FARMACOGENETICA Aunque el objetivo del tratamiento farmacológico es producir un efecto farmacológico específico, sin producir efectos adversos, a menudo es difícil predecir la eficacia o la seguridad de un medicamento puede ser para un paciente en particular. Si el mismo medicamento se administró a 10 pacientes con una enfermedad en particular, cada uno puede responder de manera diferente con respecto a la eficacia del fármaco y la probabilidad de una reacción adversa. Un número de factores que pueden influir en la respuesta del paciente al tratamiento farmacológico, incluyendo la edad del paciente, la salud o estado de la enfermedad, los medicamentos concurrentes, especies y otros. La consideración de todos estos factores a menudo no es suficiente para explicar el grado de variación entre pacientes observados, sin embargo. La variabilidad observada entre pacientes en respuesta a los fármacos puede resultar principalmente de las diferencias determinadas genéticamente en el metabolismo de drogas, distribución de medicamentos, drogas y las proteínas diana. Farmacogenética, el estudio de los determinantes genéticos de la respuesta al tratamiento farmacológico, es probable que la mejor manera de establecer el medicamento correcto y la dosis para cada paciente, optimizando así la eficacia y minimizar la toxicidad. A pesar de que esta rama de la farmacología se encuentra todavía en su infancia como una ciencia, una serie de descubrimientos importantes ya han contribuido a la farmacoterapia en los pacientes mejora humana y veterinaria. Historia de la Farmacogenética El concepto de que la herencia podría explicar la variación individual en la eficacia de los medicamentos y la susceptibilidad a las interacciones medicamentosas adversas se propuso en 1957. La farmacogenética término fue introducido por primera vez poco después, en 1959. Curiosamente, la investigación farmacogenética relativamente poco se produjo durante los próximos tres decenios. Un resurgimiento en la investigación farmacogenética se produjo en coincidencia con la llegada del Proyecto del Genoma Humano en 1990. La investigación en farmacogenética se ha expandido a un ritmo notable desde entonces. Hay al menos dos revistas dedicadas exclusivamente a la farmacogenética o la investigación farmacogenómica y muchas otras revistas médicas y farmacológicas promueve la presentación de informes los resultados de la investigación farmacogenética. Tras la finalización del Proyecto Genoma Humano (anunciado en 2003), el National Human Genome Research Institute desafiado a los investigadores a desarrollar enfoques de base genómica para predecir la respuesta al fármaco. Esto sin duda establece las bases para un crecimiento continuo en el campo de la farmacogenética. Conceptos básicos de genética El genoma humano contiene aproximadamente 3 billones de bases de nucleótidos, que representan aproximadamente 30.000 genes. Cuando un gen se expresa, el ADN se transcribe a ARN, que se traduce para fabricar proteínas. Tres bases de nucleótidos consecutivos forman un codón específico, que especifica un aminoácido particular o terminación amino ácidos de cadena (codones de parada). El código genético se dice que la redundancia, que simplemente significa que puede haber dos o más codones diferentes para el mismo aminoácido. En los seres humanos, por ejemplo, GGA y el código GGC para el aminoácido glicina. Un gen es simplemente la secuencia de
ADN que representa una serie de codones que especifican una proteína en particular. La variación que se produce entre individuos de una población es el resultado de mutaciones en genes específicos. Una mutación altera la secuencia de bases del ADN, que a su vez, altera el ARN transcrito y crea un codón diferente. Algunas mutaciones son silenciosas, en que si la mutación en un cambio de base que conduce a un codón para el mismo aminoácido (es decir, GGA a GGC) como en la secuencia de ADN original, no hay cambio en la estructura de la proteína o función. Si la mutación en un aminoácido diferente o la creación de un codón de parada, sin embargo, el cambio en la estructura y función de proteínas puede ser perjudicial. En cada locus del gen, el individuo lleva dos alelos, uno de cada padre. Un alelo se define como la secuencia de ADN en la ubicación de un determinado gen en el cromosoma. Si una persona tiene dos alelos idénticos, esa persona se dice que un genotipo homocigoto. Si una persona tiene dos alelos diferentes, esa persona se dice que tienen un fenotipo heterocigótico. El fenotipo de cada individuo con respecto a un gen específico es la manifestación física de un genotipo determinado. Esa manifestación física hacia el exterior podría ser algo obvio en un determinado individuo, tales como color de ojos, o pueden no ser aparentes hasta que un medicamento en particular se le da. Las variaciones genéticas en un gen dado pueden estar presentes raramente en una población o en un número relativamente grande en una población. Los polimorfismos se definen como las variaciones genéticas que ocurren con una frecuencia de 1% o mayor en la población (especies de interés). En los seres humanos, muchos de los genes que codifican las enzimas del citocromo P450 son polimórficos (mutaciones específicas están presentes en más de 1% de la población), mientras que algunas enfermedades hereditarias humanas, como la fibrosis quística, son causadas por mutaciones raras que ocurren en menos de una % de la población. La identificación de la mutación específica se puede utilizar para proporcionar los regímenes específicos de tratamiento y, en el caso de los pacientes veterinarios, para guiar las decisiones de cría también. Muchas enfermedades humanas comunes, tales como la diabetes mellitus o la hipertensión, son poligénicas, sin embargo, más de un gen contribuye a la enfermedad. Respecto a las enfermedades que son de naturaleza poligénica, la patofisiología de la enfermedad es compleja y tratamientos específicos basados en las mutaciones, son mucho más difíciles de resolver. Es probable que muchas enfermedades importantes de la medicina veterinaria (es decir, la displasia de cadera, la epilepsia, la mayoría de los tipos de cáncer) son poligénicas también, por lo tanto, los genes vinculados a la susceptibilidad a las enfermedades no se tratan en este artículo. Más bien, este artículo se centra en las variaciones genéticas relacionadas con las respuestas a los agentes farmacológicos. Farmacogenética La variación genética puede afectar a la farmacocinética (es decir, la absorción del fármaco, distribución, metabolismo y excreción) y farmacodinamia (es decir, la interacción con los receptores y transportadores de drogas) de los agentes farmacéuticos. En la actualidad, el mayor cuerpo de conocimientos en relación con la farmacogenética implica la variación genética en el metabolismo de los fármacos. En efecto, el concepto de la farmacogenética se originó en la década de 1950 como resultado de la observación de que el medicamento antipalúdico
primaquina causado hemólisis en una subpoblación de individuos. Estos individuos tenían disminución de los niveles funcionales de la enzima glucosa 6-fosfato en comparación con la mayoría de la población. En ese momento, las técnicas de biología molecular aún no habían sido descubiertas, por lo que el campo de la farmacogenética se basó inicialmente en las observaciones puramente fenotípicas (medición de la función enzimática). El descubrimiento de la mutación genética específica que se producen unas décadas más tarde. Con el rápido avance de las técnicas moleculares, la investigación farmacogenética moderna es muy diferente de las observaciones fenotípicas inicial. En la actualidad, consiste en identificar el fenotipo y la variación genética responsable de la misma. Los investigadores realizar búsquedas sistemáticas para identificar las variaciones de importancia funcional en las secuencias de ADN en los genes que afectan la disposición del fármaco. En muchos casos, la variación genética en un gen se identifica antes de la consecuencia fenotípica es conocida. La secuenciación del genoma humano, y ahora el genoma canino, debería acelerar el progreso de los descubrimientos farmacogenética, facilitando el objetivo final de la farmacogenética, que es la individualización de la terapia de drogas. Es importante señalar que la individualización del tratamiento farmacológico incluye dos diferentes pero igualmente importantes implicaciones clínicas. La primera es la capacidad de predecir aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollar toxicidad de la droga. Estos pacientes pueden tener una mutación en una enzima que metaboliza la droga que se traduce en tasas de baja altura de la droga. Para estos pacientes, una droga menor dosis del fármaco o suplente debe ser administrado. En segundo lugar está la capacidad de predecir aquellos pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de un medicamento en particular debido a las interacciones de los receptores adecuados. Los pacientes con mutaciones en los receptores de la droga puede ser respuesta deficiente a determinados agentes farmacéuticos. En lugar de utilizar un enfoque de ensayo y error para la terapia de drogas, un veterinario puede seleccionar el fármaco más probabilidades de producir la respuesta farmacológica deseada en un paciente en particular, disminuyendo la cantidad de tiempo en el que está mal el estado del paciente de la enfermedad controlada. Varios descubrimientos recientes en farmacogenética veterinarios se describen en este artículo, y ejemplos de las diferencias farmacogenética basa en la absorción de drogas, distribución, metabolismo y excreción, y de las interacciones fármaco-receptor se proporcionan. El papel de estos descubrimientos en la medicina veterinaria clínica también se presenta. Hasta la fecha, la mayoría de los descubrimientos farmacogenética clínicamente relevante participación de los perros. En su caso, información acerca de otras especies también se incluye. Farmacogenética de la absorción del fármaco oral Hasta hace poco, la biodisponibilidad sistémica de los medicamentos administrados por vía oral ha sido considerada como una función de las características fisicoquímicas de la droga y el metabolismo hepático posterior. Un número de otros factores recientemente han demostrado tener un impacto en la capacidad de un fármaco que se absorbe en la circulación sistémica después de la administración oral. Fase intestinal que el metabolismo de fármacos y drogas de extrusión activa de los transportadores de salida se consideran como uno de los determinantes
más importantes de la biodisponibilidad oral de fármacos. En consecuencia, la variación genética en el intestino enzimas que metabolizan las drogas y transportadores de fármacos debe afectar drásticamente la absorción del fármaco por vía oral. En las personas, CYP3A se expresa en niveles más altos en los enterocitos maduros punta de las vellosidades que en los hepatocitos. Debido a que las vellosidades intestinales comprenden un área de gran superficie, hay una alta probabilidad de fármaco absorbido la interacción con la enzima CYP3A intestinal, lo que facilita el metabolismo de primer paso importante. Variabilidad en los niveles de CYP3A intestinal ha sido estudiada en una muestra pequeña de pacientes humanos. Variaciones de once veces en el contenido de proteína CYP3A y variaciones de seis veces en la actividad enzimática fueron identificadas, lo que sugiere que los polimorfismos CYP3A existen en la población humana. Aunque el metabolismo de fármacos intestinales también se piensa para ser importante en pacientes veterinarios, se sabe relativamente poco con respecto a la variabilidad en la actividad de la enzima. Transportadores de drogas también se sabe que juega un papel importante en la absorción del fármaco. Muchos transportistas de drogas han sido identificados en las personas, pero el transporte de drogas más wellcharacterized es P-glicoproteína (P-gp), el producto del gen MDR1 (también conocido como el ABCB1). El impacto potencial de transporte Farmacogenética sobre la farmacocinética de la droga es dramáticamente ilustrado por la P-gp. Pgp es una proteína transmembrana que fue descrita por primera vez en líneas celulares de alta resistencia del tumor. Las células tumorales que expresan la P-gp mostraron resistencia cruzada a los agentes contra el cáncer diferente (antraciclinas, alcaloides de la vinca, taxanos y otros). P-gp desde entonces se ha demostrado que actúan como una bomba dependiente de ATP que las exportaciones de medicamentos a partir de células no neoplásicas así. En los tejidos normales de los mamíferos, la P-gp parece funcionar en una capacidad de protección. P-gp se expresa en canalículos biliares, renales células epiteliales tubulares, la placenta, el cerebro las células endoteliales capilares, y en el borde luminal de las células intestinales. En estos lugares, las bombas de la P-gp determinados medicamentos fuera del cuerpo (en la bilis, la orina o en el lumen intestinal) o fuera de los espacios protegidos (por ejemplo, el tejido cerebral de un feto). El importante papel que intestinales P-gp puede jugar en la determinación de la biodisponibilidad oral de fármacos se ha demostrado en estudios con roedores. En MDR1 (-/-) ratones knock-out, la biodisponibilidad oral de muchos fármacos sustrato de la P-gp (vinblastina, paclitaxel, digoxina, loperamida, la ivermectina, la ciclosporina, y otros) es sustancialmente mayor que en los ratones de tipo salvaje. Del mismo modo, MDR1 polimorfismos en las personas han demostrado que el resultado de la biodisponibilidad oral de medicamentos alterados sustrato P-gp. Los estudios han demostrado que la biodisponibilidad oral de digoxina, un sustrato P-gp, es mayor en los sujetos con el genotipo MDR1 3435TT en comparación con aquellos con el genotipo MDR1 3435CC. Del mismo modo, la fenitoína sustrato P-gp se ha demostrado que tienen una menor biodisponibilidad oral en pacientes con el genotipo MDR1 3435CC. P-gp ha sido bastante bien caracterizado en los perros. La distribución tisular de la P-gp en perros es similar a la de las personas, y se ha demostrado que contribuyen a la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos in vitro e in vivo. Aunque su papel en la determinación de la biodisponibilidad oral de fármacos no está bien caracterizado, existe alguna evidencia de que P-gp es importante.
Biodisponibilidad del agente contra el cáncer (y P-gp sustrato) docetaxel se incrementó 17 veces cuando se administra con un inhibidor de la P-gp. Un polimorfismo del gen MDR1 También se ha descrito en perros, pero los resultados de los estudios que investigan el efecto de este polimorfismo en la biodisponibilidad oral de fármacos aún no están disponibles. El polimorfismo MDR1 en los perros consiste en una mutación de deleción cuatro pares de bases. Esto da como resultado la eliminación de un cambio del marco de lectura que genera varios codones de terminación prematura. Debido a que la síntesis de proteínas se termina antes incluso del 10% del producto de la proteína es sintetizada, los perros con dos alelos mutantes presentan un fenotipo nulo P-gp, similar a MDR1 (-/-) ratones knock-out. Los perros afectados incluyen muchas razas de pastoreo. Por ejemplo, aproximadamente el 75% de los collies en los Estados Unidos, Francia y Australia tienen al menos un alelo mutante. Otras razas de pastoreo afectadas, aunque a una menor frecuencia, incluyen Inglés Antiguo pastor, pastores australianos, Shelties, Pastor Inglés, Border Collies, Pastores Alemanes, Windhounds Silken, McNabs y Whippets de pelo largo. Los estudios que investigan el efecto de la mutación MDR1 supresión de la biodisponibilidad del fármaco por vía oral en las razas de pastoreo están llevando a cabo en el laboratorio del autor. Farmacogenética de la distribución de los fármacos Distribución de drogas, la entrega de medicamentos de la circulación sistémica a los tejidos, puede verse seriamente afectada por la farmacogenética. El transportador de la P-gp drogas sirve como una importante barrera para la distribución de los fármacos sustrato a los tejidos seleccionados. Por ejemplo, la P-gp es un componente de la barrera sangre-cerebro, la sangre de los testículos de barrera, y la placenta. Por lo tanto, la distribución de los fármacos sustrato de la P-gp a estos tejidos es mucho mayor en los perros con la mutación de deleción MDR1. Los perros homocigotos para la eliminación (MDR1 [mutante / mutante]) experimentan efectos adversos neurológicos después de una dosis única de ivermectina (120 ug / kg). Heterocigotos (MDR1 [wild-type/mutant]) o los perros homocigotos salvajes no son sensibles a la ivermectina neurotoxicidad a la dosis 120-lg/kg, pero los animales heterocigotos pueden experimentar neurotoxicidad ivermectina en dosis superiores a 300 ug / kg, en particular si dosis diarias son administrados (es decir, los protocolos para el tratamiento de la sarna). Los perros homocigotos para el alelo normal MDR1 (normal / normal) puede recibir 2.000 lg / kg en una dosis única, sin signos de toxicidad y puede recibir 600 ug / kg / día durante meses, sin signos de toxicidad. Collies afectados también parecen tener una mayor susceptibilidad a los efectos neurológicos adversos de las avermectinas, incluyendo milbemicina, selamectina, y moxidectina. Curiosamente, un estudio retrospectivo realizado por un centro de intoxicaciones veterinario nacional informó que Collies fueron representados en los casos caninos de loperamida la neurotoxicidad inducida. Muchos collies que aparecen signos de toxicidad neurológica después de la administración de las dosis habitualmente recomendadas de la loperamida agente antidiarreico. La loperamida es un opioide que por lo general carecen de sistema nervioso central (SNC) la actividad, ya que se excluye del cerebro por la P-gp. Neurotoxicidad loperamida se informó recientemente en un collie que habían recibido una dosis de rutina (0,14 mg / kg administrada por vía oral). El perro en el presente informe tuvo el MDR1 (mutantes o mutantes) genotipo. Homocigota de tipo salvaje (normal / normal) los perros no presentan signos neurológicos después de recibir dosis aún mayor
de la loperamida, que indica que la P-gp juega un papel clave en la modulación de la distribución de sustratos como la loperamida a canino tejido cerebral. Menos información disponible sobre la P-gp y la barrera sangre-cerebro en gatos. El autor ha recibido informes anecdóticos de toxicidad de la ivermectina en los gatos después de la dosis estándar, pero si la causa subyacente es el resultado de alteraciones en la expresión de P-gp o función no se conoce actualmente. La distribución de algunos fármacos en los testículos y el feto también puede verse limitada por la P-gp. En pacientes humanos, esto crea un problema para el tratamiento de ciertas enfermedades. Por ejemplo, los testículos y el cerebro son considerados como sitios de refugio para el VIH. Dado que los VIH-1 inhibidores de la proteasa son sustratos de la P-gp, el virus puede permanecer viable en estos sitios santuario, lo que dificulta un tratamiento eficaz. Del mismo modo, las concentraciones terapéuticas de ciertos agentes quimioterapéuticos pueden no ser factibles para el cáncer testicular a causa de expulsión activa por P-gp. El efecto de la placenta P-gp en la distribución de medicamentos para el feto es un área de investigación activa en la medicina humana. Comprender el papel de las hormonas relacionadas con el embarazo en la regulación de la expresión de P-gp y la función es una de las claves posibles en el desarrollo de estrategias para administrar medicamentos a la madre con un mínimo riesgo para el feto. Farmacogenética del metabolismo de los fármacos Farmacogenética variación puede afectar a la fase I y fase II de actividad de las enzimas metabólicas. Una mutación en la enzima pseudocolinesterasa sirve como un ejemplo de cómo la variación farmacogenética puede resultar en diferencias dramáticas en respuesta a los fármacos entre los pacientes. Los pacientes con un genotipo normal pseudocolinesterasa metabolizan succinilcolina y recuperación del bloqueo neuromuscular con rapidez, mientras que aquellos con el genotipo mutante someterse sostenido bloqueo neuromuscular que pueden dar lugar a la apnea prolongada y la necesidad de ventilación mecánica. Una serie de polimorfismos han sido descritos en las enzimas humanas del citocromo P450, con muchos de estos dio lugar a diferencias profundas en la respuesta clínica. Por ejemplo, CYP2D6 es una vía del citocromo P450 muy variable en las personas, con individuos que van desde la actividad indetectable (que se encuentra en el 6% -10% de los blancos) a ''ultrarrápido” la actividad (que se encuentra en 3% y un 10% de los europeos y 30 de una población negro). El fenotipo ultrarrápido es atribuible a una duplicación de genes altamente inusual. Los medicamentos que son sustratos de CY2D6 en las personas incluyen los antagonistas de los receptores b (por ejemplo, propranolol, timolol, metoprolol), antiarrítmicos (por ejemplo, quinidina, flecainida), antidepresivos (por ejemplo, amitriptilina, clomipramina, fluoxetina, imipramina), neurolépticos, y ciertos opioides derivados. Dependiendo del genotipo del paciente CYP2D6, la dosis ''típico” de un sustrato de drogas puede ser necesario disminuir (metabolizadores pobres requieren una décima parte de la dosis estándar de nortriptilina, para evitar la toxicidad) o aumentada (metabolizadores ultrarrápidos requieren cinco veces la dosis estándar para alcanzar concentraciones terapéuticas). Relativamente pocos polimorfismos en enzimas que metabolizan las drogas se han descrito en pacientes veterinarios, aunque es probable que esto cambie, porque la investigación en esta área se encuentra actualmente en curso. Sin embargo, la variación en el metabolismo de algunos fármacos se ha documentado en perros. CYP2B11 ha demostrado tener por lo menos una
variación de 14 veces en la actividad en los perros de raza mixta. Galgos se ha demostrado para tener actividad CYP2B11 particularmente bajo, lo que resulta en concentraciones plasmáticas sostenida de recuperación de propofol y el retraso en comparación con los perros de raza mixta. La alteración genética específica responsable de la reducción de CYP2B11 de Galgos en comparación con otras razas caninas no se ha determinado. Existe cierta evidencia que sugiere que CYP2D15 también puede ser polimórficos en los perros. El fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), celecoxib se metaboliza en gran medida por CYP2D15. Liquidación de celecoxib en el Beagle es polimórfica, con aproximadamente la mitad de la población que los metabolizadores rápidos y el resto se metabolizadores pobres. Celecoxib tiene un 1,5 de media de 2 horas de vida en los metabolizadores rápidos y media de 5 horas de vida en los metabolizadores pobres. Una variante farmacogenética que se ha identificado en el gen CYP2D15 canina, una deleción del exón 3, los resultados en el metabolismo de celecoxib indetectable. La distribución de frecuencias y la raza de este polimorfismo no se han determinado todavía. Es probable que tenga importancia clínica de otros fármacos que son sustratos CYP2D15, sin embargo, como la imipramina dextrometorfano, y otros. Un número de otras mutaciones en enzimas que metabolizan las drogas han sido descritas en animales, pero la relevancia clínica de estas mutaciones, en su caso, aún no se ha determinado. Por ejemplo, el 10% de Beagle en un estudio tenían deficiencia de CYP1A2 debido a una mutación que dio lugar a la terminación prematura de la síntesis de proteínas. CYP1A2 no parece ser responsable de metabolizar los fármacos de uso clínico en medicina veterinaria, pero CYP1A2 se estudia con frecuencia en las personas con respecto a la susceptibilidad a ciertos tipos de cánceres. Un polimorfismo felino CYP2E hepática ha sido identificado, pero la relevancia clínica de este polimorfismo no se ha descrito. Del mismo modo, los polimorfismos se han descrito en varias enzimas que metabolizan las drogas en el ganado, pero estos polimorfismos de nucleótido único se utilizan como marcadores moleculares disponibles en el ganado vacuno para el análisis de ligamiento, pruebas de paternidad, y la distinción de razas y no para predecir la respuesta al tratamiento farmacológico. Con respecto a la fase II enzimas metabólicas, un defecto en panspecies uridina difosfato (UDP)glucuronil transferasa existe en los gatos. Aunque esto no es un verdadero ejemplo de la farmacogenética, que sirve como ejemplo de la variación genética entre las especies y no dentro de una especie que afecta de manera significativa la disposición de drogas. Los gatos tienen un pseudogen en lugar de un gen glucoroniltransferasa funcionales, por lo tanto, el paracetamol y otros fármacos no son conjugados con glucurónido como en otras especies. Otra fase II panspecies metabólica defecto se produce en los perros. N-acetil-transferasa es la enzima responsable de metabolizar las sulfonamidas, procainamida, hidralazina, y otras drogas. Ambos genes N-acetilestán ausentes en los perros, aumentando el riesgo de reacciones de hipersensibilidad y los efectos adversos de estos medicamentos en relación con otras especies. Una variación farmacogenética verdad existe para la tiopurina metiltransferasa (TPMT), enzima. TPMT es una enzima de fase II que es responsable de metabolizar la azatioprina y sus metabolitos activos a sus formas inactivas. Una amplia nueve veces en la actividad TMPT existe en los perros, y el nivel de actividad de la enzima parece estar relacionado con la raza. Schnauzer Gigante tuvieron una menor actividad de la TPMT, mientras que Malamutes de Alaska había TMPT alta actividad.
Disminución de la actividad TPMT se ha documentado que se asocia con una mayor susceptibilidad a la azatioprina la supresión inducida por la médula ósea. Farmacogenética de la excreción del fármaco Las drogas se eliminan del cuerpo sin cambios o en forma de metabolitos. La excreción renal y la excreción biliar son las vías más importantes de eliminación del fármaco, pero la excreción puede producirse por otras vías también. Como se señaló anteriormente, la P-gp se expresa en las células tubulares renales y biliares canalicular células, lo que sugiere que puede jugar un papel en la excreción de drogas. La administración concomitante de un inhibidor de la P-gp disminuye el aclaramiento biliar y renal de la doxorrubicina en ratas. En un estudio separado, la excreción biliar y renal de la digoxina y la vincristina se incrementaron en ratas después del tratamiento con un inhibidor de la P-gp. Se necesita más investigación para definir el papel de la P-gp en la regulación de la excreción renal y biliar de drogas plenamente en pacientes veterinarios. Alteración de la excreción biliar o renal puede desempeñar un papel en la sensibilidad aparente aumento de la cría de razas a los medicamentos quimioterapéuticos que son sustratos de la P-gp, sin embargo. Por ejemplo, un collie con mielosupresión linfomas y toxicidad gastrointestinal (GI) después de los tratamientos con vincristina o doxorubicina, incluso a dosis baja, pero ciclofosfamida tolerada a la dosis completa. El paciente fue genotipo y posteriormente se determinó que un alelo mutante y un alelo MDR1 normal. Es posible que la deficiencia de P-gp en este paciente como resultado de la excreción renal retardada o biliar y la toxicidad posteriores. Otros informes de la doxorrubicina vincristina severo o sensibilidad en collies y otras razas de pastoreo han surgido en los grupos de discusión en Internet veterinarios. La mutación MDR1 puede ser una explicación razonable para esta predilección raza evidente a la quimioterapia (por ejemplo, alcaloides de la vinca, antraciclinas) sensibilidad a los fármacos. Farmacogenética de los receptores de fármacos Un área relativamente nueva e importante de la investigación farmacogenética implica polimorfismos en los receptores de los genes de codificación de medicamentos y proteínas efectoras. En pacientes humanos, se han descrito polimorfismos en la enzima convertidora de angiotensina, los receptores b2-adrenérgicos, el receptor de la dopamina, el receptor de estrógenos, y otros. Los estudios in vitro funcionales sugieren que estos polimorfismos tienen un significado funcional, pero los informes sobre los efectos clínicos no están disponibles. Un polimorfismo en el gen receptor de dopamina D4 canina se ha descrito, pero sus implicaciones clínicas, en su caso, no se entienden todavía. Farmacogenética y reacciones de hipersensibilidad Farmacogenética diferencias en las vías metabólicas no sólo puede afectar el tipo A reacciones adversas a medicamentos (es decir, predecible, por lo general se correlaciona con la concentración plasmática del fármaco), pero también puede afectar a las reacciones de tipo B adversas a medicamentos (idiosincrásicos). Toxicidades idiosincrásicas a las sulfonamidas es similar en perros y personas, y se caracteriza por fiebre, artropatía, discrasias sanguíneas (neutropenia, trombocitopenia o anemia hemolítica), la hepatopatía que consiste en la colestasis o necrosis,
erupciones en la piel, uveítis o queratoconjuntivitis seca. En las personas, la acetilación lenta NAT2 ha demostrado ser un factor de riesgo de reacciones de hipersensibilidad de las sulfamidas. Se ha propuesto que la vía metabólica alternativa en estos individuos produce metabolitos reactivos. Unión de metabolitos reactivos de estos fármacos a las macromoléculas celulares resultados en la citotoxicidad y la respuesta inmune a neoantígenos covalentes. Las investigaciones en curso en un laboratorio de farmacología veterinaria está llevando a cabo para caracterizar los perros con posibles reacciones idiosincrásicas sulfonamida, utilizando diversas metodologías, incluyendo ELISA para anticuerpos contra las drogas, inmunotransferencia de anticuerpos dirigidos contra las proteínas del hígado, la citometría de flujo para los anticuerpos antiplaquetarios dependientes de las drogas, y en los ensayos de citotoxicidad in vitro. Farmacogenética en la práctica clínica El interés científico en el campo de la farmacogenética humana ha aumentado cada año en paralelo con el conocimiento del genoma humano. El interés en este campo por los médicos se ha quedado muy por detrás, sin embargo, presumiblemente porque relativamente pocas consecuencias clínicas significativas puede correlacionarse con el gran número de mutaciones farmacogenética descrito en la literatura. Hay dos principales razones de esta discrepancia. Hasta este punto, los polimorfismos descritos en pacientes humanos han tenido bajas frecuencias alélicas o la relevancia clínica de un polimorfismo en particular no fue significativa. Por ejemplo, un polimorfismo de gran relevancia clínica en el gen TPMT humanos se ha descrito. TMPT actividad metabólica en los pacientes afectados es prácticamente ausente, por lo que estos pacientes experimentan neutropenia grave después de una dosis “normal” de la azatioprina. Debido a que este polimorfismo TPMT afecta aproximadamente al 0,3% de la población blanca, la prueba farmacogenética no se realiza rutinariamente en la práctica clínica. Por el contrario, la frecuencia de alelos de un polimorfismo genético del gen MDR1 humanos se ha demostrado que se asocia con menores niveles de expresión de la P-gp en el duodeno y de otros tejidos. Aunque la frecuencia de alelos de este polimorfismo MDR1 en particular es relativamente alta (> 10%), no parecen tener un impacto clínico importante y previsible de la disposición de drogas. La mayoría de la investigación farmacogenética en la medicina humana no se ha extendido a la práctica médica clínica. En la medicina veterinaria, sin embargo, un laboratorio comercial farmacogenética veterinario está realizando genotipo MDR1 canina para los veterinarios, criadores de perros, y los propietarios. Razones importantes por las pruebas de farmacogenética comercial es fácilmente disponible para los pacientes caninos y no para los pacientes humanos se deben a la mutación MDR1 en el perro tiene una alta frecuencia de alelos (55% en los collies, el 42% en los de pelo largo Whippets, y aproximadamente el 20% de pastores australianos) y porque el polimorfismo es altamente predictiva de eventos adversos graves no sólo para la clase de drogas, pero una de varias clases de fármacos. Una lista parcial de los medicamentos que son sustratos de la P-gp se enumeran en el cuadro 1.
Direcciones futuras El campo de la farmacogenética, en particular en la medicina veterinaria, se encuentra todavía en su infancia. Tenemos un arsenal cada vez mayor de herramientas moleculares que se pueden utilizar para ampliar nuestro conocimiento de la farmacogenética, sin embargo. Además, con la reciente finalización del proyecto del genoma canino y el esclarecimiento en curso de sus datos, pronto podremos conocer las secuencias de prácticamente todos los genes que codifican enzimas que metabolizan las drogas, los transportistas de drogas, receptores, y otros objetivos de drogas. Con esta información, el enfoque tradicional de la farmacogenética (fenotipo a genotipo) puede dar paso a un enfoque farmacogenómica (genotipo a fenotipo). En otras palabras, la variación genética identificada en un gen específico puede ser investigada para determinar si se altera la respuesta farmacológica. Aunque el objetivo final de la farmacogenómica moderna, la individualización de la terapia con medicamentos, no se puede lograr para todos los medicamentos, sin duda, tiene el potencial de aumentar la seguridad y eficacia de muchos fármacos.