Tendencias en Medicina PY 15 - 2020 by Farmanuario

Comité Científico Editorial Revista médica arbitrada por pares. Indexada en LATINDEX*.

Dr. Luis González Machado

Oncología. UDELAR, Uruguay

Dr. Silvio Espínola

Medicina Interna. Alergología. UCV, UNA, Paraguay

Dra. Carmen Sckell

Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay

Año XV, Nº 15 – Fundada en 2006 –

Dra. Jaqueline Rossi

Medicina Interna. UNA, Paraguay.

Dr. Víctor Adorno

Psiquiatría. UNA, Paraguay

Edición anual

Dr. Guillermo Agüero

Gastroenterología. UNA, Paraguay

Dr. José Masi

Gastroenterología. UNA, Paraguay

Dr. José Ortellado

Cardiología. UNA, Paraguay

Dr. Jorge Facal

Medicina Interna. Infectología. UDELAR, Uruguay

Dr. Nicolás González Castro

Neurooncología. Harvard University, EEUU

Dr. Stefano Fabbiani

Farmacología, UDELAR, Uruguay

Dr. Federico Garafoni

Farmacología, UDELAR, Uruguay

Dra. Agustina De Santis

Farmacología, UDELAR, Uruguay

Dra. Liliana Calandria

Dermatología. UDELAR, Uruguay

Dr. Alvaro D’Ottone

Psiquiatría. Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dr. Juan Pablo García

Farmacología. UDELAR, CLAEH, Uruguay

Dra. Virginia García

Diabetología. UDELAR, Uruguay

Dr. Alvaro Lista

Psiquiatría. UDELAR, Uruguay

Dra. Beatriz Mendoza

Endocrinología. UDELAR, Uruguay

Dr. Julio Quintana

Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dra. Renée Romero

Odontología. Farmacología, UDELAR, Uruguay

Dr. Edgardo Sandoya

Cardiología. UDELAR, CLAEH, Uruguay

Dr. Eduardo Storch

Ginecología y Obstetricia. UDELAR, Uruguay

Dra. Stephanie Viroga

Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dr. Ernesto Miguel Ylarri

Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina

Octubre 2020 ISSN 2312-0266 ISSN on line 2301-1149 Edición y comercialización

O'Leary 693 esq. Haedo Tel. (595-21) 495 572 Asunción - Paraguay paraguay@farmanuario.com Marketing y publicidad Zunilda Careaga Lourdes Parriego Asesoría Bibliográfica Micaela Grecco Diseño y Realización Juan Tavaniello Pablo González Impresión Mercurio S.A. Asunción - Paraguay

UNA: UNC: UBA: UDELAR: CLAEH: *Latindex:

Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay Universidad Nacional de Concepción, Paraguay Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Universidad de la República, Montevideo, Uruguay Centro Latinoamericano de Economía Humana. Facultad de Medicina, Punta del Este, Uruguay Sistema de información de las revistas de investigación científica de América Latina, el Caribe, España y Portugal.

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Lasca - CBD

Año XV, Número 15, Octubre 2020

Temario Editorial: Lecciones de una pandemia 5 Desafíos del COVID-19 Dr. Eugenio Báez

Efectos de la pandemia sobre la salud mental Dr. Víctor Adorno

Cirugías reconstructivas impostergables – en el marco de una pandemia – Prof. Dr. Celso Aldana

Rol de la Enzalutamida en el Cáncer de Próstata no metastásico resistente a la castración – Estudio Prosper – Dr. Lester Raúl Flores Rodríguez

La nueva inmunoterapia – bloqueadores de puntos de control – MSc MD Mathías Jeldres, PhD MD Luis Ubillos

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Rescatando a las sulfonilureas – vigencia de un grupo farmacológico clásico – Elvio Darío Bueno Colm, Violeta Jiménez, Shirley Alsina, Mariano Topacio, Guillermo Fernández, Gonzalo Aranda

Aspectos clínicos de la neuropatía diabética Dr. David Morinigo García

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Alergia a la penicilina – prevalencia de autoreporte y categorización de factores de riesgo – Silvio Espínola, Samuel Pérez, Hugo Cabrera, César Pérez, Beatriz Coelho, Gabriela Acosta, Finn Jablonski, Yanine Ramírez

Beneficios de la dieta mediterránea Lic. Mercedes Delbono

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Blefaroplastia no quirúrgica – regeneración con tecnología de plasma – Dra. María Lorena Re Domínguez, Dra. Lourdes González Burgos, Profesora Adjunta Dra. Fátima Agüero de Zaputovich

Mini-Mental State Examination – una herramienta de evaluación cognitiva – Donoband Melgarejo, Felipe Antonio Pallauro, Isabele Adame, Charles Pereira dos Santos, Airton Facciolli

Parkinson plus – diagnósticos diferenciales en la enfermedad de Parkinson – Dra. Silvia Abente

73 77

Uso de nuevos anticoagulantes orales en pacientes con cáncer Dra. Eloísa Riva

Isquemia de miembros inferiores – criterios de manejo – Prof. Dr. Jorge Flores, PhD.

Manejo actual y futuro del climaterio Dr. Eduardo Storch

84 89 92 97

Fibrilación auricular – conceptos epidemiológicos y manifestaciones clínicas – Osmar Antonio Centurión, MD, PhD, FACC, FAHA; Orlando R. Sequeira, MD; Laura B. García, MD; Judith María Torales, MD; Karina E. Scavenius, MD; Luís M. Miño, MD

Asesoramiento anticonceptivo – cómo elegir el método más adecuado – Dr. Gerardo Vitureira Liard

Pielonefritis aguda – abordaje diagnóstico y terapéutico – Dr. Joaquín Ferreira, Prof. Dr. Jorge Facal

106 114 123

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Italquimica

Editorial Lecciones de una pandemia Dr. Luis González Machado Médico Especialista en Gestión de Salud Director Técnico de Farmanuario. Presidente de la Junta Nacional de Salud.  Ministerio de Salud Pública. Uruguay.

¿Quién no ha leído y reflexionado sobre el terrible impacto de las epidemias del pasado? Sin embargo, nunca imaginamos tener que vérnoslas cara a cara con una pandemia, enfrentando todos los dramas asistenciales, sanitarios, económicos y sociales que conlleva. Como seres humanos y como médicos hemos debido reaccionar frente al COVID-19 en una lucha compleja y larga de la que, lamentablemente, todavía no se vislumbra el final ni la victoria. La pandemia ha movilizado a la comunidad científica en el mundo y nos ha exigido aprender, actuar y decidir con audacia, flexibilidad y pragmatismo. En este contexto, significa un gran esfuerzo la publicación de este volumen de Tendencias con el que celebramos nada menos que 15 años ininterrumpidos de presencia en Paraguay. Estar junto a los profesionales de la salud en estos momentos tan especiales, es evidencia de nuestro compromiso con el país y con nuestros colegas. En este ejemplar de Tendencias el Prof. Eugenio Báez pasa revista a los principales desafíos de la pandemia y el Dr. Adorno remarca la repercusión de la COVID-19 en la salud mental. Los invitamos a recorrer juntos, desde distintos ángulos, las lecciones aprendidas en tiempos de pandemia.

Rápido avance del conocimiento científico Ha sido impresionante y prolífera la producción de artículos científicos sobre el COVID-19, incluso mucho mayor a la que vimos en la década de los '80 con la aparición del VIH. La búsqueda urgente de generar conocimientos y compartirlos llevó a comunicar resultados de estudios de investigación antes de ser validados y oficialmente aceptados por las publicaciones científicas médicas. Ello generó confusión, con recomendaciones por momentos contradictorias entre sociedades científicas, agencias sanitarias de diferentes gobiernos y la propia OMS. Como contracara beneficiosa, rápidamente se pudo secuenciar el genoma del virus y se ha tipificado bien su presentación clínica, donde además de las manifestaciones respiratorias otros síntomas como la pérdida reciente del olfato y el gusto, diarrea, dolor abdominal, alteraciones dermatológicas y confusión mental, entre otros hacen hoy pensar en COVID-19. Se sigue discutiendo si existe o no transmisión aérea del virus, lo cierto es que las partículas virales permanecen en el aire en aerosoles que se producen también fuera del ámbito hospitalario, a partir de la tos, estornudos, o incluso al hablar. Todo esto reafirma la necesidad del uso de la mascarilla facial y el mantenimiento del distanciamiento

físico sostenido superior a 1,5 metros, como medidas principales para el control de la pandemia.

Innovaciones en el diagnóstico molecular En estos pocos meses hemos asistido a un desarrollo explosivo de pruebas diagnósticas de biología molecular, las que hasta ahora se utilizaban en la mayor parte de los países solo en investigación. Ante la necesidad de confirmar la presencia del virus SARS-CoV-2, han irrumpido en la clínica diaria en forma masiva, a través de varias técnicas como la de Real Time-PCR, Film Array o Gen-Xpert. Cabe recordar no obstante que los estudios basados en PCR identifican secuencias genómicas, pero no certifican la vitalidad del material genético. Ante la urgencia y la necesidad de diagnosticar, en varios países se recurrió al uso de los test serológicos mediante técnicas de ELISA, quimioluminiscencia e inmunocromatografía. Algunos de estos tests de calidad no comprobada han generado numerosos falsos negativos, lo cual generó dudas e incluso errores basados en cálculos erróneos de númeors de casos, lo que llevó a decisiones sanitarias equivocadas a algunos países que subestimaron la pandemia en base a estas pruebas.

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Editorial Hoy sabemos que los estudios serológicos no tienen lugar en el diagnóstico de la infección; aunque pueden ser útiles en estudios poblacionales y epidemiológicos. Un estudio serológico positivo no permite afirmar que el individuo se encuentre inmunizado, ya que puede continuar eliminando virus (lo que debería determinarse por PCR). Tampoco se puede establecer con seguridad si la persona asintomática con presencia de anticuerpos es inmune y no tiene riesgo de reinfección, ya que no se conoce con exactitud el nivel de anticuerpos necesario para generar inmunidad, si todas las personas infectadas generan anticuerpos neutralizantes o “protectores” y tampoco la duración de la respuesta inmune.

Avances (¿?) en el tratamiento La urgencia de ofrecer algún tratamiento a los pacientes, más allá de las medidas de sostén que incluyen la asistencia respiratoria mecánica, llevó al ensayo de varios fármacos en el marco de estudios clínicos. Tras la ilusión inicial con los resultados de antivirales como lopinavir/ritonavir e hidroxicloroquina, surgieron datos de ausencia de beneficios, eventos adversos y aumento de la mortalidad. Al poco tiempo surgieron resultados de estudios con remdesivir y con dexametasona, con beneficios claros que entusiasman a la comunidad médica en encontrar un tratamiento que permita mejorar el pronóstico y disminuir la mortalidad en pacientes con COVID-19. El momento del curso clínico es fundamental para la elección del tipo de intervención terapéutica basado en su mecanismo de acción. Mientras que en la primera fase el antiviral ha demostrado beneficio, en etapas posteriores caracterizadas por disregulación inmune con reacción hiperinflamatoria mediada por citoquinas, podrían ser útiles otras terapias como corticoides o algunos fármacos biológicos (inhibidores de la IL-6 y otros). La gran esperanza: las vacunas Varias vacunas contra el SARS-CoV-2 avanzan en estudios clínicos de fase III. Resta todavía por conocer si son capaces de reducir la transmisión comunitaria de la infección, número de dosis necesarias y duración de su efecto. Sobre todo debe conocerse cual será su desempeño en los grupos poblacionales que más las requieren y son a la vez frágiles: mayores de 65 años, con comorbilidades e inmunodeprimidos. Ante una pandemia, el desafío adicional de las vacunas es como logra su accesibilidad a toda la población mundial, dado que el control de la pandemia requiere una vacunación planetaria. Para ello deben ser producidas y transportadas en gran escala en un tiempo 6

limitado, con costos que deberán ser absorbidos por los países, sobrecargando las economías ya de por sí deprimidas en el caso de América Latina, y adicionalmente mas afectadas por la actual pandemia.

Estrategias de los países Hasta ahora la ciencia ha contribuido en tipificar clínicamente la enfermedad COVID-19, identificar el virus SARS-CoV-2, poco avance en terapéutica y todas las esperanzas están cifradas en la vacuna. Por el momento, la única estrategia que se ha mostrado efectiva es prevenir, testear y aislar. En América Latina la pandemia se inició cuando ya Asia y Europa mostraban altos picos de casos. Hoy, lamentablemente, vemos el avance sin control de la pandemia en varios de nuestros países mientras que en el primer mundo se produce la aparición de una segunda y una tercera ola. La estrategia del confinamiento obligatorio sólo se ha mostrado efectiva para dañar las economías de los países, ningún país logró frenar la pandemia con cuarentena. El resultado del control ha sido diverso, algunos países como Paraguay y Costa Rica comenzaron bien, pero al aumentar la circulación de personas y también del virus, se perdió el control epidemiológico. Otros como Chile, Perú y Brasil lamentablemente encabezan las estadísticas mundiales en número de casos y fallecimientos. Mientras aguardamos la vacuna efectiva, el dilema para las naciones es duro y complejo. Un camino es apelar a la responsabilidad de los ciudadanos para un autocuidado y control responsable, aceptando reaperturas graduales con reinicio de la actividad económica. El otro camino es insistir con cuarentenas extenuantes que requieren actitudes represivas por parte de los gobiernos y a la vez hieren de muerte las economías y con ello las posibilidades de cubrir las necesidades básicas de los más desprotegidos. Esto repercute en la dimensión social y también mental de la salud. El camino del enfrentamiento con la pandemia es largo, complejo y afecta sobre todo a los grupos de población más vulnerables. Debemos continuar trabajando con racionalidad y con esperanza, aunque comenzamos a percibir que mucho de lo que parecía seguro en nuestras costumbres y forma de vivir, va camino de cambiar definitivamente con la pandemia COVID-19. Dr. Luis González Machado

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Editorial Relleno

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Salud al día

Tendencias en Medicina • Octubre 2020; Año XV Nº 15

Salud al día

Innovación y alta calidad en envasado aséptico primario

Tecnología Blow/Fill/Seal (soplado/llenado/sellado) por Andreas Schwarz, Olaf Roethele

Rommelag Kunststoff-Maschinen Vertriebsgesellschaft mbH Uno de los desafíos de hoy es la producción de un producto aséptico líquido con el mayor nivel posible de aseguramiento aséptico. Un envasado primario es el paso final en la fabricación de un producto aséptico. Este paso final proporciona el producto con un ambiente herméticamente sellado, una estabilidad de almacenamiento y protección contra el ambiente exterior.

Rommelag Engineering y Bottelpack® La tecnología y proceso de Soplado/Llenado/Sellado (BFS) fue inventado por Rommelag Engineering hace más de 50 años y desde entonces las máquinas de BFS de Rommelag Engineering se conocen en todo el mundo con la marca Bottelpack®. BFS es un proceso aséptico avanzado que realiza el envasado primario para una amplia variedad de productos que incluye medicamentos nebulizados de inhalación, medicamentos oftálmicos, OTC e inyectables de volumen pequeño y grande. BFS es un proceso automatizado en el que se extrusiona resina plástica y se conforma para conseguir un envase, que a continuación se llena y se cierra herméticamente. El proceso completo se efectúa en un ambiente y entorno controlado y se completa en un tiempo de 3 a 16 segundos (según el tamaño de envase y tipo de máquina utilizado). Los dos tipos de máquina BFS primarias son del tipo transfer y rotativas. Una máquina del tipo transfer conforma el envase, lo corta del plástico extrusionado y entonces lo lleva al sistema de llenado que está ubicado justo a continuación del sistema de extrusión. La tecnología de rotación conforma, llena y cierra el envase en un proceso continuo en el que el sistema de llenado está integrado directamente en el sistema de extrusión del plástico. La clave del éxito del Soplado/Llenado/Sellado (BFS) radica en ser un proceso altamente automatizado que reduce la fuente principal de contaminación -las personas- minimizando las intervenciones desde el exterior. El BFS se lleva a cabo en ambientes y entornos controlados en que el tiempo que el envase está abierto es mínimo, con lo que se reduce la posibilidad de contaminación. El área crítica es relativamente pequeña en comparación a otras técnicas asépticas (p. e. dispositivos de llenado en aisladores o RABS cerrados).

Sistema de llenado aséptico rotativa Bottelpack bp460.

En todo llenado aséptico, el punto de llenado es muy importante. El estándar actual del BFS es el de limpiar y vaporizar todas las piezas humectadas, la ducha al aire (soplado) y el punto de llenado. En el caso de las máquinas BFS de Rommelag Engineering, los conductos estériles, la ducha al aire (soplado) y el punto de llenado se cierran, limpian y esterilizan con vapor antes de ser usados. Los sistemas de limpieza “clean in place” (CIP) y vaporización “steam in place” (SIP) están completamente automatizados y no requieren sistemas externos para completar su función, ni requieren intervenciones manuales. Después de la esterilización, el sistema monitorea constantemente el aire de soplado filtrado asépticamente, el cual protege el punto de llenado mediante sobrepresión. Si los sistemas[1] se mantienen y operan correctamente, esta tecnología proporciona un envase sin la contaminación de partículas que suele ser inherente a los envases preconformados. Dado que que los envases no se conforman y se transportan después a la estación de llenado, se suprime la necesidad de descontaminar los envases producidos mediante BFS.

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Salud al día Proceso bottelpack BFS

renterales de volumen pequeño), LVP (parenterales de volumen grande), geles, cremas, suspensiones y emulsiones. La fábrica de producción por encargo (CMO) de Rommelag Engineering en Suiza abrió una instalación de BSL-2 para realizar pruebas, ensayos y llenados clínicos. Los envases de Soplado/Llenado/ Sellado (BFS) son perfectamente adecuados cuando los envases de vidrio no son compatibles con productos determinados, como en el caso de formulaciones de productos que contienen componentes activos o auxiliares que reaccionan con iones de metal -por ejemplo Al 3+, Ca 2+, Fe 2+, Fe 3+, Ba 2+-, productos con valores pH altos -pH > 8.0-[5-6] y cuando cabe esperar que el vidrio se pueda romper durante el transporte. Los envases BFS se cierran completamente mediante una monocapa de polímero, que presenta características resistentes a la expansión y a la contracción. De esta manera los productos se pueden refrigerar y congelar sin que se dañe el envase. Con el diseño adecuado, los envases pueden resistir incluso a la sumersión en nitrógeno líquido.

El sistema de extrusión BFS elimina las esporas y el plástico encapsula cualquier endotoxina que pueda encontrarse en la resina plástica suministrada[2]. Los envases BFS no necesitan ser limpiados porque las partículas que se encuentran en los envases pre-conformados no tienen posibilidad ni vía alguna para penetrar en el envase BFS. Pruebas realizadas han demostrado que las partículas en el ambiente no pueden penetrar en un envase BFS durante el proceso de llenado[3-4].

Compatibilidad asegurada Los envases plásticos no son compatibles con todos los productos. Las resinas típicas usadas en el proceso BFS son el polietileno (PE) y el polipropileno (PP). Ambos materiales presentan una buena barrera al vapor de agua, a la vez que características pobres de barrera a los gases. En las aplicaciones farmacéuticas la resina típica ha reducido los aditivos, ofreciendo un perfil extraíble relativamente limpio. La compatibilidad inicial se puede someter a prueba en un entorno de laboratorio mediante el llenado del producto en envases BFS estériles vacíos. Estos envases de prueba están hechos de diversos materiales de PE y PP, que se entregan listos para ser llenados. Este método económico puede indicar la compatibilidad básica con la resina plástica producida con el proceso BFS. Una vez confirmada la compatibilidad básica, el siguiente paso consiste en someter a prueba el producto con la tecnología BFS. Una fábrica de producción por encargo o empresa subcontratista (CMO) puede ofrecer este servicio. Las empresas subcontratistas (CMO) de Rommelag Engineering en Alemania y Suiza disponen de las instalaciones y capacidades para someter a ensayo una amplia gama de productos farmacológicos y biotécnicos, como inyectables, inhalados, oftálmicos, vacunas, SVP (pa10

Envasados y pruebas clínicas Los envasados primarios se pueden utilizar en la fase II de las pruebas clínicas. En esta fase se puede usar un diseño de envase genérico. En la fase III, el producto se encuentra en el tipo y diseño de envasado final. En ambos casos es habitual encargar la producción del producto a una empresa o subcontratista por contrato. Las empresas de fabricación por encargo de Rommelag Engineering (CMOs) también tienen la capacidad de realizar series pequeñas y generalmente disponen de varios diseños de envase en stock para aplicaciones diversas. Los usuarios de BFS que tienen su propio sistema de llenado BFS también contratan los servicios de fábricas por encargo (CMO), a fin de evitar en sus propios equipos de producción comercial las interrupciones que supondrían las producciones de prueba y los demás requisitos relacionados que requieren tiempo.

Un diseño de envase totalmente aséptico El envase BFS se crea dentro de la máquina, con la ventaja que no hay ninguna manipulación previa del envase: no hay transporte del envase vacío, almacenamiento previo al llenado, despaletización, descodificación, acumulación, lavado ni despirogenización. Se puede producir un envase de diseño único y una positiva transferencia a sistemas de envasado secundarios posteriores. Los diseños de envase existentes incluyen llenados desde 50 microlitros hasta más de 1.000 ml. Los líquidos asépticos suministrados a dispositivos médicos forman un área creciente en el desarrollo de envasados farmacéuticos. En este campo, el envase BFS se diseña para que se ajuste a un dispositivo que le suministre líquido aséptico. El envase BFS puede funcionar como cartucho aséptico desechable o se puede

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Salud al día

Envases bottelpack para un sinfín de aplicaciones.

integrar de forma fija en un dispositivo de un solo uso. También es posible insertar un dispositivo en un envase. Se fabrica un molde de prueba para producir un envase que se puede usar para comprobar la funcionalidad y después producir envases asépticos para pruebas de estabilidad y clínicas. Comenzando por el diseño de un envase de prueba, pasando por la pruebas de funcionalidad y hasta llegar a la validación y al llenado aséptico GMP, este proceso tarda entre nueve y doce meses.

Equipo para inspección de partículas Las directivas FDA exigen que los envases BFS llenados asépticamente sean sometidos a pruebas mecánicas para comprobar su integridad. La Farmacopea de los Estados Unidos exige que los envases para inyecciones sean inspeccionados visualmente para comprobar si presentan partículas. Existen varias tecnologías que se pueden utilizar para comprobar la integridad de los envases BFS. Las más frecuentes son la detección de fugas de alta tensión (voltaje) (high voltage leak detection - HVLD) y la detección de fugas de vacío. Ambos sistemas son fiables y sólidos. HVLD es un sistema más sencillo, aunque solamente somete a prueba áreas o zonas de los envases. Las áreas comprobadas se eligen mediante análisis de riesgo. HVLD asimismo se limita a productos que presentan algún tipo de conductividad. Los sistemas de vacío pueden verificar el envase completo y no dependen de la conductividad. La detección en envases llenados

con productos capaces de cerrar orificios podría presentarse como difícil. La inspección de partículas suele realizarse mediante la inspección visual tradicional llevada a cabo por el personal. Los avances más recientes en la tecnología de inspección han hecho posible que los envases BFS sean inspeccionados por un sistema automatizado. Los sistemas existentes de inspección de partículas funcionan de forma óptima con envases de vidrio que se puede hilar. Sin embargo, debido a las características de los envases BFS, este sistema no ha funcionado del todo bien. La nueva máquina de inspección de partículas (PIM) de Rommelag Engineering ha sido desarrollada específicamente para inspeccionar los envases BFS. El sistema hace vibrar el envase mediante una onda estacionaria mientras va realizando múltiples tomas de imagen. En el siguiente paso, el sistema identifica la partícula en cuestión por sus movimientos (o la falta de los mismos).

Sistemas de envasado secundario Los sistemas de envasado secundario incluyen el marcado (chorro de tinta e impresión por tampón), el etiquetado, el recubrimiento con lámina y el encartonado. El recubrimiento se usa para proporcionar barreras contra la permeabilidad del gas y la luz, y extender la vida útil del envase.

Alta capacidad para satisfacer la demanda Rommelag Engineering ofrece una amplísima gama de máquinas BFS para satisfacer cualquier demanda de capacidad. El dimensionamiento para el uso comercial se basa en los requisitos de producción anual, así como en el diseño de envase y los insertos estériles requeridos. Los insertos comunes incluyen gotero y tapa para envases oftálmicos multidosis y tapa de elastómero para viales de productos de inyección. Las máquinas BFS tienen una eficiencia global de los equipos (OEE) muy alta, por lo que la precisión del dimensionamiento es fiable. El alto nivel de aseguramiento aséptico, fiabilidad y eficacia de costes han convertido el Soplado/Llenado/Sellado (BFS) en un sistema preferente para el nuevo envasado de productos.

Bibliografía: 1. Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory Affairs (ORA) September 2004, pp. 49-51 2. FRANK LEO, PATRICK POISSON, COLIN S. SINCLAIR and ALAN TALLENTIRE, Evaluation of Blow/Fill/Seal Extrusion through Processing Polymer Contaminated with Bacterial Spores and Endotoxin. PDA Journal Vol. 58, No. 3, May-June 2004 3. STEFAN SUNDSTROM, AIRBORNE CONTAMINANTS IN THE PHARMACEUTICAL BLOW-FILL-SEAL ENVIRONMENT. Bulletin No. 75, KTH, Royal Institute of Technology, Stockholm, Sweden, September 2010 4. PATRICK POISSON, COLIN S. SINCLAIR, ALAN TALLENTIRE, Challenges to a Blow/ Fill/Seal Process with Airborne Microorganisms having Different Resistances to Dry Heat. PDA Journal Vol. 58, No. 3, May-June 2004 5. Iacocca RG, Toltl N, Allgeier M, et al. Factors affecting the chemical durability of glass used in the pharmaceutical industry. AAPS PharmSciTech. 2010; 11(3):1340–1349. DOI 10.1208/s12249-010-9506-9. 6. USP <1660> EVALUATION OF THE INNER SURFACE DURABILITY OF GLASS CONTAINERS

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Salud al día

SIM relleno

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Salud al día

SIM relleno

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Salud al día

X Partners N

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Opinión de expertos

Desafíos del COVID-19 Han pasado ya más de seis meses desde la aparición de los primeros casos de neumonía ocasionadas por un nuevo coronavirus en China. El agente casual fue denominado SARS-COV-2 y la enfermedad causada por él, Covid-19. En la segunda semana de marzo/2020 la OMS decreta estado de pandemia causado por el nuevo virus. A la fecha, se cuentan más de 40 millones de casos en más de 190 países de los 5 continentes, con una estela de más de 1:100.000 fallecimientos, desnudando deficiencias de los sistemas de salud tanto de los países industrializados como, y sobre todo, las precariedades en los países de tercer mundo. Los múltiples problemas de salud pública causados por la nueva enfermedad se acompañan de graves daños en la economía mundial, vinculados a las restricciones de todo tipo por las cuarentenas. En base a un interrogatorio orientador, el Dr. Eugenio Báez resume los aspectos más destacados y las lecciones aprendidas en el manejo práctico de la enfermedad. • ¿Cuál es el origen del nuevo virus? No hay evidencia clara del origen del nuevo virus. Las teorías van desde un accidente de laboratorio de investigación microbiológica en Wuhan, China, a un salto interespecies (de murciélagos, serpientes y pangolines, al ser humano) en los mercados de animales vivos en China. La mayoría de los científicos del mundo se inclinan por la segunda opción, aunque siguen las investigaciones al respecto. • ¿Cuáles son los desafíos para enfrentar el Covid-19? Los desafíos desde un comienzo han sido múltiples, como es de esperar ante una enfermedad previamente desconocida. Por citar algunos, se ha confirmado que la transmisión del virus es principalmente por la vía aérea, por medio de las gotas que un paciente infectado genera al hablar, toser o estornudar. El contagio por estas gotas puede prevenirse con el uso de mascarillas faciales. El contagio también puede darse por las manos, tras contacto con superficies contaminadas, aunque con menor eficiencia que la vía aérea. El lavado de manos frecuente disminuye significativamente esta forma de transmisión. Hay evidencia creciente de que los pacientes infectados pueden generar aerosoles, con partículas muy pequeñas que persisten por horas en el aire ambiente, lo cual requiere el 16

uso permanente de tapabocas, sobre todo en los ambientes cerrados. Hasta el momento la OMS solo reconoce formalmente la generación de dichos aerosoles durante situaciones específicas, como el hisopado nasofaríngeo para el diagnóstico, intubación, aspiración de secreciones, nebulizaciones, entre otros procedimientos, pero el tema está en revisión actualmente. Otro desafío, todavía no resuelto, es el tiempo que una persona contagiada elimina virus por la vía aérea, lo cual dificulta la toma de decisiones con respecto al tipo y tiempo de aislamiento y cuarentena a que deben ser sometidos las personas con contacto o diagnosticadas con la infección. No sabemos aún el motivo por el cual algunas personas cursan cuadros muy leves, incluso asintomáticos y otros cuadros muy severos, con falla multiorgánica y muerte. Hay reportes de propensión a cuadros graves asociados a grupo sanguíneo (grupo A más que el grupo 0), y de variantes genéticas asociadas a mayor riesgo. Hay mucho por aprender en estos campos. No sabemos aún con certeza si los anticuerpos generados por un paciente infectado son eficaces para controlar al virus, y tampoco sabemos por cuánto tiempo persistiría la inmunidad otorgada por dichos anticuerpos. Desde el inicio de la pandemia y hasta la fecha

Tendencias en Medicina • Octubre 2020; Año XV Nº 15: 16-18

Opinión de expertos

Baez E no hay reporte de reinfecciones en los pacientes afectados por el COVID-19. No tenemos evidencias clínicas aún de medicamentos antivirales que tengan eficacia para prevenir los contagios, para disminuir la severidad de la infección y para reducir la mortalidad asociada sobre todo a las personas de edad y/o con comorbilidades. Hay graves desafíos logísticos planteados por la pandemia, especialmente en la disponibilidad, en todos los países, de insumos para protección personal, tanto para el público y sobre todo para el personal de blanco, población en mayor riesgo de contagio e imprescindibles para el control de la pandemia. Lo mismo ocurre con la disponibilidad de respiradores, camas y otros insumos necesarios para el manejo de los pacientes internados, sobre todo en el área de terapia intensiva. Todavía hay muchas incógnitas y dudas sobre el manejo más apropiado de los pacientes graves, sobre los internados en terapia intensiva, con asistencia respiratoria mecánica y con falla multiorgánica. Quedan aún muchas otras incógnitas por develarse, la ciencia se toma su tiempo en generar las evidencias sólidas para resolverlas. • ¿Son apropiadas las medidas de prevención recomendadas para el Covid-19? Las recomendaciones para el distanciamiento social, evitando las aglomeraciones, respetando la distancia de 2 metros entre las personas, el uso de las mascarillas, el frecuente lavado de manos y el aislamiento de las personas con contacto de alto riesgo o enfermos con COVID-19 han mostrado ser las mejores herramientas para evitar la diseminación masiva en todos los países. El cierre de las fronteras para evitar los casos importados ha hecho la diferencia en los países que la adoptaron temprano en el curso de la pandemia, en comparación con aquellos que han estado o siguen estando renuentes a implementarlas. La mayoría de los países están en fase de salida de las medidas de restricción severa y ello trae aparejada la posibilidad de nuevos brotes significativos de la enfermedad, por lo que es más importante que nunca que la población se adhiera estrictamente a las medidas preventivas antes mencionadas.

• ¿Con qué información nos encontramos en términos de tratamiento? La evidencia clínica acumulada a la fecha ha permitido demostrar la eficacia, si bien limitada, del antiviral remdesivir para disminuir el tiempo para la mejoría clínica, y reducción de la mortalidad; y de la utilidad de los corticoides para reducir la mortalidad en los pacientes internados con cuadros moderados a graves. A la inversa, estudios bien diseñados, no han mostrado beneficios con la utilización de la hidroxicloroquina, la azitromicina y el lopinavirritonavir, utilizados ampliamente hasta hace pocos días. Rusia anunció el lanzamiento de la droga avifavir (favipiravir para sus descubridores japoneses), sin mostrar aún datos sobre su posible eficacia para el tratamiento del Covid-19. Los estudios realizados en Japón no mostraron beneficios mayores. Reportes de casos, o series de casos han mostrado potenciales beneficios del uso de plasma de pacientes convalecientes, así como de algunas drogas inmunomoduladoras de la respuesta inmunológica (tocilizumab, sirulimab, anakinra, colchicina, entre otras), en pacientes con evidencia clínica y laboratorial de estados de hiperinflamación, frecuentes en pacientes con cuadros muy severos. Hay muchos ensayos clínicos en curso estudiando la verdadera utilidad de estas terapias. • ¿Cómo se interpretan los resultados del PCR? En los pacientes que tuvieron contacto de riesgo se recomienda realizar el primer test a los 7 días del contacto. Si el resultado es negativo se repite el test 4-5 días después. Si es nuevamente negativo se considera que el paciente no contrajo la infección, de todos modos debe mantener las medidas de aislamiento hasta completar 14 días, a contar del contacto. En los pacientes con resultado positivo, debe repetirse el test cada 7 días hasta tener 2 test negativos con 24 h de diferencia entre las muestras, para ser dados de alta de la enfermedad. Un porcentaje significativo de pacientes siguen con test positivos por PCR, (sobre todo los pacientes asintomáticos) más allá de los 14 días, a partir del primer test positivo, a veces por más de 6 semanas. Estudios limitados (por las dificultades de bioseguridad para manejar virus vivos, muy contagiosos) no mostraron presencia de virus en medios de cultivo más allá del día 10. Esto indica que la persistencia

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Desafíos del COVID-19 de test positivos por PCR, más allá del día 14 de enfermedad, ya no implica riesgo de contagiar a otras personas. • ¿Qué importancia tiene la vacunación contra la influenza, durante el período de pandemia por el nuevo coronavirus? Por estar en época invernal, el Ministerio de Salud está haciendo campaña para informar a la población sobre la importancia de prevenir las infecciones virales estacionales e implementado la vacunación masiva de la población contra la influenza. Esta infección, como la mayoría de los virus respiratorios, tienen un carácter estacional, lo que implica que, en las épocas de frío y ambientes secos, la transmisión viral es más eficiente, con potencial de causar brotes epidémicos de importancia económica por el ausentismo laboral, y la morbimortalidad asociada sobre todo en pacientes con comorbilidades. La vacuna contra la influenza es efectiva y segura para evitar brotes que pueden causar sobrecarga en los servicios de salud y complicar aún más el manejo de casos de Covid-19, que requieren de protocolos muy estrictos. • ¿Se puede comparar Covid-19 con Influenza? Hay similitudes entre ambas enfermedades. Covid e Influenza son infecciones respiratorias, se contagian de persona a persona, la transmisión principal es por la vía aérea, muchos síntomas son comunes a ambos (fiebre, cefalea, tos, fatiga, diarrea). El diagnóstico en ambas enfermedades se hace por la prueba del PCR en hisopados nasofaríngeos. Ambas enfermedades pueden ser graves y habitualmente tienen más complicaciones en las personas de edad y con comorbilidades. Pero hay diferencias muy importantes. El SARS-COV2 es mucho más contagioso que los virus de la influenza. Las formas graves en el Covid-19 son causadas directamente por el virus, en forma de neumonías, accidentes trombóticos, lesiones cutáneas, neurológicas, cardiovasculares, entre otras, mientras que las complicaciones graves de la influenza estacional son habitualmente secundarias a descompensaciones de las comorbilidades. Hay medicación antiviral efectiva contra los virus de la influenza (oseltamivir, zanamir, baloxavir). Hasta la fecha no existe ningún medicamento antiviral efectivo contra el SARS-COV-2. Hay vacunas eficaces y seguras contra los virus de la influenza. Hay muchos prospectos 18

de vacunas contra el Covid-19, en diferentes fases de desarrollo. • ¿La infraestructura local, está preparada para un pico de contagio? ¿Cuándo podría ocurrir? Las medidas de prevención instituidas por las autoridades y cumplidas en forma muy significativa por la población, han hecho que Paraguay tenga números muy bajos de casos y de fallecimientos por la nueva enfermedad en Sudamérica. Con el avance a fases de aislamiento más laxas existe el riesgo superlativo de aumento de casos a cifras que pueden poner en alto riesgo, incluso de colapso a nuestra débil infraestructura sanitaria, sobre todo en relación a cantidad de personal de salud capacitado, insumos de protección personal, respiradores y camas de terapia intensiva, entre otros requerimientos básicos para hacer frente a tales desafíos. • ¿Cómo nos irá en términos de movilidad global: viajes de placer, trabajo o estudio? ¿Cuáles son los destinos a evitar durante este brote? Hasta el momento hay restricciones severas en todo el mundo para los viajes internacionales de cualquier índole y motivo. Dichas limitaciones van a persistir el tiempo que lleve controlar la circulación comunitaria en los diferentes países. • Un mensaje final Simplemente insistir en la importancia de mantener las medidas preventivas recomendadas por las autoridades sanitarias para consolidar el éxito conseguido hasta el momento, gracias al acatamiento responsable, a costa de grandes sacrificios, por parte de la ciudadanía de Paraguay. La ciencia todavía debe responder con el desarrollo de medicamentos antivirales y de vacunas eficaces y seguras para erradicar definitivamente la pandemia. Hasta ese momento, debemos protegernos entre todos. Dr. Eugenio Báez Fellowship en Enfermedades Infecciosas y Medicina Laboratorial, Universidad de NY (SUNYAB), USA Ex Jefe de Clínica Médica e Infectología, Instituto de Previsión Social Past President de la Sociedad Paraguaya de Infectología

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Opinión de expertos

Baez E

Eticos - Toplexil

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Efectos de la pandemia sobre la salud mental

Bioethic - Ketiapina Onlazapina

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Neurociencia y salud mental

Efectos de la pandemia sobre la salud mental Dr. Víctor Adorno

Especialista en Psiquiatría Clínica, Facultad de Ciencias Medicas, U.N.A. Director General del Hospital Psiquiátrico Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social. Profesor Asistente Cátedra de Farmacología y Cátedra de Psiquiatría, Facultad de Ciencias Medicas, U.N.A. Presidente - Asociación Paraguaya de Psiquiatras. 2018 - 2019 Asunción, Paraguay.

Resumen. Las epidemias son emergencias de salud

en las que la vida humana está amenazada y hay un número significativo de enfermos y muertos. Los recursos locales generalmente están sobrecargados, y la seguridad y el funcionamiento normal de la comunidad están amenazados. En términos de salud mental, una epidemia importante implica un trastorno psicosocial que puede exceder la capacidad de la población afectada para manejar la situación. Desde una perspectiva psicológica, las consecuencias del distanciamiento social se resumen en dos palabras: aislamiento e incertidumbre. Un enfoque de salud pública es necesario para abordar las consecuencias psicosociales y de salud mental de un brote epidémico.

Abstract. Epidemics are health emergencies where human life is threatened and there are a significant number of sick and dead. Local resources are overloaded, and safety and normal functioning of the community are threatened. In terms of mental health, a major epidemic involves a psychosocial disorder that may exceed the capacity of the affected population to handle the situation. From a psychological perspective, the consequences of social distancing are summed up in two words: isolation and doubt. A public health approach is necessary to address the psychosocial and mental health consequences of an outbreak.

Palabras clave: epidemia, salud mental, impacto psicológico de la pandemia, atención psicosocial. Key words: epidemics, mental health, psychosocial impact of the pandemic, psychosocial care.

Pandemia: trastorno psicosocial Las epidemias son emergencias de salud en las que la vida humana está amenazada y hay un número significativo de enfermos y muertos. Los recursos locales generalmente están sobrecargados, y la seguridad y el funcionamiento normal de la comunidad están amenazados. Como resultado, se requiere urgentemente asistencia externa. Pero, al igual que con otros eventos catastróficos, las epidemias también son tragedias humanas reales y, por lo tanto, el dolor y las consecuencias psicológicas también deben abordarse(1). En términos de salud mental, una epidemia importante implica un trastorno psicosocial que puede exceder la capacidad de la población afectada para manejar la situación. Incluso se puede afirmar que E-mail: vickadorno@gmail.com

toda la población experimenta estrés y angustia hasta cierto punto. Por lo tanto, se estima que hay un aumento en la incidencia de trastornos psicológicos (entre un tercio y la mitad de la población expuesta puede sufrir alguna manifestación psicopatológica, dependiendo de la magnitud del evento y el grado de vulnerabilidad)(2).

Psicología de una pandemia La salud mental de los brotes pandémicos contiene procesos paralelos en dos niveles diferentes que parecen aplicables y únicos, tanto a los conceptos de locura, como al concepto de plaga o contagio. Un proceso es el reflejo del desarrollo epidemiológico pandémico en el ámbito de la psicología que se refleja en pensamientos, comportamientos y respuestas emocionales. Así como la enfermedad física tiene sus patógenos, se disemina a través de vectores, sigue modos de

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Efectos de la pandemia sobre la salud mental transmisión, fermenta durante la incubación y entra en erupción para dominar al huésped, así los aspectos públicos y psicológicos del brote tienen núcleos de desinformación, se alimentan de la incertidumbre, crecen, generan duda, a medida que se incuban en el sistema límbico, y luego, a través de vectores de medios de comunicación, explotan en forma de pánico individual o masivo, amenazando con dominar los recursos de afrontamiento de un individuo o una comunidad entera(3).

Vulnerabilidad psicosocial(4) La vulnerabilidad, ya sea que nazca con ella o se adquiera como resultado de una amenaza o evento traumático, es el estado interno de un individuo o grupo que causa daño debido a un proceso dinámico en el que interactúan varios factores. El numero alto de personas que enferma y muere y las grandes pérdidas económicas asociadas con una epidemia o pandemia conducen a un alto riesgo psicosocial. Un enfoque racional para la atención de la salud mental implica el reconocimiento de diferentes tipos de vulnerabilidad entre los diferentes grupos de población, particularmente las diferencias relacionadas con el género, la edad y el estado socioeconómico. También existen riesgos laborales, por ejemplo, para los miembros de los equipos de respuesta que trabajan durante la emergencia.

Cabe señalar que los grupos más vulnerables son aquellos que tienen mayor dificultad para reconstruir sus medios de subsistencia y redes de apoyo social durante y después de la catástrofe. Existe una serie de condiciones que generalmente influyen en la vulnerabilidad (ver tabla 1). Normalmente, no es una sola de estas condiciones la que determina el grado de vulnerabilidad, sino un conjunto de ellas bajo ciertas circunstancias. Por ejemplo, ser miembro de una población indígena no hace a una persona vulnerable, a menos que se combine con otros factores. Las pérdidas experimentadas pueden afectar a hombres y mujeres de manera diferente. Los patrones sociales y culturales determinan cómo reaccionarán. Por ejemplo, los hombres tienden a reprimir las emociones dolorosas, y expresarlas se interpreta como una debilidad. Su respuesta emocional puede ser beber mucho o volverse violento. Las mujeres tienden a comunicarse entre sí con mayor facilidad, a expresar sus miedos y a buscar apoyo y comprensión para ellas mismas y sus hijos. En algunas comunidades, los ancianos son una fuente de experiencia y sabiduría y tienen un recuerdo histórico de cómo, con el tiempo, las poblaciones han enfrentado situaciones críticas. Sin embargo, algunos pueden correr el riesgo de ser vulnerables porque padecen enfermedades crónicas incapacitantes y porque están aislados y carecen de redes de apoyo social y familiar.

Tabla 1 - Vulnerabilidad Psicosocial Condiciones que influyen

Grupos de población • Niños, niñas y adolescentes • Ancianos • Mujeres • Poblaciones indígenas • Grupos minoritarios • Personas discapacitadas • Pacientes psiquiátricos con larga historia de enfermedad y trastornos psiquiátricos previos. • Personas con enfermedades crónicas • Grupos que viven en pobreza y pobreza extrema. • Marginalidad en grandes ciudades. • Migrantes del campo a la ciudad. • Residentes ilegales. • Grupos de población que han sido víctimas de violencia en sus diferentes formas. • Comunidades que con frecuencia son afectadas por desastres naturales.

Edad y Género Etnicidad Antecedentes de enfermedad física y/o psicológica

Condiciones económicas y sociales

Historia de eventos traumáticos Condiciones de trabajo en catástrofes • Trabajando con un gran número de pacientes • Manejando cadáveres • Presenciando situaciones que causan dolor

• Miembros de equipos de respuesta institucionales y comunitarios.

Adaptado y Modificado de “Protecting Mental Health During Epidemics”. OMS.

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Adorno V

Efectos de la cuarentena El método crucial para romper la cadena de infección es la separación efectiva de individuos infectados y portadores sospechosos o reales de las poblaciones no afectadas. Desde una perspectiva psicológica, las consecuencias del distanciamiento social se resumen en dos palabras: aislamiento e incertidumbre. Todas las medidas de distanciamiento social resultan en varios grados de aislamiento. El aislamiento en el distanciamiento social puede ser bastante palpable, físico (barreras de contacto, equipo de protección, separación física por vidrio o puertas cerradas) y simbólico (separación de seres queridos, incapacidad para leer expresiones faciales de caras enmascaradas, sentir un toque humano en la piel, incapacidad para distinguir una forma humana debajo del equipo de protección). El otro aspecto psicológico crucial del aislamiento es la incertidumbre: aquellos que están enfermos de forma aislada no están seguros de su supervivencia y recuperación, aquellos que están sanos en cuarentena no están seguros de si se enfermarán, aquellos cuyos seres queridos están en cuarentena, aislamiento o no contabilizados se ven obligados a lidiar con la incertidumbre desde un lado diferente(5).

Neurociencia y salud mental

Formulab - Recetas magistrales

Estresores durante la cuarentena Duración de la cuarentena Tres estudios mostraron que las duraciones más largas de la cuarentena se asociaron específicamente con una peor salud mental, síntomas de estrés postraumático(6,7), conductas de evitación y enojo(8). Aunque la duración de la cuarentena no siempre fue clara, un estudio(6) mostró que aquellos en cuarentena por más de 10 días mostraron síntomas de estrés postraumático significativamente más altos que aquellos en cuarentena por menos de 10 días.

Miedo a la infección Los participantes en ocho estudios informaron temor a su propia salud o miedo a infectar a otros(9-16) y tenían más probabilidades de temer infectar a los miembros de la familia que los que no estaban en cuarentena(9). También se preocuparon especialmente si experimentaban síntomas físicos potencialmente relacionados con la infección(11) y temían que los síntomas pudieran reflejar que la infección continuara estando relacionada con los resultados psicológicos varios meses después(13). Tendencias en Medicina • Octubre 2020; Año XV Nº 15: 21-28

Efectos de la pandemia sobre la salud mental Por el contrario, otro estudio(17) encontró que, aunque muy pocos participantes estaban extremadamente preocupados por infectarse o transmitir el virus a otros, los que estaban preocupados solían ser mujeres embarazadas y aquellos con niños pequeños.

Frustración y aburrimiento Con frecuencia se demostró que el confinamiento, la pérdida de la rutina habitual y el contacto social y físico reducido con los demás causan aburrimiento, frustración y una sensación de aislamiento del resto del mundo, lo que es angustiante para los participantes(18,19). Esta frustración se exacerbó al no poder participar en las actividades cotidianas habituales, como comprar las necesidades básicas(12) o participar en las redes sociales en actividades a través del teléfono o internet(13).

Suministros inadecuados Tener necesidades básicas inadecuadas (p.e. comida, agua, ropa o alojamiento) durante la cuarentena fue una fuente de frustración(18,19) y continuó estando asociado con ansiedad y enojo 4-6 meses después de la liberación(13). Ser incapaz de obtener atención médica y recetas médicas regulares también parecía ser un problema para algunos participantes(18). Cuatro estudios encontraron que los suministros de las autoridades de salud pública eran insuficientes. Los participantes informaron haber recibido sus máscaras y termómetros tarde o nada(10), alimentos, agua y otros artículos solo se distribuyeron de manera Tabla 2 - Estresores para trabajadores de la salud durante la pandemia de COVID-19 Escasez de equipos de protección personal y falta de claridad en torno a las indicaciones para su uso. Intenso escrutinio de los medios internacionales. Aislamiento de la familia y otros. Miedo de transmitir el virus a la familia y a otros. Ampliación rápida de la carga de trabajo con un número creciente de casos sospechosos y confirmados. Mano de obra progresivamente mermada debido a enfermedad y aislamiento del personal. Incidentes de hostilidad e incluso agresión hacia personal médico. Falta de tratamientos efectivos para pacientes afectados.

Fuente: Adaptado y modificado de(22). 24

intermitente(20) y los suministros de alimentos tardaron mucho en llegar(12). Aunque los que estuvieron en cuarentena durante el brote del SARS de Toronto elogiaron a las autoridades de salud pública por entregar kits de suministros médicos al comienzo del período de cuarentena, no recibieron víveres u otros suministros de rutina necesarios para la vida diaria(15).

Información inadecuada Muchos participantes citaron información deficiente de las autoridades de salud pública como un factor estresante, informando que no hay pautas claras suficientes sobre las acciones a tomar y confusión sobre el propósito de la cuarentena(17). Después de la epidemia del SARS de Toronto, los participantes percibieron que la confusión surgió de las diferencias en el estilo, el enfoque y el contenido de varios mensajes de salud pública debido a la falta de coordinación entre las múltiples jurisdicciones y niveles de gobierno involucrados(15). La falta de claridad sobre los diferentes niveles de riesgo, en particular, llevó a los participantes a temer lo peor(11). Los participantes también informaron una falta percibida de transparencia por parte de los funcionarios de salud y del gobierno sobre la gravedad de la pandemia(15). Quizás relacionado con la falta de pautas claras o razones, la dificultad percibida para cumplir con los protocolos de cuarentena fue un predictor significativo de síntomas de estrés postraumático en un estudio(15).

Impacto de la pandemia COVID-19 en la fuerza de trabajo médica La toma de decisiones en condiciones de incertidumbre puede crear una presión psicológica significativa. Ha habido varios estudios recientes que examinan el impacto de COVID-19 en el personal médico en otras partes del mundo. Estos estudios pueden ayudarnos a anticipar el impacto de la pandemia en nuestra fuerza laboral médica. La experiencia china(21) informó que los principales temores del personal eran los siguientes: • Infectarse, sorprendentemente no era una preocupación inmediata para el personal; sin embargo, les preocupaba que sus familias estuvieran preocupadas por ellos y tenían miedo de llevarse el virus a casa e infectar a los miembros de la familia. • El personal estaba preocupado por la escasez de equipos de protección cuando se enfrentaba a pacientes críticos. • Muchos miembros del personal mencionaron que necesitaban más descanso ininterrumpido.

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Adorno V

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• El personal luchó para tratar con pacientes que no estaban dispuestos a ser puestos en cuarentena. Un estudio transversal de 1257 trabajadores de atención médica de primera línea en las regiones afectadas por COVID-19 de China describe las condiciones difíciles que enfrenta el personal médico, con los estresores significativos (ver tabla 2). Se encontró que el personal médico de primera línea encuestado en el estudio anterior tenía tasas considerables de depresión (50.4%), ansiedad (44.6%) e insomnio (34.0%). El 71.5% de los participantes informaron síntomas no específicos de angustia psicológica. El estudio también identificó que las mujeres y las personas que desempeñan funciones de primera línea en las regiones más severamente afectadas tenían un mayor riesgo de depresión, ansiedad y mayor angustia.

El agotamiento también está relacionado con un mayor riesgo de errores médicos y ausencias no planificadas de la fuerza laboral, que tienen un impacto negativo en la atención al paciente. Si bien ha habido signos prometedores de un cambio cultural dentro de la propia profesión médica, muchos argumentan que los médicos que experimentan angustia psicológica continúan enfrentando un estigma significativo. Esto puede actuar como una barrera para buscar ayuda y aislar aun más a aquellos que ya se encuentran en un estado vulnerable. Esta es una consideración importante mientras nos preparamos para abordar el impacto psicológico de la pandemia de COVID-19 en el personal médico(23,24). Los médicos jóvenes pueden ser particularmente vulnerables.

Otros impactos psicológicos importantes

Es útil considerar cómo distintos países han intentado lidiar con el impacto psicológico de la pandemia en el personal médico. Las intervenciones se resumen a partir de 4 estudios publicados recientemente(21-24), que pueden dividirse en tres categorías (ver tablas 3, 4 y 5) .

Burnout El concepto de agotamiento describe un estado de agotamiento físico y psicológico extremo provocado por las demandas de ciertas profesiones. Si bien no es un diagnóstico psiquiátrico formal, el agotamiento puede estar asociado con una variedad de afecciones que incluyen ansiedad, depresión y trastorno de estrés postraumático, todo lo cual puede reducir la calidad de vida de las personas afectadas.

Intervenciones para abordar el impacto de la pandemia COVID-19 en el personal médico

Planificación de la atención psicosocial y de salud mental Los planes de salud mental en sistemas de emergencia no pueden limitarse a ampliar y mejorar los servicios especializados que se ofrecen de manera directa

Tabla 3 - Estrategias para reducir los estresores específicos del lugar de trabajo: • Intervención temprana: preparación del personal para un trabajo y desafíos asociados; evitando falsas garantías y dando una cuenta franca de lo que el personal puede enfrentar. • Reflexión para el personal de salud, para discutir desafíos emocionales y sociales (Rondas de Schwartz). • Llegar al personal, especialmente al personal vulnerable, ya que la evitación puede estar presente durante situaciones traumáticas. Evitar informes psicológicos en una sola sesión, lo que puede causar un daño adicional. • Establecer un sistema de turnos alternos para permitir períodos de descanso a los trabajadores médicos de primera línea y garantizar que haya una rotación de trabajadores en roles de alta presión. • Desarrollo de plataformas en línea para proporcionar asesoramiento médico al público para reducir la presión sobre los trabajadores médicos en los hospitales. • Proporcionar más capacitación en términos de manejo de problemas psicológicos en pacientes; el personal de seguridad se puso a disposición para ayudar a manejar pacientes que fueron agresivos o no cooperaron. • Políticas claras sobre el uso de los equipos de protección para reducir la ansiedad del personal. • Proporcionar acceso a salas de guardia para el personal que trabaja en varios turnos. • Reducir el trabajo no crítico, como las actividades de rutina y las tareas administrativas no esenciales. • Protocolos bien definidos y de fácil acceso al personal. • Para los médicos que no pueden asistir al trabajo debido al aislamiento obligatorio pero que no se sienten mal, consideren la posibilidad de realizar actividades por computadora y por teléfono.

Fuente: Adaptado y modificado de(21-24). Tendencias en Medicina • Octubre 2020; Año XV Nº 15: 21-28

Efectos de la pandemia sobre la salud mental a los afectados, sino que es necesario desplegar la visión hacia un campo de competencias mucho más amplio, como son: • ayuda humanitaria, • consejería a la población y grupos de riesgo y • comunicación de riesgo. También se ha reconocido que después de grandes catástrofes, incluidas las epidemias, los problemas de salud mental requerirán de atención durante un período prolongado en los sobrevivientes, cuando tengan que enfrentar la tarea de reconstruir sus vidas. Desde el punto de vista de la atención hay que distinguir tres momentos (antes, durante y después) y cuatro grupos de personas: • Los enfermos. • Los que padecieron la enfermedad y sobrevivieron. • Los que no están enfermos, pero pueden potencialmente enfermar; y pueden haber experimentado pérdidas importantes (fallecidos o enfermos entre sus familiares, amigos o vecinos).

• Los miembros de los equipos de respuesta que trabajan en la emergencia. En la tabla 6 se describen las principales manifestaciones psicosociales por fases y el marco de actuación.

Conclusiones El afrontamiento de una situación de emergencia epidémica, donde se han producido una gran cantidad de enfermos y cadáveres, no es solamente un problema del Sector Salud; en este se involucran otros actores gubernamentales, no gubernamentales, autoridades locales y la propia comunidad. Un enfoque de salud pública es necesario para abordar las consecuencias psicosociales y de salud mental de un brote epidémico. La mayoría de los problemas son similares a los de otras situaciones de emergencia; sin embargo, el temor y el estigma social son particularmente probables en situaciones de emergencia epidémica.

Tabla 4 - Apoyo al bienestar general del personal médico: • Se pusieron a disposición instalaciones de alojamiento para permitir al personal aislarse temporalmente de su familia y reducir las preocupaciones sobre la transmisión del virus. • Suministros de provisiones básicas, alimentos, agua, cargadores de teléfono, artículos de tocador para el personal. • Tiempos de descanso designados para el personal. • Se alentó al personal a crear un registro de video de su rutina diaria; esto podría compartirse con los miembros de la familia para brindarles tranquilidad. • Las actividades de ocio fueron coordinadas para que el personal promueva la relajación cuando no está en el trabajo. • Fomentar la discusión abierta de las respuestas emocionales, crear una cultura normalizadora para revelaciones de vulnerabilidad. • Provisión de información adecuada sobre el manejo del estrés, identificación del agotamiento y servicios de apoyo disponibles para el personal. • Designar personal capacitado para proporcionar un punto de contacto para las preocupaciones del personal, abogar por iniciativas de bienestar y distribuir mensajes de apoyo y gratitud. • Promover la comunicación de desafíos y éxitos a través de una variedad de foros diferentes. • Cuidados posteriores: una vez que la crisis haya terminado, asegúrese de que hay tiempo adecuado hecho para reflexionar sobre y aprender de la estresante situación. • Considerar seguimiento activo del personal e implementar intervenciones para personal que pueda sentirse mal.

Fuente: Adaptado y modificado de(21-24). Tabla 5 - Servicios de apoyo psicológico especializados para personal médico: • Líneas directas dedicadas para brindar apoyo y asesoramiento al personal médico que experimenta angustia psicológica, atendidas principalmente por voluntarios con capacitación por profesionales de la salud mental. • Cursos en línea fueron creados para ayudar al personal médico a manejar problemas psicológicos comunes. • Consejeros presentes en las áreas de descanso del personal para brindar apoyo cara a cara. • Programas de apoyo entre pares.

Fuente: Adaptado y modificado de (21-24). 26

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Neurociencia y salud mental

Adorno V Tabla 6 Fases / manifestaciones psicosociales de la población

Antes de la epidemia • Expectativa de inevitabilidad con alto nivel de tensión en la población. • Sobre o subvaloración (negación) de la posible epidemia. • Se potencializan características humanas preexistentes (positivas y negativas). • Ansiedad, tensión, inseguridad y vigilancia obsesiva de los síntomas de la enfermedad.

Durante la epidemia • Miedos, sentimientos de abandono y vulnerabilidad. • Necesidad de supervivencia. • Pérdida de iniciativa. • Liderazgos espontáneos (positivos o negativos). • Aparición de conductas que pueden oscilar entre: heroicas o mezquinas; violentas o pasivas; solidarias o egoístas. • Adaptación a cambios en los patrones habituales de vida: restricciones de movimientos, uso de máscaras, disminución en los contactos físicos directos, cierre temporal de escuelas, etc. • Ansiedad, depresión, duelos, estrés peritraumático, crisis emocionales y de pánico, reacciones colectivas de agitación, descompensación de trastornos psíquicos preexistentes o somáticos de origen psíquico. Después, epidemia bajo control. • Miedo a una nueva epidemia. • Conductas agresivas y de protesta contra autoridades e instituciones. Actos de rebeldía y/o delincuenciales. • Secuelas sociales y de salud mental: depresión, duelos patológicos, estrés postraumático, abuso de alcohol y drogas, así como violencia. • Se inicia un proceso lento y progresivo de recuperación.

Acciones de salud mental • Comunicación de riesgo a la población, con énfasis en grupos vulnerables. • Sensibilización e información sobre el tema. • Capacitar a equipos y personal de respuesta en técnicas básicas de Primera Ayuda Psicológica. • Localizar personal competente en salud mental. • Capacitación a equipos de salud mental y trabajadores de APS (Atención Primaria de Salud) sobre el tema. • Preparación de grupos de apoyo psicosocial y consejería. • Identificación de condiciones de riesgo psicosocial. • Protección preventiva. • Estimulación del espíritu solidario y favorecimiento de la participación de la comunidad. • Organización de los servicios de salud mental para una adecuada respuesta en la emergencia, en especial formación de equipos móviles, unidades de intervención en crisis y servicios de enlace en hospitales generales. • Coordinación interinstitucional. Creación de redes de trabajo. • Evaluación rápida de las necesidades psicosociales de la población en las condiciones específicas del lugar donde se desarrolla la epidemia. • Apoyo a las acciones fundamentales de detección temprana, notificación, atención y control de la propagación. • Comunicación social. Información y orientación sobre: qué está ocurriendo, qué se está haciendo y qué deben hacer las personas. Transmitir: organización, seguridad, autoridad, moral, sosiego, apoyo y ánimo. • Continuación de la capacitación in situ durante la emergencia. • Apoyo y atención psicosocial (individual y grupal) a personas, familias y comunidades afectadas. • Promoción de mecanismos de autoayuda y ayuda mutua. Incluye grupos y ayuda de pares. Recuperar la iniciativa y elevar la autoestima. • Contribución al control de la desorganización social. • Primera ayuda emocional por personal no especializado (de salud y de ayuda humanitaria), en especial a familias en duelo. • Atención psiquiátrica a personas con trastornos mentales definidos. • Servicios especializados en función de la atención a la pandemia: grupos móviles para laborar en la comunidad y APS, unidades de intervención en crisis en lugares seleccionados (como morgues, grandes hospitales, etc.) y servicios de enlace en hospitales generales. • Continuación de una buena estrategia de comunicación social que favorezca la recuperación. • Capacitación continua en servicio a los equipos que trabajan en la recuperación. • Implementación de la atención de salud mental individual y grupal a personas, familias y comunidades afectadas, como parte de un plan de recuperación psicosocial de mediano plazo (6 meses como mínimo). • Atención de salud mental a los que ayudaron (equipos de respuesta). • Rehabilitar es marchar hacia delante y “recuperar la esperanza”. Deben fortalecerse los nuevos proyectos de vida. • Consolidación de la coordinación interinstitucional y la organización comunitaria. • Discusión de las experiencias y lecciones aprendidas.

Fuente: Adaptado y Modificado de “Protecting Mental Health During Epidemics”. OMS.

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Neurociencia y salud mental La respuesta, frecuentemente, puede interrumpir normas, costumbres y sistemas de apoyo sociales creando distancia física entre las personas. Resumiendo, las siguientes 10 consideraciones son importantes: 1. Garantizar una respuesta coordinada y ordenada, por parte del gobierno y otros actores implicados; favoreciendo la cooperación interinstitucional y la participación de la comunidad. 2. Asegurar que los servicios de atención psicosocial y salud mental se integren a los servicios generales de salud que prestan atención a los enfermos. 3. Identificar los grupos de riesgo psicosocial en el contexto de la epidemia e intervenir apropiadamente y con prioridad. 4. Implementar la primera ayuda psicológica (PAP) a los enfermos y su familia, ofrecida por los equipos de respuesta. 5. Prever el incremento de personas con manifestaciones de duelo alterado o trastornos mentales y facilitar su adecuada atención.

6. Garantizar el manejo cuidadoso y ético de los cadáveres. 7. La capacitación al personal de salud y trabajadores de ayuda humanitaria, así como la educación a la población son líneas de acción esencial. 8. Una estrategia adecuada de comunicación de riesgo es crucial para contribuir a crear un clima de orden y tranquilidad. 9. Los planes de salud mental no pueden limitarse a mejorar los servicios especializados, y hacerlos más accesibles, sino que es necesario ampliar el campo de competencias para atender una gama de problemas y necesidades psicosociales de la población. 10. Deben tenerse en cuenta los efectos tardíos (mediano y largo plazo) que aparecen en situaciones de epidemias con el propósito de diseñar estrategias de intervención. Esta es una buena oportunidad para mejorar, de manera definitiva, los servicios de salud mental, especialmente a nivel de atención primaria y hospitales generales. Aprobado para publicación: 17/08/2020

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Neurociencia y salud mental

Relleno

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Cirugía y pandemia

Cirugías reconstructivas impostergables – en el marco de una pandemia – Prof. Dr. Celso Aldana Cirujano Plástico Jefe de Servicio, Unidad de Cirugía Plástica, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción, Paraguay.

Resumen. La pandemia por COVID-19 exige una

adecuada adopción de estrategias para enfrentar el difícil desafío de atención a la población afectada. Existe el riesgo que el sistema de salud se vea colapsado, por lo que la suspensión de las cirugías programadas parece ser una medida acertada. Esto responde a la necesidad de priorizar los recursos sanitarios para los casos más graves. Además, en los pacientes operados existe incertidumbre sobre si es portador de una afección asintomática previa a la cirugía, o si el mismo se contagiara en el período perioperatorio. El presente artículo menciona las cirugías plásticas reconstructivas que se deberían realizar, en los pacientes considerados no infectados por COVID-19.

Abstract. The COVID-19 pandemic requires the ade-

quate adoption of strategies to face the difficult challenge of take care of health for the affected population. It´s risky that the health system will collapse, so the suspension of scheduled surgeries seems to be a good measure. This responds to the need to prioritize health resources for the most serious cases. In addition, in the operated patients there is uncertainty about he is a carrier of an asymptomatic condition prior to surgery, or whether it would spread in the peri-operative period. This article mentions the reconstructive plastic surgeries that should be performed in patients considered not infected with COVID-19.

Palabras clave: cirugía electiva, cirugía reconstructiva, covid-19. Key words: elective surgery, reconstructive surgery, covid-19.

Introducción En el marco de una pandemia como la que atraviesa actualmente el mundo entero(1), el ejercicio profesional de un médico especialista se torna más difícil y confuso. En efecto el SARS-CoV2, responsable de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), obliga a establecer un estado de emergencia que prioriza, por un lado, estrictas medidas de prevención de infección, y por otro, la atención de los pacientes infectados(2). Varios hospitales debieron ceder los Miembro de: • Sociedad Paraguaya de Cirugía Plástica Reconstructiva y Estética (SPACPRE) • Société Française de Chirurgie Plastique Reconstructrice et Esthétique (SOFCPRE) • American Society of Plastic Surgeons (ASPS) • International Society of Aesthetic Plastic Surgery (ISAPS) • Federación Iberolatinoamericana de Cirugía Plástica (FILACP) E-mail: celso.aldana@gmail.com

espacios físicos destinados a las cirugías, preparándolos adecuadamente para el tratamiento de pacientes positivos al test o con alta sospecha de padecer la enfermedad(3-4). Sin embargo, es trascendental tener en cuenta que otras patologías, clínicas o quirúrgicas, seguirán presentándose en la población. Esto ocurrirá independiente o concomitantemente con la infección viral mencionada. En cirugía, por lo tanto, es necesario destinar algunos espacios para enfrentar esta realidad, sobre todo en lo que se refiere al tratamiento quirúrgico de los pacientes no afectados por COVID-19. Entre estos se encuentra un grupo importante de casos que podrían requerir algún gesto reconstructivo.

Las cirugías reconstructivas impostergables Hasta la fecha, en Pubmed® existe escasa bibliografía referente a Cirugía Plástica electiva en el marco de la COVID-19.

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Cirugía y pandemia

Aldana C Sin embargo en esta especialidad, y más precisamente en cirugía reconstructiva, existen cuadros clínicos que deberían ser tenidos en cuenta aun durante un inédito fenómeno de pandemia, al menos en fase temprana, en aquellos pacientes no infectados. Si se coteja en la balanza las ventajas de realizar un tratamiento quirúrgico en la inmediatez posible, ante las consecuencias que podrían conllevar una expectación sin cirugía, se podrían poner a consideración algunas indicaciones operatorias.

Traumatismos y quemaduras Los accidentes de la vía pública son muy frecuentes. Aunque durante una cuarentena obligatoria se aprecie menos circulación en las calles, la posibilidad de presentar una herida compleja se encuentra siempre latente. Incluso en el ámbito domiciliario, sin dejar de mencionar ciertas actividades laborales, un individuo está más propenso a realizar actividades que usualmente no suele realizar en la casa, pudiendo generarse situaciones de peligro que desemboquen en algún tipo de accidente. Ejemplo de ello lo constituyen las fracturas expuestas que requieren un colgajo de cobertura una vez realizada la estabilización de los tejidos óseos comprometidos (ver figura 1). De no ser aplicado este principio básico en este tipo de patología, un proceso infeccioso con derivaciones nefastas podría sobrevenir. Existen regiones anatómicas muy sensibles a una toma de decisión rápida ya que el retraso del tratamiento podría tener consecuencias en el pronóstico vital o funcional. En un traumatismo maxilofacial, es el caso de un hematoma septal de la nariz, una fractura cigomática desplazada y que comprime el nervio óptico, una fractura mandibular expuesta en cavidad bucal, entre otras. Además, ante la duración prolongada e incierta de una pandemia, se desaconseja esperar demasiado tiempo para resolver quirúrgicamente ciertos cuadros. Estas decisiones tardías se acompañarían de consecuencias funcionales muy importantes. Este es el caso de una fractura de arcada cigomática que limita la apertura bucal, una fractura de piso de órbita con atrapamiento muscular responsable de diplopía, una fractura de cóndilo mandibular, traumatismos de mano y muñeca, etc. En esta exhaustiva lista de posibilidades también se encuentran las heridas, con o sin compromiso de elementos nobles, que requieren delicadas técnicas de sutura. Las quemaduras también requieren atención médica inmediata, sobre todo las que son extensas y/o profundas. La mencionada premisa se aplica sea cual fuere el agente etiológico. Como éstas, las que-

Figura 1 Pre y postoperatorio de un paciente adulto con herida grave en hombro y brazo derecho, fractura expuesta del húmero. Toilette quirúrgico y reconstrucción con colgajo músculo-cutáneo latissimus dorsi.

maduras eléctricas y las quemaduras localizadas en zonas anatómicas específicas puedan comprometer el pronóstico vital o funcional. Ciertos casos demandarán internación en un centro asistencial para un tratamiento establecido, en base a un protocolo que incluye cirugía. En efecto, puede ser necesaria la realización de un toilette quirúrgico, curación bajo anestesia, fasciotomía descompresiva en quemaduras circulares con síndrome compartimental, blefarorrafia protectora del globo ocular, escarectomía o necrosectomía, etc.

Indicaciones oncológicas En el ámbito de la cancerología, los tumores malignos de partes blandas tienen indicación quirúrgica. Entre estos podemos citar el melanoma, carcinoma epidermoide, sarcoma, entre otros. El tratamiento no solo implica la exéresis quirúrgica con el tiempo de reconstrucción, sino también los gestos complementarios requeridos: ganglio centinela, vaciamiento ganglionar, ampliación de márgenes quirúrgicos, etc. (ver figura 2). Ciertamente, la ausencia de tratamiento apropiado permitiría el avance lo-

Figura 2 Pre y postoperatorio de un paciente adulto portador

de un carcinoma epidermoide en la región cervical derecha. Exéresis quirúrgica amplia y reconstrucción del defecto con colgajo músculo-cutáneo pectoralis major.

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Cirugías reconstructivas impostergables en caso de pandemia cal o a distancia de estas lesiones, con consecuencias en el pronóstico vital, funcional o estético. El cáncer de mama cuenta con diversas opciones terapéuticas. Si no es posible posponer la cirugía se debe considerar la realización de esta en forma ambulatoria(5). En este grupo de patologías también se pueden mencionar los raros casos de linfoma anaplásico a células G (LACG), cuadros donde el pronóstico final dependerá de la conducta terapéutica adoptada al inicio. En el caso del carcinoma basocelular, el crecimiento local y lento que caracteriza a este tipo de lesión proporciona un margen de tiempo más amplio para entablar el tratamiento quirúrgico. La probable excepción a esta regla estaría constituida por aquellos basocelulares extensos o localizados en zonas anatómicas peri-orificiales.

Infecciones Los procesos infecciosos de partes blandas como las celulitis infecciosas o las fascitis necrotizantes, son de etiopatogenia y localización anatómica muy variable. Es frecuente la necesidad de realizar el toilette quirúrgico correspondiente, generalmente asociando como gesto operatorio una necrosectomía complementaria. El manejo especializado requiere varios tiempos quirúrgicos. El diferimiento terapéutico de estos cuadros puede acarrear un estado de sepsis con derivación grave. También deberían ser incluidos los pacientes con complicaciones infecciosas, operados antes de una cuarentena obligatoria. Las complicaciones infecciosas de un implante de mama es un ejemplo de ello, entre otras tantas posibilidades.

Figura 3 Paciente adulto con una complicación postoperatoria

de neurocirugía, con necrosis temporo-parietal izquierda del cuero cabelludo. Necrosectomía amplia y toilette quirúrgico, más reconstrucción del defecto con colgajo de transposición de cuero cabelludo.

Otras indicaciones La cirugía plástica es una especialidad frecuentemente practicada en un contexto multidisciplinario, con participación de varios equipos de profesionales para el manejo terapéutico de diversos casos clínicos. Esto abarca tanto pacientes adultos como niños, y en distintas localizaciones anatómicas. En este espectro de posibilidades el cirujano plástico es llamado a cubrir, mediante un gesto reconstructivo, un defecto o pérdida de substancia tisular ligada a cirugías de otras especialidades. Es el caso de la cirugía cardíaca, cirugía vascular, cirugía oncológica o cirugía general, neurocirugía, cirugía traumatológica, etc. (ver figura 3). Otras circunstancias requerirán una evaluación caso por caso. Por ejemplo, los pacientes pediátricos portadores de defectos congénitos, con compromiso funcional importante e invalidante. Finalmente pueden quedar inconclusas algunas reconstrucciones normalmente realizadas por etapas. Entre ellas se encuentran los tiempos quirúrgicos de autonomización de un colgajo, la prefabricación de estos, o la expansión tisular progresiva mediante el uso de expansores.

Discusión En la práctica profesional diversas circunstancias pueden obligar a posponer una cirugía. Durante un período de pandemia como el que atravesamos, el sentido común recomienda la preservación de los recursos y suministros médicos para los pacientes afectados por COVID-19. Esto se refiere a la liberación de las camas, evitando el consumo de insumos o medicamentos que pueden escasear para los casos graves, es decir que el sistema de salud fácilmente puede colapsar. Por lo tanto, conviene minimizar las cirugías electivas con el fin de reducir el empleo de materiales, equipamientos y espacios de internación, a efectos de destinarlos coherentemente a una mejor utilización. Además, en esta etapa, la realización de una cirugía requiere de extremos cuidados. En algunos pacientes víctimas del coronavirus se han descrito casos de neumonía transmitida de forma asintomática. En efecto, Lei et al.(6) reportaron casos asintomáticos operados en forma electiva. Se trataron de cirugías de diversos grados de complejidad, donde se desconoció la existencia de un período de incubación en la población estudiada. En ese reporte, 34 pacientes manifestaron la enfermedad en el período postoperatorio; casi la mitad de ellos (44%) requirieron internación en una unidad de cuidados intensivos y la mortalidad fue del 20%.

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Cirugía y pandemia

Aldana C Aminian et al. coinciden en que una cirugía electiva en plena pandemia puede ser muy riesgosa(7). Por ello se preconiza el aislamiento preoperatorio de un paciente que va a ser operado (la OMS recomendó una cuarentena de 14 días) y descartar la infección por COVID-19 mediante un test diagnóstico antes de la cirugía. Infelizmente, sin embargo, este test puede informar un falso negativo(8). Es crucial, por lo tanto, que el equipo quirúrgico complemente la evaluación de un candidato a cirugía mediante exhaustivas observaciones clínicas y la búsqueda de antecedentes epidemiológicos(9). En concordancia, y ante una alta tasa de infección nosocomial publicada recientemente (43%)(10), Yu et al. sugieren una investigación epidemiológica prequirúrgica para clasificar a los pacientes con cáncer colorrectal en categorías que permitan estrategias específicas(11). En base a lo expuesto, cuando hay una declaración de pandemia como en el presente, el sentido ético y la coherencia sugieren la reservación de un espacio operatorio estrictamente destinado a las cirugías indispensables. Es prudente reconocer a la COVID-19 como una enfermedad peligrosa y poco conocida hasta el momento, o por lo menos en forma insuficiente. La cirugía plástica abarca un extenso espectro diagnóstico y terapéutico. Como especialidad quirúrgica no escapa a esta realidad pandémica que afecta a todas las edades, sin importar raza o género. En este sentido es más saludable posponer una cirugía electiva, así como aquellas cirugías reparadoras que representen largas horas en el quirófano o una prolongada estadía hospitalaria. Esta medida se estima razonable, al menos hasta que podamos

contar con estrictos protocolos de prevención y/o tratamiento, más adecuados, efectivos y seguros, en la expectativa del esperanzador desarrollo de una vacuna. La importancia de diferir una cirugía electiva consiste en proteger a la comunidad, a los pacientes, al personal hospitalario y al equipo médico tratante. No obstante conviene considerar, como indicación quirúrgica impostergable, urgencias tales como los traumatismos, las quemaduras y las cirugías oncológicas que requieran reconstrucción. En cuanto a estas últimas, el retardo del tratamiento empeoraría el pronóstico o el resultado definitivo. Como en toda cirugía, se deben extremar los cuidados, siguiendo un estricto protocolo en el quirófano para reducir en lo posible los riegos en el paciente o en el personal de blanco.

Conclusión La pandemia COVID-19 incita a priorizar los recursos sanitarios en forma urgente. Si bien existen razones para posponer una cirugía electiva, hay pacientes no infectados que ameritan ser operados. En cirugía plástica, los traumatismos complejos, las infecciones y neoplasias son las que dominan este grupo. Es el caso de las cirugías reconstructivas que deberían ser consideradas impostergables en el marco de una pandemia. Ello no excluye el compromiso de extremar los cuidados necesarios para reducir al máximo el riesgo de afectación viral. Aprobado para publicación: 09/06/2020

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Actualidad en Oncología

Rol de la Enzalutamida en el Cáncer de Próstata no metastásico resistente a la castración Estudio Prosper Dr. Lester Raúl Flores Rodríguez Especialista en Oncología Médica. Médico de staff de Oncología del Instituto Nacional del Cáncer. Paraguay Médico de staff de Oncología del Instituto de Previsión Social. Paraguay Miembro de la Sociedad Paraguaya de Oncología Médica. .

El Cáncer de próstata es una enfermedad de histología única, con una marcada heterogeneidad clínica, desde una enfermedad sin repercusión clínica hasta una enfermedad que causa la muerte con rapidez. Tiene alta incidencia (es el tumor maligno más frecuente en varones); de lento crecimiento (se estima que un cáncer localizado tarda más de cinco años en metastatizar y más de diez en determinar la muerte) y elevada respuesta al tratamiento hormonal, incluso en etapas avanzadas. La agencia reguladora estadounidense Food and Drug Administration (FDA) aprobó el 13 de julio del 2018 el uso del agente anti-hormonal Enzalu-

tamida para el tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistentes a la castración. Estas aprobaciones se refieren a una nueva indicación de tratamiento para esta droga y se basan en los resultados del estudio de fase III PROSPER presentado, por vez primera, en el Simposio sobre Cáncer Genito-Urinario de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO-GU 2018). Los datos de este importante estudio fueron recientemente actualizados en el Congreso ASCO 2020 realizado de forma virtual los días 29-30-31 de mayo del presente año. La figura 1 refleja el diseño del ensayo clínico.

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Enzalutamida en Cáncer de Próstata

Este estudio incluyó a 1401 pacientes con Cáncer de Próstata Resistente a la Castración no metastásico (CPRCnm), con un tiempo de duplicación del PSA ≤ a 10 meses y un PSA absoluto ≥ a 2ng/ml para recibir tratamiento con el agente antihormonal Enzalutamida (Xtandi) asociado a Terapia de Privación Androgénica (ADT, por sus siglas en inglés) vs placebo más ADT. Es importante conocer que para poder definir a un paciente en la categoría de CPRCnm deben cumplir los siguientes aspectos: • Niveles de testosterona en castración • Progresión por PSA • No enfermedad metastásica por estudios de imágenes (Tomografía axial computarizada, Ganmagrafía ósea, etc). La Tabla 1 permite apreciar la distribución de los pacientes según sus características generales. Este estudio arrojó como resultado, cuando se dio a conocer en el año 2018, una mediana de sobrevida libre de eventos o metástasis a favor del uso de Enzalutamida en comparación a placebo de forma considerable, 36.6 meses vs 14.7 meses, con una reducción del riesgo de desarrollo de metástasis del 71%, siendo este el Endpoint Primario del estudio. (Ver figura 2)

Tabla 1 - Características dermográficas y clínica de los pacientes al inicio.* Características

Grupo de Enzalutamida (N = 933)

Grupo de placebo (N = 468)

Edad en años Mediana 74 73 Intervalo 50–95 53–92 Puntuación del grado de actividad según el ECOG — n.º (%)† 0 747 (80) 382 (82) 1 185 (20) 85 (18) Datos faltantes 1 (<1) 1 (<1) Valor de PSA sérico — ng/ml Mediana 11.1 10.2 Intervalo 0.8–1071.1 0.2–467.5 Tiempo de duplicación del PSA Mediana, meses 3.8 3.6 Intervalo, meses 0.4–37.4 0.5–71.8 Distribución — n.º (%) <6 meses 715 (77) 361 (77) ≥6 meses 217 (23) 107 (23) Datos faltantes 1 (<1) 0 Uso de agentes dirigidos a los huesos — n.º (%) No 828 (89) 420 (90) Sí 105 (11) 48 (10) * No hubo diferencias significativas entre grupos en estas características al inicio. Es posible que los porcentajes no sumen 100 debido al redondeo. PSA significa antígeno prostático específico. † Las puntuaciones del grado de actividad según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) se expresan en una escala de 0 a 5, donde las puntuaciones más altas indican mayor discapacidad y una puntuación de 5 indica muerte.

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Actualidad en Oncología

Flores Rodríguez L

Todos los subgrupos de pacientes se beneficiaron de la toma de Enzalutamida como se demuestra en la figura 3. También es importante conocer que se evaluó como objetivos secundarios el Tiempo a la progresión del PSA, favoreciendo al uso de este medicamento con una mediana del tiempo para la progresión del PSA de aproximadamente 33 meses

más prolongada en los pacientes que fueron tratados con Enzalutamida en comparación con los que recibieron placebo, con una reducción del riesgo del 93%. También se evaluó el Tiempo subsecuente de tratamiento oncológico, es decir, el tiempo en que el paciente se tardaba en utilizar otro tratamiento oncológico, siendo favorecido el uso de la Enzalutamida. (Ver figura 4)

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Enzalutamida en Cáncer de Próstata

Tabla 2 - Eventos adversos Evento

Grupo de Enzalutamida(N = 930) Grupo de placebo (N = 465) Todos los grados Grado ≥3 Todos los grados Grado ≥3 Número de pacientes (porcentaje) 808 (87) 292 (31) 360 (77) 109 (23) 226 (24) — 85 (18) — 87 (9) — 28 (6) —

Cualquier evento adverso Cualquier evento adverso grave* Evento adverso que ocasionó la suspensión del régimen del estudio Evento adverso que provocó la muerte 32 (3) — Eventos adversos más frecuentes que se presentaron en ≥5 % de los pacientes † Fatiga 303 (33) 27 (3) Bochornos 121 (13) 1 (<1) Náuseas 106 (11) 3 (<1) Diarrea 91 (10) 3 (<1) Hipertensión 111 (12) 43 (5) Caída 106 (11) 12 (1) 85 (9) 2 (<1) Estreñimiento Mareos 91 (10) 4 (<1) Artralgia 78 (8) 1 (<1) 82 (9) 11 (1) Astenia Disminución del apetito 89 (10) 2 (<1) 73 (8) 2 (<1) Dolor de espalda 85 (9) 2 (<1) Cefalea Hematuria 62 (7) 16 (2) Infección urinaria 38 (4) 7 (1) 55 (6) 2 (<1) Pérdida de peso Retención urinaria 20 (2) 4 (<1)

3 (1)

64 (14) 36 (8) 40 (9) 45 (10) 24 (5) 19 (4) 32 (7) 20 (4) 32 (7) 28 (6) 18 (4) 33 (7) 21 (5) 36 (8) 30 (6) 7 (2) 28 (6)

— 3 (1) 0 0 2 (<1) 10 (2) 3 (1) 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 13 (3) 3 (1) 0 5 (1)

* Los eventos adversos graves fueron eventos que causaron la muerte, potencialmente mortales, que llevaron a la hospitalización o la prolongaron, que provocaron incapacidad para llevar a cabo las funciones normales de la vida, o alguna anomalía o malformación congénita. En el protocolo se presenta una definición completa. † Los eventos adversos que se enumeran en orden descendente son los que se presentaron en al menos 5% de los pacientes en cualquier grupo.

“2018 Genitourinary Cancers Symposium | #GU18

Tabla 3 - Eventos adversos de interés especial Evento

Hipertensión‡ Evento adverso cardiovascular mayor§ Trastornos de deficiencia mental¶ Insuficiencia hepática Neutropenia Crisis convulsiva Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Grupo de Enzalutamida(N = 930) Grupo de placebo (N = 465) Todos los grados Grado ≥3 Todos los grados Grado ≥3 Número de pacientes (porcentaje) 114 (12) 43 (5) 25 (5) 11 (2) 48 (5) 34 (4) 13 (3) 8 (2) 48 (5) 1 (<1) 9 (2) 0 11 (1) 5 (1) 9 (2) 2 (<1) 9 (1) 5 (1) 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 0 0

‡ Este evento adverso incluye aumento de la presión arterial. § Este evento adverso incluye infarto agudo de miocardio, afecciones cerebrovasculares hemorrágicas, afecciones cerebrovasculares isquémicas e insuficiencia cardíaca. ¶ Este evento adverso incluye deterioro de la memoria, alteraciones de la atención, trastornos cognitivos, amnesia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, deficiencia mental y demencia vascular.

“2018 Genitourinary Cancers Symposium | #GU18

El perfil de seguridad fue consistente con la publicación anterior del estudio y la incidencia de eventos adversos ajustada para exposición fue semejante entre los dos grupos. Los eventos adversos más frecuentes de la Enzalutamida siguen siendo la Hipertensión Arterial, Fatiga, Astenia, Confusión Mental asociada a la droga, pero todos estos eventos ya conocidos de estudios previos, sin aparecer nada nuevo a señalar de importancia. (Ver Tablas 2 y 3) En la actualización del estudio, presentado este año en ASCO 2020, demostró, con un seguimiento de 48 meses, una reducción del riesgo de muerte de un 27% con el uso de Enzalutamida en compa38

ración con placebo, un resultado estadísticamente significativo. Además, la mediana de sobrevida global (SG) también fue superior en el brazo que utilizó Enzalutamida, siendo de 67 meses vs 56 meses en comparación con placebo, casi un año de diferencia. Todo lo antes expuesto constituye un importante avance en el tratamiento de este subgrupo de pacientes mejorando considerablemente la sobrevida libre de metástasis y la sobrevida global. El estudio demuestra que el inicio temprano de Enzalutamida + ADT antes de la presencia de metástasis detectable mejora la SG en hombres con CPRCnm y PSA en rápido aumento.

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Actualidad en Oncología

La nueva inmunoterapia

– bloqueadores de puntos de control – MSc MD Mathías Jeldres*, PhD MD Luis Ubillos** * Residente de Oncología Médica, Servicio de Oncologia Clinica, Hospital de Clínicas. Investigador Asociado del Institut Pasteur de Montevideo ** Profesor Adjunto, Servicio de Oncologia Clinica, Hospital de Clínicas. Presidente de la Sociedad de Oncología Médica y Pediátrica del Uruguay (SOMPU) Montevideo, Uruguay

Resumen. La irrupción de la inmunoterapia ha gene-

rado un cambio en el tratamiento y control de varios cánceres, con resultados prometedores a largo plazo. Los bloqueadores de puntos de control se han convertido en la referencia dentro de la inmunoterapia. Estos fármacos presentan mecanismos de acción novedosos y un perfil de toxicidad diferente a los citostáticos. El estudio de predictores de resultado y mecanismos de resistencia es de gran interés, dado la necesidad de su uso racional debido a su alto costo.

Abstract. The emergence of immunotherapy has

generated a change in the treatment and control of several cancers, with promising long-term results. Control point blockers have become the benchmark within immunotherapy. These drugs have novel mechanisms of action and a different toxicity profile than cytostatics. The study of outcome predictors and resistance mechanisms is of great interest, given the need for rational use due to its high cost.

Palabras clave: inmunoterapia, bloqueadores de puntos de control, predictores de resultado, mecanismo de resistencia, uso racional del medicamento. Key words: immunotherapy, checkpoint blockers, outcome predictors, resistance mechanism, rational use of the drug.

Inmunología y cáncer El concepto de la participación del sistema inmune en la protección del individuo contra el cáncer, fue ya expresado en 1909 por Paul Erlich. El sistema inmune juega un rol crítico en el mantenimiento del equilibrio entre el reconocimiento inmune y el desarrollo tumoral y tiene la capacidad dual de promover o suprimir su crecimiento(1). En ello cobra un papel importante el concepto de inmunoedición con las reconocidas tres E: eliminación, equilibrio y escape. Mediante estos procesos que incluyen mecanismos innatos y adaptativos, el sistema inmune, comienza a eliminar a las células tumorales en desarrollo, pero algunas de ellas por su inestabilidad genética con tendencia a mutaciones, proE-mail: mathiasjeldres@gmail.com

liferan originando clonas con inmunogenicidad reducida y mayor resistencia al ataque del sistema inmune, logrando evadir a los mecanismos inmunológicos y desarrollar el tumor(2).

Inmunoterapia El conocimiento de la biología tumoral y el microambiente tumoral, permite diseñar distintas estrategias terapéuticas. Una de ellas es la inmunoterapia, cuyo fin es favorecer los mecanismos efectores del sistema inmune que impiden el desarrollo tumoral. Durante las últimas décadas, la inmunoterapia se ha convertido en una realidad clínica. Cada año la FDA aprueba de forma acelerada nuevos tratamientos, en monoterapia o combinación. Su evolución va desde la utilización inicial de la interleukina 2 (IL-2 citoquina importante para la activación y proliferación de los linfocitos T) como

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La nueva inmunoterapia estrategia terapéutica aprobada en 1998 por la FDA para el tratamiento del melanoma metastásico(3,4), hasta la reciente aparición de los nuevos bloqueadores de puntos de control inmunológico, en los cuales centraremos esta revisión(5).

Anticuerpos monoclonales Los anticuerpos monoclonales son ampliamente utilizados en la clínica. Se han convertido en la herramienta diagnóstica y terapéutica principal para un gran grupo de enfermedades humanas. Inicialmente los anticuerpos monoclonales, eran completamente murinos o quiméricos, y su utilidad en humanos era limitada por su neutralización por el sistema inmune, a través del denominado efecto HAMA (del inglés human anti-mouse antibody). La sustitución de secuencias murinas cada vez mayores por secuencias humanas, condujo al desarrollo de anticuerpos totalmente humanos(6). A nivel clínico, los anticuerpos monoclonales son quizás la inmunoterapia más conocida, que en la jerga médica habitualmente se denominan terapias biológicas. Actualmente podemos dividir a los anticuerpos monoclonales en dos tipos: • los anticuerpos monoclonales dirigidos a moléculas presentes en el tumor, que se unen específicamente a antígenos asociados al tumor, alterando funciones de señalización de receptores ubicados en la superficie de la célula tumoral e identificando a las células para ser eliminadas por células del sistema inmune. • los bloqueadores de puntos de control (en inglés check points inhibitors), dirigidos a las propias células del sistema inmune involucradas en la inmunorregulación. Su objetivo no es activar directamente al sistema inmune para atacar a la célula tumoral, sino que remueven ciertos mecanismos inhibitorios que bloquean las respuestas efectoras antitumorales.

Bloqueadores de puntos de control Las terapias bloqueadoras de puntos de control inmunológicos han cobrado gran relevancia en los últimos años. Actualmente, cuando en el medio médico se utiliza el término inmunoterapia, suele hacerse referencia a estas. Como mencionamos en el punto anterior el mecanismo de estos tratamientos es “frenar los frenos que pone el tumor al sistema inmune”, 40

permitiendo que el sistema inmune utilice sus mecanismos efectores contra el tumor(7). El éxito de estas terapias llevó a la obtención del premio Nobel de medicina a sus principales creadores James P Allison y Tasuku Honjo en 2018. Existe una amplia lista de bloqueadores de puntos de control desarrollados y en vías de desarrollo. Ejemplo de ellos son: • Anti CTLA4: ipilimumab • Anti PD1: pembrolizumab y nivolumab, • Anti PDL1: atezolizumab. De los mencionados, solo se encuentran registrados en Uruguay pembrolizumab y atezolizumab. Quizás la limitante más grande de estas terapias al día de hoy en Uruguay es la accesibilidad debido a su altísimo costo, tema que requiere una discusión particular y no es el centro de este trabajo.

Mecanismos y usos clínicos Los anticuerpos anti-CTLA4 tienen como mecanismos de acción bloquear al CTLA4, molécula inhibidora de la coestimulación en la presentación antigénica. Por lo tanto, al inhibir la inhibición, se logra la activación linfocitaria(8). El primer bloqueador de puntos de control en aparecer fue ipilimumab, un anticuerpo monoclonal anti-CTLA 4, IgG1, totalmente humano. Fue aprobado en 2011 por la FDA como terapia para el melanoma irresecable, basado en los resultados de dos ensayos de fase III que muestran extensiones significativas en la supervivencia global(9). Estos resultados marcaron la historia de la inmunoterapia y las terapias contra el melanoma, donde los resultados con las terapias convencionales eran sombríos. Hoy gracias a los bloqueadores de puntos de control, es posible hablar -principalmente en melanoma metastásico y en algunos otros tipos de tumores- de sobrevientes a largo plazo. Por ejemplo, la actualización del estudio CheckMate 067 (melanoma mestatásico) publicada este año, muestra una mediana de sobrevida para la combinación de ipilumumab y nivolumab que aún no fue alcanzada a los 60 meses(10,11,16). Los bloqueadores de puntos de control más utilizados al día de hoy son los bloqueadores del eje PD1- PDL1, tanto en monoterapia como en combinación con otros bloqueadores de puntos de control (ipilimumab), Inhibidores de Tirosin Quinasa (p.e. axitinib), quimioterapia o radioterapia. El PD-L1, también conocido como CD274 y B7H1, está implicado principalmente en la señalización inmunitaria inhibitoria y es un regulador

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Actualidad en Oncología

Jeldres M, Ubillos L esencial de las respuestas inmunes adaptativas. PD-L1 se expresa en células tumorales y las células presentadoras de antígeno (APC), y su receptor PD1 está presente en una gran variedad de células inmunes (células T, células B, células mieloides, entre otras). La función de un tumor que sobreexpresa PDL1 es inhibir la proliferación, la generación y liberación de citoquinas y la citotoxicidad de las células T. Las terapias anti PD1 y PD-L1 tienen más respaldo científico para ser utilizados en melanoma, pulmón, riñón y vejiga, existiendo un extenso número de ensayos en curso para otros tipos tumorales(12) (ver figura 1).

Lo no tan positivo Si bien los bloqueadores de puntos de control en el futuro próximo serán el eje del tratamiento de varios tipos de cáncer y han generado una revolución, solo un porcentaje de los pacientes según los distintos ensayos clínicos se ven beneficiados por estos tratamientos. En el ensayo pivotal de ipilimumab los pacientes respondedores a largo plazo eran solo el 20%, porcentaje quizás un poco mayor para las terapias anti PD1 o la combinación de ambas(9). Esto genera dos puntos importantes: a nivel clínico y a nivel de la investigación. A nivel clínico,

la racionalización del uso de la inmunoterapia es clave. Debe utilizarse en los tipos de cáncer en los cuales hay un respaldo claro en la evidencia científica, esto principalmente por su altísimo costo comparado con las terapias habituales y su beneficio casi nulo en algunos tipos tumorales. A nivel de la investigación básica, abre un importante campo de búsqueda de factores de resistencia y su posible aplicación terapéutica posterior para mejor los resultados. En los últimos años un factor que ha cobrado especial énfasis en la respuesta a los bloqueadores de puntos de control es la microbiota. Se ha descubierto que los billones de microbios alojados en el intestino humano pueden estar asociados a la respuesta a la inmunoterapia. Dentro de los elementos que pueden causar una disbiosis a nivel intestinal, está el tratamiento con antibióticos. En un estudio prospectivo donde se incluyeron pacientes con cáncer de pulmón, melanoma, y otros tipos tratados con inhibidores de puntos de control, se demostró que el uso previo de ATB en los 30 días previos al tratamiento con inhibidores de puntos de control (no el uso concomitante), se relaciona con la sobrevida global, con una peor sobrevida global para los pacientes tratados con ATB y una mayor probabilidad de refractariedad primaria a los bloqueadores de puntos de control(13).

Figura 1

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La nueva inmunoterapia

Nuevos efectos adversos A diferencia de los efectos adversos relacionados a las terapias convencionales como la quimioterapia, respecto a los cuales los clínicos tienen más experiencia en reconocer y tratar, los bloqueadores de puntos de control tienen un nuevo perfil de efectos adversos llamados efectos adversos inmuno-relacionados. Los anticuerpos anti PD-1 y PD-L1 habitualmente son mejor tolerados que el tratamiento anti-CTLA4, en el que destaca la toxicidad gastrointestinal. Se han reportado para estos anticuerpos en sus respectivos ensayos clínicos, eventos adversos de cualquier entidad en un 70-85% de los pacientes y entre un 10 y 20% de toxicidades grado 3 o 4. Los efectos adversos reportados con más frecuencia para los anti PD-1/PD-L1 a tener en cuenta son la fatiga y las alteraciones en la piel (vitíligo, rash, prurito) e hipofisitis. Como efectos adversos potencialmente más graves, las alteraciones gastrointestinales, hepatitis y neumonitis. En menor frecuencia y catalogados como raros, están la toxicidad cardíaca (miocarditis, pericarditis, cardiomiopatías), neurológica (polineuropatía, desmielinización, miastenia gravis o Guillain Barré) y la disfunción renal, entre otros. El tratamiento de estas entidades no es centro de este trabajo, pero se basa principalmente de acuerdo al grado de severidad, en posponer o suspender el tratamiento y agregar tratamiento

inmediato con corticoides o eventualmente inmunosupresores. Cabe destacar que es necesario un trabajo multidisciplinario en el tratamiento de los efectos adversos inmunomediados, donde además del oncólogo médico, participan médicos internistas, endocrinólogos, cardiólogos y neurólogos, entre otros profesionales(14,15).

Conclusiones El advenimiento de la inmunoterapia, ha generado un cambio en el tratamiento y control de distintos tipos de cánceres, con resultados prometedores a largo plazo. Sin embargo, sólo un pequeño porcentaje de los pacientes se benefician de estas terapias, por lo que cobra principal interés el estudio de mecanismos de resistencia y predictores de resultado a las mismas, como también el uso racional, debido a su alto costo. Los bloqueadores de puntos de control tienen un perfil de toxicidades distinto a las terapias convencionales, donde cobra importancia el trabajo multidisciplinario entre distintas especialidades para su manejo. Sin duda estas terapias son y serán la base del tratamiento de distintos tipos tumorales, pero todavía queda mucho por conocer y mejorar al respecto. Aprobado para publicación: 21/10/2019

Bibliografía 1. Burnet F.M. (1970). The Concept of Immunological Surveillance. Immunological Aspects of Neoplasia. Prog Tumor Res. 2. Mittal, D. (2014). New insights into cancer immunoediting and its three. CurrOpinImmunol. 3. Lissoni P. (2017). Therapy implications of the role of interleukin-2 in cancer. Expert Rev ClinImmunol. 4. Atkins MB, (2000) Highdose recombinant interleukin-2 therapy with metastatic melanoma:Long-term survival update. Cancer J Sci Am. 5. Galluzzi L, V. E.-S. (2014 Dec). Classification of current anticancer immunotherapies. Oncotarget. 6. Galluzzi L (2012). Trial Watch: Monoclonal antibodies in cancer therapy. OncoImmunology. 7. Sharma P, Allison JP (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science. 8. Leach DR, Krummel MF, Allison JP. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4blockade. Science. 9. F. Stephen Hodi, M. (2010). Improved Survival with Ipilimumab in Patients with MetastaticMelanoma. NEJM.

10. James Larkin, M. (2015). Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. (Checkmate 067) NEJM. 11. Caroline Robert, M. (2015). Pembrolizumab versus Ipilimumab in AdvancedMelanoma.(Keynote006) NEJM. 12. Wu Y (2019). PD-L1 Distribution and Perspective for Cancer Immunotherapy-Blockade, Knockdown, or Inhibition. Front Immunol. 13. David James Pinato (2019) ,Antibiotic treatment prior to immune checkpoint inhibitor therapy as a tumor-agnostic predictive correlate of response in routine clinical practice. ASCO Abstract. Journal of ClinicalOncology. 14. Management of inmunotherapy-related Toxicities. NCCN Guidelines. April 8-2019. 15. J. Haanen (2017) Management of Toxicities from Immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol (2017). 16. James Larkin, M (2019). Five Year Survival with combined Nivulumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma (Checkmate 067) NEJM.

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Actualidad en Oncología

Bioethic - Clofarabina y Celixafor

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Actualización terapéutica

Rescatando a las sulfonilureas

– vigencia de un grupo farmacológico clásico – Elvio Darío Bueno Colm*, Violeta Jiménez**, Shirley Alsina**, Mariano Topacio***, Guillermo Fernández***, Gonzalo Aranda*** * Presidente de la Sociedad Paraguaya de Estudios de Obesidad. ** Especialista del Departamento de Endocrinología y Metabolismo . *** Médico Residente de la Segunda Cátedra de Clínica Médica Hospital de Clínicas. Universidad Nacional de Asunción. Paraguay. Elvio Darío Bueno Colm

Resumen. La emergencia en los últimos años de nuevas drogas antidiabéticas con propiedades beneficiosas en la protección cardiovasculorrenal, ha relegado a las sulfonilureas en sus indicaciones, abriendo interrogantes sobre su futuro rol, dada su tendencia a producir aumento de peso e hipoglucemia. El presente artículo efectúa una revisión actual de la temática, tomando en cuenta las ponencias de la sesión científica de la Sociedad Paraguaya de Estudios de Obesidad realizada en noviembre de 2019 con tal objetivo.

Abstract. The emergence of new antidiabetic drugs with beneficial properties in cardiovascular and renal protection in recent years, has relegated sulfonylureas in its indications, raising questions about its future role, given its tendency to cause weight gain and hypoglycemia. This article makes a current review of the subject, taking into account the papers of the scientific session of the Paraguayan Society for Obesity Studies held on November 2019 with this objective.

Palabras Clave: diabetes, drogas, sulfonilureas, guías terapéuticas. Key Words: diabetes, drugs, sulfonylureas, therapeutic guidelines.

Historia de las sulfonilureas En 1942, un grupo de investigación clínica de la Escuela Médica de Montpellier, con Marcel Janbon a la cabeza, estaba evaluando una sulfonamida en su eficacia contra la fiebre tifoidea: la 2254 RP. Como ya ha ocurrido con muchos eventos de la historia de la medicina, en donde buscándose un efecto, se encuentra otro, a raíz del fallecimiento de algunos de los pacientes por hipoglucemia se inician investigaciones para definir los mecanismos de este “efecto colateral”(1). En junio de 1949, Loubatires y colaboradores comprueban que dicho producto producía hipoglucemia en perros parcialmente pancreatectomizados, sin relación a la vagotomía, lo que no ocurría cuando en los animales se completaba la pancreatectomía. Estudios morfológicos demostraron posteriormente que el sitio de acción de estos compuestos estaba en la célula beta de los islotes pancreáticos(2). E-mail: buenoelvio@hotmail.com

En1954, en Berlín, con una historia similar testeando como antiinfeccioso a la carbutamida, un fármaco del mismo grupo que la 2254 RP, se halló el mismo fenómeno. Estudios en animales mostraron resultados similares a los del grupo de Montpellier(3,4). En 1956 se sintetiza la tolbutamida, con mucha más actividad hipoglucemiante(5,6). Diez años después, en 1966, aparece disponible para su uso la glibenclamida(7), la primera de las sulfonilureas (SU) de segunda generación con gran potencia hipoglucemiante.

Clasificación Según su estructura y en relación con la potencia de acción, existen SU de primera y de segunda generación. Las sulfonilureas de primera generación son: • tolbutamida, • clorpropamida, • acetohexamida y • tolazamida.

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Bueno E, Jiménez V, Alsina S y Cols. Las SU de segunda generación incluyen: • glibenclamida, • glipizida, • gliburida, • gliquidona, • gliclazida y • glimepirida.

Mecanismos de acción

Actualización terapéutica con una media de duración de 16 semanas (intervalo de 3 semanas a 3 años), mostró que las SU en monoterapia redujeron la concentración de hemoglobina glicada (HbA1c) en 1.51% en comparación con placebo, en 1.62% en comparación con otros tratamientos orales de reducción de glucosa (metformina o troglitazona), y en 0.46% en comparación con la insulina(11). En 2010 se publicó un metanálisis, encontrándose que en pacientes inadecuadamente controlados con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), agregándose sulfonilureas al tratamiento con dosis máximas de metformina, el control metabólico conseguido con las SU no fue significativamente diferente al logrado como grupo con las glitazonas, inhibidores de alfa glucosidasa, miméticos de la incretina o agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1 (análogos del GLP-1) e inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4)(12).

Las sulfonilureas aumentan la liberación de la insulina preformada (primera fase de secreción insulínica), no estimulan su biosíntesis y el cociente plasmático proinsulina/insulina es normal. Actúan mediante su unión a un receptor específico, situado en la membrana de la célula beta (SUR-1), que junto con una unidad interna «rectificadora» (Kir 6.2), forman parte de los denominados canales de K+ATP dependientes. Esta unión provoca un cierre de los citados canales, con despolarización de la membrana celular y la ulterior apertura de canales de Ca++ dependientes de voltaje, lo que favorece el tránsito intracelular de este ion hacia el citoplasma y la posterior exocitosis insulínica. En relación con la estructura de los referidos canales de K+ ATP dependientes (formados por 4 subunidades SUR subunidades Kir 6.2), se ha descrito en el organismo la existencia de diversas isoformas de receptores sulfonilureicos, localizados en el páncreas y las neuronas (SUR-1), el miocardio (SUR-2A) y las células musculares lisas vasculares (SUR-2B). Mediante la unión a los SUR cardíacos, se cree que las sulfonilureas contribuyen a la inhibición del preacondicionamiento isquémico y, por lo tanto, causan efectos cardiovasculares adversos. Esto puede ocurrir porque los canales de K+ ATP dependientes en los miocitos acortan los potenciales de acción para reducir la carga de trabajo cardíaco. En las células musculares lisas vasculares, regulan la relajación y la vasodilatación y proporcionan un mecanismo protector endógeno durante los episodios de isquemia y reperfusión. En particular, varias SU tienen diferentes afinidades de unión a los SUR y difieren sustancialmente en su duración, inicio de acción y aclaramiento. La gliclazida y la glimepirida mantienen el preacondicionamiento isquémico miocárdico, mientras que la glibenclamida parece inhibirlo(8-10).

El estudio ADOPT, publicado en el New England Journal of Medicine en 2006, comparó la tasa de falla de la monoterapia con gliburida (glibenclamida), metformina y rosiglitazona en pacientes de reciente diagnóstico con DMT2 seguidos a 5 años. El análisis de Kaplan-Meier mostró una incidencia acumulada de fracaso en cuanto al control metabólico en monoterapia a los 5 años del 15% con rosiglitazona, 21% con metformina y 34% con gliburida. Esto representa una reducción del riesgo del 32% para la rosiglitazona, en comparación con metformina, y de 63% en comparación con la gliburida (P<0.001 para ambas comparaciones). Cuando se revisan las curvas de efectividad es claro ver como en los primeros 6 meses el descenso de la HbA1c y las glucemias en ayunas son mayores con la SU en cuestión, pero a partir de ahí el ascenso es más rápido y mayor hasta el final del seguimiento. Dicho en otras palabras, las SU son las más efectivas a corto plazo, pero pierden esa eficacia más rápidamente. Este es uno de los estudios que muestra menos riesgo cardiovascular (CV) con estos fármacos que con la glitazonas. Como en la mayor parte de los estudios centrados en fármacos, no hay comentarios sobre el manejo de los cambios en el estilo de vida(13).

Efectividad para reducir la glucemia

Hipoglucemia y riesgo cardiovascular

Una revisión sistemática de 31 ensayos controlados aleatorizados doble ciego (incluidos 3956 pacientes)

Las SU producen hipoglucemia más frecuentemente que otros antidiabéticos orales. La hipoglucemia tie-

Efectividad a corto plazo

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Rescatando a las sulfonilureas ne una vinculación con mayor riesgo de mortalidad en personas con diabetes, aunque es un tema de debate si es un fenómeno asociado a la fragilidad de algunos pacientes o efectivamente hay una relación causa efecto sobre qué se hizo con el tratamiento no farmacológico(14-17). Uno de los primeros estudios en poner en cuestión la seguridad CV de las SU fue el “The University Group Diabetes Program” (UGDP), publicado en 1970, la SU evaluada fue la tolbutamida en comparación con la fenformina y la insulina. El objetivo primario del estudio fue evaluar la eficacia para prevenir o retrasar las complicaciones vasculares en pacientes con DMT 2. Se observó que ni la SU, ni la metformina símil demostraron ser beneficiosas o mejores que la insulina, incluso la morbilidad CV fue algo mayor con las SU(18). La sombra del estigma de este estudio se mantuvo sobre las SU en general hasta nuestros días, a pesar de la aparición de moléculas más modernas como la clorpropamida, glibenclamida, gliclazida y glimepirida. En 1998 se publica el UKPDS 33, estudio emblemático cuyo objetivo fue demostrar que un control intensivo de la glucemia podía bajar las complicaciones crónicas de la DMT2 en pacientes recientemente diagnosticados, en particular con las SU (glibenclamida y clorpropamida) y la insulina, comparado con un manejo con objetivos menos estrictos de control metabólico. Si bien, luego del mismo quedó establecido que las complicaciones microvasculares podían ser prevenidas con un control más estricto, las complicaciones macrovasculares no se veían afectadas por el control intensivo ni con SU ni con insulina, aunque tampoco empeoradas(19). El seguimiento de la cohorte “in toto” del tratamiento intensivo 10 años después de finalizado el protocolo ha mostrado sin embargo una reducción de los infartos agudos de miocardio y muertes por cualquier causa(20). En 2003 se publica el STENO 2, estudio de intervención multifactorial, donde se intenta demostrar que el control intensivo de varios factores de riesgo CV al mismo tiempo vs. un manejo conservador de los mismos con fármacos, puede mejorar el pronóstico de la evolución de las complicaciones crónicas de los pacientes con DMT2 con una edad promedio de 55 años. Luego de un seguimiento medio de 7.5 años el tratamiento intensivo de la glucemia, los lípidos y la presión arterial redujeron significativamente los eventos CV, la microalbuminuria, la aparición de retinopatía y la necesidad de reemplazo renal. Los hipoglucemiantes utilizados en el ensayo fueron la gliclazida, la metformina y la insulina a demanda, según protocolo preestablecido (21). Cinco años 46

después se evaluaron ambas cohortes, ya fuera del protocolo de intervención, encontrándose una persistencia de los beneficios sobre las complicaciones CV y las tasas de muertes de origen vascular de cualquier causa(22). En aparente contrapartida, fueron sucesivamente publicados los estudios ACCORD, ADVANCE Y VADT, cuyos objetivos fueron evaluar la eficacia del control estricto del nivel glucémico y de la presión arterial en pacientes particularmente vulnerables a complicaciones CV por haberlas padecido o por tener factores de riesgo para las mismas (aproximadamente 50 al 60% de estos pacientes usaron SU). El primero de ellos encontró que con el control estricto de los niveles de glucemia aumentaba la morbimortalidad cardiovascular y en los 2 siguientes no hubo mejoría(23-25). Existen pocos estudios cabeza a cabeza que hayan comparado los riesgos cardiovasculares de las SU con otros grupos de antidiabéticos con ese objetivo en particular. Dos estudios a saber constan en la bibliografía: el TOSCA IT que compara la glimepirida con la pioglitazona y el recientemente publicado CAROLINA que compara la linagliptina con la glimepirida. Ninguno de los fármacos en cuestión ha mostrado ventajas en términos de riesgo CV. La glimepirida, efectivamente produce más hipoglucemia que ambas, produce menos ascenso de peso que la pioglitazona y más que la linagliptina(26,27). Finalmente, habría que decir que las SU han sido inmiscuidas en estudios emblemáticos en la diabetología con pacientes de reciente diagnóstico y con múltiple intervención en factores de riesgo donde han sido de utilidad para mejorar el pronóstico CV a mediano y largo plazo en este contexto. El intento de ser estrictos con el control de la glucemia en pacientes de alto riesgo CV ha sido deletéreo en algunos casos o por lo menos no ha mostrado beneficios, se haya o no incluido SU en el esquema de tratamiento. La evaluación de los estudios cabeza a cabeza que se han hecho nos demuestran que si se consideran los efectos colaterales y se individualizan las decisiones terapéuticas las SU no son ni mejores ni peores que cualquier otro grupo antidiabéticos orales.

Costo y utilización en Paraguay En Paraguay las presentaciones de sulfonilureas no originales se comercializar a un precio similar a la metformina, que en general es el fármaco más barato disponible en el mercado. Las marcas originales son algo más caras, pero aun así son 2 a 4 veces más baratas que los inhibidores de DPP4 y

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Actualización terapéutica

Bueno E, Jiménez V, Alsina S y Cols. 10 veces menos costosas que el análogo del GLP-1 presente en el mercado al momento de redactar el presente artículo(28). Si se revisan como proporción, estas cifras son similares a las que muestran las tablas que se ven en las Guías de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) (29) . Es de remarcar que las SU tradicionalmente han sido provistas por el Programa Nacional de Diabetes a la población con esta patología. En una experiencia que fuera publicada en el 7º Congreso Mundial de Controversias y Consensos en Diabetes, Obesidad e Hipertensión en Sorrento-Italia en 2019, en uno de los servicios de Endocrinología del Hospital de Clínicas de la UNA sobre la combinación de antidiabéticos utilizada, la más utilizada en pacientes con diabetes tipo 2 fue la de metformina más glimepirida. El promedio de HbA1c fue de 7.3%, siendo la población mayormente urbana de clase media baja, sin cobertura de seguridad social(30). Las indicaciones de los antidiabéticos en países como los nuestros están muchas veces condicionadas por los costos y su disponibilidad. Como se ha di-

cho, las SU suben de peso, producen hipoglucemia, sobre todo en pacientes con falla renal y ancianos. Además, hay mejores opciones de fármacos para pacientes con riesgo cardiovascular y actualmente disponibles en la seguridad social. Sin embargo, las SU aún son de uso masivo, y en servicios de especialidad donde la atención es integral, con asesoría nutricional provista como parte del tratamiento, los resultados generales del tratamiento son buenos, no así probablemente cuando esto no se da, y este aspecto del manejo es deficiente o ausente.

¿Qué dicen las guías sobre las sulfonilureas? Con la aparición de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) y los análogos de GLP-1, muchas de las guías en sus últimas versiones han privilegiado en sus algoritmos el tema del riesgo CV, haciendo de estas últimas, luego de la metformina, fármacos de primera elección en caso que se

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Rescatando a las sulfonilureas constate el mismo (ADA, Asociación Latinoamericana de Diabetes ALAD, Guías Canadienses). Como en este contexto la hipoglucemia es un fenómeno que genera preocupación, y en la DMT 2, la obesidad y el sobrepeso son comorbilidades prevalentes, las SU han sido marginadas en el flujo de decisiones en general como alternativas de segunda o tercera opción, después de los inhibidores del DPP-4 o como se diría en las guías ALAD “si no hay mejor opción”. Solo en las guías británicas (guías NICE) le dan un lugar de privilegio a las SU al inicio del tratamiento en los pacientes con síntomas, descompensados (31-34).

Conclusiones Las SU son un grupo de antidiabéticos orales muy antiguo, en cuya utilización existe una amplia experiencia. Más allá de la cuadratura de las guías internacionales, el médico práctico debe considerar que un paciente de reciente diagnóstico sin mayores comorbilidades, francamente hiperglucémico, menor

a 60 años se beneficiaría a corto plazo de su uso en combinación con la metformina. En la experiencia del autor de estas líneas, el paciente que se adhiere al plan de alimentación y logra bajar entre 5 a 10% del peso corporal puede luego suspenderlas y dejarlo solo con metformina o cambiarlas por inhibidores de DPP-4 minimizando el riesgo de hipoglucemias posteriores. Bajo cualquier otra circunstancia, las guías y las consideraciones en relación a las comorbilidades son ineludibles. Debido al alto costo de los antidiabéticos de última generación, de efecto incretina e inhibidores de SGLT-2, si no existen contraindicaciones para el uso de las SU, aunque éstas no sean las ideales para el algoritmo actual y si las mismas van a ser manejadas por expertos y con seguimiento por un equipo multidisciplinario de nutricionistas y enfermeras educadoras, pueden ser implementadas y su vigencia no se puede soslayar. Aprobado para publicación: 17/06/2020

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Actualización terapéutica

Coomecipar - Afiliación

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Aspectos clínicos de la neuropatía diabética

Index - Ferrer

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Encare clínico

Aspectos clínicos de la neuropatía diabética Dr. David Morinigo García Médico especialista en Medicina Interna y Neurología Primera Cátedra de Clínica Médica-Hospital de Clínicas. Asunción, Paraguay.

Resumen. La diabetes mellitus es responsable de múlitples respercusiones sistémicas. Entre estas, se asocia a efectos sobre el sistema nervioso, tanto central como periférico, responsable de un gran espectro de morbilidades sensoriales, sensitivas y motoras. En la siguiente revisión se describen algunas de las alteraciones neurológicas periféricas más características asociadas a la diabetes mellitus, como la polineuropatía diabética, mononeuropatías y polirradiculopatías.

Abstract. Diabetes mellitus is responsible for multiple

systemic repercussions. Among these, it is associated with repercussions on the nervous system, both central and peripheral, responsible for a wide spectrum of sensory, sensory and motor morbidities. The following review describes some of the most characteristic peripheral neurological disorders associated with diabetes mellitus, such as diabetic polyneuropathy, mononeuropathies, and polyradiculopathies.

Palabras clave: diabetes mellitus; neuropatía diabética; diagnóstico, tratamiento. Key words: mellitus diabetes; diabetic neuropathy; diagnosis; treatment.

Introducción La diabetes es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en el mundo, teniendo la característica de afectar a casi todos los órganos y sistemas corporales. Las lesiones a nivel del sistema nervioso revisten particular importancia, ya que a lo largo del tiempo un 50%(1,2) de los diabéticos tendrán algún tipo de neuropatía. La neuropatía diabética constituye una de la principales fuentes de dolor y sufrimiento, actuando como una nefasta palanca para una infinidad de complicaciones entre las que podemos citar la invalidez motora, la disfunción sexual y las amputaciones.

Mecanismos patogénicos Los mecanismos a través de los cuales la diabetes daña al tejido nervioso se pueden clasificar en: • metabólico, • vascular y • disinmune(3).

Mecanismo metabólico Está en clara relación con los niveles de glicemia del paciente. Si bien los mecanismos son varios y aún están en discusión, la variable de hiperglicemia constituye claramente etiología de lesiones nerviosas. E-mail: davidmorinigo80@hotmail.com

Por otro lado, varios estudios neurofisiológicos han demostrado la relación directa entre los niveles de hemoglobina glicosilada con la presencia y severidad de la neuropatía. Ello se verifica en la aparición de lesiones en grupos hiperglicémicos que aún no cumplen criterios formales de diabetes. La prevalencia del dolor neuropático se menciona en el 13.3% de pacientes con diabetes, 8.7% de los intolerantes a los hidratos de carbono, 4.2% con glucemias en ayunas alterada y 1.2% de paciente(4). Importante: la hiperglicemia persistente es el Factor de Riesgo más importante del inicio y progresión de la Neuropatía diabética. La hiperglicemia actuaría a través de varios mecanismos para producir el compromiso axonal. Lo más clásico conocido es la acumulación de sorbitol axonal y disminución de los niveles de mioinositol, por activación de la vía de los polioles. También la hiperglicemia aumenta el estrés oxidativo, aumenta la producción de proteína C quinasa y actúa por el mecanismo de glicosilación no enzimático de diversas moléculas neurales y no neurales. Al aumentar la glucosa, ésta se une a grupos amino de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, alterando la función y metabolismo de estas moléculas, además de producir superóxidos y peróxido de hidrógeno. Estos productos finales de la glicosilación avanzada, determi-

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Aspectos clínicos de la neuropatía diabética nan una respuesta inflamatoria celular y producción de citoquinas, que alteran la membrana basal(10). Las lesiones metabólicas dañan predominantemente a los nervios largos y de manera retrógrada en su longitud, siendo responsables de la polineuropatía distal simétrica más clásica(10).

Mecanismo vascular Ha sido interpretado a partir de lesiones vistas en biopsias. Es producido por la insuficiencia microvascular, debido a la ocurrencia de isquemia absoluta o relativa de los vasos del endoneuro y epineuro. No se debe olvidar tampoco la importancia de la aterosclerosis que afecta a los vasos de mayor tamaño, las formas más frecuentemente atribuidas a este mecanismo son las neuropatías focales y el daño a pares craneales. Si bien estrictamente el termino neuropatía hace referencia al sistema nervioso periférico, cabe destacar que los eventos cerebrovasculares son mucho más frecuentes en esta población.

Mecanismo disinmune Se ha postulado el mecanismo disinmune en las polirradiculopatias torácicas, abdominales y lumbares, por mecanismos aún no aclarados del todo (ver figura 1).

Otros mecanismos Habría que añadir un cuarto mecanismo en la neuropatía diabética, es el mecanismo compartimental que ocasiona compresiones crónicas en el nervio mediano

(Sindrome del Túnel Carpiano), en el cubital y menos frecuentemente en el Nervio Tibial (Sind. del Túnel Tarsiano). Si bien estas lesiones no son fisiopatológicamente de etiología diabética, son mucho más frecuentes en esta población, dando lugar a engrosamientos de estructuras ligamentosas y aponeuróticas que comprimen troncos nerviosos originando moneuropatías (ver tabla 1).

Formas difusas La polineuropatía distal es la forma de presentación más frecuente de las neuropatías diabéticas. Da cuenta de más del 75% de estas, por lo cual muchas veces se tiende a homologar neuropatía diabética y polineuropatía distal diabética. El compromiso predominante es de las fibras sensitivas, de tipo axonal, que muchas veces se manifiesta a través de una neuropatía dolorosa al comprometerse las fibras delgadas. El diagnóstico clínico y neurofisiológico, estará dirigido principalmente a esta forma de neuropatía. En general, el compromiso motor es menos relevante, pero existen algunos cuadros sensitivo-motores(1,7).

Neuropatías focales Las neuropatías focales pueden ser producidas por atrapamientos y por infartos de nervios. En este último caso se presentan con un inicio brusco y generalmente doloroso, con debilidad y alteración sensitiva respectiva

Figura 1 52

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Encare clínico

Morinigo García D Tabla 1 - Formas Clínicas de la neuropatía Formas simétricas • Polineuropatía distal predominio sensitiva • Polineuropatía distal sensitivo motora • Neuropatía autonómica

al nervio comprometido, cursan con evolución lentamente regresiva, en tiempo de semanas o meses. Las neuropatías focales por atrapamiento son más frecuentes que las isquémicas, tienen un inicio lento y progresivo. El síndrome del túnel carpiano (STC) y el atrapamiento de nervio cubital en el codo, son frecuentemente vistos en pacientes diabéticos. El STC produce disestesias y dolor en distribución del nervio mediano, a veces no tan bien definido, de predominio nocturno, al amanecer, o en relación al uso de las manos. La neuropatía cubital en codo se manifiesta inicialmente por parestesias en borde medial de la mano y tardíamente, con compromiso motor de los músculos intrínsecos de la mano. Neuropatía (o radiculopatía) troncal o torácica intercostal y abdominal, son características y ampliamente descritas en diabetes mellitus. Dentro del diagnóstico diferencial se encuentran lesiones herpéticas por zóster sin vesículas, o lesiones estructurales tumorales, infiltrativas raquídeas o paravertebrales. El cuadro generalmente compromete dermatomas adyacentes, con distribución parcial y en ocasiones bilaterales, con dolor y disestesias en distribución T4 a T12, estos síntomas persisten por semanas o meses y lentamente regresan(8). Otras neuropatías focales frecuentes son las neuropatías peroneales por atrapamiento en cabeza peroneal, la meralgia parestésica por atrapamiento de nervio femorocutáneo en región de espina ilíaca antero superior y el compromiso de nervio motor ocular común, sin afectación pupilar. Esta última es atribuida a un infarto del nervio, que respeta las fibras pupilares periféricas, que tienen una irrigación independiente(8). También existen las mononeuropatias múltiples, que comprometen dos o más nervios, que pueden ocurrir en forma sucesiva o simultánea, de inicio brusco y doloroso, con un trasfondo isquémico. La plexopatía o plexoradiculopatía lumbosacra diabética(9), que ha recibido diversos nombres como amiotrofia diabética, neuropatía proximal diabética o Síndrome de Bruns Garland, es menos frecuente, pero clásica dentro de las complicaciones neuropáticas de la diabetes. Generalmente afecta diabéticos no insulino dependientes y no está relacionada con la severidad y duración de la enfermedad. El cuadro clínico es generalmente asimétrico, con dolor intenso, a veces profundo, en región de muslo y cadera, luego de días se desarrolla

Formas asimétricas • Plexoradiculopatía lumbosacra • Neuropatía toracoabdominal • Neuropatías por atrapamiento • Mononeuropatías isquémicas • Mononeuropatía múltiple

debilidad muscular, habitualmente en miotomas L2 a L4 (cuádriceps, iliopsoas, aductores de muslo). La paresia puede llegar a ser muy invalidante, llegando a producir limitaciones para caminar. La recuperación generalmente es lenta, puede tomar varios meses, primero mejora el dolor y luego la debilidad, dejando a veces paresias residuales leves o moderadas. Inicialmente atribuida a factores vasculares isquémicos, hoy se relaciona con factores inmunológicos(10), planteándose inmunoterapia en el manejo de algunos casos. Se asocia frecuentemente a una pérdida de peso relevante y en un 50% de los casos coexiste con la polineuropatía diabética distal. La neuropatía autonómica alcanza hasta un 25% de los pacientes aunque no suele ser el motivo de consulta(11), sus manifestaciones más comunes son la hipotensión ortostática, la taquicardia fija, la denervación cardíaca autonómica -que es además causa de infartos sin dolor-, gastroparesia, diarrea o estreñimiento, disfunción eréctil y esfinteriana además de trastornos de la sudoración, excesiva en rostro y ausente en porciones distales de los miembros.

Diagnóstico Los pacientes habitualmente se quejan de molestias como parestesias de miembros, sensación de quemazón en planta de pies y otras disestesias. Las quejas motoras son tardías en la forma difusa, pero prominentes en las formas de plexoradiculopatía lumbo sacra. Al examen físico es fundamental observar especialmente los pies para percatarse de alteraciones tróficas, sequedad de la piel, alteraciones de la arquitectura del pie y la pisada(12) (ver figura 2). Se deben examinar los reflejos osteotendinosos (ROT), la propiocepción y palestesia con diapasón, las alteraciones en estos traducen lesiones de fibras gruesas y por tanto nos hablan de una neuropatía avanzada.

Figura 2 Alteraciones de la arquitectura del pie y la pisada.

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Aspectos clínicos de la neuropatía diabética Se deberá realizar: • examen termo-algésico y de sensibilidad fina (epicrítica) -idealmente a valorar con el monofilamento-, • pruebas de ubicación sensorial con algodón, • explorar la sensibilidad térmica con leves goteos de agua fría, neutra y caliente para detectar formar incipientes daño solo de fibras finas, • reflejo aquileano- sensibilidad vibratoria, • alteración sensitiva (monofilamento) (ver figura 3), • percepción frío-calor.

Electrodiagnóstico La electroneuromiografía (EMG) es de gran utilidad en el estudio del sistema nervioso periférico, capaz de diagnosticar formas subclínicas y determinar la etiología en casos dudosos. En este sentido hay que resaltar que no se debe dar simplemente por hecho el origen diabético de la polineuropatía en pacientes con años de evolución de la diabetes mellitus, pues esto puede llevar a errores. Resalto el caso de la polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinzante crónica (CIDP por sus siglas en inglés) que es un diagnóstico diferencial, la cual es once veces más frecuente en la población diabética(13) y cuyo diagnóstico permitirá darle el tratamiento inmunomodulador que mejorará notablemente el pronóstico. Percepción al monofilamento 5.07 de Semmes-Weinstein. (10 g para el calibre 5.07). Tiene una sensibilidad superior al 95% y una especificidad superior al 80% en la detección de pacientes con neuropatía sensitiva. Se aplica en diez puntos señalados

Interpretación del Test • La pérdida de la sensibilidad en un punto implica un pie de riesgo. • La pérdida en 4 puntos implica un pie sin sensibilidad protectora fisiológica Figura 3 Evaluación de la sensibilidad táctil y vibratoria con monofilamento. 54

Figura 4

Los hallazgos más sensibles para la detección de la PND son la reducción de la amplitud del potencial de acción sensitivo sural, actividad espontánea en músculos interóseos del pie y alteración de la onda F en miembros inferiores(14). Actualmente se cuenta con equipos para detección de fibras finas pero están disponibles en muy pocos centros de la región. Otro gran aporte de la EMG es identificar la forma clínica exacta de neuropatía y su grado de evolución. En cuanto a la afectación autonómica su detección es muy importante, pues su alteración puede provocar cuadros sincopales severos, disminuir la respuesta ante la hipoglucemia, y hacer que el dolor por injuria miocárdica no se presente. Existen estrategias muy sencillas para su diagnóstico como son: • Análisis de los intervalos R-R en el ECG durante hiperventilación, su ausencia implica denervación cardíaca autonómica. • Control de presión arterial en posición sentada acostada y de pie, una disminución mayor a 20 mmHg en 2 min de la presión arterial sistólica es diagnóstica. • Ausencia del reflejo simpático cutáneo, se explora con el electromiógrafo.

Utilidad de la Electroneuromiografía • Confirmar presencia de una neuropatía. • Caracterizar la neuropatía. Focal Vs Difusa. • Definir severidad. • Detectar otras neuropatías. • Seguimiento. • Detección de disautonomía.

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Encare clínico

Morinigo García D

Tratamiento y pronóstico

Figura 5

En las formas difusas como la polineuropatía sensitivo motora en guante y calcetín, el control glicémico estricto evita la progresión a formas graves, no obstante si bien en algunos casos existe remisión y mejoría, no es la regla. Cada avance de la enfermedad es terreno que se va perdiendo(15). Las formas de radiculoplexopatías tienen menor relación con el control glicémico a largo plazo y parecen ser precipitadas por correcciones metabólicas en breve tiempo y pérdida abrupta de peso. Su historia habitual es la recuperación en semanas a meses, apoyadas en rehabilitación kinésica. Una serie interesante de trabajos mostraron buenos resultados con ciclos de inmunoglobulina humana(16). Las mononeuropatias craneales como la del tercer par mejoran con rehabilitación, la cual puede ser tan sencilla como ocluir con un parche el ojo sano y enfermo alternados cada 3 horas, de ese modo se evita la diplopía y se ejercita el nervio parético. Las neuropatías como el Túnel Carpiano o cubitales son de buena respuesta a la descompresión quirúrgica. Para el manejo del dolor crónico de tipo neuropático se han descrito muchos fármacos especialmente antidepresivos y antiepilépticos, entre los más destacados están amitriptilina, duloxetina, carbamacepina y pregabalina, los cuales deben ajustarse al perfil clínico de cada paciente y eventualmente combinarse. Además pueden complementarse con aplicaciones tópicas de capsaicina o lidocaína en gel, estos fármacos no modifican el pronóstico, son de resorte sintomático(17,18). Aprobado para publicación: 02/06/2020

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Alergia a la penicilina y categorización de factores de riesgo

Laboratorio Sixto Villalba

Tendencias en Medicina • Octubre 2020; Año XV Nº 15: 57-61

Estudio clínico

Alergia a la penicilina

– prevalencia de autoreporte y categorización de factores de riesgo – Silvio Espínola*, Samuel Pérez**, Hugo Cabrera***, César Pérez****, Beatriz Coelho****, Gabriela Acosta****, Finn Jablonski****, Yanine Ramírez****

* Encargado de Cátedra de Fisiopatología y Semiología Médica UNC, Universidad Nacional de Concepción ** Director del Hospital Regional de Concepción *** Director de la Primera Región Sanitaria **** Estudiantes de Medicina de la UNC Dr. Silvio Espínola Concepción, Paraguay.

Resumen. La hipersensibilidad a la penicilina sigue

siendo una de las alergias medicamentosas más reportadas, y constituye una de las principales causas de anafilaxia. Existe por tanto, un excesivo temor de los médicos a su prescripción, lo que lleva a que con frecuencia se prescriban otros antibióticos como quinolonas, vancomicina y macrólidos; con nefastas consecuencias en cuanto a morbimortalidad y costos. En el presente artículo se expone el estudio realizado en el Hospital Regional y la Universidad Nacional de Concepción, con el fin de conocer la prevalencia de autoreportes de hipersensibilidad a la penicilina. Los resultados obtenidos son de primordial importancia en la búsqueda del diagnóstico preciso de alergia a la penicilina, y en el desetiquetado de los pacientes que no lo son, con beneficios futuros para el paciente y el sector público de salud.

Abstract. Hypersensitivity to penicillin remains one of the most reported drug allergies, and is one of the main causes of anaphylaxis. Therefore, there is an excessive fear of doctors about their prescription, which leads to the frequent prescription of other antibiotics such as quinolones, vancomycin and macrolides; with dire consequences in morbi-mortality and costs. In this article we describe a study in the Regional Hospital and the National University of Concepción, in order to know the prevalence of self-reports of hypersensitivity to penicillin. The results obtained are of primary importance in the search for the accurate diagnosis of penicillin allergy, and untag patients who are not allergic, with future benefits for the patient and the public health sector.

Palabras Clave: penicilina, hipersensibilidad, categorías de riesgo, prueba de provocación, desetiquetado. Key Words: penicillin, hypersensitivity, risk category, provocation test, delabeling.

Penicilina y reacción alérgica La penicilina fue descubierta por Fleming en 1928 a partir de una especie de hongo del género Penicillium. En 1941 se aplica clínicamente por primera vez. Dos años más tarde, en 1943, se publica el primer caso de anafilaxia por penicilina y en 1949 aparece el primer caso de alergia fatal. Desde entonces se conoce su capacidad para inducir una respuesta inmune en el hombre y en los animales de experimentación(1). La alergia a la penicilina es una de las alergias a fármacos más comúnmente reportadas. Un 5 a 10% de los pacientes, en general autoreportan algún tipo de alergia

E-mail: silmatom@hotmail.com

a la penicilina, pero al realizar una evaluación a fondo, muchos de estos pacientes no lo son, pudiendo recibir penicilina de forma segura. Sin embargo, las penicilinas permanecen situadas entre las principales causas de la anafilaxia inducida por fármacos. Es por tanto necesario contar con un enfoque sistemático en la evaluación de la alergia a la penicilina(2).

Prevalencia La prevalencia de las reacciones inmediatas a la penicilina parecen haber disminuido en las últimas dos décadas en base a la tasa de pruebas cutáneas positivas a la penicilina reportadas en Estados Unidos(3), que en realidad no constituyen el patrón de oro para el diagnóstico.

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Alergia a la penicilina y categorización de factores de riesgo La anafilaxia inducida por penicilina ocurre con una incidencia de entre 1 a 4 episodios por 10.000 administraciones. La amoxicilina y la penicilina fueron la principal causa de anafilaxia severa inducida por antibióticos en una gran base de datos, probablemente debido a que estos medicamentos son muy utilizados. En los Estados Unidos, se ha estimado que entre 500 y 1.000 muertes al año, se deben a la anafilaxia inducida por penicilina(4,5). Cuando a los médicos encuestados se les presentan escenarios teóricos del tratamiento antibiótico en pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina, no es sorprendente que con frecuencia elijan antibióticos no β-lactámicos, como quinolonas, vancomicina y macrólidos(1). Los estudios de patrones de prescripción tanto en el ámbito hospitalario como en el ambulatorio, han demostrado que los pacientes etiquetados con “alergia a la penicilina” tienen más probabilidades de ser tratados con antibióticos de amplio espectro, como quinolonas, vancomicina y cefalosporinas de tercera generación(6-10), sin tener el diagnóstico de certeza de alergia a la penicilina. La etiqueta de alergia a la penicilina trae consecuencias perjudiciales en cuanto a morbimortalidad y costos. El uso de pruebas cutáneas como método diagnóstico no se encuentra disponible en nuestro país para la población menos favorecida (hospitales públicos y de referencia). Por tanto, se deben utilizar métodos diagnósticos alternativos de menor costo y tiempo, con el objetivo de que los pacientes reciban penicilina en forma segura, evitando la sustitución por antibióticos de amplio espectro.

Estudio clínico El presente trabajo pretende conocer la prevalencia de alergia a la penicilina, establecer categorías de riesgo para así en una segunda etapa, realizar pruebas al fármaco que nos permitan rectificar el diagnóstico. Los resultados obtenidos pueden contribuir a evitar el uso de antibióticos de amplio espectro, disminuir o evitar la resistencia bacteriana y reducir los costos del tratamiento para el paciente y el sistema sanitario de Paraguay. Se realizó un estudio observacional, analítico, de corte transversal en el Hospital Regional de Concepción. Para la estimación de la prevalencia de hipersensibilidad, se utilizaron datos de una encuesta llevada a cabo entre mayo y setiembre del año 2019. Se realizaron 400 entrevistas personales recabando datos sociodemográficos, síntomas experimentados y la antigüedad de la hipersensibilidad. Se efectuó sobre un muestreo no probabilístico de casos consecutivos, en donde se incluyó a todas las personas que acudieron al Hospital Regional de Concepción, para atención ambulatoria o internación. Se 58

excluyó a las personas que se negaron a participar en el estudio o aquellos con algún tipo de impedimento físico o psicológico para responder de forma coherente a las preguntas. Las variables independientes estudiadas fueron: • sexo, • edad, • profesión, • tiempo desde la última reacción alérgica, y • tratamiento recibido después de su alergia. Las variables dependientes fueron alergia a la penicilina, vía de administración, y síntomas: • ardor, enrojecimiento de la piel, prurito, urticaria, angioedema, exantema, • lagrimeo, inyección conjuntival, rinorrea, prurito nasal, congestión nasal, estornudos, visión en túnel, • prurito en lengua, labios y mucosa oral, prurito en planta y palma, prurito genital, • sabor metálico, sensación de nudo en la garganta, disfonía, disfagia, sialorrea, • estridor, disnea, disconfort torácico, tos en forma repetitiva y seca, sibilancia y roncus, cianosis, debilidad y mareo, • taquicardia, arritmia, pérdida de conocimiento, hipotensión, • náuseas y vómitos, dolor o espasmo abdominal ,ansiedad, • sensación de muerte inminente, alteración del estado mental (somnolencia), convulsiones. Se clasificó a los pacientes teniendo en cuenta los síntomas experimentados según la Guía para el Diagnóstico y Tratamiento de pacientes que refieren alergia a betalactámicos de la Sociedad Paraguaya de Alergia Asma e Inmunología, (ver cuadro 1) en: 1. Probable reacción de hipersensibilidad tipo I. 2. Probable reacción de hipersensibilidad tipo IV. 3. Poco probable reacción de hipersensibilidad. 4. Historia indeterminada o vaga.

Análisis estadístico Los datos fueron procesados en el programa estadístico SPSS ® versión 26. Las variables obtenidas se expresaron en frecuencia simple y porcentaje.

Resultados La prevalencia de personas que refieren alergia a la penicilina es de 13%. A través de una categorización de los alérgicos autoreportados, se determinó que: • 23 corresponden al grupo de una probable reacción de tipo I (44,23%), • ninguno al grupo de una probable reacción IV (0%), • 13 personas presentan poca probabilidad de reacción de hipersensibilidad (25%), y

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Estudio clínico

Espínola S, Pérez S, Cabrera H y Cols.

PROBABLE reacción de hipersensibilidad tipo I a la penicilina Uno o más de los siguientes síntomas ≤ 1h de administración de la primera dosis: • Síntomas cutáneos: urticaria, prurito, enrojecimiento. • Angioedema • Rinitis o rinoconjuntivitis • Broncoespasmo (opresión en el pecho, SOB, sibilancias, tos, desaturación, cianosis) • Inestabilidad hemodinámica (presíncope, síncope, pérdida de conciencia, arritmia, convulsiones, paro cardíaco).

Cuadro 1 - Categorías de los factores de riesgo PROBABLE POCO PROBABLE reacción de reacción de hipersensibilidad hipersensibilidad tipo IV a penicilina a la penicilina • Sin asociación temporal Uno o más de los entre síntomas siguientes síntomas y exposición. > 6 h después de la exposición a la penicilina • Exposición posterior (independientemente del al mismo medicamento número de dosis): sin reacción. • Manifestación cutánea • Los síntomas no sugieren de inicio tardío, como una erupción maculopapular, reacción inmunitaria urticaria/angioedema, (p.e., dolor de cabeza, erupción no específica, visión borrosa, síntomas purito, enrojecimiento. GI aislados, etc.) • Otras respuestas • Urticaria limitada sistémicas, p.e. FDE, DRESS, SJS / TEN, AGEP. • Otras HSR sistémicas raras (tipo II o III): hemólisis, nefritis intersticial aguda, vasculitis, etc.

• 16 personas fueron clasificadas como historia indeterminada/vaga (30,77%). Los síntomas referidos con mayor frecuencia fueron enrojecimiento y prurito (46,15%), y taquicardia (28,3%), mientras que ninguna persona refirió haber sufrido convulsiones. La vía oral fue la vía de administración más frecuente (56%).

Discusión Se conoce de la bibliografía que el 5 a 10% de los pacientes refieren alergia a la penicilina(2), sin embargo, sólo el 1% realmente lo es. En este estudio encontramos que el 13% de los pacientes autoreportan alergia a la penicilina.

HISTORIA INDETERMINADA (Vaga)

• La asociación temporal entre la administración de fármacos y el inicio de los síntomas es vaga/ desconocida. • Historia vaga sin detalles (p.e., etiqueta infantil de alergia a la penicilina). • El paciente no está seguro si el inicio de los síntomas ocurrió luego de la primera dosis o luego de más de 1 dosis. • Reacción adversa tras la administración de >1 medicamentos simultáneamente. • Historia de alergia a penicilina de los padres o familiares.

El uso de antibióticos de amplio espectro está asociado a complicaciones clínicas, como resistencia a antibióticos, infección por Clostridium difficile. En un estudio retrospectivo caso control, Martínez et al(11) evaluaron los factores de riesgo para la adquisición de enterococos resistentes a la vancomicina (ERV) en pacientes ingresados en una unidad de cuidados intensivos. Encontraron que durante el mes anterior, los pacientes con ERV tenían una probabilidad significativamente mayor de haber sido tratados con vancomicina (razón de probabilidades, 5.1; P = .02), cefalosporinas (en su mayoría de tercera generación; razón de probabilidades, 6.0; P = .03), y quinolonas (odds ratio, 8,6; P = .006). No hubo asociación significativa entre el uso de penicilina más inhibidores de la β-lactamasa (que en general eran medicamentos de primera línea utilizados en la unidad de cuidados intensivos médicos) y el ERV.

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Alergia a la penicilina y categorización de factores de riesgo

Loo et al(12) realizaron un estudio prospectivo para identificar factores de riesgo para el desarrollo de infecciones nosocomiales por C. difficile en 12 hospitales de Quebec. Los casos fueron significativamente más propensos que los sujetos control emparejados a recibir quinolonas (cociente de probabilidad, 3.9; IC 95%, 2.3-6.6) y cefalosporinas (cociente de probabilidad, 3.8; IC 95%, 2.2-6.6) durante las 6 semanas antes del diagnóstico de C. difficile. Otros informes en años recientes han relacionado el uso de quinolonas con cepas virulentas de C. difficile con mayor morbilidad (p.e., colectomías) y mortalidad(13). Hay evidencia de que los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina se tratan de manera desproporcionada con antibióticos de amplio espectro, como vancomicina, quinolonas y cefalosporinas de tercera generación. También está claro que el uso de ciertos antibióticos de amplio espectro están asociados con complicaciones, como ERV y C. difficile. Antes del estudio de Macy y Contreras(14), no habían datos publicados sobre la asociación de la alergia a la penicilina con ERV o C. difficile. 60

La etiqueta de alergia a la penicilina también tiene implicancias de costo además de comprometer la atención clínica. Los antibióticos de segunda línea que se usan en lugar de las penicilinas suelen ser más caros. En el estudio mencionado anteriormente por MacLaughlin et al(8), en pacientes ambulatorios a los que se prescribieron antibióticos para una infección del tracto respiratorio superior o urinario, el costo medio de los antibióticos para los pacientes con alergia a betalactámicos fue significativamente mayor en comparación con el de aquellos sin alergia a betalactámicos ( $ 26.81 vs $ 16.28, p = .004). Los pacientes con historia de alergia a la penicilina fueron más propensos a recibir fluoroquinolonas (25% vs 14.3%, P <.00001), vancomicina (21.2% vs 12.4%, P <.0001) y clindamicina (24.4% vs 5.7%, P <. 0001). El análisis de las complicaciones infecciosas reveló que los casos tenían 30.1% (IC 95%, 12.5% a 50%) más ERV, 23.4% (IC 95%, 15.6% a 31.7%) más C. difficile y (14.1% (IC 95%, 7.1). % a 31,7%) más Staphylococus aureus resistente a la meticilina que los sujetos de control. La estancia hospitalaria promedio para pacientes con “alergia” a la penicilina fue de 0.59 días (9.9%; IC del 95%, 0.47-0.71 días) más larga que para los sujetos de control.

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Estudio clínico

Espínola S, Pérez S, Cabrera H y Cols.

El estudio de Macy y Contreras(14) no incluyó la prueba cutánea de penicilina, pero se presentaron cálculos sobre los posibles ahorros de costos. Se estimó que el costo de realizar la prueba cutánea con penicilina en 51,582 sujetos con “alergia” a la penicilina sería de aproximadamente $ 6.8 millones, mientras que se ahorrarían $ 64.6 millones en virtud de acortar la estadía en el hospital en 0.59 días por paciente. Este análisis asume que el 95% o más de los pacientes tendrán respuestas negativas a la prueba cutánea y que la estadía en el hospital se acortaría debido a la eliminación de la etiqueta de “alergia” a la penicilina.

Conclusión Las implicancias en salud pública de la alergia a la penicilina son enormes, y está más claro que nunca que las pruebas cutáneas o el test de provocación con penicilina

deben desempeñar un papel importante en la mejora del uso apropiado de la terapia con antibióticos. Hay estudios que afirman que en las reacciones leves y en el grupo categorizado como 3 y 4, es seguro provocarlos con amoxicilina vía oral y desetiquetar a los pacientes(15). Encontramos que la prevalencia de autoreporte de alergia a la penicilina es de un 13%. Los resultados encontrados son de fundamental importancia para la segunda parte del trabajo que consiste en realizar el test de provocación oral con amoxicilina a los de categoría 3 y 4 en búsqueda del desetiquetado. Aprobado para publicación: 01/06/2020

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ambiental como factor de riesgo para la adquisición de enterococos resistentes a la vancomicina en pacientes tratados en una unidad de cuidados intensivos médicos. Arch Intern Med. 2003; 163: 1905–1912. 12. Loo, VG, Poirier, L., Miller, MA, Oughton, M., Libman, MD, Michaud, S. y otros. Brote predominantemente multi- institucional de diarrea asociada a Clostridium difficile con alta morbilidad y mortalidad. N Engl J Med. 2005; 353: 2442–2449. 13. Weiss, K. Clostridium difficile y fluoroquinolonas: ¿existe un vínculo? Int J Antimicrob Agents. 2009; 33: S29 – S32. 14. Macy, E. y Contreras, R. La utilización de la atención médica y la prevalencia de infección grave asociada con la “alergia” a la penicilina en pacientes hospitalizados: un estudio de cohorte. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133: 790–796. 15. Shahzad Mustafa MD, Kelly Conn PhD, Hc Allison Ramsey MD, Penicillin Skin Testing for the Outpatient Evaluation of Penicillin Allergy: A Randomized Controlled Trial, The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice.2019; 7: 2163-2170.

Beneficios de la dieta mediterránea

Index - ABBOTT NUTRICIÓN

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Puesta al día

Beneficios de la dieta mediterránea Lic. Mercedes Delbono Licenciada en Nutrición Especialista en Enfermedades Crónicas No Transmisibles Ex Presidente de la Sociedad Uruguaya para el Estudio de la Obesidad Montevideo, Uruguay

Resumen. La dieta mediterránea ha sido ampliamente estudiada debido a sus múltiples beneficios en la prevención y tratamiento de patologías como diabetes, enfermedad cardiovascular, cáncer, síndrome metabólico y enfermedades neurodegenerativas, entre otras. En la dieta mediterránea, varios nutrientes y alimentos interactúan y mejoran recíprocamente sus efectos positivos, de tal manera que ningún principio alimentario, puede separarse del contexto de todo el patrón de la dieta, o usarse como una explicación aislada de los beneficios que aporta en su totalidad.

Abstract. The Mediterranean diet has been widely studied due to its multiple benefits in the prevention and treatment of pathologies such as diabetes, cardiovascular disease, cancer, metabolic syndrome and neurodegenerative diseases, among others. In the Mediterranean diet, various nutrients and food interact and improve their positive effects, so that no food principle can be separated from the context of the whole pattern of the diet, or used as an isolated explanation of the benefits that it brings whole

Palabras clave: dieta mediterránea, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, cáncer, síndrome metabólico. Key words: Mediterranean diet, cardiovascular disease, diabetes, obesity, cancer, metabolic syndrome.

Introducción La dieta mediterránea (DMed) es considerada uno de los patrones alimentarios con mayor evidencia científica en cuanto a sus beneficios en la salud humana, siendo cada vez mayor el interés científico del estudio de su rol preventivo y como tratamiento en diversas patologías asociadas a la inflamación crónica, como: síndrome metabólico (SM), diabetes mellitus (DM), enfermedad cardiovascular (ECV), enfermedades neurodegenerativas y cáncer(1). En el embarazo, una mayor adherencia a esta dieta se ha asociado con un menor riesgo de defectos del tubo neural, parto prematuro y restricción del crecimiento fetal. Parece influir en la susceptibilidad del feto a aumentar de peso más adelante en la vida, se ha vinculado E-mail: delbonomercedes@gmail.com

a la descendencia con un menor riesgo cardiometabólico, y a una menor circunferencia de cintura en la edad preescolar(2). Múltiples estudios clínicos a gran escala, comenzando con el Estudio de los Siete Países de Ancel Keys, mostraron una marcada reducción de los eventos clínicos ateroscleróticos en poblaciones con este patrón dietético. Ancel Keys, fue el primero en observar la relación entre la baja incidencia de ECV en algunos países mediterráneos, fue quien acuñó el término “Dieta Mediterránea”.

Definición La DMed se define como el patrón dietético tradicional encontrado a principios de la década de 1960 en Grecia, el sur de Italia, España y otros países cultivadores de olivos, de la cuenca mediterránea(3).

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Beneficios de la dieta mediterránea Los hábitos alimenticios tradicionales de esos países, aunque se diferencian por la cultura, algunos alimentos y prácticas de cocina específicos, comparten un conjunto común de características básicas(4).

Características de la dieta mediterránea La dieta mediterránea se caracteriza por: • un alto consumo de alimentos de origen vegetal: frutas, verduras, nueces(5), legumbres, cereales sin procesar(6), aceite de oliva(5), granos enteros(2), y semillas(3), • una moderada ingesta de pescado, aves de corral(5), mariscos, huevos y productos lácteos (especialmente yogur y queso, pero no leche entera, mantequilla o crema de leche), • un bajo consumo de postres dulces, carnes rojas y procesadas(3), • una ingesta moderada de vino, normalmente consumido con las comidas(5), generalmente vino tinto(3). La ingesta total de lípidos es elevada (alrededor del 40% de la ingesta total de energía, como en Grecia), o moderada (alrededor del 30% de la ingesta total de energía, como en Italia), pero, en todos los casos, la proporción del contenido de ácidos grasos monoinsaturados es elevada, debido al uso liberal del aceite de oliva(6). Factores sociales y culturales estrechamente asociados con la DMed tradicional, incluyen: prácticas alimentarias compartidas (5), una determinada frecuencia de consumo de alimentos, y actividad física(7). En 2009 y 2010, mediante un consenso científico internacional, se realizó una revisión de la pirámide de la DMed, se concibió como un marco principal simplificado para adaptarse a las variaciones específicas de los diferentes países relacionadas con los diversos contextos geográficos, socioeconómicos y culturales del estilo de vida mediterráneo contemporáneo. Se resaltaron las comidas principales diarias, el concepto de frugalidad y moderación fue más enfatizado debido al gran desafío de salud pública que plantea la obesidad. En esta pirámide, por primera vez: la nutrición, los productos ecológicos, la biodiversidad, las frutas y las verduras con una variedad de colores, la producción local de alimentos y la convivencia, se unieron con el concepto de sostenibilidad(8). 64

A finales de 2010, la DMed se inscribió en la Lista Representativa de la UNESCO del Patrimonio Cultural Inmaterial de la Humanidad(8). En el año 2012, FAO definió a la DMed como un modelo de sostenibilidad para el planeta(9). Este patrón dietético es: bajo en grasas saturadas y proteínas de animales terrestres, especialmente de carnes rojas, rico en antioxidantes (presentes en frutas, verduras, vino, aceite de oliva extra virgen, especias y hierbas), y fibras (verduras, frutas, cereales integrales, legumbres y frutos secos)(7), rica en grasas monoinsaturadas (principalmente aceite de oliva), con una proporción equilibrada de ácidos grasos esenciales n-6 / n-3(2), por inclusión de pescados, mariscos y frutos secos. Aporta una elevada cantidad de antioxidantes de origen vegetal, entre ellos: vitamina C y E, β-caroteno, glutatión, licopeno y polifenoles (fenoles ácidos y ﬂavonoides), que contribuyen a reducir el daño oxidativo a nivel celular y sistémico y por ende, a disminuir la incidencia de enfermedades crónicas(7).

Beneficios aportados por la dieta mediterránea Enfermedad cardiovascular En la cohorte griega del estudio EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Study), un aumento de 2 puntos en el índice de adherencia a la DMed, se asoció a una reducción del 33% de la mortalidad por ECV. La subcohorte española del estudio EPIC, observó que los individuos con mayor adherencia a esta dieta tenían menor incidencia de eventos coronarios, comparado con los que tenían baja adherencia(10). El estudio PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterránea), de prevención primaria investigó los efectos de la DMed, a largo plazo en la incidencia de ECV. Se aleatorizó a 7.447 personas de alto riesgo de ECV en tres dietas mediterráneas: una suplementada con aceite de oliva extra virgen, otra con nueces, y una dieta control baja en grasas. No se restringieron calorías, ni hubo una intervención especial sobre la actividad física(11). La DMed que contenía nueces redujo la mortalidad, el riesgo de ECV, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular en un 30%; la que contenía aceite de oliva disminuyó la ECV en un 30%; y el riesgo de accidente cerebrovascular en un 49%, en comparación con el grupo

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Delbono M de referencia bajo en grasas. PREDIMED y otros estudios respaldan los beneficios de esta dieta en la prevención primaria de ECV, siendo los beneficios sobre la salud cardiovascular transferibles a poblaciones no mediterráneas(6). Los grupos intervenidos que evidenciaron una mayor ingesta de polifenoles totales presentaron una reducción de 46% en el riesgo de ECV, al compararse con el quintil de menor ingesta(7). Los polifenoles están presentes en los: cereales integrales, verduras y frutas frescas, aceite de oliva, nueces y vino tinto. Según su estructura química, existen dos categorías de polifenoles: los flavonoides y los no flavonoides(12). El aceite de oliva aporta ácidos grasos predominantemente monoinsaturados como el ácido oleico, pero también ácidos grasos poliinsaturados, representa la principal fuente de grasa de la dieta, determinando que la cantidad total de grasa saturada sea baja, de un 8%. El alto contenido en polifenoles y fitoquímicos del aceite de oliva, ejerce acciones antioxidantes sostenidas y reduce la oxidación de los ácidos grasos insaturados. Además, el potencial antioxidante total de la DMed se completa con los fitoquímicos que se encuentran en los granos integrales y

las vitaminas antioxidantes. Además del aceite de oliva, el equilibrio saludable de los ácidos grasos, se completa con los ácidos grasos poliinsaturados aportados por el consumo de nueces, semillas y granos enteros y por la ingesta alta o moderada de pescado(4). En el estudio PREDIMED se determinaron mejorías significativas de: • la presión arterial, • la sensibilidad a la insulina, • los perfiles de lípidos y lipoproteínas, • la inflamación, • el estrés oxidativo y • la aterosclerosis carotídea(3). Con este patrón dietético, se ha visto una mejor relación entre colesterol-HDL (c-HDL) y colesterol total, un aumento en el tamaño de las partículas de HDL y un desplazamiento de las subfracciones de colesterol LDL (c-LDL) hacia un perfil menos aterogénico con menores niveles de LDL oxidadas(7). Además, la DMed puede contribuir a reducir el colesterol plasmático mediante el alto aporte de fibras solubles(12). Los fitoesteroles que se encuentran en nueces, granos integrales, semillas, vegetales y frutas también contri-

Trebol - WheyProtein

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Beneficios de la dieta mediterránea buyen al control de la absorción intestinal de colesterol(4). En la prevención secundaria el Lyon Heart Study, también mostró una gran reducción en las tasas de eventos de enfermedad coronaria con una DMed modificada enriquecida con ácido alfa-linolénico (un componente clave de las nueces)(11).

Diabetes El seguimiento de la cohorte SUN (Seguimiento Universidad de Navarra), estableció una relación inversa entre el consumo de una DMed e incidencia de diabetes, con una disminución del riesgo de 35% por cada dos puntos de aumento, en la adherencia a esta dieta. Por otra parte, en un grupo de pacientes diabéticos que reportaron un mayor índice de adherencia a esta dieta, la mortalidad por cualquier causa fue menor en un 37%. Los alimentos que más se asociaron a este efecto protector fueron la ingesta moderada de alcohol, el elevado consumo de cereales y verduras, y la baja ingesta de lácteos y carnes(10). Los pacientes diabéticos con las puntuaciones más altas de adherencia a la DMed, en comparación con los diabéticos con puntuaciones bajas de adherencia (0-3) tuvieron menores valores de: • índice de masa corporal (IMC), • circunferencia de la cintura, • prevalencia de SM y • niveles de HbA (1c) y de glucosa post prandial(13).

Obesidad Componentes claves de esta dieta también son beneficiosos en la pérdida de peso en pacientes obesos y para prevenir el aumento de peso a largo plazo en poblaciones no obesas(6). En un estudio longitudinal de individuos obesos se obtuvieron importantes reducciones de peso, triglicéridos y colesterol total en sujetos asignados al azar a una DMed restringida en calorías. Durante un seguimiento adicional de 4 años, la pérdida de peso total fue significativamente más importante que la obtenida por una dieta baja en grasas y calorías, o por una dieta baja en carbohidratos, lo que sugiere que estos beneficios metabólicos podrían originarse de una mejor adherencia a largo plazo(4). La DMed “hipocalórica” es el modelo que respalda SEEDO (Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad), por representar mejor 66

el enfoque equilibrado y saludable, con baja ingesta de ácidos grasos saturados, trans y azúcares añadidos, y un alto consumo de fibra vegetal y ácidos grasos monoinsaturados. Sus beneficios sobre la salud, incluida la mortalidad, están claramente establecidos(14).

Síndrome metabólico Hay mucha evidencia que sugiere que la DMed, podría ayudar a combatir enfermedades relacionadas con la inflamación crónica, incluido el SM(15). Un metaanálisis, concluyó que la adherencia a la DMed se asoció a 31% menos de riesgo de SM, con un beneficio sobre todos sus componentes (hiperglicemia, obesidad abdominal, hipertensión arterial y dislipidemia aterogénica) (10) . Sus efectos beneficiosos están relacionados con el alto contenido de compuestos bioactivos, ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados, y polifenoles. Los polifenoles tienen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias y sus efectos beneficiosos en la aparición y progresión del SM están mediados por la reducción del peso corporal y la presión arterial, la mejora en la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de los lípidos. Entre todos los polifenoles, los flavonoides son los más abundantes en la DMed y sus reconocidas propiedades antioxidantes y antiinflamatorias son de interés por el papel potencial en la prevención de la DM2. La resistencia a la insulina está estrechamente relacionada con la obesidad abdominal, que es uno de los principales factores responsables del inicio y de la progresión del SM. No obstante, no todos los estudios demostraron resultados concordantes(16).

Cáncer En la cohorte EPIC se observó que la adherencia a esta dieta se correlacionaba con una reducción del 24% en la mortalidad por cáncer. Asimismo, la subcohorte griega de este mismo estudio demostró una relación inversa entre adherencia a la DMed e incidencia general de cáncer (excluyendo cáncer cutáneo no melanocítico). El menor riesgo general de cáncer en los países mediterráneos se debe principalmente a una menor incidencia de cáncer de colon, endometrio, mama y próstata. Este patrón dietético ejercería un efecto beneficioso contra

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Delbono M el desarrollo de diversos tipos de cánceres, constituyendo el aceite de oliva un factor independiente de protección contra varios tipos de cáncer, especialmente del aparato respiratorio(10). El Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer y el Instituto Estadounidense de Investigación sobre el Cáncer, sostienen que la evidencia científica sobre el cáncer justifica la recomendación de no consumir bebidas alcohólicas. Con base exclusivamente en esta evidencia, recomiendan evitar incluso el consumo de pequeñas cantidades de alcohol. Los datos no sugieren ninguna diferencia significativa relacionada con el tipo de bebida. La recomendación abarca todas las formas de alcohol, ya se trate de cervezas, vinos, bebidas destiladas, u otras, siendo el factor decisivo la cantidad de etanol consumida(17).

Enfermedades neurodegenerativas La DMed disminuyó la incidencia de enfermedades como Alzheimer y Parkinson, y tiene un rol beneficioso frente al deterioro cognitivo leve asociado al envejecimiento.

Se postula que el efecto antiinflamatorio y antioxidante proveniente de la combinación de alimentos recomendados por esta dieta, sería al menos en parte, el responsable de los beneficios observados en patologías neurodegenerativas(10).

Conclusiones La DMed, baja en grasas saturadas y proteínas animales, alta en antioxidantes, fibra y ácidos grasos monoinsaturados, con un adecuado equilibrio de grasas omega-3/omega-6, representa un patrón dietético saludable, que ha demostrado que disminuye la enfermedad cardiovascular, el síndrome metabólico y la diabetes mellitus(12). En la dieta mediterránea varios nutrientes y alimentos presentan múltiples interacciones, mejoran recíprocamente sus efectos positivos, de tal manera que ningún principio alimentario, puede separarse del contexto de todo el patrón de la dieta, o usarse como una explicación aislada de los beneficios que aporta en su totalidad. Es un ejemplo de “sinergia alimentaria”(4). Aprobado para publicar: 22/10/19

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Actualización en dermoestética

Blefaroplastia no quirúrgica

– regeneración con tecnología de plasma – Dra. María Lorena Re Domínguez*, Dra. Lourdes González Burgos*, Profesora Adjunta Dra. Fátima Agüero de Zaputovich** Especialistas en Dermatología y Venereología. * Auxiliares de la Enseñanza, ** Profesora Adjunta Cátedra de Dermatología. Hospital de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción. Centro Médico DERMALASER. Resumen. Entre los motivos frecuentes de consulta en dermatología estética, se encuentran las arrugas perioculares, los párpados caídos, el exceso de piel o la sensación de pesadez de estos. Los pacientes consultan buscando alternativas no quirúrgicas, ya sea porque no están en condiciones de someterse a una blefaroplastia quirúrgica o porque no disponen del tiempo necesario para la recuperación. En el presente trabajo se realiza una puesta al día respecto a la blefaroplastia no quirúrgica con tecnología de plasma, tratamiento no invasivo, que sublima la capa córnea, permitiendo retraer el tejido con mínimos efectos colaterales.

Abstract. Frequent reasons for consultation in cosmetic dermatology include periocular wrinkles, droopy eyelids, excess skin, or a feeling of heaviness. Patients consult seeking non-surgical alternatives, either because they are unable to undergo surgical blepharoplasty or because they do not have time to recover. In this article, an update is made regarding non-surgical blepharoplasty with plasma technology, non-invasive treatment, which sublimates the corneal layer, allowing tissue retraction with minimal side effects.

Palabras clave: blefaroplastia, blefaroplastia no quirúrgica, plasma, radiofrecuencia. Key words: blepharoplasty, non-surgical blepharoplasty, plasma, radiofrequency.

Introducción La blefaroplastia es una de las cirugías plásticas más realizadas alrededor del mundo tanto por motivos estéticos como funcionales. Entre sus principales indicaciones se encuentran la dermatocalasia (flaccidez de piel del párpado y redundancia de piel de este) y blefaroptosis (caída de párpados)(1).

Dras. Lourdes González, Lorena Re Domínguez y Fátima Agüero E-mail: fatima@dermalaser.com.py

Como cualquier procedimiento quirúrgico, la blefaroplastia quirúrgica requiere que el paciente disponga de algún tiempo de recuperación, además de ciertas consideraciones médicas y quirúrgicas, y de no estar exenta de complicaciones(1). Las opciones no invasivas, o mínimamente invasivas, minimizan los efectos no deseados, y conllevan un tiempo de recuperación corto o casi nulo. Entre las opciones terapéuticas para tratar la zona de los párpados se encuentran el láser ablativo, en particular dióxido de carbono (CO2) o el láser de erbium, que se han utilizado para varias indicaciones estéticas con excelentes resultados, pero que como consecuencia de la eliminación epidérmica y del efecto térmico, conllevan un riesgo de efectos colaterales durante el proceso de reepitelización, tales como eritema prolongado y edema, infecciones bacterianas y virales, cicatrices hipertróficas y alteraciones pigmentarias post

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Dermoestética

Re Domínguez L, González Burgos L, Agüero F inflamatorias, especialmente en pacientes con fototipos de piel Fitzpatrick más oscuros(2,3). Una de las técnicas más recientemente desarrolladas y con resultados prometedores es la regeneración de la piel con tecnología de plasma, técnica que ya se ha venido utilizando en el tratamiento de xantelasmas palpebrales(4), rejuvenecimiento facial(5,6,7), y cicatrices de acné(1). En contraste con los tratamientos ablativos como el láser o la radiofrecuencia tradicional, la sublimación por generación de plasma deja una capa de epidermis intacta y desecada que actúa como un apósito biológico natural, evitando dañar las capas más profundas de la piel y predisponiendo a una mejor curación con mejores resultados estéticos. Además, la técnica de sublimación de puntos separados deja columnas libres de piel sana que favorecen a una recuperación aun más rápida(1,4).

Descripción de la técnica La regeneración cutánea mediante tecnología de plasma es una técnica relativamente reciente que consiste en la generación de energía ionizada que calienta térmicamente la piel de manera uniforme y controlada, a través de un dispositivo de radiofrecuencia, induciendo una sublimación del tejido(7,8). Los dispositivos con tecnología de plasma funcionan utilizando la energía del plasma, creada por la ionización del gas atmosférico entre el dispositivo y la piel(8).

Mecanismo de acción El plasma ha sido denominado “el cuarto estado de la materia”, originado por la ionización de gases neutros presentes en el aire(7,8). Si un generador de radiofrecuencia aplica una energía suficiente al gas, los electrones escapan de sus átomos induciendo una carga positiva e ionización. La chispa de plasma resultante sublima las capas superficiales de la piel sin causar lesiones térmicas(1,8). A diferencia de la radiofrecuencia tradicional, los dispositivos con tecnología de plasma funcionan sin contacto y con extrema precisión, induciendo una sublimación de las capas superficiales de la piel que se calientan de manera controlada(1,8). De hecho, la energía seleccionada puede concentrarse en áreas de tejido muy pequeñas (1 mm de diámetro), actuando sobre los tejidos con cuidado y precisión,

evitando dañar las capas más profundas de la piel; todos estos, requisitos fundamentales cuando se realizan tratamientos en áreas tan delicadas de la piel como los párpados. Este modo de acción predispone a tratamientos muy rápidos, con mejor cicatrización y excelentes resultados estéticos. En síntesis, mediante todo este mecanismo se genera un efecto térmico controlado que estimula a los fibroblastos a la producción de colágeno, y un efecto ablativo a través de los puntos de sublimación del tejido, lo que crea microlesiones que estimulan la regeneración de la epidermis. Por lo general estos dispositivos nos permiten graduar tanto el efecto térmico como el efecto ablativo, de acuerdo con los parámetros utilizados. La blefaroplastia no quirúrgica con tecnología de plasma consiste en un modelado de los párpados que deben esculpirse con precisión sobre el exceso de tejidos, con el propósito de reducirlo y darle forma, mejorando la apariencia de los párpados, y disminuyendo la pesadez de los mismos(1). Las ventajas de la técnica son la alta precisión, el corto tiempo de operación, la inexistencia de sangrado, el nulo daño a tejidos colaterales, la rápida formación de la capa de protección postoperatoria, la curación rápida de la superficie de la herida, el retorno inmediato a la actividad normal, la inexistencia de cicatrices visibles, el escaso riesgo de hiperpigmentación y de infección, la inexistencia de dolor, y la muy leve reacción inflamatoria después de las sesiones(1,9,10). Estas ventajas, combinadas con un bajo costo en relación con otros procedimientos, hacen de esta técnica una alternativa a los demás procedimientos estéticos de los párpados.

Complicaciones Al ser una técnica precisa y mínimamente invasiva, en manos experimentadas, las complicaciones son mínimas o nulas. No obstante, como cualquier procedimiento mínimamente invasivo pueden presentarse edema, eritema, formación de costras, hiperpigmentación en fototipos cutáneos altos, infecciones locales(8,9).

Contraindicaciones El tratamiento está contraindicado en pacientes con infecciones locales o sistémicas, en

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Blefaroplastia no quirúrgica con técnica de plasma madres lactantes o embarazadas, en pacientes propensas a la formación de cicatrices queloides, presencia de trastornos del colágeno u otras enfermedades autoinmunes, pacientes con neoplasias cutáneas en la zona a tratar y en quienes se hayan realizado algún procedimiento ablativo en la zona en los últimos 3 meses(1,7,9).

Preparación de la piel En la zona a tratar se aplica una crema anestésica tópica sin oclusión durante 1 hora previo al tratamiento. Una vez retirada la crema anestésica con una gasa, se desinfecta la zona con solución antiséptica como agua oxigenada o clorhexidina(1). El pretratamiento con preparaciones tópicas de hidroquinona, tretinoína y/o ácido glicólico para los fototipos de piel Fitzpatrick III-VI puede ser útil para reducir el riesgo potencial de hiperpigmentación post inflamatoria. Los agentes antivirales orales profilácticos pueden ser útiles para la prevención del virus del herpes simple facial en personas con predisposición a ello(1).

Procedimiento Para el tratamiento utilizamos el equipo de radiofrecuencia Accent Prime de Alma Láser, con el manípulo Pixel RF, al mismo le adosamos la punta Colibrí con spot de 0.7 mm (ver figura 1). La técnica del tratamiento, una vez realizada la preparación de la piel, consiste en la realización de uno a tres pases de la punta del cabezal del dispositivo a lo largo del tejido mediante puntos separados, con potencia de entre 5 a 15 W, en modo térmico para trabajar a mayor profundidad, y posteriormente en modo ablativo para producir mayor ablación superficial, siempre sin contactar con el tejido, lo que produce la sublimación, dejando columnas intactas de epidermis. El disparo se realiza en las “crestas” de los pliegues de la piel y no en las depresiones de la arruga, lo que logra la retracción del tejido. Se esperan resultados visibles casi inmediatamente post tratamiento, pero estos se hacen más evidentes a partir de los 30 días posteriores al mismo, cuando se inicia la generación de nuevo colágeno. 70

Figura 1 Equipo de radiofrecuencia Accent Prime® de Alma Láser, con el manípulo Pixel RF® y punta Colibrí con spot de 0.7 mm. Aplicación en paciente.

El régimen de tratamiento habitual es de 1 a 3 sesiones, separadas por intervalos de 4 a 6 semanas.

Cuidados postratamiento Después del procedimiento se aplica una crema o ungüento con betametasona y tobramicina o gentamicina durante 3 días, luego solo la crema antibiótica hasta completar 7 días. Se debe evitar la exposición al sol durante todo el proceso de cicatrización(7,8,10). Como respuesta inmediata de la piel al tratamiento, puede haber eritema, edema y una sensación de quemadura o ardor durante un par de horas después del tratamiento o hasta 2 a 3 días. Pueden aparecer costras finas hasta por 5 a 10 días después del tratamiento.

Figura 2 Paciente A y B, antes del tratamiento y después de un mes de realizar una sesión de blefaroplastia no quirúrgica.

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Dermoestética

Re Domínguez L, González Burgos L, Agüero F

Figura 3 Paciente A y B, antes y después de un mes de realizar una sesión de

blefaroplastia no quirúrgica. Mejoría de dermatocalasia evidenciada por mediciones de apertura ocular.

Eficacia del tratamiento La eficacia de la blefaroplastia con tecnología de plasma en la remodelación de tejidos se ha demostrado en humanos a través de evaluaciones clínicas y resultados de biopsias en informes de casos de tratamiento de párpados superiores(10,11,12). En un estudio piloto realizado por Rossi E. et al(10), la blefaroplastia no quirúrgica con tecnología de plasma muestra efectos prometedores de remodelación en el colágeno del párpado superior y parece mejorar la apariencia, sin

riesgo de eventos adversos graves. En dicho estudio se plantea que los resultados clínicos positivos obtenidos están relacionados con la reorganización y remodelación del colágeno en nuevas fibras gruesas y brillantes de colágeno con alineación paralela, lo cual, según los autores, puede generar tensión en la piel, reduciendo así la dermatocalasia. No obstante, al ser una técnica relativamente nueva, se requieren más estudios para evaluar los resultados a largo plazo y estandarizarlos. En nuestra experiencia, los resultados observados son altamente satisfactorios, evidenciando mejorías clínicas y en las mediciones de apertura ocular (parámetro útil para objetivar la retracción del párpado superior) realizadas tras una sola sesión, que difícilmente son igualados con otro tratamiento no quirúrgico y en tan corto tiempo (ver figuras 2 y 3).

Conclusiones La blefaroplastia no quirúrgica con tecnología de plasma es un tratamiento eficaz y seguro con resultados estéticos alentadores para pacientes que presenten contraindicaciones o no quieran ser sometidos a un procedimiento quirúrgico. Tiene la ventaja de presentar un corto tiempo de recuperación, escasos o nulos efectos adversos, y ser bien tolerada con anestesia tópica. Aprobado para publicación: 01/06/2020

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Puesta al día

Bioethic - Doneclar y Memantil

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Puesta al día

Mini-Mental State Examination – una herramienta de evaluación cognitiva – Donoband Melgarejo*, Felipe Antonio Pallauro**, Isabele Adame**, Charles Pereira dos Santos**, Airton Facciolli**. * Médico Neurólogo. Coordinador de Investigación. Jefe de Cátedra de Fisiopatología y Docente de la Cátedra Medicina Interna I. ** Estudiantes de Medicina. Universidad Sudamericana, Salto del Guairá. Cátedra de Medicina Interna.Paraguay. Asunción, Paraguay. Dr. Donoband Melgarejo

Resumen. El Mini-Mental State Examination (MMSE), es una prueba neuropsicológica breve, utilizada como instrumento de tamizaje del déficit cognitivo, demencia y respuesta al tratamiento de estas enfermedades. Este test evalúa habilidades cognitivas y se interpreta de acuerdo al año de escolaridad, cultura y la edad de la persona que es examinada. El presente trabajo presenta un resumen de revisiones bibliográficas actualizada de cómo se utiliza, qué evalúa, así como cuáles son los puntos fuertes y débiles del test en su utilización.

Abstract. The Mini-Mental State Examination (MMSE), is a brief neuropsychological test, used as a screening tool for cognitive deficit, dementia and treatment response of these diseases. This test evaluates cognitive abilities and must be interpreted according to the educational level, culture and the age of the person examined. This work presents a summary of updated bibliographic reviews of how it is used, what evaluates, so what are the strengths and weaknesses of the test in its use.

Palabras clave: mini examen del estado mental, evaluación cognitiva, déficit cognitivo, demencia. Key words: mini mental state examination, cognitive evaluation, cognitive deficit, dementia.

El test MMSE El Mini-Mental State Examination (MMSE), también conocido como Mini Examen del estado mental de Folstein, es la prueba neuropsicológica breve más difundida y con diversidad de aplicación en validación del estado mental, en estudios epidemiológicos, de investigación y en la práctica clínica. Es utilizado como instrumento de tamizaje del déficit cognitivo, demencia y respuesta al tratamiento(1-18).

El test fue desarrollado en Estados Unidos por Marshall Folstein en 1975 con el objetivo de contar con una herramienta portátil, rápida y fácil de aplicar para la evaluación cognitiva multifuncional de pacientes geriátricos. Su creación ocurrió por la necesidad de una validación padronizada, simplificada, reducida y rápida en el contexto clínico. La prueba alcanzó gran popularidad debido a su uso en un importante estudio epidemiológico sobre salud mental en el inicio de la década de 1980 (National Institute of Mental Health Epidemiologic Catchment Area Program Surveys) que permitió proponer scores de corte, sugestivos de déficit cognitivo, relacionados a la edad y escolaridad(1,2,4,5,10,12,14,16).

¿Cómo se utiliza el test? A. Facciolli, I. Adame, F. A. Pallauro, C. Pereira dos Santos E-mail: donoband@gmail.com

Es un test breve y rápido, que se usa de forma individual o incorporado a otros instrumentos más amplios. Permite la evaluación cognitiva y rastreo de cuadros demenciales.

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Mini-Mental State Examination Puede realizarse en 5 o 10 minutos. El puntaje puede variar de un mínimo de cero hasta un total máximo de 30 puntos. Un paciente con desempeño bajo, posiblemente tiene su capacidad cognitiva debilitada, una de las señales de demencia. Distintos estudios mostraron una relación directa con el nivel de escolaridad y cultural y una relación inversa de la edad con el desempeño en el test. El valor de corte sugestivo de déficit cognitivo según el año de escolaridad en relación a algunos estudios se considera: • 22 para 0 - 2 años de escolaridad, • 24 para 3 - 6 años y • 27 para 7 a más años. Se recomienda que el test se realice en personas de 25 años en adelante para su mejor interpretación(1,3,4,7,8-10,13-15,17).

¿Qué evalúa? El objetivo del instrumento es evaluar el estado mental, siendo más específico para el rastreo de síntomas de demencia. Otras alteraciones en las cuales se utiliza son: el delirium, retardo mental, depresión, esquizofrenia y otras patologías. Es una buena herramienta de control evolutivo objetivo, y se utiliza incluso para clasificar la evolución del deterioro como “rápida” o “lenta”, de acuerdo con la pérdida de puntos en un año. Como cribado de demencia, determina su severidad, el cambio a lo largo del tiempo o la respuesta al tratamiento(2-5,7-12,17). El test evalúa once habilidades cognitivas.

1. Orientación temporal Se debe asignar un punto para cada respuesta correcta [0-5 puntos]. • ¿Qué día es hoy? • ¿En qué mes estamos? • ¿En qué año estamos? • ¿En qué día de la semana estamos? • ¿Qué hora es? (se considera una variación de más o menos una hora).

2. Orientación espacial Se debe asignar un punto para cada respuesta correcta [0-5 puntos]. • ¿En qué lugar estamos? (consultorio, dormitorio, sala apuntando al suelo). • ¿Qué local es este? (apuntando alrededor en un sentido más amplio: hospital, casa de reposo, casa propia). 74

• ¿En qué barrio estamos, o cuál es el nombre de una ruta cercana? • ¿En qué ciudad estamos? • ¿En qué país estamos?

3. Memoria inmediata Asignar 1 punto para cada palabra repetida que acierte en la 1ª vez, sin embargo se puede repetir hasta tres veces para aprender, si hubiere error. Use palabras no relacionadas [0-3 puntos]. • Yo voy a decir tres palabras y usted va a repetirlas. A continuación: carro, vaso, tejuela.

4. Cálculo Considere un punto para cada respuesta correcta. Si hay error, corríjalo y prosiga. Considere correcto si el examinado se autocorrige espontáneamente [0 – 3 puntos]. • Resta de siete en siete: (100 - 7, 93 - 7, 86-7, 79 - 7, 72 - 7, 65).

5. Palabras evocadas Dar un punto para cada respuesta correcta [0-3]. • El médico nombra objetos, el paciente debe repetir su nombre correctamente.

6. Nominación Dar un punto para cada respuesta correcta [0-2 puntos]. • Pida al paciente que nombre los objetos mostrados (reloj, bolígrafo).

7. Repetición Considere un punto solamente si la repetición fue perfecta [0-1 punto]. • Preste atención: voy a decirte una frase y quiero que usted la repita después de mi: por ejemplo “Ni aquí, ni allí, ni allá”.

8. Orden Dar un punto para cada respuesta correcta. Si el sujeto pide ayuda en el medio de la tarea no le dé pistas [0-3 puntos]. • Agarre este papel con la mano derecha (1 punto), dóblelo al medio (1 punto) y póngalo sobre la mesa (1 punto).

9. Lectura Considere un punto si realiza lo que lee. No auxilie si pide ayuda o si solo lee la frase sin realizar la orden [0-1 puntos]. • Muestre una frase escrita. Cierre los ojos. Y pida al sujeto hacer lo que lee.

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Puesta al día

Melgarejo D y Col.

10. Escribir una frase Dar un punto si el sujeto escribe una frase, con sujeto y predicado. Si no comprende el significado, ayude con alguna frase. Para la corrección no son considerados errores gramaticales u ortográficos [0-1 punto]. • Pida al sujeto que escriba una frase.

11. Copia el dibujo Muestre el modelo y pida que lo realice lo mejor posible. Considere apenas si hubiere 2 pentágonos intersectados (10 ángulos) formando una figura de cuatro lados o con dos ángulos [0-1 punto].

personas con deterioro cognitivo está familiarizado con su uso, inclusive profesionales no médicos. Otra de sus ventajas es ser simple, de rápida aplicación, posible de replicar y también por tener confiabilidad confirmada en diversas comparaciones con otros tests. Además, se trata de un test estudiado en diferentes poblaciones y para diferentes funciones, como cribado de demencia, determinar su severidad, el cambio a lo largo del tiempo o la respuesta al tratamiento(5,6,12,13).

¿Cuáles son los puntos débiles del test? Es un buen test para tamizaje pero no para el diagnóstico de demencia y puede ser influenciado por diversas variables demográficas como la edad y el nivel de escolaridad. Por lo mismo, se sugiere la utilización de puntajes de corte diferenciados por edad y educación para aumentar su sensibilidad y especificidad(1,2,8,12,).

Conclusión ¿Cuáles son los puntos fuertes del MMSE? Desde su introducción, el MMSE ha sido el test cognitivo más utilizado en el mundo, y ésta es probablemente su mayor ventaja, ya que la mayor parte del personal sanitario involucrado en la evaluación de

El MMSE se sigue utilizando como un instrumento sensible, especifico y breve para el rastreo del deterioro cognitivo. Sin embargo, cuenta con numerosas e importantes limitaciones siendo influenciada por la edad y escolaridad, por lo tanto se debe utilizar teniendo en cuenta estas variables.

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Mini-Mental State Examination Es necesario utilizar toda las herramientas clínicas neurológicas, el tiempo necesario para profundizar en el diagnóstico y un mayor conocimiento en la caracterización de estos pacientes, por lo cual el MMSE no puede ser utilizado como único instrumento para el diagnóstico definitivo.

El conocimiento adquirido con la utilización del MMSE brinda mayor destreza y favorece a orientar la utilización de otros tests más específicos mejorando la precisión diagnóstica. Aprobado para publicación: 01/06/2020

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Puesta al día

Parkinson plus

– diagnósticos diferenciales en la enfermedad de Parkinson – Dra. Silvia Abente

Médica especialista en Neurología Fellow del Board Europeo de Neurología Clínica Neurológica Jean Charcot Liga Paraguaya de Lucha contra la Epilepsia Asociación Paraguaya por la Epilepsia Asunción, Paraguay

Resumen. Parkinson plus engloba a un grupo de patologías degenerativas, que se presentan a través de un síndrome parkinsoniano o parkinsonismo. El síndrome parkinsoniano se compone de signos y síntomas que son comunes a la enfermedad de Parkinson y otras afecciones degenerativas ante las cuales la terapia antiparkinsoniana clásica no es eficaz. El diagnóstico clínico preciso es por tanto fundamental para la expectativa y eficacia de la terapia farmacológica. Dada la ausencia de marcadores diagnósticos para distinguir la causa del parkinsonismo, el abordaje correcto depende de la expertise del médico en la discriminación clínica. En la presente revisión se analiza sistemáticamente la distinción de las distintas patologías que presentan como síndrome cardinal al parkinsonismo, con el objetivo de simplificar la información en nuestro mapa mental y evocarla de manera práctica al encontrarnos con dilemas diagnósticos en nuestro día a día médico.

Abstract. Parkinson’s syndrome is formed by signs

and symptoms common to Parkinson’s disease and other degenerative conditions for which classical antiparkinson therapy is not effective. Accurate clinical diagnosis is therefore fundamental to the expectation and efficacy of pharmacological therapy. Given the absence of diagnostic markers to distinguish the cause of parkinsonism, the correct approach depends on the physician’s expertise in clinical discrimination. This review systematically analyzes the distinction of the different pathologies that presents parkinsonism as cardinal syndrome, with the aim of simplifying the information on our mental map and evoking it in a practical way when we find ourselves with diagnostic dilemmas in our daily medical practice.

Palabras clave: Parkinsonismo, enfermedad de Parkinson, Parkinson plus, síndrome parkinsoniano. Key words: Parkinsonism, Parkinson’s disease, Parkinson’s plus, Parkinson’s syndrome.

Enfermedad de Parkinson y síndrome parkinsoniano El término Parkinson plus, proveniente de la literatura inglesa, engloba a un grupo de patologías degenerativas, que tienen en común su presentación a través de un síndrome parkinsoniano o parkinsonismo. En el aprendizaje clásico, rara vez se introducía a todas estas patologías en un mismo capítulo, pues algunas de ellas tienen más elementos en común con una Demencia de Alzheimer que con la misma enfermedad de Parkinson (EP). El encare como Parkinson plus es interesante por la sistemática que propone para la E-mail: silvitaabente@hotmail.com

identificación de cada una de estas patologías y, por ende, para un abordaje terapéutico más apropiado. Es interesante como se agrupan los contenidos en medicina, siempre siguiendo una metodología sistemática y algorítmica. Claro que este método se encuentra estrechamente relacionado con el funcionamiento de nuestra memoria a la hora de guardar conceptos y evocarlos a la medida de nuestras necesidades tanto cotidianas, como profesionales. Este artículo de revisión pretende emular este método sistemático para la distinción de las patologías que presentan como síndrome cardinal al parkinsonismo y sus distintas formas. Para de esta manera, simplificar la información en nuestro mapa mental y evocarla

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Parkinson Plus de manera práctica al encontrarnos con dilemas diagnósticos en nuestro día a día médico.

Síndrome parkinsoniano Iniciemos por el comienzo; el síndrome parkinsoniano se compone de ciertos signos y síntomas que le son característicos, como son: • la bradicinesia, • el temblor de reposo, • la rigidez y • la inestabilidad postural. Es importante, definir que la combinación de estos síntomas puede ser en diferentes formas e intensidades según la enfermedad de que se trate. La forma más común de parkinsonismo es la propia enfermedad de Parkinson, un trastorno crónico y progresivo causado por la pérdida degenerativa de las neuronas dopaminérgicas en el cerebro que se caracteriza clínicamente por un parkinsonismo asimétrico y un beneficio claro y dramático de la terapia dopaminérgica (específicamente levodopa). Cabe destacar sin embargo, que parkinsonismo no es sinónimo de enfermedad de Parkinson, como veremos a continuación.

Diagnóstico del tipo de parkinsonismo Ante un síndrome parkinsoniano, el diagnóstico clínico preciso es fundamental para la expectativa y eficacia de la terapia farmacológica. Dada la ausencia de marcadores diagnósticos para distinguir las diferentes formas de parkinsonismos, el abordaje correcto depende de la expertise del médico en la discriminación clínica, basada en su capacidad de reconocer los signos característicos, sobre todo en etapas tempranas.

Enfermedad de Parkinson El diagnóstico de enfermedad de Parkinson (EP) requiere la presencia de: • bradicinesia, que se define como la lentitud en el movimiento, más • disminución en la amplitud o vacilación progresivos en la realización de los movimientos y • temblor o rigidez en reposo, definiéndose rigidez como la resistencia al movimiento con la característica de rueda dentada en las articulaciones, estando el paciente en posición relajada. El temblor de reposo también tiene sus peculiaridades, muy conocidas, y se describe como un temblor distal, asimétrico, de tipo “cuenta monedas”, es de frecuencia entre 4 a 6 Hz y se suprime al iniciar el movimiento. 78

Cuando se nos presenta un paciente con estas características, sin compromiso de funciones mentales superiores (o escaso) y sin otra patología que pudiera explicar estos síntomas (como la presencia de lesiones vasculares o tumorales que comprometan núcleos basales o tronco) es relativamente sencillo el diagnóstico. Habitualmente este diagnóstico termina por ser comprobado al iniciar una terapia dopaminérgica y observar la asombrosa mejoría objetivable en los consecuentes exámenes clínicos.

Banderas Rojas Las banderas rojas, como se ha convenido en llamar a ciertos datos clínicos, tienen la intención de captar nuestra atención como médicos de cabecera al momento de identificar un subgrupo de patologías que podrían simular la Enfermedad de Parkinson y resultar no serlo. Los signos potenciales de una patología alternativa, aunque con una especificidad baja o incierta, que nos ayudan a buscar otra hipótesis diagnóstica son los siguientes: • Progresión rápida de la discapacidad de la marcha que requiere el uso regular de una silla de ruedas dentro de los cinco años posteriores al inicio. • Ausencia completa de progresión de síntomas o signos motores durante cinco o más años, a menos que la estabilidad esté relacionada con el tratamiento. • Disfunción bulbar con disfonía, disartria o disfagia severas dentro de los primeros cinco años. • Disfunción respiratoria con estridor inspiratorio diurno o nocturno o suspiros inspiratorios frecuentes. • Insuficiencia autonómica severa en los primeros cinco años de enfermedad. Está dada por hipotensión ortostática (disminución ortostática de la presión arterial ≥30 mmHg sistólica y ≥15 mmHg diastólica, en ausencia de otra causa que la explique) y retención urinaria severa o incontinencia urinaria en los primeros cinco años de la enfermedad (excluyendo la incontinencia de esfuerzo, o por otras causas como la hiperplasia prostática benigna). • Caídas frecuentes (>1 vez/año) debido al deterioro, antes de tres años del inicio de la enfermedad. • Anterocollis desproporcionado (flexión involuntaria del cuello) o contracturas de manos o pies dentro de los primeros 10 años. • Ausencia de cualquiera de las características no motoras comunes de la EP a pesar de cinco años de duración de la enfermedad. Estos incluyen disfunción del sueño (insomnio de mantenimiento, somnolencia diurna excesiva, síntomas del trastorno conductual del sueño REM), disfunción autonómica

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Abente S

Tabla 1 - Desórdenes que pueden simular enfermedad de Parkinson (Causas neurodegenerativas y otros). Causas neurodegenerativas TIPO

DIFERENCIA

Enfermedad de Alzheimer

Desarrollo de síntomas motores tardíos en la demencia

Degeneración corticobasal (DCB)

Mayor incidencia de trastornos cognitivos (apraxia, afasia) y conductuales, componente motor piramidal y parkinsonismo rígido

Demencia por cuerpos de Lewy (DCL)

Alucinaciones visuales tempranas en la evolución, parkinsonismo rígido, demencia temprana, mayor compromiso autonómico

Demencia Frontotemporal (DFT)

Importante compromiso conductual (DFT variante conductual), componente frontal en el examen (reflejos arcaicos)

Enfermedad de Huntington

Historia familiar, gran discapacidad, demencia

Atrofia Multisistema

Mayor grado de disautonomía, afectación cerebelosa y signos piramidales

Parálisis Supranuclear Progresiva

Caídas frecuentes, oftalmoparesia vertical, síndrome seudobulbar, demencia frontal

Ataxias espinocerebelosas

Síntoma cardinal es la ataxia, historia familiar

Otras causas TIPO

DIFERENCIA

Inducido por drogas

Asociado al uso de neurolépticos (antipsicóticos, antiheméticos), parkinsonismo rígido, se asocia a acatisia, disquinesia tardía

Hidrocefalia a presión normal (HPN) Triada característica: demencia, tx esfinterianos y parkinsonismo axial Temblor esencial (TE)

Temblor fino, de actitud, predominante en MMSS, puede ser cefálico, sin compromiso de FMS (Funciones Mentales Superiores)

(estreñimiento, urgencia urinaria diurna, ortostasis sintomática), hiposmia o disfunción psiquiátrica (depresión, ansiedad o alucinaciones). • Signos piramidales, definidos como debilidad piramidal o hiperreflexia patológica clara. • Parkinsonismo simétrico bilateral. El paciente o el cuidador informan el inicio de síntomas bilaterales sin predominio unilateral, y no se observa tal predominio en el examen objetivo.

Otras causas de parkinsonismo Algunas de las patologías a considerar entre los diagnósticos diferenciales de la enfermedad de Parkinson son (ver tabla 1): • Demencia con cuerpos de Lewy (DCL), • Degeneración corticobasal (DCB), • Atrofia multisistema (AMS) y • Parálisis supranuclear progresiva (PSP). Además, el parkinsonismo se ve en una amplia variedad de otras condiciones: parkinsonismos secundarios. A continuación, se describen algunos aspectos de los diagnósticos diferenciales antes mencionados.

Demencia por cuerpos de Lewy (DCL) Es la segunda causa más frecuente de demencia neurodegenerativa después de la enfermedad de Alzheimer y se caracteriza clínicamente por alucinaciones visuales, cognición fluctuante y parkinsonismo. Otros síntomas asociados incluyen caídas repetidas, síncope, disfunción autonómica, sensibilidad neuroléptica, delirios, trastornos del sueño y depresión. Aunque muchos pacientes con EP eventualmente desarrollan demencia, las diferencias entre ambos tipos se basan en los criterios establecidos por el cuarto consenso para el diagnóstico y manejo de la DCL, publicado por McKeith y cols en el 2017. De acuerdo con estos criterios, la demencia en la EP ocurre en el contexto de un parkinsonismo bien establecido (más de un año después del inicio de los síntomas motores), mientras que en DCL, la misma generalmente ocurre concomitantemente con o incluso antes del desarrollo de signos parkinsonianos, o no más de un año después de su aparición. La agregación intraneuronal de alfa-sinucleína es la causa subyacente que comparten ambas entidades por lo que se las denomina alfa-sinucleinopatías. Sin

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Parkinson Plus embargo, se ha reportado una interesante mejoría de estos pacientes con la terapia de inhibidores de la colinesterasa, cuyo uso no está indicado en la EP.

Atrofia Multisistema (AMS) Los síndromes de atrofia olivopontocerebelosa, degeneración estriatonigral y Shy-Drager ahora se conocen colectivamente como Atrofia multisistema (AMS). Comúnmente se presenta con parkinsonismo, pero los pacientes también tienen diversos grados de disautonomía, afectación cerebelosa y signos piramidales. La prominencia de estas manifestaciones junto con la simetría de inicio y la pobre respuesta a la levodopa sugiere este diagnóstico en lugar del de EP. Sin embargo, al principio del curso algunos casos de AMS pueden parecerse a la EP típica en todos los sentidos, incluida la capacidad de respuesta a la levodopa junto con la presencia de fluctuaciones motoras y discinesia, pero se van alejando en su evolución. La función cognitiva en AMS tiende a estar relativamente bien conservada en comparación con la EP y otros síndromes parkinsonianos, lo que probablemente refleja un menor grado de afectación cortical. La agregación de alfa-sinucleína también es la causa, solo que esta se acumula en los oligodendrocitos y no en las neuronas.

Degeneración corticobasal (DCB) Una forma rara pero generalmente distintiva de parkinsonismo, es un trastorno del movimiento asimétrico progresivo con síntomas que afectan inicialmente una extremidad, incluidas varias combinaciones de aquinesia y rigidez extrema, distonía, mioclono focal, apraxia ideomotora y fenómeno de extremidad alienígena. El deterioro cognitivo es una manifestación común de la DCB y puede ser una característica de presentación inicial, mientras que las particularidades motoras parkinsonianas pueden surgir más tarde a medida que la enfermedad progresa. Las características cognitivas importantes de la DCB incluyen disfunción ejecutiva, afasia, apraxia, cambio conductual, así como disfunción visuoespacial, con memoria episódica relativamente preservada. El fenotipo clínico distintivo y la falta de una respuesta clara a una prueba terapéutica con levodopa son típicos de la DCB y ayudan a distinguirlo de la EP. La patología subyacente es una agregación intracelular de la proteína microtubular tau, que se hiperfosforila generando una proteína anómala que luego se agrega en ovillos neurofibrilares, peculiaridad que comparte con otras enfermedades degenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la Demencia Fronto80

temporal (DFT) y la Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP), lo que podría explicar la superposición de síntomas entre estas demencias. Debido a que las características cognitivas y motoras consideradas típicas de la DCB no son específicas, el término “síndrome corticobasal” (SCB) se usa para casos con diagnóstico clínico, mientras que el “DCB” se reserva para casos con confirmación neuropatológica.

Parálisis supranuclear progresiva (PSP) Es un síndrome parkinsoniano poco común, aunque dista de ser excepcional, y puede imitar la EP en su fase temprana. La PSP tiene varios fenotipos clínicos distintos, siendo el más común el clásico síndrome de Richardson. La característica inicial típica es una alteración de la marcha que acarrea múltiples caídas; al examinar al paciente es posible distinguir una oftalmoparesia vertical (oftalmoplejía supranuclear) que se describe como un sello patognomónico de esta patología. Se acompaña de otras disfunciones como la parálisis pseudobulbar (degeneración de las neuronas motoras superiores con pérdida progresiva del habla, deglución, masticación y amimia, consecuencia de disfunción de músculos faciales). Otros rasgos son las anomalías cognitivas frontales (síndrome disejecutivo, apraxia, afasia) y trastornos del sueño (insomnio mayormente ya que el trastorno conductual del sueño REM es raro). El fenotipo conocido como PSP-parkinsonismo es caracterizado por la aparición asimétrica de síntomas en las extremidades, temblor y una respuesta terapéutica inicial moderada a la levodopa. Puede confundirse con EP idiopática, sobre todo al inicio, antes de que surjan anormalidades típicas de la mirada vertical.

Calcificación idiopática y familiar de los ganglios basales También conocida como calcinosis estriopallidodentada bilateral, síndrome de Fahr o enfermedad de Fahr, es una afección neurodegenerativa rara caracterizada por la acumulación de depósitos de calcio en los ganglios basales y otras regiones del cerebro. Es muy fácil de visualizar en la tomografía computarizada (TC) y es un fenotipo variable que puede incluir una o más características de parkinsonismo, corea, distonía, deterioro cognitivo o ataxia. La edad de inicio es entre los 20 y 60 años. Existe una forma familiar (denominada “calcificación cerebral familiar primaria”), que se hereda de forma autosómica dominante y es genéticamente heterogénea. Las formas esporádicas y familiares de calcificación cerebral no están asociadas con trastornos del me-

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Abente S tabolismo del calcio o de la hormona paratiroidea, como el hipoparatiroidismo o el seudohipoparatiroidismo.Sin embargo, la localización de la calcificación de los ganglios basales e intracraneales que puede ocurrir con hipoparatiroidismo es similar a la observada en estas formas. En contraste, la calcificación de los ganglios basales más limitada es un hallazgo de neuroimagen inespecífico observado en una serie de afecciones infecciosas, metabólicas y genéticas.

Temblor esencial (TE) Es la causa neurológica más común del temblor de actitud, con una prevalencia estimada en torno a un 5% de la población general. La incidencia de TE aumenta con la edad, aunque a menudo afecta a individuos jóvenes, especialmente cuando es familiar (hereditaria). Aún hoy se desconoce su fisiopatología. Generalmente afecta regiones distales de los miembros, pero también puede afectar la cabeza, la voz, el mentón y el tronco. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el temblor aislado de la barbilla o los labios es más probable que sea una manifestación de EP. El temblor de actitud típico del TE se evidencia solicitando al paciente que mantenga sus brazos extendidos o cuando se le pide realizar una maniobra como escribir o comer, es a menudo simétrico, pero puede mantener discreta asimetría o, raramente, ser unilateral, particularmente al inicio. Diferenciar el temblor de acción del TE del temblor clásico en reposo de EP debería ser sencillo. Sin embargo, algunos pacientes con EP también tienen un temblor de acción postural indistinguible de TE, y los pacientes con TE grave pueden tener un componente de descanso para su temblor e incluso a veces manifestar un grado de rigidez y bradicinesia sutil (a lo que se denomina TE plus, en algunos estudios). La evolución de esta patología no compromete aspectos motores, como la bradicinesia o los reflejos posturales. La intervención farmacológica habitual se centra en el uso de betabloqueantes, benzodiacepinas o primidona.

Otros trastornos neurodegenerativos El parkinsonismo puede desarrollarse en etapas tardías de la enfermedad de Alzheimer, pero el momento relativo de la aparición de demencia en relación con la afectación motora suele ser bastante claro, de modo que el inicio tardío del parkinsonismo en sí mismo no genera confusión sobre el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. El parkinsonismo también puede ocurrir en varios otros trastornos a citar:

• Enfermedad de Huntington (forma rígida). • Demencia frontotemporal con parkinsonismo (vinculado al cromosoma 17). • Ataxias espinocerebelosas y atrofia pallidoluisiana dentatorubral (patologías heredodegenenerativas cuyo signo cardinal es la presencia de ataxia).

Parkinsonismo secundario Existe una gran variedad de afecciones que pueden causar parkinsonismo secundario, como son: • Medicamentos, como agentes antipsicóticos clásicos y atípicos, metoclopramida, proclorperazina y reserpina. • Toxinas p.e. Disulfuro de carbono, monóxido de carbono, cianuro, MPTP, manganeso, solventes orgánicos. • Traumatismo craneal, aislado o repetido, p.e. Parkinson pugilístico. • Lesiones estructurales del cerebro que afectan los circuitos estriatonigrales, p.e. Hidrocefalia a presión normal, hematoma subdural crónico, tumores. • Trastornos metabólicos, p.e. Enfermedad de Wilson, hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo, insuficiencia hepática crónica, mielinolisis extrapontina, neurodegeneración con acúmulo férrico, neuroacantocitosis. • Infecciones, p.e. Encefalitis letárgica o encefalitis de Economo, VIH / SIDA, neurosífilis, enfermedad priónica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, toxoplasmosis. • Enfermedad cerebrovascular. En general, la historia clínica, las características asociadas y los hallazgos de laboratorio o radiológicos en estos casos permiten al clínico distinguir el parkinsonismo secundario y su causa subyacente de la EP u otros síndromes parkinsonianos primarios. Las dos formas de parkinsonismo secundario más frecuentes son el parkinsonismo vascular y el inducido por fármacos.

Parkinsonismo vascular Se sostiene que la enfermedad de los vasos pequeños, particularmente los infartos lacunares múltiples en los ganglios basales y/o la enfermedad de Binswanger, causa una suerte de parkinsonismo vascular. En verdad esta es una explicación muy debatida hoy, en parte porque muchos de los infartos de ganglios basales no están asociados con signos parkinsonianos. Sin embargo, la evidencia neuropatológica sugiere que los signos parkinsonianos leves en la vejez, particularmente la marcha parkinsoniana, están asociados con la presencia de infartos macroscópicos, infartos microscópicos y arteriolosclerosis (es decir, enfermedad de los vasos pequeños).

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Parkinson Plus

Parkinsonismo inducido por fármacos Entre las afecciones que causan parkinsonismo secundario, el parkinsonismo inducido por fármacos es el más frecuente. Los fármacos antipsicóticos y antieméticos (también conocidos como neurolépticos, fármacos con acción bloqueante de receptores dopaminérgicos tipo D2) son claves en dicho fenómeno. Se presenta habitualmente asociado a otros síntomas como la acatisia y las discinesias orofaciales, particularmente en el uso crónico de estos fármacos. El parkinsonismo inducido por fármacos es a menudo un diagnóstico que no se toma en cuenta, puede tardar hasta un año en resolverse (suspendiendo la medicación), por lo que al momento de la valoración el paciente podría no estar consumiendo la medicación.

Este parkinsonismo es predominantemente rígidoacinético, aunque a veces puede estar presente un temblor de reposo asimétrico que lo torna indistinguible de una EP.

Conclusión En esencia, la distinción de las diferentes patologías que pueden manifestarse con parkinsonismo y simular una Enfermedad de Parkinson es fundamental al momento de realizar un diagnóstico adecuado. Esta distinción conlleva a un mejor manejo en términos de tratamiento farmacológico, así como en el acompañamiento integral que requieren algunas de estas patologías, cuyo pronóstico varía considerablemente del de una EP. Aprobado para publicación: 24/06/2020

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Caso clínico

Síndrome cerebeloso paraneoplásico en carcinoma neuroendócrino de pulmón Giovanni Marcel Pitta Villasboa, Santiago Báez Cabral, Rossana Elizabeth Llanes Romero, Humberto Ricardo Sánchez Galeano, José Martín Sánchez Insfrán. Primera Cátedra de Clínica Médica, Hospital de Clínicas, Universidad Nacional de Asunción, San Lorenzo, Paraguay. Dr. Giovanni Marcel Pitta Villasboa

Resumen. Los tumores neuroendócrinos del pulmón son poco frecuentes, con manifestaciones clínicas variadas que pueden diferir mucho de la sintomatología clásica de un tumor pulmonar, siendo de difícil abordaje diagnóstico. En el presente artículo se expone el caso clínico de un paciente masculino de 62 años con síndrome cerebeloso asociado a un tumor neuroendócrino de células grandes de pulmón. Se analiza la estrategia diagnóstica, la fisiopatología de la afección cerebelosa asociada a este tumor junto con el esquema terapéutico.

Abstract. Neuroendocrine tumors of the lung are

a group of rare neoplasms that have not been fully studied at date due to their infrequence. These tumors present various clinical manifestations that can be very different from the classic symptoms of a lung tumor We present the case of a 62-year-old male patient with cerebellar syndrome diagnosed with a lung large cell neuroendocrine carcinoma. The diagnostic strategy, the pathophysiology of the cerebellar affection associated with this tumor are discussed together with the therapeutic scheme.

Palabras clave: síndromes paraneoplásicos, sindromes paraneoplásicos del sistema nervioso, carcinoma neuroendócrino de pulmón, carcinoma neuroendócrino de células grandes. Key words: paraneoplastic syndromes, paraneoplastic syndromes of the nervous system, neuroendocrine lung carcinoma, large cell neuroendocrine carcinoma

Tumores neuroendócrinos pulmonares Los tumores neuroendócrinos del pulmón incluyen un conjunto de neoplasias poco frecuentes que se originan en células neuroendócrinas del epitelio pulmonar y bronquial. Desde su primera aparición en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1981 fueron reclasificados al verse diferencias biológicas y clínicas que diferencian a estas neoplasias entre sí. En función de esto, en la última clasificación de 2015, la OMS divide a los tumores neuroendócrinos en: • carcinoma de células pequeñas, • carcinoma de células grandes, • tumor carcinoide típico y atípico(1,3). En particular, el carcinoma neuroendócrino de células grandes (CNCG) es una entidad patológica que representa alrededor de 1-3% de la población afectada por cáncer de pulmón. Es tan infrecuente que poco E-mail: gpitta13@gmail.com

se conoce de su comportamiento clínico y no existe consenso actual sobre la línea de tratamiento más apropiada(4,5). En los reportes de casos de este carcinoma se mencionan presentaciones clínicas muy variadas que van desde síntomas respiratorios crónicos como tos, dolor y disnea hasta manifestaciones extra pulmonares como síndromes paraneoplásicos neurológicos(1).

Síndromes paraneoplásicos Los síndromes paraneoplásicos son entidades nosológicas cuyas manifestaciones son producto de la expresión de un tumor maligno o de sus metástasis. Alrededor de 8% de los pacientes oncológicos en el mundo los presentan y 1 de cada 10.000 pacientes oncológicos presentan alteraciones neurológicas paraneoplásicas(6). Se cree que estos síndromes se producen mediante mecanismos inmunológicos estimulados por productos tumorales que desencadenan una respuesta humoral o celular contra antígenos expresados en el sistema nervioso central y en el tumor.

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Caso clínico

Pitta Villasboa G, Báez Cabral S y Cols

Figura 1 Barrido tomográfico que muestra adenomegalias mediastinales conglomeradas (flecha) en fase no contrastada (A-B) y en fase contrastada arterial (C-D).

Estos síndromes se clasifican según el nivel de afectación: sistema nervioso central, sistema nervioso periférico y unión neuromuscular y según si son clásicos de procesos relacionados con cánceres o no clásicos. Entre las formas clásicas del SNC se encuentra la encefalitis límbica, encefalomielitis, opsoclono-mioclono y la degeneración cerebelosa subaguda(7). La afección cerebelosa paraneoplásica es una presentación infrecuente, por no decir rara, de los carcinomas neuroendócrinos, pero la presencia de esta hace obligatorio el descarte de una neoplasia subyacente que ocasione este cuadro(8). A continuación, se presenta el reporte de un caso clínico correspondiente a un paciente diagnosticado con carcinoma neuroendócrino de células grandes de pulmón, cuyas manifestación fueron la ataxia y el vértigo de origen cerebeloso.

Caso clínico Paciente masculino de 62 años de edad, casado, constructor, hipertenso conocido en tratamiento con losartán 50 mg/día, portador de clavo endomedular por fractura en tibia izquierda de hace 10 años, tabaquista por alrededor de 40 años, no especifica cantidad y refiere abandono de hábito 5 meses previos a la consulta.

Acude a consultorio externo por cuadro de 3 meses de evolución de vértigo objetivo acompañado de inestabilidad para la marcha, con dificultad para mantener la sedestación y la bipedestación que cede con el reposo en decúbito. Refiere además cuadro de 5 meses de anorexia, ciclos de constipación, diarrea, saciedad precoz, pérdida de aproximadamente 20 Kg de peso. Niega sensación febril, tos, expectoración y síntomas urinarios. Acudió primeramente a facultativo que indica una endoscopía digestiva alta que no muestra datos patológicos. Luego acude por vértigo a la unidad de urgencia donde se le realiza una resonancia magnética contrastada que informa hallazgo compatible con microangiopatía crónica sin afección del cerebelo y del SNC, por lo que es tratado con betahisitina 16 mg/ día sin mejoría. Ante no resolución del cuadro acude nuevamente a consulta. Al examen físico el paciente presentaba una presión arterial de 160/80 mm Hg, una frecuencia cardíaca de 66 pm, una frecuencia respiratoria de 24 pm, una temperatura axilar de 36° C y una saturación de oxígeno al aire ambiente de 97%. A la exploración neurológica presentaba aumento de la base de sustentación, dismetría y prueba de Romberg positiva hacia el lado izquierdo, nistagmo

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Cáncer de pulmón y síndrome cerebeloso bilateral (horizontal y vertical) y diplopía. El resto del examen no mostró particularidades. El laboratorio de ingreso presenta: • leucocitos 7620/mm3 (63 % neutrófilos), • hemoglobina 12,5g/dL, • hematocrito 36,7%, • plaquetas 244000/mm3, • glicemia 94 mg/dL, • urea 25 mg/dL, • creatinina 0,75 mg/dL, • sodio 131 mEq/L, • potasio 3.6 mEq/L, • calcio 9,7mg/dL, • albúmina 4,4g/L, • bilirrubina total 0,79mg/dL, • bilirrubina directa 0,25 mg/dL, • bilirrubina indirecta 0,54 mg/dL, • AST 13 UI/L, • ALT 18 UI/L, • fosfatasa alcalina 58 UI/L y • orina simple no patológica (leucocitos 0-2/c). Se realiza una punción lumbar que presenta glucorraquia 63 mg/dL (glicemia 99 mg/dL), una proteinorraquia aumentada (54mg/dL), 58 leucocitos/mm3 a predominio de mononucleares (95%) y 10 eritrocitos/ mm3 frescos. Se solicitó además marcadores oncológicos, hormonales y serologías infecciosas (ver tabla 1). Es evaluado por el Departamento de Neurología que sugiere diagnóstico de degeneración espinocerebelosa paraneoplásica a descartar por lo que se realiza una colonosopía (dado los síntomas gastrointestinales) que informa hallazgos normales. Luego, se decide realizar un barrido tomográfico contrastado que informa presencia de adenomegalias conglomeradas a nivel mediastinal (ver figura 1). Para estudiar características de las adenopatías, se solicita al servicio de Neumología una fibrobroncoscopía para toma de biopsia de los ganglios mediastinales, pero debido a poca sospecha de afección bronquial no se realiza el procedimiento. Entonces es presentado al servicio de Cirugía Torácica que realiza una mediastinoscopía con toma de biopsia y se envía a laboratorio de anatomía patológica. En el primer informe anatomopatológico se describe una neoplasia de células epiteliales con citoplasma claro, núcleos ovoides con cromatina homogénea y extensas áreas de necrosis compatibles con carcinoma neuroendócrino o con carcinoide atípico cuya confirmación requiere inmunohistoquímica. Ante sospecha de degeneración cerebelosa paraneoplásica se plantea tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas, que no llega a realizarse. Ante leve mejoría espontánea del cuadro cerebeloso y por pedido del paciente, se da de alta condicionada 86

Tabla 1. Mediciones oncológicas, hormonales y serología infecciosa Marcadores tumorales

Valor

Alfafetoproteína

1.6 UI/mL

<5.5 UI/mL

CA 19-9

< 2.5 U/mL

Hasta 33 U/mL

CA 125

3.05 U/mL

Hasta 21 U/mL

CEA

3.51 ng/mL

Hasta 9 ng/mL (fumadores)

PAS

0.8 ng/mL

Hasta 4.1 ng/mL (60-69 años).

Rango

Niveles hormonales y nutricionales TSH

1.700 uUI/mL 0.270 - 4.200 uU/mL

T4 libre

1.25 ng/dL

0.93-1.7 ng/dL

Ácido fólico

20 ng/mL

4.6-18.7 ng/mL

Vitamina B12

>2000 pg/mL 197-771 pg/mL Serología infecciosa

Ag superficie Hepatitis B

No reactivo

Ac Anti Hepatitis C No reactivo VIH

No reactivo

VDRL

No reactivo

por seguimiento ambulatorio al mes con resultado de inmunohistoquímica y evaluación por oncología. Se pierde contacto con el paciente por 7 meses, es reingresado a nuestro servicio por cuadro de astenia y alteración del estado de consciencia. Para entonces ya era conocido paciente de oncología y presenta informe de inmunohistoquímica que describe células fusiformes con citoplasma claro y núcleos ovoides de cromatina finamente homogénea que se disponen en nidos sólidos, índice mitótico alto y extensas áreas de necrosis. Con positividad para marcadores Ck7, CD56, cromogranina (en forma focal) y TTF1. Negativas para p40. Con diagnóstico de carcinoma neuroendócrino de células grandes de probable origen pulmonar. Al momento de su reingreso ya se encuentra en tratamiento oncológico con quimioterapia de cisplatino y etopósido. Al examen físico del reingreso presentó empeoramiento del síndrome cerebeloso, incapacidad para la marcha y somnolencia excesiva. Presentaba al reingreso una hemoglobina de 9.3 g/ dL, hematocrito de 30.3%, 20170 leucocitos con 88% de neutrófilos, 417 000 plaquetas, urea de 20 mg/dL, creatinina de 5.2mg/dL, sodio de 158 mEq/L, potasio

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Caso clínico

Pitta Villasboa G, Báez Cabral S y Cols de 5.7mEq/L, cloro de 128 mEq/L, bilirrubina total de 1.38 mg/dL, GOT de 16 UI/L, GPT de 13 UI/L, fosfatasa alcalina de 194 UI/L y GGT 122 UI/L. Orina simple con estereasa leucocitaria, piuria y bacteriuria. Radiografía de tórax sin infiltrados patológicos. Barrido tomográfico de 1 mes previo al ingreso que informaba conglomerados ganglionares mediastinales de tamaño menor a estudios previos, sin signos sugerentes de metástasis. Hemocultivo que informa crecimiento de Escherichia coli sensible a piperacilina tazobactam y urocultivo que informa Candida tropicalis sensible a fluconazol. Ante sospecha de sepsis se inicia tratamiento con piperacilina tazobactam por 10 días con hemocultivos de control negativos. Debido a alteración de la función renal se realizó control de la diuresis con sonda vesical, ajuste de medicación a función renal y corrección de hipernatremia con agua libre. Debido a crecimiento de Candida tropicalis sin síntomas urinarios se realiza retiro de sonda vesical con orina simple y urocultivos de control que retornan no patológicos, interpretando como colonización. Luego de 11 días de internación, el paciente presenta mejoría clínica con recuperación del nivel de consciencia, persistencia de síndrome cerebeloso y mejoría de la creatinina y la natremia. Es dado de alta con seguimiento por clínica médica y oncología médica.

Discusión Los tumores neuroendócrinos pulmonares son neoplasias que a pesar de corresponder a un pequeño grupo de entre todos los cánceres de pulmón son un grupo muy diverso entre sí. El carcinoma neuroendócrino suele ser uno de los carcinomas menos frecuentes debido a la dificultad de su diagnóstico temprano, ya sea por la clínica inespecífica como por los auxiliares diagnósticos necesarios. En una serie de casos en el Hospital Universitario Gregorio Marañón de Madrid, España solo se diagnosticaron 11 casos en 10 años de investigación; por lo que es importante el reporte de este tipo de casos para su mayor conocimiento(9). El paciente presentado en este caso es un paciente de sexo masculino, de 62 años y tabaquista. Es el perfil mayoritario de los pacientes reportados con diagnóstico de CNCG en la literatura: paciente masculino, con edad promedio de 65 años y tabaquista. Y cabe rescatar la fuerte asociación entre el tabaquismo y las neoplasias neuroendocrinas pulmonares en general(1,10). Los síntomas presentados por el paciente corresponden a una manifestación atípica como es la degeneración cerebelosa paraneoplásica, a diferencia de los síntomas comunes como tos, hemoptisis, neumonía de origen obstructivo o simplemente ser un hallazgo

Radio Unión

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Cáncer de pulmón y síndrome cerebeloso incidental. Sin embargo, se han reportado casos con síntomas poco usuales como el dolor lumbar o síndrome de Cushing que no suelen ser la manera típica de presentación. Por lo que no se descarta su presencia debido a su clínica variada e inespecífica(11,12). En el caso de la degeneración cerebelosa los cánceres más asociados son el carcinoma microcítico pulmonar (diferente histología con respecto al CNCG), los cánceres ginecológicos y el linfoma de Hodgkin; pero no son exclusivos de este, se han reportado también en neoplasias linfoepiteliales de la amígdala palatina. La fisiopatología es similar en todos los casos por la producción anticuerpos de tipo anti-Yo (muy específico para la degeneración cerebelosa), Anti-Hu, Anti-Ri, Anti-CV2 entre otros que se pueden presentar en forma combinada por lo que es difícil medir uno solo para identificar un cuadro paraneoplásico. En el caso presentado no se midió ninguno de estos anticuerpos por la poca disponibilidad de estos medios auxiliares en nuestro medio(7,13). En el abordaje primario de este paciente la afección cerebelosa orientó a la medición de la proteinorraquia en líquido cefalorraquídeo que mostró un valor aumentado, que se describe en algunos reportes. La búsqueda del origen paraneoplásico de estos síndromes deben estar en el algoritmo diagnóstico en todos los casos cuando no se determina una causa

evidente por la clínica y por el laboratorio, por lo que se debe contemplar el barrido tomográfico, la resonancia magnética e incluso la toma de biopsia ya sea por procedimientos endoscópicos o quirúrgicos(13,14). La alteración hidroelectrolítica en el reingreso fue la hipernatremia, la cual podría corresponder a un cuadro de diabetes insípida que también puede ser manifestación secundaria al cáncer, por lo que es importante la evaluación de estos casos, pero no se realizó desmopresina por la falta de medios para la medición hormonal requerida y por la falla renal del paciente que contraindica el fármaco(15,16). En cuanto al tratamiento del paciente, se aplicó el esquema mayormente estudiado compuesto por agentes de platino (cisplatino) y etopósido con una mejoría en la imagen según los informes. En el presente caso clínico no se pudo hacer goteo de inmunoglobulinas. debido a que no contábamos con ellas en el hospital. Cuando el cuadro no presenta secundarismos podría evaluarse la remoción quirúrgica según se detalla en las guías terapéuticas, aunque este tipo de neoplasias poseen poca sobrevida. Es por esto que es importante el abordaje diagnóstico temprano para que este tipo de patología sea tratado oportunamente. Aprobado para publicar: 10/08/2020

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Puesta al día

Uso de nuevos anticoagulantes orales en pacientes con cáncer Dra. Eloísa Riva Hematóloga. Profesora Adjunta de Hematología. Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina. UdelaR Hospital Británico. Montevideo, Uruguay

Resumen. Los pacientes con cáncer están expuestos a riesgo trombótico aumentado. Los anticoagulantes directos (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban y dabigatran) son de elección en diversas circunstancias y la evidencia reciente sugiere que, exceptuando casos particulares, también pueden ser utilizados con seguridad y eficacia en el contexto del cáncer. En este artículo presentamos una revisión de la evidencia actual respecto a su uso en prevención y tratamiento de trombosis venosa profunda en pacientes con cáncer.

Abstract. Oncology patients are exposed to increased

thrombotic risk. Direct oral anticoagulants (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban and dabigatran) are of choice in various circumstances and recent evidence suggests that, with the exception of particular cases, they can also be used safely and effectively in the context of cancer. In this article, we present a review of the current evidence regarding its use in the prevention and treatment of deep vein thrombosis in patients with cancer.

Palabras clave: anticoagulación, cáncer, tromboembolismo venoso, anticoagulantes orales directos. Key words: anticoagulation, cancer, venous thromboembolism, direct oral anticoagulants.

Introducción El cáncer es una entidad protrombótica, lo que se vincula entre otros factores, a la expresión de moléculas de adhesión, producción de citoquinas proinflamatorias, micropartículas y factores proangiogénicos(1). La enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) es una complicación frecuente en pacientes con cáncer, con una incidencia estimada en el primer año de 6-8%, variable según el tipo de tumor y la extensión de la enfermedad. La ETEV condiciona el impacto en la morbimortalidad, la calidad de vida y la continuidad del tratamiento del cáncer. Alrededor de 15% de los pacientes con cáncer desarrollan uno o más episodios de ETEV durante su enfermedad y 1 de cada 5 pacientes con ETEV tienen una neoplasia subyacente al momento de la trombosis. Además, el riesgo de recurrencia de la ETEV aumenta 3-4 veces respecto al de pacientes no oncológicos. E-mail: eloisariva@hotmail.com

El tratamiento de la ETEV presenta dificultades particulares en estos pacientes, por el riesgo incrementado de sangrado así como las potenciales interacciones de los anticoagulantes con los fármacos antineoplásicos.

Anticoagulantes en la prevención y tratamiento de la ETEV Heparinas de bajo peso molecular Hasta el momento, las guías internacionales para prevención y tratamiento de la ETEV en cáncer recomiendan el uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM) . El uso de HBPM tiene ventajas como su escasa interacción con fármacos antineoplásicos y su independencia de la absorción oral, con similar respuesta y tasa de sangrado comparado con los antivitamina K. Su principal desventaja es la administración subcutánea, que disminuye la adherencia en el tratamiento a largo plazo. Pese al consenso clínico, las HBPM son subutilizadas en los pacientes con cáncer, fundamentalmente por preferencias del paciente y costo. Los pacientes oncológicos

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Uso de nuevos anticoagulantes orales en pacientes con cáncer suelen tener mayor riesgo de interrupción y discontinuación de tratamiento anticoagulante comparados con pacientes no oncológicos(2,3).

Warfarina La efectividad de los anticoagulantes anti-vitamina K como la warfarina, se ve condicionada por la marcada interferencia de la medicación concomitante y la dieta. En los pacientes con cáncer, la presencia de vómitos hace poco predecible los niveles de seguridad y eficacia. Si bien tienen la ventaja de su administración oral, requieren de controles paraclínicos seriados(4-6).

Anticoagulantes orales directos El advenimiento de los nuevos anticoagulantes orales de acción directa ha cambiado el paradigma de tratamiento de la ETEV en el contexto del paciente no oncológico. Su eficacia es similar a la de los antivitamina K con menor tasa de sangrado mayor. Se destaca como ventajas: • su administración oral, • farmacología predecible, • dosis fija y • no requerir monitorización. Los nuevos anticoagulantes orales son de elección para el tratamiento de la ETEV en el paciente no oncológico. En el paciente oncológico puede haber interacciones con agentes antineoplásicos vía citocromo CYP3A4 y glicoproteína P-gp. En función de ello, las guías actuales para pacientes con cáncer señalan como preferidas a las HBPM para tratamiento de ETEV frente a antagonistas de vitamina K, tanto por el American College of Chest Physicians y la European Society of Cardiology(7,8). El estudio CLOT que incluyó pacientes con cáncer activo y ETEV de reciente diagnóstico (trombosis venosa profunda proximal y/o tromboembolismo pulmonar), los randomizó a recibir dalteparina subcutánea (sc) por 6 meses comparado con dalteparina sc por 5-7 días seguida de un antivitamina K oral (mayoritariamente warfarina) por 6 meses. En ese período, el grupo tratado con dalteparina tuvo significativamente menos recurrencia de ETEV (9% vs 17%) que los que recibieron anticoagulación oral, sin mayor riesgo de sangrado (incluyendo sangrado mayor y de cualquier entidad). El uso de HBPM redujo 52% el riesgo de muerte a 6 meses comparado con HBPM seguida de antivitamina K oral(9).

Tratamiento de ETEV en pacientes con cáncer El uso de los anticoagulantes directos en pacientes con cáncer ha sido tema de recientes investigaciones. 90

El ensayo HOKUSAI-VTE comparó edoxaban contra dalteparina en el tratamiento de 1046 pacientes con ETEV y cáncer (11% hematológicos y 89% sólidos). Edoxaban fue no inferior en el endpoint compuesto de ETEV recurrente y sangrado mayor (hazard ratio [HR] 0.97; 95% CI 0.701.36, P= .006). El sangrado mayor fue más frecuente en el grupo de edoxaban (HR 1.77; 95% CI 1.03-3.04, P = .04), en particular en pacientes con neoplasia gastrointestinal. Es de destacar que el grupo de edoxaban incluyó más pacientes con cáncer gastrointestinal que el grupo de dalteparina. La discontinuación por eventos adversos y muerte fue similar para ambos grupos, pero la debida a insatisfacción con la vía de administración fue superior en el grupo de dalteparina (14.9% vs 4.0%)(10). SELECT D fue un estudio prospectivo, randomizado, en el cual se evaluó la eficacia y seguridad de rivaroxaban versus dalteparina en el tratamiento de ETEV en 406 pacientes con cáncer, principalmente colon, mama y pulmón. La incidencia acumulada de recurrencia a 6 meses fue menor con rivaroxaban (4% vs. 11%; HR 0.43; 95% CI 0.19-0.99), sin diferencias en sangrado mayor pero con mayor tasa de sangrado clínicamente relevante (no mayor) en pacientes con rivaroxaban (13% vs. 4%; HR 3.76; 95% CI 1.63-8.69). Se observó más sangrado mayor en pacientes con neoplasia esofágica y digestiva en el grupo tratado con rivaroxaban. La sobrevida global a 6 meses fue similar (75% vs 70%)(11). ADAM VTE comparó el uso de apixaban y dalteparina en pacientes con cáncer y ETEV, en 145 pacientes. Apixaban mostró, en resultados preliminares, baja tasa de sangrado mayor y menor recurrencia de ETEV. El pequeño número de pacientes, así como la irregular distribución de subtipos de cáncer entre ambos grupos, hace que el uso de apixaban en este contexto deba ser corroborado por otros análisis(12). Se esperan los resultados del estudio CARAVAGGIO, que compara apixaban vs dalteparina en pacientes con ETEV aguda y cáncer, excluyendo carcinoma de células escamosas de la piel, tumor cerebral primario o metástasis cerebrales y leucemias agudas. Se incluyen pacientes con cáncer activo o historia de cáncer en los últimos 2 años, no activo al momento de la randomización. El objetivo es evaluar si apixaban es no inferior a HBPM en el tratamiento de ETEV de reciente diagnóstico en pacientes con cáncer(13).

Prevención de ETEV en pacientes con cáncer Los pacientes con cáncer presentan aumento del riesgo de ETEV, en particular en pacientes hospitalizados. El riesgo varía según el tipo de neoplasia. Las guías recomiendan utilizar HBPM en este contexto.

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Puesta al día

Riva E El beneficio de la tromboprofilaxis en los pacientes ambulatorios con cáncer es discutido. Varios scores se pueden utilizar para predecirlo, siendo el score Khorana el más empleado. El estudio AVERT comparó la eficacia de apixaban 2,5 mg cada 12 h versus placebo en la tromboprofilaxis en pacientes ambulatorios con cáncer que iniciarían quimioterapia, y un score de Khorana ≥2. Apixaban mostró una menor tasa de ETEV en pacientes con riesgo intermedio y alto. No obstante, la tasa de sangrado mayor también fue superior en los que recibieron apixaban en el análisis por intención de tratamiento, aunque no significativamente superior durante el tratamiento. No hubo casos fatales por sangrado. No se observó diferencias en sobrevida global, siendo la progresión del cáncer la causa de muerte más frecuente en ambos grupos(14). El estudio CASSINI compare rivaroxaban 20 mg/día versus placebo en pacientes con cáncer y score de Khorana ≥2. En los 841 pacientes incluidos en la randomización, el tratamiento con rivaroxaban no mostró reducir la incidencia de ETEV y muerte por ETEV a 180 días. No obstante, en el período de intervención, rivaroxaban disminuyó la incidencia de dichos eventos, con baja tasa de sangrado mayor(15). Si bien ambos estudios mostraron que los anticoagulantes directos son efectivos para tromboprofilaxis, con bajo riesgo de sangrado mayor en pacientes ambulatorios, con riesgo intermedio-alto, el beneficio clínico en este contexto aún no está definido.

Conclusiones Las guías internacionales recomiendan el uso de la heparina de bajo peso molecular por 3-6 meses para tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes con cáncer. La adherencia a este tratamiento por tiempo prolongado se ve limitada por la vía de administración. Los trabajos recientes sustentan el uso de anticoagulantes orales directos en este contexto, con menor recurrencia de enfermedad tromboembólica venosa y baja tasa de sangrado mayor, siendo una alternativa razonable al uso de heparina de bajo peso molecular. En pacientes con neoplasia digestiva, el uso de nuevos anticoagulantes orales no se recomienda y su indicación debe ser cuidadosamente evaluada caso a caso. En pacientes con intolerancia digestiva por quimioterapia, las heparina de bajo peso molecular continúan siendo de elección. En la mayoría de los estudios mencionados se excluyeron pacientes que recibían inductores potentes de CYP3A4 y P-gp. Se requieren más estudios para poder establecer la importancia de estas interacciones y eficacia de potenciales ajustes de dosis. Aprobado para publicación: 30/05/2019

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Encare clínico

Isquemia de miembros inferiores – criterios de manejo – Prof. Dr. Jorge Flores, PhD.

Profesor de Cirugía. Primera Cátedra de Clínica Quirúrgica del Hospital de Clínicas. Universidad Nacional de Asunción, Paraguay. Ex residente de cirugía vascular del Hospital de la Universidad de Hokkaido, Japón.

Resumen. La arteriosclerosis es una enfermedad progresiva que limita la perfusión de sangre a los tejidos y su desarrollo a nivel de los miembros inferiores implica una disminución de la calidad de vida del paciente y, de no ser tratada adecuadamente, puede desembocar en la amputación del miembro afectado. El presente artículo expone los criterios más actualizados de diagnóstico y tratamiento médico y quirúrgico de esta patología en los miembros inferiores, según se practica en nuestro hospital universitario.

Abstract. Arteriosclerosis is a progressive disease that limits the blood perfusion to the tissues and its development at the lower limbs implies a decrease in the quality of life of the patient and, if not adequately treated, can lead to amputation of the affected extremity. This article presents the most up-to-date criteria for diagnosis and medical and surgical treatment of this pathology in the lower limbs, as practiced in our university hospital.

Palabras clave: isquemia, bypass, angioplastia. Key words: ischemia, bypass, angioplasty.

Introducción La arteriosclerosis se caracteriza por la induración, engrosamiento y pérdida de elasticidad de las paredes del vaso afectado, evolucionando hacia una estenosis progresiva de su luz y déficit en la perfusión de sangre, con la consecuente reducción en el aporte de oxígeno y nutrientes hacia el territorio vascular comprometido, fenómeno conocido como isquemia(1,2). En esta condición, los tejidos afectados experimentarán un progresivo deterioro y finalmente su necrosis. Estas lesiones pueden ser tratadas en la mayoría de sus estadíos evolutivos y la terapia instituida tiene por objeto preservar la viabilidad del miembro afectado así como su función, manteniendo la independencia del paciente o en su defecto, salvar la vida del mismo(2,3). El presente artículo tiene por objeto divulgar los criterios de manejo médico y quirúrgico de un miembro inferior isquémico, según nuestra práctica habitual en la Primera Cátedra de Clínica Quirúrgica del Hospital de Clínicas de la Universidad Nacional de Asunción, Paraguay. E-mail: jf.gekkai@gmail.com

Evaluación vascular del miembro inferior isquémico 1- Examen físico Observación En primer lugar será evaluada la coloración de la piel. Un miembro isquémico se presenta en general pálido o cianótico. Una vez establecida la necrosis de los tejidos, la coloración será negra. De presentar rubicundez u observarse edema o secreción purulenta a nivel de una herida, deberá pensarse en un proceso infeccioso en el mismo. Los miembros crónicamente isquémicos presentan además pérdida del vello y una piel lustrosa, brillante, reseca y quebradiza debido a la disminución de la humedad de la misma por la degeneración progresiva de las glándulas sudoríparas y sebáceas(2,3,4). Palpación Una temperatura disminuida es característica en un miembro isquémico. Con frecuencia, la disminución de la temperatura es bilateral, pues

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Encare clínico

Flores J la afectación arterial suele ser simétrica, no siendo así el desarrollo de lesiones tisulares, las que suelen predominar en uno de los lados(3,4). De haberse desarrollado un proceso infeccioso, la temperatura puede estar aumentada y palparse el signo de Godet, por el edema concomitante. Se deberán buscar los pulsos periféricos, femoral, poplíteo, dorsal pedio y tibial posterior. De estar presentes todos ellos, el pronóstico será favorable y no será mandatoria la implementación de un método auxiliar de diagnóstico (ecografía Doppler color, arteriografía o angio-RMN, o angio-TAC) para evaluar la perfusión arterial del miembro afectado. En los pacientes fumadores, los vasos comprometidos con más frecuencia por los procesos estenóticos u oclusivos son los del muslo. En cambio en los diabéticos, los vasos más afectados son las arterias tibial anterior, tibial posterior o peronea. Por lo mismo, en esta población de pacientes los pulsos ausentes con mayor frecuencia son el dorsal pedio y/o el tibial posterior. De estar uno o ambos ausentes, será mandatoria la realización de un método auxiliar de diagnóstico para evaluar el grado de compromiso arterial y en base al resultado, establecer la indicación o no de un procedimiento de revascularización arterial(1,3) y, asimismo, determinar la existencia de un lecho vascular adecuado para llevarlo a cabo.

Los grados III y IV de esta clasificación presentan indicaciones claras de revascularización arterial, de existir un lecho vascular apropiado(4-6). Todo paciente que se encuentre en los grados IIb, III y IV, deberá ser sometido a un método auxiliar de diagnóstico para evaluar el lecho arterial del miembro afectado(3) para de acuerdo a esto, planear la táctica de revascularización a emplear.

2- Clasificación de Fontaine(5)

Arteriografía de miembros inferiores Es la opción frente a la EDC y su implementación se establece según el criterio del médico tratante. Ofrece al cirujano una visión geográfica de todas las arterias del miembro evaluado, pudiendo la placa arteriográfica ser colocada en un negatoscopio y utilizada como hoja de ruta durante una intervención quirúrgica, para ser consultada todas las veces que el operador considere necesario. Tiene un costo mayor a la EDC y al ser un procedimiento invasivo es susceptible de desarrollar complicaciones como hematomas, pseudoaneurismas e infecciones en el sitio de punción. Además, el contraste iodado utilizado en el procedimiento puede desarrollar reacciones alérgicas y, al ser de excreción renal, desencadenar o empeorar una insuficiencia renal(9). Otras alternativas diagnósticas, menos utilizadas por ser costosas y, eventualmente desarrollar asimismo reacciones alérgicas y/o insuficiencia renal, son: • la angio-TAC (tomografía axial computarizada) o • la angio-RMN (resonancia magnética nuclear)(8,9).

La clasificación de Fontaine agrupa a los pacientes con insuficiencia arterial progresiva en 4 estadíos y tiene valor pronóstico, por lo que es muy útil para la indicación de tratamiento. Grado I: Miembro asintomático Grado II: Claudicación intermitente IIa: >200 metros IIb: <200 metros Grado III: Dolor de reposo Grado IV: Ulcera o gangrena El grado IIa de esta clasificación, posee indicación de tratamiento médico con vasodilatadores arteriales periféricos y antiagregantes plaquetarios, además de la regulación de los niveles de glicemia y triglicéridos, junto a la suspensión del hábito del tabaco, si existiese. Asimismo, actividad física moderada, de encontrarse el paciente en condiciones clínicas aceptables(5,6). En el grado IIb, la decisión de revascularización se toma en base el estilo de vida del mismo. Si su calidad y estilo de vida son coartados por el dolor durante la marcha, se sugerirá un procedimiento de revascularización arterial(3,5). De no ser así, se implementará tratamiento médico.

3- Métodos auxiliares de diagnóstico Ecografía Doppler Color (EDC) Es en la actualidad el método de primera elección para la evaluación de la perfusión arterial de un miembro isquémico. Es inocuo, económico frente a otras alternativas diagnósticas y puede ser efectuado junto al lecho del paciente cuando su movilización se torne dificultosa. Está contraindicado en pacientes con obesidad extrema, miembros muy edematizados o con lesiones que impliquen solución de continuidad en extensas áreas de piel(7,8). Una desventaja de esta opción de diagnóstico radica en el hecho de ser operador-dependiente. Por esta razón debe ser siempre realizado por un profesional idóneo en este tipo de procedimientos.

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Isquemia de miembros inferiores Su implementación queda a criterio del médico tratante, según lo considere necesario.

Criterios de revascularización arterial de un miembro isquémico Arterias del muslo

• Estenosis >70% de la luz u oclusión de arterias ilíaca externa, femoral común o femoral superficial*. * Deberán estar presentes signos o síntomas de isquemia (dolor, frialdad, cianosis, úlceras o necrosis) para indicar un procedimiento de revascularización arterial. * No se deberá revascularizar un miembro que no haya desarrollado signos ni síntomas de isquemia, aun con estos grados de lesión vascular. Estos pacientes, en la mayoría de los casos, han incrementado con el tiempo su perfusión sanguínea a través de la dilatación progresiva de ramas arteriales colaterales permeables, para suplir a los vasos estenosados u ocluidos. En este caso la opción terapéutica será el tratamiento médico(10).

Arterias de la pierna

• Estenosis >70% u oclusión de la arteria poplítea*. • Estenosis >70% u oclusión de las arterias tibial anterior, tibial posterior y peronea*. * Si por lo menos una de las tres arterias citadas se encontrara permeable y esta presentara una estenosis de <70% de su luz, no estaría indicada la revascularización; a no ser que se hayan desarrollado signos o síntomas de isquemia. * Siempre deben existir signos o síntomas de isquemia para indicar un procedimiento de revascularización arterial(10,11). • Pacientes asintomáticos –>Tratamiento médico(11).

Bypass Arterial vs. Angioplastía por dilatación con balón La cirugía de bypass es de primera elección en aquellos pacientes con indicación de revascularización de un miembro isquémico por debajo de la arcada crural, por ser esta la alternativa terapéutica que presenta un mayor índice de permeabilidad en el tiempo.

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Encare clínico

Flores J La edad no constituye una contraindicación a este tipo de procedimientos, en cambio sí lo es una precaria condición clínica del paciente. De ser prohibitiva una cirugía de bypass, se deberá optar por una revascularización mediante angioplastía por dilatación con balón o angioplastía por dilatación con balón y colocación de stent(12-14). El único sitio anatómico en el cual esta última alternativa ha demostrado poseer una permeabilidad en el tiempo igual o superior al bypass es a nivel de las arterias ilíacas en la pelvis. A este nivel, es el tratamiento de primera elección para reperfundir un miembro isquémico, asimismo, presenta una menor morbimortalidad y menor tiempo de estancia hospitalaria por ser una opción menos invasiva en comparación a la cirugía convencional(15). Por debajo de la arcada crural, la dilatación con balón como procedimiento único o junto a la colocación de un stent, presentan una permeabilidad en el tiempo inferior a una cirugía de bypass clásica(15-18). En base a esto, en aquellos pacientes que requieran un procedimiento de revascularización en un miembro inferior; si el mismo presenta

una esperanza de vida de años, se deberá indicar una cirugía de bypass convencional; en cambio, si el paciente es portador de múltiples comorbilidades y su esperanza de vida es corta, se deberá pensar en una angioplastía por dilatación con balón y/o colocación de stent(17,18). En casos de cirugías de bypass en el muslo, la permeabilidad utilizando prótesis o vena safena es similar. Sin embargo, en cirugías de bypass femorodistal; cuando la anastomosis distal, se realice por debajo de la rodilla, la vena safena presenta una mejor permeabilidad en comparación a una prótesis(1,17,18).

Conclusión Un adecuado conocimiento y criterio de selección de las alternativas de tratamiento a instituir a nivel de un miembro inferior isquémico derivará en el aumento de la perfusión de sangre al mismo, mejorando la calidad de vida del paciente y alejando la posibilidad de una amputación. Aprobado para publicación: 03/06/2020

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Manejo actual y futuro del climaterio

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Opinión de expertos

Manejo actual y futuro del climaterio Dr. Eduardo Storch Ex Profesor Adjunto de Ginecología y Obstetricia Universidad de la República (UdelaR) Past President de la Sociedad Uruguaya de Endocrinología Ginecológica y Menopausia (SUEGYM) Experto Latinoamericano en Menopausia de la Federación Latinoamericana de Sociedades de Climaterio y Menopausia (FLASCYM)

“A nuestras madres, que padecieron sus ciclos biológicos. A nuestras hijas mujeres, para que sigan disfrutando de ellos” Mirta Videla - “La mujer su climaterio y menopausia”(1)

Climaterio y expectativa de vida A pesar de lo que ya se ha avanzado, queda todavía mucho por delante en relación al abordaje del climaterio de la mujer. Desde el punto de vista biológico y epidemiológico, cabe señalar que el proceso de envejecimiento humano comienza muy temprano en relación a la duración cronológica de la vida, pues el receso psico-biológico se inicia después de los 25 años(2). Este proceso se hace evidente en la segunda o tercera década de la vida, pero hoy en día nadie podría considerar anciana a una persona de 30 años. El aumento de la expectativa de vida al nacer, debido a las mejores condiciones sanitarias y de medicina preventiva, permite que las mujeres vivan prácticamente un tercio de sus vidas luego de la menopausia. El estudio de la menopausia y su cuidadosa atención, han disminuido el índice de mortalidad, pero a su vez, han aumentado los problemas de salud relacionados con el envejecimiento. Por ello, el climaterio es un tema importante en el mundo entero y especialmente para Uruguay, ya que es el país latinoamericano con mayor cantidad de personas mayores de 60 años y se encuentra entre los 20 países más envejecidos del mundo(3). E-mail: eduardo.storch@gmail.com

Aun así, incluso a nivel global, no existen suficientes servicios sociales o médicos especializados para atender a este grupo, que presenta una alta prevalencia de enfermedades cardiovasculares, músculoesqueléticas, tumorales y psiquiátricas. Esto es importante, ya que la enfermedad cardiovascular y la osteoporosis, son las consecuencias más serias de la postmenopausia no controlada. No se ha terminado de comprender completamente, la verdadera magnitud sanitaria de este problema en muchos lugares del mundo, y no se tiene un enfoque moderno y actualizado de la mujer adulta durante el climaterio, como sería deseable en el siglo XXI. Previniendo las posibles consecuencias indeseables del climaterio, no solo se lograría un importante ahorro económico para el país y las instituciones de asistencia médica, sino también para las familias y para las mujeres particularmente; ya que ellas deben afrontar además del peso financiero de las enfermedades y sus secuelas, el enorme efecto psicológico de una posible invalidez. Es justamente por las razones expuestas, que debe encararse la atención de este grupo con mayores necesidades, no solo en el área médica y social sino también emocional y psicológica. En la última década -afortunadamente- se ha visto un cambio importante en la actitud y posición, tanto de los profesionales de la salud, como también de las

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Manejo actual y futuro del climaterio mujeres y de las sociedades científicas, que se ocupan de la salud en la edad media de la vida(4). Los temores en cuanto al tratamiento hormonal, propagado por los medios luego del estudio WHI (de sus siglas en inglés, Women´s Health Initiative) (31) han empezado a disiparse y reemplazarse por el optimismo de que pueden obtenerse beneficios, utilizando la terapia hormonal correctamente y durante la “ventana de oportunidad”. La vida de las mujeres sigue aumentando en la mayoría de los países debido principalmente al descenso en las infecciones y de la mortalidad materna. Por otra parte, las mujeres actualmente son más activas durante la vida media e incluso a edades mayores(5). Sea cual sea la clase de vida que tengan, es necesario que estén lo más saludables posible a medida que se envejece.

La comunidad y las pacientes Aunque se han obtenido logros en la investigación, en la evidencia científica y en las recomendaciones de las autoridades sanitarias internacionales, en la práctica clínica el abordaje de la paciente climatérica aún está lejos de ser el deseado. Siguen existiendo malos hábitos de alimentación y ejercicio en muchos países, donde se puede apreciar una verdadera epidemia de obesidad, diabetes, os-

teoporosis, enfermedad cardiovascular y muerte por accidente cerebro vascular(6). Todo ello, frente a la mayor expectativa de vida de la población y con la edad jubilatoria a edades más tardías, tiene gran repercusión en la calidad de vida por las limitaciones de las enfermedades prevenibles, por sus repercusiones psicológicas y sobre la sexualidad. Por otro lado, hay pacientes que a pesar de atenerse a las recomendaciones necesarias para el cuidado de la salud, pretenden tratamientos “anti age”, cuando en realidad se debería enfocar en mejorar hábitos y en su “new age”. Tal como afirma Raquel Santiso Sanz, aquellas mujeres que “tienen la obligación social de mantenerse jóvenes, sintiendo que serán socialmente mejor aceptadas manteniendo una imagen más joven, están negando su propia trayectoria”. Borrar la edad del rostro es borrar la identidad, el poder y la historia. No poder identificarse con mujeres mayores, es una manera de negar o no poder imaginar el futuro, y no poder sentir orgullo por la propia vida(7). Ello se aprecia sobre todo en las ciudades y en las clases sociales altas, debido a lo que cabría por definir como “síndrome de la civilización y el elogio de la belleza”, no así en las zonas rurales o en las clases económicamente bajas, donde las niñas se convierten en madres y las mujeres se convierten en mujeres mayores, sin transiciones biológicas ni psicológicas.

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Opinión de expertos

Storch E

En las áreas rurales las mujeres tampoco consultan con frecuencia y se apoyan más en familiares y amigas, donde por lo general, existe mala información y falsas creencias(8). Muchas mujeres norteamericanas, al igual que las de otros países, están utilizando tratamientos de alternativa, los cuales no han sido probados y su seguridad y eficacia no ha sido evaluada(9). Una encuesta realizada en Uruguay en 1997 por la Empresa Consultora CIFRA(10) reveló que: el 52% de las mujeres desconocían los efectos negativos que podía tener el tratamiento hormonal, el 10% le atribuía la posibilidad de ser cancerígeno, el 13% aumento de peso, el 8% hirsutismo y el 17% le asignaba otros efectos negativos (ver gráfico 1). En cuanto al concepto del principal beneficio del tratamiento hormonal, el 50% lo desconocía, solamente el 21% refería que mejoraba la calidad de vida, el 6% pensaba que tenía beneficios sobre los sofocos y el 6% sobre el hueso, mientras que el 2% no refería ningún beneficio y el 15% le atribuía otros beneficios tales como la mejora del ánimo, la estética, la sexualidad y otros (ver gráfico 2). Los cambios sociales, dados por el empoderamiento de la mujer y el feminismo (que apunta a la fortaleza de la mujer en todos los aspectos y que no admite debilidades por los cambios del climaterio), lleva a consultar menos y a no reconocer que se necesita el apoyo de

la medicina para sobrellevar esa etapa y para prevenir morbilidades en el futuro. Como sostiene la psicóloga Deborah Legorreta(11), el desconocimiento de lo que le está ocurriendo a una persona, le genera angustia y hasta puede aumentar la intensidad de los síntomas. Es por ello que los médicos deben poner mayor énfasis del que existe actualmente en esta etapa. Con una población mundial en constante aumento, los trabajadores de la salud se tendrán que centrar en mejorar la longevidad de las mujeres con calidad de vida. Para ello, el climaterio constituye una excelente oportunidad(12). Habiendo pasado más de una década del estudio WHI, se ha demostrado que no existe un aumento del riesgo cardiovascular en ningún grupo etario con el uso de estrógenos, salvo la trombosis, lo cual a su vez depende del tipo de estrógeno utilizado, la dosis y la vía de aplicación. El cáncer de mama aumenta en forma marginal en los tratamientos combinados de estrógenos y progestágenos dependiendo del tiempo de uso, pero cuando se utilizan estrógenos solos, existe un descenso significativo tanto del cáncer de mama como de la mortalidad. Incluso, en mujeres jóvenes, durante la “ventana de oportunidad” para el tratamiento, existe evidencia de que aquellas que reciben solamente estrógenos,

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Manejo actual y futuro del climaterio

incluso muestran beneficio coronario y descenso de la mortalidad por todas las causas. En nuestro modelo de atención médica aún persiste el foco en la enfermedad y poco en la prevención de esta, y concentra la tecnología y el conocimiento médico en forma tal que impide el control de la mujer sobre su propio cuerpo y destino. Es por esto que para idear políticas sociales y de salud, se deben tener en cuenta las necesidades de los tributarios del sistema, y obviamente, ello debería realizarse de manera multi e interdisciplinaria entre todas las especialidades que involucran la atención del climaterio femenino.

El tipo de atención médica El problema no pasa solamente por los médicos, sino también por el sistema de atención médica, el cual tiene grandes diferencias a nivel global y también en el mismo continente o incluso en el mismo país. Existen modos de atención muy diferentes, como ser: públicos, universitarios, seguros de pre pago, colectivos y privados o la consulta privada propiamente dicha y cada uno de ellos tiene sus ventajas y desventajas, así como diferente acceso en tiempo y forma a la consulta, a los estudios, o a la medicación. 100

La diferencia de costos de los estudios y de los medicamentos según el tipo de asistencia, también juega un rol importante en el abordaje de la mujer y su climaterio. Por todo lo mencionado, además del multiempleo que existe en muchos países, las bajas remuneraciones, los costos asistenciales y de los medicamentos, es que habría que instrumentar un sistema que fuese más beneficioso para todas las partes, pacientes, médicos e instituciones. Los médicos que prestan atención en solitario ofrecen las siguientes ventajas: • Trato personalizado y humanizado • Reconocimiento del paciente por parte del personal administrativo • Tiempo para un trato preferencial, cuando corresponde • Actuación en nombre propio • Actitud y ambiente familiar • Agilidad en la toma de decisiones • Gastos ajustados a las necesidades del paciente • Flexibilidad cuando es necesaria • Amplitud de días y horarios También son muy útiles las Unidades Especializadas en climaterio, que se constituyen en modelo y órgano rector, de normatización, diagnóstico y tratamiento de las pacientes(14).

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Storch E Las ventajas y objetivos de este tipo de unidades son: • Concentración de conocimiento, experiencia y habilidades desarrolladas por el personal, constituyéndose en centro de referencia, tanto para los tratamientos de rutina como para los problemas específicos. • Tratamientos controlados más fácilmente y supervisados bajo normas establecidas. • Existencia de servicios auxiliares de diagnóstico de rápido acceso. • Programas de educación para la salud de fácil implementación. • Reducción de los costos de los estudios y de los tratamientos, al ser utilizados por personal especialmente entrenado. • Evaluación permanente de lo actuado. • Elaboración de estudios de investigación epidemiológica.

Los médicos Ya se mencionaron anteriormente los avances en la atención del climaterio, pero existe por otra parte desinterés global de muchos médicos incluso de ginecólogos, a la atención de las pacientes climatéricas, quienes además implican mayor tiempo de dedicación. Una encuesta encomendada por el Sindicato Médico del Uruguay (SMU)(15), reveló que los médicos presentaban escaso entusiasmo por las bajas remuneraciones y el multiempleo, todo lo cual atenta contra la relación médico paciente, en especial en aquellas disciplinas que exigen mayor tiempo y dedicación, algo necesario con las pacientes durante el climaterio. El 83% de los médicos consideró que el multiempleo, que involucra aproximadamente a la mitad de la profesión en Uruguay, incide negativamente sobre las posibilidades de ejercer éticamente la profesión. Por tanto, las mujeres durante su climaterio, salvo que se atiendan con médicos dedicados especialmente a esa etapa de la vida, siguen teniendo dudas y necesidades insatisfechas en ese período importante y crucial. Como dice Neves-e-Castro, todos los médicos deberían tener la obligación de disponer del tiempo para un abordaje empático con las pacientes, escuchar sus problemas y ofrecerles el apoyo necesario. Comportarse siempre primero como un ser humano compasivo y tener una visión amplia de la propia medicina, para poder ser finalmente un buen especialista, como lo exige el abordaje correcto del climaterio(16). Es decir, dedicarse a la mujer en forma holística aparte del enfoque de su climaterio.

Solamente de esa manera podría revertirse la opinión que tenía Voltaire de los médicos cuando decía que “médicos son aquellas personas que recetan medicinas de las que saben poco, para curar enfermedades que no conocen, en personas de las cuales no saben nada”. En una investigación realizada en Uruguay por Denise Defey y Eduardo Storch(17), sobre los aspectos socio-culturales del climaterio, se analizó la forma en que las mujeres se percibían a sí mismas y cómo percibían sus necesidades en el cuidado de la salud. Ello se contrastó con la opinión que tenían sobre los mismos puntos los ginecólogos de sexo masculino. Ambos grupos, el de las pacientes y el de los médicos, coincidieron en la importancia de la soledad en esta etapa de la vida, la relación de pareja, el síndrome del nido vacío, así como la belleza personal, pero muchos puntos analizados mostraron grandes diferencias entre ambos grupos. Por una parte, los ginecólogos hombre percibieron a las mujeres como más preocupadas por su sexualidad, depresión, falta de proyectos de futuro y su salud, que lo que ellas mismas estaban en realidad. En cambio, las mujeres consideraron al climaterio como un período de crisis vital, pleno de oportunidades, de cumplir con metas trazadas y de cambios positivos en el estilo de vida hacia una mayor autonomía (ver gráfica 3). En un estudio reciente Castiglione y cols. llegaron a similares conclusiones(18).

La feminización de la medicina Las mujeres han pasado a ser la mayoría de los profesionales de la medicina, ya en 1990 la participación de las mujeres en la profesión médica alcanzaba al 70% de los egresados de la Facultad de Medicina. Si se consideran los lugares de atención dependientes del Ministerio de Salud Pública del Uruguay, las mujeres constituyen el 62% contra un 38% de hombres. En ese sentido, es de destacar que en la Sociedad Ginecotocológica del Uruguay el porcentaje de mujeres corresponde al 53% de los miembros de la sociedad(19). Es de esperar que la feminización de la medicina y en particular en ginecología, contribuya positivamente en el abordaje de la mujer en todos los aspectos de su vida, y en particular, del relegado período del climaterio.

El futuro En los últimos años, se han realizado grandes avances en el manejo del tratamiento hormonal del climaterio

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Manejo actual y futuro del climaterio lo que permite un mejor futuro y una atención más segura luego de la menopausia(20). Los principales avances han sido: • Reconocer la existencia de la ventana de oportunidad para el tratamiento, en los primeros 10 años luego de la menopausia, durante los cuales los beneficios del tratamiento hormonal en mujeres sanas superan los riesgos. • El uso de la vía transdérmica en vez de la vía oral para los estrógenos a los efectos de reducir el riesgo de tromboembolismo. • La utilización de progesterona micronizada oral o vaginal, para prevenir la hiperplasia y el cáncer de endometrio, sin incrementar el riesgo del cáncer de mama o el tromboembolismo. • El uso de los endoceptivos intrauterinos liberadores de levonorgestrel, que constituyen una forma muy atractiva de hormonoterapia en la perimenopausia, ya que provee anticoncepción y reducción del sangrado uterino. Por todo ello, en el futuro las mujeres pueden aspirar a un climaterio libre de síntomas y a un tratamiento mucho más seguro y eficaz. Optimizando la salud en la perimenopausia, se puede mejorar no sólo la calidad de vida sino también reducir el riesgo de síndrome metabólico, de enfermedad cardiovascular, problemas cognitivos, así como la mortalidad precoz. A los efectos de optimizar los beneficios y minimizar los efectos secundarios y riesgos, se han desarrollado y se siguen desarrollando, agentes que actúan en receptores de aquellos tejidos sobre los que interesa que actúen, a la vez que se evitan la interacción en otros tejidos tales como el endometrio o la mama. Asimismo, la aproximación farmacogenómica permitirá identificar mujeres con diferentes requerimientos basados en la identificación de las variaciones genéticas de las enzimas involucradas en el metabolismo hormonal. Ello permitirá a los profesionales de la salud seleccionar las preparaciones correctas, en las dosis correctas, en el momento correcto para cada individuo, obteniendo de esta manera el mayor beneficio y minimizando los riesgos. Aún así, habrá que descubrir los mecanismos mediante los cuales los factores biológicos y ambientales afectan a los síntomas a través de los mecanismos epigenéticos. El abordaje eficiente del climaterio nunca antes ha sido tan importante como lo es ahora y sobre todo como lo será en el futuro, debido al crecimiento de la población, particularmente en la edad media de 102

la vida y los adultos mayores, con la carga que ello implica desde el punto de vista sanitario y económico. Es por eso, que se deberá acompasar el envejecimiento poblacional con la prevención de la salud durante el climaterio, por parte de los centros de investigación así como de las autoridades gubernamentales que rigen las políticas sanitarias. En el futuro, el abordaje de la mujer climatérica dispondrá de más herramientas genéticas y moleculares para orientar el tratamiento en forma muy personalizada y minimizar los riesgos, pero lo importante es comenzar desde el inicio mismo de la menopausia, para prevenir las enfermedades que suelen aparecer en los diez años subsiguientes. Como sostiene Baber, existe una creencia que lo relativo al climaterio y particularmente a su sintomatología, es algo peculiar de los países occidentales. No obstante, los estudios realizados en comunidades multiétnicas viviendo en occidente, y en particular en Asia, han demostrado que la menopausia y sus consecuencias son iguales que en las otras regiones del mundo. Por ello, los problemas de la postmenopausia son de gran importancia en los servicios de salud en el mundo entero(21). Todo lo señalado, tendrá implicancia en las mujeres y en la sociedad como un todo, por el impacto económico, días de trabajo y productividad perdidos. Los epidemiólogos, que rápidamente critican el tratamiento hormonal, no aportan soluciones alternativas para las mujeres que sufren los severos síntomas climatéricos, y fallan con sus estrategias de prevención para el problema del envejecimiento(22). Vale repetir las siguientes preguntas: • ¿Por qué algunas mujeres se afectan más severamente que otras? • ¿Cómo podemos prevenir esto? • ¿Cómo pueden utilizarse los tratamientos hormonales y los productos alternativos para optimizar la calidad de vida y la salud a largo plazo? Los cambios de hábitos son indispensables para lograr una buena salud en la postmenopausia, pero no suficientes por sí solos y existe una imperiosa necesidad de continuar con la investigación para entender el impacto que tiene el hipoestrogenismo a largo plazo, especialmente en la insuficiencia ovárica prematura. Afortunadamente, el tratamiento hormonal está siendo rescatado después de la caída que tuvo por el estudio WHI, pero hay que seguir abogando por ello junto a las medidas saludables del estilo de vida(23). En el futuro, la menopausia deberá ser abordada más que nunca en forma positiva. Se trata del inicio de un período en el que las mujeres se liberan de la

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Storch E procreación y de los trastornos del ciclo, lo cual para muchas ha sido un problema por lo que reciben con beneplácito la finalización de los ciclos menstruales. En esta etapa, es esencial que las mujeres estén absolutamente informadas de los posibles tratamientos hormonales, así como de las alternativas al mismo(24). Habrá que extremarse para que las mujeres adultas mayores estén lo más saludable posible, e intentar desarrollar un tratamiento hormonal ideal que aporte solamente beneficios sin riesgos, de modo tal, que se pueda indicar a la mayoría de ellas. Es tiempo ya de que los tabús sobre la menopausia y su tratamiento sean exorcizados mediante las consideraciones racionales de la biología humana, la educación profesional y la comunicación pública efectiva. Aún hoy existen muchas mujeres que sufren en silencio por los molestos síntomas de la menopausia. Los profesionales de la salud, tienen la enorme tarea de prevención, apoyo e información en un ambiente en el cual las mujeres puedan plantear con tranquilidad qué es lo que las afecta, y expresar sus ansiedades, lo cual le permitirá al médico indicarle el tratamiento individualizado que le optimice la salud en la segunda mitad de la vida. La psicóloga Patricia Larrocca, en su tesis doctoral(25), manifiesta que las mujeres entrevistadas para la tesis, comentaron que no habían recibido mayor información y que la que han adquirido había sido a

través de los testimonios de amigas que ya pasaron por ello, de la búsqueda de informes o en libros, pero fundamentalmente de la información que obtienen de su médico cuando asisten a consultar frente a los primeros síntomas, es decir, cuando ya están en el proceso. Algunas entrevistadas para la realización de esa tesis, han expresado la necesidad de que la información sobre el climaterio se facilite y extienda, también aludiendo a que sus parejas, familias y otros, conozcan las características de esta etapa. El climaterio trae consigo momentos de incertidumbre que provocan un estado de confusión, especialmente cuando se carece de información, frente a lo que se crean falsas expectativas. En el futuro también habrá que aumentar la utilización de las redes sociales. Los medios proveen un número importante de beneficios para las pacientes ya que pueden interactuar con los médicos y compartir experiencias. Se ha demostrado que las redes sociales mejoran no solamente la comprensión de las condiciones médicas y de su manejo, sino que además, disminuyen los niveles de ansiedad y depresión de las pacientes. Por otra parte, ello implica un uso correcto de las mismas por parte de los profesionales y tener en cuenta que éstas pueden ser mal utilizadas. Atendiendo esas situaciones, y evitando el mal uso de las redes, se puede tener un amplio contacto con un grupo interesado de lectores, que hoy en

Bibliografía 1. Videla Mirta. La mujer su climaterio y menopausia.Ediciones Cinco, 1992. Buenos Aires. Argentina 2. Ramos María B., Aspectos psicológicos de la menopausia. http://www. facmed.unam.mx/sms/temas/2010/08_ago_2k10.pdf. 3. Instituto Nacional de Estadística del Uruguay. Instituto Nacional de Estadística del Uruguay.http://www.ine.gub.uy/documents/10181/39317/ Uruguay_en_cifras_2014.pdf/aac28208-4670-4e96-b8c1-b2abb93b5b13. 4. Panay Nick, Fenton Anna (2016) Climacteric: past, present and future! Climacteric, 19:5, 413-414, DOI: 10.1080/13697137.2016.1227543. 5. Lumsden M.A., Sassarini J. The evolution of the human menopause. Climacteric, 22:2, 111-116. 6. Chan Margaret. Obesidad y diabetes, una plaga lenta pero devastadora: discurso inaugural de la Directora General en la 47ª reunión de la Academia Nacional de Medicina. https://www.who.int/dg/speeches/2016/obesity-diabetes-disaster/es/. 7. Santiso Sanz Raquel. La menopausia y la edad media de las mujeres: un análisis antropológico. Universidad de Zaragoza. DOI: https://doi.org/10.26754/ ojs_ais/ais.200112196.

8. Leno González D., Leno González J.L., Lozano Guerrero, M.J. Estereotipo psico-socio-cultural de la menopausia en mujeres rurales www.um.es/ eglobal/ Nº 9 Noviembre 2006 9. Straus Stephen. Research into complementary and alternative medicine: problems and potential. BMJ 2001;322:181. 10. CIFRA. Empresa consultora https://www.cifra.com.uy/. 11. Legorreta Peyton Deborah La atención de los síntomas psicológicos durante el climaterio femenino. Asociación mexicana para el estudio del climaterio. http://www.scielo.org.co/pdf/apl/v25n1/v25n1a5.pdf. 12. Lobo R.A. (2014) What the future holds for women after menopause: where we have been, where we are, and where we want to go, Climacteric, 17:sup2, 12-17, DOI:10.3109/13697137.2014.944497. 13. Acevedo Guerra, Jorge Reseña de “Bioética y Medicina” de Fernando Lolas Stepke Acta Bioethica, vol. VIII, núm. 1, 2002, pp. 149-153 http://www. redalyc.org/pdf/554/55480116.pdf. 14. Davey D.A. (2018) Menopausal hormone therapy: a better and safer future, Climacteric, 21:5, 454-461. 15. Sindicato Médico del Uruguay. Feminización de la Medicina. Cambios profundos. https://www.smu.org.uy/publicaciones/noticias/noticias95/art5. htm.

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Manejo actual y futuro del climaterio día tienen incluso la posibilidad de acceder a la información adecuada en los dispositivos móviles. No se debe ignorar el potencial de las redes sociales en el afán de disminuir el mal uso de las mismas, ya que tienen la capacidad de transformar la difusión médica, la educación y la salud pública(26). Las enfermedades crónicas que afectan a millones de mujeres en el mundo son la enfermedad cardiovascular, la osteoporosis, el cáncer y la demencia. La incidencia de todas esas enfermedades está incrementada por la obesidad cuya prevención es uno de los desafíos mayores de la sociedad. Para ello, la necesidad que las mujeres tomen el control de su propia salud mediante la prevención, los hábitos saludables y cuando corresponde, los tratamientos médicos. Es tarea del personal de la salud, animar a las mujeres en ese sentido, para ayudarlas a tener una vejez fructífera y saludable. Esa misión del equipo de salud es muy importante, ya que las personas son más proclives a tomar medicinas que adoptar cambios del estilo de vida, lo cual es una condición “sine qua non” para una mejor salud. Por tanto, como dice Manuel Neves-e-Castro(27), aquellos que tienen a su cargo la salud de la mujer en el climaterio, deben en primer lugar ser empáticos con la paciente, dispensarle tiempo para escucharla, para apoyarla y aplicar primero los mejores conocimientos de la medicina interna y recién después los de la buena endocrinología y ginecología(28).

En sus reflexiones bioéticas, Fernando Lolas opina que “las dimensiones de lo propio, lo bueno y lo justo, son las que consecuentemente examinadas, pueden orientar las decisiones que demanda la práctica cotidiana y permiten la expansión constante de la medicina como disciplina y como profesión”(29). A esas dimensiones, han de atenerse los médicos y tal como dicen Panay y Fenton(30), los objetivos, aspiraciones y puntos de acción serían a través de: • la educación médica continua • los medios, dejando de lado la actitud alarmista y ciñéndose a lo que marca la ciencia médica mediante periodistas especializados • la industria, con el desarrollo de nuevos productos • las mujeres recurriendo a fuentes de información confiables. El cineasta polaco Kieslovski, opinaba que en la cinematografía “se invierte demasiado en la tecnología; demasiado dinero, demasiados talentos, todo se ha desarrollado demasiado rápido, y nadie sabe para qué”. No es aceptable en medicina, que todo lo que se ha invertido en conocimiento y en tecnología, no se traduzca en el resultado de la salud de las mujeres durante el climaterio y en la vejez. Ese será el mayor desafío de los médicos y de las autoridades sanitarias, en el futuro abordaje del climaterio en todo el mundo. Aprobado para publicación: 30/10/2019

Bibliografía 16. Neves-e-Castro, Manuel. When a dream comes through. Gynecological Endocrinology, August 2007; 23(8): 433–435. 17. Defey D, Storch E, Cardozo S, Díaz O, Fernández G. The menopause: women’s psychology and health care. Soc Sci Med. 1996 May;42(10):1447-56. 18. Castiglione Claudia, Licciardello Orazio, Rampullo Alberto, Campione Chiara. Representation of future changes in menopausal women. Procedia - Social and Behavioral Sciences 116 (2014) 4993 – 4997. 19. Sociedad Ginecotocológica del Uruguay. Porcentaje de mujeres. http://www. sguruguay.org/. 20. Davey D.A. (2018) Menopausal hormone therapy: a better and safer future, Climacteric, 21:5, 454-461. 21. Baber R.J. (2014) East is east and West is west: perspectives on the menopause in Asia and The West, Climacteric, 17:1, 23-28. 22. Panay Nick, Fenton Anna (2016) Menopause in the 21st century: the need for research and development, Climacteric, 19:3, 213-214. 23. Pérez A. Luis Ernesto, Rojas C. Ingrid. Menopausia: panorama actual de manejo. Rev Med. 19 (1): 56-65, 2011. 24. Panay Nick, Fenton Anna (2015) Menopause – natural selection or modern disease?, Climacteric, 18:1, 1-2.

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Puesta al día

Fibrilación auricular

– conceptos epidemiológicos y manifestaciones clínicas – Osmar Antonio Centurión1,2, MD, PhD, FACC, FAHA; Orlando R. Sequeira1, MD; Laura B. García1,2, MD; Judith María Torales1,2, MD; Karina E. Scavenius1,2, MD; Luís M. Miño1,2, MD 1 División de Medicina Cardiovascular, Hospital de Clínicas, Universidad Nacional de Asunción. San Lorenzo, Paraguay. 2 Departamento de Investigación en Ciencias de la Salud, Sanatorio Metropolitano. Fernando de la Mora, Paraguay.

Resumen. La fibrilación auricular (FA) es una arritmia crónica con episodios agudos que pueden ocasionar alteración hemodinámica en pacientes comprometidos con cardiopatía orgánica. Se relaciona con un aumento significativo de comorbilidades y puede tener consecuencias adversas relacionadas con insuficiencia cardíaca, formación de trombos auriculares y accidentes cerebrovasculares, generando mayor riesgo de mortalidad(17-21). Clínicamente se manifiesta por palpitaciones, disnea e intolerancia al esfuerzo y un pulso irregularmente irregular, no obstante un 25% de los pacientes son asintomáticos. La FA posee un perfil ECG característico y es una de las más importantes causas de embolias sistémicas, muerte súbita y morbilidad cardiovascular en todo el mundo(7) con un riesgo de por vida de aproximadamente el 25% después de los 40 años. En el presente artículo se expone una revisión de sus aspectos clínicos y epidemiológicos.

Osmar Antonio Centurión

Abstract. Atrial fibrillation is a chronic arrhythmia with acute episodes that can cause hemodynamic alteration in patients compromised with organic heart disease. It is associated with a significant increase in comorbidities and can have adverse consequences related to heart failure, formation of atrial thrombi and strokes, generating an increased risk of mortality (17-21). Clinically it is manifested by palpitations, dyspnea and intolerance to effort and an irregularly irregular pulse, however 25% of patients are asymptomatic. Atrial fibrillation has a characteristic ECG profile and is one of the most important causes of systemic embolism, sudden death, and cardiovascular morbidity worldwide (7) with a lifetime risk of approximately 25% after 40 years. This article presents a review of its clinical and epidemiological aspects.

Palabras clave: fibrilación auricular, fibrosis auricular, epidemiología, clasificación, clínica. Key words: atrial fibrillation, atrial fibrosis, epidemiology, clinical ,classification

Importancia de la Fibrilación Auricular La fibrilación auricular (FA) es la arritmia sostenida más común en la práctica médica y en el campo de la medicina interna. Tiene una prevalencia de aproximadamente el 1%, y un riesgo de por vida de aproximadamente el 25% después de los 40 años(1-3). La FA comparte fuertes asociaciones epidemiológicas con otras enfermedades cardiovasculares como la insuficiencia cardíaca y la coronariopatía. E-mail: osmarcenturion@hotmail.com

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En pacientes con insuficiencia cardíaca severa, la FA se puede presentar hasta casi en la mitad de los pacientes hospitalizados(2-4). Varios aspectos fundamentales de la FA han sido poco conocidos y existen características electrofisiológicas en los mecanismos de producción de la FA que dificultan su evaluación diagnóstica adecuada(5-7). Diversos factores externos inducen un proceso lento pero progresivo del remodelado estructural en las aurículas; la activación de fibroblastos, el aumento de depósitos de tejido conectivo y la fibrosis, son los elementos más importantes de este proceso.

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Puesta al día

Centurión O, Sequeira O, García L y col. La actividad focal en las venas pulmonares, también puede desencadenar episodios de FA, debido tanto a la actividad eléctrica desencadenada, como al mecanismo de reentrada localizada. La FA está relacionada a un aumento significativo de comorbilidades y puede tener consecuencias adversas relacionadas con: insuficiencia cardíaca, • formación de trombos auriculares y • accidentes cerebrovasculares. Por estas razones, los pacientes afectados presentan mayor riesgo de mortalidad(17-21). La prevalencia de la FA aumenta con la edad, y los ancianos son el subconjunto de la población con el crecimiento más rápido. A pesar de los progresos en el tratamiento de los pacientes con FA, esta arritmia sigue siendo una de las más importantes causas de embolias sistémicas, muerte súbita y morbilidad cardiovascular en todo el mundo(7). Es evidente y de suma importancia entender y reconocer los diferentes mecanismos de producción de la FA, para poder actuar precozmente y tratar de evitar las nefastas complicaciones de esta temible arritmia cardíaca. Por tanto, es nuestro objetivo analizar los conceptos epidemiológicos y de diagnóstico clínico de la fibrilación auricular.

Clasificación y conceptos epidemiológicos La FA es una arritmia crónica con episodios agudos que pueden ocasionar alteración hemodinámica en pacientes comprometidos con cardiopatía orgánica. La FA que remite espontáneamente dentro de la semana se denomina FA paroxística, y la FA que se manifiesta continuamente durante más de una semana, se llama FA persistente. La FA persistente durante más de 1 año se califica como FA de larga duración, mientras que la FA de larga duración resistente a la cardioversión se denomina FA permanente. Sin embargo, la FA permanente no es necesariamente permanente en el sentido estricto del término, porque puede curarse satisfactoriamente mediante ablación quirúrgica o con catéter. Se puede ver también la FA de reciente comienzo, cuando se trata del primer episodio de FA que padece el paciente. Generalmente es autolimitada y cede en unas horas. Algunos pacientes con FA paroxística pueden presentar a veces episodios persistentes y viceversa. La forma predominante de FA determina su categoría de clasificación(22-27).

La modificación electrofisiológica del sustrato arritmogénico auricular mediante agentes farmacológicos, puede incidir en la forma de presentación de la FA. De hecho, un factor de confusión en la clasificación de la FA es introducido en la práctica clínica por la cardioversión eléctrica y la farmacoterapia con antiarrítmicos. Por ejemplo, si se somete a un paciente a cardioversión eléctrica 24 horas después del inicio de una FA, se desconoce si la FA habría persistido durante más de 7 días. También, la farmacoterapia con antiarrítmicos puede modificar una FA persistente en paroxística. Se considera en general que la clasificación de la FA no debería modificarse, en función de los efectos de la cardioversión eléctrica o de la farmacoterapia con antiarrítmicos(28-30). La FA aislada es la que se manifiesta en pacientes de menos de 60 años, sin hipertensión ni signos de cardiopatía estructural. Esta denominación es clínicamente relevante porque los pacientes con FA aislada presentan un riesgo menor de complicaciones tromboembólicas, descartando la necesidad del tratamiento anticoagulante. Además, la ausencia de una cardiopatía orgánica estructural y en pacientes con FA aislada, permite el empleo seguro de fármacos para controlar el ritmo, como flecainida, propafenona o sotalol(5,6). La FA paroxística puede clasificarse también en función del contexto autonómico en que se presente habitualmente. Aproximadamente, el 25% de los pacientes con FA paroxística manifiestan una FA vagotónica, iniciándose en un contexto de tono vago alto, normalmente por la tarde, cuando el paciente está relajado o durante el sueño. Los fármacos con efecto vagotónico, como los digitálicos, pueden agravarla. En cambio, los fármacos con efecto vagolítico, como la disopiramida, pueden ser particularmente adecuados como tratamiento profiláctico. La FA adrenérgica se produce, aproximadamente, entre el 10 y el 15% de los pacientes con FA paroxística, en un contexto de tono simpático alto, por ejemplo, durante la realización de un esfuerzo intenso. En pacientes con FA adrenérgica, los betabloqueantes no solo pueden proporcionar un control de la frecuencia, sino prevenir el inicio de FA. La mayoría de los pacientes presenta una forma mixta o aleatoria de FA paroxística, sin un modelo de inicio constante(31-36).

Incidencia de la FA En el 2010, el número estimado de varones y mujeres con FA en todo el mundo era de 20,9 millones y 12,6 millones respectivamente, con mayor incidencia en

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Fibrilación auricular: epidemiología y clínica los países desarrollados. En Europa y Estados Unidos, 1 de cada 4 adultos sufrirá FA. Datos estadísticos estiman que en el 2030 la población de pacientes con FA en la Unión Europea será de 14 a 17 millones, con 120.000 a 215.000 nuevos casos clínicos diagnosticados cada año(32-34). Estas estimaciones indican que la prevalencia de la FA será de aproximadamente el 3% de los adultos de 20 o más años, con mayor prevalencia en personas mayores y pacientes con hipertensión, insuficiencia cardíaca (IC), enfermedad arterial coronaria, valvulopatías, obesidad, diabetes mellitus o enfermedad renal crónica(16-21). El aumento de la prevalencia de la FA se puede atribuir a una mejor detección de la FA silente, junto con el envejecimiento y otras entidades que favorecen el desarrollo de FA(37-39). Carga económica de la FA La FA se asocia de manera independiente con un aumento de 2 veces el riesgo de muerte por todas las causas en mujeres, y de 1,5 veces en varones. La muerte por ACV embólico se ha reducido significativamente gracias a la terapia de anticoagulación. Mientras tanto, otras muertes cardiovasculares, por ejemplo las causadas por IC o muerte súbita, siguen siendo frecuentes. Estudios clínicos muestran que un 20-30% de los pacientes con ictus isquémico tienen un diagnóstico de FA antes, durante o después del evento inicial(38-40). Un 10-40% de los pacientes con FA son hospitalizados cada año. En los pacientes con FA son comunes: las lesiones de sustancia blanca, • los trastornos cognitivos, • la reducción de la calidad de vida y • los estados depresivos. Los costos directos de la FA ascendían a aproximadamente el 1% del gasto sanitario total en el Reino Unido, y entre 6.000 y 26.000 millones de dólares en Estados Unidos, y se derivan fundamentalmente de las complicaciones relacionadas con la FA y los costos del tratamiento durante las hospitalizaciones(38-40). Estos costos aumentarán considerablemente si no se toman medidas adecuadas y efectivas para la prevención y el tratamiento de la FA(17-19). Predisposición genética La FA que se inicia a temprana edad, tiene un fuerte componente hereditario que es independiente de otras entidades CV concomitantes. Algunos pacientes jóvenes padecen miocardiopatías o canalopatías hereditarias que causan la enfermedad. Estas enfermedades monogénicas también conllevan riesgo de muerte súbita. 108

Hasta un tercio de los pacientes con FA son portadores de variantes genéticas que predisponen a la FA, aunque estas conllevan un riesgo añadido relativamente bajo. Al menos 14 de estas variantes comunes (generalmente polimorfismos de un solo nucleótido) aumentan la prevalencia de la FA en la población(41-47). Las variantes más importantes se encuentran próximas al gen del factor de transcripción 2 homeodominio (Pitx2) en el cromosoma 4q25(45). Estas variantes modifican el riesgo de FA hasta 7 veces. Algunas de las variantes con riesgo de FA también se asocian con el ACV cardioembólico o isquémico, posiblemente debido a la FA silente(43-47). Se ha observado que las alteraciones en las características de la funcionalidad auricular, el remodelado auricular, y la penetración modificada de defectos genéticos raros, podrían ser mecanismos que aumentan el riesgo de FA de los portadores de variantes genéticas comunes. En el contexto de la FA familiar, Gundlund A et al.(41) en un estudio de cohorte en Holanda, realizaron un seguimiento a pacientes con FA familiar y no familiar. Los autores encontraron que los pacientes con FA familiar, tenían riesgo significativamente menor de mortalidad por todas las causas en comparación con pacientes con FA no familiares (ver figura 1). No obstante, los 2 grupos de pacientes fueron comparables con respecto al riesgo de eventos tromboembólicos a largo plazo, sin existir una diferencia significativa. El mayor riesgo de mortalidad en el grupo de FA no familiar era de esperar debido a la mayor comorbilidad que estos pacientes presentaban. No obstante, después de un ajuste multivariado de riesgo, la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Figura 1 Curva Kaplan-Meier de mortalidad de acuerdo a la presencia o no de historia familiar de fibrilación auricular. AF: Fibrilación auricular. Reimpreso con permiso de Gundlund A, Olesen JB, Staerk L, et al. Outcomes Associated With Familial Versus Nonfamilial Atrial Fibrillation: A Matched Nationwide Cohort Study. J Am Heart Assoc. 2016;5:e003836 doi: 10.1161/JAHA.116.003836.

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genéticas para identificar variantes comunes asociadas a la FA(44-47). Esta es una materia pendiente que podría mejorar y revolucionar el manejo terapéutico de esta arritmia.

Manifestaciones clínicas en la FA

Figura 2 Curva Kaplan-Meier de la incidencia acumulativa de eventos tromboembólicos de acuerdo a la presencia o no de historia familiar de fibrilación auricular. AF: Fibrilación auricular. Reimpreso con permiso de Gundlund A, Olesen JB, Staerk L, et al. Outcomes Associated With Familial Versus Nonfamilial Atrial Fibrillation: A Matched Nationwide Cohort Study. J Am Heart Assoc. 2016;5:e003836 doi: 10.1161/JAHA.116.003836.

Las diferencias en el riesgo de eventos tromboembólicos entre la FA familiar y los pacientes con FA no familiar, permanecieron no significativos aun después de un ajuste multivariado (ver figura 2). En el futuro, la identificación de variantes genéticas podría ser útil para seleccionar a los pacientes que se beneficiarían del control del ritmo o la frecuencia cardíaca. Aunque el análisis genómico podría ser una herramienta para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de la FA en el futuro, por el momento no se recomienda la realización sistemática de pruebas

La historia clínica, el examen físico, las pruebas de laboratorio y cardiológicas específicas, son parte de la evaluación diagnóstica del paciente con FA(5-7). Los síntomas de la FA varían según el paciente, y según la respuesta ventricular y cardiopatía orgánica de base; desde su ausencia hasta síntomas graves y funcionalmente incapacitantes. Los síntomas más frecuentes son palpitaciones, fatiga, disnea, intolerancia al esfuerzo, mareos, dolor torácico, ansiedad (ver figura 3). Puede producirse poliuria, debido a la liberación de la hormona natriurética auricular(36). La valoración clínica y diagnóstica puede dificultarse por la versatilidad de presentación de la arritmia(48-50). Muchos pacientes con FA paroxística sintomática presentan también episodios asintomáticos y algunos pacientes con FA persistente, muestran síntomas de FA solo de manera intermitente, siendo difícil una valoración precisa de la frecuencia cardíaca y la duración de la FA(5). Se estima que aproximadamente el 25% de los pacientes con FA son asintomáticos, la mayoría ancianos y personas con FA persistente. Los pacientes con FA persistente se clasifican a veces erróneamente dentro

Figura 3 Distribución de las categorías de puntuación de la Asociación Europea de Ritmo Cardíaco en las 6 dimensiones de síntomas al inicio del estudio y después de 1 año (en porcentajes). Reimpreso con permiso de Schnabel RB, Pecen L, Rzayeva N, et al. Symptom Burden of Atrial Fibrillation and Its Relation to Interventions and Outcome in Europe. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007559. DOI: 10.1161/JAHA.117.007559. Tendencias en Medicina • Octubre 2020; Año XV Nº 15: 106-112

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Fibrilación auricular: epidemiología y clínica de la presión arterial por la reducción del gasto cardíaco(5-7). Los pacientes con FA asintomática o mínimamente sintomática no suelen solicitar atención médica y acuden a consulta por una complicación tromboembólica, como un ACV o el inicio insidioso de síntomas de insuficiencia cardíaca (5, 50).

Examen físico

Figura 4 Riesgos relativos combinados de accidente cerebrovascular o sistémico por embolia, muerte por todas las causas y muerte cardiovascular de todos los estudios analizados. Reimpreso con permiso de: Zhu W, Wan R, Liu F, et al. Relation of Body Mass Index With Adverse Outcomes Among Patients With Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis and Systematic Review. J Am Heart Assoc. 2016;5:e004006 doi: 10.1161/JAHA.116.004006.

de la categoría de FA asintomática, a pesar de presentar síntomas de fatiga o intolerancia al esfuerzo. Dado que la fatiga es un síntoma inespecífico, quizás no esté claro si se debe a una FA persistente(6). La obesidad es un factor de riesgo cardiovascular modificable y el índice de masa corporal (IMC), es la medida antropométrica del grado de adiposidad más utilizado en la actualidad. La obesidad es un factor de riesgo independiente para la incidencia, recurrencia y progresión de la FA(37-39). Zhu W et al.(37) han demostrado en un metanálisis que el bajo peso obtenido por el IMC se asocia con un mayor riesgo de embolia cerebral o sistémica, muerte cardiovascular y muerte por todas las causas en pacientes asiáticos con FA. Si estos hallazgos son generalizables o no a todas las poblaciones con FA requiere confirmación adicional con otros estudios futuros. Sin embargo, ni el sobrepeso obtenido por IMC, ni la obesidad se asoció con un mayor riesgo de embolias, muerte cardiovascular, ni muerte por todas las causas en pacientes con FA (ver figura 4). El síncope es un síntoma infrecuente de la FA. Puede ser causado por una pausa sinusal larga al terminar la FA, en un paciente con el síndrome del seno enfermo. El síncope también puede producirse durante la FA con una frecuencia ventricular rápida, debido al síncope neurocardiógeno desencadenado por la taquicardia, o bien por un descenso intenso 110

En la exploración física puede observarse que el signo principal de la FA en el examen físico es un pulso irregularmente irregular. Los intervalos RR cortos durante la FA, no permiten un tiempo suficiente para el llenado diastólico ventricular izquierdo, lo cual causa un volumen sistólico disminuido y ausencia de pulso periférico palpable. Esto produce un déficit de pulso y el pulso periférico no es tan rápido como la frecuencia central. Otras manifestaciones de la FA durante la exploración física son pulsaciones irregulares en la vena yugular e intensidad variable del primer tono cardíaco(5-7).

Presentación ECG de la Fibrilación Auricular La FA se presenta en los registros electrocardiográficos con oscilaciones basales de baja amplitud llamadas ondas fibrilatorias u ondas f y se caracteriza por tener un ritmo ventricular irregularmente irregular. Las ondas f tienen una frecuencia de 300 a 600 latidos/min y varían en cuanto a amplitud, forma y duración. El rasgo diferencial respecto del aleteo auricular es la ausencia de actividad auricular uniforme y regular en las otras derivaciones del electrocardiograma. Las ondas de aleteo auricular poseen una frecuencia de 250 a 350 latidos/min y son constantes en cuanto a duración y morfología(6-8). En la derivación V1, las ondas f pueden observarse bastante uniformes y pueden imitar a las ondas de aleteo. En algunos pacientes, las ondas f son muy pequeñas e imperceptibles. En estos pacientes, el diagnóstico de FA se basa en el ritmo ventricular irregularmente irregular. La frecuencia ventricular durante la FA, en ausencia de agentes dromotrópicos negativos es, generalmente, de 100 a 160 latidos/min(9, 10). En pacientes con síndrome de Wolf-Parkinson-White, la frecuencia ventricular durante la FA puede superar los 250 latidos/min, debido a la conducción a través de la vía accesoria. Estas vías anómalas tienen una velocidad de conducción rápida y un período refractario corto, por lo que pueden desarrollar una fibrilación ventricular y muerte súbita(11-13). Cuando la frecuencia

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Centurión O, Sequeira O, García L y col. ventricular durante la FA es muy rápida (>170 latidos/ min), el grado de irregularidad disminuye y el ritmo puede parecer regular. Es importante tener en cuenta que el ritmo ventricular puede ser regular durante la FA en pacientes con un marcapasos ventricular, estimulados totalmente con marcapasos, y cuando se observa un bloqueo aurículoventricular (AV) de tercer grado espontáneo o inducido por ablación del nodo AV, con un ritmo de escape regular(14-16). En estos casos, el diagnóstico de la FA se basa en la presencia de ondas f en el electrocardiograma.

Cuando se presenta un bloqueo AV de tercer grado con escape de la unión, el bloqueo de salida de tipo Wenckebach en la unión AV causa una frecuencia ventricular regularmente irregular(5-7). Los pacientes con antecedentes de FA que en ritmo sinusal presentan una alteración de la morfología de la onda P y dispersión de la onda P en el ECG, tienen una gran susceptibilidad a desarrollar fibrilación auricular sostenida y generalmente poseen electrogramas auriculares endocárdicos anormalmente prolongados y fraccionados.

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Fibrilación auricular: epidemiología y clínica Adicionalmente, poseen una duración de la onda P significativamente más larga, un tiempo de conducción intraauricular e interauricular significativamente más largo de los impulsos sinusales; una disfunción del nódulo sinusal significativamente mayor, y una mayor incidencia de inducción de fibrilación auricular sostenida(48).

Conclusión Diversos factores externos inducen un proceso lento, pero progresivo de remodelado estructural en las aurículas.

La activación de fibroblastos, el aumento de depósitos de tejido conectivo y la fibrosis son los elementos más importantes de este proceso. El remodelado estructural produce una disociación eléctrica entre los haces musculares y heterogeneidad de la conducción local que favorece el fenómeno de reentrada y la perpetuación de la arritmia. Los pacientes con antecedentes de FA que en ritmo sinusal presentan una alteración morfológica de la onda P, tienen una gran susceptibilidad a desarrollar FA sostenida. Aprobado para publicación: 19/06/2020

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Actualidad en Ginecología

Asesoramiento anticonceptivo – cómo elegir el método más adecuado – Dr. Gerardo Vitureira Liard Especialista en Ginecotocología Ex-Profesor Adjunto Clínica Ginecotocológica B, Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina, UdelaR Montevideo, Uruguay Resumen. En los últimos años el avance a nivel

mundial de los derechos sexuales y reproductivos ha impactado notoriamente en el ejercicio de la profesión, y la anticoncepción no ha sido la excepción. El enfocarse desde una visión de derechos, nos lleva a repensar nuestro rol en la práctica clínica en esta materia. Fortalecer el asesoramiento integral sobre los diferentes métodos anticonceptivos disponibles y no meramente la prescripción de los mismos, se transforma hoy en un imperativo que nos debe convocar. En este artículo propongo compartir las diferentes recomendaciones prácticas de la literatura en materia de anticoncepción y delinear conceptos que ayuden a los profesionales a un asesoramiento de la evidencia científica existente de cada uno de los métodos frecuentemente utilizados, con un enfoque desde los derechos de la mujer.

Abstract. In recent years, the worldwide advance of sexual and reproductive rights has had a notable impact on the exercise of the profession; contraception has not been the exception. Focusing from a rights perspective, leads us to rethink our role in clinical practice in this area. Strengthening comprehensive advice on the different contraceptive methods available and not merely prescribing them, becomes today an imperative that should convene us. In this article we propose to share the different practical recommendations of the literature on contraception and outline concepts that help professionals to advice on the existing scientific evidence of each of the frequently used methods, with a focus on women’s rights.

Palabras clave: anticoncepción, asesoramiento anticonceptivo, derechos sexuales y reproductivos. Key words: contraception, contraception advice, sexual and reproductive rights.

Introducción Como profesionales proveedores de servicios de salud, tenemos un papel importante en brindar información y dar apoyo a la toma de decisiones de los pacientes sobre los métodos anticonceptivos a través del asesoramiento. Por ende, un primer punto importante, es reconocer que la elección de un método anticonceptivo es una decisión compleja. Como previamente enunciamos, uno de los objetivos de este trabajo es revisar conceptos sobre el asesoramiento anticonceptivo de calidad, contemplando los diferentes enfoques del mismo y su relación con la equidad en salud, y proponer una guía, de tantas, para brindar asesoramiento centrado en la usuaria. Si bien el asesoramiento en anticoncepción, se enmarca en la planificación familiar y está diseñado E-mail: gerardovitureira@gmail.com

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para ayudar a las personas a alcanzar sus objetivos reproductivos y prevenir el embarazo inoportuno, este no en todos los casos es el deseo primordial de los individuos que buscan un asesoramiento, como luego veremos. Cabe aclarar, por un lado, que usaremos el término “mujeres” para describir a las usuarias que usan métodos anticonceptivos femeninos, sabiendo que no todas las personas capaces de lograr un embarazo se identifican como mujeres. Por otro lado, no haremos mención en esta oportunidad a las necesidades específicas de asesoramiento de los hombres transgénero.

El asesoramiento A manera de esquema existen dos situaciones en la asistencia de las mujeres en lo referente a anticoncepción, por un lado aquella usuaria que solicita

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Vitureira G información de manera espontánea y por el otro la acción proactiva del proveedor de salud de explorar este aspecto. De aquí se desprende uno de los principales conceptos en asesoramiento, el cual debe ser personalizado. Por otro lado, como luego veremos, la elección del método definitivo es una decisión compartida entre el asesoramiento del punto de vista profesional y las preferencias de las usuarias(1-3). Este enfoque, se considera un modelo ideal para decisiones que son sensibles a las preferencias que toman en cuenta los valores y necesidades individuales, y que además está diseñado para ayudar a los pacientes a tomar la mejor decisión por sí mismos(4,5). En este modelo de asesoramiento de la toma de decisiones compartidas, los pacientes son reconocidos por sus preferencias, mientras que los proveedores aportan su conocimiento médico sobre las diferentes opciones. Esto busca respetar la autonomía del paciente y toma en cuenta la diversidad de preferencias por las características de cada método anticonceptivo, mientras que, al mismo tiempo, se ofrece apoyo a los pacientes para alinear sus preferencias con las opciones disponibles. Este tipo de intervenciones que promueven la toma de decisiones compartidas, ha demostrado que mejora la capacidad de los pacientes para tomar decisiones informadas consistentes con sus valores e indirectamente aumenta el conocimiento del método elegido(6). La evidencia existente en la aplicación de este modelo en asesoramiento en anticoncepción, ha encontrado un índice de satisfacción mayor de las usuarias cuando experimentan una toma de decisiones compartida(7). Al decir de la Academia Nacional de Medicina de los Estados Unidos (EE.UU.), la asesoría personalizada centrada en la paciente debe brindar una atención respetuosa y receptiva tomando en cuenta preferencias, necesidades y valores de las pacientes(8). Este tipo de abordaje más allá de lo innegable del valor ético de la conducta(9), crea estructuras de relacionamiento entre el equipo de salud y las usuarias y fortalece conceptos culturales en salud en ella misma, que tiene impacto en políticas a largo plazo. Existen estudios que demuestran que recibir asesoramiento anticonceptivo centrado en el paciente y en las preferencias individuales se asocia con la continuación de dicho método libremente elegido por más de 6 meses(10). Como contrapartida, las mujeres que se sintieron presionadas durante el asesoramiento manifestaron que tenían menos probabilidades de comprometerse con la futura atención de salud reproductiva(11). Dicho esto, uno como proveedor de salud puede entender que el asesoramiento debe ser una oferta aséptica, tipo menú, de los métodos existentes y

Actualidad en Ginecología solos brindar información y educación en pro de no influenciar las decisiones de las usuarias. Si bien este enfoque se centra en la autonomía del paciente, diferentes y numerosas investigaciones han encontrado que muchas mujeres valoran de manera positiva el recibir apoyo de los profesionales en el proceso de toma de decisiones, en lugar de dejar que tomen la decisión en soledad(12-17). Otros modelos que se han implementado en el tema de asesoramiento en planificación familiar han sido los centrados en promover el uso de los métodos más eficaces. Estos enfoques han incluido entrevistas motivacionales diseñadas para incentivar el uso de métodos específicos(18). Otro modelo destacado ha sido el enfoque de “efectividad escalonada”, que estructura el asesoramiento de acuerdo con la efectividad de los métodos, con un énfasis en aquellos que son más efectivos(19). Sin embargo, estas estrategias no están idealmente centrados en la usuaria, ya que no priorizan las preferencias de las mujeres por las características del método y hacen suposiciones sobre la importancia relativa de la efectividad en la prevención del embarazo que tienen para ella. Por ende, como se trató de exponer, el equilibrio dentro del asesoramiento en planificación familiar, como en tantos órdenes de la vida, debe ser algo muy deseable de alcanzar pero no ciertamente fácil. De todas formas existen algunos principios en este modelo de asesoramiento, que pasaremos a desarrollar y que pretenden ayudar al lector a la puesta en práctica de este enfoque. Si bien parece obvio y atañe directamente a todos los aspectos de la atención médica establecer una buena relación médico-paciente o proveedor-usuaria, es especialmente relevante en el asesoramiento anticonceptivo dado el contexto personal y sensible(13). Los mensajes básicos de una buena comunicación, como saludar de forma cálida y alentar la conversación y participación, se han asociado con la continuación a largo plazo de los métodos anticonceptivos elegidos(10). Quizás el primer paso para proporcionar asesoramiento anticonceptivo centrado en el paciente es identificar para quiénes este asesoramiento será apropiado. Se han propuesto varios modelos, cada uno con sus propias limitaciones y beneficios. El Congreso Americano de Ginecología y Obstetricia (ACOG) incorpora de rutina en el control ginecológico la pregunta sobre los deseos reproductivos en el siguiente año(20). Con este objetivo debemos preguntar específicamente este punto como un medio para identificar a las que quieren quedar embarazadas de las que desean analizar las opciones anticonceptivas. Esta simple

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Asesoramiento anticonceptivo pregunta no solo separa las poblaciones entre las que responden sí o no, también permite identificar y dar seguimiento a aquellas pacientes con respuestas ambivalentes o inseguras, así como también a aquellos pacientes que ya tienen sus necesidades de embarazo satisfechas. Por otro lado el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades de los EE.UU. (CDC) ha promovido el uso de un enfoque de “Plan de vida reproductiva” en el que las parejas en edad reproductiva definen cuántos hijos desean tener y cuándo lo harán , como un medio para determinar qué servicios son apropiadas para cada individuo(21-25). También se ha propuesto por parte de este organismo hacer la pregunta “RUTA”(22), que explora las actitudes y el momento de búsqueda del embarazo de una manera centrada en el paciente. Dicho esquema de interrogatorio RUTA valora; • actitudes del embarazo: ¿cree que le gustaría tener (más) hijos en algún momento? ; • tiempo: si la mujer está considerando la futura maternidad, ¿cuándo crees que podría ser?; • prevención: ¿qué tan importante es para usted prevenir el embarazo?. Una vez que se identifica a una mujer deseosa de recibir asesoramiento anticonceptivo, se debe consignar en la historia clínica posibles contraindicaciones de la utilización de algún método, así como evaluar las condiciones médicas que podrían afectar la seguridad de los mismos(26). Tanto la Organización Mundial de la Salud (OMS) como el CDC mantienen recomendaciones basadas en evidencia para el uso de métodos anticonceptivos en el contexto de una variedad de condiciones médicas y características personales(27,28).

Toma de decisiones compartidas Luego de identificar a la usuaria para asesorar y despejar limitantes o condiciones médicas en el asesoramiento, se puede pasar al siguiente paso dentro del proceso compartido de toma de decisiones. Existen en la literatura frases disparadoras sugeridas para iniciar la conversación en esta etapa, como por ejemplo; «¿Qué es importante para usted sobre su método anticonceptivo?» Si bien sabemos que muchas mujeres inicialmente no tendrán una respuesta a esta pregunta, hacerle saber y sentir que sus preferencias serán uno de los pilares a tener en cuenta en el proceso de asesoramiento, es un hecho que se experimenta como altamente positivo en las evaluaciones de satisfacción de las usuarias. Esta pregunta difiere de una que comúnmente utilizamos y que puede verse como similar al plantear: 116

«¿Habías pensado en algún método en el cual estabas interesada?» Si bien inicialmente esta pregunta parece priorizar las preferencias de la mujer, también supone que la usuaria conoce sus opciones y cómo esas opciones se relacionan con sus preferencias para las diferentes características del método. Propiciar un ámbito abierto y cordial en la entrevista es fundamental, dado que las mujeres pueden no sentirse empoderadas a preguntar, si explícitamente no se les brinda la oportunidad(29-30). Una vez que se ha abierto la conversación al enfocarse en las preferencias del paciente, el paso siguiente es ayudar a las mujeres a identificar esas preferencias. Estas decisiones deben ser informadas por evidencia, lo que requiere una conversación educativa interactiva entre el médico y la usuaria sobre las diferentes formas en que varían los métodos, incluyendo características específicas como por ejemplo: • cómo se toman y con qué frecuencia, • cuál es su eficacia, • cómo pueden interferir con el sangrado mensual, • beneficios no anticonceptivos, • efectos secundarios, • influencia sobre la fertilidad futura, etc.(31-32) En este punto, como en todos, la utilización del lenguaje no es un hecho menor para evitar desencadenar preconcepciones sobre métodos específicos. Se recomienda utilizar generalidades en vez de identificar métodos específicos por ejemplo frases como “Hay métodos que se utilizan todos los días, todas las semanas, todos los meses, o incluso con mayor frecuencia ¿Qué te parecen estas diferentes opciones?” Como es por todos conocido, los conceptos erróneos acerca de la eficacia de los diferentes métodos para prevenir el embarazo son comunes(33). Por lo tanto, es esencial comprender las preferencias de una mujer sobre la eficacia del método, que es una prioridad para muchas de ellas, pero no necesariamente para todas como luego veremos(34,35). Presentar cada uno de los métodos, acompañados por datos ilustrados en una tabla de eficacia escalonada puede ser de suma ayuda en la toma de decisiones tomando en cuenta este importante aspecto(36). Otro punto relevante para las mujeres y que afecta directamente la adhesión al método es la repercusión sobre el sangrado menstrual. Es importante consignar que todos los métodos, salvo los de barrera, tienen algún efecto sobre el sangrado menstrual. Este punto es difícil de contemplar ya que existen variadas preferencias sobre el patrón de sangrado deseable para cada usuaria(37,38). El mismo cambio, como la amenorrea, puede ser visto como un beneficio por alguna y

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Vitureira G para otras como un efecto secundario negativo(39-42). Por lo tanto, se propone en varias guías, mediante una pregunta no directa, obtener las preferencias sobre el sangrado al formular “¿Cómo se siente acerca de su método que causa cambios en su período, cómo hacerlo menos regular, hacerlo más o menos intenso o hacer que desaparezca por completo?” En lo referente a los efectos secundarios, actualmente las mujeres reciben información desde los “insert” o prospectos de los fármacos por un lado, de las experiencias de allegadas y de los testimonios en las redes sociales por el otro, sabiendo que la información negativa se comunica más comúnmente que la positiva(43-46). Por consiguiente, un sin número de usuarias tienen preocupaciones sobre los posibles impactos negativos de los métodos anticonceptivos y estos conceptos influirán directamente en su elección. Debemos preguntar directamente si tienen dudas sobre los efectos secundarios de métodos específicos. Esta actitud del proveedor de salud permitirá comprender las preferencias de las mujeres y abordar cualquier idea errónea. Debemos ser conscientes y sensibles en cuánto valoran y confían las mujeres en la información recibida a través de las redes sociales sobre la experiencia vivida con un método anticonceptivo específico(44). Para reafirmar la evidencia frente a esto, debemos evitar comentarios despectivos sobre tales experiencias en las redes, y hacer entender a las mujeres que “todos somos diferentes” y hacer hincapié en lo que es más común que ocurra y la excepcionalidad de los eventos trágicos. Al actuar de esta manera, evitamos o disminuimos la desconfianza y permitimos que las mujeres escuchen y contrapongan la evidencia a lo dicho en las redes, o en su círculo de amistades o familiares. No debemos olvidar enunciar los beneficios no anticonceptivos de los métodos además de prevenir el embarazo, y que en algunos casos pueden llegar a ser determinantes en la selección de los mismos. Lo mismo ocurre con la referencia a los conceptos erróneos existentes y que son bastantes comunes sobre el efecto de los métodos anticonceptivos sobre la fertilidad(33,47). Luego de cumplir con esta etapa del asesoramiento en la cual se explora la necesidad, las preferencias de la mujer y se educa sobre las características de los métodos anticonceptivos, se debe pasar a facilitar la toma de decisiones. Esto consiste en ayudar a las usuarias a identificar el método más apropiado para ellas, dadas sus preferencias y las características de los anticonceptivos.

Actualidad en Ginecología Entre los múltiples escenarios que se pueden dar durante este proceso, planteamos algunos a los cuales nos podemos ver enfrentados y brindar herramientas que nos permitan seguir avanzando en la tarea: • Una preferencia marcada: esto ocurre en una mujer que identifica una preferencia dominante, como por ejemplo la eficacia. En este caso puede ser tan simple como ordenar los métodos por eficacia e informar dada su preferencia, sobre dispositivos intrauterinos (DIU) o implantes y como definitivo la esterilización. • Más de una preferencia: allí debemos educar a las pacientes sobre cómo estas preferencias pueden superponerse con las características de los métodos disponibles. Las ayudas visuales, al igual que los modelos pélvicos o las muestras de métodos anticonceptivos, pueden ser útiles en estos casos. Para mujeres con preferencias que se pueden asociar en un método (por ejemplo minimizar el acné y tener períodos más regulares), podemos ayudar a la paciente a elegir usando preguntas secuenciales, por ejemplo en este caso entre los anticonceptivos orales, el parche o el anillo vaginal. Cuando las preferencias están en conflicto (p. ej., la máxima eficacia por un lado y no querer un método invasivo por el otro) debemos plantear las dificultades de este hecho y en conjunto ver cómo se pueden sopesar las mismas. • Nueva preferencia: es habitual que durante el proceso de asesoramiento surjan nuevas preferencias a medida que uno va informando y educando, eso lleva necesariamente a avanzar y retroceder entre determinar preferencias y facilitar la toma de decisiones en respuesta a esas preferencias. • Preferencia o sesgo de nuestra parte: esto sin duda es lo que debemos esforzarnos por tratar de evitar. Expresar cualquier parcialidad, en el proceso de asesoramiento, es particularmente problemático, no solo para la adherencia del método, sino también para la relación médico paciente (48). Las pacientes que sienten que su médico tenía una preferencia de método tienen menos probabilidades de estar satisfechas con el mismo(7), y aquellas que se sienten presionadas a usar un método determinado tienen más probabilidades aumentadas de discontinuarlo con el tiempo(49). • Discusión de la experiencia personal: si los médicos debemos divulgar o no la información personal es una fuente de controversia. En el asesoramiento anticonceptivo, los problemas éticos se intensifican dado el contexto personal y social(50). Sin embargo, un estudio informó que los médicos que comparten experiencias personales, específicamente en el uso del DIU, se asociaron con una mayor aceptación de este método(51). Es

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Asesoramiento anticonceptivo claro que la divulgación personal tiene el potencial de ser influyente para las pacientes. Debemos ser muy cautelosos al proporcionar información y experiencias personales, para asegurarse de no sesgar la toma de decisiones.

Selección del método Llegado este punto del proceso de asesoramiento de responsabilidad compartida, es la mujer en definitiva quien debe tomar la decisión final sobre qué método usar. En determinados casos en que la paciente pide orientación expresa del proveedor de salud, y basados en el conocimiento de las preferencias de la paciente, podemos identificar el método que probablemente sea el mejor para ella. Con preguntas como “De acuerdo a lo que hablamos y lo que es importante para usted ¿cuál cree que es la mejor opción en este momento?» podemos colaborar a precipitar la decisión final de la usuaria.

Comienzo del método Según las recomendaciones del CDC no es necesaria ninguna paraclínica previa para el inicio de la utilización de un método(52). Se puede comenzar el mismo día de la visita y requieren solo un examen físico completo. Dicha guía también orienta sobre elementos para excluir razonablemente el embarazo. Cuando esto no es posible, a excepción del DIU o endoceptivo intrauterino, los métodos anticonceptivos pueden iniciarse de inmediato con el asesoramiento y el consentimiento adecuados. En el caso de una primera vez de utilización de un método anticonceptivo, se debe incluir información y apoyo para optimizar el uso correcto del mismo. Proporcionar información sobre qué hacer si una o más dosis de un método anticonceptivo de acción corta se retrasa o se omite, son muy valoradas y de gran utilidad para la adhesión y el cumplimiento(52). El asesoramiento anticipado sobre los posibles efectos secundarios se ha asociado tanto con la satisfacción del método como con la continuación del mismo. Se le debe ofrecer un plan de visitas de seguimiento para monitorear el uso del método y dar tranquilidad para que la usuaria pueda, mediante un fácil acceso, disipar dudas(53-56). Por otra parte, el profesional debe evaluar el riesgo de infecciones de transmisión sexual (ITS) de la mujer a asesorar, remarcando la importancia, si corresponde, de la utilización de métodos de barrera tanto masculinos como femeninos(57). 118

Poblaciones especiales En este párrafo queremos dar algunos lineamientos, de manera breve, a tener en cuenta en algunos tipos de situaciones especiales, no infrecuentes en la práctica clínica, a las cuales nos podemos ver enfrentados. • Puerperio: como es sabido, se deben aprovechar las oportunidades del control prenatal para proporcionar asesoramiento. Esto incluye discutir las opciones, proporcionar información sobre la seguridad de los diferentes métodos anticonceptivos en el puerperio y los efectos sobre la lactancia(27,60,61). También se debe explorar los deseos reproductivos, se debe brindar información sobre el período intergenésico breve, el reinicio de los ciclos, la relación con la ovulación y la contraindicación de la lactancia en concomitancia con un próximo embarazo. • Post aborto: algunos trabajos evidencian que luego de un aborto, la mayoría de las mujeres, no se sienten cómodas al hablar de métodos anticonceptivos al momento del mismo(62,63). Insistir en brindar asesoramiento cuando las pacientes no lo deseen tiene el potencial de contribuir a un mayor estigma asociado con la atención del aborto. Esto no quita que debemos tener disponibles los métodos para la toma de decisiones en el contexto de proporcionar esta atención si es deseada o requerida. Por lo tanto debemos ser muy receptivos de las preferencias individuales de las pacientes para obtener información y brindar apoyo. • Adolescentes: a priori, el médico se puede ver tentado a realizar un asesoramiento más directivo hacia este grupo de usuarias, basados en la percepción que los adolescentes presentan un mayor riesgo de resultados adversos en la salud reproductiva como ITS y embarazos inoportunos. Este hecho puede hacernos olvidar su natural resistencia a la autoridad y quizás una mayor desinformación, desde lo biológico hasta los métodos específicos. Esta situación puede conducir a un fracaso en el asesoramiento, dado que el mismo puede ser visto como una imposición o dogma, que está a años luz de las necesidades de las adolescentes. Aquí más que nunca las técnicas de escucha, la empatía y el asesoramiento compartido pueden ser puestas al límite. • Patologías médicas crónicas: los criterios de elegibilidad médica de anticonceptivos de la OMS y de los EE.UU., revisan y proponen una lista de afecciones médicas crónicas y criterios específicos de selección de anticonceptivos adecuados para cada entidad(27,28). Es importante tener presente que estos criterios no deben mandatar el uso de los métodos listados puntualmente. Es de-

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Vitureira G cir, que por más que se acoten a determinados métodos, dados los riesgos de su patología de base, debemos procurar mantener la autonomía y las decisiones compartidas. El asesoramiento, la educación, el análisis de los riesgos asociados con el embarazo, el rol de la anticoncepción de emergencia y la disponibilidad y seguridad de la interrupción voluntaria del embarazo en caso de situaciones inoportunas, pueden ayudar a las mujeres a tomar decisiones autónomas e informadas. • Consumo problemático de sustancias: los profesionales que brindan atención a estas mujeres deben conocer en general lo difícil del manejo de este tipo de situaciones y asegurarse de brindar un buen acceso a los servicios y asesoramiento anticonceptivo de calidad(64-67). Existe una tendencia que nos empuja a veces a forzar decisiones hacia determinados métodos que no dependan en su adhesión a un involucramiento diario de estas mujeres(68). Debemos conocer la relación entre las diferentes sustancias y la alteración e interacción con procesos hormonales fisiológicos como es la menstruación. Por ejemplo, el uso de opiáceos puede conducir a la amenorrea prolongada y en

consecuencia subestimar el riesgo de embarazo por parte de estas mujeres(69-71). • Extracción del DIU o del implante: hay situaciones en las cuales las mujeres solicitan el retiro del DIU o del implante por razones ajenas a la búsqueda de embarazo, algunos colegas pueden insistir en el uso continuado del DIU o el implante debido a su alta eficacia, a pesar del deseo expreso de la paciente de extracción(72-74). Esto puede generar desconfianza hacia el equipo de planificación familiar y puede afectar la autonomía del paciente. Una manera alternativa seria asegurarle a la mujer el retiro del dispositivo y luego preguntarle si previamente no le gustaría hablar sobre sus inconvenientes de uso y/o efectos secundarios antes de proceder a la extracción. De esta manera nos permite abordar cualquier problema que haya tenido y proporcionar educación adicional para el paciente. Si aun explorando estas experiencias de uso, mantiene su voluntad de retiro del dispositivo o implante, procedemos a retirarlo. • Discapacidad intelectual o física: esta situación a la que más de una vez nos vemos enfrentados es todo un desafío para el asesoramiento en anticoncepción. A esto se suman elementos prácticos

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Asesoramiento anticonceptivo adicionales en mujeres con limitaciones o impedimentos físicos para un examen pélvico o aquellas que son incapaces de consentir y por ende de tener autonomía(75). Para esto los profesionales deben tener una preparación adecuada y los equipos de salud sexual y reproductiva considerar este tipo de situaciones especiales. • Antecedentes oncológicos: si bien los criterios de elegibilidad médica para el uso de anticonceptivos de la OMS y los criterios de elegibilidad médica para el uso de anticonceptivos de los EE.UU. han aprobado la anticoncepción hormonal para la mayoría de los cánceres excepto el cáncer de mama, las pautas de la Sociedad de Planificación Familiar (SFP) del 2012(76), contienen consideraciones adicionales, que compartimos: űű mujeres con antecedentes de cáncer de mama: considerar el uso de un DIU, a excepción de las que aún están tomando tamoxifeno. Para estas últimas el endoceptivo liberador de levonorgestrel puede reducir el riesgo de los cambios endometriales inducidos por tamoxifeno sin aumentar el riesgo de recurrencia del cáncer de mama.

űű mujeres con cáncer activo o que han sido tratadas por cáncer dentro de los últimos 6 meses: tratar de evitar los anticonceptivos combinados ya que aumenta el riesgo de trombosis venosa. En mujeres con riesgo aumentado de padecer cáncer de mama o recurrencia del mismo, los anticonceptivos de emergencia no están contraindicados.

Comentarios finales sobre la asesoría anticonceptiva Según un reporte de las Naciones Unidas el 63% de las mujeres en edad reproductiva que están en pareja usan anticonceptivos(77). La prevalencia de anticonceptivos varía según la región, siendo la más alta en América Latina y el Caribe con un 75%. Promediamente podríamos pensar, a raíz de dichos estudios, que una mujer puede pasar tres décadas sin querer quedar embarazada(78). En nuestro país la mayoría de los métodos anticonceptivos en algún momento requieren una visita a un proveedor para obtener una receta o un procedimiento. Por ende, las mujeres sexualmente activas,

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Vitureira G con frecuencia buscan servicios de atención médica relacionados con la anticoncepción, y según un trabajo en los EE.UU. más del 50% de ellas informaron haber recibido atención relacionada con el control de la natalidad en el último año(79). Tradicionalmente, el objetivo de la planificación familiar consistía en brindar un servicio para ayudar a las personas a evitar embarazos no deseados dados los aspectos negativos para las mujeres y para la sociedad al darse esta situación(80-85). Sin embargo, la idea de un embarazo no deseado no siempre es desagradable. Investigaciones sobre los sentimientos que producen este tipo de noticias en las mujeres y su entorno, no son necesariamente percibidos siempre negativamente(86). Es así que se han propuesto términos como “embarazos inoportunos”, para no usar una terminología, que pueda conllevar un concepto negativo per se. Se suma a ello que incluso a raíz de las últimas investigaciones la asociación entre la intención del embarazo y los malos resultados de salud materno infantil no es tan sólida como se pensaba anteriormente(81). Esto es consistente con el entendimiento de que un embarazo inoportuno no produce las mismas reacciones negativas para todas(86).

Generalmente se piensa que la eficacia de un anticonceptivo es la principal característica que las mujeres ponderan de un método. Investigaciones sobre este punto han revelado que las mujeres tienen preferencias diversas y no necesariamente la eficacia es la más importante de ellas(34,35). Los datos indican que ésta no es la única característica, o siempre la más importante a tener en cuenta para las mujeres que eligen un método anticonceptivo. Cuestiones como la practicidad, menor incidencia de efectos secundarios y no alterar el patrón de sangrado, son aspectos que en muchos casos son más valorados que la máxima eficacia. En definitiva, el asesoramiento dentro de un enfoque de toma de decisiones compartidas, es un proceso para nada sencillo en anticoncepción. Como hemos visto, dicho modelo lleva una preparación y un conocimiento previo y su implementación nos invita a reflexionar sobre nuestra práctica diaria y en cierta forma se contrapone al mero hecho de “recetar” un método anticonceptivo. Aprobado para publicación: 10/12/2019

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El artículo contiene 86 referencias bibliográficas, las faltantes se encuentran a disposición de los interesados en la editorial a través del mail: tendencias@farmanuario.com.

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Pielonefritis aguda

Relleno

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Encare clínico

Pielonefritis aguda – abordaje diagnóstico y terapéutico – Dr. Joaquín Ferreira*, Prof. Dr. Jorge Facal** * Médico Internista. Asistente de Clínica Médica “1” Hospital Maciel, UdelaR Departamento de Medicina Interna, Hospital Británico ** Médico Internista. Infectólogo Profesor Director de Clínica Médica “1” Hospital Maciel. Facultad de Medicina Universidad de la República Jefe del Departamento de Medicina Interna Hospital Británico, Montevideo, Uruguay

Resumen. La pielonefritis aguda, infección urinaria

que afecta a la pelvis y parénquima renal, es una enfermedad frecuente. Los síntomas más frecuentes son fiebre y dolor lumbar, encontrándose desde cuadros leves hasta formas severas con sepsis o shock séptico. El microorganismo causal más común es Escherichia coli. La pielonefritis aguda se ha clasificado tradicionalmente en complicada o no complicada, lo que tiene implicancias pronósticas y terapéuticas. El tratamiento antibiótico empírico debe ser iniciado de manera precoz, para luego ajustarlo en función del resultado del urocultivo y del antibiograma. En el presente trabajo se resumen los principales aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos que el médico debe considerar frente a un paciente con pielonefritis aguda.

Abstract. Acute pyelonephritis, a urinary infection that affects the pelvis and renal kidney, is a common disease. The most frequent symptoms are fever and low back pain, with mild symptoms to severe forms with sepsis or septic shock. The most common causative organism is Escherichia coli. Acute pyelonephritis has traditionally been classified as complicated or uncomplicated, which has prognostic and therapeutic implications. The empirical antibiotic treatment should be initiated early, and then adjusted according to the result of the urine culture and the antibiogram. This paper summarizes the main clinical, diagnostic and therapeutic aspects that the doctor should consider in front of a patient with acute pyelonephritis.

Palabras clave: pielonefritis, diagnóstico, tratamiento. Key words: pyelonephritis, diagnosis, treatment.

Introducción Las infecciones del tracto urinario (ITUs) constituyen un motivo de consulta frecuente tanto en policlínica como en los servicios de emergencia. Según su localización anatómica, se pueden clasificar como infecciones de la vía urinaria inferior o superior (1). Las cistitis, prostatitis y uretritis están incluidas en el primer grupo, mientras que la pielonefritis aguda (PNA) y los abscesos intrarrenales constituyen infecciones de la vía urinaria superior o alta, con compromiso del parénquima renal. Desde el punto de vista clínico, resulta importante definir si el cuadro corresponde a una PNA complicada o no, lo que tiene implicancias pronósticas y terapéuticas. E-mail: ferreira.joaquin85@gmail.com

El espectro clínico de la PNA varía ampliamente, desde cuadros leves hasta formas más severas con sepsis o shock séptico(2). La mortalidad asociada a PNA es baja (exceptuando los casos de sepsis grave), pero sin embargo genera importante morbilidad y ausentismo laboral.

Definición y clasificación El término pielonefritis implica inflamación de la pelvis y del parénquima renal(2). La PNA se produce por lo general por la llegada de enterobacterias a los riñones por vía urinaria ascendente. La vía hematógena es mucho menos frecuente y debe plantearse frente a determinados patógenos como Staphylococcus aureus o Candida.

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Pielonefritis aguda Cuadro 1. Factores asociados para PNA complicada • Anomalías anatómicas o funcionales • Manipulación urológica reciente o sondaje vesical • Litiasis urinaria • Antibióticos en el mes previo • Adquisición nosocomial • Inmunodepresión • Embarazo • Diabetes mellitus mal controlada • Mayores de 65 años • Sexo masculino

La PNA puede clasificarse como complicada o no, según algunas características clínicas, lo cual es útil para el encare y manejo clínico de estos pacientes: • PNA no complicada: se presenta en pacientes sin anomalías estructurales ni funcionales de la vía urinaria, sin historia de instrumentalización o infección en las semanas previas. Se trata en general de PNA en mujeres jóvenes, sanas, no embarazadas. Es la forma más frecuente de presentación. • PNA complicada: aquella asociada a alguna condición que aumente el riesgo de complicación o fracaso terapéutico. Los principales factores de riesgo asociados a complicaciones se resumen en el cuadro 1. Si no hay mejoría clínica, con fiebre persistente más allá de los tres primeros días se debe sospechar la presencia de complicaciones locales, como absceso renal, nefritis focal aguda u obstrucción con pionefrosis. Las infecciones causadas por microorganismos resistentes pueden ser otra causa de mala evolución. En pacientes diabéticos debe considerarse la necrosis papilar, que puede cursar con hematuria, obstrucción ureteral con dolor semejante a un cólico nefrítico e insuficiencia renal. Otra causa de mala evolución es la pielonefritis enfisematosa.

Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas de la PNA permiten la sospecha diagnóstica, mientras que las pruebas complementarias la confirman, establecen la etiología y permiten descartar diagnósticos diferenciales(3). La PNA suele comenzar de forma súbita con fiebre elevada, chuchos de frío y malestar general(4). Sin embargo, algunos pacientes -sobre todo los sujetos añosos- pueden no presentar fiebre. Las náuseas y vómitos son frecuentes. El dolor lumbar es secundario a la distensión de la cápsula renal, en general es unilateral, y en ocasiones irradiado a flanco o fosa ilíaca ipsilateral, o más raramente, a epigastrio(4). Si el dolor es intenso, con carácter cólico e irradiado a la región inguinal se debe descartar la presencia de litiasis renal asociada(3). Aproximadamente, solo un tercio de los pacientes presentan síntomas urinarios bajos (disuria, polaquiuria, tenesmo vesical, dolor suprapúbico, urgencia miccional, incontinencia urinaria, hematuria) acompañando o precediendo al cuadro(1). En el examen físico se debe buscar la presencia de dolor a la palpación de los puntos ureterales (superior y medio), así como explorar los puntos de Guyon, Surraco y la maniobra de Giordano que despiertan dolor (ver tabla 1). Hasta el 20% de los pacientes con PNA pueden presentar bacteriemia, con porcentajes mayores cuanto más grave se encuentre el paciente, si es inmunocomprometido, en presencia de obstrucción urinaria o en mayores de 65 años(2). Cerca del 5% de los pacientes pueden presentar shock séptico(4). La presencia de elementos clínicos de respuesta inflamatoria sistémica e hipoperfusión periférica (taquicardia, taquipnea, alteración de la conciencia, relleno capilar lento, hipotensión arterial) deben ser buscados exhaustivamente. Los principales diagnósticos diferenciales de la PNA se establecen con el cólico nefrítico y la lumbalgia mecánica (ver tabla 2).

Tabla 1. Maniobras semiológicas Descripción y topografía Unión de la última costilla con los músculos de la gotera. Guyón Surraco Sitio en que el 11° espacio intercostal es cruzado por el borde del gran dorsal. Ureteral superior Corresponde a la pelvis renal y al comienzo del uréter. Comprimir a la altura del ombligo, 2 – 3 traveses por fuera del mismo. Ureteral medio Corresponde al cruce del uréter por los vasos ilíacos. Localizado en la intersección de la línea bi-ilíaca y la perpendicular a la unión de los 2/3 externos con el 1/3 interno de la arcada inguinal. Ureteral inferior Corresponde a la entrada del uréter en la vejiga. Se busca por tacto rectal en el hombre y vaginal en la mujer. Signo de Giordano Percutir con el borde cubital de la mano el borde externo de los músculos espinales, de arriba a abajo. Al llegar a la fosa lumbar, si duele el riñón, se contraen los músculos, haciendo inclinar el tronco hacia el lado afectado y acentuando el dolor.

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Encare clínico

Ferreira J, Facal J.

Tabla 2. Principales características clínicas del cólico nefrítico y la lumbalgia mecánica Aparición Tipo Intensidad Localización Irradiaciones Evolución Fenómenos acompañantes

Cólico nefrítico Brusca Paroxístico // Paroxismo sobre fondo doloroso Muy intenso Lumbar Región inguinal // Genitales Requiere analgésicos Contractura muscular // Vómitos Constipación, meteorismo // Sudoración Inquietud // Angustia

La PNA también se puede confundir con un cuadro agudo de abdomen, como colecistitis o apendicitis en las PNA derechas o una diverticulitis aguda cuando afecta el riñón izquierdo(4). Los abscesos abdominales, pancreatitis, embarazo ectópico y enfermedad inflamatoria pélvica son otros posibles diagnósticos diferenciales. La prostatitis es la causa más frecuente de infección urinaria febril en el hombre, pero no suele cursar asociada a PNA.

Etiología Escherichia coli es el agente más frecuente en la PNA no complicada (75-95%), seguido de Staphylococcus saprophyticus, principalmente en mujeres jóvenes (515%). Klebsiella, Proteus, Citrobacter y Enterococcus spp. se encuentran en menor proporción. En el caso de la PNA complicada, E.coli sigue siendo el patógeno más habitual (50 % de los casos), pero aumenta la frecuencia de otros microorganismos como Proteus (en relación con litiasis renal), Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus, S. aureus (en general, asociado a bacteriemia de otro origen) y Candida(5). La presencia de Candida spp. en la orina suele ocurrir en pacientes diabéticos y/o portadores de una sonda vesical permanente; en la mayoría de los casos indica colonización, siendo la infección ascendente excepcional en ausencia de obstrucción(4). Sin embargo, puede producirse invasión del parénquima renal por vía hematógena frente a un episodio de candidemia o infección sistémica. En estos casos el compromiso renal es bilateral y cursa con formación de múltiples microabscesos.

Estrategia diagnóstica El diagnóstico de PNA es clínico-microbiológico. Se debe realizar una historia clínica y examen físico minuciosos, junto con la solicitud de pruebas complementarias que dependerán de la forma de presentación clínica(5).

Lumbalgia mecánica Relacionada a cambio de posición Variable Variable Mediana, bilateral Cara posterior de miembros inferiores Calma en otra posición o con el reposo Contractura muscular

Laboratorio La analítica general incluye hemograma, pruebas bioquímicas (glicemia, ionograma, función renal) y reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva (PCR). La leucocitosis con neutrofilia, así como el aumento de la PCR apoyan el diagnóstico. Las tiras reactivas de orina revelan la presencia de esterasa leucocitaria y permiten detectar leucocituria con una sensibilidad y especificidad en torno al 90%(4). En el examen de orina centrifugada es característica la presencia de sedimento inflamatorio con leucocituria (>5 leucocitos/campo), piocituria y bacteriuria (1 a 10 bacterias/campo de 400 x)(1). El hallazgo de cilindros leucocitarios es patognomónico de inflamación del parénquima renal(1,4,5). Su presencia junto con bacteriuria es indicativa de PNA. La detección de nitritos es altamente específica de ITU (>90%), pero con baja sensibilidad para enterobacterias (40 – 70%); algunas bacterias como Proteus o enterococos no producen nitritos. La especificidad es superior al 98% cuando tanto la esterasa leucocitaria y como los nitritos son positivos(5) (ver tabla 3). Se puede observar la existencia de hematuria hasta en 50% de las ITUs(3). El urocultivo es importante para la confirmación diagnóstica, identificar el agente etiológico y conocer la sensibilidad antibiótica. En más del 80% de los casos es positivo, aunque pueden existir falsos negativos en caso de: • tratamiento antibiótico previo, • micción reciente previa a la toma, • obstrucción ureteral, • pH urinario muy bajo o • infección por microorganismo de lento crecimiento o exigente(3). Tabla 3. Sensibilidad y especificidad de las pruebas en el examen de orina Prueba Sensibilidad Especificidad Esterasa leucocitaria >90% >95% Nitritos 40 – 70% >90% Esterasa leucocitaria + nitritos

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>98%

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Pielonefritis aguda Cabe recordar que para realizar el urocultivo se recomienda recolectar la muestra del chorro medio de la micción, previa higiene genital(1). El resultado del cultivo se expresa con el número de unidades formadoras de colonias (UFC) por mL de orina. En la PNA, el microorganismo causal se aísla en recuentos iguales o superiores a 105 UFC/mL en más del 80% de los casos. En el varón es menos probable que la orina se contamine durante la micción y un recuento único igual o superior a 104UFC/mL debe considerarse significativo(4). Los hemocultivos están indicados en las PNA complicadas o en pacientes con disfunción orgánica múltiple, resultando positivos en aproximadamente 20% de los casos(3).

• Sepsis grave o shock séptico • Sospecha de litiasis renal o litiasis ya conocida • Insuficiencia renal aguda (sugestivo de obstrucción) • Dolor intenso de difícil control • Hematuria franca • Presencia de una masa renal • Persistencia de fiebre al tercer día de un tratamiento antibiótico correcto • Diabetes mellitus mal controlada • Inmunodepresión • Trasplante renal

Estudios de imagen Los estudios de imagen no están indicados en todos los casos, y deben limitarse a determinadas situaciones. El objetivo principal es diagnosticar en la consulta inicial la existencia de complicaciones (obstrucción, abscesos, infección necrotizante) e identificar anomalías estructurales del aparato urinario cuando clínicamente se sospechan por los antecedentes o el cuadro clínico o en la evolución, cuando el paciente no tiene una respuesta clínica favorable(2,3). La ecografía de aparato urinario es la prueba más utilizada, con la ventaja de no exponer al paciente a radiación. En el cuadro 3 se resumen las principales indicaciones para solicitar este estudio en el momento de la consulta (no en diferido)(2,6). La tomografía computarizada con y sin contraste es más sensible que la ecografía para identificar abscesos de pequeño tamaño (menos de 2 cm de diámetro) y áreas de nefritis focal aguda(4). La resonancia magnética no ofrece ventajas respecto a la tomografía excepto si se debe evitar la administración de contraste intravenoso(4). La radiografía simple de aparato urinario es útil para valorar la existencia de litiasis radiopacas, silueta renal y determinar la presencia de gas en su interior.

Tratamiento El primer punto a considerar es si se debe ingresar al paciente para tratamiento, evaluando la severidad de la infección, presencia de comorbilidades y contexto social(2). Como regla general, las mujeres sanas premenopáusicas (<50 años), no embarazadas, sin episodios de ITUs recurrentes, en ausencia de criterios de sepsis, pueden manejarse en forma ambulatoria. De darse esta situación, es recomendable administrar la primer dosis antibiótica empírica en forma intravenosa y realizar una vigilancia inicial durante unas horas en el servicio de emergencia. Si el paciente permanece esta126

Cuadro 3. Ecografía de aparato urinario: indicaciones de estudio inicial

ble (presión arterial, diuresis normales), el tratamiento se continúa en domicilio.

Tratamiento de soporte Las medidas generales incluyen una correcta hidratación oral o intravenosa según la tolerancia y situación clínica. El tratamiento del dolor se realizará con analgésicos según la intensidad, teniendo precaución con el empleo de antiinflamatorios no esteroideos en pacientes con alteración de la función renal. En caso de náuseas y/o vómitos se deben administrar antieméticos, así como antipiréticos en caso de fiebre.

Tratamiento antibiótico Los antimicrobianos representan la piedra angular del tratamiento en la PNA, por lo que deben iniciarse precozmente. La elección inicial será empírica, basada en los microorganismos causales más frecuentes y el perfil de resistencia local de cada centro(6). El tratamiento por vía oral o parenteral dependerá de la severidad del cuadro clínico. Si se opta por administrar antibióticos intravenosos, el pasaje a la vía oral se realizará a partir de la defervescencia, y hasta completar la duración del tratamiento. El tratamiento inicial empírico se ajustará de acuerdo con el resultado del urocultivo (y hemocultivos si corresponde) y del antibiograma. La elección tendrá como fundamentos el antibiótico con menor espectro, menor toxicidad, posología más sencilla y mejor relación costo– beneficio(3). Por otra parte, la elección del antibiótico debe considerar la eficacia en esta patología, es decir, que alcance concentraciones adecuadas en el sitio de infección (orina, parénquima renal, sangre). En este sentido, dos

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Encare clínico

Ferreira J, Facal J.

Tabla 4. Factores de riesgo para microorganismos multi-resistentes Enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE)

Enterobacterias productoras de carbapenemasas (EPC)

Características clínicas

Paciente ≥ 65 años con comorbilidades (p.e. Insuf. renal, diabetes) Sonda vesical> 30 días

Antibioticoterapia previa

Consumo de antibióticos dentro de los últimos 3 meses (Betalactámicos+IBL, cefalosporinas 3a o 4a generación, quinolonas)

Uso previo de carbapenémicos

Contacto hospitalario

Contacto reciente con el sistema de salud (*)

Internación en centro con endemia o brotes por carbapenemasas, en particular en UCI

Historia microbiológica

Colonización o infección previa por Enterobacterias con BLEE

Colonización o infección previa por EPC

antimicrobianos de uso frecuente como nitrofurantoína y fosfomicina alcanzan concentraciones adecuadas sólo en la orina, pero no en el parénquima renal y por lo tanto, no deben ser indicados en PNA (aunque el urocultivo muestre microorganismo con sensibilidad a los mismos)(2). Por el contrario, las fluoroquinolonas y el trimetroprimsulfametoxazol logran concentraciones elevadas tanto en orina como en el parénquima renal, por lo que representan buenas opciones, aunque en los últimos años ha aumentado el porcentaje de resistencia a estos antibióticos(2). Por ello, no es recomendable la indicación en forma empírica de los mismos si existen tasas de resistencia mayores al 10% a nivel local(2). La mayoría de los casos de PNA no complicada son causados por E. coli, y las cefalosporinas de segunda o tercera generación representan una muy buena opción terapéutica para el manejo empírico. En la PNA no complicada se puede iniciar el tratamiento con ceftriaxona 1 g I/V cada 24 h, y en el caso de alergia a β-lactámicos se opta por ciprofloxacino 400 mg I/V cada 8 h. Si el paciente pasa a asistencia domiciliaria y se decide continuar con antibióticos orales las opciones empíricas son amoxicilina-clavulánico 875 mg/125 mg V/O c/8 h o cefuroxime axetil 500 mg V/O c/8 h. En caso de alergia a betalactámicos ciprofloxacino 750 mg c/12 h V/O.

Pseudomonas spp

Candida spp

Paciente con comorbilidades específicas: Enfermedad estructural del pulmón, fibrosis quística, neutropenia, SIDA, otra inmunodeficiencia

Paciente ≥ 65 años con uropatía obstructiva, patología prostática, sonda Cirugía abdominal. vesical a permanencia, Nutrición parenteral. postoperatorio urológico Pancreatitis grave. y pacientes con sonda vesical permanente que Catéter femoral. han recibido profilaxis con cefalosporinas. Cirugía del tracto urinario.

Consumo de antibióticos Antibioticoterapia dentro de los últimos 3 previa meses Internación prolongada. Admisión a UCI u otras áreas cerradas. Antecedente de infección asociada a un procedimiento invasivo. Colonización o infección previa por Pseudomonas sp

Enterococcus spp

Uso de cefalosporinas de 3a generación

Ingreso previo a UCI

Internación reciente

Colonización múltiple previa

Colonización o infección previa por Enterococcus sp

En las PNA complicadas se recomienda ceftazidime 1 g I/V c/ 8hrs o ceftriaxona 1 g I/V cada 24 h. En caso de infección asociada con obstrucción de la vía urinaria aumenta el riesgo de mala evolución y se recomienda asociar amikacina I/V 15 mg/kg/día. En los alérgicos a β-lactámicos el plan terapéutico es ciprofloxacino 400 mg I/V cada 8 hrs mas Amikacina I/V 15 mg/kg/día. Las infecciones urinarias relacionadas a cuidados de la salud o nosocomiales se asocian con aumento de la frecuencia de microorganismos multi-resistentes(5) por lo que el tratamiento de elección empírico son los carbapenémicos: meropenem 500 mg I/V cada 12 h.Otra opción terapéutica es piperacilina-tazobactam 4,5 g I/V c/6 h + amikacina 15 mg/Kg/24 h I/V. También se deben considerar estos planes antibióticos cuando exista sospecha o antecedentes de infección urinaria por microorganismos multi-resistentes, prescripción antibiótica reciente en los últimos 3 meses (fluorquinolonas, TMP/SMX o betalactámicos), paciente institucionalizado y se trate además de una infección grave. Es importante revisar la historia microbiológica en pacientes con historia de sondaje vesical previo o múltiples internaciones, en los cuales la presencia de estos microorganismos es más frecuente. En todos estos casos, se aconseja realizar la consulta infectológica. Se

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Pielonefritis aguda procederá al de-escalaje antibiótico de ser posible de acuerdo al resultado del urocultivo (ver tabla 4). Los pacientes tratados en forma ambulatoria deben ser controlados, confirmando la buena evolución clínica. En caso de no contar con opciones de tratamiento orales, el antibiótico I/V se podrá administrar en régimen de internación domiciliaria u hospitalizado, dependiendo fundamentalmente de la situación clínica(2). Los pacientes internados desde el inicio que presenten buena evolución, y con urocultivo con microorganismo sensible, pueden realizar terapia secuencial o continuar con terapia parenteral en domicilio según el caso. En caso de peoría clínica, o ante la falta de mejoría luego de 48 – 72 horas de terapia antimicrobiana empírica, se recomienda repetir el urocultivo y realizar estudios de imagen para descartar obstrucción u otras complicaciones(2). La complicación más frecuente es la aparición de una colección supurada (absceso perinefrítico o intrarrenal, o pionefrosis), que puede precisar drenaje por punción o quirúrgico. Si existe obstrucción ureteral con pionefrosis se debe realizar la consulta urológica para drenaje urgente (nefrostomía percutánea)(3).

La recomendación actual de tratamiento antibiótico consiste en planes de menor duración que en el pasado. En la PNA no complicada se recomiendan ciclos de 7 días, mientras que en la complicada se recomienda cumplir 10-14 días.

Conclusiones La pielonefritis aguda es una enfermedad frecuente, cuyo diagnóstico presuntivo es clínico y de confirmación con el urocultivo. El patógeno causal más frecuente de PNA es E. coli, pero en la actualidad es importante tener en cuenta factores de riesgo para microorganismos resistentes. La ausencia de mejoría clínica pasadas 72 horas del inicio del tratamiento empírico debe alertar de la presencia de complicaciones, teniendo indicación la realización de un estudio de imagen. El tratamiento antibiótico por vía oral o parenteral dependerá de la severidad del cuadro clínico; debe comenzarse precozmente en forma empírica y la elección estará guiada por los microorganismos causales más frecuentes y el perfil de resistencia local de cada centro. Aprobado para publicación: 09/12/2019

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Tendencias en Medicina • Octubre 2020; Año XV Nº 15: 123-128