ESTUDOS DE COMPARABILIDADE prof. ALBERTO BICUDO SALOMÃO albertobsalomao@gmail.com
PROVER CONCEITOS BÁSICOS DE EPIDEMIOLOGIA E ESTATÍSTICA PARA A LEITURA DE ENSAIOS CLÍNICOS CONTROLADOS
X
PERIGO
PSEUDOCIENTISTA
PARTIMOS DE QUAL PREMISSA ? NÃO EXISTEM DIFERENÇAS ENTRE O “NOVO PRODUTO” E O “ANTIGO PRODUTO”
H0
HIPÓTESE NULA
EU ACREDITO !!!
H1
HIPÓTESE ALTERNATIVA A hipótese alternativa é aquela que você acredita que pode ser verdadeira ou espera provar ser verdadeira. OS PRODUTOS SÃO DIFERENTES !!!
ONDE ESTÁ A DIFERENÇA ?
Para que serve este produto ?
Apresento-lhes minha nova invenção !
Qual a H0 e qual a H1 ?
NO ESTUDO NÃO CONSEGUIMOS REJEITAR A H0
Isso quer dizer que nรฃo hรก diferenรงas ?
VOLTEMOS AO MUNDO DAS CIÊNCIAS HOSPITALARES
ENSAIOS CLĂ?NICOS
Estudos realizados para testar novos produtos e procedimentos mĂŠdicos em seres humanos.
Cirurgião escocês que servia na marinha britânica. Acreditando que o escorbuto não era uma doença contagiosa, realizou em 1747 o que é considerado o primeiro ensaio clínico da história moderna.
James Lind 1716-1794
Numa viagem marítima, identificou 12 doentes com escorbuto e os separou em grupos de 2. Manteve entre eles as mesmas condições, variando
Apesar da publicação crescente de ensaios clínicos controlados, alguns aspectos do desenho e da análise ainda são mal compreendidos e interpretados de forma equivocada.
I. Randomização; II. Medidas de efeito: razão e diferença; III. Testes de significância estatística; IV. Intervalo de confiança;
O Ensaio clínico ideal ... Por se tratarem dos mesmos pacientes, num mesmo momento de suas vidas, qualquer diferença quanto à ocorrência do desfecho (ex: óbito, cura) nas duas situações poderia ser atribuída, sem qualquer dúvida, à intervenção. TRATAMENTO PLACEBO TESTE
EVENTO
TEMPO
ÓBITO, CURA, ETC ...
COMO ISTO “AINDA” NÃO É POSSÍVEL ...
RANDOMIZAÇÃO
Imagine que o pesquisador acredite que o novo tratamento é superior ao tratamento convencional. Se ele sabe que um paciente mais grave será alocado no grupo de tratamento convencional, ele pode não incluir esse indivíduo no estudo, aguardando a chegada
RANDOMIZAÇÃO Alocar os indivíduos aleatoriamente (ao acaso) nos grupos a serem comparados. Com isso, busca-se constituir grupos com características muito semelhantes (comparáveis), com exceção das intervenções que se quer avaliar.
ev. Col. Bras. Cir. 2011; 38(1): 003-010
Com a distribuição eqüitativa de fatores de risco ou de prognóstico, pode-se atribuir as diferenças observadas entre os grupos às intervenções que estão sendo comparadas. Embora a randomização não assegure a distribuição homogênea dos fatores nos grupos comparados em todas as ocasiões em que é implementada, a probabilidade de que isso ocorra aumenta conforme cresce o número de participantes no estudo.
Num ensaio clínico bem conduzido, a decisão de incluir ou não um paciente no estudo deve anteceder a sua randomização. O ocultamento do processo de randomização é importante para evitar manipulações da alocação que podem comprometer a comparabilidade dos grupos.
O PROCESSO DE RANDOMIZAÇÃO SE DEU DE MODO ADEQUADO OS PACIENTES RECEBERAM AS INTERVENÇÕES DE MODO APROPRIADO AS VARIÁVEIS DE INTERESSE FORAM AFERIDAS CORRETAMENTE
ANÁLISE DOS DADOS
Existem diferentes maneiras de se mensurar o desfecho de interesse em um ensaio clínico. Mas é muito comum os participantes serem classificados em dois grupos, segundo a presença ou não de certo acontecimento, diz-se que esta variável é dicotômica. Por exemplo, os participantes podem ser classificados como vivos ou mortos, curados e não curados, com ou sem efeito adverso, e assim por diante.
TEMOS ENTÃO NO DESENHO DO NOSSO ESTUDO .... DESFECHO (END-POINT)
+ TRATAMENTO (Intervenção) A (EM TESTE)
B (CONTROLE)
-
Isso nos permite calcular se há diferença entre os grupos estudados (p e IC95%) Quais as associações existentes entre o tratamento e o desfecho (medidas de associação)
MEDIDAS DE ASSOCIAÇÃO RISCO RELATIVO (RR) RAZÃO DE CHANCES (Odds Ratio - OR) REDUÇÃO RELATIVA DE RISCO (RRR) REDUÇÃO ABSOLUTA DE RISCO (RAR) NÚMERO NECESSÁRIO PARA TRATAR (NNT)
MAS EXISTEM ESTUDOS QUE NÃO IRÃO ESTUDAR DESFECHOS DESCRITOS NA FORMA DE VARIÁVEIS DICOTÔMICAS Um pesquisador quer estudar os efeitos de uma nova droga nos valores de glicemia de seus pacientes com diabetes gestacional Como você pode desenhar este estudo ? Como seria expressa a sua variável de defescho ?
Esse tipo de varáivel é denominada QUANTITATIVA CONTÍNUA e deve ser avaliada por testes estatísticos para comparação de médias.
QUAL É A DROGA EM TESTE ???
MASCARAMENTO DO ESTUDO
O estudo é chamado simples cego, duplo cego ou triplo cego, se somente o paciente, o médico e o paciente ou ainda o paciente, o médico e o responsável pela análise de dados, respectivamente, desconhecem qual paciente fez parte do grupo controle ou do grupo de estudo.
VALOR QUE MEDE ESTATISTICAMENTE A FORÇA DA EVIDÊNCIA CONTRA A HIPÓTESE NULA. É UMA PROBABILIDADE, PORTANTO, SEU VALOR VARIA DE 0 A 1
1%
63%
11%
A DIFERENÇA OBSERVADA ENTRE OS GRUPOS NÃO EXISTIRA EM APENAS 1% DAS VEZES EM QUE ESSE TRATAMENTO FOR REALIZADA PARA UMA POPULAÇÃO SIMILAR A ESTUDADA
Para efeito de tomada de decisão, muitos ensaios clínicos consideram a probabilidade menor do que 5% (p < 0,05) como o valor limite para considerar que um efeito observado no estudo é real, não sendo decorrente do acaso. Isto é, a hipótese nula será rejeitada caso o valor de p seja inferior a 0,05. Em outras palavras, quando a probabilidade de concluirmos equivocadamente que uma intervenção é superior à outra for menor
MAS ATENÇÃO ! EMBORA O RESULTADO DO ESTUDO TENHA MOSTRADO QUE HÁ DIFERENÇA ENTRE OS TRATAMENTO EMPREGADOS, QUAO GRANDE SERIA ESSA DIFERENÇA, OU SEJA, QUAL SERIA A SUA RELEVÂNCIA ?
ATENTEMOS PARA O RR DE 0,79, ou seja, 79%
PARA ESTIMAR COM MAIOR SEGURANÇA O IMPACTO, OU A FORÇA DO RESULTADO (FUNDMENTALMENTE DA DIFERENÇA) ENCONTRADA, PODEMOS USAR O INTERVA-LO DE CONFIANÇA A 95% (IC95%).
A AUSÊNCIA DE MELHORA OCORREU EM 56 CASOS NO GRUPO CLORPROMAZINA CONTRA 72 CASOS NO GRUPO CONTROLE (p=0,01; RR 0,79, IC95% 0,62-0,84).
QUANTO MAIS ESTREITO FOR O INTERVALO DE CONFIANÇA, MAIOR É A CONFIABILIDADE NO VALOR EXPRESSO
RR 0,79, IC95% 0,62-0,84 RR 0,92, IC95% 0,001-0,99
PODER (POWER) DE UM ENSAIO CLÍNICO
Probabilidade do estudo identificar uma diferença entre os tratamentos (efeito), quando esta diferença é real. • Natureza do teste estatístico, • Nível de significância, • Diferença esperada no efeito dos dois tratamentos • Tamanho da amostra
Por esta razão, é de extrema importância para os ensaios clínicos que: • O tamanho amostral propicie um poder elevado. Estudos para detectar efeitos pequenos necessitam amostras maiores. • O estudo informe o poder, sobretudo quando seus resultados não alcançam significância estatística. Se o poder for baixo, nada se pode concluir. Se o poder for alto, pode-se considerar, com um pouco mais de segurança, que os tratamentos tenham efeitos semelhantes.
O modelo de ensaio clínico que estudamos hoje ... Denominam-se estudos de superioridade representam o modelo tradicional, com o qual estamos acostumados a lidar. Se aplicam tanto para eficácia comparativa (tratamento novo vs. tratamento tradicional), como para eficácia (tratamento vs. placebo/controle). No caso da eficácia comparativa, este tipo de desenho parte da premissa de que o tratamento novo tem motivos para ser superior ao tratamento tradicional. A possível superioridade justifica a troca do tradicional pelo novo. Por exemplo, stent farmacológico (novo) tem motivos para ser melhor do que stent convencional na prevenção de reestenose (um pouco). Desta forma, os estudos que comparam estes dois tipos de stent são de superioridade, pois a hipótese é de que o farmacológico é melhor do que o convencional.
O que são estudos clínicos de nãoinferioridade? Quando o tratamento novo não tem vantagem teórica que suporte uma hipótese de maior eficácia. Porém mesmo que não seja mais eficaz, o novo pode ser preferido devido a outras vantagens: ter maior praticidade na administração do tratamento, ser menos agressivo (traumático), ter menos efeitos adversos.
Heparina de baixo peso molecular (novo na década de 90) no tratamento de embolia pulmonar, comparada a heparina não fracionada (tradicional). Ambos vão anticoagular o paciente, portanto não há grandes motivos para se acreditar que o novo será melhor. Porém a HPBM tem administração subcutânea, não precisa de acesso venoso, não necessita de controle do nível de anticoagulação, eliminando a necessidade de exames laboratoriais frequentes e permitindo alta da UTI mais precoce. É grande a vantagem prática
EM CASOS DESTE TIPO SE APLICAM ESTUDOS DE NÃOINFERIORIDADE. O estudo de não inferioridade testa a hipótese nula de que o tratamento novo é inferior. Caso P < 0.05 rejeita-se a hipótese nula e ficamos com a hipótese alternativa de que o tratamento novo é não inferior. Estatisticamente, hipótese nula e alternativas estão trocadas em relação aos estudos de superioridade.