SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO (SÍNDORME DE HUGHES) Dr. José Alberto Chico Espín (R1 MFyC) UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal de la Axarquía AGS Este de Málaga-Axarquía 24/01/2014
DEFINICIÓN
Estado de hipercoagulabilidad mediado por anticuerpos. Definido por Hughes en 1983 como una tríada: Trombosis venosas/arteriales de pequeño vaso. Morbilidad en el embarazo: abortos o pérdidas fetales recurrentes y prematuridad. Alteraciones hematológicas: trombocitopenia y anemia hemolítica.
Asociado a títulos moderados o elevados de anticuerpos antifosfolípido: anticoagulante lúpico y/o anticuerpos anticardiolipina.
CLASIFICACIÓN
SAF PRIMARIO: cuando no se asocia a ninguna otra enfermedad autoinmune.
SAF SECUNDARIO: cuando se asocia a otras enfermedades autoinmunes, principalmente al LES.
SAF CATASTRÓFICO.
EPIDEMIOLOGÍA
Prevalencia 3-200/100.000 habitantes. Sexo: 82% son mujeres relación 5:1 con varones. Edad: 85%
entre 15-50 años. 3% en < 15 años. 12% en > 50 años más en varones (relación 2:1) influencia hormonal.
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDO
Familia de inmunoglobulinas que van dirigidas contra fosfolípidos de las membranas celulares o contra complejos proteína-fosfolípido. Anticuerpos anticardiolipina (ACA):
Reaccionan con fosfolípidos como la cardiolipina, la anti- β2glicoproteína 1, la protrombina o la anexina V. Se detectan mediante ELISA. Los principales ACA detectados son los anticuerpos anti-β2-GP 1.
Anticoagulante lúpico (AL):
Dirigidos contra complejos proteína-fosfolípido. Van a provocar alteraciones en la cascada de la coagulación. Se detectan mediante un proceso complejo, donde el primer paso que se debe cumplir es la demostración de la prolongación de un test de coagulación dependiente de fosfolípidos, como el TTPa.
ETIOPATOGENIA
No completamente conocida. Mecanismos patogénicos propuestos: Los
AAF interfieren con la hemostasia. Los AAF producen activación celular (células endoteliales, plaquetas y monocitos), y estas expresan sustancias procoagulantes. En embarazo: Trombosis en pequeños vasos placentarios insuficiencia placentaria, CIR. Defectos en la implantación embrionaria mediados por AAF.
CLÍNICA
TROMBOSIS
Tanto a nivel venoso (+++) como arterial (+). Venosas:
Arteriales:
TVP de MMII (+++) asociado o no a TEP. También en venas renales, hepáticas, retinianas. Vasos cerebrales (+++). También en coronarias, renales, mesentéricas, periféricas.
Tasa de recurrencia del 35-70%, con tendencia de las trombosis a recurrir en el mismo territorio vascular. Relación lugar trombosis – anticuerpos:
TVP y TEP anticoagulante lúpico. Coronarias, cerebrales y periféricas anticardiolipina IgG/IgM
MORBILIDAD EN EL EMBARAZO
Pérdidas fetales prematuras (< 10 semanas) de forma recurrente (3 o más). Pérdidas fetales tardías (> 10 semanas). Partos prematuros (< 34 semanas). Preeclampsia y eclampsia. Síndrome HELLP. CIR.
ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS
Trombocitopenia: 20-40%
de los casos. Más frecuente en SAF asociado a LES. Número de plaquetas entre 50.000-140.000. No suele haber episodios hemorrágicos. La trombocitopenia no descarta la aparición de complicaciones trombóticas.
Anemia hemolítica: 10%
de los casos.
OTRAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Neurológicas: epilepsia, alteraciones cognitivas, demencia multiinfarto, mielitis transversa, síndrome de Guillain-Barré, corea, cefalea crónica. Vasculares: HTA, valvulopatía cardiaca, miocardiopatía, IAM, ateroesclerosis. Piel: livedo reticularis, úlceras cutáneas, hemorragia subungueal. Endocrinológicas: hipopituitarismo, insuficiencia suprarrenal. Gastrointestinales: síndrome de Budd-Chiari, necrosis hepática, isquemia intestinal. Renales: microangiopatía trombótica, trombosis de arteria/vena renal. Óseas: necrosis ósea avascular. Oculares: infarto retiniano, hemorragia vítrea, neuritis óptica.
DIAGNÓSTICO
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SAF
CLÍNICOS:
Trombosis vascular: Uno o más episodios de trombosis arterial, o trombosis venosa profunda, o trombosis de pequeño vaso en cualquier órgano o tejido confirmada por pruebas de imagen, o estudio con Doppler, o por biopsia (se observa trombosis sin presencia de inflamación). Morbilidad en el embarazo: Uno o más episodios de muerte fetal inexplicada a ≥ 10 semanas de feto morfológicamente normal. Uno o más episodios de nacimiento prematuro de un neonato morfológicamente normal en la semana 34 o anteriores de gestación debido a preeclampsia grave, eclampsia o insuficiencia placentaria severa. Tres o más abortos espontáneos de forma consecutiva antes de la semana 10 de gestación, excluyendo causas anatómicas, genéticas u hormonales.
DE LABORATORIO:
Anticuerpos anticardiolipina: presencia de IgG y/o IgM por ELISA en títulos medios o altos (>40 unidades) en dos o más determinaciones separadas al menos 12 semanas. Anticoagulante lúpico: presencia en plasma en dos o más ocasiones separadas al menos 12 semanas. Anticuepos anti-β2-GP1, isotipo IgG o IgM, por ELISA, confirmado en dos ocasiones separadas 12 semanas.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO TROMBOSIS
Terapias actuales: Heparina
HBPM. Heparina no fraccionada.
ACO
HEPARINA
Primer tratamiento tras un evento trombótico agudo. HBPM:
Utilizada en la mayoría de las ocasiones. A dosis terapéutica: 1 mg/kg/12 h. Papel importante en embarazadas.
Heparina
no fraccionada: en caso de hemorragia, ya que se puede revertir con protamina (la HBPM no se revierte completamente).
ACO
Elección para el tratamiento crónico de pacientes con SAF que no estén embarazadas, donde está contraindicado. INR 2-3 Heparina y ACO se deben administrar de forma simultánea durante unos días hasta que el INR permanezca entre 2-3 durante dos días consecutivos.
Heparina a dosis terapéuticas durante 5 días +
ACO a partir del tercer día (INR 2-3)
DURACIÓN DE LA ANTICOAGULACIÓN
La duración es incierta. Consenso en 2 situaciones: + trombosis anticoagulación de forma indefinida. Trombosis + no criterios de SAF anticoagulación 3-6 meses. SAF
AAS
Controversia en su uso: Algunos
autores la recomiendan como profilaxis a dosis de 100 mg/día en pacientes con AAF persistentemente elevados pero sin clínica de SAF. Otros autores la recomiendan como profilaxis a dosis de 100 mg/día en pacientes con AAF asociados a LES pero sin clínica de SAF.
HIDROXICLOROQUINA
En pacientes con LES y AAF elevados, pero sin clínica de SAF reduce la probabilidad de trombosis. Basado en: Modelos animales sobre roedores: HCQ reduce el tamaño y la persistencia de los trombos venosos. Datos in vitro en humanos: HCQ disminuye la activación plaquetaria. También se ha descrito que los AAF inducen activación plaquetaria incrementando la expresión de los marcadores de superficie GPIIb/IIIa (CD41a) y GPIIIa (CD61). Esta activación es abolida por la HCQ.
TRATAMIENTO EN EL EMBARAZO
Embarazo en paciente con SAF EMBARAZO DE ALTO RIESGO derivar a OBSTETRICIA. Se utiliza Heparina a dosis profiláctica, AAS a dosis baja, o ambas. Las pacientes con ACO previo deben sustituirlo por Heparina sc antes de la semana 6 de gestación.
SAF CATASTRÓFICO
SAF CATASTRÓFICO
Subtipo de SAF de curso fulminante y a menudo fatal (50% de fallecimientos a pesar del tratamiento). Fallo multiorgánico secundario a trombosis masiva. Posibles desencadenantes: Infección concomitante (+++). También: traumatismo, procedimiento invasivo o quirúrgico, abandono del tratamiento anticoagulante, tumores, desequilibrio hormonal (como toma de anticonceptivos orales).
Órganos afectados por orden de frecuencia: riñón > pulmón > corazón > piel > SNC. 25% de los casos CID.
CRITERIOS DEL SAF CATASTRÓFICO CRITERIOS CLASIFICATORIOS DEL SAF CATASTRÓFICO 1.- Evidencia clínica de afectación de tres o más órganos, sistemas o tejidos. 2.- Desarrollo de las manifestaciones simultáneamente o en menos de 1 semana. 3.- Confirmación anatomopatológica de la oclusión de los vasos de pequeño calibre en al menos un órgano. 4.- Confirmación analítica de la presencia de anticuerpos antifosfolípido (anticardiolipina o anticoagulante lúpico). Interpretación: •SAF catastrófico definitivo los 4 criterios. •SAF catastrófico probable: •Los 4 criterios excepto afectación de sólo 2 órganos, sistemas o tejidos. •Los 4 criterios excepto la confirmación en una segunda determinación de la presencia de los anticuerpos antifosfolípido al menos 6 semanas después, debido a la muerte del paciente. •Criterios 1, 2 y 4. •Criterios 1, 3 y 4 y el desarrollo de la tercera trombosis después de la primera semana pero antes de un mes, pese a anticoagulación.
TRATAMIENTO SAF CATASTRÓFICO
Tratamiento combinado: Anticoagulación
con heparina no fraccionada iv (bolo inicial 5.000 UI seguido de perfusión de 1.500 UI/h) durante 7-10 días, seguido por ACO con INR entre 2,5-3,5. Metilprednisolona iv 1gr/24 h durante 3 días, seguido de Prednisona 1-2 mg/kg/día iv ó vo. Si empeoramiento: Plasmaféresis 3-5 días, o Inmunoglobulinas 400 mg/kg/día iv durante 5 días.
Si
fracaso su pueden usar fibrinolíticos o inmunosupresores como la ciclofosfamida.
BIBLIOGRAFÍA
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SESION CLINICA PARA RESIDENTES SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO HOSPITAL COMARCAL DE LA AXARQUÍA
M. Frecuentes (más de 20%)
Tromboembolismo venoso Ictus/AIT Trombocitopenia Abortos/muertes fetales Livedo reticularis Migraña Deterioro cognitivo leve
Menos frecuentes (10-20%)
Valvulopatía cardiaca Enfermedad arterial coronaria Anemia hemolitica
M. Infrecuentes
Epilepsia refractaria Hipertensión pulmonar/hemorragia alveolar Ulceras en las extremidades/gangrena digital Mielitis transversa Sindrome de Budd-Chiari Sindrome antifosfolipido catastrófico
Situaciones clínicas que nos deben hacer sospechar un SAF
Trombosis arteriales en menores de 55 años Trombosis recidivantes Coexistencia de trombosis arteriales y venosas Trombosis asociadas a complicaciones obstétricas Trombosis venosas viscerales (Budd Chiari, senos venosos cerebrales) Abortos de repeticion (más de tres) Una o mas muertes fetales inexplicadas Preeclampsia grave precoz Manifestaciones infrecuentes de SAF asociadas a livedo reticularis y/o trombocitopenia
Criterios serológicos de alto riesgo de trombosis en individuos con ac. antifosfolipidos
Positividad de AL Triple positividad (AL mas aCL mas anti-B2 glicoproteina I) El aCL aislado, persistentemente positivo, a titulo medio/alto
SAF seronegativo
Hasta ahora la positividad de los anticuerpos antifosfolipidos es criterio imprescindible para el diagnóstico. Sin embargo existen pacientes que presentan cuadro clínico de alta sospecha en los que no se detectan en múltiples determinaciones los ac standard. Es muy probable que estos pacientes sean portadores de otros ac antifosfolipidos con especificidad antigénica diferente no detectables por las tecnicas en uso. En fase de evaluación ac contra el complejo fosfatidil serina/protrombina
Tromboprofilaxis primaria en Portadores de AFL ď&#x201A;¨
El riesgo anual estimado de trombosis en pacientes no seleccionados portadores de AFL es 02,8% equivalente al riesgo anual de sangrado mayor por aspirina segĂşn se desprende de los hallazgos de un numero limitado de estudios observacionales.
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En el Ăşnico ensayo clĂnico realizado sobre tromboprofilaxis primaria en pacientes portadores de AFL (Estudio APLASA), 98 individuos portadores de AFL persistentemente positivos fueron aleatorizados para recibir aspirina o placebo sin observarse diferencias en la incidencia anual de trombosis entre ambos grupos.
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De todo ello se deduce que, como norma general, no esta indicada la administracion de aspirina a dosis bajas como tromboprofilaxis primaria en todos los pacientes portadores de AFL.
Recomendable la tromboprofilaxis primaria en cuatro situaciones
1) Perfil de AFL de alto riesgo 2) Enfermedad autoinmune asociada (LES) 3) Portador de otros factores de riesgo vascular 4) Embarazazada portadora de AFL En estos casos si debemos antiagregar.
Tromboprofilaxis secundaria en pacientes con SAF Pacientes con SAF y primer episodio tromboembólico venoso
La evidencia disponible es clara: la anticoagulación oral con dicumarínicos con un INR diana de 2.0-3.0 es efectivo para prevenir trombosis recurrentes.
Pacientes con SAF y primer episodio trombótico arterial
Aquí, en este escenario clínico las recomendaciones de tratamiento han sido mas controvertidas debido a las diferencias de opinión de los distintos grupos de trabajo en función del analisis de la evidencia disponible. Dos revisiones sistemáticas recientes , metodológicamente diferentes, que han llevado ha recomendar pautas dispares de profilaxis secundaria.
Revisión sistemática de Lim et al (2007); tres ensayos clínicos aleatorizados controlados y bien diseñados. Revisión sistemática de Ruiz-Irastorza et al (2007); 16 estudios metodologicamente menos rigurosos pero que representan de forma mas adecuada el amplio espectro clínico de los pacientes.
Recomendaciones de la revisión sistemática de Lim
La profilaxis secundaria en pacientes con un primer episodio trombótico arterial cerebrovascular (ictus) podría realizarse con aspirina a dosis bajas o con anticoagulación de baja intensidad (INR diana 1.4-2.0) La tromboprofilaxis secundaria en pacientes con un primer episodio trombótico venoso o arterial no cerebrovascular debía realizarse con anticoagulación convencional (INR diana 2.0-3.0).
Recomendaciones de la revisión sistemática de Ruiz-Irastorza
Los pacientes con SAF y un primer evento trombotico arterial tenian un riesgo elevado de recurrencia incluso con anticoagulacion convencional; el riesgo de recurrencia era bajo con anticoagulacion oral de alta intensidad con un INR efectivo de 3-0-4.0. Los pacientes con SAF y un primer episodio trombotico venoso presentan bajo riesgo de recurrencia con anticoagulacion convencional (INR diana 2.0-3.0).
Para complicar aún más las cosas
Posteriormente a estas revisiones, aparece un pequeño ensayo aleatorizado controlado en el que se incluyeron 20 pacientes con SAF primario o secundario y trombosis arterial cerebral no cardioemboligena (Okuma et al, 2009) concluyo que la incidencia de recurrencia de ictus era significativamente menor en los pacientes tratados con una combinacion de aspirina y warfarina que en aquellos que recibieron aspirina sola.
COMO NORMA GENERAL LA DURACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE SERA INDEFINIDA