Criteri di eleggibilità negli studi randomizzati in oncologia

Andrea Caglio, Alessandro Rossi, Massimo Di Maio

Criteri di eleggibilità negli studi randomizzati in oncologia

Andrea Caglio Alessandro Rossi Massimo Di Maio

I trial clinici randomizzati (randomized clinical trials, RCTs) hanno rappresentato sin dagli anni ’60 il gold standard per la dimostrazione di efficacia dei nuovi trattamenti, posizionandosi al vertice della “piramide dell’evidenza” tradizionalmente richiesta dalle Agen zie Regolatorie internazionali quali la Food and Drug Administration (FDA) statunitense e la European Medicines Agency (EMA) per la loro registrazione ed approvazione.1

Nell’ambito del trial clinico, grazie alla randomizza zione, l’eventuale differenza osservata fra il braccio sottoposto al trattamento sperimentale e quello di controllo dovrebbe essere legata all’efficacia del trat tamento stesso: 2 la randomizzazione riduce infatti l’errore legato alla presenza di fattori confondenti, allo scopo di rendere i dati ottenuti validi e replica bili su una popolazione con caratteristiche simili a quelle dei pazienti inseriti nello studio (validità inter na dello studio).3

Se da un lato vi è la necessità di selezionare un cam pione quanto più possibile omogeneo per evitare che l’eventuale dimostrazione di efficacia del tratta mento sperimentale sia diluita da fattori confonden ti, dall’altro è altrettanto importante la cosiddetta validità esterna, vale a dire è necessario ottenere dei dati che siano applicabili alla popolazione della pra tica clinica, di cui la popolazione dello studio rap

presenta un campione selezionato.4 La figura 1 evi denzia proprio come l’equilibrio fra validità interna ed esterna costituisca una delle basi fondamentali della corretta conduzione di uno studio clinico. La differenza fra l’efficacia dimostrata nello studio e quella che il trattamento produce nel cosiddetto “mondo reale” (dove con questo termine si intende la pratica clinica), può quindi essere più o meno ri levante, a seconda di quanto la popolazione cam pione inclusa nello studio si discosti dalla popola zione dei pazienti della pratica clinica. Grande importanza nella validità esterna di uno stu dio hanno i criteri di inclusione ed esclusione, ovvero le caratteristiche stabilite a priori dal protocollo di ri cerca per cui un paziente possa o meno essere inclu so: criteri troppo stringenti potrebbero selezionare un campione di pazienti “super fit”, esponendo poi il clinico al rischio di utilizzare un farmaco, nella pratica clinica, su pazienti clinicamente più eterogenee e fra gili, nei quali la sicurezza non è stata adeguatamente testata e il beneficio rischia di essere meno chiaro.5

Per le motivazioni sopra esposte, in oncologia alcu ne categorie di pazienti, quali quelli affetti da pato logie sincrone dal potenziale impatto sulla progno si, come neoplasie concomitanti, disfunzioni severe d’organo, infezione da HIV, venivano e spesso ven gono ancora escluse dagli studi clinici. Nel corso degli anni è stato segnalato più volte come l’utilizzo di criteri troppo restrittivi abbia comportato sia la difficoltà, da parte delle agenzie regolatorie, di approvare e rimborsare trattamenti studiati su popo lazioni le cui caratteristiche differivano sostanzialmen te dalla popolazione della pratica clinica, sia un pro gressivo aumento dei tempi di arruolamento e dei costi delle sperimentazioni per i ricercatori e le impre se produttrici: 6 già nel 1997 il National Cancer Institu te segnalava come vi fossero troppi criteri di esclusio ne nei trial clinici, e come questi dovessero essere semplificati e allargati; 7 nel corso degli anni, tuttavia, la situazione non è migliorata e il numero di criteri di inclusione/esclusione sembra invece in incremento.8

Dipartimento di Oncologia, Università di Torino, AO Ordine Mauriziano, Torino

La stessa FDA nel 2020 è intervenuta sul tema, ema nando una serie di raccomandazioni volte a favorire l’arruolamento di alcuni sottogruppi di pazienti 9-11 spesso esclusi dagli studi in assenza di un forte ra zionale che lo giustificasse. Spesso, infatti, il razionale di alcuni criteri di esclusio ne appare poco chiaro: una revisione sistematica condotta da Van Spall nel 2007 sui criteri di esclusio ne dei RCT pubblicati fra il 1994 e il 2006 in riviste a elevato impact factor mostrava come circa l’84% dei trial presentasse almeno un criterio di esclusione considerato poco giustificato, come ad esempio un cut-off di età (ad esempio ≥65 anni) senza che vi fossero rischi inaccettabili previsti per pazienti di età superiore.12

Di seguito approfondiremo alcuni sottogruppi che, data la prevalenza fra i malati oncologici, meritano a nostro avviso un’attenzione maggiore relativamen te alla questione dei criteri di inclusione e di esclu sione dagli studi clinici.

Performance status

Le scale di valutazione della funzionalità globale dei pazienti correntemente utilizzate in oncologia com prendono la scala di Karnofsky 13 e la scala dell’Ea stern Cooperative Oncology Group.14 Quest’ultima viene spesso preferita per la sua maggiore sem plicità.

Nella scala ECOG, il valore di performance viene espresso attraverso una scala numerica, da 0 a 5, in base alla capacità del paziente di provvedere a sé stesso, al suo grado di indipendenza e alla percen tuale di tempo trascorsa a letto o in poltrona. Nono stante l’apparente semplicità, ha dimostrato essere un importante fattore prognostico15 praticamente in tutti i tipi di tumore; in particolare, il cut-off utiliz zato comunemente come criterio di esclusione è il PS 2, ovvero il paziente ambulatoriale capace di provvedere completamente a sé stesso ma incapa ce di svolgere attività lavorative di qualsiasi grado e

Figura 1. Validità interna ed esterna

Validità interna:

i risultati dello studio sono corretti per la popolazione che stiamo studiando

Validità esterna:

i risultati dello studio sono applicabili alla popolazione della pratica clinica

costretto spesso a letto o in poltrona, anche se per meno del 50% delle ore di veglia. L’esclusione dei pazienti con scarso performance sta tus, giustificata dai timori legati al rischio di tossicità e alla prognosi, non considera però la minore tossi cità dei nuovi trattamenti (quali quelli a bersaglio molecolare e immunoterapici) e il potenziale bene ficio che questi possano apportare anche in tale po polazione: ad esempio, una recente metanalisi ha suggerito come il beneficio apportato dall’immuno terapia possa essere uguale sia nel sottogruppo con PS 0/1 sia con PS=2.16 Peraltro, la loro esclusione dagli studi non consente di produrre evidenza di efficacia che sarebbe utilissima per una proporzione di pa zienti tutt’altro che trascurabile nella pratica clinica.

Anziani

Circa il 60% di nuove diagnosi di neoplasia in Europa e negli Stati Uniti si registra nella popolazione anzia na (definita ai fini regolatori da un’età anagrafica superiore ai 65 anni)17 ma la popolazione arruolata negli studi clinici ha costantemente un età mediana inferiore rispetto a quella generale: negli USA, solo il 25% dei pazienti arruolati in trial fra il 1997 e 2000 risultava essere di età eguale o superiore ai 65 anni, e il panorama non sembra sostanzialmente miglio rato nel corso degli anni.18 Anche se molti trattamen ti di nuova generazione, come alcuni farmaci a ber saglio molecolare e gli inibitori del checkpoint im munitario pongono mediamente meno problemi di tollerabilità nei pazienti anziani rispetto al “tradizio nale” tema della tossicità della chemioterapia, il pro blema della selezione dei pazienti in base all’età ri mane evidente in molti studi clinici in oncologia.

Peraltro, la discrepanza fra l’età mediana registrata negli studi clinici e la popolazione della pratica cli nica riflette non solo l’utilizzo del semplice criterio anagrafico (ad esempio l’esclusione in caso di età superiore ai 65 anni) ma anche la diversa prevalenza fra le varie classi di età di patologie e disfunzioni

d’organo, quali insufficienza renale, deterioramento cognitivo, insufficienza cardiaca, ipertensione non controllata, ovvero tutti criteri di esclusione che ten dono a selezionare una popolazione più sana e gio vane; nel caso del tumore mammario ormono-sen sibile, ad esempio, è stato evidenziato come i risul tati ottenuti nei trial per pazienti di età ≥75 anni non siano perfettamente applicabili alla corrispondente popolazione della pratica clinica.19

Pregresse o concorrenti neoplasie

Grazie ai miglioramenti ottenuti nella diagnosi pre coce, nel trattamento e nella terapia di supporto, il numero di pazienti vivi a cinque anni dalla diagnosi di neoplasia è in costante incremento; in parallelo aumentano però i casi di seconde neoplasie, sia in dipendenti che correlate al trattamento effettuato in precedenza: negli USA si stima che circa un sesto delle nuove diagnosi avvenga in pazienti con storia di neoplasia.20, 21

L’esclusione dei pazienti con pregressa neoplasia comporta anche una distorsione dovuta alla mag giore prevalenza di tale condizione nelle fasce di età più avanzate, selezionando quindi indirettamente una popolazione più giovane. 22 La diagnosi di una neoplasia già sottoposta a tratta mento anni prima, con un rischio di ripresa di ma lattia non significativo e clinicamente poco rilevante non dovrebbe rappresentare un rischio competitivo tale da escludere pazienti altrimenti eleggibili dall’ar ruolamento.23 La presenza di una neoplasia conco mitante che non richieda trattamento e senza effet ti sul protocollo non dovrebbe portare altresì ad esclusione, in quanto consentirebbe di produrre evidenze sull’efficacia del trattamento sperimentale in una popolazione più “vicina” all’eterogeneità del la pratica clinica.

Metastasi encefaliche

L’incidenza di secondarismi al sistema nervoso cen trale (SNC), sincroni o metacroni, viene stimata in circa il 2% di tutti i pazienti con diagnosi di neoplasia, e sale a circa il 12% nei casi di malattia avanzata. 24 Nonostante il grande numero di pazienti, questi venivano classicamente esclusi dai trial a causa del la cattiva prognosi e della non ottimale farmacoci netica dei chemioterapici tradizionali (difficoltà nell’attraversare la barriera emato-encefalica).

L’avvento di farmaci con un meccanismo di azione completamente differente, quali quelli a bersaglio molecolare o immunoterapici, ha ampliato enorme mente le opzioni terapeutiche disponibili in questo setting per molti tipi di neoplasia, spesso miglioran do l’outcome e la qualità di vita dei pazienti; tuttavia, la presenza di lesioni secondarie al SNC (in alcuni casi senza ulteriori specifiche, in altri in assenza di stabilità clinica dei sintomi) è ancora presente come criterio di esclusione nella maggior parte dei trial registrativi, anche per farmaci rivolti verso patologie con un’alta incidenza di secondarismi encefalici.25

L’FDA ha emanato un’indicazione specifica, racco mandando l’arruolamento dei pazienti con meta stasi encefaliche stabili o trattate e invitando a non escludere automaticamente i pazienti con lesioni sintomatiche o carcinosi meningea, in particolare nei casi in cui vi sia un forte razionale di attività del farmaco.11

Pazienti HCV/HBV positivi

Le infezioni da HBV e da HCV rappresentano un fat tore di rischio noto per alcuni tipi di neoplasia, come ad esempio l’epatocarcinoma, e la sieroprevalenza sembra più alta per alcuni tipi di tumore, senza che vi sia ancora un chiaro rapporto causa-effetto.26

A causa dei timori legati alla riattivazione del virus in corso di chemioterapia, che in effetti è stata osser vata con un tasso compreso fra il 14 e il 72% per l’epatite B e minore ma comunque rilevante per l’e patite C, oltre ad una maggiore incidenza di danno epatocitario ed epatiti severe,27 questa popolazione è stata tradizionalmente esclusa dai trial registrativi. L’FDA ha raccomandato l’arruolamento di questi pa zienti valutando la somministrazione di un tratta mento profilattico per l’HBV e curativo per l’HCV, valutando la funzionalità epatica come nella popo lazione sana.10

Pazienti HIV positivi

L’infezione da HIV, sia asintomatica che conclamata nella sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), ha rappresentato un classico criterio di esclu sione, correlato alla prognosi inizialmente infausta della malattia, ai timori legati all’immunodepressio ne e alla linfopenia. L’avvento della terapia antiretro virale (highly active antiretroviral therapy, HAART) nel 1996 ha però modificato radicalmente il quadro clinico, cronicizzando la patologia e migliorando notevolmente l’outcome di questi pazienti.28 In mol ti setting oncologici, la prognosi dei pazienti è con dizionata dalla patologia tumorale molto più che dalla eventuale positività HIV.

L’HAART ha modificato però l’epidemiologia delle comorbilità nei pazienti HIV+: mentre l’incidenza di neoplasie tipicamente associate all’AIDS, quali il sar coma di Kaposi, è andata diminuendo, l’incidenza di neoplasie non AIDS-correlate è rimasta invariata (o addirittura aumentata), e risulta sempre maggiore rispetto alla popolazione di pari età e caratteristiche HIV-negativa.29

L’FDA10 ha pubblicato una raccomandazione in me rito, esplicitando come la sola positività anticorpale non debba essere considerata criterio sufficiente per l’esclusione, ma vadano considerati il trattamento farmacologico in atto (eventualmente da modifica

re in base alle interazioni farmacologiche), la conta linfocitaria totale, l’anamnesi di infezioni opportuni stiche negli ultimi 12 mesi. La tabella 1 riepiloga alcuni tra i principali criteri di esclusione dai trial clinici.

Un esempio di valutazione della validità esterna di uno studio randomizzato: il trial EMPOWER-Lung 1

Negli ultimi anni, la comunità scientifica internazio nale ha manifestato un interesse sempre maggiore verso la stesura di protocolli che includano popola

zioni quanto più possibile rappresentative di quelle della pratica clinica odierna, rendendo i criteri di inclusione ed esclusione meno stringenti. Almeno per alcuni dei criteri di esclusione prece dentemente descritti, un esempio di “allargamento” è rappresentato dallo studio EMPOWER-Lung 1, 31 studio di fase III multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha comparato cemiplimab, agente im munoterapico diretto contro la molecola program med cell death protein 1 (PD-1), in monoterapia vs doppietta chemioterapica a base di platino come terapia di prima linea in 710 pazienti affetti da nonsmall cell lung cancer (NSCLC, tumore polmonare non a piccole cellule) avanzato, con espressione di PD-L1 superiore al 50%. Lo studio ha dimostrato un chiaro vantaggio nei pazienti trattati con cemipli mab, oltre che un profilo di tossicità nettamente diverso, come atteso, rispetto al braccio trattato con

Criteri comuni di esclusione

Immunodeficienza primitiva e/o altre cause di immunodepressione

HIV positività nota o riscontro allo screening e/o AIDS

HBV o HCV note o riscontro allo screening

Infezioni attive, acute o croniche, non controllate e con necessità di trattamento attivo, incluso antibiotico

Allergie o ipersensibilità note al farmaco in studio o ad un suo componente

Anamnesi di malattia cardiovascolare e/o fattori di rischio, quali angina pectoris, ipertensione non controllata, infarto miocardico, scompenso cardiaco, stroke, o aritmia maligna

Anamnesi di malattie autoimmuni

Malattie gastroenteriche o qualsiasi condizione di malassorbimento

Disordini della coagulazione, sanguinamenti attivi, o diatesi emorragica

Metastasi encefaliche note, attive o sintomatiche (alcuni trial consentono arruolamento di pazienti con metastasi trattate e stabili)

Carcinomatosi leptomeningea

Donne in gravidanza

Donne in età potenzialmente fertile: richiesta adozione di validi metodi contraccettivi

Anamnesi di altre neoplasie (ad eccezione di neoplasie solide, trattate, in follow-up negativo per ripresa di malattia dopo determinato intervallo di tempo)

Anamnesi o corrente utilizzo di sostanze illecite o di abuso

Disturbo psichiatrico

Incapacità di fornire consenso informato

Tabella 1. Criteri comuni di esclusione dai trial clinici30

chemioterapia. La figura 2 riassume il disegno dello studio clinico.

In generale lo studio EMPOWER-Lung 1, pur mante nendo alcuni dei limiti di validità esterna simili agli altri studi (es. escludendo i pazienti con PS2) per molti aspetti è più inclusivo dal punto di vista dei criteri di inclusione/esclusione.

Ad esempio:

„ era possibile arruolare pazienti con infezioni sta bili da HIV;

„ era consentito l’arruolamento di pazienti con una maggiore compromissione renale (GFR >30 ml/ min) e una peggiore funzionalità epatica. Inoltre lo studio ha arruolato una percentuale di pa zienti con PS 1 (73%) particolarmente alta rispetto a quelli PS 0 in confronto agli altri studi. Infine, fornisce informazioni particolarmente importanti su popo lazioni difficili da trattare come quella dei pazienti

con NSCLC con istologia squamosa, con una per centuale particolarmente elevata (43%) rispetto agli altri studi.

Sulla base dei risultati dello studio, cemiplimab si aggiunge agli altri farmaci immunoterapici che han no già dimostrato efficacia nel medesimo setting di malattia.32, 33

La tabella 2 confronta i tre studi registrativi condot ti con cemiplimab, atezolizumab e pembrolizumab nei pazienti affetti da NSCLC avanzato con espres sione elevata di PD-L1, per quanto riguarda i princi pali criteri di eleggibilità. È doveroso sottolineare che la tabella sopra illustra ta non è volta a riportare integralmente tutti i crite ri di inclusione ed esclusione previsti dai protocolli di studio, ma ad un confronto sulle principali diffe renze riscontrate confrontando i protocolli stessi. A titolo di esempio, risulta chiaro che in tutti gli studi

Figura 2. Disegno del trial EMPOWER-Lung 131

Principali criteri di inclusione ed esclusione a confronto nei tre studi di cemiplimab, pembrolizumab e atezolizumab nel trattamento di prima linea dei pazienti

NSCLC avanzato con elevata espressione di PDL1

Funzionalità midollare

Emoglobina ≥9,0 g/dl

Granulociti neutrofili ≥1,5x 109/l

Conta piastrinica ≥100.000/ mm3

Emoglobina ≥9,0 g/dl (trasfusioni ammesse)

Granulociti neutrofili ≥1500/µL

Conta piastrinica ≥100.000/µl

Funzionalità renale GFR >30 ml/min Creatinina ≤1,5x limite superiore o GFR ≥60 ml/min

Funzionalità epatica „ Bilirubina totale ≤1,5x limite superiore (≤3x se metastasi epatiche)

„ AST e ALT ≤3x limite superiore (≤5x se metastasi epatiche)

„ ALP ≤2,5x limite superiore (≤5x se metastasi epatiche o ossee)

„ INR o aPTT ≤1,5x valori normali (ad eccezione dei pazienti in trattamento anticoagulante)

„ Bilirubina totale ≤limite superiore

„ AST e ALT ≤1,5x limite superiore

„ ALP ≤2,5x limite superiore

Emoglobina ≥9,0 g/dl (trasfusioni ammesse)

Granulociti neutrofili ≥1500/µL

Linfociti ≥500/µL

Conta piastrinica ≥100,000/µL

GFR ≥45 ml/min (se uso di cisplatino ≥ 60 ml/min)

„ INR o aPTT ≤1,5x valori normali (pazienti in terapia con anticoagulanti devono essere riportati a tali valori almeno 7 giorni prima della randomizzazione)

„ AST, ALT e ALP ≤2,5x limite superiore (≤5x se metastasi epatiche, per ALP anche metastasi ossee)

„ Per pazienti con morbo di Gilbert valori di bilirubina ≤3x limite superiore sono ammessi

HBV HBsAg+ con infezione controllata (HBV DNA indosabile e in terapia antivirale) ammessi

HCV HCV Ab+ con infezione controllata (HCV RNA indosabile spontaneo o dopo trattamento specifico) ammessi

HIV HIV+ con infezione controllata (carica virale non dosabile e CD4 ≥350 spontaneamente o sotto trattamento antivirale) ammessi

Pregresse neoplasie

Pazienti con pregresse neoplasie ammessi, purché in remissione da 2 anni dalla randomizzazione e nessun trattamento previsto

Ammessi pazienti senza HbsAg+

HCV Ab+ con infezione controllata (HCV RNA indosabile spontaneo o dopo trattamento specifico) ammessi

Anamnesi negativa per HIV (anticorpi anti-HIV1/2) ammessi

HBcAb+ e HBsAg- ammessi, previo dosaggio HBV DNA

HCV Ab+ con infezione controllata (HCV RNA indosabile spontaneo o dopo trattamento specifico) ammessi

Anamnesi negativa per HIV (anticorpi anti-HIV1/2) ammessi

Pazienti con pregresse neoplasie ammessi, purché in remissione da 2 anni dalla randomizzazione e nessun trattamento previsto

Pazienti con pregresse neoplasie ammessi, purché in remissione da 5 anni dalla randomizzazione, ad eccezione di neoplasie con OS stimata ≥90% a 5 anni e tumori trattati localmente in maniera radicale

Metastasi cerebrali Ammessi pazienti con metastasi cerebrali stabili ed adeguatamente trattate, tornati a stato neurologico basale (eccetto effetti del trattamento residui) minimo 2 settimane prima della randomizzazione. Non era richiesta la conferma radiologica della stabilità

Storia di fumo

Patologie autoimmuni

Ammessi pazienti che hanno fumato almeno un numero ≥100 sigarette nella vita

Ammessi pazienti con malattie che non hanno richiesto trattamento sistemico nei 2 anni precedenti. Vitiligine, DMI e tiroidite in terapia sostitutiva sono ammessi

Ammessi pazienti con metastasi cerebrali stabili da almeno due controlli di imaging, con sintomi neurologici tornati al basale o risolti. In caso di trattamento steroideo, questo deve essere stato completato almeno 3 giorni prima del trattamento di studio

Ammessi i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche solo in sede sovratentoriale, che non richiedono trattamento corticosteroideo. SRS almeno 7 giorni prima e WBRT almeno 14 giorni prima della randomizzazione. Farmaci anticonvulsivi a dose stabile ammessi

NE NE

Ammessi pazienti con malattie che non hanno richiesto trattamento sistemico nei 2 anni precedenti. Vitiligine, DMI e tiroidite in terapia sostitutiva sono ammessi

Ammessi pazienti senza anamnesi positiva per patologie autoimmuni. Pazienti con DMI e tiroidite in terapia sostitutiva sono ammessi

Terapia corticosteroidea (o immunosoppressiva)

Ammessi pazienti in trattamento con dose ≤10 mg/die di prednisone o equivalenti prima di 14 giorni dalla randomizzazione

Farmaci immunosoppressivi da sospendere prima di 3 giorni dalla randomizzazione, ammesso trattamento con 5-7,5 mg prednisone/die

Farmaci immunosoppressivi da sospendere prima di 14 giorni dalla randomizzazione, non esplicitata una dose di cortisone standard che permetta l’arruolamento

Altri criteri di esclusione

„ Chirurgia maggiore nei 28 giorni prima della randomizzazione

„ Disturbi psichiatrici o consumo di sostanze d’abuso che possano interferire con la compliance allo studio

„ TSH fuori range di laboratorio (pazienti con FT3 ed FT4 nel range ammessi)

„ Precedente trapianto di midollo allogenico o di organo solido

„ Disturbi psichiatrici o consumo di sostanze d’abuso che possano interferire con la compliance allo studio

„ Calcio sierico ≥12 mg/dl o calcio corretto > limite superiore

„ NYHA ≥ classe 2, IMA nei tre mesi precedenti la randomizzazione, angina o aritmie instabili

„ Chirurgia maggiore nei 28 giorni prima della randomizzazione

„ Precedente trapianto di midollo allogenico o di organo solido

„ Neuropatia periferica di grado ≥2 (cisplatino)

„ Pazienti con impairment uditivo (cisplatino)

ALP: fosfatasi alcalina; ALT: alanina aminotransferasi; aPTT: tempo di tromboplastina parziale attivata; AST: aspartato aminotransferasi DMI: diabete mellito di tipo I; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; FT3: tri-iodotironina libera; FT4: tiroxina; GFR: glomerular filtration rate; HBV: virus dell’epatite B; HCV: virus dell’epatite C; HIV: virus dell’immunodeficienza acquisita umana; INR: international normalized ratio; NE: non esplicitato; TSH: thyroid stimulating hormone.

presi in esame i pazienti non devono aver ricevuto un trattamento di I linea per NSCLC, una preceden te terapia con agenti anti-PD1/PDL1, o avere anam nesi positiva per patologia interstiziale polmonare.

Conclusioni

La necessità di ottenere dagli studi clinici dei dati applicabili in maniera ottimale alla quotidiana prati ca clinica sta sollecitando l’adozione di criteri di in clusione meno restrittivi del passato. Almeno per alcuni di tali criteri, il miglioramento delle terapie di supporto e quello delle comorbidità eventualmente presenti ha aperto le porte alla possibilità di inclu dere pazienti precedentemente ineleggibili per età e condizioni cliniche. La gestione multidisciplinare del paziente rimane un punto saldo dell’oncologia moderna, per porre ognuno di essi nelle condizioni di aver accesso al miglior trattamento possibile.

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Oncoinfo – Anno XII, ottobre 2022

ISSN 2385-0108