MOLEKÜLER GENETİK
YIL : 2009 - SAYI : 2
F.M.F (AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ) Tanım Ailevi Akdeniz Ateşi, tekrarlayan ateş, peritonit, sinovit, plö-
Tablo. Tel-Hashomer Kriterleri
rit, ve nadiren perikardit ve menenjit atakları ile karakterize,
Majör kriterler
otozomal resesif geçişli genetik bir hastalıktır. FMF Fenotip tip I, tekrarlayan ateş ve seröz zarların infla-
|
masyonu (peritonitis, sinovitis veya plöritis) ile karakterize iken, fenotip II tanımı ise, tekrarlayan inflamasyon ve ateş
MOLEKÜLER ENFEKSİYON
öyküsü olmayan bir hastada, ilk bulgu olarak amiloidoz ortaya çıkması halinde kullanılmaktadır (1,2).
• Poliserözit ile seyreden tekrarlayan ateş atakları • Başka bir nedene bağlanamayan AA tipi amiloidoz • Sürekli kolşisin tedavisine iyi yanıt Minör kriterler • Yineleyen ateşli ataklar • Erizipel benzeri döküntü • Birinci derece akrabada FMF varlığı
İnsidans
Kesin tanı: 2 majör veya 1 majör + 2 minör kriter
Hastalığın ülkemizde görülme sıklığı 1/1000 iken, taşıyıcı
Olası tanı: 1 majör + 1 minör kriter
sıklığı 1/5 gibi oldukça yüksek bir orandadır. Bu durum, özellikle akraba evliliklerinin çok sık olduğu ülkemiz için ayrı bir öneme sahiptir. Akdeniz çevresindeki ırklar ve etnik
FMF
gruplarda (Sefardik Museviler, Ermeniler, Türkler ve Araplar) nispeten sık görülmektedir (3). Tanı Kriterleri Ailevi Akdeniz Ateşi tanısı konmasında klinik bulgular ve
MOLEKÜLER SİTOGENETİK
|
aile öyküsü ile biyokimyasal ve genetik laboratuvar verileri kullanılmaktadır. FMF’in klinik tablosu, abdominal ağrı (peritonit) ve/veya plöritik ağrı ve/veya artrit (ayak bileği ve diz) ile birlikte, 1296 saat sürebilen tekrarlayan ateş atakları ile karakterizedir. Hastalık belirtilerinin belirli periyotlarla ortaya çıkması tanı için en önemli kriterdir. Hasta eğer atak sırasında görülmüşse, atağa eşlik eden inflamatuvar bulgularının varlığı (lökositoz, sedimantasyon artışı, fibrinojen ve CRP’nin yükselmesi) ve bu testlerin atak sonlanınca normal değerlere inmesi tanıya yardımcı olur. Bu testlerin pozitif bulunmasının FMF’e özgü olmadığı, sadece vücutta inflamasyonun varlığına işaret ettiği unutul-
SİTOGENETİK
|
mamalıdır.
Aile öyküsünün pozitif olması tanıyı destekleyen önemli bir bulgudur. Bununla beraber, FMF’in resesif geçişli bir gene-
Klinik pratikte, hastalığın tanısı için en sık Tel-Hashomer
tik hastalık olması nedeniyle, ailede başka bir indeks vaka
kriterleri kullanılmaktadır(4).
bulunmayabileceği de unutulmamalıdır.
Laboratuvarımız Uluslararası kalite programlarına üyedir. Türkçe ismi nedeniyle Türk Dil Kurumu tarafından ödüllendirilmiştir.
MOLEKÜLER GENETİK |
Hastalığın Kalıtım Modeli ve Moleküler Genetiği
Genetik Tanı Endikasyonları
FMF otozomal resesif geçişli bir hastalıktır, ancak literatür-
FMF hastalığında genetik tanı, klinik tanının doğrulanması,
lerde az sayıda otozomal dominant geçişli vakalar da bil-
sınırda vakalarda tanının kesinleştirilmesi ve taşıyıcıların
dirilmiştir. FMF’den sorumlu olan MEFV geni, kromozom
saptanması amacıyla yapılmaktadır. Prenatal amaçlı olarak
16p13.3’de lokalizedir, 10 ekzondan oluşur ve Pyrin protei-
da yapılabilir.
nini kodlar (Tablo 1).
Türk FMF Çalışma Grubu’nun 35 merkezde 2838 vakalık
Tablo 1. FMF Genkart Hastalık
Kalıtım
Gen
Lokus
Protein
FMF
O.R
MEFV
16p13.3
Pyrin
Pyrin proteini, başlıca nötrofil ve monositlerde sentezlenir ve kaspaz-1 ile interlökin-1β aracılığıyla apoptozda görev alacak proteinlerin ekspresyonunu ve anti-inflamatuvar ak-
MOLEKÜLER ENFEKSİYON
tivitelerini düzenler.
çok merkezli çalışmasında, Türk popülasyonunda FMF hastalığının başlangıç yaşının ortalama 9.6, tanı koyma yaşının ise 16.4 olduğu tespit edilmiştir. Bu çalışmanın en çarpıcı sonuçlarından birisi de, ekonomimize ciddi yükler (tanı ve tedavi masrafları, iş gücü kayıpları, amiloidoz ve böbrek yetmezliği komplikasyonları) getiren bu genetik hastalığın tanısının yaklaşık 7 yıl gecikme ile konulabiliyor olmasıdır.
MEFV geninde oluşan mutasyonlar, pyrin ekspresyonunu azaltır. Buna bağlı olarak da interlökin-1β aktivasyonunu
Yine, aynı literatürde, FMF tanısı ile sonuçlanan bu uzun
sağlayan kaspaz-1 üzerindeki etkinin azalması sonucunda,
süreçte vakaların yaklaşık % 19.2’sinin apendektomi ve %
proteinin inflamasyondaki kontrol görevinin aksamasıyla,
1.9’unun da kolesistektomi operasyonu geçirmiş olduğu bil-
uyarılmış olan inflamasyon durdurulamaz ve ateşle birlikte
dirilmektedir(5,6).
belirli bölgelere sınırlı inflamasyon atakları şeklinde klinik tablo ortaya çıkar. FMF'li Hastalar
FMF hastalığına neden olan MEFV genindeki mutasyonların tanı değerleri ve kullanılan moleküler teknikler tablo 3’de görülmektedir. Tablo 3. Test metodolojisi ve tanı değeri Yöntem
Test adı
Tanı değeri
|
12 Mutasyon PCR
MOLEKÜLER SİTOGENETİK
/ Reverse Hibridizasyon Hastalığa neden olan mutasyonlar, en fazla genin 2. ve 10.
M694V, M680I(G/C), M680I(G/A), E148Q, V726A,M694I, P369S, F479L, K695R, A744S, R761H, 1692 del
%85
ekzonlarında bulunur. En sık gözlenen mutasyonların gen içerisindeki dağılımları tablo 2’de görülmektedir.
PCR/ Dizi Analizi
40 Mutasyon
%85-90
Tablo 2: MEFV genindeki mutasyonların dağılımları PCR, Dizi Analizi (Tüm ekzonlar)
Tüm gen analizi
≥%90
FMF araştırmasında klinik değerlendirmeyi takiben molekü-
|
ler genetik incelemenin yapılması çok önemlidir. Klinisyen, mutasyonlar ile klinik semptom karşılaştırmasını yaparak, bazı mutasyon tiplerinin heterozigot formda olsa
SİTOGENETİK
dahi, klinik semptom verebileceğini göz önünde bulundurmalıdır.
Laboratuvarımız Uluslararası kalite programlarına üyedir. Türkçe ismi nedeniyle Türk Dil Kurumu tarafından ödüllendirilmiştir.
MOLEKÜLER GENETİK | Genetik Danışma
şıyan Kuzey Afrikalı Yahudilerde %90 olguda mutasyonla
FMF, otozomal resesif kalıtım göstermektedir. Hasta bireyin anne ve babası zorunlu taşıyıcıdır.
dirilmesine rağmen, bu bulguyu desteklemeyen çalışmalar
FMF taşıyıcılığı ve akraba evliliği oranı yüksek olan toplum-
da mevcuttur(7-10). Bununla birlikte aile içi ve aileler arası
larda çocukların taşıyıcı veya hasta olarak dünyaya gelme
klinik farklılıklara dayanarak fenotipin, MEFV lokusu dışın-
olasılığı yüksektir.
Tedavi FMF önlenebilir ve kontrol edilebilir bir hastalıktır. Hastalığın oluşturduğu klinik tabloyu düzeltme amacıyla çiğdem
Eğer anne ve baba mutasyonu heterozigot olarak taşıyorsa bir sonraki nesilde hasta bireyin dünyaya gelme ihtimali %25, taşıyıcılık oranı %50 iken sağlıklı birey olma olasılığı %25’dir.
bitkisinden elde edilen kolşisin kullanılmaktadır. Kolşisin,
Ailesel Akdeniz Ateşi, hekimlerin periyodik karın ağrısı, gö-
FMF tedavisinde 2 önemli amaçla kullanılır.
ğüs ağrısı, ateş ve artrit şikâyetleri ile tanıda zorlandığı bir
1. Atakların engellenmesi veya hafifletilmesi Düzenli olarak kolşisin kullanan hastalarda ataklar ya hiç tekrarlamaz ya da öncekilere oranla çok daha seyrek hale gelir ve hafif geçerler. Sadece atak döneminde kullanılmasının bir yararı yoktur ve bu şekilde başlamış olan atağa önleyici bir etki sağlamaz. Etkinliği ilacın düzenli kullanımına bağlıdır. 2. Amiloidoz gelişiminin engellenmesi Kolşisin, hekim kontrolünde düzenli ve yeterli dozda kullanıldığında amiloidoz gelişimini engellemektedir. M694V mutasyonunu taşıyan kişilerin amiloidoz gelişimi için daha yüksek riske sahip oldukları ve bu nedenle mutlaka kolşisin kullanımı gerektiği bildirilmektedir. Tedavi takibinde gerekli hassasiyetin gösterilmemesi durumlarında klinik tablo tekrar bozulabilmektedir.
|
nülmektedir.
hastalıktır. FMF ile benzer semptomlar gösteren hastalıkların ayırıcı tanısının güçlüğü göz önüne alındığında, moleküler tanı metotları önem kazanmıştır. Tüm genetik hastalıklarda olduğu gibi, FMF için de genetik tanı uygulaması yapılmalı ve danışma hizmeti verilmelidir. Her hastanın taşıdığı mutasyon tespit edilerek “genetik kimlik kartı” alması sağlanmalıdır.
MOLEKÜLER SİTOGENETİK
daki genler ve/veya çevresel etmenlerden etkilendiği düşü-
Hasta oranının 1:1000 ve taşıyıcı oranın 1:5 olduğu ülkemizde, FMF kaynaklı ciddi bir sağlık sorunu bulunmaktadır.
|
Bazı çalışmalarda M694V mutasyonu ile ağır bir fenotip bil-
Hastalarımızın FMF’in genetik boyutu hakkında ciddi şekilde bilgilendirilmesi ile sonraki jenerasyonlarda maddimanevi kayıpların azaltılması hedeflenmelidir.
Laboratuvarımız Uluslararası kalite programlarına üyedir. Türkçe ismi nedeniyle Türk Dil Kurumu tarafından ödüllendirilmiştir.
SİTOGENETİK
amiloidoz gelişmesi arasında sıkı bir ilişki gösterilmiştir.
MOLEKÜLER ENFEKSİYON
Özellikle homozigot olmak üzere M694V mutasyonunu ta-
MOLEKÜLER GENETİK
Sık Sorulan Sorular 1. Ataklar FMF’de nasıl seyreder? FMF atakları tekrarlayan ateş ve ağrılı durumlardır ve önceden kestirilmesi zordur. Ataklar genelde 2-3 gün sürer ve en şiddetli atak ilk 12-24 saatte görülür. 2. FMF tanı kriterleri nelerdir?
• 38-40 derece arası yüksek ateş • Tekrarlayan karın ağrısı • Tekrarlayan göğüs ağrısı
|
• Ağrılı ve şiş eklemler • Kabızlığı takip eden ishal
MOLEKÜLER ENFEKSİYON
• Bacaklarda özellikle diz altlarında kırmızı döküntüler • Nadiren kas ağrıları, kadınlarda üreme organları iltihabı, erkelerde şiş ve hassas testisler ve vaskülit (damar iltihabı) 3. Laboratuvar testleri FMF’in kesin tanısı için yeterli midir? Hayır, sadece FMF ‘e özgü bir laboratuar testi yoktur. Tanı konulmasında diğer hastalıkların elenmesi, aile hikayesi, Tel-Hashomer kriterleri, ataklar sırasında yükselen inflamatuvar parametrelerin laboratuvar testleri ile gösterilmesi esas alınır. Klinik bulgularla tanı konulmasına rağmen kesin tanı için MEFV genindeki mutasyonların genetik test ile taranması önerilir. Hastalığa ülkemizde yaygın olarak kullanı-
|
lan testler ile (strip test ve ekzon 2-10 dizi analizi) %85’lik tüm gen analizi(10 ekzon) ile %90’dan daha fazla oranda tanı konulabilmektedir. Bu genetik testler laboratuvarımızda
MOLEKÜLER SİTOGENETİK
yapılabilmektedir. 4. FMF’in ciddi komplikasyonları var mıdır? Evet. Eğer hastalığın tanı ve tedavisi gecikirse ciddi kompAmiloidoz en sık rastlanan komplikasyon olup böbreklerde Amiloid A denilen bir proteinin birikmesine yol açar. Bu birikme idrarda aşırı protein kaybı ile karakterize edilen nefrotik sendroma ve daha sonra renal yetmezliğe sebep olur. En sık görülen M694V mutasyonunda amiloidoz riski çok yüksektir. Bu sebeple amiloidoz riskinin önceden belirlenebilmesi için genetik test yapılması ve hastaya mutasyon kaynaklı risk bilgisinin genetik danışma ile verilmesi önerilmektedir. FMF üreme organlarında inflamasyona yol bir hastalık olarak kronik artrit; eklemler, diz, ayak bileği,
|
1. Shinar Y, Livneh A, Langevitz P, Zaks N, Aksentijevich I, Koziol DE, Kastner DL, Pras M, Pras E.Genotypephenotype assessment of common genotypes among patients with familial Mediterranean fever. . J Rheumatol. 2000;27(7):1703-7. 2. Shohat M, Magal N, Shohat T, Chen X, Dagan T, Mimouni A, Danon Y, Lotan R, Ogur G, Sirin A, Schlezinger M, Halpern GJ, Schwabe A, Kastner D, Rotter JI, FischelGhodsian N. Phenotype-genotype correlation in familial Mediterranean fever: evidencefor an association between Met694Val and amyloidosis. Eur. J. Hum. Genet. 1999;7(3):287-92. 32. 3. Sohar E, Gafni J, Pras M, et al. Familial Meditarrenean fever: a survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967; 43:227-253. 4. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997;40(10):1879-85. 5. O. Sayarlioglu M, Cefle A, Inanc M, Kamali S, Dalkilic E, Gul A, Ocal L, Aral O, Konice M. Characteristics of patients with adult-onset familial Mediterranean fever in Turkey: analysis of 401 cases. Int J Clin Pract. 2005;59(2):202-5. 6. Turkish FMF Study Group. January 2005. Familial Mediterranean Fever in Turkey. Results of a Nationwide Multicenter Study. Medicine; 84:1-11 7. Pras E, Langewitz P, Livneh A, Zemer D, Migdal A, Padeh S, Lubetzky A, Aksentijevich I, Centola M, Zaks N, Deng Z, Sood R, Kastner DL, Pras M. Genotype/phenotype correlation in familial Mediterranean fever (a preliminary report). In: Sohar E, Gafni J, Pras M (eds) Familial Mediterranean Fever. Freund Publishing House, Tel Aviv, pp 260-4. 1997
likasyonlar oluşabilir.
açtığında infertilite görülebilir. FMF'in neden olduğu diğer kalça ve dirsekte görülen ağrılar ile seyireden bir hastalıktır ve eklem tahribatı olmadan iyileşebilir. Kesin FMF tanısındaki gecikme ile beraber hastalığın seyri yaşam kalitesini
SİTOGENETİK
Referanslar:
8. Shinar Y, Livneh A, Langevitz P, Zaks N, Aksentijevich I, Koziol DE, Kastner DL, Pras M, Pras E. Genotypephenotype assessment of common genotypes among patients with familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 2000;27:1703–7. 9. Shohat M, Magal N, Shohat T, Chen X, Dagan T, Mimouni A, Danon Y, Lotan R, Ogur G, Sirin A, Schlezinger M, Halpern GJ, Schwabe A, Kastner D, Rotter JI, Fischel-Ghodsian N. Phenotypegenotype correlation in familial Mediterranean fever: evidence for an association between Met694Val and amyloidosis. Eur J Hum, Genet. 1999;7:287–92. 10. Ozcakar ZB, Yalcinkaya F, Yüksel S, et al. Possible effect of subclinicalinflammation on daily life in familial Mediterranean fever. Clin Rheumatol 2006;25:149-52.
düşürebilir.
www.burclab.com
Merk : General Ali Rıza Gürcan Cd. Merter İş Merkezi 7. Blok Merter/İST.
Tel : 0 (212) 481 41 11
Şube : Vali Konağı Cd. Orhan Ersek Sk. Yuva Apt. No: 19/2 Nişantaşı/İST.
Tel : 0 (212) 291 94 20