AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ Doç. Dr. Ahmet TÜZÜN GATA Gastroenteroloji BD.
Konu başlıkları
Tanım Tarihçe Sinonimleri Giriş Genetik Fizyopatoloji Klinik bulguları
Amiloidozis Laboratuvar bulguları Tanı kriteleri Ayırıcı tanı Tedavi Prognoz Özet
Tanım
Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF) tekrarlayan ateş ve serozit atakları ile karakterize bir hastalıktır.
Tarihçe
1908 Janeway ve Mosenthal tarafından “An unusual paroxysmal syndrome….” başlıklı makalede tanımlanmıştır. 1945 Allerjist Dr. Sheppard Siegal 5 olguyu “Benign paroksismal peritonitis” adı altında yayınlamıştır. 1946 Marmaralı A. “Garip bir karın sendromu”, Türk Tıp Cemy Mecm. 1954 Hobart Reimann Lübnan’dan çoğu Ermeni 72 vaka bildirmiştir. 1958 Prof. Heller hastalığa “familial Mediterranean fever” ismini vermiştir.
Tarihçe
1959 Sökmen C. Trans Assoc Am Phys dergisindeki yorumunda ülkemizde Ermeni kökenli olmayan çok sayıda FMF olgusundan bahsetmiştir. 1967 Sohar E. 470 vakalık bir seri yayınlamıştır. 1972 Goldfinger Kolşisin kullanımı 1972 Emir Özkan. “Med Bull Istanbul” Kolşisin kullanımı 1997 International FMF konsorsiyumu (Cell 1997) ve Fransız konsorsiyumu (Nat Genet 1997) MEFV genini klonladılar. 4 missens mutasyon identifiye edildi.
Sinonimleri
Recurrent polyserositis Familial paroxysmal polyserositis Benign paroxysmal peritonitis Periodic disease Periodic fever Periodic peritonitis Armenian syndrome
FMF MEF Periodic amyloid syndrome Periodic peritonitis syndrome Reimann periodic disease Reimann’s syndrome Siegel-Cattan-Mamou syndrome
Giriş Akdeniz ve Orta Doğu kökenli halklarda görülmektedir. Non-askenazik (Sefardik) Yahudiler (% 50) Ermeniler (% 22) Araplar (% 11) Türklerde (% 7) Askenazik Yahudiler (% 5) Meyerhoff J. Medicien 1980.
Giriş
Otozomal resesif kalıtım söz konusudur. Nadiren otozomal dominant kalıtılan vakalar bildirilmiştir. Booth DR. Q J Med 2000.
Giriş
İlk atak genellikle çocuklukta, % 90 20 yaşından önce, % 5’inde 30 yaşından sonra başlar. Tipik atak: Ateş ve serozit (1-4 gün süren) Atak sıklığı: Değişken (haftada bir ilâ 3-4 haftada bir) Atak şiddeti ve sıklığı yaşla birlikte azalma gösterir.
Giriş Serozal dokuları etkileyen inflamatuvar reaksiyon söz konusudur. Nötrofillerin yoğun hakimiyeti söz konusudur. Tetikleyiciler: Fiziksel ve emosyonel stres, menstruasyon, yağdan zengin diyet
Giriş
Hastaların %30-50’sinde pozitif aile öyküsü vardır. Dilşen (426 olgu) % 44 Tüzün (141 olgu) % 41 (Gülhane Tıp Dergisi 1999) Sıklıkla akraba evliliği söz konusudur (FMF-TR % 24) E/K 1.5-2/1 (FMF-TR 1541/1297, %54.3/45.7, fark yok). 1943 olguluk bir seride; 10 monozigot ikizlerin hepsinde, 11 dizigot ikizlerin ise yalnızca 3 çiftinde FMF kliniği saptanmıştır (Shohat M. Am J Med Genet 1992)
FMF’in bölgelere göre dağılımı
FMF-TR 2001 (n: 2838) Tüzün A. Gülhane Tıp Dergisi 1999 (n: 141)
Orta Anadolu Karadeniz Doğu Anadolu Akdeniz Ege Güneydoğu Anadolu Marmara
% 36 % 23 % 11 %9 %8 %6 %4
% 36 % 21 % 12 %9 %2 % 15 %6
Giriş
Askenazik Yahudiler Prevalans 1/73.000, taşıyıcılık oranı 1/135 Sefardik Yahudiler Prevalans 1/250-1000, taşıyıcılık oranı 1/8-16 Ermeniler Prevalans 1/500, taşıyıcılık oranı 1/7 Türkler Prevalans 1/1000, taşıyıcılık oranı 1/3-5 Araplar Prevalans 1/2600, taşıyıcılık oranı 1/50
Giriş
Fenotip 1: Olguların çoğunu oluşturur. Tipik atak öyküsü vardır.
Fenotip 2: Daha nadir görülür (ülkemizde % 725 arasındadır). Tipik atak öyküsü olmaksızın AA tipi amiloidoz (sekonder amiloidoz) vardır.
Genetik
MEditerranean FEVer (MEFV) geni 16. kromozomun kısa kolunda klonlandı (16p 13.3). Bu gen 781 aminoasid içeren Pyrin (Yunanca, fever/pyros)/ Marenostrin (Mare nostrumMediterranean Sea, Latince) denen bir protein üretir. Pyrin fonksiyonu: Direkt veya indirekt olarak inflamasyonun down regülasyonunda rol oynar. Dolaşımdaki nötrofillerden salınır. Şimdiye kadar yaklaşık 40 mutasyon tanımlanmıştır. Bunlardan 4’ü (M694V, V726A, M680I, M694I) hastalığın sık görüldüğü etnik gruplardaki mutasyonların % 85’inden sorumludur.
Genetik
M680I 2040 nükleotitte izolösin’in metionin ile yer değiştirmesi sonucu G-C dönüşümü M694V 2080 nükleotitte valin’in metionin ile yer değiştirmesi sonucu A-G dönüşümü V726A 2177 nükleotitte alanin’in valin ile yer değiştirmesi sonucunda T-C dönüşümü M680I 2040 G→A E148Q 442 G→C M694I 2082 G→A
Genetik FMF
çok eski zamanlarda kalma bir hastalıktır. Epidemiyolojik verilere göre 2500 yıl önce hastalık Orta Doğu’dan (Mezopotamya) yayılmıştır.
MEFV gen mutasyonlar覺 (Touitou I. Eur J Hum Genet 2001) Ekzon 1 Ekzon 2 R42W E148Q E167D E230K T267I E148V L110P
Ekzon 3 Ekzon 5 P369S F479L R408Q
Ekzon 9 I591T
Ekzon 10 R653H S675N M680I (G/C) M680I (G/A) M680L T681I Y688X I692del V704I K695R G678E M694del E656A M694V M694I V726A A744S R761H
MEFV gen mutasyonlarının diğer toplumlardaki dağılımı Araplar n: 706
Ermeniler n: 378
Yahudiler n: 1301
Türkler n: 1390
FMF-TR n: 1090
M694V
% 20
% 37
% 65
% 45
% 51.4
V726A
% 14
% 19
%3
% 11
% 8.6
M680I
%7
% 21
%1
% 13
% 14.4
M694I
% 12
%2
%0
%7
% 1.7
E148Q
%6
%3
%5
%2
% 3.5
Diğer
%3
%2
%6
%1
% 1.6
% 38
% 16
% 20
% 21
% 19
Bilinmeyen
Genetik
M694V mutasyonu Kuzey Afrikalı Yahudilerin % 71’inde, Iraklı Yahudilerin % 41’inde mevcuttur. Homozigot M694V mutasyonu; hastalık başlangıcı daha erken, daha sık ve ciddi ataklar, daha yüksek amiloidoz riski, daha fazla eklem tutulumu, daha sık erizipel benzeri eritem ve daha yüksek dozlarda kolşisin gerekliliği gösterir (Shinar Y. J Rheumatol 2000). E148Q mutasyonu en az penetran fenotiptir. Hafif hastalık formu ile birliktedir. E148Q genel popülasyonda FMF’li hastalara göre hafif daha sıktır. Hastalığa yol açan mutasyondan ziyade sekans varyantı olduğu öne sürülmüştür (Ben-Chetrit E. Hum Mutat 2000). V726A mutasyonu Askenazik Yahudilerin % 38’inde mevcuttur. Daha hafif hastalık, daha az amiloidoz insidensi ile birliktedir.
Genetik Balc覺 B. Nephrol Dial Transplant 2002 Y覺lmaz E. Eur J Hum Genet 2001 T羹rk toplumunda fark yok
M694V
M680I
V726A
E148Q
Fenotip 1
% 51.5
%9
% 2.88
% 3.55
Fenotip 2
% 38
%8
%4
%4
Fizyopatoloji
Kesin mekanizma bilinmiyor. Etkilenen seroza/dokulara yüksek kemotaktik aktiviteli nötrofillerin kemotaksisi ile karakterize bir hastalıktır. Pyrin’in antiinflamatuvar etkisi olduğu düşünülmektedir. MEFV genindeki herhangi bir mutasyon, anormal pyrin proteinlerinin sentezlenmesine neden olarak inflamasyonun etkin olarak baskılanmasını engellemektedir.
Fizyopatoloji
C5a inhibitör eksikliği de suçlanmıştır.
C5a nötrofil kemotaksisine katılan, oldukça
potent bir komplemandır. Dokulardaki varlığı güçlü bir inflamatuvar yanıta neden olur. FMF’li hastaların peritoneal ve sinoviyal sıvılarında C5a inhibitör eksikliği saptanmıştır. İnhibitör yokluğu ve MEFV geni arasındaki ilişki açık değildir.
Fizyopatoloji
Süpressör T hücre eksikliği gösterilmiştir. Atak sırasında İL-1 ve TNF alfa düzeylerinin arttığı, İnterferon aktivitesinin azaldığı gösterilmiştir.
Ateş
Kardinal belirtilerden birisidir. 38-40oC’a kadar yükselir. 12 saat ilâ 3 gün kadar devam eder ve tedavisiz kendiliğinden düşer. Ateş yüksekliğinin tek semptom olarak görülmesi nadirdir. Kolşisin kullananlarda ataklar ateşsiz görülebilir.
Peritonit
Hastaların %95’inde vardır ve en sık (%68) prezentasyon biçimidir. Karın ağrısı ateşten önce başlayabilir, ateş normale geldikten sonra 1-2 günde geçer. Erişkinlerde kabızlık, bulantı ve kusma, çocuklarda diyare yaygındır. Yapışıklıklar nadirdir. Hastaların % 30-40’ı eksploratris laparotomiye gider (FMF-TR apendektomi % 19, kolesistektomi % 1.6, diğer % 4.4).
Plörit
Hastaların % 25-80’inde görülür. Geçici plevral efüzyon saptanabilir (sık değil). Genellikle tek taraflıdır. Perikarditle eş zamanlı görülebilir. Süresi 3-7 gün’dür.
Artrit
Kuzey Afrika Yahudilerinde yaygın bulgudur. Asimetrik, non-destrüktif artrit (%75) Kısa süreli ve ani başlangıçlıdır. 1-2 eklemde belirgin efüzyon oluşturur. Dizler, ayak ve el bileklerini tutar. 1-2 günde şiddetlenir, 7 gün içinde geçer. Bulanık-pürülan sinoviyal sıvı saptanır, ancak sterildir. Ben-Chetrit E. Lancet 1998.
Artrit
Kronik destrüktif artrit, sakroileit (% 2-5) Başlıca kalçalar ve dizler tutulur. 1 aydan fazla devam eder. Uzamış ataklardan veya tekrarlayan kısa ataklardan sonra deformite görülür. Sakroileit nadirdir (% 0.4), HLA-B27 negatiftir. Migratuvar poliartrit Akut romatizmal ateşi taklit eder. Ben-Chetrit E. Lancet 1998.
Erizipel benzeri deri lezyonları
Olguların % 7-40’ında görülür. FMF’in en karakteristik cilt bulgusudur. Tipik olarak alt ekstremitede ayak bileği eklemi etrafında ve ayak sırtında lokalizedir. Sıklıkla tek taraflı, sınırları belirgin (çapı 5-20 cm), kızarık, hassas ve ödemli lezyonlardır. Bazen artrit ile birlikte olabilir. Spontan 2-3 günde düzelir. Biyopside dermal ödem, hiperemi ve PMN infiltrasyonu görülür.
Perikardit
Hastaların % 0.5’inde görülür. Tamponad ve konstrüktif perikardit çok nadir görülür.
Miyalji
Kollar ve bacaklarda şiddetli kas ağrıları görülebilir. Ataktan sonra haftalarca (3 haftadan fazla) sürebilir.
Diğer klinik bulgular
Orşit: Skrotal ödem ve ağrı ile birlikte Vaskülitle birliktelik: HSP, PAN, Protracted febril miyalji, Behçet hastalığı Splenomegali (% 30-40), hepatomegali (% 20), lenfadenopati (% 1-6) Santral sinir sistemi, meninksler: Mollaret menenjiti Glomerülonefrit Scattered purpura
Çeşitli etnik gruplarda klinik özellikler Yahudiler n: 515
Türkler n: 601
FMF-TR n: 2828
Araplar n: 227
Ermeniler n: 215
100
100
92.5
100
100
Peritonit
96
93
93.7
94
89
Plörit
40
33
31.2
40
53
Artrit
76
54
47.4
37
21
Rash
41
30
20.9
12
20
Ateş
Amiloidozis
AA tipi (sekonder amiloidoz) Burada HDL’ler için bir apolipoprotein olan serum amiloid A’nın uzun süre ve çok miktarda sentezlenmesi söz konusudur. Böbrekler dışında; gastrointestinal sistem, karaciğer, dalak, kalp, sürrenal, tiroid, akciğer ve testisleri de tutabilir. Amiloid tüm büyük organlarda arteriollerin intima ve mediasında, venüllerin ise subendotel tabakasında birikir. Tanı için; böbrek, rektum, diş eti ve cilt altı yağ dokusundan biyopsiler yapılabilir.
Amiloidozis
Erken yaşlarda kendini gösterir. Nefropati’nin birbirini izleyen 4 aşaması: latent, proteinürik, nefrotik, üremik Hastaların %10-40’ında amiloidozis gelişir. Fenotip 2’de serozit atakları olmadan amiloidoz görülür. Kuzey Afrika Yahudilerinde ve Türkler arasında daha sık görüldüğü bildirilmektedir (FMF-TR % 12.9). Ermenistan’da yaşayan Ermenilerde % 25 iken, Amerika’da yaşayan Ermeniler’de % 1 oranında görülür.
Amiloidozis
Gİ. kanalda küçük damarların iç yüzünde amiloid birikmesi steatore gelişmesine ve B12 emiliminin bozulmasına neden olabilir. Böbrek amiloidozisi gelişmiş olgularda renal ven trombozu yaygın olarak görülür. Amiloidoz nedeni ile böbrek transplantasyonu yapılmış olgularda transplante edilen böbrekte de amiloid birikimi görülebilir.
Amiloidoz gelişimindeki risk faktörleri
Ailede sekonder amiloidoz X 2-4 M694V mutasyonu X7 SAA 1 alfa/alfa genotip X7 Erkek cinsiyet X 2 veya 4
Saatçi U. Eur J Pediatr 1997 Cazeneuve C. Am J Hum Genet 2000
Nonamiloid glomerülopatiler (FMF-TR % 0.8)
IgM nefropatisi IgA nefropatisi Fokal ve diffüz proliferatif glomerülonefrit Mezangiokapiller glomerülonefrit Rapidly progressif glomerülonefrit
Tel-Hashomer tanı kriterleri Major kriterler: Peritonit, sinovit veya plörit’in eşlik ettiği tekrarlayıcı ateşli ataklar Predispozan bir hastalık olmaksızın AA tipi amiloidoz Devamlı Kolşisin tedavisine anlamlı yanıt Minör kriterler: Tekrarlayan ateşli ataklar Erizipel benzeri eritem Birinci derece akrabalarda FMF Kesin tanı: 2 major kriter veya 1 major + 2 minör kriter Olası tanı: 1 major + 1 minör kriter
Tanı kriterleri Pras tanı kriterlerini kısaltmıştır. Pras M. Clin Exp Rheumatol 2002
Tekrarlayıcı kısa süren inflamatuvar ataklar Kolşisin tedavisine iyi cevap alınması
Laboratuvar bulguları DNA mutasyon analizi hariç, spesifik bir laboratuvar bulgusu yoktur. Lökositoz (sola kayma). ESH artar. Plazma fibrinojen düzeyi artar. Serum amiloid A düzeyi artar.
Serum CRP düzeyi artar.
Laboratuvar bulguları
Seruloplazmin düzeyi artar. Serum haptoglobin düzeyi artar. C3 ve C4 düzeyi artar. Anemi (genellikle normokromik veya hipokromik) tedavi edilmemiş hastaların kabaca % 50’sinde vardır. Mikroskopik hematüri/proteinüri
Özel tanı testleri
Metaraminol provokasyon testi (Barakat MH. Lancet 1984)
Plazma Dopamin β Hidroksilaz düzeyi (Barakat MH. Lancet 1988)
Ayırıcı tanı
Apandisit Divertikülit Kolesistit Piyelonefrit Pankreatit Herediter anjioödem İnflamatuvar bağırsak hastalığı İrritabl bağırsak sendromu Peptik hastalık Abdominal anjina Renal kolik
Kolelityazis Akut intermitant porfiria Bağırsak tıkanması Ovulasyon Menstruasyon ağrısı Endometriozis Orak hücreli anemi Behçet hastalığı Pulmoner embolizm Septik artrit Akut eklem romatizması Kollajen doku hastalığı
Ayırıcı tanı: Non-FMF inflamatuvar hastalıklar
Hiper IgD sendromu (HIDS) TNF-receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)/ Familial Hibernian fever (FHF) Familial cold urticaria (FCU)/ Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)/ Muckle-Wells syndrome (MWS)/ Chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome (CINCA)/ Neonatalonset multi-system inflammatory disease (NOMID) Periodic fever-aphthous stomatitis- pharyngitis and adenopathy syndrome (PFAPA)
Herediter periyodik ateş sendromları FMF
HIDS
TRAPS
FCU/MWS/CINCA
Kalıtım
AR
AR
AD
AD
Gen/kromozomal lokus
MEFV (16p13.3)
MVK (12q24)
TNFRSF1A (12p13)
CIAS1 (1q44)
Etnik köken
Yahudi, Ermeni, Arap, Türk
Hollandalı, Fransız, diğer
İrlandalı, İngiliz, diğer
dünyanın her yerinde
Protein
Pyrin/Marenostrin
MVK
TNF reseptör 1
Cryopyrin
Başlangıç yaşı
< 20 yaş
çocukluk
değişken
çocukluk/neonatal
Atak süresi
1-3 gün
3-7 gün
sıklıkla > 7 gün
değişken
Karın ağrısı
çok yaygın
çok yaygın
yaygın
nadir
Göğüs ağrısı
Plörit, sıklıkla tek taraflı
olağan dışı
Evet
Hayır
Kas-iskelet
Monoartrit yaygındır
artralji
miyalji
Artrit/destrüksiyon
Rash
Erizipel benzeri eritem
makülo-papüler rash
Erizipel benzeri eritem
Ürtiker/eritem
Diğer bulgular
Perikardit, akut skrotum
Servikal lenfadenopati
Orbital ödem
Sağırlık/soğuğa duyarlılık
Amiloidoz
Evet
bildirilmemiş
Evet
Evet
Tedavi
Kolşisin
Etanercept?
Steroidler, etanercept
Steroidler, IL-1 inhibitör?
Tedavi
Kolşisin Atakların tedavisinde ve amiloidozdan korunmada etkilidir. Kolşisin tedavisi ile %65 olguda tam cevap, %30 olguda kısmi cevap alınır. % 5’inde cevap alınmaz. Zemer D. N Engl J Med 1974
IFN-alfa Akut ataklarda adjuvan tedavi olarak Kolşisin’e rezistan hastalarda TNF-alfa blokerleri (İnfliximab, Etanercept)
Tedavi Talidomid (Seyahi E. Clin Exp Rheumatol 2002) Prednizon (1mg/kg) Ateş ve şiddetli ağrıyla birlikte uzamış miyalji’de gerekebilir. Destekleyici tedavi (Analjezi, hidrasyon) Kemik iliği transplantasyonu (Milledge J. Blood 2002) Hemodiyaliz Renal yetmezlik gelişen hastalarda yapılabilir. Periton diyalizi abdominal atakların sayısını arttırabilir.
Kolşisin’in etki mekanizması Hücre içindeki mikrotübül sistemini inhibe ederek monosit ve nötrofil kemotaksisini azaltır. Lökositlerde cAMP düzeyini arttırarak lizozomal degranülasyonu inhibe eder.
Kolşisin • Erişkin dozu: Oral 1-2 mg/gün • Çocuk dozu: vücut yüzeyi > 1 m2 ise aynı doz • Kontrendikasyonları: hipersensitivite, ciddi böbrek, karaciğer, gastrointestinal veya kalp hastalıkları, kan diskrazileri • Gebelik kategorisi: C • Gebelikte kolşisin kullanan 91 hastalık bir seride, 2 hastada Trizomi 21 bildirilmiştir. • Bu nedenle amniosentez yapılması önerilmektedir.
Kolşisin Özellikle genç hastalarda meydana gelebilecek kronik komplikasyonlar açısından intermittant tedavi önerilebilir. İntermittant tedavi şekli amiloidozis riskinin yüksek olduğu toplumlar ve bölgelerdeki hastalarda uygulanmamalıdır. İntermittant tedavi: Birinci 4 saatte saat başı 0.6 mg İkinci 4 saatte 2 saatte bir 0.6 mg Daha sonra 2 gün boyunca 12 saatte bir 0.6 mg
Kolşisin
Kolşisin anne sütüne düşük konsantrasyonda geçtiğinden dolayı, emzirme güvenli kabul edilmektedir.
Kolşisin‘in yan etkileri
En tipik olanlar karın ağrısı, bulantı, kusma ve diyare’dir. Ender olgularda stomatit, paralitik ileus, hipotiroidizm ve nontrombositopenik purpura bildirilmiştir. Kronik tedavide nadir olarak kemik iliği süpresyonu, periferik nöropati, miyopati, alopesi, amenore, oligospermi, azospermi ve anjionörotik ödem görülebilir.
Prognoz
Prognozu belirleyen en temel özellik amiloidozis varlığıdır. Eğer tanı anında amiloidoz gelişmemişse, ortalama yaşam beklentisi sağlıklı bir kişi ile aynıdır. Kolşisin kullanılmaya başlanmadan önce, 40 yaşını geçen hastaların neredeyse % 60’ında amiloidoz gelişmekte ve ölüme neden olmakta idi. Düzenli Kolşisin kullanımı hem atak sıklığı ve şiddetini, hem de amiloidoz gelişimini önlemiş ve prognozu tamamen değiştirmiştir.
Özet
FMF ciddi karın ağrısı, plörezi, artrit, karakteristik deri lezyonlarının eşlik ettiği epizodik ateşle seyreden AR bir hastalıktır. Ataklar 3 güne kadar devam edebilir. Hastalar ataklar arasında asemptomatiktir. Tedavisi Kolşisin’dir. Komplikasyonu Amiloidoz gelişimi’dir. FMF geni 16. kromozomun kısa kolunda bulunur.