Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia con anti-TNF en la EII Dr. Fermín Santalla UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Unidad Digestivo Hospital Comarcal de la Axarquía AGS Este de Málaga-Axarquía 30 de Enero de 2014
Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia anti-TNF en la EII Introducción. Indicaciones de uso
• Se introducen en 1998. • Mejoran los síntomas, curan la mucosa inflamada, y disminuyen las necesidades de uso de los corticoides, • Las guías clínicas aconsejan su uso en las formas moderadas y severas de Crohn y CU. • Recomiendan su uso continuado en los que alcanzan la remisión. • Cada vez tienden a introducirlo de forma mas precoz para prevenir complicaciones y exposiciones a corticoides. • Un 15% de pacientes de Crohn y un 4% de pacientes con CU han utilizado en los primeros 5 años desde la fecha del diagnostico un anti-TNF.
Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia anti-TNF en la EII Introducción. TNFα • • • • • • •
Es una citoquina proinflamatoria La fuente principal son los monocitos/macrófagos. Induce varios cambios proinflamatorios en el endotelio. estimula la diferenciación de monocitos a macrófagos Atrae neutróflios y eosinófilos mejorando la migración leucocitaria y los activa funcionalmente. Su función es fundamental en la inmunidad celular. Muy elevado en la lámina propia con concentraciones elevadas en la mucosa y luz intestinal.
Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia anti-TNF en la EII Introducción. Mecanismo de accion de los anti-TNF •
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Se une a las formas solubles y transmembrana del TNFα con una alta afinidad y bloquea la interacción del TNFα con sus receptores, neutralizando así la actividad biológica del TNF. Neutraliza especificamente la citoxicidad inducida por el TNFα pero no la inducida por la linfotoxina TNFβ.
Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia anti-TNF en la EII Introducción. Mecanismo de acción de los anti-TNFα
• Si bien su actuación es evidente en la inapropiada respuesta inflamatoria vista en la EII inhibiéndola. Este mismo efecto puede bloquear una respuesta adecuada contra los procesos infecciosos sobretodo contra los patógenos intracelulares (micobacterias, hongos e infecciones crónicas virales). • Por otra parte la capacidad del TNFα para limitar el crecimiento tumoral puede limitarse favoreciendo el desarrollo de nuevos tumores o favorecer el crecimiento de los ya existentes.
Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia anti-TNF en la EII Riesgo de infeccion en general •
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Evaluar el riesgo es complicado pues son usados de forma concomitante con otros inmunosupresores. (corticoides , tiopurinas etc).Su uso habitual es en pacientes con enfermedad avanzada o grave que por si misma puede alterar la función inmunitaria. Los primeros ensayos con infliximab, adalimumab y certolizumab no demostraron un incremento del riesgo aunque ya se describieron los primeros casos de histoplasmosis y tuberculosis diseminadas. El metanálisis mas reciente es de la Cocrhane que incluye EII, AR y Psoriasis. Detectó un incremento del riesgo (OR:1’37). Un riesgo total de 3’5 infecciones por 100 personas/año. No fue mayor al restringirlo a la EII, pero lo fue en los primeros 6m de tto. Se incrementó mas por el Infliximab y Certolizumab. (Cochrane Database Syst Rev 2011;2:CD008794)
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El riesgo puede ser mayor en las poblaciones no seleccionadas para los ensayos clínicos. Hay un estudio con 6000 pacientes con EC seguidos durante 5 a. el HR es de 1’45. (Am J Gastroenterol 2012;107:1409-22)
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El riesgo global de infección en los pacientes que usan anti-TNF es relativamente pequeño pero no desdeñable y no está claro hasta que punto está modificado por el uso de otras drogas inmunomoduladoras o la propia gravedad de la enfermedad.
Complicaciones infecciosas y neoplรกsicas de la terapia anti-TNF en la EII Riesgo de infecciones
Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia anti-TNF en la EII Riesgo de infección por Mycobacterias •
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Desde la introducción del infliximab se empezaron a recoger en las bases de datos de vigilancia hasta el año 2001 unos 70 casos de TBC diseminada. Ocurrían unas 12 semanas desde el incio del tto. Con una media de 3 dosis. 64 casos ocurrieron en zonas de baja endemicidad para TBC (tasa 10 veces superiores a lo esperado en esa población y 4 veces a la esperada en pacientes con AR tratados con otros inmunomoduladores . Una mortalidad del 18%.N Engl J Med 2001; 345:1098-104 También ha sido descrita en ttos con certolizumab y adalimumab. Dada la significante morbilidad y mortalidad asociada a la reactivación de la TBC se aconseja: – – – –
Realizar previo al tto con anti-TNF una Rx de torax y Mantoux En caso de estar con tto inmunosupresor hasta 1 m antes (83% de anergia) mejor realizar QuantiFERON TB gold (INFγ) Si hay evidencia de contacto deben recibir 9m de tto con Isoniacidas y esperar 2m a iniciar el tto con anti-TNF. A pesar de todo hasta un 1’7% desarrollan TBC con el screening para TBC negativo J Crohn Colitis 2013;7:208-12
Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia anti-TNF en la EII Riesgo de infecciones virales •
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Existen múltiples casos reports publicados de empeoramiento con necrosis aguda hepática en pacientes portadores de HBsAg con y sin replicación activa y menos frecuente (<2%) en pacientes con infección pasada (antiHBs y anti-HBc) reactivando la replicación. Se recomienda el sreening para el VHB previo al tto con anti-TNF. – –
Si hay replicacion tratar con LAM/TNF/ETC mantenerla hasta 6m después de finalizada. En los anti-VHB se recomienda monitorizar el DNA-VHB durante y hasta 6m despues del tto inmunosupresor. No hay consenso para la frecuencia de la monitorización.
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No hay evidencia de empeoramiento de la hepatopatía crónica por VHC.
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Se han descrito reactivaciones de virus varicela-zoster (incremento del riesgo de 1’82 veces). Se aconseja vacunación incluso durante el tto. (JAMA 2012;308:43-9)
Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia anti-TNF en la EII Riesgo de neoplasias. Consideraciones generales •
Los pacientes con EII tiene mas riesgo que la población general de desarrollar adenocarcinoma sobre la mucosa inflamada sobre todo en las colitis extensas y pancolitis de mas 10-15 años de duración.
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Los pacientes con EII tienen mas riesgo de desarrollar un linfoma en ausencia de terapia inmunomoduladora. La evidencia es contradictoria. (Am J Gastroenterol 2000;95:2308-12, Gastroenterology 2001;121:1080-7)
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Los anti-TNF son prescritos en pacientes que están usando otros fármacos que también pueden incrementar el riesgo de linfoma como son las tiopurinas. La alta frecuencia de su uso antes y/o en combinación con la terapia anti-TNF dificulta la estimación del riesgo para el desarrollo de linfomas.
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La evidencia procede de meta-análisis de ensayos clínicos controlados y de las bases de registro con largo tiempo de recogida de datos.
Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia anti-TNF en la EII Riesgo de neoplasias •
Los estudios hasta ahora han dado resultados conflictivos. – –
Un meta-análisis con AR dio un RR de 3’3 (JAMA 2006;295:2275-85) Otro meta-análisis de 8 ensayos clínicos no encontró un aumento de riesgo en pacientes con EC (0’24% versus 0’39% placebo) (Clin Gastroemterol Hepatol 2008;6:644-53)
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En el registro TREAT con 6000 pacientes de EC seguidos prospectivamente durante 5 años no hubo diferencias entre los que recibían IFXM y los que recibían otras terapias. (0’78 versus 0’85 casos/100 peronas/año). (A J Gastroenterol 2012;1071409-22)
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Probablemente el riesgo de neoplasia es muy bajo en general entre los pacientes con anti-TNF pero podrían incrementar algunos subtipos de neoplasias como son los LNH y neoplasias cutáneas.
Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia anti-TNF en la EII Riesgo de Linfoma no Hodgkin (LNH)
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La FDA publicó en mayo del 2013 un SIR (ratio de incidencia estandarizada) en pacientes con AR ttdos con anti-TNF. 6’4 para el IFXM y 5’5 para el ADM. En Suecia 1577 pacientes con AR detectaron un SIR de 11’7 comparado con un 1’3 para los tratados sin terapia biológica. (Ann Rrheum Dis 2005;64:699-703) Hay pocos estudios en EII. Hay uno con 16.000 pacientes con un SIR de 5’5 pero casi todos recibían o habian recibido tiopurinas. (Am J Gastroenterol 2011;106:2146-53)
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Hay un meta-análisis con un SIR de 3’23 pero la mayoría de los pacientes recibían inmunomoduladores. No se vió diferencia entre los pacientes recibiendo doble terapia y los que tomaban inmunomoduladores en monoterapia. (Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:874-81) Ese mismo año se publica un registro francés con mas de 19.000 pacientes con EII. Se vió que los pacientes recibiendo tiopurinas tienen mas riesgo de desarrollar linfomas que los que nunca las han recibido. (The Lancet, 2009;374:1617 – 25)
Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia anti-TNF en la EII Riesgo de neoplasias. Linfoma no Hodgkin(LNH) •
La población con la que comparan muchos de estos estudios para calcular el SIR es una población estándar y no con una población con EII de la misma gravedad o al menos con los mismo años de evolución. Los pacientes con AR y EII pueden tener mayor incidencia de linfoma que la población general.
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Muchos de los pacientes que reciben anti-TNF han recibido o reciben tiopurinas que por si solas pueden incrementar el riesgo de LNH.
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En ocasiones los síntomas preliminares de un linfoma (fiebre, astenia y malestar)se pueden atribuir a rebrotes de AR y menos de EII iniciando el tto con anti.-TNF.
Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia anti-TNF en la EII Riesgo de neoplasias. Linfoma hepatoesplénico •
Linfoma muy grave que se da en varones jóvenes y con una supervivencia de 1-2 a. tras el diagnóstico.
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Hay dos publicaciones una con 36 casos en pacientes con EII, 20 con ambos ttos y 16 sólo con tiopurinas. La media de duración de la exposición a las tiopurinas era de unos 5 años. Media de edad 22 a.(Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:36-41)
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El otro es mas reciente encontrando una fuerte asociación con la tiopurina sóla o combinada con anti-TNF pero no con el anti-TNF sólo .(Am J Gastroenterol 2013;108:99-105)
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La mayoría de las clínicas aconsejan que si se ha conseguido una larga remisión con una terapia doble , reducir la dosis o retirar las tiopurinas si se presupone que el éxito se debe al asociar al uso del anti-TNF.
Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia anti-TNF en la EII Riesgo de neoplasias. Cáncer cutáneo •
El otro sitio con evidencia del incremento del riesgo neoplásico es la piel con melanomas y (NMSC) basaliomas y carcinomas epidermoides. La mayoria son datos de registros de AR tratados con anti-TNF. –
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Hay un estudio (Arthritis Rheum 2007;56:2886-95) donde observan un incremento del riesgo con un SIR de 1’5 y un SIR para el melanoma de 2’3 comparado con los casos esperados en la población general. Si los comparan con pacientes con AR sin ttos biológicos los resultados son mas conflictivos. Hay tambien un meta-análisis en pacientes con AR con un SIR del 2’02 para las neoplasias no melanomas.
Los estudios son mas limitados en pacientes con EII. – – – – – –
Hay uno que procede de una base de datos de una aseguradora Americana (Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:268-74) Encontrando un IRR para neoplasias cutáneas (no melanomas) de 1’64. Si usaban recientemente las tiopurinas se asociaba con un OR 3’09 que aumentaba si el uso era mas de 1 año. Si era con terapia anti-TNF el OR era de 2’07 y si el tto era mas de 1 año 3’23 El mayor incremento del riesgo era cuando se usaban ambos tratamientos con un OR de 5’85 que aumentaba en tratamientos de mas e 1 año a 6’75 El incremento del riesgo es mucho mas marcado en términos absolutos para la terapia combinada con las neoplasias cutáneas (no melanomas) que para los LNH. Los médicos deben de intentar retirar las tiopurinas a largo plazo y en los paises con mas sol avisar e insistir a los pacientes con los protectores solares.
Complicaciones infecciosas y neoplásicas de la terapia anti-TNF en la EII Recomendaciones finales •
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La terapia anti-TNF ha revolucionado el manejo de la EII. De momento existe un pequeño pero manejable incremento del riesgo de desarrollar infecciones y neoplasias. Sin embargo si se incrementan el riesgo de infecciones y neoplasias poco frecuentes y nos obliga a los clínicos a tenerlas en mente (TBC diseminada, linfomas hepatoesplénicos y neoplasias cutáneas).