CASO CLÍNICO PARA MÉDICOS RESIDENTES Dr. José Manuel Pérez Díaz. UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal de la Axarquía AGS Este de Málaga-Axarquía 4 Abril 2014
ANTECEDENTES PERSONALES
Se trata de un varón de 37 años, sin sensibilizaciones medicamentosas ni exposición a partículas ambientales orgánicas e inorgánicas de ámbito rural, insecticidas, mohos u otros alergenos. No refiere hábitos tóxicos o tratamiento farmacológico. No antecedentes médicos comórbidos
ENFERMEDAD ACTUAL
Consulta ambulatoria por presentar artralgias simétricas en los últimos 6 meses, en tobillos, rodillas y carpos, así como dolor en las articulaciones metatarso-falángicas de ambos pies, atribuidas previamente a fascitis plantar.
ENFERMEDAD ACTUAL
De forma concomitante se observa la presencia de nódulos dolorosos eritematovioláceos en cara anterior de antebrazos, rodillas y regiones pretibiales, asociados a edema maleolar bilateral y temperatura de hasta 38,5 ºC de predominio vespertino, que aparecía simultáneamente a los nódulos cutáneos. El cuadro ha evolucionado en brotes con idénticas afectaciones. Negaba síntomas respiratorios.
LESIÓN CUTANEA
EXPLORACIÓN FÍSICA
En la exploración física destacan 15 nódulos dolorosos en cara anterior de rodillas y piernas, así como dolor a la presión de rodillas, ambos tobillos y carpos, sin signos flogóticos articulares.
Inflamaci贸n periarticular de TOBILLOS
COMPLEMENTARIAS
Analítica sanguínea relevante al inicio de los síntomas: velocidad de sedimentación globular (VSG) 65 mm, proteína C reactiva (PCR) 36 mg/l. Hemograma normal. Glucosa, creatinina e iones en rango normal. Función hepática: GOT: 55 UI/l (2-40) y GGT: 53 UI/l (8-60). Fosfatasa alcalina (FA) 84 UI/l (40-129). Intradermorreacción de Mantoux: 0 mm.
BIOPSIA NÓDULO
Se realiza biopsia de uno de los nódulos con resultado de: paniculitis septal del tejido adiposo subcutáneo con presencia de microgranulomas de células epitelioides no necrotizantes, acompañados por linfocitos, histiocitos y discreto número de leucocitos, compatible con eritema nodoso.
RX DE TÓRAX
IMAGEN
La radiografía de tórax muestra ensanchamiento del mediastino superior derecho en posible relación con adenopatías paratraqueales, así como aumento de tamaño de ambos hilios pulmonares.
DEBEIS BUSCAR EN UN HOMBRE JOVEN U PROCESO QUE ASOCIE:
ARTRALGIAS FIEBRE ERITEMA NODOSO ADENOPATIAS HILIARES BILATERALES INFLAMACIÓN PERIARTICULAR DE TOBILLOS
SOSPECHA CLÍNICA
Con el diagnóstico de síndrome de Löfgren se inició tratamiento con indometacina; presentó mejoría clínica inicial, aunque tras la aparición de nuevos brotes de lesiones dérmicas se derivó al paciente a medicina interna para proseguir el estudio.
INGRESO HOSPITALARIO con nueva bateria analítica
Durante el ingreso hospitalario se completa el estudio etiológico del eritema nodoso, sin observar otras posibles causas. En la analítica sanguínea persisten elevados los reactantes de fase aguda con normalización de las enzimas hepáticas. No se evidenció hipercalcemia, hipercalciuria, hepatitis C ni virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
NUEVA BATERIA ANALÍTICA
En el estudio inmunológico aparece elevada la inmunoglobulina A (IgA), con valores normales de IgG e IgM: IgA 626 mg/dl. Antiestreptolisina O (ASLO): 37 U/ml (inf a 160); factor reumatoide < 20 UI/ml, complemento: C3 182 mg/dl, C4 28,3 mg/dl. Los anticuerpos antinucleares, anti-ADN, anti-SS-A, anti-SS-B, anti-SM, anti-CL70, anti-RNP, anti-JO1: negativos; anticuerpos anti-proteinasa 3 (c-ANCA) 0,5 U/ml, anticuerpos anti-mieloperoxidasa (pANCA) 1,2 U/ml.
NUEVA BATERIA ANALÍTICA
La enzima convertidora de angiotensina (ECA): 59 UI/l. Antígenos de histocompatibilidad: HLA-DRB1*0301 positivo.
PFR Completas
El estudio funcional respiratorio es normal y la prueba broncodilatadora es negativa en la espirometría: FEV1 3,40 l (88%), FVC 4,37 l (94%), FEV1/FVC 78%, FEF 25-75% 3,14 l (70%), TLC 5,86 l (87%), RV 1,17 l (63%) RV/TLC 20. Test de difusión ajustado (DLCO) 5,40 ml/ min/mmHg/l (113%).
TAC
TAC TORÁCICO
La tomografía axial computarizada (TAC) tóracoabdominal con contraste intravenoso describe múltiples adenopatías mediastínicas en espacio prevascular (la mayor de 2,5 x 1,3 cm); en espacio paratraqueal derecho un conglomerado de unos 3 cm de diámetro, así como adenopatías subcarinales de 3 cm de diámetro e hiliares bilaterales, las mayores de 2 cm de diámetro. No se aprecian alteraciones radiológicas significativas en parénquima pulmonar ni en pleura. Hígado, bazo, riñones y páncreas normales, sin adenopatías de tamaño significativo a nivel abdominal.
GAMMAGRAFÍA CON GALIO
La gammagrafía con galio 67 describe múltiples zonas captadoras de galio en mediastino (anterosuperior derecho y parahiliar izquierdo, principalmente). Además, hay aumento de captación en glándulas salivares y lacrimales. Todo ello es compatible con el diagnóstico de sospecha de sarcoidosis. Además, existe leve aumento de actividad en región posterior de pantorrilla derecha, indicando proceso inflamatorio.
OTRAS VALORACIONES
El servicio de oftalmología no ha encontrado patología ocular. El electrocardiograma, el estudio Holter y el ecocardiograma normales descartan alteraciones cardiacas. La radiografía de ambos pies fue también normal.
Ante la ausencia de respuesta previa a indometacina y la persistencia de síntomas se inicia tratamiento con prednisona 40 mg/24 h, con remisión del cuadro clínico, que se ha mantenido tras tres meses de tratamiento.
SARCOIDOSIS-LOFGREN
El diagnóstico de sarcoidosis requiere un cuadro clínico-radiológico compatible, confirmación histológica con la presencia de granulomas no caseificantes en algún órgano afectado y exclusión de otras enfermedades granulomatosas.
SARCOIDOSIS-LOFGREN
Aunque la biopsia de las lesiones de eritema nodoso demuestra paniculitis y no granulomas, no es necesaria la biopsia tisular cuando el paciente presenta síndrome de Löfgren ya que las alteraciones se resuelven rápidamente en ausencia de otra patología concomitante. Los varones suelen presentar artritis bilateral de tobillos, pero es menos frecuente el eritema nodoso. La normalidad de la FA apoya la ausencia de afectación hepática difusa.
SARCOIDOSIS-LOFGREN
El síndrome de Löfgren se asocia con la presencia de HLA-DRB1*0301 y a la mutación del gen del receptor de la cimoquina 2 (CCR2) ligados a un buen pronóstico.
SARCOIDOSIS-LOFGREN
El pulmón está afectado en el 90% de los casos de sarcoidosis, realizándose el estadiaje según el patrón radiológico pulmonar.
SARCOIDOSIS-LOFGREN
Así, 4 estadios determinan la evolución de la enfermedad: el estadio 1, en el que se encuentra este paciente, se caracteriza por adenopatías hiliares bilaterales sin alteraciones en el parénquima pulmonar, y se asocia a resolución espontánea hasta en el 70% de los casos, pero a medida que aparece infiltración parenquimatosa y disminuyen las adenopatías hiliares, la probabilidad de resolución espontánea va disminuyendo hasta el 0-5% (estadios 2 y 3).
SARCOIDOSIS-LOFGREN
En general, dos tercios de los pacientes con sarcoidosis presentan regresión de la enfermedad en el curso de 1-3 años.
SARCOIDOSIS-LOFGREN
El eritema nodoso suele responder bien al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos, aunque esto no ocurrió en nuestro paciente y por ello se decidió iniciar tratamiento con prednisona. La sarcoidosis pulmonar sintomática en estadios 2 y 3 y la sarcoidosis extratorácica se deben tratar. Los corticoides orales constituyen la primera línea de tratamiento, no debiendo administrarse en cursos cortos una vez iniciado.
REVISIÓN DE SARCOIDOSIS
SARCOIDOSISEpidemiología
Distribución universal Prevalencia 10-40 casos por 100.000 Incidencia en España 1,36 casos por 100.000 Adultos jóvenes. Ligero predominio en mujeres. Negros e indios asiáticos padecen formas clínicas mas graves. Formas asintomáticas en caucásicos. En los paises nórdicos europeos y en España el síndrome de Lofgren es la forma clínica más frecuente.
SARCOIDOSIS- Etiología Desconocida La evidencia disponible sugiere que la causa de la sarcoidosis no se relaciona con una exposición específica, sino que es una respuesta inmunológica anormal de un huesped genéticamente susceptible, a una exposición a uno o varios agentes infecciosos o no infecciosos ambientales.
SARCOIDOSIS- Etiología
La predisposición genética se basa en la existencia de agregaciones familiares de sarcoidosis. En el estudio ACCESS el alelo HLA-DRB 1101 se asocio a riesgo aumentado. En estudios europeos se identificaron el haplotipo HLA-DRB1 0301 y el gen del receptor de la quimiocina CCR2 como factores de riesgo genéticos para padecer síndrome de LOFGREN, así como factores predictores de buen pronóstico.
SARCOIDOSIS- Etiología
Algunos estudios han mostrado evidencia molecular de la presencia de Mycobacterium spp en muestras de tejidos sarcoideos. Asimismo, un estudio japonés identificó la presencia de ADN de Propionibacterium spp en muestras de tejidos sarcoideos.
SARCOIDOSISInmunopatogenia
Se postula que la sarcoidosis se produce porque uno o varios antígenos actuando de forma persistente inducen una respuesta inmune exagerada en individuos genéticamente predispuestos. Hiperactividad de la inmunidad celular con acumulo de linfocitos CD4 en los órganos, activación de macrófagos y transformación en celulas gigantes (Formación de granulomas epitelioides). Disminución de la inmunidad celular en sangre periférica y anergia cutánea. Hiperactividad de la inmunidad humoral con activación de linfocitos B e hipergammaglobulinemia. El FNT- alfa tiene un papel fundamental en el desarrollo y mantenimiento del granuloma y se considera que es la causa de aparición de fibrosis pulmonar.
SARCOIDOSISInmunopatogenia
SARCOIDOSIS-Clínica 1) 2)
3)
Formas de presentación agudas Síndrome de Lofgren Asintomático con hallazgo casual en imagen de adenopatías hiliares y/o paratraqueal derecha Cuadro constitucional leve con astenia, síntomas respiratorios, lesiones cutáneas granulomatosas en forma de pápulas, uveitis anterior o posterior y paralisis facial periférica, en ocasiones bilateral.
SINDROME DE LOFGREN
En España con más del 40% de los casos es la forma clínica mas frecuente y predomina en los meses de primavera. Se caracteriza por asociación de eritema nudoso y adenopatias hiliares con o sin infiltrados pulmonares. Suele acompañarse de artralgias, especialmente en tobillos, fiebre moderada y en ocasiones uveitis anterior. Algunos pacientes solo presentan inflamación periarticular de los tobillos sin eritema nodoso, lo que se considera una variante clínica del síndrome (mas frecuente en varones).
Sarcoidosis-Clínica 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7)
Formas de presentación insidiosas Síntomas respiratorios crónicos Lesiones cutáneas granulomatosas en placas o lupus pernio Uveitis crónica Linfoadenopatias generalizadas Hepatoesplenomegalia Parotiditis recidivante Afección del SNC, cardiaca, renal, tracto respiratorio superior, etc.
SARCOIDOSIS
Las formas de presentación aguda se asocian con un mejor pronóstico, mientras que un inicio insidioso se correlaciona con una evolución posterior a la cronicidad. La presencia de un cuadro constitucional con astenia intensa, anorexia, pérdida de peso, fiebre prolongada es más habitual en la raza negra. En la Sarcoidosis crónica no es infrecuente la ausencia de afección intratorácica.
SARCOIDOSIS PULMONAR (forma más frecuente ) Puede ser asintomática. Parenquimatosa (patrón micronodulillar rodeando vainas peribroncovasculares en campos medios y superiores) y endobronquial; raro derrame pleural, neumotórax, hemoptisis, cavitación, calcificaciones, acropaquias y síndrome de vena cava superior. Estadio radiológico I (adenopatias hiliares bilaterales y PTD sin infiltrados ) 50% y el que tiene mayor resolución espontánea 60-90%.
ESTADIO I y II DE SARCOIDOSIS PULMONAR
ESTADIO III DE SARCOIDOSIS PULMONAR
SARCOIDOSIS CUTANEA
Eritema nodoso constituye la lesión cutánea mas característica de la sarcoidosis aguda si bien no es específico porque su biopsia no muestra granulomas. Lesiones cutáneas específicas (granulomatosas) suelen tener una coloración violacea siendo las mas típicas las pápulas (infiltrando antiguas cicatrices), pero también nódulos, placas y lupus pernio.
IMAGEN DE SARCOIDOSIS PAPULAR
SARCOIDOSIS OCULAR
15-20% Cualquier estructura del ojo y de la órbita Asintomática Examen sistemático de cámara anterior con lámpara de hendidura, fondo de ojo mediante oftalmoscopio. Forma más frecuente: UVEITIS ANTERIOR. Conjuntivitis granulomatosa, Síndrome seco.
Otras afecciones orgánicas
Sistema linfático y médula (adenopatías perifericales, esplenomegalia con hiperesplenismo y pancitopenia; lesiones múltiples hipodensas esplénicas en TAC). Hepática (Patrón de colestasis asintomático; hepatomegalia; lesiones hipodensas en TAC). 2/3 pacientes tienen granulomas.
Otras afecciones orgánicas
Neurosarcoidosis 5-10% (Predilección por meninges de la base del craneo y multineuritis craneal; Paralisis facial periférica es la mas frecuente en las formas agudas; en otras series es el nervio óptico). Afectación región hipotálamo-hipofisaria (Diabetes insípida). Alteraciones cognitivas y psiquiátricas. Neuropatía de fibra pequeña (síntomas sensitivos y disfunción autonómica).
Neurosarcoidosis
Infiltraci贸n como masa en hipot谩lamo
Otras afecciones orgánicas
Sistema musculoesquelético (artritis es rara; lesiones osteolíticas en huesos de manos y pies). Sarcoidosis cardiaca 5% (arritmias, muerte súbita, miocardiopatía con insuficiencia cardiaca, cor pulmonale en situación de fibrosis pulmonar). Sarcoidosis renal (nefritis intersticial) e Hipercalcemia (aumento producción 1,25 dihidroxivitamina D). La hipercalciuria es más frecuente que la hipercalcemia. Glandulas salivares y lagrimales (Hipertrofia de parótidas y submaxilares; obstrucción de conductos lacrimales y síndrome seco).
Lesiones osteolĂticas
SINDROME DE HEERFORDT Combinación de: FIEBRE PAROTIDITIS PARALISIS FACIAL PERIFÉRICA UVEITIS ANTERIOR
Complementarias: Laboratorio
Poca alteración de reactantes de fase aguda. Hipergammaglobulinemia. Aumento Calcio. 80% Mantoux es negativo. ECA: Se eleva en el 60-90% de los casos activos (Lofgren sólo en el 50%). Especificidad limitada (diabetes mellitus, hipertiroidismo, cirrosis hepática, tuberculosis, linfoma, etc)
Complementarias: PFR y Tac de tórax Evaluar el grado de lesión pulmonar Puede haber afectación funcional subclínica con rx de tórax normal. Disminución de la CVF y de la difusión de CO. El test de la marcha de seis minutos es útil para evaluar grados avanzados de afectación pulmonar. La TC de alta resolución de tórax no añade una información significativa cuando la Rx de tórax es típica (puede revelar focos de alveolitis activa en casos de fibrosis pulmonar).
BAL (no es exploración de rutina)
Alveolitis linfocitaria de predominio CD4 positivo con una proporción CD4/CD8 mayor a 3.5 es altamente sugestivo de sarcoidosis (especificidad 94%). Se recomienda su práctica cuando se indica BTB.
PET-TAC
Es claramente superior a la gammagrafía con galio 67 en la detección de afectación tanto intra como extratorácica. Sin embargo los hallazgos no son específicos.
Protocolo de estudio básico
Historia clínica (ocupacional y ambiental) Examen físico (cicatrices, OFT) Radiografía de tórax Analítica general sistemática en sangre y orina. ECA Prueba de tuberculina ECG PFR completas Biopsia (incluya cultivo y tinciones para micobacterias y hongos)
BIOPSIA (Necesaria para diagnóstico) - UNA BIOPSIA CON GRANULOMAS SI EL CUADRO CLÍNICORADIOLÓGICO ES SUGESTIVO DE SARCOIDOSIS - AL MENOS DOS BIOPSIAS CON GRANULOMAS SI EL CUADRO ES ATÍPICO. EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROME DE LOFGREN PUEDE ACEPTARSE SIN CONFIRMACIÓN HISTOLÓGICA.
PRONÓSTICO
En conjunto es bueno. En 2/3 de los casos la enfermedad remite espontáneamente o con tratamiento sin dejar secuelas. Buen pronostico: Presentación aguda, Lofgren, Estadio I asintomático. Mal pronostico: Edad avanzada, inicio insidioso, SNC, Cardiaca, lesiones óseas líticas, hipecalcemia, hiperesplenismo, placas y lupus pernio, afectación pulmonar progresiva. Mortalidad es inferior al 5%.
TRATAMIENTO No hay ensayos terapéuticos prospectivos controlados con placebo. Las recomendaciones se fundamentan en el seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados. Los corticoides constituyen el pilar fundamental. Suprimen la reacción granulomatosa y mejoran la clínica, radiología y función pulmonar, pero no se ha confirmado que afecten a la evolución a largo plazo de la enfermedad. Se sugiere introducir tratamiento sólo cuando hay síntomas y/o presencia de progresión hacia un daño orgánico funcional importante. Si tras un periodo de observación de 6 a 12 meses no presenta remisión espontánea. Los objetivos del tratamiento son control sintomático y prevención de la fibrosis irreversible. La mayoría de los pacientes no precisan tratamiento.
PAUTAS RECOMENDADAS
Sarcoidosis pulmonar: Prednisona 0.5 mg/kg/día durante un mínimo de un año. Sarcoidosis extrapulmonar: Prednisona 1 mg/kg/día durante dos años. Pauta decreciente hasta la dosis mínima eficaz. La supresión del tto puede considerarse cuando un paciente ha permanecido estable durante un periodo de 6 meses con una dosis de prednisona de 10 mg al día.
TRATAMIENTO EN SARCOIDOSIS PULMONAR
Estadio I: No se trata Estadios II y III (parénquima): Se trata si disnea o alteración del funcionalismo respiratorio (CVF y DLCO inferior al 70%). Estadio II y III asintomático: Periodo de observación de 6 a 12 meses por la posibilidad de remisión espontánea. Estadio IV (Fibrosis): Ensayo terapéutico con corticoides durante tres meses porque pueden haber focos de alveolitis.
Terapias alternativas
METOTREXATE (Es el fármaco alternativo más usado y a dosis bajas semanal es eficaz en conseguir la remisión en cualquier afección orgánica grave). ANTIMALÁRICOS (Placas cutáneas, lupus pernio, hipercalcemia). KETOCONAZOL (Hipercalcemia refractaria a corticoides). INMUNOGLOBULINA IV (Neuropatía de fibra pequeña). Anti TNF-alfa: INFLIXIMAB (Formas resistente a corticoides, metotrexate o hidroxicloroquina).