Dra. Pilar Vera García UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal de la Axarquía AGS Este de Málaga-Axarquía
Febrero 2014
Introducción En 1912 Kinnier Wilson describió a un grupo de
pacientes jóvenes con cirrosis hepática y alteraciones neurológicas. Se caracteriza por una alteración en el metabolismo del cobre que ocasiona su acumulo en diferentes tejidos. Herencia autosómica recesiva. Prevalencia 10-30/millón habitantes. Fundamental diagnóstico y tto precoz.
Fisiopatología La ingesta diaria es de 1-3 mg y se absorbe solo del 10-
50% Alimentos ricos en Cu son setas, cacao, frutos secos, vísceras, marisco y brócoli. En el intestino pasa al enterocito por el transportador CTR1 y de ahí al torrente sanguíneo con la proteína ATP7A
Fisiopatología Hígado
Introducido por CTR1, se une a ligandos como Atoxi1 que sirve de almacenamiento transitorio hasta la cesión al transportador ATP7B que lo vehiculiza al aparato de Golgi desde donde pasa al plasma con la ceruloplasmina. Si está en exceso el ATPB7 modifica la situación y se coloca post-Golgi facilitando la eliminación al canalículo biliar.
Fisiopatología La EW se desarrolla cuando ocurren mutaciones en
los dos alelos del gen que debe sintetizar correctamente el transportador ATP7B. Así no se fija el cobre a la apoceruloplasmina ni se elimina su exceso a bilis. La síntesis de ceruloplasmina es anormal y se degrada con rapidez por lo que su nivel desciende en plasma.
Fisiopatología Cuando los mecanismo compensadores se desbordan
el cobre sale del hepatocito incrementando su fracción libre en plasma, pero no el Cu total ya que la fracción ligada a la ceruloplasmina está disminuida. El Cu libre puede eliminarse por la orina pero también es capaz de incorporarse con facilidad a ciertos tejidos del organismo provocando daño tisular.
Fisiopatología En el cerebro, las áreas más sensibles son los núcleos
basales, putamen y lenticular. En el ojo la membrana de Descemet que da lugar al anillo de KayserFleischer. Otros tejidos afectados son riñón, articulaciones y hematíes.
Genética El gen ATP7B está localizado en la región q del
cromosoma 13. Hay más de 500 mutaciones descritas por lo que diagnóstico genético es muy complejo.
Clínica Principalmente hepáticos en las primeras fases y
neurológicos en las fases avanzadas.
Edad de presentación de los síntomas: Cualquier
edad. La mayoría entre 5 y 35 años.
Signos físicos El principal el ANILLO DE KAYSER FLEISCHER
presente en el 95% de los pacientes con síntomas neurológicos. Depósito de Cu en la membrana de Descemet. Ausente hasta en el 50% de los pacientes con afectación hepática.
Enfermedad hepática Puede preceder hasta 10 años a la enfermedad
neurológica. La mayoría de los pacientes con enfermedad neurológica tienen afectación hepática. Puede ser desde asintomática, con solo alteraciones bioquímicas o hasta cirrosis con todas sus complicaciones. Hepatitis crónica y cirrosis: Indistinguible de otras formas de hepatitis crónica activa. Puede presentarse también como fallo agudo asociado a anemia hemolítica y fallo renal.
Enfermedad de Wilson fulminante Indistinguible de hepatitis viral aguda. 6-12% de trasplantes urgentes. Mortalidad 95% sin tto. Mujeres jóvenes (4:1) Puede aparecer en pacientes que suspenden la
medicación. Sospecha más alta si ictericia intensa, baja Hb, baja colinesterasa pequeño aumento de transaminasas y baja FA.
Manifestaciones clínicas Enfermedad neurológica Amplio espectro de manifestaciones que pueden ser la
primera manifestación clínica, aparecer simultánea a la enfermedad hepática o varios años después. Temblor, distonía que puede ser incapacitante… Las manifestaciones se pueden clasificar en : Síndrome akinético similar a E. Parkinson. Pseudoesclerosis manifestada principalmente por
temblor Ataxia. Síndrome distónico.
Manifestaciones clínicas Síntomas psiquiátricos Presentación clínica en 1/3 de los pacientes. En niños puede presentarse como disminución del
rendimiento escolar, cambios de personalidad, labilidad emocional, exhibicionismo… En adultos semejantes a paranoia, esquizofrenia o depresión. Suelen tener enfermedad hepática pero en ocasiones esta es asintomática.
PRONOSTICO Sin tratamiento es fatal. La mayoría de los pacientes fallece
de la enfermedad hepática y una minoría de complicaciones neurológicas. Con el tratamiento quelante y trasplante hepático la supervivencia prolongada es la norma. La función hepática vuelve a la normalidad tras 1-2 años de tratamiento en la mayoría de los pacientes sin cirrosis o con Ci compensada y permanece estable si hay adherencia al tratamiento. Los síntomas neurológicos solo son parcialmente reversibles con tto y pueden incluso empeorar al inicio del mismo.
Diagnóstico La combinación de anillo de Kayser-Fleischer y
ceruloplasmina baja es suficiente para establecer el diagnóstico. Cuando KF no está presente no es suficiente la determinación de ceruloplasmina porque puede estar baja en otras situaciones.
Diagnóstico Cobre sérico: Suele estar bajo en relación con la
ceruloplasmina. En fallo hepático fulminante suele estar muy elevado. Puede ser normal Cobre libre: Cu libre(suero)= Cu total (suero)- Cu Cp
Cu libre no unido Cp: Enfermedad de Wilson > 20 μg/dL Grupos de Referencia 5-10.2 μg/dL
DiagnĂłstico ď‚— Cu en orina de 24 h: Refleja el Cu no unido a
ceruloplasmina. No aplicable si hay fallo renal.
Diagnóstico Cu en orina tras administración de D-Penicilinamina:
- Solo estandarizado en pediatría donde se administran 500 mg de D-penicilinamina al principio y a las 12 de la recolección de orina de 24 h. Diferencias muy significativas respecto a otras enfermedades hepáticas que podían generar F.P en prueba de Cu en orina de 24h sin la administracion de la D-penicilamina. No recomendado para adultos.
Diagnóstico Las tinciones específicas como la rodamina u orceina
solo detectan los depósitos lisosomales de Cu y por tanto no pueden excluir una enfermedad de Wilson. Cobre hepático: Mejor evidencia para diagnóstico de enfermedad de Wilson.
Diagnóstico Biopsia hepática: Esteatosis leve, necrosis
hepatocelular focal. La mitad de los pacientes tiene cirrosis en el momento del diagnóstico. En el fallo hepático agudo hay una marcada degeneración hepatocelular y colapso parenquimatoso habitualmente asentado sobre una cirrosis.
Diagnóstico Hallazgos neurológicos:
- Debe investigarse también en pacientes asintomáticos con enfermedad hepática. - Por la gran variedad de signos neurológicos la descripción clínica es muy difícil. - La RM o TAC pueden detectar anormalidades en los ganglios basales.
Test genéticos Difícil por más de 500 mutaciones. Requiere varios meses para el resultado. Es razonable realizar análisis molecular del gen
ATP7B en cualquier paciente con diagnóstico provisional de E.W para confirmar diagnóstico y facilitar screening a familiares.
Score diagn贸stico
Recomendaciones
La EW debe considerarse en cualquier paciente con
alteración hepática o neurológica o ambas de causa incierta. La edad por sí sola no debe ser causa de eliminación del diagnóstico. GRADO II-2. A, 1 El anillo de KF debe ser investigado con lámpara de hendidura por observado experimentado. Su ausencia no descarta el diagnóstico ni siquiera en pacientes con enfermedad neurológica, GRADO II-2, A, 1 La evaluación neurológica y por imagen preferentemente con RM debe realizarse previa al tto en todos los pacientes con E.W neurológica y debería ser parte de la evaluación de cualquier paciente con síntomas neurológicos compatibles con EW. GRADO II-2, B, 1
Recomendaciones Ceruloplasmina baja debe orientar hacia EW. Si es
normal no excluye el diagnóstico. GRADO II-2, A, 1 Alta excreción de CU en orina de 24 h es típica en pacientes sintomáticos. GRADO II-2, B,1 El cobre hepático en tejido seco nos aporta gran información y debe ser realizado en pacientes sin diagnóstico de certeza y en pacientes jóvenes. GRADO III, B,2 El análisis genético puede servir de screening a familiares de primer grado. GRADO II-2, B,1
Tratamiento: D-PENICILAMINA La D-penicilamina reduce la afinidad de las proteínas
intracelulares por el Cu, lo quela y aumenta la cupruria. Su absorción es buena si se toma sin alimentos (1 h antes de las comidas) Tiene una vida media de 1,7-7 horas y se excreta fundamentalmente (80%)por orina. Puede monitorizarse midiendo el Cu orina 24 durante el tto. Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas e ir aumentándolo progresivamente hasta llegar en adultos a 750-1500 mg/día. Debe suplementarse con piridoxina.
Tratamiento: D-PENICILAMINA En pacientes con enfermedad hepática sintomática la
mejoría aparece en los primeros 2-6 meses de tto. El abandono del tto significa la progresión de la enfermedad hepática y fallo hepático en 1-12 meses. En enfermedad neurológica la mejoría es más lenta y se produce en los primeros 3 años. En el inicio del tto puede producirse un empeoramiento hasta en 10-50% de los pacientes. Se recomienda comenzar dosis bajas de 125-250 mg al día aumentando 250 mg cada 4-7 días. Administración de altas dosis de inicio puede producir deterioro irreversible.
Tratamiento: D-PENICILAMINA Numerosos efectos secundarios. De ellos severos
pueden aparecer hasta en el 30 % (toxicidad medular, nefrotoxicidad, lupus like syndrome, toxicidad dermatológica….)
Trientina
ZINC
Trasplante hepático Paciente es necesario para pacientes con fallo
hepático agudo o cirrosis descompensada. Supervivencia de 90% en hepatopatía avanzada y del 73% en fallo hepático agudo.
Recomendaciones El tratamiento inicial debe incluir un agente quelante
(D-penicilamina o trientina)GRADO II-1,B, 1 Zn puede ser tto de primera línea en pacientes neurológicos.GRADO II-2,C,2 El tto de mantenimiento en pacientes presintomáticos o con enfermedad neurológica puede ser un agente quelante o el Zn. GRADO II-1, B,1 El tto debe continuar de forma indefinida a nos er que se realice TOH. GRADO II-1,B, 1
Recomendaciones Si se utiliza Zn debe realizarse monitorización de
transaminasas y cambiar a quelantes si aumentan. GRADO C1 Los pacientes deben evitar comidas y agua con alto contenido en Cu especialmente durante el primer año de tto. GRADO II-3,B,2 Pacientes con fallo hepático agudo deben ser sometidos a TOH si el King´s score es mayor de 11. GRADO II-2, B,1
Recomendaciones Pacientes con Ci descompensada o sin respuesta a tto
deben evaluarse para TOH El tto debe continuar durante el embarazo siendo recomendable la reducción de dosis de D-penicilimina y trientina. La monitorización de rutina debe realizarse al menos 2 veces al año y debe incluir Cu sérico, ceruloplasmina, perfil hepático, hemograma y orina así como examen físico y neurológico. GRADO II-2, B, 1 El Cu en orina de 24 h con medicación y 2 días de cesar la misma debe ser medido al menos anual. La medición del Cu libre puede ser útil. GRADO II-3, B,1