prognostic factors of amyloidosis.

Eur J Pediatr 1997;156:619-23.

78. Saatçi Ü, Yalçınkaya F, Öner A, Beşbeaş N, Baskın E on behalf of the Turkish AAA Study Group. Renal involvement in Turkish patients with familial Mediterranean fever. Clin Experim Rheum 2002; 20 (Supp.

26):S-89.

79. Saçkesen C, Bakkaloğlu A, Sekerel BE, Özaltın F, Beşbaş N, Yılmaz E, Adalıoğlu G, Özen S. Decreased prevalence of atopy in paediatric patients with familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2004;63:187-90.

80. Samuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, Centola M, Deng Z, Sood R, Kastner DL. Familial Mediterranean fever at the millenium. Clinical spectrum, ancient mutations and a survey of 100 American referrals to the national Institutes of Health. Medicine (Baltimore) 1998;77:268-97.

81. Schwabe AD, Peters RS. Familial Mediterranean fever in Armenians.

Analysis of 100 cases. Medicine 1974;53:453-62.

77

82. Shapiro TR, Ehrenfeld EN. Recurrent polyserositis (“Periodic disease,” “Familial Mediterranean fever”) in children Pediatrics 1962;30:443-9.

83. Shohat M, Lotan R, Magal N, et al. Association between ancestral haplotype in the MEFV locus and AAA-amyloidosis. In: Sohar E, Gafni J, Pras M (eds). Familial Mediterranean fever. Tel Aviv, Freund Publishing House Ltd, 1997:115-9.

84. Sidi G, Shinar Y, Livneh A, Langevitz P, Pras M, Pras E. Protracted febrile myalgia of familial Mediterranean fever. Mutation analysis and clinical correlations. Scand J Rheumatol 2000;29:174-6.

85. Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis. Ann Intern Med 1945;23:1-21.

86. Siegal S. Familial paroxysmal polyserositis. Analysis of fifty cases. Am J Med 1964;36:893-918.

87. Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial Mediterranean fever, a survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967;43:227-53.

88. Sohar E, Pras M, Heller J, Heller H. Genetics of familial Mediterranean fever (FMF). A disorder with recessive inheritance in non-Ashkenazi Jews and Armenians. Arch Intern Med 1961;107:529-38.

89. Sökmen C. Ailevi Akdeniz Humması. Ank Üniv Tıp Fak Mecm 1959;12:163-8.

90. Sungur C, Sungur A, Ruacan Ş, Arık N, Yasavul Ü, Turgan Ç, Çağlar Ş. Diagnostic value of bone marrow biopsy in patients with renal disease secondary to familial Mediterranean fever. Kidney Int 1993;44:834-36.

78

91. Tekin M, Yalçınkaya F, Tümer N, Akar N, Mısırlıoğlu M, Çakar N. Clinical, laboratory and molecular characteristics of children with Familial Mediterranean Fever-associated vasculitis. Acta Paediatr 2000;89:177-182.

92. Tekin M, Yalçınkaya F, Çakar N. Mısırlıoğlu M, Taştan H, Akar N, Tümer N. MEFV mutations in multiplex families with familial Mediterranean fever: is a particular genotype necessary for amyloidosis? Clin Genet 2000;57:430-4.

93. Tekin M, Yalçınkaya F, Tümer N, Akar N, Mısırlıoğlu M, Çakar N. Clinical, laboratory and molecular characteristics of children with familial Mediterranean fever associated vasculitis. Acta Paediat 2000;89:177-82.

94. Tekin M, Yalçınkaya F, Tümer N, Çakar N, Koçak H. Familial Mediterranean fever and acute rheumatic fever: A pathogenetic relationship? Clinical Rheumatol 1999;18: 446-9.

95. Topaloğlu R, Saatçi Ü. Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever mimicking familial Mediterranean fever in the Mediterranean.

Postgrad Med J 1991;67:490.

96. Tovi F, Gatot A, Fliss D. Temporomandibular arthritis in familial Mediterranean fever. Head-Neck 1992;14:492-5.

97. Tunca M. Ailevi Akdeniz ateşi. Modern Tıp Seminerleri: Artritler.

2000;13:83-92.

98. Tunca M, Akar S, Booth DR, Booth SE, Bybee A, Soytürk M et al.

Familial Mediterranean fever in Western Turkey: Five-year experience in one institution. Clin Exp Rheumatol 2000;18:288.

79

99. Tunca M, Akar S, Şirin A, Önen F, Çobankara V on behalf of the Turkish AAA Study Group. The results of a nationwide multicenter analysis of the clinical and genetic characteristics of the Turkish AAA patients. Clin Exp Rheumatol 2002;20 (Supp. 26):S-92.

100.

Tunca M, Kırkalı G, Soytürk M, Akar S, Pepys MB, Hawkins PN.

Acute phase response and evolution of familial Mediterranean fever.

Lancet 1999; 353:1415.

101.

Tunca M, Ben-Chetrit E. Familial Mediterranean fever in 2003.

Pathogenesis and management. Clin Exp Rheumatol. 2003;21 (Suppl 30):S49-52.

102.

Tutar E, Akar N, Atalay S, Yılmaz E, Akar E, Yalçınkaya F.

Familial Mediterranean fever gene (MEFV) mutations in patients with rheumatic heart disease. Heart 2002;87:568-9. Tutar HE, İmamoğlu A, Atalay S. Recurrent pericarditis as a manifestation of familial Mediterranean fever. Ciculation 2000;101:E71-2.

103. Tutar E, Yalçınkaya F, Özkaya N, Ekim M, Atalay S. Incidence of pericardial effusion during attacks of familial Mediterranean fever.

Heart 2003;89:1257-8.

104.

Yalçınkaya F, Akar N, Mısırlıoğlu M. Familial Mediterranean

fever - Amyloidosis and the Val726Ala mutation. N Eng J Med 1998;338:993-4.

105.

Yalçınkaya F, Çakar N, Mısırlıoğlu M, Tümer N, Akar N, Tekin

M, Taştan H, Koçak H, Özkaya N, Elhan A.H. Genotype-phenotype correlation in a large group of Turkish patients with familial

80

Mediterranean fever: evidence for mutation-independent amyloidosis.

Rheumatol 2000;39:67-72.

106.

Yalçınkaya F, Tekin M, Çakar N, Akar E, Akar N, Tümer N.

Familial Mediterranean fever and systemic amyloidosis in untreated Turkish patients. Q J Med 2000;93:681-4.

107.

Yalçınkaya F, Tekin M, Tümer N, Özkaya N. Protracted arthritis

of familial Mediterranean fever. An unusual complication. Br J Rheumatol 1997;36:1-3.

108.

Yalçınkaya F, Tümer N, Tekin M, Çakar N, Akçakuş M. Familial

Mediterranean fever in Turkish children. Analysis of 110 cases. In: Sohar E, Gafni J, Pras M (eds). Familial Mediterranean Fever. Freund Publishing House Ltd. Tel Aviv. 1997:157-62.

109.

Yalçınkaya F, Tümer N. Glomerular lesions other than

amyloidosis in patients with FMF. Nephrol Dial Transplant 1999;14:215.

110.

Yarkın C, Bankman N. La maladie périodique en Turquie. La

Presse Medical 1957;65:1633-4.

111.

Yazgan Y, Demirtürk L, Özel M, Ercan M. Is hyperbilirubinemia

a component or just a coincidence of familial mediterranean fever: a case report and review of the literature. Turk J Gastroenterol.

2003;14:71-3.

112.

Yazıcı H, Özdoğan H. FMF in Turkey. In: Sohar E, Gafni J, Pras

M (eds). Familial Mediterranean fever. Tel Aviv, Freund Publishing House Ltd. Tel Aviv. 1997: 66-71

81

113.

Yazıcı H, Turunç M, Özdoğan H, Yurdakul S, Akıncı A, Barnes

CG. Observer variation in grading sacroiliac radiographs might be a cause of “sacroiliitis” reported in certain disease states.Ann Rheum Dis 1987;46:139-45.

114.

Yılmaz E, Özen S, Balcı B, Düzova A, Topaloğlu R, Beşbaş N,

Saatçi Ü, Bakkaloğlu A, Özgüç M. Mutation frequency of Familial Mediterranean Fever and evidence for a high carrier rate in the Turkish population. Eur J Hum Genet. 2001;9:553-5.

115. Yılmaz E, Balcı B, Kutlay S, Özen S, Ertürk S, Öner A, Beşbaş N, Bakkaloğlu A. Analysis of the modifying effects of SAA1, SAA2 and TNF-alpha gene polymorphisms on development of amyloidosis in FMF patients. Turk J Pediatr. 2003;45:198-202.

116. Zemer D, Livneh A, Danon Y, Pras M, Sohar E. Long-term colchicine treatment in children with familial Mediterranean fever (FMF). Arthritis Rheum 1991;34:973-7.

117. Zemer D, Pras M, Sohar E, Modan B, Cabili S, Gafni J. Colchicine in the prevention and treatment of amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med 1986;314:1001-5.

118. Zemer D, Revach M, Pras M et al. A controlled trial of colchicine in preventing attacks of familial Mediterranean fever. N Engl J Med 1974;291:932-4.