Tendencias en Medicina Nº 14 PY by Farmanuario

• Revista Médica arbitrada por pares e indexada en LATINDEX* - www.latindex.unam.mx • Publicación en Internet a texto completo: www.tendenciasenmedicina.com Revista científica de educación médica continua. – Fundada en 2006 –

Comité Editorial Dr. Luis González Machado, Dra. Jaqueline Rossi, Dr. Stefano Fabbiani, Dr. Federico Garafoni , Dra. Agustina De Santis E-mail: tendencias@farmanuario.com

Comité Científico

Año XIV, Nº 14 Edición anual Agosto 2019 ISSN 2312-0266 ISSN on line 2301-1149

Otra producción de

O'Leary 693 esq. Haedo Tel. (595-21) 495 572 Asunción - Paraguay paraguay@farmanuario.com

Asesoría Bibliográfica Micaela Grecco

Diseño y Realización Juan Tavaniello Leonardo Carretto

Impresión Mercurio S.A. Asunción - Paraguay

Prof. Dr. Silvio Espínola

Alergología. Medicina Interna. UNA, Paraguay

Prof. Dra. Carmen Sckell

Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay

Prof. Dr. Guillermo Agüero

Gastroenterología. UNA, Paraguay

Dr. José M. Masi Sienra

Gastroenterología. UNA, Paraguay

Dr. Ángel José Ortellado

Medicina Interna. Unidad intensiva. UCV, Paraguay

Dr. Víctor Adorno Quevedo

Psiquiatría. UNA, Paraguay

Dr. Ernesto Miguel Ylarri

Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina

Dr. Ezequiel José Zaidel

Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina

Prof. Dr. Jorge Facal Dr. Gustavo Tamosiunas

Medicina Interna, UDELAR, Uruguay Cardiología. Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dra. Stephanie Viroga

Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dra. Liliana Calandria

Dermatología. UDELAR, Uruguay

Dr. Alvaro D’Ottone

Psiquiatría. UDELAR, Uruguay

Dr. Luis Fontán

Neurología. UDELAR, Uruguay

Dr. Juan Pablo García

Farmacología. CLAEH, Uruguay

Dra. Virginia García

Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay

Dr. Alvaro Lista

Psiquiatría. UDELAR, Uruguay

Dra. Beatriz Mendoza

Endocrinología. UDELAR, Uruguay

Dr. Julio Quintana

Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dr. Edgardo Sandoya

Cardiología. UDELAR, CLAEH, Uruguay

Dr. Eduardo Storch

Ginecología y Obstetricia. UDELAR, Uruguay

UNA: Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay UCV: Universidad Católica Regional Villarrica, Paraguay UBA: Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina UDELAR: Universidad de la República, Montevideo, Uruguay CLAEH: Centro Latinoamericano de Economía Humana. Facultad de Medicina, Punta del Este, Uruguay *Latindex: Sistema de información de las revistas de investigación científica de América Latina, el Caribe, España y Portugal.

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Hotel Excelsior

Año XIV, Número 14, Agosto 2019

Temario Editorial: La deshumanización de la medicina 5 Cáncer diferenciado de tiroides Prof. Dr. Blás Medina Ruíz

Evolución en el manejo del Linfoma Folicular Dra. Victoria Otero

Enfermedad celíaca Dra. Patricia Langjahr, Dr José Masi Sienra

Diabetes y riesgo cardiovascular Dr. Elvio Bueno, Dr. Sebastián Velázquez y cols.

Depresión, estrés y enfermedad cardiovascular Dr. Víctor Adorno, Dr. José Ortellado

Hipoglucemiantes orales en pacientes renales crónicos Dra. Carmen Sckell de Duarte

Trastorno de déficit de atención con hiperactividad en adultos Dr. Carlos Enciso Chaves

Demencia de origen vascular Dr. David Morinigo García

Levetiracetam –antiepiléptico de nueva generación– Dra. Silvia Abente

Abordaje nutricional en el mantenimiento del descenso de peso Lic. Mercedes Delbono

Anorexia nerviosa –abordaje farmacológico – Prof. Dr. Andrés Arce, Prof. Dr. Julio Torales, Dr. Israel González

Glaucoma crónico –abordaje clínico– Dra. Elisa Blanco Widmer, Dr. Fernando De Santiago

Esclerosis Lateral Amiotrófica Dres. Donoband Melgarejo, Alessandra Lucantonio, Juliana Constante y cols.

Hemorragia subaracnoidea –scores y mortalidad– Dr. Humberto Sánchez Galeano

Síndrome de Guillain-Barré –características y variantes– Dra. Belén Nacimiento, Dra. Sara Florentín y cols.

Cannabis en la Epilepsia –situación actual– Dra. Silvia Abente

Síndrome de Turner Dra. Ma. Soledad Báez, Dra. Lorena Garcete, Dra. Ma. Josefina Jara y cols.

Vitiligo en niños –estudio clínico epidemiológico– Dra. Maria Clara Pointis

Estrongiloidiasis diseminada Dr. Gonzalo Aranda, Prof. Dr. Silvio Espínola y cols.

Reconstrucción mamaria –técnicas actuales– Prof. Dr. Celso Aldana

Várices de miembros inferiores –estado del arte en su diagnóstico y tratamiento– Prof. Dr. Jorge Flores PhD, Dra. Rosana Godoy, Dr. José Esquivel

Curación de heridas en el pie diabético Clara Izcurdia

19 31 44 53 65 77 85 91 95

101 107 113 119 123 129 135 141 145 154 159 164 169

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Italquimica

Editorial La deshumanización de la medicina Desde Hipócrates a nuestros días, la medicina se ha ido trasformando y progresando hasta las épocas actuales, donde la tecnología marca la gran evolución de este nuevo siglo. En la medicina antigua siempre existió una mezcla de religión, magia y arte combinados con el actuar médico. El enfermo depositaba toda su esperanza en los dioses y en el mediador, rol de los médicos que tenían el arte de curar. La medicina de Hipócrates en el siglo V se basaba en la observación. Los médicos hipocráticos buscaban las causas de las enfermedades y estudiaban el funcionamiento del cuerpo humano. En un nivel más práctico, conociendo el funcionamiento del cuerpo humano hacían progresar la anatomía y los conocimientos clínicos. Existía en ellos un sentimiento de amor al prójimo, atendían a ciudadanos o esclavos por igual. Un aforismo de Hipócrates en aquella época decía "dónde está el amor por los hombres esta también el amor por el arte". Posteriormente, con la creación de las escuelas de medicina se abre camino a la medicina científica basada en el empirismo. Para llegar a la actual medicina tecnológica que practicamos hoy, se ha recurrido a las enseñanzas de la experimentación y la observación de los grandes maestros de la medicina griega, romana y también de la edad media. Hoy no tenemos todas las respuestas, pero podemos curar muchas enfermedades que antiguamente significaban la pérdida del enfermo. En este proceso tecnológico donde prima el tecnicismo y los equipos médicos de última generación por sobre el razonamiento clínico, el cuidado y la cercanía médico–paciente, en muchas situaciones se ha olvidado.

Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV - Nº 14 5

Editorial Los avances tecnológicos han generado una brecha importante en la relación médico-paciente, que ha ido debilitandándose. El tiempo que el médico invierte en el paciente, la capacidad de escuchar sus dolencias y sentimientos, se ve limitado por la presión de los sistemas sanitarios que esperan productividad de parte del médico. De este modo se corre el riesgo que los pacientes sean considerados números y no individuos con una identidad propia. El aspecto económico es otro factor limitante en esta problemática que incide en la deshumanización. El médico se ve obligado a ir de un lugar a otro a fin de recibir una remuneración adecuada, en detrimento de una mayor dedicación y compromiso con el enfermo. La comunicación entre el médico, el paciente y su familia es de suma importancia en el proceso de la enfermedad, ya que con ella mejora la calidad de la atención y a la vez se evitan demandas médico legales. Estas demandas pueden terminar destruyendo la carrera del médico y tienden a convertir a la medicina en una práctica defensiva y mercantilista, donde predomina el lucro y se distorsiona la esencia de la misma. La humanización de la medicina radica en una relación médico paciente basada en la confianza y honestidad, la ética y la moral, valores humanos que hacen suprema a la profesión. Es momento de una profunda reflexión crítica de nuestro actuar, a fin de restaurar la identidad y dignidad médica y de esa manera re-encausar la medicina para la humanización, en este siglo tecnológico.

Dra. Jacqueline Rossi Comité Editorial de Tendencias en Medicina

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Normas de publicación - Tendencias en Medicina

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Extensión y entrega del artículo Los trabajos deberán ser entregados en formato digital por correo electrónico, en procesador de texto MS Word. La extensión máxima de los artículos será: • 8 páginas de texto en hojas formato A4 o carta, con 3.500 palabras máximo (excluyendo página del título, el resumen y las referencias), hasta 6 tablas o figuras y 30 citas bibliográficas. • las fotografías deberán tener resolución de 400 KB. En caso de no tener posibilidad de escanear a esta resolución, se enviarán los materiales a la editorial para su procesamiento.

Arbitraje El artículo es remitido para evaluación anónima a revisores externos a nivel nacional y/o regional, en régimen de arbitraje. Los árbitros son de rango científico semejante o superior a los autores, expertos en el mismo campo del artículo referido. Tienen la responsabilidad de evaluar la calidad y pertinencia de los contenidos y responder con una evaluación del trabajo que puede incluir sugerencias para mejorarlo. La publicación puede ser aceptada sin modificaciones; aceptada sujeta a cambios propuestos por el arbitraje (siendo enviada a su autor hasta en dos oportunidades para que realice las modificaciones sugeridas); rechazada condicionada a la revisión del documento con las propuestas del arbitraje y ser presentada nuevamente para su publicación, o ser rechazada en forma incondicional. Una vez recibida la opinión de los revisores, la revista se reserva el derecho de rechazar los trabajos no apropiados, o proponer las modificaciones necesarias. En todos los casos, el artículo diagramado y con las modificaciones surgidas del arbitraje es remitido al autor para su aprobación final.

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Salud al día

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Salud al día

Innovación y alta calidad en envasado aséptico primario

Tecnología Blow/Fill/Seal (soplado/llenado/sellado) por Andreas Schwarz, Olaf Roethele

Rommelag Kunststoff-Maschinen Vertriebsgesellschaft mbH Uno de los desafíos de hoy es la producción de un producto aséptico líquido con el mayor nivel posible de aseguramiento aséptico. Un envasado primario es el paso final en la fabricación de un producto aséptico. Este paso final proporciona el producto con un ambiente herméticamente sellado, una estabilidad de almacenamiento y protección contra el ambiente exterior.

Rommelag Engineering y Bottelpack® La tecnología y proceso de Soplado/Llenado/Sellado (BFS) fue inventado por Rommelag Engineering hace más de 50 años y desde entonces las máquinas de BFS de Rommelag Engineering se conocen en todo el mundo con la marca Bottelpack®. BFS es un proceso aséptico avanzado que realiza el envasado primario para una amplia variedad de productos que incluye medicamentos nebulizados de inhalación, medicamentos oftálmicos, OTC e inyectables de volumen pequeño y grande. BFS es un proceso automatizado en el que se extrusiona resina plástica y se conforma para conseguir un envase, que a continuación se llena y se cierra herméticamente. El proceso completo se efectúa en un ambiente y entorno controlado y se completa en un tiempo de 3 a 16 segundos (según el tamaño de envase y tipo de máquina utilizado). Los dos tipos de máquina BFS primarias son del tipo transfer y rotativas. Una máquina del tipo transfer conforma el envase, lo corta del plástico extrusionado y entonces lo lleva al sistema de llenado que está ubicado justo a continuación del sistema de extrusión. La tecnología de rotación conforma, llena y cierra el envase en un proceso continuo en el que el sistema de llenado está integrado directamente en el sistema de extrusión del plástico. La clave del éxito del Soplado/Llenado/Sellado (BFS) radica en ser un proceso altamente automatizado que reduce la fuente principal de contaminación -las personas- minimizando las intervenciones desde el exterior. El BFS se lleva a cabo en ambientes y entornos controlados en que el tiempo que el envase está abierto es mínimo, con lo que se reduce la posibilidad de contaminación. El área crítica es relativamente pequeña en comparación a otras técnicas asépticas (p. e. dispositivos de llenado en aisladores o RABS cerrados).

Sistema de llenado aséptico rotativa Bottelpack bp460.

En todo llenado aséptico, el punto de llenado es muy importante. El estándar actual del BFS es el de limpiar y vaporizar todas las piezas humectadas, la ducha al aire (soplado) y el punto de llenado. En el caso de las máquinas BFS de Rommelag Engineering, los conductos estériles, la ducha al aire (soplado) y el punto de llenado se cierran, limpian y esterilizan con vapor antes de ser usados. Los sistemas de limpieza “clean in place” (CIP) y vaporización “steam in place” (SIP) están completamente automatizados y no requieren sistemas externos para completar su función, ni requieren intervenciones manuales. Después de la esterilización, el sistema monitorea constantemente el aire de soplado filtrado asépticamente, el cual protege el punto de llenado mediante sobrepresión. Si los sistemas[1] se mantienen y operan correctamente, esta tecnología proporciona un envase sin la contaminación de partículas que suele ser inherente a los envases preconformados. Dado que que los envases no se conforman y se transportan después a la estación de llenado, se suprime la necesidad de descontaminar los envases producidos mediante BFS.

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Salud al día renterales de volumen pequeño), LVP (parenterales de volumen grande), geles, cremas, suspensiones y emulsiones. La fábrica de producción por encargo (CMO) de Rommelag Engineering en Suiza abrió una instalación de BSL-2 para realizar pruebas, ensayos y llenados clínicos. Los envases de Soplado/Llenado/ Sellado (BFS) son perfectamente adecuados cuando los envases de vidrio no son compatibles con productos determinados, como en el caso de formulaciones de productos que contienen componentes activos o auxiliares que reaccionan con iones de metal -por ejemplo Al 3+, Ca 2+, Fe 2+, Fe 3+, Ba 2+-, productos con valores pH altos -pH > 8.0-[5-6] y cuando cabe esperar que el vidrio se pueda romper durante el transporte. Los envases BFS se cierran completamente mediante una monocapa de polímero, que presenta características resistentes a la expansión y a la contracción. De esta manera los productos se pueden refrigerar y congelar sin que se dañe el envase. Con el diseño adecuado, los envases pueden resistir incluso a la sumersión en nitrógeno líquido.

PROCESO BOTTELPACK BFS

El sistema de extrusión BFS elimina las esporas y el plástico encapsula cualquier endotoxina que pueda encontrarse en la resina plástica suministrada[2]. Los envases BFS no necesitan ser limpiados porque las partículas que se encuentran en los envases pre-conformados no tienen posibilidad ni vía alguna para penetrar en el envase BFS. Pruebas realizadas han demostrado que las partículas en el ambiente no pueden penetrar en un envase BFS durante el proceso de llenado[3-4].

Compatibilidad asegurada Los envases plásticos no son compatibles con todos los productos. Las resinas típicas usadas en el proceso BFS son el polietileno (PE) y el polipropileno (PP). Ambos materiales presentan una buena barrera al vapor de agua, a la vez que características pobres de barrera a los gases. En las aplicaciones farmacéuticas la resina típica ha reducido los aditivos, ofreciendo un perfil extraíble relativamente limpio. La compatibilidad inicial se puede someter a prueba en un entorno de laboratorio mediante el llenado del producto en envases BFS estériles vacíos. Estos envases de prueba están hechos de diversos materiales de PE y PP, que se entregan listos para ser llenados. Este método económico puede indicar la compatibilidad básica con la resina plástica producida con el proceso BFS. Una vez confirmada la compatibilidad básica, el siguiente paso consiste en someter a prueba el producto con la tecnología BFS. Una fábrica de producción por encargo o empresa subcontratista (CMO) puede ofrecer este servicio. Las empresas subcontratistas (CMO) de Rommelag Engineering en Alemania y Suiza disponen de las instalaciones y capacidades para someter a ensayo una amplia gama de productos farmacológicos y biotécnicos, como inyectables, inhalados, oftálmicos, vacunas, SVP (pa14

Envasados y pruebas clínicas Los envasados primarios se pueden utilizar en la fase II de las pruebas clínicas. En esta fase se puede usar un diseño de envase genérico. En la fase III, el producto se encuentra en el tipo y diseño de envasado final. En ambos casos es habitual encargar la producción del producto a una empresa o subcontratista por contrato. Las empresas de fabricación por encargo de Rommelag Engineering (CMOs) también tienen la capacidad de realizar series pequeñas y generalmente disponen de varios diseños de envase en stock para aplicaciones diversas. Los usuarios de BFS que tienen su propio sistema de llenado BFS también contratan los servicios de fábricas por encargo (CMO), a fin de evitar en sus propios equipos de producción comercial las interrupciones que supondrían las producciones de prueba y los demás requisitos relacionados que requieren tiempo.

Un diseño de envase totalmente aséptico El envase BFS se crea dentro de la máquina, con la ventaja que no hay ninguna manipulación previa del envase: no hay transporte del envase vacío, almacenamiento previo al llenado, despaletización, descodificación, acumulación, lavado ni despirogenización. Se puede producir un envase de diseño único y una positiva transferencia a sistemas de envasado secundarios posteriores. Los diseños de envase existentes incluyen llenados desde 50 microlitros hasta más de 1.000 ml. Los líquidos asépticos suministrados a dispositivos médicos forman un área creciente en el desarrollo de envasados farmacéuticos. En este campo, el envase BFS se diseña para que se ajuste a un dispositivo que le suministre líquido aséptico. El envase BFS puede funcionar como cartucho aséptico desechable o se puede

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Salud al día

Envases bottelpack para un sinfín de aplicaciones.

integrar de forma fija en un dispositivo de un solo uso. También es posible insertar un dispositivo en un envase. Se fabrica un molde de prueba para producir un envase que se puede usar para comprobar la funcionalidad y después producir envases asépticos para pruebas de estabilidad y clínicas. Comenzando por el diseño de un envase de prueba, pasando por la pruebas de funcionalidad y hasta llegar a la validación y al llenado aséptico GMP, este proceso tarda entre nueve y doce meses.

Equipo para inspección de partículas Las directivas FDA exigen que los envases BFS llenados asépticamente sean sometidos a pruebas mecánicas para comprobar su integridad. La Farmacopea de los Estados Unidos exige que los envases para inyecciones sean inspeccionados visualmente para comprobar si presentan partículas. Existen varias tecnologías que se pueden utilizar para comprobar la integridad de los envases BFS. Las más frecuentes son la detección de fugas de alta tensión (voltaje) (high voltage leak detection - HVLD) y la detección de fugas de vacío. Ambos sistemas son fiables y sólidos. HVLD es un sistema más sencillo, aunque solamente somete a prueba áreas o zonas de los envases. Las áreas comprobadas se eligen mediante análisis de riesgo. HVLD asimismo se limita a productos que presentan algún tipo de conductividad. Los sistemas de vacío pueden verificar el envase completo y no dependen de la conductividad. La detección en envases llenados

con productos capaces de cerrar orificios podría presentarse como difícil. La inspección de partículas suele realizarse mediante la inspección visual tradicional llevada a cabo por el personal. Los avances más recientes en la tecnología de inspección han hecho posible que los envases BFS sean inspeccionados por un sistema automatizado. Los sistemas existentes de inspección de partículas funcionan de forma óptima con envases de vidrio que se puede hilar. Sin embargo, debido a las características de los envases BFS, este sistema no ha funcionado del todo bien. La nueva máquina de inspección de partículas (PIM) de Rommelag Engineering ha sido desarrollada específicamente para inspeccionar los envases BFS. El sistema hace vibrar el envase mediante una onda estacionaria mientras va realizando múltiples tomas de imagen. En el siguiente paso, el sistema identifica la partícula en cuestión por sus movimientos (o la falta de los mismos).

Sistemas de envasado secundario Los sistemas de envasado secundario incluyen el marcado (chorro de tinta e impresión por tampón), el etiquetado, el recubrimiento con lámina y el encartonado. El recubrimiento se usa para proporcionar barreras contra la permeabilidad del gas y la luz, y extender la vida útil del envase.

Alta capacidad para satisfacer la demanda Rommelag Engineering ofrece una amplísima gama de máquinas BFS para satisfacer cualquier demanda de capacidad. El dimensionamiento para el uso comercial se basa en los requisitos de producción anual, así como en el diseño de envase y los insertos estériles requeridos. Los insertos comunes incluyen gotero y tapa para envases oftálmicos multidosis y tapa de elastómero para viales de productos de inyección. Las máquinas BFS tienen una eficiencia global de los equipos (OEE) muy alta, por lo que la precisión del dimensionamiento es fiable. El alto nivel de aseguramiento aséptico, fiabilidad y eficacia de costes han convertido el Soplado/Llenado/Sellado (BFS) en un sistema preferente para el nuevo envasado de productos.

Bibliografía: 1. Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory Affairs (ORA) September 2004, pp. 49-51 2. FRANK LEO, PATRICK POISSON, COLIN S. SINCLAIR and ALAN TALLENTIRE, Evaluation of Blow/Fill/Seal Extrusion through Processing Polymer Contaminated with Bacterial Spores and Endotoxin. PDA Journal Vol. 58, No. 3, May-June 2004 3. STEFAN SUNDSTROM, AIRBORNE CONTAMINANTS IN THE PHARMACEUTICAL BLOW-FILL-SEAL ENVIRONMENT. Bulletin No. 75, KTH, Royal Institute of Technology, Stockholm, Sweden, September 2010 4. PATRICK POISSON, COLIN S. SINCLAIR, ALAN TALLENTIRE, Challenges to a Blow/ Fill/Seal Process with Airborne Microorganisms having Different Resistances to Dry Heat. PDA Journal Vol. 58, No. 3, May-June 2004 5. Iacocca RG, Toltl N, Allgeier M, et al. Factors affecting the chemical durability of glass used in the pharmaceutical industry. AAPS PharmSciTech. 2010; 11(3):1340–1349. DOI 10.1208/s12249-010-9506-9. 6. USP <1660> EVALUATION OF THE INNER SURFACE DURABILITY OF GLASS CONTAINERS

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Arquitectura Promocional

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Encare clínico-terapéutico

Cáncer diferenciado de tiroides Prof. Dr. Blás Medina Ruíz Cirujano General y Oncólogo de Cabeza y Cuello Cirujano del Servicio de Cirugía de cabeza y cuello Departamento de Cirugía Oncológica Director Médico del Instituto Nacional del Cáncer (INCAN) Cirujano del Servicio de ORL- Sector de Cirugía de Cabeza y Cuello Hospital Central del Instituto de Previsión Social (IPS) Profesor Adjunto de Anatomía Descriptiva y Topográfica Profesor Asistente de Técnica Quirúrgica Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción, Paraguay

Resumen. El cáncer de tiroides es la patología maligna del sistema endócrino y del área de cabeza y cuello más frecuente en nuestro medio, e incluye una serie de patologías de diverso comportamiento biológico. Los carcinomas diferenciados son los más frecuentes y la variedad papilar es la más común, presentando en general buen pronóstico, aunque existen variantes histológicas màs agresivas, especialmente en niños y adultos mayores. La ecografía es el estudio por imágenes más útil tanto para estudiar la glándula como a los linfonodos cervicales, permitiendo además guiar la punción con aguja fina para estudio citológico. Estos tumores son en general iodo-captantes, lo que permite realizar rastreos corporales buscando metástasis y tratamientos ablativos con iodo radiactivo en el postoperatorio. En el presente artículo se realiza una puesta al día sobre la presentación clínica y el tratamiento de los carcinomas diferenciados de tiroides.

Abstract. Thyroid cancer is the most frequent malignant pathology of the endocrine system and the head and neck area in our country. It includes a series of pathologies of diverse biological behavior. Differentiated carcinomas are the most frequent and the papillary variety is the most common, presenting generally a good prognosis, although there are more aggressive histological variants, especially in children and older adults. Ultrasonography is the most useful imaging study both for studying the gland and the cervical lymph nodes, also allowing fine needle aspiration for cytological study These tumors are generally iodo-captatives, which allows body searches to be performed for metastasis and ablative treatments with radioactive iodine in the postoperative period. In this article an update is made on the clinical presentation and treatment of differentiated thyroid carcinomas.

Palabras clave: cáncer de tiroides, cáncer diferenciado de tiroides, diagnóstico, tratamiento. Key words: thyroid cancer, differentiated thyroid cancer, diagnosis, treatment.

Introducción El cáncer de tiroides (CT) constituye no solo el cáncer endócrino más habitual sino también el cáncer del área de cabeza y cuello más frecuente en nuestro medio. Su estructura en dos lóbulos unidos por una región central, ubicada en el triángulo anterior del cuello, cubierto solamente por los músculos infrahioides, la hacen fácilmente accesible a la palpación, siendo muchas veces el mismo paciente quien observa un tumor en la región (ver figuras 1 y 2). Bajo esta denominación se agrupa una serie de patologías de la glándula tiroides que presentan un comportamiento biológico muy variable y requieren de un manejo individualizado para cada paciente que lo paE-mail: bamci@hotmail.com

dece(1,2). Es diagnosticado y tratado en varios centros del país, no solo en aquellos especializados sino también en servicios de cirugía general por lo que la normatización de una guía de manejo a nivel local sería útil para el consenso acerca del manejo de la enfermedad(3-5). En países vecinos, el manejo multidisciplinario de la enfermedad se ve plasmado en consensos interdisciplinarios, lo cual redunda indudablemente en el beneficio de estos pacientes y en el actuar de los médicos tratantes(6,7). En Paraguay, con una población estimada de 6.896.916, se informó en el año 2018 un total de 11.244 nuevos casos de cáncer, de los cuales 503 correspondieron al CT, representando esta cifra el 5,04% de todos los casos nuevos de cáncer, de los cuales el 84% (421 casos) correspondieron a mujeres, representando en este grupo

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Cáncer diferenciado de tiroides

de pacientes el cuarto tipo de cáncer más frecuente. Así mismo, se informó un total de 49 casos de muerte debida a la enfermedad, lo que representa el 0,97% de mortalidad por cáncer Paraguay(8). Si bien la incidencia de esta patología ha aumentado en las últimas décadas de manera importante en todo el mundo, los índices de mortalidad se han mantenido estables, debido al diagnóstico en estadios más tempranos, quizás gracias a la masificación los estudios ecográficos del cuello, con equipos cada vez más sofisticados y manejados por ecografistas mejor entrenados. Así, la American Cancer Society informa que de 18.400 nuevos casos presentados en el año 2000 la incidencia ha aumentado a 48.020 en el año 2011. La mayoría de estos casos son menores de 2 cm de diámetro y de estos nuevamente el 50% son menores de 1 cm, lo que refleja la causa de esa estabilidad en los índices de mortalidad por la enfermedad(9). La mayoría de los CT son de estirpe epitelial, originados de las células foliculares, siendo la mayoría de estos bien diferenciados, tanto papilares (CPT) como foliculares (CFT). Los CPT representan la variedad más frecuente, y se presentan generalmente asintomáticos y con una evolución favorable con buena sobrevida. Sin embargo, pueden tener una biología más agresiva según sus distintas variedades (insular, de células altas, etc.), así como también múltiples recidivas, lo que obliga a buen manejo quirúrgico de inicio, con una alta tasa de curación. Los cánceres medulares (CMT) y anaplásico (CAT) son muy agresivos, pero afortunadamente mucho menos frecuentes que los cáncer diferenciado de tiroides (CDT ) y no serán tratados en este artículo. Esta última variedad (CAT) es en general mortal(10).

Etiología y fisiopatología Numerosas mutaciones genéticas están relacionadas con el desarrollo de esta enfermedad. La mutación en el protooncogen BRAF ha sido reconocida como desencadenante del 40 a 50% de los CPT, relacionándola a una mayor agresividad locorregional del proceso. Menos frecuente son los reordenamientos RET y las mutaciones RAT(10). Se sugiere una mutación de la línea germinal en el gen TTF1 para explicar al menos un subconjunto de estos pacientes. Aunque aún no se han identificado los genes precisos involucrados, se piensa que el modo de transmisión es autosómico dominante, con una penetración incompleta y una expresión variable(9). El riesgo de CT en las familias afectadas es más de cinco veces mayor que en la población general. En estos pacientes la enfermedad suele ser multifocal y de una evolución más agresiva. Los cánceres de tiroides también pueden aparecer como parte de síndromes genéticos, como la enfermedad de Cowden, la poliposis adenomatosa familiar (variante cribriforme-morular) y el complejo de Carney. 20

Figura 1 Tumor en región anterior del cuello.

Figura 2 Glándula tiroides. La pirámide de Lalouette debe ser resecada en las cirugías por CT.

La presencia de tiroiditis autoinmune puede aumentar el riesgo de desarrollar linfoma en la tiroides, pero no parece afectar la incidencia de carcinoma de tiroides(9).

Epidemiología Los CDT constituyen más del 90% de los CT. Estos tumores son más comunes en adultos jóvenes, con una predilección 2:1 para las mujeres en comparación con los varones. El CPT, la variedad más frecuente puede ser hereditario en un 5% de los casos, ya habíamos comentado que estos son en general multifocales y más agresivos. La prevalencia de CT es más alta en las áreas con deficiencia de yodo, lo que sugiere que la deficiencia de yodo puede ser un factor predisponente. Paraguay, es considerada región endémica desde 1940 por la Organización Mundial de la Salud(9,12). Otros factores potencialmente vinculables a este incremento en la incidencia incluyen el aumento en la prevalencia de obesidad e insulinorresistencia en la población, la mayor exposición a radiaciones (sobre todo la originada en procedimientos de estudios por imágenes), la presencia de otros carcinógenos ambientales, y los cambios en la dieta, con mayor ingesta de iodo(6,13).

Factores de riesgo Si bien en la mayoría de los casos no puede determinarse un factor de riesgo bien definido, en la literatura se describen entre otros(1,9,10): • el antecedente de radioterapia previa en la región cervical o torácica, sobre todo en la niñez. El tratamiento previo con Iodo 131 no constituye un factor de riesgo para la enfermedad.

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• los antecedentes familiares de cáncer papilar o medular o de poliposis familiar también incrementan la sospecha de malignidad ante la presencia de un nódulo tiroideo (NT) o de un bocio multinodular (BMN). Estos últimos presentan una incidencia de CT similar que los NT sólidos únicos. • los nódulos hiperfuncionantes son habitualmente benignos, aunque un nódulo palpable en la enfermedad de Graves casi duplica la posibilidad de cáncer, • los nódulos hipercaptantes de 18FDG presentan un riesgo incrementado de malignidad, si bien este estudio no está aún ampliamente difundido en nuestro medio.

a b Figura 3 a: NT solitario

b: BMN

Presentación clínica e histología El cáncer de tiroides puede presentarse en el contexto de un nódulo tiroideo único (ver figura 3a) o como un bocio multinodular (ver figura 3b). Se han descripto casos asociados a tiroiditis de Hashimoto y en la literatura se describe que los nódulos en un cuadro de Graves-Basedow pueden resultar ser cáncer. El compromiso cutáneo es un signo que orienta hacia el diagnóstico de cáncer, si bien esta presentación es poco frecuente (ver figura 4a). En el cuadro 1 se describen las distintas variedades histológicas del CT.

Carcinoma papilar de tiroides El carcinoma papilar se disemina preferente por vía linfática. En algunos casos puede presentarse un tumor latero-cervical, como única manifestación de la enfermedad (ver figura 4b). Esta situación es más frecuente en sujetos jóvenes(14). La incidencia de metástasis ocultas en los linfonodos cervicales en los CPT sobrepasa el 50% y sólo el 10% es clínicamente palpable, sobre todo en los niveles III y IV (yugulocarotideos medio y bajo)(1,9). En un trabajo publicado sobre casos operados en el servicio de Cirugía General del Hospital Central-IPS por bocio multinodular el 18,58% fueron diagnosticados

a b Figura 4 a: CT con compromiso cutáneo

b: CT con N+ cervical

con algún tipo anatomopatológico de carcinoma de tiroides(4). En el Instituto Nacional del Cáncer, en una serie de 185 pacientes sometidos a tiroidectomía total por bocio multinodular entre los años 2000 y 2011, se encontró una prevalencia del 12,4% de cáncer tiroideo oculto(5). Los síntomas compresivos en un paciente con patología tiroidea son altamente sugestivos de malignidad. Sin embargo, la disfagia y la disnea pueden presentarse en bocios de gran tamaño o con proyección endotorácica y no siempre traducen malignidad. No ocurre lo mismo con la disfonía, pues muchas veces este cuadro se debe a un compromiso del nervio laríngeo inferior por parte del CT(9).

• Subtipos histológicos de CPT Se basa en características nucleares independientes de la presencia de papilas. La variante clásica es la más frecuente y presenta una evolución relativamente más benigna.

Cuadro 1 - Variedades histológicas del CT Carcinoma Papilar (CPT) Clásico Variantes agresivas:

Carcinoma diferenciado (CDT) Carcinoma Folicular (CFT) Minimamente Invasivo

De células altas Células columnares Esclerosante difuso Tipo clavo o tacheala (Hobnail) Variante sólida Cribiforme-morular Variante folicular

Carcinomas poco diferenciados

Ampliamente Invasivo Células de Hurtle

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Carcinoma Medular (CMT) Esporádicos Familiares

Carcinoma anaplásico (CAT)

Cáncer diferenciado de tiroides

Muchos tumores que antes se diagnosticarían como cáncer folicular, ahora se clasifican como una variante folicular del cáncer papilar de tiroides, sin formación de papilas ni invasión capsular y vascular. La variante de células altas presenta una elevada tasa de recaída. La de células columnares presenta una mayor incidencia de metástasis a distancia y un riesgo aumentado de mortalidad específica. El esclerosante difuso presenta una incidencia mayor de metástasis locales y a distancia, en pacientes jóvenes, con buena respuesta al tratamiento lo que mejora el pronóstico. Una variedad recientemente descripta (año 2009) tipo tachuela o Hobnail está asociado a metástasis pulmonares con mayor mortalidad específica. La variante cribiforme-morular se asocia en un 40 % a pacientes con polipomatosis adenomatosa familiar(9,17).

Diagnóstico Anamnesis

Carcinoma folicular de tiroides El cáncer folicular se disemina preferentemente por vía hemática, originando metástasis a distancia, preferentemente a pulmones, huesos y cerebro, aunque pueden presentarse en otros sitios como el riñón y glándulas suprarrenales(15). En los últimos 5 años se han atendido en el INCAN 4 pacientes que debutaron con tumor encefálico que resultaron ser metástasis de CFT(16).

• Subtipos histológicos de carcinoma folicular El cáncer folicular se subdivide en mínimamente invasivo (encapsulado) y en ampliamente invasivo que presenta invasión capsular y extratiroidea y/o invasión vascular. Este último punto es un factor pronóstico desfavorable que impacta en la sobrevida. Los tumores con más de 4 embolias vasculares o invasión vascular extracapsular se asocian con peor pronóstico. La variante a células de Hürthle tiene comportamiento más agresivo, tendencia a las metástasis ganglionares, escasa capacidad para concentrar el radioiodo, más alta incidencia de metástasis a distancia y de mortalidad enfermedad específica. La evidencia actual sugiere que se desarrollaría por un mecanismo molecular diferente, por lo que se trataría de un cáncer diferenciado distinto al folicular, sin embargo por el momento integra este grupo(1,9,10).

Carcinomas poco diferenciados Los carcinomas pobremente diferenciados son tumores agresivos desarrollados a partir de carcinomas papilares o foliculares con una pérdida parcial de sus características propias. Su diagnóstico se basa en los Criterios de Turín de 2004: • Patrón de crecimiento sólido, trabecular o insular; • Ausencia de características nucleares concluyentes de carcinoma papilar y 22

• Presencia de al menos una de las siguientes características: núcleos convolutos, necrosis o 3 mitosis por campo de gran aumento. Los tumores con arquitectura sólida, trabecular o insular pero sin otra característica, no deberían considerarse pobremente diferenciados. Su comportamiento y pronóstico son intermedios entre los CDT y los anaplásicos, con una sobrevida global a 10 años de aproximadamente 50%(1,17). El microcarcinoma papilar, que continúa deﬁnido por su diámetro menor o igual a 1 cm, se reﬁere la posibilidad de usar el término microtumor papilar para aquellos casos con menor riesgo(18).

El interrogatorio proporciona datos relevantes que orientan hacia un diagnóstico presuntivo:(1,9,19) • Motivo de consulta: se menciona en la presentación clínica, siendo importante el tiempo de evolución del proceso. • Edad: el CPT se presenta preferentemente entre los 20 y 50 años. Por debajo de esa edad y por encima hay que tener en cuenta que los CDT son más agresivos y por el otro lado en este último grupo etario hay mayor prevalencia de carcinoma medular y anaplásico. • Sexo: considerar que un NT en el varón es menos frecuente, pero ante su presencia sospechar su malignidad • Antecedentes personales: cáncer de tiroides, exposición a radiaciones, patologías tiroideas o endocrinas previas, otras neoplasias malignas que pueden dar metástasis en la tiroides • Antecedentes familiares: CDT en familiar de primer grado, poliposis familiar

Examen físico Consiste básicamente en la inspección y palpación del triángulo anterior y regiones laterales del cuello, evaluando la glándula tiroides y los niveles linfonodales del cuello. El examen debe incluir indefectiblemente una laringoscopía indirecta para evaluar la funcionalidad de las cuerdas vocales(9). Entre las características clínicas sospechosas en un nódulo tiroideo único o en un BMN podemos citar(19): • dureza • movilidad disminuida a causa de adherencias a estructuras adyacentes • crecimiento rápido Los nódulos cervicales sospechosos son aquellos duros, fijos, adheridos a estructuras vecinas, redondeados, ubicados en los niveles VI, III y IV.

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Estudios de laboratorio Además de los análisis requeridos para evaluar el estado general del paciente, a todos los pacientes se les debe solicitar TSH, para evaluar la funcionalidad de la glándula, pues si bien una hiperfunción no descarta la malignidad de un NT, es menos probable esta asociación. Ayuda a descartar el hipertiroidismo subclínico que debe ser subsanado antes de iniciar cualquier conducta invasiva en el paciente. La calcitonina no se solicita de manera rutinaria, pero ante citologías con Bethesda III, IV y V debería ser evaluada. Si hay antecedentes de endocrinopatías o sospecha de CMT se debe solicitar indefectiblemente. También debe solicitarse calcemia y PTH(1,9,10). Figura 5 Rx simple de tórax que muestra desviación de la tráquea y metástasis pulmonares en un CDT.

Estudios por imágenes El estudio de mayor utilidad, por los datos que aporta y por su bajo costo es la ecografía con doppler color. Permite evaluar no solamente la glándula sino también las adenopatías regionales, presentando signos de alta sospecha para ambos componentes. Con respecto al nódulo tiroideo muestra su número (único o múltiple), su aspecto (sólido, quístico o mixto), su ecogenicidad, su tamaño, su ubicación dentro de la glándula, sus bordes, presencia de microcalcificaciones y el compromiso de estructuras vecinas, sobre todo la musculatura infrahioidea. Por otro lado, los ganglios también muestran detalles a tener en cuenta: su localización, tamaño y forma, pérdida del hilio, presencia de microcalcificaciones y áreas quísticas. El doppler color muestra el tipo de vascularización, central o periférica del nódulo tanto glandular como en el LN (ver cuadro 2). Este estudio permite también guiar las punciones para estudio citológico. Los nódulos no palpables y diagnosticados por ecografía y por los restantes estudios por imágenes reciben el nombre de “incidentalomas” y en casos de resultar ser CT, son en general de bajo riesgo(1,9,10,17,20,21).

Radiografía simple de tórax Permite evaluar sobre todo la situación de la tráquea y descartar metástasis pulmonares (ver figura 5). Se pide habitualmente como estudio prequirúrgico de rutina.

Tomografía computada (TC) Solo se indica cuando se sospeche extensión local a órganos vecinos, traducido por síntomas compresivos, disfagia, disnea, tos, sobre todo disfonía, o parálisis de cuerda vocal sin traducción clínica. Así también ante la sospecha de extensión a mediastino o de la presencia de metástasis (ver figura 6). Se debe solicitar siempre ante la presencia de adenopatías voluminosas (conglomerados linfonodales) que puedan englobar el paquete vasculonervioso del cuello o en casos de recidivas locorregionales. Requiere para una buena evaluación la utilización de contraste iodado. Esto puede dificultar el seguimiento en el postoperatorio(1,9,19).

Cuadro 2 - Signos ecográficos de sospecha para cáncer tiroideo

Glándula tiroides

Linfonodos cervicales

Nódulo tiroideo sólido o mixto Iso o hipoecogenicidad Bordes: irregulares Microcalcificaciones Ausencia de halo Mayor anchura que altura Compromiso de músculos infrahioideos

Forma redondeada Pérdida del hilio Localización: Niveles VI-III-IV Hipoecogénico o quístico Microcalcificaciones

Doppler: aumento de vascularización central

Doppler: aumento de vascularización periférica

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Muchos centros tienen como única indicación de este estudio cuando la PAAF informa Bethesda IV(1,10,19).

PET-TC Se utiliza solamente en casos seleccionados, especialmente en pacientes añosos con tumores pobremente diferenciados, poco o nada captantes de iodo. De hecho estos tumores son de peor pronóstico(1,13).

Punción Aspirativa con Aguja Fina (PAAF) Figura 6 a: TC muestra extensión de la glándula al mediastino.

Figura 6 b: Conglomerado ganglionar que engloba al paquete vásculo-nervioso del cuello izquierdo.

Resonancia Nuclear Magnética (RNM) Tiene las mismas indicaciones de la TC. Tiene mayor capacidad para evaluar partes blandas y compromiso de vísceras adyacentes, sobre todo es útil cuando se evalúa una extensión mediastinal y su relación con los grandes vasos. Otra ventaja es que no utiliza contraste iodado. Presenta la desventaja del mayor tiempo que requiere el estudio y el costo elevado(9).

Centellograma con Iodo 131 o Tecnecio 99 Es innecesario en la mayoría de los casos. Informa el estado funcional del nódulo, pero no su benignidad o malignidad, si bien es raro que un CT asiente en un NT caliente.

Es un estudio de alta sensibilidad y especificidad cercana al 95%. Según las guías de manejo propuestas por las Asociaciones Americanas de Tiroides (ATA) y de Endocrinología Clínica, la punción para estudio citológico debe hacerse a todo NT sólido o mixto mayor a 1 cm de diámetro. Para aquellos de menor tamaño solo en caso de alta sospecha como los signos ecográficos o los antecedentes familiares o personales antes citados. Para los NT quísticos no está bien definido, pero algunos centros los punzan para estudio citológico a partir de los 2 cm de diámetro. Actualmente la mayoría de los centros informan según el consenso de Bethesda, que presenta seis categorías con un manejo protocolizado para cada uno de ellos(1,9,10,19). El procedimiento puede realizarse en el consultorio y no requiere de anestesia local. Ante nódulos palpables, voluminosos, no es necesaria la guía ecográfica. No ocurre lo mismo ante tumores pequeños o los incidentalomas. Se debe seguir la misma conducta ante la presencia de sospecha de metastasis linfonodal. Presenta pocas complicaciones. La presencia de un citopatólogo asegura una buena muestra(22-24). En ocasiones estudios de inmunohistoquímica sobre el material obtenido pueden ayudar a aclarar el diagnóstico.

Diagnóstico diferencial Se deben distinguir los tumores centrales de cuello y por el otro los laterocervicales. Entre los primeros el

Cuadro 3 - Diagnóstico diferencial del CT Tumor central de cuello Tiroideo Extra-Tiroideo Quistes simples Adenoma paratiroideo Nódulos coloideos Quistes tirogloso Adenomas Qustes dermoides Tiroiditis Tumores tímicos Enfermedad de Graves Tumores nerviosos Enfermedad Plummer Tumores vasculares Agenesias unilobulares Adenopatías

Tumor latero cervical Adenopatías No adenopáticas Benignas Quistes branquiales Inflamatorias Tumores vasculares Agudas Tumores nerviosos Crónicas Tumores linfáticos Malignas Higromas Primarias: linfomas Lipomas Secundarias: CT Otros primarios

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Figura 7 - Algoritmo de manejo de la patología nodular y Cáncer de Tiroides

primer punto a tener en cuenta es ver si se trata de un tumor tiroideo, posteriormente ver si este es benigno o maligno y luego intentar determinar su variedad. Con respecto al tumor lateral de cuello, antes de considerar que se trata de una metástasis de CT hay que considerar que no toda adenopatía es maligna y por otro lado puede tratarse de un tumor laterocervical de otro origen, primario o secundario(25). El cuadro 3 muestra los diagnósticos diferenciales más frecuentes. Con todos los detalles expuestos estamos en condiciones de ubicar al paciente dentro del grupo con alta o baja sospecha de padecer un CT (ver cuadro 4)(1,10, 25). En la figura 7 se presenta una propuesta de manejo de la patología nodular tiroidea(9,13).

Estadificación preoperatoria En base al sistema TNM se puede estadificar al CT y planificar una propuesta terapéutica, teniendo en cuenta además los factores riesgo anteriormente citados en el cuadro 4. El componente T del sistema estudia al tumor tiroideo, en cuanto a su tamaño y extensión. El N evalúa el compromiso de los LN del cuello en cuanto a los niveles ocupados y al tamaño de la metástasis. Por último, la M determina la presencia de metástasis a distancia, hecho casi exclusivo para los carcinomas foliculares y los pobremente diferenciados, aunque hay que considerar también aquellas variantes agresivas del CPT(23, 26). 26

Un hecho relevante es que la edad cobra mucha importancia en la estadificación de los CDT, hecho que no ocurre con los restantes tumores, ni siquiera con las otras variedades de CT. Vemos que en los pacientes menores de 45 años ningún tumor, por más que presente metástasis a distancia, tiene un estadio mayor al II. Esto debe analizarse con otra perspectiva al tratar niños, en los que el CDT tiene una evolución mucho más agresiva.

Tratamiento El tratamiento curativo del CDT en la mayoría de los casos es quirúrgico. Este contempla los dos componentes principales de la enfermedad, por un lado la glándula, asiento del NT y por el otro los ganglios cervicales, asiento frecuente de metástasis. En el manejo de la glándula se propone la tiroidectomía en un gran número de casos, mientras que en el manejo del componente linfático se contempla el vaciamiento terapéutico (niveles VI-II-III-IV-V y eventualmente VII), no estando en general indicado el vaciamiento profiláctico o selectivo. Tampoco está indicado la tumorectomía del linfonodo afectado (Berry picking), este procedimiento se reserva en casos seleccionados de recaídas regionales(1,9,10,19,27). La presencia de metástasis a distancia, en tumores iodocaptantes sobre todo en los CFT, no contraindica la tiroidectomía.

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Cuadro 4 - Riesgo de malignidad de los NT Sexo Edad Tamaño Patrón de crecimiento Característica Síntomas locales Adenopatías palpables Antecedentes personales Antecedentes familiares

Bajo riesgo Femenino Adulto joven < 1 cm Tamaño estable Quístico Ausentes

Alto riesgo Masculino Niños - Ancianos Mayores Crecimiento rápido Sólido - Mixto Presentes - evidencia de invasión local

Ausentes

Presentes

Ausentes

Presentes

Ausentes

Presentes

Las metastasectomías están indicadas según la localización y el número de ellas: únicas en pulmón, cerebro, hígado. Esta indicación tiene vigencia en los tumores iodocaptantes puesto que el objetivo es eliminar la mayor cantidad posible de tejido tiroideo o de metástasis para posibilitar el tratamiento ablativo adyuvante con I-131(28).

Manejo postoperatorio del CDT Los factores pronósticos para mortalidad en CDT se dividen en dos grupos: • propios del paciente: edad (mayor o menor de 55 años) y sexo • propios del tumor: tamaño (> o < de 4 cm), extensión extratiroidea, variante y grado histológico y presencia de metástasis a distancia. Actualmente, se da cada vez más valor al compromiso linfonodal cervical. Adicionalmente, debe considerarse como factor pronóstico adverso un valor de tiroglobulinemia preablación desproporcionado a la captación de yodo(1,19,23,28-30). Utilizando los factores de riesgo para recurrencia se puede proponer al paciente un esquema adecuado de seguimiento(6).

Iodo radioactivo (I-131) El criterio de empleo de I-131 puede ser terapéutico, adyuvante o ablativo. El rastreo corporal total se utiliza en búsqueda de nidos de células iodocaptantes, sobre todo metástasis(13). En los pacientes de alto riesgo disminuye el riesgo de recurrencias locales, metástasis a distancia y mortalidad específica por cáncer. En el grupo de riesgo intermedio su empleo es controvertido, pero permite un mejor seguimiento. En los

pacientes de riesgo bajo y muy bajo no se evidencian beneficios. Es necesario llevar al paciente a un estado de hipotiroidismo. Se debe solicitar análisis de tiroglobulina (Tg) y anticuerpo-Tg previa ablación. A los 8 días se debe realizar un rastreo corporal total(1,9,10,19,23).

Tratamiento supresivo con dosis suprafisiológicas de T4 Pretende disminuir el riesgo de recurrencia local al suprimir el estimulo de la TSH a las células tiroideas. No está demostrada su utilidad en los pacientes de muy bajo riesgo. Se debe tener cuidado con los pacientes con coronariopatías o con fibrilación auricular. En los pacientes de muy alto riesgo el nivel esperado de TSH es de menos de 0,1 U/mL(23,29). En enfermedad iodorefractaria y progresiva, así como aquellos con dosis acumulada mayor de 600 mCi de I-131, se puede intentar el tratamiento con inhibidores de la tirocinakinasa (sorafenib y lenvatinib)(1,9,10,19).

Seguimiento con Tg La tiroglobulina es producida exclusivamente por el tejido tiroideo. Se usa para el seguimiento post tiroidectomía y tratamiento ablativo con I 131. Su sensibilidad es máxima con la TSH alta. Conjuntamente con el examen clínico, la ecografía y los anticuerpos Anti-Tg permite un buen seguimiento de estos pacientes. Este control se hace cada 6 meses el primer año y luego anual por 3-5 años, según cada caso en particular. El PET-TC cobra cada vez más importancia en este control(1,9,10,19,23).

Radioterapia y quimioterapia La radioterapia está indicada en los casos avanzados localmente con compromiso de la vía áreodigestiva y que no pueden ser resecados totalmente. También en las reiteradas recaídas linfonodales y en aquellos no captantes de iodo(1,9,10). La quimioterapia no tiene indicación en esta enfermedad(1,9,10,19).

Conclusiones El carcinoma diferenciado de tiroides es frecuente en nuestro medio. Puede ser papilar, de diseminación linfática, que da metástasis en los linfonodos cervicales y folicular de diseminación hemática, que da metástasis a distancia. El carcinoma papilar de variedad clásica, es el más frecuente y su pronóstico es bueno, excepto cuando se presenta en niños o ancianos y en recidivas reiteradas.

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Su forma de presentación más frecuente es un tumor tiroideo único o múltiple. Puede presentarse también como un tumor latero cervical asociado o de manera aislada. El estatus de compromiso linfonodal del cuello es considerado como factor de riesgo para recidiva. Puede acompañarse de disfunción glandular, aunque es rara su presencia ante un hipertiroidismo. La ecografía y la PAAF prestan invalorable valor para el diagnóstico, con una alta sensibilidad y especificidad. El tratamiento de elección es el quirúrgico, siendo en la mayoría de los casos la tiroidectomía total la conducta

más apropiada, aunque se encuentra en revisión esta postura. El vaciamiento cervical es terapéutico y en casos seleccionados profiláctico. Al ser iodocaptantes en general permite tratamiento ablativos adyuvantes con iodo radiactivo. Se requiere de un adecuado seguimiento postoperatorio para evitar o diagnosticar de manera temprana las recaídas regionales o metástasis a distancia. Recibido: 03/05/2019 Aprobado: 26/07/2019

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Evolución en el manejo del Linfoma Folicular Dra. Victoria Otero Especialista en Hematología y Medicina Interna Médico de planta de la Clínica de Linfomas, Sección Hematología. Hospital Italiano de Buenos Aires Buenos Aires, Argentina Resumen. El Linfoma Folicular es una neoplasia

hematológica derivada de linfocitos B centro foliculares. Constituye una enfermedad heterogénea con multiplicidad de opciones terapéuticas. El advenimiento de los anti CD20 como el Rituximab ha impactado significativamente en el pronóstico de esta patología, desde la introducción del rituximab en el tratamiento en el año 2003; mejorando sobrevida libre de progresión como sobrevida global, así como también el riesgo de transformación histológica. La conducta de seguimiento activo continúa siendo una estrategia útil en pacientes de baja carga tumoral asintomáticos; mientras que el estándar de tratamiento para pacientes con alta carga tumoral que requieran terapéutica es la inmunoquimioterapia. La introducción de nuevos anti CD20 como el Obinutuzumab, de clase II y con mayor potencia, ha conseguido mejorar aún más la sobrevida libre de progresión de los pacientes con Linfoma Folicular, tanto en recaídos como refractarios y en primera línea, impactando también de manera favorable en el riesgo de progresión temprana.

Abstract. Follicular lymphoma is an indolent type of non-Hodgkin lymphoma derived from germinal center B lymphocytes. It is an heterogeneous disease with multiple treatment strategies available. Rituximab, the first anti CD20 available for treatment, has prolonged progression free and overall Survival. It has also reduced the risk of histological transformation of follicular lymphoma into diffuse large B cell lymphoma. Watch and wait is still a valid option, especially for low tumor burden and asymptomatic patients. Immunochemoterapy is the standard of care for advanced stage and high tumor burden follicular lymphoma. The introduction of new anti CD20 such as Obinutuzumab, class II and with greater potency, has managed to further improve the progression-free Survival of patients with follicular lymphoma, both in relapses and in refractories as in first line, also having a favorable impact on risk of early progression.

Palabras clave: Linfoma Folicular, pronóstico, tratamiento, Rituximab, Obinutuzumab. Key words: Follicular lymphoma, prognosis, treatment, Rituximab, Obinutuzumab.

Introducción El Linfoma Folicular (LF) es una neoplasia hematológica derivada de linfocitos B provenientes del centro germinal. Su diagnóstico requiere el estudio por biopsia quirúrgica de un sitio comprometido, con determinaciones de inmunohistoquímica positivas (en la mayoría de los casos) para CD20+, CD19+, CD10+ y restricción de cadenas livianas, exhibiendo un patrón al menos parcialmente folicular. Un sistema de gradación utiliza la proporción de centrocitos y centroblastos presentes en la biopsia para clasificar al LF en grado 1-2, 3a o 3b. E-mail: victoria.otero@hiba.org.ar

Un elevado número de pacientes presentan al diagnóstico la translocación t(14;18) involucrando los genes IgH/bcl-2(1). Con frecuencia se presenta clínicamente como: • enfermedad en estadios avanzados, • con compromiso nodal diseminado, • frecuente compromiso de médula ósea y • esplenomegalia. Son poco frecuente las citopenias asociadas y los síntomas constitucionales. El LF ocupa el segundo lugar en frecuencia dentro de los síndromes linfoproliferativos a nivel mundial, constituyendo el subtipo más frecuente dentro de los linfomas indolentes(2-3). Esto es especialmente cierto para los países occidentales, específicamente para

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Evolución en el manejo del Linfoma Folicular

Gráfico 1 SG según era diagnóstica (A) Población total. (B) Pacientes sin terapia inicial. (C) Pacientes con tratamiento inmediato posterior

al diagnóstico. Era 1, pre-antraciclinas (1960-1975); era 2, antraciclinas (1976-1986); era 3, quimioterapia agresiva/análogos de purina (1987-1996); y era 4, Rituximab (1997-2003). Tomado de Tan, D et al. Improvements in observed and relative Survival in follicular grade 1-2 lymphoma during 4 decades: the Stanford University experience. Blood 2013; 122(6):981-7

el mundo desarrollado. Sin embargo, son escasas las estadísticas en Latinoamérica. Un trabajo publicado por Laurini et al en 2012 (4) comparó la frecuencia de los subtipos de linfomas más frecuentes, entre países de América central y del sur en comparación a Norteamérica. La frecuencia de Linfoma Folicular fue similar entre Argentina y Norteamérica (34.1% y 33.8%), mientras que el resto de la región de América central y del sur mostró una frecuencia significativamente inferior (17%, p< .001). La introducción del Rituximab, la primera molécula anti CD20 disponible, cambió substancialmente el pronóstico de los pacientes con linfoma folicular, mejorando tanto sobrevida libre de progresión (SLP) como sobrevida global (SG) (ver gráfico 1). Estas ganancias en sobrevida se evidenciaron tanto para pacientes en estadios tempranos como en estadios avanzados(5). A pesar de estos avances el LF, por su amplia heterogeneidad ha demostrado ser una enfermedad de amplia variabilidad pronóstica. 32

Estadificación y estratificación pronóstica El paso inicial en la correcta evaluación del LF es la gradación de la biopsia. Según la presencia y número de centrocitos y centroblastos los pacientes serán clasificados en grado 1-2 o 3a, recibiendo tratamiento como Linfomas indolentes; o grado 3b que requerirá un abordaje terapéutico como Linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B (ver tabla 1). El segundo paso ineludible en la evaluación de un paciente con LF debe ser la estadificación, ya que en este dato se basará especialmente el tratamiento. La misma se lleva a cabo a través de la clasificación de Ann Arbor (ver tabla 2). Los pacientes en estadios I y II serán considerados estadios localizados; mientras que aquellos en estadios III y IV se considerarán estadios avanzados.

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Actualización terapéutica

Otero V Tabla 1 - Gradación del linfoma folicular Grado

Descripción

≤5 Centroblastos por campo de gran

6-15 Centroblastos por campo de gran aumento

aumento

>15 Centroblastos por campo de gran aumento; centroblastos entremezclados con centrocitos

>15 centroblastos por campo de gran aumento; playas de centroblastos

Tabla 2 - Clasificación de Ann Arbor Estadio

I (IE)

Área comprometida Un área nodal o área extranodal (IE)

II (IIE)

Dos o más áreas nodales; o al menos un área nodal y una localización extranodal (IIE) del mismo lado del diafragma

III (IIIE, III S)

Regiones nodales o estructuras linfáticas (ej. timo, anillo de Waldeyer) a ambos lados del diafragma; con sitio extranodal localizado (IIIE) o compromiso esplénico (IIIS)

Compromiso extra linfático difuso o diseminado

Adaptado Guías ESMO 2016.

Factores pronóstico A lo largo de los años se han propuesto numerosos factores y scores de pronóstico para la estratificación de riesgo de los pacientes con Linfoma Folicular. El score FLIPI fue publicado inicialmente en al año 2004, en un intento de optimizar la discriminación de grupos de riesgo en LF (6) (ver tabla 3). Cabe resaltar que el mismo fue desarrollado en la era

pre-Rituximab, aúnque posteriormente validado en la población tratada con anti CD20(7). El score FLIPI2, publicado en 2009, posee asimismo ventajas y desventajas. Entre las primeras se encuentra el haber sido desarrollado en la era Rituximab y de manera prospectiva. Una limitación de este score es su objetivo primario: la sobrevida lilbre de progresión. Por ende, los pacientes que estaban en seguimiento activo sin requerimiento de tratamiento fueron excluidos del análisis. Esto convierte a este score en un predictor de riesgo exclusivo para pacientes con requerimiento de tratamiento(8). En años más recientes se ha publicado el score PRIMA-PI, de altísima simpleza ya que contempla solamente dos variables, siendo igualmente eficaz para discriminar las tres poblaciones de riesgo detectadas por FLIPI y FLIPI2(9) (ver gráfico 2). En un intento más avanzado por discriminar de forma óptima los pacientes de alto riesgo, se ha desarrollado un modelo de riesgo clínico-genético: M7 FLIPI(10). El modelo combina el estado mutacional de 7 genes (EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1, CREBBP y CARD11) junto al FLIPI y el estado funcional. Esta combinación permite detectar mejor una verdadera población en riesgo de falla al tratamiento, siendo superior a un modelo genético aislado, o el FLIPI no combinado. En cuanto a factores pronóstico independientes, históricamente se han descripto la influencia de la modificación de histonas y el microambiente tumoral, entre otros(11,12). Más recientemente, con el advenimiento de las imágenes metabólicas, el volumen metabólico tumoral total (TMTV) estudiado por PET TC previo al inicio de tratamiento ha cobrado especial interés(13). Esto se debe a la baja complejidad de su cálculo y a la disponibilidad casi universal del método. Es relevante definir en el futuro de mane-

Tabla 3 - Score pronóstico en Linfoma Folicular FLIPI

FLIPI2

PRIMA PI

Edad (< o > 60 años)

B2 microglobulina elevada

Estadio Ann Arbor (III-IV vs I-II)

Hemoglobina (<o> 120g/L)

Compromiso de médula ósea

Hemoglobina (< o > 120 g/L)

Masa mayor a 6 cm

Áreas nodales (mayor o menor a 4)

Compromiso de médula ósea

LDH (elevada o normal)

B2 microglobulina elevada

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Evolución en el manejo del Linfoma Folicular ra prospectiva, el corte de punto óptimo, siendo propuesto actualmente los 510 cm3. Está bajo evaluación también la potencialidad de combinar estos factores independientes para ganar precisión en la predicción de riesgo. Como ejemplo puede mencionarse la combinación de TMTV y FLIPI pretratamiento(14); o la combinación de TMTV pretratamiento junto a la respuesta metabólica completa (RMC) al fin de la inducción(15). Los pacientes TMTV mayor a 510 cm3 + FLIPI 3-5 tendrán una mediana de SLP de sólo 19.2 meses (IC95% 11.2-35.7). Si bien los avances han sido significativos en el área de estratificación de riesgo, estos nuevos métodos no constituyen aún un estándar de cuidado para los pacientes con linfoma folicular.

Progresión de enfermedad antes de 24 meses (POD24)

Gráfico 2 Sobrevida según score pronóstico

a. Sobrevida global: grupos de bajo, intermedio y alto riesgo según FLIPI. b. Sobrevida global: grupos de bajo, intermedio y alto riesgo según PRIMA -PI. c. Sobrevida libre de progresión: grupos de bajo, intermedio y alto riesgo según FLIPI2.

Un concepto relevante es el de progresión de enfermedad antes de los 24 meses del inicio de tratamiento inmunoquimioterápico, o POD24. Este término y su impacto pronóstico fueron explorados inicialmente en el estudio National Lymphocare(16). Múltiples reportes de ensayos clínicos demostraron que alrededor de 20% de los pacientes con Linfoma Folicular que requieren tratamiento de primera línea progresaran antes de los 24 meses de haber iniciado tratamiento. Esto es cierto independientemente del tratamiento de inmunoquimioterapia utilizado y de la adición posterior de mantenimiento con Rituximab(17-21). Los mismos hallazgos se han visto ante la utilización de nuevas combinaciones como R2(22). En el estudio National Lymphocare, estas cifras se mantuvieron, con un 19% de pacientes progresores tempranos. La sobrevida global a 5 años para este grupo de pacientes fue de 50% vs 90% para el grupo de pacientes sin progresión temprana (ver gráfico 3). Estas diferencias en sobrevida se mantuvieron luego del ajuste por FLIPI, constituyéndose la POD24 como un marcador subrogante de SG, más adecuado que los scores tradicionales. Este dato fue luego corroborado por otros grupos de trabajo. Un análisis similar fue publicado por el grupo italiano de linfomas sobre los pacientes enrolados y tratados en el ensayo FOLL05, donde el grupo de POD24 representó un 28% de los pacientes(23). Ningún score pronóstico pretratamiento ha demostrado hasta el día de hoy una alta capacidad para

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Actualización terapéutica

Otero V

Gráfico 3 A. Sobrevida global desde el evento que define riesgo luego del diagnóstico, tratados con R CHOP (Rituximab ciclofosfamida doxorrubicina vincristina prednisona) en el grupo de National Lympho Care Study. Pacientes con progresión temprana de enfermedad (POD) presentaron menor sobrevida. SG a 2 años 68% (IC 95%, 58.2% a 76.3%). SG a 5 años 50% (IC 95%, 39.4% a 59.2%). SG en el grupo de referencia 97% (IC 95%, 94.6% a 98.1%) a 2 años y 90% (IC 95%, 86.2% a 92.4%) a 5 años. B. pacientes en el grupo de validación tratados con R CHOP, POD temprana impacta en SG. De Journal of Clinical Oncology 2015;33(23): 2516-2522.

detectar riesgo de progresión temprana antes de los 24 meses. En un estudio publicado por Jurinovic et al, el grupo de pacientes con POD24 demostró estar integrado por un alto porcentaje de FLIPI alto riesgo (78% en POD24 vs 44% en no POD24)(24). Sin embargo, los pacientes alto riesgo por FLIPI sin POD24 poseían una sobrevida libre de eventos similar a pacientes con FLIPI bajo riesgo sin POD24. Por ende, el score de FLIPI sobreestimaba la población de alto riesgo. Este mismo estudio demostró que la capacidad de predicción de POD24 del FLIPI mejoraba significativamente con la adición del ECOG PS y de 7 mutaciones genéticas, contenidas en el m7 FLIPI. Sin embargo, un total de 18% clasificados como bajo riesgo por m7 FLIPI presentaron POD24, generando una sensibilidad y especificidad para predicción de POD24 de 61% y 43% respectivamente. En la actualidad, POD24 podría utilizarse para una mejor selección de tratamientos de rescate en pacientes de alto riesgo. Queda como materia pendiente el desarrollo de una estrategia que detecte adecuadamente a estos pacientes pre tratamiento, para poder ofrecer terapéuticas adaptadas.

Opciones terapéuticas El Linfoma Folicular es una enfermedad heterogénea, por ende, el tratamiento de esta patología posee múltiples potenciales escenarios clínicos y opciones terapéuticas.

Para el Linfoma Folilcular de baja carga tumoral sin requerimiento de tratamiento, la observación activa continúa siendo una opción válida, sin mejoría en sobrevida para el tratamiento temprano con Rituximab o inmunoquimioterapia en este escenario. Sin embargo, la introducción temprana de anti CD20 en el tratamiento del Linfoma Folicular posee un efecto protector contra la transformación a Linfomas de alto grado(25). El mayor avance se ha logrado en el tratamiento del Linfoma Folicular en estadios avanzado de alta carga tumoral.

Primera línea El tratamiento estándar de primera línea en Linfoma Folicular avanzado ha sido, a lo largo de la última década, la inmunoquimioterapia. El beneficio de esta terapia combinada se estableció con los estudios pivotales de Hiddemann, comparando R-CHOP vs CHOP(26); y Marcus, comparando R-CVP vs CVP(27). Se confirmó así que la adición de Rituximab a la quimioterapia mejoraba de manera significativa la tasa de respuesta global (TRG) y completa (TRC), así como también la sobrevida, sin adicionar toxicidad significativa. Posteriormente, el estudio PRIMA demostró la utilidad del Rituximab en mantenimiento posterior a la inmunoquimioterapia de inducción, con beneficio significativo en SLP. Una actualización

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Evolución en el manejo del Linfoma Folicular Gallium: riesgo de POD24

Gráfico 4 G-quimioterapia reduce el riesgo de POD24 en un 46% versus R-quimio. Laúnonen, A., Hiddemann, W., Duenzinger, U., Fingerle-

Rowson, G., Nielsen, T., & Marcus, R. (2017). Early Disease Progression Predicts Poorer Survival in Patients with Follicular Lymphoma (FL) in the GALLIUM Study. Blood,130(Suppl 1), 1490.

reciente de este estudio, con seguimiento a 10 años, ha demostrado que alrededor de un 50% de los pacientes que utilizan inmunoquimioterapia de inducción seguido de Rituximab mantenimiento no han presentado progresión. Este dato podría hacer pensar, al menos, en una cura funcional en el LF con la estrategia terapéutica actual. Posteriormente, otra multiplicidad de estudios cuestionó el mejor esquema de quimioterapia acompañante. El estudio FOLL05 demostró la superioridad de R-CHOP y R-FM vs R-CVP en cuanto a SLP, sin diferencias en sobrevida global. Sin embargo, los pacientes que fueron tratados con R-CVP en este estudio presentaron un riesgo de requerir una segunda línea de tratamiento un 46% mayor en comparación a R CHOP(28). La toxicidad del R FM fue excesiva en comparación a R CHOP, estableciendo por ende este último como estándar de cuidado para el Linfoma Folicular en estadios avanzados. Este esquema fue posteriormente desafiado en el estudio StiL, publicado inicialmente por Rummel et al en 2013; y en el estudio BRIGHT, publicado por Flinn et al en 2014. Ambos estudios demostraron la superioridad en SLP del esquema BR vs R-CHOP, aunque sin diferencias en sobrevida global y a expensas de mayor toxicidad, especialmente de la mano de infecciones y segundas neoplasias. Otros estudios han explorado la utilidad de los esquemas libres de quimioterapia en el tratamiento del Linfoma Folicular en estadios avanzados en primera línea. Este es el caso del estudio RELEVANCE, publicado por Morschhauser et al en el año 2018. En este ensayo clínico se comparó la combinación 36

Lenalidomida + Rituximab (R2) vs Rituximab + quimioterapia, demostrándose similares tasas de respuesta global, completa y SLP a 3 años (77% vs 78%). Los perfiles de seguridad fueron diferentes, con mayor incidencia de neutropenia/neutropenia febril en la rama de inmunoquimioterapia y mayor número de eventos adversos cutáneos grado 3-4 en la rama R2. En este escenario, donde los esquemas de inmunoquimioterapia continúan siendo el estándar de tratamiento en primera línea, surge el estudio GALLIUM que evaluó la eficacia de quimioterapia junto a un nuevo anti CD20, el Obinutuzumab(29). Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal anti CD20 tipo II, diseñado por glicoingenieria a través de la remoción de azúcares o sus residuos unidos a la región FC del anticuerpo. Esta modificación le confiere aumento de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC), descenso de la toxicidad dependiente de complemento (CDC) y aumento de la muerte celular directa, con una potencia 35 veces superior con respecto a Rituximab(30). La adición de un anticuerpo monoclonal más potente -como obinutuzumab- a la quimioterapia habitual consiguió mayor sobrevida libre de progresión con respecto a Rituximab + Quimioterapia (R-QT); con una disminución de riesgo de recaída/ progresión o muerte del 34%. Esto equivale a una ganancia de 3 años libres de progresión para pacientes tratados con Obinutuzumab + quimioterapia (G-QT). La combinación G QT también demostró mayor profundidad de respuesta medida tanto por en-

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Actualización terapéutica

Otero V

Gráfico 5 Sobrevida libre de progresión: estrategias terapéuticas en refractarios a Rituximab.

Kahl B, et al. Cancer 2010;116:106-14 // 2Horning SJ, el al. JClinOncol 2005:23:712-9 // Czuczman MS, et al. Blood 2012; 119:3898-704 // 4Gopal AK, et al. N Engl J Med 2014;370:1008-18

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fermedad mínima residual al fin de la inducción, como por PET TC al fin de la inducción, con mayor tasa de respuesta metabólica completa. Estos beneficios a favor de Obinutuzumab se mantuvieron en todos los esquemas de quimioterapia utilizados (CHOP, bendamustina y CVP). La utilización de G QT también redujo el riesgo de requerir una nueva terapia anti linfoma, en un 32%.

Con respecto a la seguridad, la adición de Obinutuzumab generó un aumento leve en la toxicidad con mayor número de eventos adversos serios (47.2% vs 41.2%) y grado 3-5 (75.5% vs 68.5%), aunque con misma tasa de mortalidad por eventos adversos (4% vs 3,5%). Una actualización de este estudio demuestra que la utilización de un anticuerpo más potente como el Obinutuzumab reduce el riesgo

Gráfico 6 Sobrevida global: estudio GADOLIN.

Data cut-off01 Apr. 2016; +Stratification factors: iNHL subtype, prior therapies, refractory type. Benda, bendamustine; FL, fllicular lymphoma; NR, noreached; OS, overall sutvival. Cheson B, et al. ASH December 2016 (Abtarct 615)

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Evolución en el manejo del Linfoma Folicular

Gráfico 7 Algoritmo terapéutico del Linfoma Folicular.

Adaptado de Kahl, B. S., & Yang, D. T. Follicular lymphoma: evolving therapeutic strategies. Blood 2016, 127(17):2055-2063

de POD24 en un 46% vs los esquemas combinados con Rituximab (ver gráfico 4)(31).

Líneas subsiguientes La selección del tratamiento de segunda línea requiere adaptación a múltiples factores, entre ellos: • el tiempo a la progresión (temprana vs tardía) 38

• el esquema utilizado en primera línea • las características del paciente • las características de la enfermedad a la recaída Es siempre conveniente la obtención de una nueva biopsia, idealmente guiada por PET TC, con el objetivo de descartar una transformación histológica a linfoma de alto grado, cuyo abordaje terapéutico

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Actualización terapéutica

Otero V varía. Una vez descartada la transformación, debemos recordar que los principios que guían la elección terapéutica en primera línea deben respetarse a la recaída. Por ende, aquellos pacientes que recaen con baja carga tumoral y asintomáticos pueden recibir abordajes terapéuticos de baja intensidad, como Rituximab en monoterapia. Este es un campo de estudio y avance constante. En este sentido, el estudio AUGMENT recientemente presentado en ASH 2018 por Leonard et al demostró que la adición de lenalidomida a Rituximab en este escenario clínico prolonga tanto la SLP como la SG vs Rituximab monoterapia, en pacientes con Linfoma Folicular recaído no refractario a rituximab. Sin embargo, esta combinación aún no posee una aprobación formal por las agencias regulatorias. Es de particular importancia definir también el tiempo a la progresión de los pacientes. Aquellos que hayan conseguido respuestas prolongadas al tratamiento de primera línea, pueden recibir abordajes similares a primera línea, sin resistencia cruzada.

El grupo de mayor riesgo y pobre sobrevida será el de progresores tempranos. Es este grupo de pacientes quienes deben recibir abordajes diferenciales, estando en evaluación múltiples opciones con nuevos fármacos dentro de protocolos de investigación. En este escenario y en quienes sean candidatos, siempre debe considerarse la posibilidad de un tratamiento de rescate y la consolidación posterior con autotrasplante, que ha demostrado impactar positivamente en la SLP y en SG(32). Otro grupo de particular alto riesgo son los pacientes refractarios a rituximab. Las opciones terapéuticas para estos pacientes eran, hasta hace poco, limitadas. Se proponían como tratamiento fármacos en monoterapia, con medianas de sobrevida libre de progresión menores al año (ver gráfico 5). En este escenario surge el estudio GADOLIN, que evaluó la eficacia de la combinación Obinutuzumab + bendamustina vs bendamustina monoterapia en este grupo de pacientes. La adición de Obinutuzumab a bendamustina demostró mejorar de manera significativa la sobrevida libre de progresión, el tiempo a nueva terapia

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Evolución en el manejo del Linfoma Folicular antilinfoma y la sobrevida global vs bendamustina monoterapia (ver gráfico 6). Para las recaídas subsecuentes, las opciones serán mayoritariamente de índole paliativa, con secuenciación de múltiples drogas en monoterapia. Especialmente en dobles refractarios, las guías internacionales recomiendas las terapias con inhibidores de Pi3k, de baja disponibilidad en Latinoamérica (ver gráfico 7).

Conclusiones A lo largo de las décadas pasadas, la expectativa para los pacientes con Linfoma Folicular ha mejorado notablemente. La adición de anticuerpos monoclonales anti CD20 a la terapia estándar junto al uso de los mismos en mantenimiento ha conseguido prolongar la sobrevida de los pacientes, hasta en 20 años adicionales. Se han optimizado los partner de quimioterapia, consiguiendo resultados silimares en eficacia y mitigando la toxicidad. Se han desarrollado, en los últimos años múltiples nuevas terapias dirigidas, con grandes

potenciales, aunque aún de baja disponibilidad en nuestra región. Sin embargo, existen aún asignaturas pendientes. La principal necesidad insatisfecha la constituye la identificación temprana y adecuada, con métodos de fácil acceso, de los pacientes de pronóstico adverso con las terapias actuales. Ninguno de los scores pronósticos permiten detectar la totalidad de esta población. Contamos hoy con nuevas terapias que permiten optimizar los resultados del tratamiento del Linfoma Folicular en primera línea, como el uso de obinutuzumab, y la consecuente reducción del riesgo de progresión temprana, aunque no sin un leve aumento en la toxicidad Por ende, debemos seleccionar los tratamientos de manera personalizada. Es necesario tener en cuenta la balanza entre riesgo y beneficio, para conseguir la respuesta más adecuada para el paciente como ser individual, planteando metas de tratamiento concretas y ofreciendo nuestra mejor estrategia para conseguirlas. Recibido: 24/04/2019 Aprobado: 03/06/2019

Bibliografía R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: The BRIGHT study. Blood 2014; 123:2944–2952. 19. MJ Rummel, N Niederle, G Maschmeyer, etal: Bendamustine plus Rituximab versus CHOP plus Rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: An open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013; 381:1203–1210. 20. OW Press, JM Unger, LM Rimsza, etal: Phase III randomized intergroup trial of CHOP plus Rituximab compared with CHOP chemotherapy plus (131)iodine-tositumomab for previously untreated follicular non-Hodgkin lymphoma: SWOG S0016. J Clin Oncol 2013; 31:314–320. 21. G Salles, JF Seymour, F Offner, etal: Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to Rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011; 377:42–51. 22. Morschhauser F, et al. Rituximab plus Lenalidomide in Advanced Untreated Follicular Lymphoma. N Engl J Med 2018; 379:934-47. 23. Luminari, S, Marcheselli, L, Manni, M, et al. Pod24 and cr30 are promising Surrogate endpoints for assessing the outcome of patients with advanced stage follicular lymphoma enrolled in the foll05 trial by fil. Hematological Oncology 2017; 35(S2): 228– 229.

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Rol de Bendamustina en los Síndromes Linfoproliferativos La aplicación de regímenes de poliquimioterapia y los agentes biológicos, han logrado grandes mejoras en los resultados de los Síndromes Linfoproliferativos, con mayor efectividad y mayor número de remisiones completas prolongadas. La Bendamustina fue desarrollada en la década de 1960, siendo redimensionada en sus indicaciones en la década del 2000 por su actividad en tumores sólidos (cáncer de mama metastásico), pero particularmente en neoplasias linfoproliferativas. Es un agente potente, con un mecanismo de acción antitumoral bifuncional. Además de su acción alquilante, posee un anillo benzimidazol que le confiere una actividad antitumoral similar a los antimetabolitos, debido a su similitud con los análogos de nucleósidos. Bendamustina causa un amplio daño del ADN, sucedido por inhibición de varios puntos de la mitosis; reparación ineficiente del ADN; y activación de la apoptosis. La Bendamustina es considerada actualmente un fármaco de gran utilidad y muy prometedor a futuro, por su actividad demostrada frente a LLC, Mieloma Múltiple y LNH indolentes, tanto en pacientes naive como refractarios a otras quimioterapias. También es importante su comprobado efecto sinérgico con rituximab.

En LLC ha demostrado ser superior a Clorambucil por lo que constituye una buena opción para el tratamiento inicial de pacientes no candidatos a esquemas basados en Fludarabina, especialmente adultos mayores o pacientes con importantes comorbilidades. En Linfomas indolentes ha mostrado eficacia en pacientes en recaída o refractarios a rituximab. El esquema rituximab-bendamustina podría ser superior al R-CHOP en el tratamiento de linfomas indolentes, especialmente en adultos mayores o no candidatos a antraciclinas por cardiopatía. Sus indicaciones actuales abarcan: • Leucemia Linfoide Crónica en primera línea, en monoterapia o asociado; y en segunda línea • Linfoma No Hodgkin indolente B en primera línea o posterior • Linfoma del manto • Mieloma Múltiple en primera línea. Esta realidad actual de la Bendamustina, da razón a las afirmaciones emanadas de los estudios clínicos que la consideraron un fármaco redescubierto y altamente prometedor, lo que ha sido corroborado por la práctica clínica.

Bibliografía 1. Ozegowski W, Krebs D. IMET 3393, -[1-methyl5-bis(chloroethyl)-amino-benzimidazolyl-2]-butyric cid hydrochloride, a new cytostatic agent from among the series of benzimidazole mustard compounds. ZblPharma 1971; 110:1013-9. 2. Rummel MJ, Al-Batran S, Kim SZ, et al: Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 3383-3389. 3. Cheson BD, Rummel MJ. Bendamustine: rebirth of an old drug. J Clin Oncol 2009; 27:1492–501. 4. Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH, et al: Phase II multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients

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Enfermedad celíaca Dra. Patricia Langjahr*, Dr. José Masi Sienra** * Bioquímica, MSc en Ciencias Biológicas, mención Inmunología; PhD en Ciencias Biomédicas, Universidad de Chile Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud (IICS) Cátedra de Inmunología Clínica. Facultad de Ciencias Químicas Universidad Nacional de Asunción ** Medico Gastroenterólogo Director del Centro Estudios de Enfermedades Digestivas (CEED) Centro de Endoscopia. Sanatorio San Roque

Resumen. La enfermedad celíaca es una enteropatía

autoinmune provocada por el consumo de gluten en personas con susceptibilidad genética. Su patogénesis involucra factores genéticos, ambientales e inmunológicos, entre los que se destacan el consumo de gluten así como los genes de antígeno leucocitario humano (HLA)-DQ2 y HLA-DQ8. El diagnóstico se basa en criterios clínicos, serológicos e histológicos. El único tratamiento es una dieta libre de gluten, lo que impone el desafío del seguimiento de los pacientes a fin de contribuir a su mejor manejo y cuidado.

Abstract. Celiac disease is an autoimmune enteropathy that develops in genetically susceptible individuals following exposure to dietary gluten. The pathogenesis involves genetic, environmental and immunological factors, among which the consumption of gluten so as the human leukocyte antigen (HLA) -DQ2 and HLA-DQ8 genes stand out. The diagnosis is based on clinical, serological and histological criteria. The only treatment for celiac disease is a gluten-free diet constituting a challenge, to follow-up patients to contribute to a better management and care.

Palabras clave: enfermedad celíaca, autoinmunidad, dieta libre de gluten, seguimiento. Key words: celiac disease, autoimmunity, gluten-free diet, follow-up.

Introducción La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía autoinmune provocada por el consumo de gluten de la dieta en personas con susceptibilidad genética(1). El gluten es la fracción proteica insoluble en agua presente en el trigo, centeno, cebada y otros granos relacionados. La EC afecta principalmente el intestino delgado, sin embargo las manifestaciones clínicas son amplias, presentándose síntomas intestinales y extraintestinales(2). La prevalencia de la EC varía entre 0,5% a 1%, dependiendo de la población estudiada(3) y es 1,5 a 2 veces más alta en mujeres que en hombres(4). La incidencia de la EC ha ido aumentando y se estima que la mayoría de los casos se encuentran aún no diagnosticados(5). E-mail: plangjahr@gmail.com

Anteriormente, la patología se asociaba con presentación en niños, sin embargo actualmente se acepta que la EC puede afectar a personas de cualquier edad, raza y grupo étnico(4). El riesgo de desarrollar EC se incrementa en individuos con un familiar de primer grado afectado y en pacientes con otras enfermedades autoinmunes tales como diabetes tipo I, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple, así como en síndromes genéticos como el síndrome de Down y el de Turner(4).

Patogénesis La patogénesis de la EC involucra factores genéticos, ambientales e inmunológicos(5). Entre los factores genéticos implicados se encuentran los genes de HLA de clase II situados en el cromosoma 6p21, conocidos como HLA-DQ2 y HLA-DQ8, moléculas involucradas en la presentación de antígenos en la superficie de las células inmunes. Más del 90% de los pacientes con EC posee una o dos copias de HLA-

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DQ2.5. Un porcentaje menor de pacientes expresa los haplotipos HLA-DQ8 y HLA-DQ2.2, de menor riesgo(6). Es de notar que los haplotipos HLA-DQ2 y HLADQ8 están presentes en 30 a 40% de la población general(7), sin embargo la prevalencia de la EC es de aproximadamente 1%(4). Por lo tanto, los haplotipos HLA-DQ2 o HLA-DQ8 son necesarios pero no suficientes para el desarrollo de la EC, otros factores genéticos y ambientales participan en dicha patogénesis. Los genes HLA representan un 50% de los factores genéticos involucrados en la EC(5). El principal factor ambiental implicado en la EC es el consumo de gluten de la dieta. El gluten presenta en su composición varias glutaminas y prolinas; como consecuencia es incompletamente digerido por las peptidasas gástricas e intestinales generando péptidos grandes de hasta 33 aminoácidos de largo. Los pacientes con EC presentan activación de la respuesta inmune frente a estos péptidos o fragmentos no digeridos de la gliadina del gluten(2). En la patología está involucrada tanto la respuesta inmune innata como adaptativa. Los péptidos de gliadina no digeridos pueden alcanzar la lámina propia intestinal y activar directamente a los receptores de la inmunidad innata, como los receptores tipo Toll (TLR) presentes en las células presentadoras de antígeno, con la posterior liberación de citoquinas y quimioquinas pro-inflamatorias(8). A su vez, los linfocitos intraepiteliales (IELs), activados por interleuquina (IL)-15, median la destrucción de células y la atrofia de las vellosidades(5). En la lámina propia los péptidos de gliadina no digeridos, como el péptido denominado alfa-2-gliadina 33-mer, son desaminados por la enzima tranglutaminasa tisular 2 (tTG2), aumentado su afinidad de unión a las moléculas HLA de las células presentadoras de antígeno. Los péptidos de gliadina y de la enzima tTG2 unidos a las moléculas de HLA son presentados a los linfocitos, produciendo la activación de linfocitos T y B. La activación de los linfocitos T CD4+ conduce a la producción de citoquinas, principalmente de los perfiles Th1 y Th17. Los linfocitos B se diferencian a células plasmáticas productoras de anticuerpos anti-tTG2 y anti-péptidos de gliadina desaminados (DGP)(4).

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones de la EC pueden ser intestinales (signos y síntomas de malabsorción) o extraintestinales(9) (ver tabla 1). Así también, una considerable proporción de pacientes no presenta síntomas(10).

Manifestaciones intestinales y extraintestinales de Enf. Celíaca

Intestinales • Diarrea • Distensión abdominal • Estomatitis aftosa • Constipación • Enfermedad por reflujo gastroesofágico • Vómitos • Dolor abdominal crónico Extraintestinales • Anemia • Osteoporosis • Artritis/Artralgia • Dermatitis herpetiforme • Hipoplasia del esmalte dental • Neuropatía periférica • Fatiga crónica • Epilepsia • Depresión • Dolor de cabeza • Hipertransaminasemia • Pancreatitis • Insuficiencia pancreática exócrina • Infertilidad • Aborto espontáneo • Parto prematuro Tabla 1 Adaptado de Hujoel, I. y col. 2018

La presentación en niños y adultos está cambiando, con mayor cantidad de casos con síntomas no clásicos(5). Debido a las diversas formas de presentación de la EC, en el 2013 el consenso de Oslo determinó aceptar los términos de: I) EC sintomática (con síntomas gastrointestinales o extraintestinales evidentes); II) EC asintomática (diagnosticada con serología y biopsia en pacientes sin síntomas); III) EC clásica (con síntomas de malabsorción o gastrointestinales); IV) EC no clásica (con sintomatología, pero sin síntomas de malabsorción); V) EC potencial (pacientes c/serología positiva y biopsia intestinal normal, c/riesgo de desarrollar EC)(1).

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Enfermedad celíaca

La EC clásica es más común en niños pequeños y se presenta con síntomas gastrointestinales que incluyen diarrea crónica, dolor abdominal, distensión abdominal, falta de crecimiento, pérdida de peso y en algunos casos estreñimiento(9). Más de la mitad de los adultos diagnosticados presentan síntomas gastrointestinales y pérdida de peso(11). La incidencia de la EC diagnosticada en adultos mayores de 65 años va en aumento. En esta franja etaria la EC se presenta más frecuentemente en hombres que en mujeres y mayormente sin síntomas gastrointestinales o con síntomas leves(12). Los síntomas extraintestinales secundarios a la malabsorción incluyen la anemia por deficiencia de hierro, osteoporosis resultante de la disminución de la absorción de calcio, entre otros (ver tabla 1). Entre las deficiencias nutricionales también presentes en los pacientes con EC se encuentran: déficit de la vitamina D, vitamina B12, vitamina B6 y zinc(9). Diversas condiciones se encuentran asociadas a la EC, entre ellas se destacan otras enfermedades autoinmunes, las cuales se encuentran presentes en 35% de los pacientes con EC. Las principales enfermedades autoinmunes asociadas a la EC están representadas por: • tiroiditis de Hashimoto, • psoriasis, • diabetes mellitus tipo I y • síndrome de Sjogren. Las mujeres y los adultos mayores presentan más comúnmente condiciones autoinmunes asociadas, a diferencia de los pacientes masculinos o más jóvenes. Adicionalmente, otras condiciones asociadas a la EC son la enfermedad inflamatoria intestinal, los síndromes de Down, de Turner y de William(6).

Diagnóstico El diagnóstico de la EC se basa en criterios clínicos, serológicos e histológicos en pacientes con una dieta conteniendo gluten(1). Adicionalmente, la prueba genética de identificación de HLA-DQ2 y HLA-DQ8 aporta al diagnóstico de la EC.

Marcadores serológicos Las pruebas serológicas se utilizan para el cribado o screening de la EC, constituyen el primer paso en el diagnóstico de pacientes con sospecha clínica de EC, así como en el cribado de familiares de pacientes con EC(9). Estas pruebas incluyen la determinación de los niveles séricos de anticuerpos IgA e IgG anti-tTG2, 46

Clasificación de Marsh-Oberhuber Vellosidades intestinales

Criptas

Linfocitosis intraepitelial

Normal

Aumentada

Normal

Hiperplasia

Aumentada

IIIa

Atrofia parcial

Hiperplasia

Aumentada

IIIb

Atrofia subtotal

Hiperplasia

Aumentada

IIIc

Atrofia total

Hiperplasia severa

Aumentada

Tabla 2 Adaptado de Hujoel, I. y col. 2018

anticuerpos IgA antiendomisio (EMA) y anticuerpos IgA e IgG anti-DGP(1). La determinación de anticuerpos IgA e IgG anti-gliadina (AGA) en suero actualmente no se recomienda, en su lugar se sugiere el dosaje de IgA e IgG anti-DGP (anti-péptidos de gliadina desaminados ), debido a su mayor sensibilidad(9). Entre los marcadores serológicos, la cuantificación de anticuerpos IgA anti-tTG2 (anti enzima tranglutaminasa tisular 2) es la prueba inicial de elección, debido a su alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de EC(5). Los niveles séricos de IgA anti-tTG2 se correlacionan con grados más severos de atrofia de las vellosidades, al momento del diagnóstico(10). En los últimos años, la Sociedad Británica de Gastroenterología ha recomendado la detección secuencial de IgA anti-tTG2 y EMA (anti-endomisio) o IgG anti-DGP, ya que la combinación de estas pruebas aumentaría la sensibilidad del cribado(1). La deficiencia selectiva de IgA es diez veces más frecuente en pacientes con EC que en la población general, lo cual puede llevar a resultados falsos negativos cuando se realizan los exámenes serológicos para el diagnóstico de la EC basados en IgA, como anti-tTG2 y anti-EMA(1). En pacientes adultos paraguayos con EC que presentaban IgA anti-tTG2 negativa o indeterminada se detectó una frecuencia calculada de deficiencia selectiva de IgA de 1,35%, similar a lo reportado en otras poblaciones(13). Ante este escenario, se recomienda la cuantificación de IgA total, en conjunto con la detección de anticuerpos anti-tTG2 en pacientes con sospecha de EC. En caso de presentarse deficiencia selectiva de IgA se recomienda realizar las determinaciones de anticuerpos IgG anti-tTG2 y/o anti-DGP. Esta recomendación también se sugiere en el caso de niños menores a

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Langjahr P, Masi J

3 años, en los cuales se los niveles de IgA aún son bajos(9).

Biopsia intestinal y evaluación histológica La endoscopía y biopsia intestinal se requieren para el diagnóstico de EC. Se ha propuesto que se puede omitir la endoscopía y biopsia para el diagnóstico(14) en niños : • que presenten síntomas, • con niveles séricos de anticuerpos anti-tTG2 mayor a 10 veces el valor de corte, • anticuerpos EMA positivos en una ocasión diferente y • HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8 positivo. En los pacientes adultos y aquellos niños que no cumplen todos estos criterios, la endoscopía y biopsia intestinal permanecen como el estándar de oro para el diagnóstico de la EC(1). La clasificación de Marsh-Oberhuber es la más utilizada para describir los cambios histológicos asociados con la EC (ver tabla 2). Además, existe una clasificación simplificada más reciente desarrollada por Corazza(9). Debido a que la inflamación duodenal puede ser irregular, se recomienda tomar varias muestras de biopsia, de cuatro a seis muestras del duodeno, incluidas una a dos biopsias del bulbo duodenal(15). El diagnóstico de EC se establece fácilmente en aquellos pacientes que presentan serología positiva y biopsia intestinal con una histología caracterizada por un aumento de la linfocitosis intraepitelial, hiperplasia de las criptas y atrofia de las vellosidades(1). La prevalencia de EC seronegativa es del 6-22% de todos los casos diagnosticados. Por lo tanto, cuando existe una fuerte sospecha de EC, la biopsia intestinal debe realizarse incluso si las pruebas serológicas son negativas(1). En casos de serología negativa y biopsia con atrofia de las vellosidades y/o mayor número de IELs se sugiere considerar y descartar otras condiciones que producen alteraciones a nivel intestinal similares como la giardiasis, inmunodeficiencia común variable, enfermedad inflamatoria intestinal o infección por Helicobacter pylori, entre otros(16). En el caso del diagnóstico de pacientes que se encuentran con dieta libre de gluten (DLG), se sugiere realizar la tipificación de HLA. Si esta prueba es positiva se sugiere realizar, si es posible, un desafío con gluten(5).

Prueba genética Las pruebas para HLA-DQ2 (DQA1*05:01/05:05 y DQB1*02:01/02:02) y HLA-DQ8 (DQA1*03:01 y DQB1*03:02) tienen un alto valor predictivo negativo,

por lo que es poco probable el desarrollo de EC en quienes tengan resultados negativos. Estos haplotipos están presentes en 30-40% de la población, sin embargo, sólo un pequeño porcentaje desarrolla EC. Por este motivo, la tipificación de HLA contribuye a descartar la posibilidad de desarrollar EC. Este test presenta mayor utilidad en el diagnóstico de pacientes con factores de riesgo de desarrollar la patología, como los familiares de pacientes con EC y también en el caso de falta de concordancia entre los test serológicos y la biopsia intestinal(4).

Tratamiento El único tratamiento para la EC es una dieta libre de gluten, por lo que todos los productos de trigo, centeno, cebada y avena contaminada con gluten deben evitarse(16). El grado de susceptibilidad de los pacientes con EC a la contaminación del gluten es variable. La cantidad más baja de gluten diaria que puede causar daño a la mucosa intestinal de pacientes con EC es de 10 a 50 mg por día(4). La comisión del Codex Alimentarius de la Organización Mundial de la Salud (OMS) estipuló una contaminación máxima de gluten de 20 ppm en los alimentos etiquetados sin gluten, siendo este contenido de gluten seguro para los pacientes con EC(1). La dieta libre de gluten permite en la mayoría de los pacientes la resolución de los síntomas y la reparación del daño intestinal, así como la mejoría de los parámetros nutricionales, incluyendo aumento en el peso corporal, índice de masa corporal y mineralización ósea. Además, la adherencia a la DLG disminuye el riesgo de cáncer y la mortalidad en los pacientes con EC(9). Se sugiere el asesoramiento por un nutricionista de los pacientes recién diagnosticados para evitar el gluten, así como para lograr una ingesta adecuada de nutrientes y fibra en su dieta. Con la instauración de una DLG las características serológicas se normalizan en 3 a 12 meses(3), mientras que la recuperación del daño intestinal se produce dentro de 6 a 24 meses de iniciada la dieta, en la mayoría de los pacientes(4). Aproximadamente 20% de los pacientes con EC presentan síntomas persistentes a pesar de seguir una DLG(17). En estos casos, lo principal es confirmar el diagnóstico de EC. Si el paciente al momento del diagnóstico inicial se encontraba con una dieta conteniendo gluten y no presentaba marcadores serológicos positivos o atrofia de vellosidades intestinales,

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Enfermedad celíaca

un diagnóstico alternativo puede ser posible. En estos casos, se sugiere realizar pruebas de HLA y pruebas de desafío con gluten. Si la EC se descarta, otras condiciones pueden ser consideradas tales como sensibilidad al gluten no celíaco, enfermedad inflamatoria intestinal, intolerancia a la lactosa o fructosa, sobrecrecimiento de bacterias a nivel del intestino delgado, colitis microscópica. Otro factor a considerar en estos casos es el consumo inadvertido de gluten(2). La EC refractaria afecta al 5% de las personas con EC y se caracteriza por síntomas clínicos de malabsorción persistentes o recurrentes junto con cambios histológicos a pesar de seguir una DLG estricta(7). Las complicaciones asociadas con la EC no tratada incluyen adenocarcinoma de intestino delgado, linfomas no-Hodgkin y más específicamente linfomas de células T asociados a la enteropatía(4).

Evolución y Seguimiento

sea por transgresiones intencionales o involuntarias. Esto reafirma la importancia del seguimiento de los pacientes con enfermedad celíaca. Una evaluación clínica completa es fundamental en el seguimiento, incluyendo el chequeo de síntomas y pruebas de laboratorio generales (hemograma, dosaje de vitamina B12, ácido fólico, vitamina D, calcio, hierro sérico) y específicas de la EC (anticuerpos anti-tTG2 y anti-DGP)(18). La endoscopía y biopsia también es utilizada como herramienta para el monitoreo de la recuperación de la mucosa intestinal en el seguimiento de pacientes con EC. Se ha sugerido que la biopsia sería necesaria en el seguimiento sólo en el caso de pacientes con persistencia de síntomas y cumplimiento aparente de la DLG(18). Se sugiere realizar los controles de seguimiento cada 3 a 6 meses desde el diagnóstico hasta la estabilización y mejora sustancial. Posteriormente, se recomienda la evaluación anual(18).

El cumplimiento de la dieta libre de gluten sigue siendo un desafío para los pacientes en tratamiento, ya

Recibido: 23/04/2019 Aprobado: 12/07/2019

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Sixto Villalba

FAPASA Febudan (Hoja 2)

Consenso en Diabetes

Diabetes y riesgo cardiovascular – dudas y certezas – Dr. Elvio Buenoi Dra. Ana Iris Ramíreziii Dra Shirley Alsinav Dra. Tania Hoberukvii Dr. Aldo Benítezix Dr. Gustavo Olmedoxi

Dr. Sebastián Velázquezii, Dr. Jorge Solano Lópeziv Dr. Cesar Elizechevi Lic. Nut. María José Fusilloviii Dr. Fernando Vittalex

i. Especialista en Endocrinología y Metabolismo. Profesor Adjunto de Clínica Médica. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Ncional de Asunción (FCM-UNA) Dr. Elvio Bueno Presidente de la Sociedad Paraguaya de Estudios de la Obesidad. ii. Especialista en Endocrinología y Metabolismo. Instructor de Fisiopatología. (FCM-UNA) iii. Especialista en Endocrinología y Metabolismo. Instructora de Semiología Médica. (FCM-UNA) iv. Médico Internista. Profesor de Clínica Médica. Facultad de Medicina. Universidad Católica “Nuestra Señora de la Asunción” (UCA). Fellow del American College of Physician. v. Especialista en Diabetología. Médica adjunta al Departamento de Endocrinología y Diabetes de la Segunda Cátedra de Clínica Médica (FCM-UNA) vi. Médico Internista. Docente Clínica Médica. Facultad de Medicina. Universidad Católica “Nuestra Señora de la Asunción” (UCA). Presidente de la Sociedad Paraguaya de Aterosclerosis. vii. Especialista en Endocrinología y Metabolismo. Especialista en Endocrinología Femenina y Reproductiva. Medica Adjunta Departamento de Endocrinología y Diabetes de la Segunda Cátedra de Clínica Médica (FCM-UNA). viii. Licenciada en Nutrición. Educadora en Diabetes. Nutiriconista Clínica. Hospital de la Universidad Católica “Nuestra Señora de la Asunción” (UCA). ix. Profesor Titular de Patología Médica (FCM-UNA) Coordinador de la Unidad de Obesidad del Hospital de Clínica (FCM-UNA) x. Residente de Clínica Médica. Hospital de Clínicas (FCM-UNA) xi. Médico Cardiólogo por la Universidad de Lovaina (Bélgica). Especialista de la Unidad de Cardiología de la Primera Cátedra de Clínica Médica (FCM-UNA)

Resumen. Desde la publicación de meta-análisis que mostraron mortalidad aumentada en pacientes diabéticos tratados con rosiglitazona, y la exigencia de FDA en 2008 para las drogas antidiabéticas de estudios de seguridad cardiovascular, han surgido moléculas nuevas, útiles para la prevención cardiovascular secundaria. El presente artículo desarrolla la visión actual sobre el tema de representantes de varias sociedades científicas de Paraguay, que arriban a conclusiones comunes, pese a la existencia de aspectos que deben seguir siendo estudiados.

Abstract. Since the publication of meta-analysis that showed increased mortality in diabetic patients treated with rosiglitazone, and the FDA requirement in 2008 for antidiabetic drugs from cardiovascular safety studies, new molecules have emerged, useful for secondary cardiovascular prevention. This article develops the current vision on the subject of representatives of several scientific societies of Paraguay, who arrive at common conclusions, despite the existence of aspects that should continue to be studied.

Palabras clave: riesgo cardiovascular, diabetes, metformina, consenso. Key words: cardiovascular risk, diabetes, metformin, consensus.

Introducción A partir de la publicación del meta-análisis de Nissen sobre la mortalidad aumentada en pacientes con diabetes que usaban rosiglitazona, y de la exigencia de la Food and Drug Agency (FDA) que en 2008 estableció que las drogas antidiabéticas deben pasar por estudios de seguridad cardiovascular, el

tema diabetes y riesgo carciovascular se instaló en la literatura científica. El tema ha sido impulsado también por la industria que ha lanzado al mercado moléculas nuevas, útiles para la prevención cardiovascular secundaria. En la presente revisión se presenta un resumen de las ponencias expuestas en una Jornada sobre Dia-

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Diabetes y riesgo cardiovascular

betes y Riesgo Cardiovascular realizada en abril de 2019, con una modalidad de exposiciones basadas en respuestas a preguntas concretas, organizada por la Sociedad Paraguaya de Medicina Interna y que contó con la participación de representantes de varias sociedades científicas. Las ponencias en general han mostrado como a pesar que varios criterios se han decantado bastante, existen una gran cantidad de dudas aun por develar.

1- ¿Es o no la diabetes un equivalente de enfermedad cardiovascular?

Si asumimos como un paradigma, la conclusión del trabajo de Haffner(1) publicado en 1998, por la cual los pacientes con diabetes tienen el mismo riesgo cardiovascular que aquellos sin diabetes con infarto agudo de miocardio previo, asumiremos que intervenciones en personas con diabetes desde el vamos serán prevención secundaria. Este criterio define conductas como la universalización en esta población del uso de la aspirina, las estatinas y de algunos productos que han probado su utilidad en prevención secundaria como los antagonistas del SLGT2 y los análogos del GLP-1. Al momento actual existe evidencia que las conclusiones de Haffner no deberían ser tomadas como paradigma absoluto, debido a que en su trabajo original, los pacientes tenían de hecho un gran riesgo cardiovascular independiente de la presencia de diabetes que en cierta manera sesgó la conclusión. Además entre 1998 y el 2013 existían al menos 11 trabajos cuyas conclusiones eran similares a las de Haffner, otros tantos en contra, y finalmente algunos que no mostraban diferencias entre los dos grupos, además de investigaciones que discriminaban el riesgo entre mujeres y varones, encontrándose muy frecuentemente que personas de sexo femenino con diabetes sí podrían tener un riesgo cardiovascular equivalente a las que ya han sufrido un infarto agudo de miocardio, pero no los varones(2,3). Siendo esta cuestión aun no resuelta, es la opinión del grupo redactor que todos los pacientes con diabetes deberían tener una evaluación sistematizada de los factores de riesgo cardiovascular y tomar las decisiones de manera individual.

2- ¿Deberían las personas con diabetes y disfunción eréctil (DE) tener una evaluación ergométrica si van a usar inhibidores de fosfodiesterasa?

Los inhibidores de la fosfodiesterasa han sido vinculados, a nivel de la opinión pública general, con 54

mortalidad de origen cardiovascular, particularmente con infarto agudo de miocardio(4,5) La realidad es que fuera del uso concomitante con nitratos, que sí representa un riesgo real de hipotensión y probable eventos cardiovasculares fatales, el uso regular de estos productos farmacéuticos han demostrado ser relativamente seguros(6), incluso en algunos trabajos han demostrado una mejoría del pronóstico(7). El problema es que prescribir estos productos es como darle licencia al paciente que puede desear tener relaciones sexuales luego de un periodo largo de abstinencia. El Tercer Consenso de Princeton recomienda que los varones con DE que sufren una ECV conocida, según la enfermedad coexistente, deben ser clasificados en los siguientes riesgos de gravedad: • Bajo riesgo: revascularización exitosa, HTA controlada y asintomática, enfermedad valvular leve, IC (NYHA clase I y II) • Riesgo Intermedio: angina estable leve o moderada, infarto de miocardio antiguo (2-8 semanas), IC (NYHA clase III), secuelas no cardíacas de la enfermedad aterosclerótica (Ej.: Enf. Arterial periférica, ACV o AIT) • Alto riesgo: angina inestable, Hipertensión no controlada, IC (NYHA clase IV), IM ≤2 semanas, arritmia de alto riesgo, valvulopatía moderada a grave. En los primeros, si toleran una actividad física moderada sin síntomas en general pueden autorizarse las relaciones sexuales y desde luego el uso de inhibidores de fosfodiesterasa sin mayores investigaciones. En el caso de los de riesgo intermedio, corresponden las pruebas cardiacas de esfuerzo. El tercer grupo debe ser visto por cardiólogos para su evaluación(8-10). En síntesis, lo que se debe evaluar es la actividad sexual y el fitness del paciente para tolerar la carga física de dicha actividad. El problema no son los inhibidores de la fosfodiesterasa sino la actividad sexual en sí.

3- Deberían usar todos los pacientes

con diabetes ácido acetil salicílico?

Una cuestión indiscutible es la utilidad del AAS en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en personas con y sin diabetes(11). Lo que está en entredicho en este momento es su utilidad en cualquier población en prevención primaria. El AAS confiere riesgo de sangrado en el sistema nervioso central como gastrointestinal, aunque

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Consenso en Diabetes

Bueno E, Velazquez S, Ramirez A y Col.

solo después de los 70 años los riesgos son definitivamente mayores que los beneficios y ya no se recomienda en este grupo etario(12). En personas con diabetes entre 40 y 70 años la prescripción debe ser individualizada(13). Es probable que en aquellos con nefropatía, microalbuminuria, mal control metabólico y riesgo cardiovascular alto calculado por cualquiera de los scores, los beneficios superen los riesgos y la prescripción pueda hacerse considerando cuidadosamente los riesgos de sangrado. Esta posición es compartida en general por la Asociación Americana de Diabetes, y el Colegio Americano de Cardiólogos, aunque la Asociación Europea de Estudios de la Diabetes, directamente no la recomienda en prevención primaria, solo en la secundaria(14,15).

4- ¿Deberían todos los pacientes con diabetes usar estatinas?

La Asociación Americana de Diabetes(16) en consonancia con la guía multisociedades liderada por la Asociación Americana de Cardiología y el Colegio Americano de Cardiólogos (2018), plantea que en pacientes con diabetes, las personas con menos de 40 años que tengan muy bajo riesgo cardiovascular por cualquiera de los scores vigentes son los únicos que no deberían recibir estatinas, y si al menos tiene riesgo moderado y colesterol LDL igual o mayor de 70 mg/dl si tendrían indicación. En personas entre 40 a 70 años aun con riesgo muy bajo, siempre según las guías de ADA: habría que darle estatinas a todos los pacientes. Después de los 70 no retirar si ya está tomando, y si no, evaluar cuidadosamente riesgo-beneficio para indicarlas. En la práctica esto asume como cierta la postura de Haffner de considerar a los pacientes con diabetes

equivalentes a los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y de hecho prácticamente universaliza la prescripción de las estatinas en el contexto de la diabetes. La guía AHA/ACA, sin embargo, aclara que quizás valga la pena avaluar el riesgo cardiovascular de cada paciente para establecer la intensidad (dosis) de la terapéutica con estatinas. Esto último abriría las puertas a una mayor individualización de la terapéutica para los lípidos en personas con diabetes(17).

5- ¿Cuál es el rol del control glucémico en la prevención cardiovascular?

Si bien el UKPDS, el emblemático estudio en personas con diabetes, sobre el rol del control estricto de la glucemia en pacientes recientemente diagnosticados en la prevención de las complicaciones crónicas, muestra que los pacientes en el brazo de intervención que utilizaron metformina tuvieron menos eventos cardiovasculares tanto al final del estudio como en el seguimiento a 10 años de las cohortes ya fuera del protocolo de investigación(18), el resto de los estudios que evaluaron dicho aspecto del tratamiento, no han mostrado diferencias en la aparición de las complicaciones macrovasculares comparando con manejo más conservador de la glucemia. Incluso en el estudio ACCORD el grupo de control intensivo evidenció mayor mortalidad. La mayor parte de estos últimos fueron hechos en pacientes con muchos años de diagnóstico de diabetes y con factores de riesgo cardiovascular presentes. La hipoglucemia fue mucho más frecuente en los brazos de tratamiento estricto de todos ellos, y dicho fenómeno fue vinculado también con mayor mortalidad.

NL Pharma S.A. Metpure XL

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Diabetes y riesgo cardiovascular

El seguimiento de las cohortes a largo plazo de estos estudios si bien en general mostraron cierto efecto beneficioso del control estricto de la glucemia, no fue estadísticamente significativa la diferencia con pacientes que fueron manejados de manera más conservadora(19-21). La verdad es que los niveles ascendentes de HbA1c están vinculados con mayor mortalidad cardiovascular, pero los sucesivos ajustes sobre otras variables relacionadas al mismo fenómeno (LDL-C, hipertensión arterial, IMC, tabaquismo, cintura abdominal) atenúan ostensiblemente esta relación(22). Si el control de la glucemia está inserto en el contexto de un protocolo de intervención que incluya los lípidos y la hipertensión arterial, los resultados en la mejoría del pronóstico cardiovascular es mucho mejor como lo muestra el STENO2 y su seguimiento a largo plazo(23-25). En pacientes recientemente diagnosticados, con pocos factores de riesgo, el control intensivo de la glucemia tiene su lugar en prevención primaria de los eventos cardiovasculares. En pacientes con varios años de diagnóstico y muchos factores de riesgo, la intervención sobre la glucemia debe ser prudente y probablemente darle la misma jerarquía al control de los demás factores de riesgo cardiovascular.

6- ¿Existe alguna droga o

combinación antihipertensiva mejor que otras para reducir riesgo cardiovascular en diabetes?

La hipertensión presente en las personas con diabetes confiere más riesgo de complicaciones macro y microvasculares, de mortalidad cardiovascular. La evidencia actual, habla que parece más consistente para bajar dicho riesgo, mantener la presión arterial a menos de 140/90 mmHg, sin que en principio exista algún grupo de drogas que sea francamente superior en este sentido como monoterapia de inicio. Sin embargo, los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de la angiotensina 2, por la nefroprotección que confieren hace de las mismas de preferencia, sobre todo en pacientes con microalbuminuria. En pacientes que ya se presentan con niveles iguales o mayores a 160/100, la terapia inicial debería ser dual, probablemente encabezada por un IECA o ARA 2, con un diurético tiazídico o una bloqueante de los canales del calcio(16). 56

Volviendo a los objetivos si bien la mayor parte las guías hacen hincapié en el objetivo menor a 140/90 mm de Hg, también refieren que existe evidencia que para reducción de riesgo cardiovascular, en los pacientes que toleren estas reducciones se podría intentar mantener la presión arterial sistólica entre 125 y 130 mmHg, y que en pacientes adultos mayores evitar cifras de presión arterial diastólica menores a 60 mmHg(26-28).

7- ¿Qué importante es la pérdida de

peso en la prevención de muerte de origen cardiovascular en diabéticos?

El estudio más importante de intervención en el estilo de vida de personas con diabetes, el Look Ahead, intentó responder la pregunta si la pérdida de peso disminuía en esta población la mortalidad cardiovascular, en un seguimiento a 10 años. Al final del periodo de observación, habiendo la población estudiada perdido en promedio 4 Kg más que la población control, todos los parámetros metabólicos, incluida la incidencia de complicaciones microvasculares y la depresión fueron mejores que en el grupo de intervención, pero la mortalidad cardiovascular no fue diferente(29). Sin embargo, en un análisis post-hoc, el mismo estudio demostró que los individuos que durante el estudio bajaron al menos 10% del peso inicial, sí reducía la mortalidad cardiovascular(30). La misma experiencia arroja la pérdida de peso en los estudios de seguimiento de los pacientes sometidos a cirugía bariátrica(31), En general, estos pacientes pierden más de 15% del peso. Recientemente un estudio de intervención con dieta muy baja en calorías ha demostrado producir remisión de la diabetes por un tiempo relativamente prolongado, en un grupo con pocos años del diagnóstico, si lograban bajar al menos 10 Kg. En fin, si bien una pérdida de peso del 5% ha demostrado reducir la incidencia de casos nuevos de diabetes entre personas con prediabetes y mejorar el control metabólico de los pacientes ya diagnosticados, al parecer, se necesitan perdidas mayores si se pretende bajar la mortalidad cardiovascular.

8- ¿Existe alguna dieta que sea mejor

para la prevención cardiovascular?

Si bien se acepta que la dieta es de fundamental papel en el manejo adecuado de la diabetes y se han ensayado estilos variados (vegetarianas, hiperproteicas, hipograsas, hipohidrocarbonadas, DASH, e incluso planes con la inclusión de reemplazo

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Scavone Hnos S.A. Diabetol Vog

Nipro Medical Sin informacion

Consenso en Diabetes

Bueno E, Velazquez S, Ramirez A y Col.

de alimentos) , en general con ciertas variantes en sus efectos, todas han demostrado efectividad en el control metabólico de los pacientes siempre y cuando exista un control de las calorías globales en la mayoría de ellas. En términos de prevención cardiovascular la única que de momento tiene un estudio de seguimiento donde más del 50% fueron personas con diabetes es la dieta mediterránea. El agregado de aceite de oliva o frutas secas (elementos típicos de la dieta mediterránea) a la dieta incidió en la disminución de eventos y mortalidad cardiovascular(32). Este estudio recientemente se ha retractado y republicado con correcciones teniendo en cuenta errores en la metodología, como desvíos en los métodos de aleatorización, abriendo interrogantes sobre las conclusiones del trabajo principal y de las publicaciones secundarias(33). Esto deja sin una conclusión definitiva esta pregunta.

9- ¿Cuál es la situación de los fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular?

Quizás los únicas fármacos en el mercado, actualmente, que han sido testeados en prevención cardiovascular primaria sean la metformina y las sulfonilureas (glibenclamida y clorpropamida), a partir del UKPDS y su estudio de seguimiento extensivo a 10 años de pacientes con diabetes recientemente diagnosticada. Este estudio demostró, que en este contexto, la metformina en el brazo de tratamiento intensivo disminuyó la tasa de eventos y la mortalidad cardiovascular en pacientes obesos, no así en los que utilizaron sulfonilureas e insulina(16). El seguimiento a largo plazo mostró mejoría del pronóstico cardiovascular en general en el brazo de tratamiento intensivo para el control de la glucosa, comparado con el de manejo convencional(34). Prácticamente, todos los fármacos nuevos surgidos luego del metanálisis de Nissen sobre la relación de la rosiglitazona y el aumento de la mortalidad cardiovascular, han sido evaluadas en pacientes con moderado a alto riesgo cardiovascular y/o algún evento constatado previamente, así los estudios en todos los casos fueron mayormente de prevención secundaria En países como el nuestro, donde aún es de interés la viabilidad del uso de drogas antidiabéticas relativamente poco costosas, como las sulfonilureas y la metformina se debería conocer cuál es la evidencia a favor o en contra de las mismas. La metformina está fuera de discusión. La evidencia es clara en

relación a la utilidad, y el perfil de seguridad de la metformina, que hace la misma primera elección para iniciar el tratamiento de los pacientes tipo 2 debutantes(16-34). Mucho se ha discutido si las sulfonilureas deberían permanecer o no en los algoritmos de tratamientos de la diabetes tipo 2. Hay evidencia que vincula a la glibenclamida con mayor riesgo cardiovascular y de hipoglucemia, que ha encontrado su plausibilidad científica en el hallazgo de alteraciones en el reacondicionamiento miocárdico pos-isquemia en modelos experimentales con la misma. La glicazida y la glimepirida no han mostrado estos efectos y al menos no se han demostrado efectos deletéreos en el riesgo cardiovascular. Las metaanálisis muestran cierta ventaja en este sentido de la glimepirida. Sin embargo debe recordarse que la glicazida formó parte del tratamiento de los brazos de tratamiento intensivo de la glucosa del estudio ADVANCE y el manejo intensivo de múltiples factores de riesgo del STENO 2. El primero con resultados neutros en cuanto al riesgo que tratamos en este escrito y el segundo francamente positivo(35-36). Así, si bien esta discusión parece no tiene una definición, las sulfonilureas, en particular la Glimepirida y la Glicazida, probablemente aun tengan un lugar en países donde existan limitaciones económicas para al acceso a las moléculas de última generación. Desde la publicación de Steven Nissen, la rosiglitazona, si bien no fue retirada del mercado norteamericano, si lo fue en muchos otros incluido el nuestro(1). La relación de esta droga con el aumento de eventos y mortalidad cardiovascular no fue encontrada en su pariente de clase: la pioglitazona. En el estudio IRIS incluso demostró reducción de riesgo de nuevos eventos luego de episodios de accidente cerebrovascular, si bien en la misma publicación se mencionan el aumento de fracturas, peso y edemas(37). Con el resurgimiento de los estudios sobre hígado graso no alcohólico en personas con síndrome metabólico y diabetes y el hecho de ser una droga que no necesita correcciones de dosis en pacientes con insuficiencia renal, esta droga parece tener aún un nicho de utilidad en pacientes con diabetes tipo 2 seleccionados, pese a sus efectos colaterales(38). Los inhibidores de DPP4, son drogas de una potencia débil para bajar la HbA1c, con una frecuencia baja de eventos de hipoglucemia comunicadas. Han sido evaluadas en cuanto a su seguridad cardiovascular. La sitagliptina y la vildagliptina son neutras comparadas al placebo en relación a la ocurrencia

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QUIMFA S.A. Dapaglix

Consenso en Diabetes

Bueno E, Velazquez S, Ramirez A y Col.

de eventos cardiovasculares, mientras que la saxagliptina muestra una diferencia significativa de mayor hospitalización por insuficiencia cardíaca(38-40). En cuanto a los agonistas del GLP-1, han sido evaluados el lixisenatide, el liraglutide y el semaglutide. En todos los casos los pacientes incluidos los estudios respectivos fueron de alto riesgo cardiovascular y/o eventos previos. Salvo el lixisenatide que no mostró diferencias con el placebo en relación al riesgo estudiado, tanto el liraglutide y el semaglutide, de aplicación semanal han demostrado reducción de la frecuencia de los eventos y mortalidad por todas las causas(41-43). Los antagonistas del SLGT2: empaglifozina, canaglifozina, dapaglifozina, todos han mostrado reducción de eventos y mortalidad cardiovascular, a lo que se suma la reno-protección, conferida en pacientes incluso con clearence hasta 30 mL/min. Desde luego el perfil de seguridad de estas drogas todavía arroja ciertas dudas por su vinculación con las infecciones genitales y urinarias, gangrena de fournier y amputaciones(44).

La ADA y la EASD en posición conjunta, en base a estas consideraciones, en sus últimas guías sugieren que todo paciente con diabetes tipo 2 debe ser evaluado en cuanto su riesgo cardiovascular y en aquellos con riesgo moderado o alto que necesiten una droga adicional a la metformina, sea complementado el tratamiento con agonistas de GLP-1 o inhibidores de SLGT2(45).

Conclusiones Todos los pacientes con diabetes deben ser evaluados en cuanto a su riesgo cardiovascular al momento de la primera consulta. La metformina sigue siendo de primera elección para iniciar tratamiento farmacológico, y en caso de personas con eventos previos o alto riesgo, elegir como complemento, en caso de ser necesario, agonistas del GLP-1 o antagonistas del SLGT2. En caso que esto no sea así, todavía sería pertinente la utilización de inhibidores de DPP-4, insulina, o incluso el uso juicioso de sulfonilureas.

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Diabetes y riesgo cardiovascular

El nivel estricto de control glucémico y la protección cardiovascular, no parece tener la misma relevancia en pacientes naive jóvenes, como en aquellos con muchos años de diabetes y riesgo cardiovascular aumentado. Las intervenciones que tiendan a mantener este parámetro dentro de rangos razonables más el nivel de lípidos, y la hipertensión arterial dentro de lo preconizado por las guías actuales, parece ser más efectivo que centrarse solo en la glucemia o la HbA1c Por encima de 18 años es casi universal la utilización de estatinas en la población en cuestión, con LDL mayor de 70 mg/dL, y el uso de AAS es indiscutible en prevención secundaria, no así en la primaria en donde se debe hacer una selección de pacientes de acuerdo a su riesgo cardiovascular y de sangrado. Después de los 70 probablemente ya no haya que indicarlo.

El paciente con diabetes debe bajar probablemente 10% o más de su peso corporal al momento de la consulta, si esta en sobrepeso u obesidad, si se pretende que este elemento sea protector cardiovascular y en la dieta habría que introducir elementos de dieta mediterránea. Los pacientes con disfunción eréctil, si tienen enfermedad cardiovascular controlada, o no la refieran, si toleran actividad física moderada diariamente no necesitan ser explorados con pruebas de esfuerzo para usar inhibidores de fosfodiesterasa. Si manifiestan molestias, o tienen algún evento cercano o con anginas inestables o falla cardiaca relevante, obviamente deberán ser evaluados en este sentido, probablemente por cardiólogos por el estrés físico que representa la actividad sexual y no por el uso de los fármacos en cuestión. Recibido: 16/05/2019 Aprobado: 26/07/2019

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Avances en neurociencia

Depresión, estrés y enfermedad cardiovascular – interacción corazón-cerebro –

Dr. Víctor Adorno*, Dr. José Ortellado** * Especialista en Psiquiatría Clínica, Profesor Asistente. Cátedra de Farmacología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción Director General Hospital Psiquiátrico, Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social. Asunción, Paraguay ** Director del Programa Nacional de Prevención Cardiovascular Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social Presidente de la Sociedad Paraguaya de Hipertensión Docente de la Universidad Católica y de UNINORTE Presidente del Congreso LASH 2019

Resumen. La depresión es una afección muy prevalente, y un problema mundial en crecimiento. Se ha asociado sistemáticamente con un mayor riesgo de enfermedad coronaria. El mecanismo subyacente que vincula a estas entidades es complejo y multifactorial. Involucra al sistema nervioso autónomo, la actividad plaquetaria, la inflamación y la desregulación de ejes neuroendócrinos. Los médicos generales y especialistas deben ser conscientes de esta asociación, tener presente en su práctica clínica diaria la alta prevalencia de la depresión en pacientes con enfermedad cardiovascular y asumir su correcto tratamiento.

Dr. Adorno

Dr. Ortellado

Abstract. Depression is a prevalent condition, and a growing world problem. It has been systematically associated with an increased risk of coronary heart disease. The underlying mechanism that links these entities is complex and multifactorial. Involves the autonomic nervous system, platelet activity, inflammation and deregulation of neuroendocrine axes. General practitioners and specialists should be aware of this association, keep in mind in their daily clinical practice the high prevalence of depression in patients with cardiovascular disease and assume its correct treatment.

Palabras clave: depresión, trastorno depresivo mayor, estrés, enfermedad coronaria, inflamación. Key words: depression, major depressive disorder, stress, coronary disease, inflammation.

Introducción La depresión mayor es una afección muy prevalente, que afecta aproximadamente al 10% de la población(1) y se ha asociado sistemáticamente con un mayor riesgo de enfermedad coronaria (EC)(3), siendo dos a tres veces más común entre estos pacientes que en la población general. En efecto, la prevalencia de depresión es de 15 a 30% en pacientes con EC(4) siendo aproximadamente el doble en mujeres que en hombres, especialmente en mujeres jóvenes después de un infarto agudo de miocardio (IAM)(5). Se ha caracterizado a la depresión como factor de riesgo de EC desde síntomas depresivos leves hasta la depresión mayor. Según se define en el DSM-5, la depresión clínica o depresión mayor, se caracteriza por un estado de ánimo depresivo o anhedonia (pérdida de interés o E-mail: vickadorno@gmail.com

placer) durante al menos 2 semanas, acompañado de una disfunción funcional significativa, deterioro funcional y síntomas somáticos o cognitivos adicionales(6). La mayoría de los estudios epidemiológicos de depresión e incidencia de cardiopatía coronaria, han usado escalas de síntomas depresivos, y con frecuencia han demostrado un patrón de dosis-respuesta, con niveles más altos de síntomas depresivos asociados con mayor riesgo(3). Los mecanismos exactos que relacionan la depresión con el aumento del riesgo de EC son complejos y multifactoriales, y aún no se comprenden por completo(7). Los comportamientos adversos del estilo de vida y los factores de riesgo tradicionales de la EC como fumar y el estilo de vida sedentario, contribuyen en gran medida al riesgo, aunque no lo explican por completo. En los pacientes con cardiopatía coronaria, la depresión también se asocia con la gravedad del deterioro funcional, una menor adherencia al tratamiento y una menor participación en la rehabilitación cardíaca.

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Depresión, estrés y enfermedad cardiovascular

Figura 1 Inflamación y estrés.

Influencia de la depresión en la enfermedad cardiovascular La American Heart Association ha llegado a la conclusión de que la depresión puede acelerar la aterosclerosis y promover la aparición y la gravedad de los factores de riesgo coronario de la diabetes, la hipertensión y los niveles altos de lipoproteínas de baja densidad(8). La razón más importante por la que la depresión aumenta el riesgo o empeora los resultados en la enfermedad cardiovascular, son sus efectos en el estilo de vida y el cumplimiento de los tratamientos recomendados. Se ha demostrado que la depresión aumenta el riesgo de un estilo de vida poco saludable, incluido el fumar, dietas altas en calorías, sal y grasas saturadas y disminución en el ejercicio y el cumplimiento de la medicación(8). Cada uno de estos factores aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y empeora el resultado. Además de sus efectos sobre el cumplimiento, fisiológicamente, la depresión se asocia con un aumento en la hormona del estrés, la cortisona. Los niveles altos de cortisona(8) pueden llevar a un aumento de la glucosa en sangre, aumento de peso, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, y aumento de la presión arterial. También produce un aumento de la adrenalina, que provoca un aumento de la frecuencia cardíaca en reposo, la presión arterial y la respuesta de la frecuencia cardíaca al esfuerzo, cada una de las cuales puede aumentar el riesgo de infarto de miocardio, arritmias e insuficiencia cardíaca(8). 66

La inflamación por mala higiene dental, la neumonía, los procedimientos quirúrgicos y la artritis aumentan el riesgo de ataques cardíacos. La depresión también puede aumentar la inflamación, con aumento de la actividad de las plaquetas(8), lo que aumenta el riesgo de oclusión arterial.

Mecanismos que vinculan depresión con enfermedad coronaria Aspectos neurobiológicos La asociación bien documentada entre depresión y la EC ha llevado a la búsqueda de los mecanismos subyacentes. Una posibilidad es que los cambios en la neurobiología en pacientes deprimidos alteren la función y la estructura cardiovascular(9-11). Además, debido al vínculo conocido entre exposiciones estresantes y depresión, la desregulación de las vías de respuesta al estrés puede contribuir a la cardiopatía coronaria en individuos vulnerables. Por lo tanto, los mecanismos neurobiológicos asociados con el estrés y la depresión pueden ser relevantes para el riesgo de EC, incluyendo cambios en el sistema nervioso simpático y la función neurohormonal, así como alteraciones en la función cerebral central(12,13).

Vías neuroendócrinas La exposición al estrés agudo y crónico puede llevar a una función neuroquímica alterada, interrupciones en la síntesis o actividad de norepinefrina, dopamina o

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serotonina(14), que a su vez pueden influir en el estado de ánimo y el riesgo cardiovascular(15,16). Los cambios endócrinos asociados con la depresión incluyen: • alteraciones en el factor de liberación de corticotropina (CRF)(17) • respuestas desreguladas de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) al CRF, • respuestas suprarrenales aumentadas al ACTH(18) y niveles elevados de cortisol circulante(19). Varios de estos cambios pueden afectar al sistema inmunitario y provocar una secreción excesiva de citoquinas como la interleucina IL - 1, IL-6 y el factor de necrosis tumoral (TNF) -α. La inflamación aumentada es común en los trastornos del estado de ánimo y las enfermedades cardiovasculares y por lo tanto podría desempeñar un papel en la asociación de estas afecciones.

Sistemas cerebrales y fisiología cardiovascular Las áreas del cerebro que probablemente desempeñan un papel en la regulación cardiovascular basados en estudios de imagen incluyen la amígdala, el hipocampo, la corteza prefrontal medial y el cíngulo anterior (parte de la corteza prefrontal)(20,21). Éstas áreas también se han asociado al estrés y la memoria, y se encuentran alteradas en pacientes con depresión mayor. Los estudios de resonancia magnética (RMN) estructural y funcional han mostrado cambios en la estructura y función del hipocampo en la depresión(22). Además los datos de RMN han demostrado que los estresores psicológicos agudos pueden reducir la sensibilidad barorrefleja al aumentar la conectividad funcional de un área discreta de la ínsula anterior con ambos, la corteza cingulada y la amígdala(23). La activación simpática de estas áreas del cerebro al corazón puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares(24).

Los estudios han demostrado que las respuestas cerebrales asimétricas al estrés resultan en entradas simpáticas pro-arrítmicas al corazón(25). En un estudio reciente, la actividad de la amígdala medida por tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa- 18 predijo eventos de enfermedad cardiovascular de forma independiente, proporcionando evidencia adicional de mecanismos del cerebro a través de los cuales el estrés emocional conducen a la enfermedad cardiovascular. Los sujetos que muestran una mayor reactividad cardiovascular y estrés mental agudo están en riesgo de hipertensión y otros indicadores de riesgo cardiovascular. Existe una asociación entre el aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca durante el estrés mental y la activación en la ínsula derecha, el cerebelo y la corteza cingulada anterior. Además, la isquemia miocárdica provocada por el estrés psicológico agudo en pacientes con cardiopatía coronaria, se ha asociado con un aumento de la activación de la corteza cingulada anterior(25). Algunos estudios también han implicado a la ínsula y a la corteza somatosensorial en la función autónoma periférica. Estos estudios, en su conjunto, sugieren que los sistemas reguladores del cerebro están implicados en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular, e implican que la interrupción de estos sistemas puede contribuir a las asociaciones observadas de estrés y depresión con riesgo de enfermedad coronaria.

Depresión y estrés mental Las áreas del cerebro involucradas en el estrés pueden modular la función vascular y autónomica periférica(26-29 y pueden mediar en los efectos del estrés para causar isquemia miocárdica en pacientes con cardiopatía coronaria. Posiblemente esto se deba a un mecanismo de aumento de la vasoconstricción coronaria o periférica debido a la estimulación del sistema nervioso simpático durante el estrés emocional(30-35). Este fenómeno puede ser especialmente pronunciado entre las mujeres(36,37).

Dallas Buprion

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Depresión, estrés y enfermedad cardiovascular

Figura 2 Vínculos entre depresión, inflamación , desregulación autonómica, disfunción endotelial y

trombosis. BDNF factor neruotrófico derivado del cerebro, enfermedad coronaria; HPA eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal; IL interleucina; PAI inhibidor del activador de plasminógeno; TGF factor de crecimiento transformante, TNF factor de necrosis tumoral.

Depresión y disfunción autonómica En parte como consecuencia de las alteraciones neurobiológicas descritas anteriormente, se considera que la desregulación crónica de la función autónoma caracterizada por un desequilibrio entre los sistemas simpático y parasimpático, es un mecanismo clave que vincula la depresión con el riesgo de EC y los resultados cardiovasculares adversos. La hiperactividad simpática y la función parasimpática disminuida pueden reducir el umbral de la isquemia miocárdica y las arritmias ventriculares, y potencialmente predisponer a la muerte súbita cardíaca. Los datos de modelos animales sugieren que la depresión se asocia con desequilibrio cardiovascular y autonómico, caracterizado por una frecuencia cardíaca elevada, variabilidad del ritmo cardíaco (VRC) reducida y tono simpático cardíaco elevado(38,39). La mayoría de los estudios de pacientes con cardiopatía coronaria han encontrado una baja variabilidad del ritmo cardíaco (VRC) y mayor frecuencia cardíaca en pacientes con depresión en comparación con aquellos sin 68

depresión, junto con otros indicadores de desregulación autónoma cardíaca, incluida la sensibilidad reducida de los barorreceptores, mayor variabilidad en el intervalo QT (que refleja una repolarización ventricular anormal) y mayor turbulencia de la frecuencia cardíaca. La variabilidad de la frecuencia cardíaca es probablemente el método más utilizado para evaluar la función cardíaca autonómica en humanos. La VRC baja, que refleja un desequilibrio autonómico cardíaco, predice la mortalidad después de un IAM(40) y la morbi-mortalidad en la población general y entre los pacientes con EC estable(41). Sin embargo, la asociación entre la depresión y la reducción de la variabilidad del ritmo cardíaco (u otras medidas de la desregulación autonómica) no es del todo consistente en todos los estudios(42).

Depresión e inflamación Otro mecanismo hipotético para el aumento del riesgo de cardiopatía coronaria asociada con la depresión es la inflamación crónica (ver figura 1 y 2), que es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de aterosclerosis

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y cardiopatía coronaria(43). La depresión se ha asociado con un estado sostenido de inflamación y un aumento de las concentraciones de moléculas inflamatorias, incluida la proteína C reactiva y diversas citoquinas, como TNF α, IL-1β e IL-6(44), con efectos adversos conocidos en el corazón y circulación(45). La depresión también se ha asociado con marcadores elevados de estrés oxidativo, que están involucrados en el inicio, la progresión y las complicaciones de la aterosclerosis. Sin embargo, la dirección de la asociación entre la depresión y la inflamación y/o el estrés oxidativo sigue siendo poco clara. Algunos estudios sugirieron que la depresión impulsa el estado inflamatorio en lugar de lo contrario, mientras que otros apoyaron la vía opuesta de la inflamación que predice la depresión(46). De hecho, la inflamación se ha considerado un potencial factor etiológico y un objetivo de tratamiento para los pacientes clínicamente deprimidos(47). Tampoco queda claro hasta qué punto la inflamación es el resultado de comorbilidades y factores de riesgo

relacionados con la depresión, como el tabaquismo, la obesidad, la diabetes y la inactividad física(48). Finalmente, en cuanto a la función autónoma, la depresión y la inflamación podrían compartir una vía fisiopatológica, como los precursores genéticos comunes o los factores de riesgo conductuales o ambientales compartidos(49).

Depresión y disfunción endotelial. Varios estudios apoyan una correlación inversa entre el estado de ánimo deprimido y la función endotelial, medida por la dilatación mediada por flujo (DMF)(50). La relación entre la depresión y la disfunción endotelial (ver figura 1) probablemente se deba a la reducción del óxido nítrico (NO) derivado del endotelio(51,52). Los niveles más altos de cortisol y el aumento de la inflamación en la depresión pueden regular a la baja la expresión de la eNOS y la producción de NO(53). Además del sistema NO, otros mecanismos endoteliales pueden desempeñar un papel, por ejemplo la vía del

Figura 3 Vínculos entre depresión, desregulación autonómica, inflamación, disfunción endotelial

y trombosis. BDNF factor neurotrófico derivado del cerebro, enfermedad coronaria; HPA eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal; IL interleucina; PAI inhibidor del activador de plasminógeno; TGF factor de crecimiento transformante; TNF, factor de necrosis tumoral.

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Depresión, estrés y enfermedad cardiovascular

ácido araquidónico con la producción de prostanoides constrictores. También hay evidencia de modelos experimentales de que la reducción en la hiperpolarización dependiente del endotelio es un mecanismo importante que subyace a la función endotelial reducida en la microcirculación. La endotelina es un potente vasoconstrictor, y sus niveles son más altos en pacientes con depresión(54). El síndrome metabólico se asocia con depresión y puede contribuir al desarrollo de disfunción endotelial vascular(55). También es probable que los efectos de la depresión en el endotelio se deban a alteraciones en la parte alta de los circuitos del sistema autónomo relacionados con el estrés. El estrés psicológico evoca cambios autonómicos, hemodinámicos y metabólicos que pueden contribuir a la disfunción endotelial. De hecho, el estrés mental agudo induce una disfunción endotelial transitoria, medida por la DMF, que dura hasta 4 h(56). Este efecto puede estar mediado a través de la activación simpática y puede tener implicaciones para los pacientes con un aumento del flujo simpático, incluidos aquellos con depresión.

Activación plaquetaria y trombosis El aumento de la activación plaquetaria y la trombosis representan otro mecanismo patológico para la aso-

ciación entre la depresión y la cardiopatía coronaria. Varios estudios han demostrado una mayor actividad de las plaquetas en la depresión mayor(57). Es de destacar que el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI)-1, un factor antifibrinolítico, también puede jugar un papel fundamental, ya que se ha informado un aumento de los niveles de PAI-1 en la depresión mayor(58). EL PAI-1 también puede afectar la función del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) y los factores de riesgo cardiovascular como el síndrome metabólico y la hipertensión (ver figura 3). Además, EL PAI-1 inhibe la formación de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), y la disminución de los niveles de BDNF se ha descrito como un vínculo potencial entre la trombosis y la depresión(59). Estos datos extienden la evidencia que vincula el aumento de la concentración del PAI-1 con la depresión mayor. Además, proporcionan apoyo para la hipótesis vascular de la depresión que se ha implicado en la asociación bidireccional entre la EC y la depresión(60). Esta hipótesis postula que los déficits en la perfusión causados por la enfermedad de pequeños vasos (que podría ser el resultado de una hipercoagulabilidad) inducen cambios estructurales y funcionales en la sustancia blanca, que, a su vez, pueden afectar la función cerebral y el estado de ánimo(61).

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Bioethic Baliarda

Depresión, estrés y enfermedad cardiovascular

Conductas de salud y factores de riesgo cardiometabólicos. Aunque para la prevención primaria y secundaria de la enfermedad coronaria se recomiendan cambios de comportamiento positivos, una proporción considerable de pacientes no realiza ningún cambio(62). Un factor que puede moldear las respuestas de los individuos a un cambio de comportamiento de salud es su estado emocional, como la presencia de depresión. Estudios anteriores han documentado ampliamente la asociación de la depresión con comportamientos adversos para la salud, entre ellos fumar, consumo excesivo de bebidas, inactividad física y comer en exceso(63). Por ejemplo, la depresión se asocia con un mayor riesgo de convertirse en fumador, con una mayor tasa de tabaquismo diario y con una menor probabilidad de cese del tabaquismo(64). La depresión también se asocia con sobrepeso y obesidad, y con un riesgo aproximadamente 40% mayor de desarrollar diabetes tipo 2(65). Algunas de estas asociaciones parecen ser bidireccionales. La obesidad y otros factores de riesgo cardiometabólicos se han relacionado con el aumento del estrés oxidativo, la inflamación y la disfunción microvascular(66), que brindan apoyo adicional para un papel central de la inflamación y la enfermedad microvascular como posibles vínculos entre los trastornos cardiometabólicos, la depresión y la cardiopatía coronaria (ver figura 1)(67).

El impacto cardiovascular del estrés en condiciones habituales Cada vez hay más evidencia del impacto de los factores psicológicos en la aparición de enfermedades somáticas y enfermedades cardiovasculares en particular. En el campo de la teoría psicobiológica que trata de explicar el vínculo entre el cerebro, la cognición, la emoción y el cuerpo, la teoría del estrés es una forma creíble de modelar este enigma psicosomático. La respuesta al estrés parece jugar un papel central en la interfaz entre el cerebro, los sentimientos, el comportamiento y los efectos biológicos. El antiguo concepto de estrés de Hans Selye ha avanzado, debido al progreso en ciencias médicas y psicología. De hecho, como solía decir Hans Selye, el estrés es vida, y el cerebro y el cuerpo deben adaptarse constantemente para responder a diversos estímulos(68). El efecto de las múltiples estimulaciones hace que el cuerpo responda de manera biológica, cognitiva y emocional. La respuesta al estrés implica la activación central de los sistemas cerebrales responsables del análisis del entorno. Esta respuesta es importante y parece no ser perjudicial, ya que promueve un equilibrio fisiológico en respuesta a los factores de estrés ambientales clásicos y normales. En el caso de los estresores crónicos y principalmente psicosociales, el sistema alostático se puede sobrecargar

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Avances en neurociencia

Adorno V, Ortellado J.

con la hiperactivación del eje hipotálamo-hipófisissuprarrenal y el sistema nervioso autónomo con desregulación de la presión arterial y los niveles de cortisol(69). Además, se produce una respuesta inmunoinflamatoria con la producción de citoquinas inflamatorias(70). Si este fenómeno dura mucho tiempo debido a una adversidad crónica (por ejemplo, estrés laboral o social), los efectos fisiopatológicos pueden provocar alteraciones metabólicas (desregulación de la glucosa y los lípidos), síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular(71) (ver figura 2). Entonces, factores psicológicos como el estrés percibido, el estilo de afrontamiento, los rasgos de personalidad o el apoyo social pueden modular la respuesta al estrés.

Trastornos psiquiátricos y enfermedad cardiovascular Además de las variaciones psicológicas normales de la personalidad o los estilos de afrontamiento, los trastornos emocionales pueden afectar negativamente a las personas con enfermedades cardiovasculares. De hecho, la depresión mayor a veces es la causa de trastornos psico-conductuales, como la pérdida de interés en realizar tareas sencillas (preparación de comidas, actividad física), lo que explica los malos hábitos de vida de los pacientes deprimidos, (dejar de fumar o cambiar

a una dieta bien balanceada, o mantener una actividad física regular). La depresión puede ocurrir en cualquier momento durante el historial de enfermedad cardíaca de una persona, y es un factor incidente en el desarrollo o empeoramiento de la enfermedad cardíaca, ya que el paciente adopta un estilo de vida sedentario prolongado, experimenta una disminución en la motivación psicológica y física y tiende a no respetar el régimen terapéutico. Desde un punto de vista biológico, la respuesta al estrés podría ser responsable de los trastornos cardíacos. Durante un episodio de depresión caracterizada, el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal está fuertemente activado; un aumento en los niveles séricos de cortisol y los derivados urinarios de cortisol indican el inicio de procesos antiinflamatorios que intentan restaurar la homeostasis alterada(73). Esta hipercortisolemia crónica podría correlacionarse con el desarrollo de la aterosclerosis y reflejar otra similitud biológica entre la depresión y la enfermedad cardíaca. La hipótesis inflamatoria se está volviendo cada vez más sólida, ya que se han encontrado marcadores sanguíneos de inflamación(74) tanto en la depresión como en la enfermedad cardíaca. Paralelamente, también se ha observado una disminución en los niveles séricos de ácidos grasos poliinsaturados de tipo Omega-3, que tiene propiedades antiinflamatorias, en la depresión y en la enfermedad cardiovascular(75).

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Depresión, estrés y enfermedad cardiovascular

Los procesos inflamatorios involucrados tanto en los trastornos del estado de ánimo como en las enfermedades cardiovasculares pueden ilustrarse mediante la desregulación de los lípidos. Por ejemplo, el colesterol HDL bajo se ha asociado con un trastorno depresivo(76). Además, los factores moleculares y genéticos relacionados con el estrés oxidativo y la senescencia celular están implicados en la ansiedad y la depresión y pueden exacerbar los trastornos cardíacos (ver figura 3)(77).

Conclusiones y recomendaciones El mecanismo subyacente que vincula al trastorno depresivo mayor y la enfermedad cardiovascular, es complejo y multifactorial. Como se discutió, involucra al sistema nervioso simpático, la hiperactividad plaquetaria, la inflamación y la desregulación de la HPA, entre otros mecanismos. Deberíamos considerar el trastorno depresivo mayor como un factor de riesgo común y modificable para la enfermedad coronaria, al igual que el tabaquismo, la hipertensión, la hiperlipidemia y similares. La combinación de depresión y enfermedad coronaria conduce a resultados de salud más deficientes para ambas condiciones y aumenta los costos de atención médica. Las implicancias en investigación es que se requiere una mayor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos

que sustentan ambas patologías para informarnos de mejores tratamientos. Se debe intentar pesquizar y tratar el trastorno depresivo mayor en las personas que padecen enfermedad coronaria. Dada la bidireccionalidad de las condiciones, también sería útil dilucidar si los tratamientos para la enfermedad coronaria pueden disminuir los síntomas del trastorno depresivo mayor. La práctica clínica futura podría incluir el inicio de medicamentos cardioprotectores junto con los antidepresivos cuando se diagnostica un trastorno depresivo mayor, lo cual podría reducir la morbi-mortalidad y sus costos. Los médicos deben ser conscientes de la alta prevalencia de depresión en pacientes con enfermedad coronaria. Se recomienda la detección precoz de la depresión, los pacientes con resultados de detección positivos deben ser remitidos a un médico calificado para el tratamiento de la depresión. Las intervenciones no farmacológicas, como el ejercicio y la psicoterapia, deben considerarse opciones de tratamiento adicionales para los pacientes con enfermedad coronaria. Recibido: 05/06/2019 Aprobado: 26/07/2019

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FAPASA Febudan (Hoja 1)

Actualización terapéutica

Uso de hipoglucemiantes orales en pacientes renales crónicos Dra. Carmen Sckell de Duarte Profesor Jefe de Patología Médica y Nefrología Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción Director de la Unidad de Diálisis Hospital del Corazón. Lambaré, Paraguay

Resumen. La Diabetes Mellitus Tipo II se ha convertido en una epidemia mundial. El tratamiento de las complicaciones de los de los diabéticos tipo 2 nefrópatas requieren un elevado costo para paliar la ceguera, las amputaciones, la enfermedad cardiovascular y el costo de la insuficiencia renal crónica con diálisis o trasplante. El tratamiento del diabético nefrópata en etapa predialítica con antidiabéticos orales requiere una adecuación al clearance de creatinina y algunos de ellos están contraindicados en la insuficiencia renal crónica. En el presente artículo se analizan las indicaciones y restricciones de los principales grupos de antidiabèticos orales, destacando los nuevos hipoglucemiantes que, por su efecto nefroprotector y cardioprotector, dan una nueva posibilidad al tratamiento del paciente diabético con insuficiencia renal en etapa pre dialítica.

Abstract. Type II Diabetes Mellitus has become a

global epidemic. The treatment of complications of diabetic nephropathy requires a high cost to alleviate blindness, amputations, cardiovascular disease and chronic renal failure with dialysis or transplant. The treatment of diabetic nephropath in predialitic stage with oral antidiabetics requires an adjustment to the clereance of creatinine and some of them are contraindicated in chronic renal failure. In this article we review indications and restrictions, of each group, highlighting which, due to their nephroprotective and cardioprotective effect of new hipoglycemic agent, give a new possibility to the treatment of diabetic patients with renal insufficiency in predialitic stage.

Palabras clave: diabetes mellitus, nefropatía diabética, insuficiencia renal crónica, hipoglicemiantes. Key words: diabetes mellitus, diabetic nephropathy, chronic renal failure, hypoglycemic agents.

Introducción La Diabetes Mellitus (DM) es la principal causa de ingreso a diálisis(1) y más del 50% de diabéticos tipo 2 llenan las salas de diálisis en Paraguay. En nuestra práctica clínica se asiste un elevado número de pacientes, pero no hay un registro del total de diabéticos con insuficiencia renal en sus diferentes etapas en Paraguay. La DM es un problema de salud pública que genera ceguera, amputaciones, cardiomiopatías, enfermedad cerebro vascular, enfermedad de arterias periféricas y la terrible IRC (insuficiencia renal crónica), con su devastadora evolución en muchos casos(4).

Diabetes e IRC La IRC se asocia a resistencia a la insulina y en las etapas avanzadas disminuye la degradación de la misma, la hipoglicemia es muy frecuente y el manejo de estos E-mail: sckellcarmen@hotmail.com

pacientes se vuelve difícil para alcanzar un control estricto de la hiperglucemia, necesario para retardar la progresión de la IRC y el ingreso a diálisis(4,5). Sólo una pequeña proporción de pacientes renales crónicos diabéticos son evaluados por el nefrólogo en etapas GII-GIII (GIIIa y GIIIb), recién en la etapa GIV y GV son remitidos al especialista para ingresar a diálisis. El ambiente urémico cambia el metabolismo y muchos antidiabéticos orales se eliminan menos, llevando al paciente a hipoglicemia y dificultando su uso. La fisiopatología de la nefropatía diabética es muy compleja e involucra: • el estrés oxidativo, • la inflamación, • la proteinquinasa (PKC), • el sistema renina angiotensina (RAS), • la adenosina, • el factor de crecimiento transformador beta (BTGFB), • el factor de necrosis tumoral (TNF), • la vía del JAK/STAT • y una variedad de moléculas de adhesión(1,19).

Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV Nº 14: 77-82

Uso de hipoglucemiantes orales en pacientes renales crónicos

El diabético nefrópata cambia su requerimiento de hipoglucemiantes y el control de su enfermedad requere un trabajo conjunto del clínico, endocrinólogo y nefrólogo.

Antidiabéticos El tratamiento de la diabetes tipo 2 se centra en los hipoglucemiantes orales(13) incluyendo aquellos que aumentan la sensibilidad a la insulina o que promueven su secreción, así como también la disminución de la absorción gastrointestinal y la excreción de la glucosa por la orina, o la combinación de ambas. Son fármacos utilizados para disminuir la glicemia, pero algunos de ellos tienen efectos adicionales más allá de la reducción de la glicemia, como los efectos antiinflamatorios a través de la supresión de la actividad del inflamasoma NLRP3. Este efecto se observa sobre todo con los agonistas GLP1R (incretinomiméticos análogos del péptido glucagónsimil) y los inhibidores SGLT2 (cotransportador sodioglucosa tipo 2). Este último ha demostrado en un metaanálisis publicado recientemente en septiembre del 2018 la reducción del riesgo de progresión a la enfermedad renal crónica en un 45%(31). Un elemento importante a tener en cuenta al elegir un antidiabético oral es el control que ejercen sobre las complicaciones microvasculares o macrovasculares y así elegir fármacos que ayudan a lograr el retardo de la progresión a la IRC, una vez que esta se inicia con la aparición de la micro albuminuria(2).

Antidiabéticos insulinosecretores Sulfonilureas Son fármacos antidiabéticos orales estimulantes de la secreción de insulina(8) derivados de las sulfamidas. Son los antidiabéticos orales que consiguen mayor descenso del nivel de hemoglobina glicosilada. Entre las sulfonilureas de segunda generación, la glipizida (no disponible en Paraguay), glimepirida y glicazida son las preferidas para utilizar en la insuficiencia renal crónica hasta etapas avanzadas (G4), la glimepirida debe ser reducida a la dosis de 1 mg.

Meglitinidas Son antidiabéticos orales insulinosecretores(13). La repaglinida puede ser utilizada en la IRC, se metaboliza rápidamente a nivel hepático a metabolitos inactivos, y controla mejor la hiperglucemia postprandial. Debe iniciarse con una dosis de 0,5 mg/día y es de elección en adultos mayores con horarios irregulares 78

de las ingestas. Se debe ser cuidadoso en administrar en insuficiencia hepática grave porque es metabolizada en el hígado y solo 10% a nivel renal. En pacientes con clereance entre 20 y 40 mL/min iniciar también adosis de 0,5 mg. Pacientes con filtrado mayor a 40 mL no requieren ajuste de dosis. El fármaco no se ha estudiado en pacientes con filtrado menor a 20 mL/min.

Antidiabéticos insulinosensibilizadores Biguanidas La metformina es el antidiabético de primera línea en el paciente sin IR. Reduce el riesgo de complicaciones macrovasculares independientemente de su efecto hipoglucemiante. No debería ser usado en pacientes con una creatinina mayor a 1,5 o clereance menor a 30 por el riesgo de acidosis láctica.

Tiazolidinedionas La rosiglitazona(22) y pioglitazona deben ser evitadas en pacientes con IRC avanzada especialmente con insuficiencia cardíaca previa. Estos agentes son asociados a IRA (insuficiencia renal aguda), también se observa edema, lo que es más frecuente en pacientes recibiendo insulina. Rosiglitazona fue retirada del mercado europeo en 2010 por su riesgo cardiovascular.

Antidiabéticos incretinomiméticos Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) Son fármacos que potencian la acción de las incretinas endógenas(21) al inhibir su degradación por la enzima dipeptidil peptidasa 4. Estos antidiabéticos orales aumentan la secreción de insulina y disminuyen el glucagón en forma dependiente de la glicemia. La linagliptina es eliminada vía entero hepática y no requiere ajuste de dosis en la insuficiencia renal(5), siendo su dosis habitual de 5 mg/día. Los DPP-4 son la segunda línea después de la metformina en el diabético tipo 2, la linagliptina fue demostrada(14) eficaz y segura en diabéticos con riesgo renal y cardíaco aumentado, en comparación con otras drogas antidiabéticas. La sitagliptina tiene una vida media de 12 horas y puede ser usada en la IRC del diabético tipo 2. En insuficiencia renal moderada se disminuye la dosis habitual de 100 mg a 50 mg y en pacientes con insuficiencia renal severa reducir a un cuarto de la dosis.

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Sckell C

Análogos del péptido similar al glucagón (GLP-1) Son antidiabéticos incretinomiméticos al igual que los inhibidores de la DPP-4, que actúan como análogos del péptido glucagón-simil secretado por el intestino delgado y el colon en repuesta a los alimentos. La liraglutida es inyectable y puede ser utilizada en la insuficiencia renal crónica, pero se debe tener precaución con su uso en pacientes con insuficiencia cardíaca grado 3 y 4. La exenatida es eliminada por el riñón con filtrado menor a 30 mL/min(29).

Antidiabéticos que disminuyen la absorción de glucosa Inhibidores de la alfa glucosidasa La acarbosa y el miglitol no son recomendados en pacientes con IRC. Estos fármacos disminuyen o retrasan la absorción de glucosa en el aparato gastrointestinal siendo útiles en la hiperglucemia post-prandial.

Antidiabéticos glucosúricos Inhibidores del cotransportador de Sodio Glucosa Tipo 2 (SGLT – 2) La enzima SGLT-2 se encuentra en el túbulo proximal y los inhibidores de la SGLT-2 actúan inhibiendo la reabsorción del 90% de la glucosa filtrada, aumentando la excreción urinaria de glucosa y de esta manera disminuyen la glicemia y la hemoglobina glicosilada independientemente de la insulina. Los inhibidores de la SGLT-2 pueden causar ligera deshidratación por la glucosuria y el aumento de la diuresis; existe el riesgo de insuficiencia renal aguda (IRA) sobre todo si se asocia con antiinflamatorios no esteroideos y con IECA, ARA2 o diuréticos(25). Actualmente, se cuenta con canaglifozina, dapaglifozina y empaglifozina. En Japón está disponible la ipraglifozina que podría usarse en la insuficiencia renal.

Empaglifozina Las agencias reguladoras indican no iniciar empagliflozina en pacientes con filtrado glomerular menor a 45mL/min y suspender si el filtrado baja a 45 mL/min. Sin embargo, el último estudio EMPA-REG-OUTCOME(30,31) recomienda utilizar este antidiabético oral en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular y renal con filtrado glomerular entre 30 y 60 mL/min. Puede disminuir la progresión de la nefropatía y también disminuye la muerte cardiovascular, siendo

Actualización terapéutica el primer antidiabético para el que se demuestra esta propiedad para pacientes en pre-diálisis. Está contraindicada si el paciente tiene un filtrado menor de 30 mL o en diálisis. Esta droga produce menos hipoglicemia que otros hipoglucemiantes orales y también disminuye el peso corporal y el edema en pacientes renales con insuficiencia cardíaca porque ejerce efectos beneficiosos cardiovasculares y renales en términos de mejorar no solo la glucosa, sino también el peso, la presión arterial, el ácido úrico, la rigidez arterial, la albuminuria, los lípidos, la actividad nerviosa simpática y el consumo de oxígeno en el miocardio. Benetti y cols. demostraron que la empagliflozina(26,28) disminuye la actividad del inflamasoma NLRP3 atenuando así las respuestas inflamatorias desencadenantes del riñón crónico. Este fármaco podría ser de una acción atractiva para el diabético nefrópata en función de sus propiedades renoprotectoras. Entre sus efectos colaterales se describe un 10% de infecciones genitourinarias, infecciones micóticas, vulvovaginales y balanopostitis por Cándida albicans Dapagliflozina y empagliflozina no son recomendados con un filtrado menor a 45 mL/min. Los inhibidores SGLT2 no deberían ser prescriptos a pacientes con riesgo de amputación, incluyendo neuropatía(31).

Valor de la hemoglobina glicada en la IRC La presencia de urea aumentada en sangre lleva a falsas elevaciones de la Hb A1c. Otros factores a tener en cuenta en la medición de la Hb A1c es la vida media de los glóbulos rojos que está disminuida, transfusiones recientes, deficiencia de hierro o eritropoyesis acelerada debido a la administración de eritropoyetina y a acidosis metabólica. El control intensivo de la glicemia en la DM2 mejora el riesgo de las complicaciones microvasculares con una HbA1c menor a 6% en el UKPDS (United Kingdon Prospective Diabetes Study)(8) y una HbA1C menor a 7% en el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)(2). Sin embargo, el riesgo de hipoglicemia debe ser balanceado, preservando un nivel estricto de hemoglobina glicada igual a 8% en ancianos con baja expectativa de vida y pacientes renales crónicos(12). El valor de HbA1 en la IRC en pacientes con prediálisis no ha sido establecido de acuerdo a las guías Kdoqi(20). Las guías Kdoqi y el KDIGO señalan el nivel de A1C <7% para adultos sin complicaciones y 8% para pacientes ancianos con poca expectativa de vida ya

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Actualización terapéutica

Sckell C

Cuadro 1 - Uso de hipoglucemiantes en la Insuficiencia Renal Crónica

que el riesgo es mayor que el beneficio de un control intensivo(10-12). Algunos autores(17) refieren que la albúmina glicada podría ser un mejor marcador en la IRC, pero a diferencia de la hemoglobina glicosilada que mide 60 a 120 días, la albúmina glicada muestra un control sobre 7 a 14 días solamente. Tampoco se podría usar en pacientes con proteinuria o diálisis peritoneal(18). Un nivel de HbA(1C) más alto que 9% es común en personas con IRC sin tratamiento de hemodiálisis(19), lo que también fue asociado a mayor mortalidad en varios estudios, así como niveles menores a 6,5% se asoció a mayor mortalidad en esta población. Por lo tanto, en la IRC el nivel de HbA1c puede ser falsamente elevado debido a que la uremia por los factores ya explicados interfiere con la dosificación, pero también la albúmina glicada que sería más exacta solo refleja la glicemia de 7 a 14 días(17-19). Además, no podríamos usarla en pacientes con proteinuria y no existen muchos estudios previos que evalúen la albúmina glicada y el riesgo de complicaciones de la diabetes. El valor de la HbA1c en etapa predialítica no se ha determinado con precisión por lo que los puntos de corte son dispares en las diferentes guías(12,14,19,20).

Conclusiones La nefropatía diabética es una epidemia mundial y un problema de salud pública en Paraguay, requiriendo costos elevados para el tratamiento de las complicaciones como la sustitución de la función renal.

El uso de antidiabéticos en el nefrópata diabético tipo 2 exige el control de la funcionalidad renal, adecuando los hipoglucemiantes al clereance de creatinina. Actualmente, aquellos fármacos demostrados con capacidad renoprotectora y cardioprotectora así como también los antidiabéticos que disminuyen los episodios de hipoglucemia frecuente en esta población son los antidiabéticos de primera línea para los nefrópatas en etapa pre-diálisis. La metformina además del efecto hipoglucemiante reduce las complicaciones macrovasculares, pero solo puede ser utilizada con un clereance mayor a 30 mL/min; debiendo ajustarse la dosis si éste es entre 30-45 mL/ min. Si presenta una creatinina igual o mayor a 1,5 mg o un clearance menor a 30 mL/min este medicamente debe ser sustituido por otro hipoglucemiante. La glimepirida y la repaglinida son antidiabéticos orales insulinosecretores que pueden ser utilizados hasta estadios tardíos de la insuficiencia renal, ajustando su dosis al clearance de creatinina. El segundo, al tener una vida media menor tiene un mejor control de la glucosa post-prandial y por lo tanto bajo riesgo de hipoglucemia y es preferido en diabéticos nefropatas ancianos. Los incretinomiméticos inhibidores de la DPP4, como linagliptina, sitagliptina, alogliptina no son considerados fármacos de primera línea, pero en pacientes con imposibilidad de utilizar la metformina son una alternativa hasta etapas avanzadas de insuficiencia renal GIV, GV (ver cuadro 1). Además, la linagliptina está indicada en pacientes con alto riesgo de hipoglucemia.

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Uso de hipoglucemiantes orales en pacientes renales crónicos

Las glitazonas, pioglitazona y otros tampoco son agentes de primera línea en la nefropatía diabética y no deben usarse en pacientes con insuficiencia cardíaca. Pueden utilizarse hasta un clereance de 30mL/min. Los inhibidores de la alfa glucosidasa no son recomendados en pacientes con insuficiencia renal crónica.

Por último, los inhibidores de cotransportadores sodio-glucosa por su efecto nefroprotector y también al disminuir el riesgo cardiovascular son actualmente hipoglucemiantes promisorios para el diabético nefrópata en etapa prediálisis. Recibido: 25/06/2019 Aprobado: 12/07/2019

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Puesta al día

Trastorno de déficit de atención con hiperactividad en adultos Dr. Carlos Enciso Chaves Médico. Residente de Psiquiatría, Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción, Paraguay. Residente de Psiquiatría, Beth Israel, Albert Einstein School of Medicine, New York. Associate Professor of Quinnipiac University School of Medicine Ex Associate Professor University of Connecticut University, Department of Psychiatry. Ex Medical Director Behavioral Health Johnson Memorial Medical Center, Trinity Health, New England. EE.UU.

Resumen. El trastorno de déficit de atención con hiperactividad es el trastorno psiquiátrico más común en niños y adolescentes. Por mucho tiempo se creyó que era un trastorno propio de la niñez, pero hoy podemos comprobar que el trastorno persiste en la edad adulta y que el grado de dificultad y discapacidad que ocasiona es en realidad importante. Las consecuencias del trastorno de déficit de atención con hiperactividad en la edad adulta incluyen problemas laborales como despidos frecuentes e incapacidad para mantener un trabajo por largo tiempo con las subsecuentes dificultades económicas, problemas interpersonales y de relacionamiento, y problemas matrimoniales. También existe un riesgo mayor de presentar abuso de sustancias. El tratamiento debe ser individualizado teniendo en cuenta las necesidades de cada paciente y sus comorbilidades.

Abstract. Attention-déficit/hyperactivity disorder is

the most common psychiatric disorder in children and adolescents. For long time it was believed as a childhood disorder, but nowadays we know that the disorder persists in adulthood and that the degree of difficulties and disabilities that it causes is really important. The consequences of attention-deficit hyperactivity disorder in adulthood includes work problems such as frequent layoffs and the inability to keep a job for long time, with subsequent financial difficulties, interpersonal and relationship problems and marital problems. There is also a higher risk of substance abuse. The treatment must be individualized taking into account the needs of each patient and their comorbidities.

Palabras clave: trastorno de déficit de atención con hiperactividad, TDAH, TDAH en adultos. Key words: attention-déficit/hyperactivity disorder, ADHD, adults ADHD.

Introducción El trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es el trastorno psiquiátrico más común en niños y adolescentes. Por mucho tiempo se creyó que se trataba de un trastorno propio de la niñez. Hoy podemos comprobar que el trastorno persiste en la edad adulta y que el grado de dificultad y discapacidad que ocasiona, es en realidad importante. El TDAH se caracteriza por presentar síntomas de inatención, hiperactividad e impulsividad(1). Estudios epidemiológicos indican que la prevalencia en niños es del 5 al 6%(2). E-mail: encisochaves@yahoo.com

Resultados del World Health Organization World Mental Health Survey Initiative encontraron que aproximadamente 50% de los niños con diagnóstico de trastorno de déficit de atención continuaban presentando criterios diagnósticos en la edad adulta(3). Diversos estudios estiman que la prevalencia del TDAH en la edad adulta es aproximadamente del 4%(4). Muchos adultos diagnosticados con TDAH no fueron diagnosticados de niños, posiblemente por presentar síntomas de severidad subclínica o por tener mecanismos de compensación y de soporte que hacían que no presentaran muchas dificultades o discapacidades severas. Sin embargo, al llegar a la edad adulta, cuando las exigencias laborales o de estudio se vuelven más intensas, los síntomas emergen y la discapacidad se hace más evidente.

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Puesta al día

Enciso C

Tabla 1 - Criterios diagnósticos de TDAH en DSM 5 A Patrón persistente de inatención y/o hiperactividad-impulsividad que interfiere con la función o el desarrollo, caracterizado por (1) y/o (2) 1. Inatención: 6 o más de los siguientes síntomas, o al menos 5 para mayores de 16 años, con persistencia durante al menos 6 meses, hasta un grado inconsistente con el nivel de desarrollo y que impacta negativamente en las actividades sociales y académicas/ocupacionales. (a) A menudo no presta atención suficiente a los detalles o incurre en errores por descuido en las tareas escolares, en el trabajo o en otras actividades. (b) A menudo tiene dificultades para mantener la atención en tareas o en actividades lúdicas. (c) A menudo parece no escuchar cuando se le habla directamente. (d) A menudo no sigue instrucciones y no finaliza tareas escolares, encargos u obligaciones laborales. (e) A menudo tiene dificultades para organizar tareas y actividades. (f ) A menudo evita, le disgusta o es renuente a dedicarse a tareas que requieren un esfuerzo mental sostenido. (g) A menudo extravía objetos necesarios para tareas o actividades. (h) A menudo se distrae fácilmente por estímulos irrelevantes. (i) A menudo es descuidado en las actividades diarias. 2. Hiperactividad e impulsividad: 6 o más de los siguientes síntomas, o al menos 5 para mayores de 16 años, con persistencia durante al menos 6 meses hasta un grado inconsistente con el nivel de desarrollo y que impacta negativamente en las actividades sociales y académicas/ocupacionales. (a) A menudo mueve en exceso manos o pies, o se remueve en su asiento. (b) A menudo abandona su asiento en la clase o en otras situaciones en que se espera que permanezca sentado. (c) A menudo corre o salta excesivamente en situaciones en que es inapropiado hacerlo. (d) A menudo tiene dificultades para jugar o dedicarse tranquilamente a actividades de ocio. (e) A menudo “está en marcha” o suele actuar como si tuviera un motor. (f ) A menudo habla en exceso. (g) A menudo precipita respuestas antes de haber sido completadas las preguntas. (h) A menudo tiene dificultades para aguardar turno. (i) A menudo interrumpe o se inmiscuye en las actividades de otros. B Algunos síntomas de desatención o hiperactividad-impulsividad estaban presentes antes de los 12 años de edad. C Algunos síntomas de desatención o hiperactividad-impulsividad se presentan en dos o más ambientes (por ejemplo, en casa, escuela o trabajo; con amigos o familiares; en otras actividades). D Existen pruebas claras de que los síntomas interfieren o reducen la calidad de la actividad social, académica o laboral. E Los síntomas no aparecen exclusivamente motivados por esquizofrenia u otro trastorno psicótico, y no se explican mejor por la presencia de otro trastorno mental (trastornos del estado de ánimo, ansiedad, trastorno disociativo, trastorno de la personalidad, abuso de sustancias o síndrome de abstinencia). Nota: se especificará si la presentación del trastorno es predominantemente de desatención, de hiperactividad/impulsividad o combinada, si se encuentra en remisión parcial y si el grado de afectación actual es leve, moderada o severa.

TDAH en adultos Para diagnosticar TDAH en adultos el DSM 5 especifica que algunos síntomas de inatención o hiperactivoimpulsivos debían estar presentes antes de los 12 años(1). Es por eso que es muy importante al momento de la evaluación hacer una historia clínica longitudinal muy detallada y utilizar información obtenida a través de familiares o personas cercanas al paciente que lo conocían bien de niño. La presentación de los síntomas en adultos y niños es diferente porque los síntomas de hiperactividad disminuyen y se vuelven más predominantes los síntomas de falta de atención y se manifiestan como dificultades para realizar tareas o mantener la atención, afectando negativamente áreas importantes de la vida diaria como el trabajo, el estudio y las relaciones.

Las consecuencias del trastorno de déficit de atención en la edad adulta incluyen problemas laborales como despidos frecuentes e incapacidad para mantener un trabajo por largo tiempo con las subsecuentes dificultades económicas, problemas interpersonales y de relacionamiento y problemas matrimoniales. También existe un riesgo mayor de presentar abuso de sustancias incluidos alcohol y tabaco(5). Hasta un 40% de los hombres en prisión presentan TDAH(6), denotando el impacto negativo en la vida del individuo cuando no es tratado adecuadamente. La relación entre niños y niñas diagnosticadas con trastorno de déficit de atención con hiperactividad es de 4:1, sin embargo la relación de hombre a mujer en la edad adulta es cercana al 1:1(7).

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Trastorno de déficit de atención con hiperactividad en adultos

Figura 1 Modificada de Eduardo F Gallo, Jonathan Posner. Moving towards causality in attention-déficit hyperactivity disorder: overview of neural and genetic mechanisms. The Lancet Psychiatry 2016; 3: 555–67

Diagnóstico de TDAH El diagnóstico del TDAH se basa en la entrevista clínica. Se pueden utilizar además escalas como la Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS-v1.1)(8). También se pueden solicitar estudios neuropsicológicos, sin embargo no son necesarios para el diagnóstico e incluso si el resultado es negativo no excluye el diagnóstico de TDAH. En adultos, el diagnóstico de TDAH se complica debido a la co-ocurrencia de otros trastornos psiquiátricos(7,9) como ansiedad, depresión o trastorno bipolar y el frecuente abuso de sustancias. Trastornos psiquiátricos como la depresión o el trastorno bipolar, trastornos de ansiedad generalizada y también comorbilidades médicas como el híper o el hipotiroidismo y la apnea del sueño, pueden presentar síntomas similares a este trastorno. Con una buena historia clínica se puede hacer un diagnóstico diferencial al ver que los síntomas ya estaban presentes en la niñez y además el curso longitudinal del TDAH es constante. Es frecuente que el paciente diga “no me acuerdo no haber sido de esta manera, siempre tuve estas dificultades” sin embargo, los trastornos depresivos o el trastorno bipolar son episódicos Para realizar el diagnóstico se utilizan los criterios diagnósticos del DSM 5. Se necesita la presencia de al menos cinco síntomas de un total de nueve en dos dominios diferentes: el de la inatención y el de la hiperactividad/ impulsividad (ver tabla 1). Se debe realizar una entrevista detallada, preguntando y pidiendo ejemplos de cómo los síntomas afectan al paciente. Los síntomas del dominio de inatención incluyen el no prestar atención suficiente a los detalles, cometer muchos errores por descuido, tener dificultades para mantener la atención especialmente en actividades que le son aburridas, tener dificultades para terminar las tareas en el trabajo, dificultades para organizar tareas o actividades. Además el paciente evita dedicarse a tareas 86

que necesiten mantener la atención sostenida. A menudo pierde objetos cotidianos como llaves o teléfonos celulares, se distrae fácilmente por estímulos menores. En el dominio de la hiperactividad e impulsividad el paciente mueve en exceso las manos o los pies o no puede quedarse quieto por mucho tiempo, se levanta de su asiento en reuniones de trabajo, corre o salta excesivamente aun cuándo es inapropiado hacerlo, tiene dificultades para dedicarse tranquilamente a situaciones de ocio, habla en exceso, interrumpe y se precipita al contestar, incluso antes de que el interlocutor termine la pregunta. También tiene dificultades para esperar su turno o hacer fila en el banco o supermercado. Es muy importante obtener información colateral de familiares o amigos para poder documentar que los síntomas ya estaban presentes antes de los 12 años. A veces la mamá, la esposa o una persona que conoce “desde siempre” comenta que el paciente desde niño ya tenía este tipo de dificultades o síntomas. Es importante también documentar que existen pruebas claras de que los síntomas interfieren negativamente con las actividades de la vida diaria, el trabajo o las relaciones y que estos síntomas no son debido a otra enfermedad u otro trastorno mental. Otra característica importante en el diagnóstico de TDAH son los problemas del sueño. El 70% de los adultos con TDAH reportan alguna dificultad para dormir, en especial para empezar a dormir. Muchos adultos con TDAH se quejan de que no pueden conciliar el sueño por estar muy inquietos, mental o físicamente inquietos para poder empezar a dormir. También tienen dificultades para despertarse a la mañana(10). Estos pacientes también presentan dificultades para regular las emociones. Entre 34 a 70% de los pacientes con TDAH presentan problemas de desregulación emocional(11), con labilidad emocional, irritabilidad y poca tolerancia a las frustraciones. Los síntomas de desregulación emocional no se usan como criterios diagnósticos por estar presentes en muchos otros trastornos psiquiátricos

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Puesta al día

Enciso C

(trastornos de ansiedad, del humor, de personalidad y abuso de sustancias) aún cuando son muy comunes en el TDAH.

Funciones ejecutivas Un aspecto muy importante del TDAH son las dificultades con las funciones ejecutivas como la memoria de trabajo y la inhibición y el control de las interferencias. Un 30-50% de los pacientes con TDAH tienen disfunciones ejecutivas vs. 5-10% de los controles(12). Las funciones ejecutivas se pueden medir clínicamente con el Brief Rating Inventory of Executive Function(13). Los síntomas de disfunción de las funciones ejecutivas responden menos al tratamiento con fármacos estimulantes que los otros síntomas en el TDAH como ser la falta atención y la hiperactividad(14). Esto es muy importante a tener en cuenta a la hora de planear el tratamiento más adecuado para el paciente, que debe incluir entrenamiento en funciones ejecutivas como planeamiento y organización.

Patogenia del TDAH Neurobiología El estudio de imágenes realizado en personas con TDAH ha identificado disfunciones en las vías de dopamina envueltas en atención, funciones ejecutivas, motivación y recompensa, y también en vías noradrenérgicas en la corteza prefrontal que es la región central de las funciones ejecutivas(15,16) (ver figura 1).

Genética El TDAH tiene una alta carga genética. Distintos estudios sugieren que factores genéticos son responsables de 65% de la variancia fenotípica, sin embargo solamente se han asociado unos pocos genes con poco más de incidencia en el 3% de la variancia fenotípica. Esto indica que no hay un solo gen responsable, sino que la genética del TDAH está dada por la interacción de muchos genes con efecto pequeño o una combinación de factores genéticos(15,17) (ver cuadro 2).

Comorbilidades El trastorno de déficit de atención tiene una alta comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos(7), por ejemplo 9.4% de los pacientes con diagnóstico de trastorno depresivo mayor también tienen diagnóstico de TDAH. Un 22.6% de los pacientes con distimia crónica tienen TDAH y 21.2% de los pacientes con trastorno bipolar tiene TDAH. Es importante volver a recalcar que para distinguir estos trastornos debemos hacer una historia muy detallada y tener en cuenta el curso longitudinal de los síntomas, que en el trastorno de atención son casi constantes en el transcurso de la vida del paciente y los trastornos del humor se dan de manera más episódica.

Además existe también comorbilidad con los trastornos de ansiedad -donde 8.6% de los pacientes presentan TDAH- y con el trastorno de abuso de sustancias, donde 10.8% los pacientes tienen TDAH.

Tratamiento del TDAH Los pacientes con TDAH pueden ser pacientes de manejo muy complicado de acuerdo a las diferentes comorbilidades que presentan. La pregunta en cuestión es cómo decidir qué tratar primero. La regla es tratar primero los trastornos de abuso de sustancias, incluido el alcohol, luego los trastornos del humor severo, los trastornos de ansiedad y por último, tratar el trastorno de déficit de atención. Esta conducta se basa en que muchos de los síntomas cognitivos del trastorno TDAH pueden estar producidos por el abuso de sustancias o por las comorbilidades y además porque los medicamentos estimulantes usados para tratar el TDAH pueden empeorar los síntomas de los trastornos comórbidos(18).

Tratamiento farmacológico Numerosos estudios han demostrado la eficacia del beneficio del tratamiento del TDAH en la reducción de síntomas y el mejoramiento del funcionamiento diario. De la misma manera, los adultos sin tratamiento se encuentran con mayor riesgo de tener abuso de sustancias, accidentes, delincuencia, fracasos académicos y problemas ocupacionales y económicos(19). Los dos tipos de medicamentos existentes, estimulantes y no estimulantes, son efectivos en el tratamiento del TDAH en adultos aún cuando los fármacos estimulantes

Presentaciones de metilfenidato Duración de acción Metilfenidato IR (Ritalina) 3-4 h Metifenidato SR 3-8 h Metilfenidato LA 6-8 h Metilfenidato OROS (Concerta) 12 h Metilfenidato transdermal patch (Daytrana) 12 h Dexmetilfenidato (Focalin) 4-6 h Dexmetilfenidato XR (Focalin XR) 8-10 h Nombre

Algunas preparaciones de anfetaminas Nombre Dextroanfetamina (Dexedrin) Lisdexanfetamina* (Vyvanse) D-l anfetamina (Adderall) D-L Anfetamina XR (Adderall XR)

Duración de acción 6-8 h 12 h 4-6 h 8-12 h

Cuadro 1 *Prodroga

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Trastorno de déficit de atención con hiperactividad en adultos

Producto o función génica

Método/s usados para demostrar asociación

SLC6A3 (DAT)

Recapatador de dopamina

Gen candidato

DRD4

Receptor dopaminérgico D4

DRD5

Receptor dompaminérgico D5

Gen candidato, vinculado a estudios Gen candidato, GWAS

SLC6A4 Recaptador de serotonina (SERT) HTR1B Receptor serotoninérgico (5HT1B) SNAP25 Neurotransmisión Oxido nítrico sintasa, neurotransmisión, NOS1 neuroplasticidad SLC9A9 Transportador iónico unido a proteína G (GPCR), LPHN3 Receptor adhesión celular, transducción de señales GPCR kinasa, trafico vesicular, adhesión GIT1 celular, migración celular CDH13

Fenotipo hipoteticos vinculados al TDAH

Gen candidato Gen candidato, GWAS Enlace, GWAS

Inhibición, labilidad emocional, déficit atencional, impulsividad Memoria verbal , déficit atencional e hiperactividad Déficit atencional, variabilidad en el tiempo de respuesta Demora en el rechazo, disfunción motivacional Déficit atencional, respuesta inhibitoria Impulsivity, inattention Impulsividad, agresividad, hiperactividad Impulsividad

Enlace

Déficit atencional

Gen candidato

Déficit de aprendizaje

Gen candidato Gen candidato

en memoria de trabajo, GWAS, gen candidato Déficit hiperactividad e impulsividad

Adhesión célula-célula

Dominio tipo 1 glucosa-fructosa oxidorreductasa, transportador de electrones GWAS Estudios vinculados, CNR1 Receptor cannabinoide, neurotransmisión Gen candidato CHRNA7 Receptor colinérgico nicotinico tipo 7 GWAS GFOD1

Sin descripciones Impulsividad, abuso de drogas Déficit antencional

Cuadro 2 Modificada de Eduardo F Gallo, Jonathan Posner. Moving towards causality in attention-deficit hyperactivity disorder: overview of neural and genetic mechanisms. The Lancet Psychiatry 2016; 3: 555-67.

demostraron mayor eficacia en los estudios controlados con placebo(20).

Estimulantes Los estimulantes son los medicamentos más efectivos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención con hiperactividad en adultos. Se dividen en 2 grupos, con diversas formulaciones y presentaciones: las anfetaminas y el metilfenidato. Los estudios muestran que la mayoría de los adultos con TDAH han tenido una respuesta favorable ya sea a metilfenidato o a la anfetamina, por lo que no hay una recomendación con cual grupo empezar(21,22). Las diferencias en las formulaciones están dadas por el inicio y duración de acción. Se prefiere el uso de las formulaciones de acción retardada, por la facilidad de administración una vez al día y por el menor riesgo de generar abuso. La selección de la estrategia de tratamiento, incluyendo los medicamentos a ser utilizados, debe ser cuidadosamente planeada individualmente de acuerdo a las necesidades de cada paciente(23). 88

Metilfenidato y anfetaminas tienen efectos adversos similares incluyendo insomnio, disminución del apetito, pérdida de peso, dolor de cabeza y ansiedad. Algunos pacientes parecen tener menos efectos colaterales con uno u otro tipo de agentes. De tal forma la recomendación es iniciar el tratamiento ya sea con metilfenidato o anfetaminas para luego evaluar la respuesta y la tolerancia, y de ser necesario cambiar de agente(15) (ver cuadro 1).

Medicamentos no estimulantes El único medicamento no estimulante aprobado por la FDA es la atomoxetina. Es un bloqueador del transportador de norepinefrina que aumenta la actividad noradrenérgica en el cerebro y dopaminérgica en la corteza frontal. La atomoxetina tiene la ventaja de tener menor potencial de abuso que los estimulantes y puede ser la elección en pacientes que tienen historia de abuso de sustancias. Sin embargo, parece ser menos efectiva que los estimulantes en el tratamiento del TDAH.

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Enciso C

Otros medicamentos que se pueden utilizar aún cuando no están aprobados por la FDA son el modafinilo, la guanfacina o el bupropión. Sin embargo, la evidencia del uso de estos medicamentos es más limitada debido a que existen pocos estudios que son de corta duración y pequeños.

Tratamientos no farmacológicos Se basan en terapia cognitiva conductual que incluya entrenamiento en estrategias para manejar las dificultades y habilidades organizativas. Otra estrategia es el coaching en organización y manejo del tiempo, priorización y resolución de problemas, que ha demostrado resultados buenos en la disminución de síntomas y mejoría del funcionamiento diario. Se pueden usar ya sea como tratamiento adjunto a los medicamentos o aun sin medicación(24). Las terapias basadas en Mindfulness también han demostrado ser efectivas en la reducción de síntomas de TDAH(24,25,15).

Conclusiones El trastorno de déficit de atención con hiperactividad es el trastorno más frecuente en la niñez y la adolescencia y sus síntomas persisten en la edad adulta, donde las dificultades y el impacto negativo pueden ser aún más evidentes. Es importante hacer una buena historia clínica para el diagnóstico preciso y para diferenciarlo de otros trastornos mentales y médicos. El diagnóstico se complica por las comorbilidades frecuentes, con abuso de sustancias y otros trastornos mentales. El tratamiento debe ser individualizado, teniendo en cuenta las necesidades de cada paciente. Los medicamentos más eficaces son los estimulantes del grupo de las anfetaminas o metilfenidato. También se pueden utilizar atomoxetina u otros medicamentos no estimulantes. Es muy importante el entrenamiento en habilidades cognitivas y de funciones ejecutivas, y la terapia cognitiva conductual como parte del tratamiento. Recibido: 08/07/2019 Aprobado: 25/07/2019

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idence-Based Understanding. Hasbrouck Heights, NJ: Veritas Institute 19. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). 2008. Attention deficit hyperactivity disorder: the NICE guidelines on Diagnosis and management of ADHD in children, young people and adults. Available from: http://www.nice.org. uk/guidance/cg72. 20. Faraone SV1, Glatt SJ. A comparison of the efficacy of medications for adult attention-déficit/hyperactivity disorder using meta-analysis of effect sizes. J Clin Psychiatry. 2010 Jun;71(6):754-63. doi: 10.4088/ JCP.08m04902pur. 21. Moriyama TS, Polanczyk GV, Terzi FS, Faria KM, Rohde LA. Psychopharmacology and psychotherapy for the treatment of adults with ADHD — a systematic review of available meta-analyses. CNS Spectr. 2013 Jun 6. 22. Swanson JM, Volkow ND. Psychopharmacology: concepts and opinions about the use of stimulant medications. J Child Psychol Psychiatry. 2009; 50:180–93. 23- Caye A, Swanson JM, Coghill D, Rohde LA. Treatment strategies for ADHD: an evidence-based guide to select optimal treatment. Mol Psychiatry. 2019 Mar;24(3):390-408. 24. Young S, Amarasinghe JM. Practitioner review: non-pharmacological treatments for ADHD: a lifespan approach. J Child Psychol Psychiatry. 2010; 51:116–33. 25. J Atten Disord. 2016 Feb 2.pii: 1087054715625301. [Epub ahead of print] The Effectiveness of Mindfulness-Based Therapies for ADHD: A Meta-Analytic Review. Cairncross M1, Miller CJ2.

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Demencia

de origen vascular Dr. David Morinigo García Médico Internista especialista en Neurología Primera Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas Universidad Nacional de Asunción, Paraguay

Resumen. La demencia es una entidad caracterizada

por la pérdida progresiva de las funciones mentales, que genera importantes alteraciones a nivel personal, laboral y social. Entre las causas de demencia el primer lugar lo ocupa la enfermedad de Alzheimer, siguiéndole en frecuencia la demencia de origen vascular con una prevalencia entre el 10 y 20%. En el presente artículo se describen herramientas diagnósticas y terapéuticas para abordar la demencia de causa vascular.

Abstract. Dementia is an entity characterized by the

progressive loss of mental functions, which generates significant alterations at a personal, work and social level. Among the causes of dementia, the first place is occupied by Alzheimer’s disease, and it is followed in frequency by dementia of vascular origin with a prevalence between 10 and 20%. In this article we describe diagnostic and therapeutic tools to address vascular caused dementia.

Palabras clave: demencia, demencia de origen vascular, enfermedad de Alzheimer. Key words: dementia, vascular caused dementia, Alzheimer’s disease.

Demencia La demencia es una entidad caracterizada por la pérdida adquirida y progresiva de las funciones mentales hasta el punto que la persona ya no puede desarrollar efectivamente sus actividades personales, laborales y sociales(1,2). Entre las causas de demencia el primer lugar lo ocupa la enfermedad de Alzheimer, siguiéndole la demencia de causa vascular (DCV o DV) con una prevalencia de entre el 10 y 20% según las diferentes series. Se considera que la forma mixta (Alzheimer + demencia vascular) sería la más frecuente de todas(3,4). Este es un verdadero problema de salud pública dado que la población longeva es cada vez más prominente en el mundo desarrollado.

Demencia vascular Si consideramos que las enfermedades vasculares son la tercera causa de mortalidad en el mundo y la primera de invalidez en el adulto de causa no traumática (ictus), entenderemos la vital importancia del conocimiento de la demencia vascular, dado particularmente su carácter prevenible. La demencia o deterioro cognitivo de origen vascular no es una enfermedad claramente caracterizable, sino más bien un grupo de trastornos que tienen en común E-mail: davidmorinigo80@hotmail.com

el daño cerebral de origen vascular que se traduce clínicamente en fallas cognitivas, que dependen del área afectada y del tiempo en que ocurre. La DCV puede ser originada como consecuencia de ictus, infartos cerebrales múltiples, hipoflujo cerebral crónico entre otras etiologías. Es por lo tanto complejo definir síntomas “típicos”. Sin embargo se destacan, eso sí, los déficits disejecutivos, en relación al hallazgo de lesiones vasculares en la neuroimagen.

Clínica y diagnóstico Las características clínicas clásicamente relacionadas con el DCV o la DV son las que se exponen en la tabla 1. La evaluación a través de escalas es orientativa como herramienta diagnóstica. En el cuadro 2 se describen dos utilizadas frecuentemente. El diagnóstico se basa en la presencia de déficits cognitivos mensurables: • que no se ajustan a la progresión típica de la forma de Alzheimer (prominente, crónico y progresivo deterioro de la memoria asociado en estadios avanzados con trastornos conductuales y síndrome rígido acinético), • en un paciente con factores de riesgo vascular, • junto con lesiones corticales o subcorticales y sustancia blanca de origen vascular en la tomografía (casi siempre suficiente) o con mayor especificidad, en la resonancia (ver figura 1).

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Demencia de origen vascular

Un apartado especial amerita el rol de la actividad física aeróbica. En la actualidad sabemos que el ejercicio físico puede duplicar por si solo el ritmo de neurogénesis en el hipocampo al aumentar el número total de neuronas que nacen y prolongar así su supervivencia. El ejercicio también aumenta la longitud total, la complejidad y la densidad total de las espinas dendríticas y existe además un enriquecimiento vascular importante del tejido cerebral(7). En cuanto a la arterioesclerosis, la organización sanitaria destinada a derivar y tratar en centros especializados a los ictus en período de ventana es otra línea fundamental de prevención(12,13).

Tabla 2 - Escalas de Hachinski y Rosen modificadas y simplificadas Figura 1 Etiologías de demencia de origen vascular.

El estudio de estos pacientes una vez confirmado el diagnóstico, estará orientado a: • establecer la causa de la injuria vascular de modo similar al ictus isquémico, • evaluar el estado metabólico (glicemia y perfil lipídico), • analizar la posibilidad de embolismo cardíaco (ecocardiografía y Holter) y • detectar ateroesclerosis carotídea (ecodoppler de arterias de cuello), • pesquisar incluso los factores atípicos, especialmente en pacientes más jóvenes.

Prevención La principal medida de prevención es el control estricto de los factores de riesgo vascular: • hipertensión, • dislipidemia, • diabetes, • obesidad, • tabaquismo, • sedentarismo, • cardiopatías embolizantes y • arterioesclerosis.

DATO CLÍNICO Comienzo súbito Deterioro a brotes Curso fluctuante Confusión nocturna Conservación de la personalidad Depresión Síntomas somáticos Labilidad emocional Antecedentes de hipertensión arterial sistémica Antecedentes de ictus Signos de ateroesclerosis Signos focales neurológicos Síntomas neurológicos focales Escala de Hachinski Enfermedad de Alzheimer Demencia vascular Casos mixtos o indeterminados Escala de Rosen Enfermedad de Alzheimer Demencia vascular o mixta

PUNTUACIÓN 2 1 2 1 1 1 1 1 1 2 1 2 2 0-4 7 o más 5-6 0-3 4 o más

Tabla 1 - Características clínicas clásicamente relacionadas con la demencia vascular Inicio Curso Antecedentes Síntomas psicológicos Síntomas conductuales Signos neurológicos 92

Brusco o subagudo Fluctuante o escalonado Ictus o stroke isquémico o hemorrágico, enfermedad de Parkinson, lesión cerebral traumática, infarto de miocardio, arteriopatía periférica Labilidad emocional, confusión, depresión, incontinencia emocional, apatía, ansiedad Ideas delirantes, alucinaciones visuales, errores de identificación y falsos reconocimientos, cambios de personalidad, alteraciones del humor, deambulación errática, agitación y agresividad Alteraciones de la memoria, desorientación temporo-espacial , focales, déficits motores apráxicos, trastornos del sueño Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV Nº 14

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Morínigo D

Tratamiento El beneficio de las diversas estrategias terapéuticas es todavía marginal, por lo cual, dado el carácter prevenible del trastorno, nuestra mejor opción es prevenir. Las estrategias terapéuticas hasta el momento actual consisten en: • Corregir los factores de riesgo vascular para evitar la progresión. • Fomentar la actividad intelectual nutrida, estrategias de memoria y lúdicas de razonamiento. • Favorecer la interacción social plena, familiar, iglesia, grupos de amigos, viajes y actividades de ocio colectivas

Tratamiento farmacológico Fármacos como la los inhibidores de la acetilcolinesterasa donepecilo, galantamina y rivastigmina han demostrado beneficio en las escalas cognitivas, aunque muy bajo en las de desempeño (vida real). También hay cierta evidencia (discreta) para los antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato como memantina(9-11).

La evidencia sobre la utilidad de los tratamientos específicos con inhibidores de la acetilcolinesterasa y/o memantina en la demencia vascular, no es concluyente. Sin embargo, se considera razonable usarlos en pacientes con sospecha de demencia vascular, debido a la alta prevalencia de enfermedad de Alzheimer comórbida y la dificultad de distinguir de manera confiable entre las entidades etiológicas primarias. Un régimen típico destinado a retardar la progresión de la enfermedad en el DV es donepezil 10 mg/día más memantina 20 mg/día. Cabe destacar que no hay datos que apoyen el uso de un inhibidor de la acetilcolinesterasa sobre otro. En resumen, diagnosticar y evitar el daño vascular en el cerebro es una tarea fundamental y realizable en la práctica clínica diaria, evitando así la terrible secuelaridad de los eventos vasculares cerebrales. Recibido: 22/04/2019 Aprobado: 17/07/2019

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FAPASA Levaxon

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Levetiracetam

-rol de un antiepiléptico de nueva generaciónDra. Silvia Abente Médica Neuróloga. Clínica Neurológica Jean Charcot Liga Paraguaya de Lucha contra la Epilepsia Asociación Paraguaya por la Epilepsia Asunción, Paraguay

Resumen. El levetiracetam es un un antiepiléptico de

segunda generación que tiene una estructura novedosa y mecanismos de acción particular, que parecen no involucrar las vías clásicas conocidas. El fármaco posee una farmacocinética favorable y presenta una adecuada seguridad. A continuación se describe el perfil farmacológico del levetiracetam y se mencionan aspectos de su eficacia clínica.

Abstract. Levetiracetam is a second generation antiepileptic drug with a novel structure and a particular mechanism of action, that seems not to involve the classical pathways . It has a favorable pharmacokinetics and presents adequate safety. In this article, the pharmacological profile of the drug is described.

Palabras clave: levetiracetam, antiepilépticos, perfil farmacológico. Key words: levetiracetam, antiepileptic drugs, pharmagological profile.

Introducción El levetiracetam (LEV), un moderno antiepiléptico (AE) de segunda generación, fue aprobado inicialmente por la Food and Drug Administration (FDA) de EEUU en el año 1999, como terapia complementaria para adultos con epilepsia focal. Posteriormente, en Europa recibió la licencia para su utilización en monoterapia para mayores de 16 años con diagnóstico de epilepsia focal con o sin generalización secundaria. Desde entonces ha sido testeado en diversos ensayos, ganando mayor confianza en la comunidad científica debido a su novedoso mecanismo de acción y a su perfil de efectos adversos menos dañino que el de las drogas clásicas. Actualmente, el levetiracetam es utilizado a nivel mundial como tratamiento complementario y también de primera elección, en epilepsias de inicio focal con o sin generalización secundaria, así como en el tratamiento complementario de las convulsiones mioclónicas asociadas con la epilepsia mioclónica juvenil y las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias (CTCG) asociadas con la epilepsia generalizada idiopática.

Aspectos farmacodinámicos El LEV tiene una estructura novedosa y mecanismos de acción particulares. A diferencia de otros AE, los mecanismos de acción del levetiracetam no parecen involucrar las vías clásicas ya conocidas de modulación E-mail: silvitaabente@hotmail.com

de canales de sodio, modulación de canales de calcio de bajo voltaje (tipo T) ni a través de la estimulación de canales de ácido gamma amino butírico (GABA). Lynch y colaboradores identificaron un sitio de la proteína 2A de la vesícula sináptica (SV2A), proteína de la membrana plasmática que es casi ubicua en todo el sistema nervioso central (SNC), al que se une el LEV de forma reversible, saturable y estéreo específica. Levetiracetam actúa mediante la inhibición de la exocitosis de dichas vesículas de neurotransmisores. Además, inhibe la liberación de calcio de las reservas intraneuronales, oponiéndose a la actividad de los moduladores negativos de las corrientes activadas por GABA y glicina, e inhibiendo la actividad sincronizada excesiva entre las neuronas. Adicionalmente, el LEV reduce las corrientes de alto voltaje, tipo N, del canal de calcio en las neuronas aisladas del hipocampo en modelos animales, pero no tiene efecto sobre los canales de calcio tipo L, P o Q. Este efecto ocurre dentro de unos pocos segundos y sugiere una interacción directa, evitando así la hipersincronización neuronal.

Eficacia clínica La eficacia del LEV oral de liberación inmediata en el control de las convulsiones se ha establecido en numerosos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos en pacientes con epilepsia. El LEV como adyuvante redujo la frecuencia de las convulsiones en pacientes pediátricos y adultos con convulsiones refractarias de inicio focal en un grado significativamente mayor que el placebo.

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Levetiracetam

Figura 1 Mecanismo de acción de levetiracetam

La monoterapia con levetiracetam no fue inferior a la de la liberación controlada con carbamazepina para controlar las convulsiones en pacientes con nuevas crisis de inicio parcial diagnosticadas. El LEV también proporcionó control de las convulsiones en relación con el placebo como terapia complementaria en pacientes con epilepsia generalizada idiopática con convulsiones mioclónicas o convulsiones por CTCG. En consecuencia, la FDA actualmente aprueba el LEV: • como terapia complementaria para las convulsiones de inicio parcial en adultos y niños ≥4 años de edad, • en terapia complementaria en el tratamiento de las convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes ≥12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil y • como terapia complementaria en el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños ≥6 años de edad con epilepsia generalizada idiopática. Sin embargo, para la agencias europeas y asiáticas la aprobación fue: • para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial con o sin generalización, en pacientes a partir de un mes, • epilepsia mioclónica juvenil en pacientes de 12 años de edad y • epilepsia generalizada idiopática en pacientes de 12 años de edad. En un reciente metaanálisis de Costa y cols. se observó que el topiramato y el LEV son más eficaces para controlar la frecuencia de las convulsiones (medida por el análisis de la tasa de respuesta). Además, la tolerabilidad 96

(medida por los retiros del estudio) fue peor con oxcarbazepina y topiramato, mientras que la gabapentina y el LEV se toleran mejor.

Perfil farmacocinético El LEV tiene un perfil farmacocinético favorable que se ha determinado en un rango de dosis de 500 a 5000 mg para adultos y de 20 a 30 mg/kg para niños. Diferentes ensayos controlados aleatorios y algunos metaanálisis han mostrado un buen perfil de seguridad para este fármaco. Esta molécula muestra una absorción rápida y completa, una alta biodisponibilidad oral, un metabolismo mínimo que consiste en la hidrólisis del grupo de acetamida y se elimina principalmente por vía renal. Carece de capacidad inductora o inhibidora de isoenzimas del citocromo P450, lo que la hace menos riesgosa de producir interacciones con diversos fármacos. De hecho, el fármaco no está asociado con interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con otros medicamentos, incluidos otros AE.

Efectos adversos Las reacciones adversas emergentes más frecuentes del tratamiento que tuvieron una mayor incidencia con LEV en comparación con el placebo fueron somnolencia, irritabilidad, mareos, náuseas, influenza y nasofaringitis.

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Abente S

Figura 2 Efectos adversos de levetiracetam

Aunque los eventos adversos emergentes del tratamiento se informaron con frecuencia en los ensayos clínicos de levetiracetam, la proporción general de pacientes que experimentaron al menos un evento adverso emergente del tratamiento fue bastante similar en los grupos de tratamiento con levetiracetam y placebo, y la mayoría de los eventos fueron de leve a moderada gravedad. El levetiracetam no se asocia con deterioro cognitivo o aumento de peso inducido por fármacos, pero se ha asociado con alteraciones del comportamiento y agresividad en algunos pacientes. Se han reportado algunos efectos raros, incluyendo neumonía eosinofílica, rabdomiólisis, trombocitopenia, elevación de creatinfosfoquinasa (CPK) y reducción de la producción de esperma.

Acontecimientos adversos psiquiátricos y conductuales Posteriormente a la comercialización de LEV se observaron eventos adversos de comportamiento en estudios abiertos y análisis. Se informó una mayor incidencia de problemas de conducta: agitación, reacción antisocial, ansiedad, apatía, despersonalización, depresión, labilidad emocional, euforia, hostilidad, nerviosismo, neurosis y trastorno de la personalidad. En ensayos clínicos se comprobó un 13,5% en el grupo LEV frente a un 6% en el grupo placebo.

Los eventos adversos de comportamiento no parecían estar relacionados con la dosis, y no hubo correlación con respecto a si el paciente respondía al tratamiento. Análisis de regresión logística reveló que los pacientes con una historia previa de trastornos psiquiátricos tenían más probabilidades de notificar eventos adversos de comportamiento. El uso concomitante de lamotrigina parece tener un efecto protector.

Embarazo y lactancia El LEV se usa durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Isoherranen y cols. encontraron una reducción significativa de peso fetal en la mayoría de los grupos y un aumento de la incidencia de anomalías esqueléticas en hijos de madres en terapia con LEV. Sin embargo, no se encontraron malformaciones estructurales graves entre los embriones expuestos, incluidos los que recibieron una dosis más alta de LEV (2000 mg/kg/día). En 2006, el Registro de Epilepsia y Embarazo del Reino Unido informó los resultados de una cohorte de mujeres con epilepsia y exposición durante el primer trimestre a LEV. Hubo un total de 117 embarazos, 39 de los cuales fueron exposiciones de monoterapia. Tres de los 117 embarazos expuestos tuvieron una malformación congénita mayor. Todo esto ocurrió en embarazos también

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Levetiracetam expuestos a otros AE. Las malformaciones incluyeron estenosis pilórica y espina bífida. Se produjeron cinco malformaciones congénitas menores, también en embarazos expuestos a politerapia. Además, en un estudio de 14 mujeres con epilepsia con levetiracetam durante el embarazo (8 con AE concomitantes), se estudiaron las concentraciones de LEV en la madre, leche materna, cordón umbilical y concentraciones plasmáticas de LEV en lactantes. Se observó que existe por ende transferencia a la leche materna, sin embargo, las concentraciones plasmáticas de los lactantes fueron en promedio un 13% de las concentraciones plasmáticas maternas que significa una rápida eliminación del fármaco en los neonatos.

Conclusiones Se ha realizado una revisión extensiva en los aspectos fundamentales que hacen a la eficacia, seguridad y costo/beneficio del uso racional de levetiracetam como parte de la nueva generación de droga antiepiléptica (DAE) accesibles en nuestro medio. Es sabido que la verdadera efectividad de un medicamento dado, está relacionada con sus beneficios (eficacia, calidad de vida, nivel de satisfacción) y riesgos (incluidos los diferentes aspectos de seguridad) en el mundo real y en una población definida. Además, se deben tener en cuenta las cuestiones locales de jurisdicción y la eficacia en función de los costos como criterio adicional.

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Puesta al día

Abente S

Por lo tanto, la determinación de la utilización de un determinado fármaco recaerá en cada profesional, quien considerará los factores antes mencionados para la toma de decisiones. A pesar de esto, contar con la mayor evidencia científica posible hace que la terapéutica utilizada sea siempre la más acertada para cada individuo. A juzgar por los datos aportados en los ensayos y metaanálisis evaluados el levetiracetam presenta numerosas fortalezas en lo referente a la eficacia en el control de la frecuencia de las crisis, la tolerabilidad y los efectos secundarios globales. Recibido: 08/07/2019 Aprobado: 01/08/2019

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Encare terapéutico

Abordaje nutricional en el mantenimiento del descenso de peso Lic. Mercedes Delbono Licenciada en Nutrición Especialista en nutrición de enfermedades crónicas no transmisibles Clínica del Sol, Montevideo, Uruguay.

Resumen. El mantenimiento del descenso del peso, es una etapa fundamental del abordaje de la obesidad. Mantener una pérdida de peso de 5-10% durante ≥1 año mejora las comorbilidades asociadas a la obesidad. Las adaptaciones metabólicas que se producen con la pérdida de peso determinan aumento del hambre con reducción simultánea en el requerimiento de energía. Estas adaptaciones pueden promover fácilmente la recuperación del peso perdido. El mantenimiento del peso con la modificación del estilo de vida, es posible, y requiere apoyo a largo plazo para reforzar la dieta, la actividad física y los cambios de comportamiento.

Abstract. The maintenance of the decrease in weight is a fundamental step in the approach to obesity. Maintaining a weight loss of 5-10% for ≥1 year improves the comorbidities associated with obesity. Metabolic adaptations that occur with weight loss, determine increased hunger, with simultaneous reduction in the energy requirement. These adaptations can easily promote the recovery of lost weight. Weight maintenance with lifestyle modification is possible, and requires long-term support to reinforce diet, physical activity and behavioral changes.

Palabras clave: obesidad, mantenimiento del peso, dieta, proteínas, fibra, actividad física. Key words: obesity, weight maintenance, diet, proteins, fiber, physical activity.

Introducción La obesidad es causa importante de morbilidad, discapacidad y muerte prematura según la Organización Mundial de la Salud (OMS), ya que aumenta el riesgo de una amplia gama de enfermedades crónicas(1). La World Obesity Federation (WOF 2017), define a la obesidad como una enfermedad crónica, progresiva y recidivante. Es analizada desde un punto vista epidemiológico como un agente, que afecta al huésped y produce la enfermedad. La comida es el agente primario, particularmente los alimentos de elevado contenido calórico, como grasas y bebidas azucaradas. La abundancia de alimentos, la poca actividad física y varios otros factores ambientales interactúan con la susceptibilidad genética del huésped para producir un balance energético positivo. Aunque la obesidad es una “enfermedad no transmisible”, su modelo epidemiológico, nos indica que tiene una serie de características en común con E-mail: delbonomercedes@gmail.com

una “enfermedad transmisible” incluyendo agentes medioambientales y las respuestas del huésped a estos agentes(2).

Impacto de la obesidad en la salud La obesidad aumenta el riesgo de numerosas patologías; se cree que el índice de masa corporal (IMC) representa alrededor del 60% del riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, más del 20% de hipertensión y enfermedad coronaria, y entre el 10 y el 30% de varios tipos de cáncer. Otras comorbilidades incluyen enfermedad de la vesícula biliar, hígado graso no alcohólico, apnea del sueño, osteoartritis(1), y accidente cerebrovascular(3). Se vincula además, al desarrollo y progresión de la enfermedad renal crónica(4). Los problemas psicológicos asociados con esta patología son comunes, de amplio alcance y potencialmente serios. La depresión y la baja autoestima pueden afectar la calidad de vida y la salud mental, de quien la padece(1).

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Abordaje nutricional en el mantenimiento del descenso de peso

Etapas en el tratamiento de la obesidad Las etapas del tratamiento de esta patología son dos: • descenso de peso, • mantenimiento del descenso de peso. Esta última etapa consiste en la prevención de la reganancia de peso, es tan importante como la primera fase y también requiere de aprendizaje de estrategias y habilidades(5), independientes de la modalidad utilizada para la pérdida de peso(6). La recuperación del peso es habitual, ya que uno a dos tercios del peso perdido se recupera en un año y casi todo se recupera en 5 años(7).

Definición No hay consenso con respecto a la definición de mantenimiento: “eficaz” o “suficiente” de la pérdida de peso. A continuación se mencionan algunas definiciones: • El objetivo inicial de pérdida de peso del 5-10%: es suficiente para mejorar la salud y prevenir, o mejorar muchas complicaciones. • Mantener “el nuevo peso” durante 2 años después de la pérdida de peso. • Ganancia de no más de 2,27 kg (5 libras), o 5% de peso después de la pérdida de peso (4 años). • Un cambio de peso inferior a ±3% de un peso corporal designado en condiciones estandarizadas. La definición más utilizada es una pérdida de peso inicial de 5-10%, mantenida al menos por un año(8). Se considera como oscilación normal, a la variación de hasta 2 kg de peso(5). Aproximadamente el 20% de los individuos, tienen éxito en el mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo, afirmación basada en la definición de la pérdida de al menos el 10% del peso corporal inicial y mantenerla como mínimo por un año.

Evolución de la pérdida de peso Una vez que se inicia la intervención en el estilo de vida, se logra una pérdida máxima de peso a los 6 meses, seguida por una meseta y la recuperación gradual del mismo(9). A los 6 meses del inicio del tratamiento, y en ausencia de un programa de mantenimiento de peso, la tendencia comienza a invertirse, y el 50% de los pacientes vuelve a su peso original, después de aproximadamente 5 años(10).

Beneficios de la pérdida y del mantenimiento del peso Algunos de los beneficios de la pérdida de peso y el mantenimiento del mismo, son mejoría de la en102

fermedad cardiometabólica (riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes, dislipidemia, hipertensión arterial, síndrome metabólico, enfermedad hepática grasa no alcohólica y prediabetes), depresión, reflujo gastroesofágico, osteoartritis, síndrome de ovario poliquístico, apnea del sueño e incontinencia urinaria. Un estudio de seguimiento de 23 años mostró que un programa de intervención de estilo de vida de 6 años (dieta o ejercicio, o ambos), en individuos chinos, con tolerancia alterada a la glucosa, redujo la incidencia de mortalidad por todas las causas y de diabetes, en comparación con los controles. Por otra parte una recuperación mínima de peso (26%), causa que los factores de riesgo metabólico, por ejemplo lípidos, presión arterial, glucosa e insulina en ayunas, vuelvan a los niveles basales(8).

Determinación de la variación del peso El peso corporal depende aproximadamente en un 50% de la genética y en un 50% del medio ambiente (alimentos densos en energía y actividad física reducida)(11). El mantenimiento de la pérdida de peso se ve obstaculizado por una compleja interacción de factores, biológicos, ambientales, conductuales y cognitivos que son parcialmente conocidos e interactúan de manera variable, difícil de predecir(10).

Adaptaciones metabólicas Las adaptaciones metabólicas que ocurren con la pérdida de peso, producen un aumento del apetito, con requerimientos energéticos discordantes. El aumento del hambre se asocia con la elevación de la hormona orexigénica ghrelina y disminución de las hormonas anorexígenas. El menor gasto de energía total diario como resultado de la pérdida de peso inducida por la dieta, produce una disminución de: la leptina circulante, de la tasa metabólica en reposo, y del efecto térmico de alimentos. Conjuntamente se incrementa la eficiencia energética en la realización del trabajo diario(12).

Otros factores que influyen En gran medida la falta de mantenimiento exitoso a largo plazo se debe a problemas de comportamiento: a la incapacidad del individuo para adoptar permanentemente, hábitos de vida saludables a largo plazo en un ambiente obesogénico(12). La mayoría de la pérdida de peso, se puede mantener durante 10 años, pero requiere un cambio de comportamiento sostenido.

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Encare terapéutico

Delbono M El National Weight Control Registry (NWCR), fundado en 1993, es una base de datos, que incluye a personas con pérdida de peso de ≥13,6 kg, sostenida durante ≥1 año. A continuación se mencionan datos claves de los pacientes del NWCR: • perdieron un promedio de 30 kg (66 libras) y mantuvieron el peso reducido durante 5,5 años • 45% perdieron peso por sí mismos • 55% lograron la pérdida de peso con la ayuda de algún tipo de programa • 98% modificaron la ingesta de alimentos para bajar de peso • 94% aumentaron la actividad física (AF) ( la caminata fue la actividad más frecuente) • la mayoría mantuvo su peso, con una dieta baja en calorías (1.360 kcal/día), baja en grasa (24% del valor calórico total) y altos niveles de actividad física (~2786 kcal/ semana) • la mayoría realizaron automonitoreo de la ingesta dietética y de la AF • 78% desayunaban todos los días • 75% se pesaban una vez por semana o más frecuentemente • 62% observaron ≤10 h de televisión por semana • 90% realizaban, en promedio, aproximadamente 1 h/día de actividad física(8)

Otros factores que influyen en esta etapa, son la duración e intensidad del tratamiento. La mayor duración del mantenimiento, se asoció con mejores resultados de pérdida de peso a largo plazo. El estudio “KeepIt Off”, demostró que la intervención sostenida basada en el teléfono y el correo mejoró el mantenimiento del peso, definido como una recuperación de <2.5% del peso basal, en comparación con solo la intervención breve. A continuación se detallan los componentes de un programa de intervención de estilo de vida, de eficacia comprobada, en estudios clínicos.

Dieta • Metas calóricas individualizadas, basadas en el deseo de un individuo en mantener o perder más peso • Uso de reemplazos de una o más comidas, o ingestas por día • Planificación de las comidas por adelantado • Planes de comidas saludables, individualizadas, que contemplen las preferencias personales y culturales • Autocontrol de la ingesta de alimentos y de calorías

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Abordaje nutricional en el mantenimiento del descenso de peso

Actividad física • Altos niveles de actividad física: lograr ≥175 minutos/semana y avanzar a ≥200 minutos/semana • Actividad física en el mantenimiento: 200-300 minutos/semana • Autocontrol de la actividad física

Comportamiento • Sesiones individuales de asesoramiento (20-30 min), seguidas de un contacto telefónico o por correo electrónico después de 2 semanas; sesiones mensuales de grupos de modificación del estilo de vida • Autocontrol del peso, semanal o con mayor frecuencia(8)

Estrategias para atenuar la recuperación del peso

carga glucémica, podrían ser útiles para disminuir el hambre y aumentar la saciedad entre comidas(12).

Dietas hiperproteicas Las proteínas proporcionan, mayor saciedad que otros macronutrientes, y mayor efecto térmico. Una revisión reciente centrada en el aporte proteico y el peso corporal, determinó que la ingesta de proteínas entre 1,2 g/kg y 1,6 g/kg, se asoció con mayor saciedad y mejor resultado en el mantenimiento del peso, pudiendo estar relacionado con la secreción inducida por las proteínas, de hormonas anorexigénicas como GLP-1 y PYY y la supresión de la hormona orexigénica ghrelina(12). Sin embargo otros estudios sobre la eficacia y duración de estas dietas, proporcionaron resultados diferentes(13).

Seguridad de las dietas hiperproteicas a largo plazo

Para aumentar la probabilidad de mantenimiento del peso a largo plazo, es de gran importancia la reducción de la brecha de energía, mediante la reducción del hambre y aumento del gasto energético(12).

Factores nutricionales El aumento de las proteínas y de la fibra dietética, así como la reducción de la densidad energética y de la

Las dietas ricas en proteínas de origen animal y bajas en carbohidratos (CHO) pueden: • alterar la microbiota intestinal, • reducir la producción de antioxidantes fenólicos derivados del consumo de fibra (ácido ferúlico y derivados) y aumentar, el balance de componentes N-nitrosos, que son potenciales agentes carcinogénicos del tubo digestivo.

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Encare terapéutico

Delbono M Por otra parte una revisión de la EFSA indicó que: la ingesta proteica contribuye al mantenimiento de la masa magra. En el momento actual no hay datos suficientes que permitan establecer la eficacia de las dietas altas en proteínas en el mantenimiento del peso perdido, tras una fase inicial de descenso de peso con otro tipo de dieta. La dieta alta en proteínas, puede incrementar a muy largo plazo el riesgo de mortalidad total y cardiovascular, fundamentalmente cuando la proteína es de origen animal. Si se prescribe este tipo de dieta, se debe limitar el aporte de proteína de origen animal para prevenir un mayor riesgo de mortalidad a muy largo plazo(13).

Patrones dietéticos Otra revisión concluyó que ni el reemplazo de comidas, ni la manipulación de los macronutrientes, tienen efectos positivos sobre el mantenimiento del peso. Serían necesarios cambios de los patrones dietéticos, y opciones de alimentos y de comportamientos, de estilo de vida saludable. Se requeriría más ingesta de: fibra, ácidos grasos monoinsaturados (MUFA), carbohidratos de bajo índice glucémico (IG), y de proteínas, lo que daría como resultado una menor recuperación del peso.

A tales efectos puede ser útil una dieta con elevado contenido en: alimentos con bajo indice glucémico: frutas, verduras, granos enteros, alimentos proteicos, nueces, aceite de oliva y de canola. La alimentación saludable y la dieta Dash, podrían ayudar en el mantenimiento del peso(6).

Dietas con baja carga glicémica La utilidad de estas dietas en esta etapa, es cuestionable. Ebbeling y colaboradores afirmaron que después de 10-15% de pérdida de peso, las disminuciones en el gasto energético en reposo y gasto energético total, fueron atenuadas por la dietas isocalóricas baja en carbohidratos y baja en carga glicémica, respectivamente, en comparación con las dietas bajas en grasa, durante 4 semanas de mantenimiento, pudiendo tener relevancia en atenuar la brecha energética inducida por la pérdida de peso. Estudios observacionales, informaron que el mantenimiento de la pérdida de peso a menudo se relaciona con el consumo de alimentos de baja densidad energética, incluidos: vegetales, frutas, legumbres, alimentos bajos en carbohidratos, carnes magras, que constituirían un patrón de alimentación de moderada carga glicémica(12).

Nilza Rinaldi IMPAR

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Abordaje nutricional en el mantenimiento del descenso de peso

Dietas con bajo índice glicémico Los resultados de usar estas dietas, fueron dispares. La Federación Española de Sociedades de Nutrición, Alimentación y Dietética y la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (2011), concluyeron que no hay datos suficientes que permitan establecer una evidencia sobre el papel de las dietas bajas en indice glicémico o carga glucémica sobre el mantenimiento del peso perdido, tras una dieta hipocalórica(13).

Fibra Algunas comidas con alto contenido en fibra, aumentaron la distensión gástrica, disminuyeron el vaciamiento gástrico, y se asociaron con mayor saciedad, ya que pueden aumentar las concentraciones postprandiales de péptidos gastrointestinales anorexigénicos: GLP-1 y PYY. Sin embargo, otros estudios no reportaron estos efectos. Una reciente revisión concluyó que la mayoría de los estudios no encontraron aumento de la saciedad, ni disminución de la ingesta de alimentos, con el incremento del consumo de fibra. La diferencia entre los hallazgos epidemiológicos y muchos

ensayos clínicos puede deberse adiferencias metodológicas, o de dificultad de interpretación de los resultados(12).

Conclusión En los enfoques dietéticos para frenar el apetito, existe una variabilidad interindividual sustancial en respuesta a dietas diferentes, lo que sugiere que un enfoque dietético único no es probable que sea eficaz para todos. Debe de ser adaptada a las características únicas metabólicas y de comportamiento del individuo. Ni los niveles basales de actividad física, ni la ingesta dietética fueron predictivos de la recuperación de peso en el tercer año; sin embargo, los cambios perjudiciales en la dieta y en la actividad física a lo largo del tiempo se asociaron con la recuperación de peso. Por lo tanto, una clave para el mantenimiento exitoso, parece ser encontrar un conjunto de comportamientos que funcione para cada individuo y mantenerlos a lo largo del tiempo(14). Recibido: 15/06/2018 Aprobado: 18/07/2018

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Puesta al día

Anorexia nerviosa – abordaje farmacológico –

Prof. Dr. Andrés Arce*, Prof. Dr. Julio Torales**, Dr. Israel González*** * Profesor Titular y Jefe de Cátedra ** Profesor Adjunto y Jefe de Psicofarmacología *** Médico residente de Psiquiatría Cátedra de Psiquiatría. Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Asunción. Paraguay.

Resumen: La anorexia nerviosa es un trastorno de la conducta alimentaria que se caracteriza por una restricción de ingesta calórica con la consecuente pérdida de peso, con marcadas alteraciones de la imagen corporal. Constituye un trastorno de abordaje difícil, debido en gran parte a la resistencia de los pacientes a buscar ayuda o a recibirla. A pesar de no constituir un tratamiento de primera línea, gran parte de los pacientes con este trastorno reciben farmacoterapia como parte del abordaje terapéutico. En el presente artículo consignamos el estado actual de la evidencia con respecto a la utilización de psicofármacos en el manejo de pacientes con anorexia nerviosa.

Prof. Dr. A. Arce

Prof. Dr. J. Torales

Dr. I. González

Abstract: Anorexia nervosa is an disorder of alimentary behavior characterized by a restriction of caloric intake with the consequent loss of weight and marked alterations of body image. It constitutes a disorder that is difficult to treat, due in great part to the reluctance of patients to seek help or to receive it. Despite not being a first line treatment, a large part of patients with this disorder receive pharmacotherapy as a part of the therapeutic approach. In this article we will summarize the current state of evidence regarding the use of psychotropic drugs in the management of patients with anorexia nervosa.

Palabras clave: anorexia nerviosa, psicofarmacología, trastornos de conducta alimentaria. Key words: anorexia nervosa, psychopharmacology, eating disorders.

Introducción Los pacientes con trastornos de la conducta alimentaria (TCA) presentan una alteración persistente de la conducta alimentaria que resulta en alteraciones físicas o disminución del funcionamiento psicosocial. Los ejemplos más conocidos dentro de este grupo son la anorexia nerviosa (AN) y la bulimia nerviosa (BN). El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales de la Asociación Americana de Psiquiatría, en su 5ª Edición (DSM-5), propone tres criterios diagnósticos distintivos(1): • Una restricción de la ingesta calórica que derive en una disminución significativa del peso. • Un miedo intenso a ganar peso o volverse obeso, o un comportamiento persistente que impida al paciente ganar peso. • Una alteración significativa en la manera en la que el paciente percibe su propio cuerpo.

En cuanto a la disminución significativa del peso, en adultos el peso adecuado se mide en general utilizando el índice de masa corporal (IMC). Un IMC inferior a 18.5 sugiere un peso inadecuado para la constitución física del paciente. En niños y adolescentes se utilizan las guías de talla y peso diseñadas por la OMS. En ambos grupos de pacientes, la historia clínica y otros datos psicológicos deben tenerse en cuenta a la hora de realizar la aproximación diagnóstica. El miedo intenso a ganar peso no es expresado de manera explícita con frecuencia y en general es negado durante las entrevistas clínicas. Sin embargo, las conductas como la restricción de las comidas, las purgas a través del vómito o el uso de laxantes y el ejercicio compulsivo pueden ser evidentes para la familia o el clínico. En cuanto a la percepción del cuerpo, algunos pacientes reportan sentirse obesos, otros pueden reconoE-mail: drandresarce@gmail.com

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Abordaje farmacológico de la anorexia nerviosa

cerse como delgados y aún así seguir preocupados por áreas específicas del cuerpo como el abdomen, los gluteos o las piernas. Algunas técnicas utilizadas por estos pacientes para autoevaluarse incluyen el pesarse con frecuencia, medir de manera obsesiva ciertas partes del cuerpo y utilizar el espejo de manera persistente para verificar ciertas áreas autopercibidas como “obesas”. Debido a la restricción de la ingesta y a la consecuente pérdida marcada del peso corporal, estos pacientes presentan un riesgo elevado de desarrollar complicaciones médicas -entre otras-(2): • cardiovasculares, como derrame pericárdico o prolapso de la válvula mitral; • reproductivas, como amenorrea secundaria que puede persistir incluso luego de la recuperación del peso; • endócrinas, que incluyen alteraciones del eje hipotálamo-pituitario que contribuyen a una pérdida ósea grave; • gastrointestinales, como gastroparesia y constipación; • renales, como disminución de la tasa de filtrado glomerular, hiponatremia y deshidratación; • hematológicas, como citopenias y cambios en la médula ósea comúnmente observados en estos pacientes; además de • neurológicas, • oftálmicas, • dermatológicas. La anorexia nerviosa es un trastorno que afecta principalmente a las mujeres, con una prevalencia a lo largo de la vida estimada de 0.9%(3). Datos clínicos sugieren una proporción de mujeres a varones de 10:1(1). Las cifras probablemente sean subestimaciones, ya que es sabido que estos pacientes evitan o posponen la búsqueda de ayuda por parte del sistema de salud. Este trastorno ocurre en poblaciones cultural, étnica y socioeconómicamente diversas, aunque su prevalencia puede variar de manera significativa. La mortalidad de la AN es una de las más elevadas entre los trastornos psiquiátricos(4), alcanzando una tasa estandarizada a lo largo de la vida del 4.37%. Además, el riesgo de muerte prematura alcanza un pico a los 10 años en el curso de la enfermedad, llegando a una tasa de 7.7%(5). Estos datos resaltan la necesidad de identificar este trastorno de manera temprana con el fin de intervenir en las etapas iniciales de la enfermedad. El manejo de estos pacientes exige un abordaje interdisciplinario que frecuentemente incluye a 108

médicos generales, psiquiatras, psicoterapeutas y nutricionistas clínicos. El enfoque psicoterapéutico con mayor evidencia de efectividad en adolescentes con AN, tanto para pacientes ambulatorios como hospitalizados, es la terapia basada en la familia (TBF)(6,7). Este tratamiento consiste en una primera fase en la que los padres asumen el control de las decisiones alimentarias del adolescente, y una segunda fase en la que este retoma gradualmente la independencia a medida que se involucra en actividades socialmente apropiadas(8). En pacientes adultos, la efectividad de las intervenciones terapéuticas es significativamente menor, los modelos más frecuentemente utilizados incluyen la terapia cognitivo-conductual, la terapia interpersonal y el manejo clínico de soporte dirigido por un especialista. A diferencia de la bulimia nerviosa, en la cual el tratamiento farmacológico presenta un rol importante, al punto de existir una droga aprobada por la FDA para su uso en estos pacientes (fluoxetina), el papel de los psicofármacos en la AN es mucho más limitado(9).

Opciones farmacológicas en la anorexia nerviosa Para los pacientes con AN, la farmacoterapia sólo debe ser usada en aquellos pacientes con cuadros refractarios a los tratamientos de primera línea (TBF, rehabilitación nutricional). Incluso en estos casos, la farmacoterapia constituye exclusivamente un adyuvante del tratamiento, considerando que este debe seguir enfocado en las intervenciones de primera línea. A pesar de que la mayoría de los ensayos controlados aleatorizados (RCT, por sus siglas en inglés), demuestran una baja efectividad de la mayoría de los psicotrópicos en pacientes con AN, algunas estimaciones sugieren que aproximadamente la mitad de las personas que padecen este trastorno reciben alguna medicación psicotrópica(10). En muchos casos, esta medicación no está dirigida específicamente al trastorno de la conducta alimentaria, sino que se utiliza para tratar comorbilidades, que son bastante frecuentes en estos pacientes, tales como trastornos de ansiedad y del estado de ánimo(3). En este último caso, vale la pena mencionar que algunos estudios sugieren que la medicación psicotrópica puede tener una efectividad reducida en estos pacientes debido al déficit nutricional(11).

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Puesta al día

Arce A, Torales J, González I

Muchos médicos consideran atractiva la utilización de ciertos psicotrópicos por su perfil de efectos secundarios como aumento del apetito y del peso, otros comparan los síntomas de distorsión de la imagen corporal y el miedo irracional a ganar peso con síntomas psicóticos. Estas consideraciones frecuentemente guían la utilización de medicaciones de manera intuitiva por asociación con otros trastornos psiquiátricos. A continuación, se presentará el nivel de evidencia con respecto a la eficacia de diversos psicotrópicos en el tratamiento de pacientes con AN.

Antipsicóticos La mayoría de los antipsicóticos, incluyendo clorpromazina(12), pimozida(13), sulpiride(14), quetiapina(15) y risperidona(16) no han demostrado ser eficaces en el aumento de peso en pacientes con AN a largo plazo, aunque algunos de estos estudios sugieren cierta eficacia en este parámetro a corto plazo (entre 1 a 2 semanas). Por otra parte, existen varios estudios que apoyan el uso de olanzapina en estos pacientes con la finalidad de aumentar el peso. Attia y cols.(17) realizaron un RCT a doble ciego comparando olanzapina (n=75) con placebo (n=77), el grupo estaba compuesto en 96% por mujeres, reflejando la composición de población observada en la clínica. Los investigadores siguieron a los pacientes por 16 semanas y midieron la tasa de cambio en peso corporal y la tasa de cambio en los rasgos obsesivos,

medidos con la escala Yale-Brown para síntomas obsesivo-compulsivos (YBOCS). Los pacientes asignados a la rama de olanzapina presentaron un aumento de peso a una tasa de 0.259 puntos de IMC mensuales, un aumento significativo en comparación con un 0.095 en los pacientes asignados a placebo (p=0.026). En este mismo estudio no se encontró una ventaja significativa para el uso de la olanzapina con respecto a los rasgos obsesivos. En un ensayo (RCT) anterior(18), con un número menor de pacientes (n=23), estos investigadores habían asignado un grupo a tratamiento ambulatorio más olanzapina y a otro grupo a tratamiento ambulatorio más placebo durante 8 semanas y concluyeron que al final del tratamiento, el IMC de aquellos que habían recibido olanzapina era significativamente mayor (p=0.018) que el de aquellos que recibieron placebo. Bissada y cols.(19) realizaron otro estudio en 34 pacientes con una duración de 10 semanas, utilizando una dosis flexible de olanzapina más tratamiento en hospital día versus placebo más tratamiento en hospital día. Olanzapina resultó en un mayor incremento de peso, alcance más temprano de las metas de peso y en una mayor disminución de los síntomas obsesivos medidos con la escala YBOCS. Todos estos estudios concuerdan en que la olanzapina fue bien tolerada por los pacientes, siendo la sedación el único efecto adverso importante, lo cual probablemente refleje el uso a corto plazo de este fármaco. Es importante recordar que existen estudios similares(20,21), aunque más antiguos y con menor

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Abordaje farmacológico de la anorexia nerviosa

tamaño de muestra, que no hallaron ventajas significativas en el uso de olanzapina en estos pacientes. Con respecto a las ideas obsesivas y las cogniciones acerca de la imagen corporal, un metaanálisis de cinco RCT realizado por Kishi, Kafantaris y cols.(22) no mostró beneficios importantes con el uso de olanzapina o quetiapina versus placebo.

Antidepresivos Los antidepresivos también parecen una opción para el tratamiento de los pacientes con AN debido a que varios de ellos, principalmente los antidepresivos tricíclicos (ATC), frecuentemente se asocian a un aumento de peso como efecto secundario. Una revisión sistemática de Cochrane que incluía siete RCT(23) ha fracasado en demostrar un rol beneficioso de los inhibidores selectivos de la serotonina (ISRS) o los antidepresivos tricíclicos en la ganancia de peso. En dicho estudio, los investigadores sugieren que, aunque algunos ATC como amineptina (la cual ha sido retirada de la venta en algunos países debido a riesgo de hepatotoxicidad y posibilidad de abuso de este fármaco, pero en otros países sigue siendo asequible), y nortriptilina presentaron ciertas ventajas en comparaciones antidepresivo-antidepresivo. No existe suficiente evidencia acerca de la eficacia de ningún antidepresivo específico o ninguna clase de antidepresivos al ser comparados con placebo para el uso en AN. Los antidepresivos tampoco presentan evidencia para el abordaje de las ideas obsesivas asociadas

al peso y la imagen corporal de los pacientes con AN, ni para evitar recaídas en pacientes que ya han recuperado su peso normal al final del tratamiento agudo(24).

Conclusiones La anorexia nerviosa es un trastorno mental relativamente infrecuente, pero que cursa con una elevada mortalidad y que a menudo es refractaria a los tratamientos convencionales. A la luz de la evidencia actual sólo la olanzapina (antipsicótico atípico) parece ser relativamente efectiva como coadyuvante en el tratamiento agudo de los pacientes con AN que no responden o lo hacen de manera parcial a los tratamientos de primera línea, a partir de uno de los efectos secundarios del fármaco (aumento de peso). En cuanto a las ideas obsesivas y las distorsiones cognitivas asociadas a la imagen corporal, la farmacoterapia en general no ofrece ventajas con respecto al placebo, ni en la prevención de recaídas luego de la remisión inicial. Son necesarios estudios clínicos bien diseñados y con mayores tamaños de muestra para realizar recomendaciones más definitivas y proveer guías basadas en evidencia para la práctica clínica. Recibido: 20/05/2019 Aprobado: 12/07/2019

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Coomecipar

MMN

Actualización clínica

Glaucoma crónico – abordaje clínico –

Dra. Elisa Blanco Widmer, Dr. Fernando De Santiago Servicio de Oftalmología. Hospital Británico Clínica de la Visión. Montevideo. Uruguay Dr. Fernando De Santiago

Resumen. El glaucoma crónico incluye un conjunto

de patologías que como mecanismo final común llevan a un daño irreversible del nervio óptico. En etapas finales provoca discapacidad visual severa, llevando incluso a la ceguera. En gran número de casos y por períodos prolongados de la enfermedad, el glaucoma cursa en forma insidiosa y asintomática. Su patogenia no está totalmente aclarada, pero es conocido que el aumento de la presión intraocular contribuye a la neuropatía degenerativa del nervio óptico Dado que el glaucoma crónico no posee una cura definitiva, el control oftalmológico es fundamental para una detección temprana del problema y prevenir sus complicaciones.

Abstract. Chronic glaucoma includes a set of pa pathologies that, as a common final mechanism, lead to irreversible damage to the optic nerve. In the final stages it causes severe visual impairment, even leading to blindness. In a large number of cases and for prolonged periods of the disease, glaucoma is insidious and asymptomatic. Its pathogenesis is not fully clarified, but it is known that increased intraocular pressure contributes to degenerative optic nerve neuropathy. Since chronic glaucoma does not have a definitive cure, ophthalmological control is essential for early detection of the problem and preventing its complications.

Palabras clave: glaucoma crónico, presión intraocular, prevención de la ceguera, tratamiento. Key words: chronic glaucoma, intraocular pressure, blindness prevention, treatment.

Introducción El glaucoma es la principal causa de ceguera irreversible en el mundo. Actualmente afecta a más de 60 millones de personas y se prevé que alcance los 76 millones en 2020(1). El glaucoma crónico comprende en realidad a un grupo de enfermedades que presentan en común una neuropatía óptica degenerativa lentamente progresiva(2), que produce alteraciones irreversibles en el nervio óptico. La entidad habitualmente es bilateral aunque de presentación asimétrica. Cursa en forma asintomática en sus fases iniciales, siendo luego causante de déficit campimétricos más o menos típicos y en última instancia, puede llevar a la ceguera irreversible. Aunque su patogenia no está aún totalmente aclarada, el aumento de la presión intraocular (PIO) contribuiría a generar una situación de isquemia mantenida sobre la cabeza del nervio óptico que originaría las E-mail: drfernandodesantiago@gmail.com

alteraciones antes descritas, así como otras de carácter macroscópico observables en el fondo de ojo a nivel del tamaño y la forma de la excavación papilar. Existen dos grandes grupos de glaucomas crónicos: • glaucoma de ángulo abierto y • glaucoma ángulo cerrado(2). Hasta el momento, el glaucoma crónico no posee una cura definitiva.

Fisiopatología En la formación del humor acuoso (HA) participa un mecanismo hidrostático pasivo y una secreción activa por parte de las células del epitelio no pigmentario de los procesos ciliares. El humor acuoso se secreta hacia la cámara posterior (espacio entre el iris y cristalino), para luego pasar a la cámara anterior a través de la pupila. Su drenaje se efectúa a través de dos vías: la convencional (drenaje mayoritario) en donde el HA se drena a través de la malla trabecular en el ángulo camerular hacia el canal de Schlemm para luego seguir hasta la circulación venosa.

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Glaucoma crónico

Una menor proporción del HA se drena por una vía no convencional (vía uveoescleral), a través del insterticio del músculo ciliar hacia el espacio supracoroideo y esclera para finalizar en los tejidos perioculares orbitarios(2). La función del HA es el transporte de nutrientes y de deshechos desde y hasta las estructuras avasculares del ojo, como la córnea y el cristalino, así como dar forma al segmento anterior para que pueda cumplir con su función óptica.

Glaucoma primario de ángulo abierto y cerrado En el glaucoma primario de ángulo abierto, por razones aún no totalmente conocidas, se produce un aumento en la resistencia al pasaje del HA por la malla trabecular. En el glaucoma de ángulo cerrado, la malla trabecular es normal, pero progresivamente se va obstruyendo por el iris. Este cierre que en un primer momento es aposicional, puede con el tiempo volverse sinequial debido a la formación de adherencias (sinequias). Como el ojo no posee un sistema de autorregulación que pueda compensar la dificultad en la salida del HA, no disminuye la producción sino que continúa de manera normal. A su vez, al ser el globo ocular una estructura cerrada, frente a una producción normal de HA con un drenaje disminuido, el aumento de PIO puede producir la muerte paulatina de células ganglionares. Existen dos teorías que explican esta muerte; la teoría mecánica que supone que el daño directo por presión de los axones a nivel de la lámina cribosa alteraría el flujo axoplásmico de intercambio de sustancias entre el cuerpo neuronal y las dendritas, y la teoría vascular que implica daños en la microvasculatura con isquemia por compresión vascular. Actualmente, se cree que se trata de una combinación de ambas. También se piensa que el aumento de la PIO puede desencadenar un proceso de apoptosis celular.

Factores de riesgo Los factores de riesgo reconocidos para el desarrollo del glaucoma son: • elevación de la presión intraocular • edad • raza • antecedentes familiares 114

Presión intraocular El aumento de la presión intraocular es el principal factor de riesgo para el desarrollo del glaucoma. La presión intraocular elevada responde, en primera instancia, al aumento de la resistencia de filtración en la vía principal de drenaje del humor acuoso (HA), el trabéculum, en concreto a nivel del tejido yuxtacanalicular(3,4) . También existe el glaucoma con niveles de PIO normal (≤ 21 mmHg), denominado glaucoma de presión normal. Su prevalencia varía en diversas poblaciones, presentándose hasta en un 30% de los casos(5) en caucásicos, pero llegando hasta un 92% en japoneses. Se ha postulado que el glaucoma que cursa con presión intraocular normal estaría más influido por factores vasculares (vasoespasmo, hipotensión sistémica)(6). El valor considerado normal (10-21 mmHg) es meramente estadístico. Como se dijo, un elevado porcentaje de glaucomas presenta PIO inferiores a 21 mmHg y 9 de cada 10 personas con valores superiores a 21 nunca desarrollarán la enfermedad. Se sabe que cuanto más elevada sea la presión intraocular existe un mayor riesgo de desarrollar glaucoma. En la actualidad es el único factor de riesgo modificable con medidas terapéuticas.

Edad La prevalencia de glaucoma crónico de ángulo abierto, se relaciona directamente con la edad, presentando mayor riesgo por encima de los 40 años para las personas de raza negra y de los 60 años para los de raza blanca(7).

Raza Se evidencia en diferentes estudios mayor prevalencia de glaucoma en personas de raza negra, que presentan tres a seis veces más riesgo de desarrollar glaucoma de ángulo abierto que la población caucásica(7,8). La prevalencia en los grupos hispánicos es intermedia entre caucásicos y raza negra(9).

Antecedentes familiares El riesgo de desarrollar glaucoma de ángulo abierto en familiares de primer grado se sitúa entre un 4 y 16%. La herencia del esta patología presenta un patrón poligénico que podría tener influencias ambientales, con una edad de inicio variable y penetrancia incompleta. También se ha descrito un pequeño subgrupo de glaucomas de ángulo abierto con herencia autosómica dominante de aparición temprana(2).

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Actualización clínica

Blanco Widmer E, De Santiago F

Glaucoma primario de ángulo cerrado (GPAC) La profundidad de la cámara anterior (CA) del globo ocular disminuye progresivamente con la edad, ya que el cristalino crece. Se ha comprobado además que en los pacientes con GPAC el cristalino está anteriorizado(10,11). A su vez, los pacientes hipermétropes tienen cámara anterior más estrecha. El glaucoma de ángulo cerrado presenta mayor incidencia en asiáticos y esquimales(2). La incidencia es más frecuente en mujeres, con una relación prácticamente 2:1(12).

Diagnóstico Los glaucomas crónicos son asintomáticos en su gran mayoría y de lenta evolución. En la jerga oftalmológica se lo conoce como “el ladrón silencioso de la visión”. La pérdida de la visión pasa de forma desapercibida, ya que comienza con una pérdida del campo visual periférico, sin afectarse la visión central hasta etapas muy avanzadas de la enfermedad. Es por eso que resulta tan importante el control de rutina de la población general por parte de un médico oftalmólogo. Debe examinarse a toda la población, especialmente aquellos individuos con factores de riesgo. Ocasionalmente pueden existir síntomas tales como dolor ocular, que en los infrecuentes, pero devastadores casos de cierre angular agudos, antiguamente conocido como glaucoma agudo, puede acompañarse de elementos neurovegetativos. Puede presentarse enrojecimiento ocular o visión de halos de colores en los episodios suboclusivos. Pero como regla general debe recordarse que los glaucomas primarios crónicos son asintomáticos. El diagnóstico se realiza teniendo un alto nivel de sospecha y combinando datos: • la medición de la PIO (la toma en consultorio, fluctuación a ultra corto, corto y largo plazo, PIO basal, PIO meta y presión de perfusión), • examen del nervio óptico (especialmente anillo neurorretiniano en sí mismo y su relación con el área de la copa, vasos sanguíneos a dicho nivel y área peripapilar).

• Valoración del ángulo camerular, que se apoya con estudios paraclínicos para determinar el grado de daño funcional y estructural. Existen patrones glaucomatosos típicos identificables en el examen de campo visual aunque no podemos esperar a su aparición para detectar la enfermedad. Se debe recordar que el campo visual por confrontación, frecuentemente usado en la consulta general, sólo detecta defectos groseros compatibles con etapas muy avanzadas de la enfermedad.

Valoración del ángulo camerular Gonioscopía La gonioscopía de indentación dinámica es el estándar de referencia para la evaluación de la configuración del ángulo camerular (aquel que queda comprendido entre la superficie posterior de la córnea y la superficie anterior del iris) y las estructuras que lo componen(13,14). La gonioscopía es la técnica que permite la primera gran división entre los glaucomas: ángulo abierto o ángulo cerrado, división que supone un abordaje completamente diferente de la enfermedad ya que la causa de la alteración al flujo normal del humor acuoso (HA) es distinta(15). Por otra parte, frente a un ángulo cerrado, la indentación nos permitirá distinguir un cierre aposicional de un cierre sinequial.

Valoración mediante linterna En atención primaria, el médico puede tener una primera impresión de la profundidad de la apertura angular, valorando la profundidad de la cámara anterior, estructura comprendida entre la córnea y el iris. Puede explorarse mediante linterna desde el lado temporal (ver figura 1) viendo la sombra proyectada sobre el segmento anterior que puede ir desde una cámara anterior completamente iluminada hasta un ojo que presente menos de 1/3 de la misma iluminada, estando el resto en oscuridad. Claramente se trata de una evaluación grosera, pero muy útil en centros donde la atención por un especialista en oftalmología no es posible.

Figura 1 Exploración del ángulo de la cámara anterior mediante linterna Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV Nº 14: 113-117

115

Glaucoma crónico

El conocimiento de la configuración del ángulo de la cámara anterior es una parte esencial del diagnóstico y manejo en los pacientes con glaucoma, siendo actualmente la gonioscopía el método estándar para ello(16-18). Esta evaluación sin embargo, está asociada a una innegable subjetividad y reproducibilidad moderada interobservador (19). Por consecuente, ha habido un aumento importante en el interés de las técnicas de imagen de segmento anterior con el desarrollo de múltiples dispositivos con diferentes bases físicas.

Tratamiento El objetivo principal del tratamiento del glaucoma es conservar la calidad de vida del paciente, tal como sostienen las guías terapéuticas de la Sociedad Europea de Glaucoma. El pilar básico del tratamiento es la disminución de la PIO. El primer escalón terapéutico es el tratamiento farmacológicoa con fármacos hipotensores oculares.

Hipotensores oculares

La fotografía de papila sigue teniendo gran utilidad, especialmente en el seguimiento comparativo de la misma en casos en que no se cuenta con otros medios de diagnóstico y cuando hay altas ametropías y situaciones anatómicas fuera de lo común. Son de importancia para documentar la presencia de hemorragias.

Dentro de los hipotensores oculares encontramos fármacos de 1ª línea como los análogos de prostaglandinas y los betabloqueantes tópicos. Dentro de los de segunda línea se incluyen los inhibidores de la anhidrasa carbónica tópicos y los agonistas alfa2 adrenérgicos. Los de 3era línea se usan sólo para situaciones puntuales, incluyen a la pilocarpina (parasimpáticomimético) y los inhibidores de la anhidrasacarbónica sistémicos.

BIomicroscopía ultrasónica

Terapia láser

Fotografía de papila o nervio óptico

La biomicroscopía ultrasónica (UBM) es una técnica diagnóstica basada en ultrasonido de alta resolución. Permite obtener imágenes en tiempo real de la córnea, cámara anterior y estructuras de la cámara posterior como el cuerpo ciliar, la zónula, el cristalino y la coroides anterior.

Tomografía de coherencia óptica Actualmente la OCT (tomografía de coherencia óptica) es imprescindible en la práctica diaria del diagnóstico y tratamiento de glaucoma. Nos permite detectar en forma precoz los cambios en las fibras que componen el nervio óptico, así como monitorear el deterioro o la estabilidad de cada caso clínico en particular. Anatómicamente nos muestra imágenes de alta resolución del segmento anterior que aportan un análisis objetivo de la relación dinámica entre el iris, cristalino y ángulo camerular.

Campo visual Es una prueba funcional de exploración de la sensibilidad del campo de visión. Esto es fundamental dado que la pérdida progresiva de las fibras nerviosas del nervio óptico tienen como consecuencia la pérdida de áreas en el campo visual. La desventaja es que cuando el campo visual nos muestra cambios ya ha habido una pérdida importante de las fibras. Estas técnicas descritas complementan la exploración gonioscópica, aunque de ningún modo la reemplazan. 116

Existen procedimientos láser de distinta índole y con distintos objetivos. Cada procedimiento debe ser individualizado ya que no todos estos procedimientos son aptos para todos los pacientes y dependen fundamentalmente del aspecto gonioscópico de cada uno. La trabeculoplastia láser selectiva, actúa sobre la malla trabecular para aumentar el drenaje. Antiguamente se reservaba para casos en que el tratamiento tópico no era suficiente. Actualmente, a nivel mundial se usa cada vez más como primera línea de tratamiento en aquellos pacientes aptos para este procedimiento. La iridotomía YAG láser y la iridoplastia son tratamientos de láser para glaucomas de ángulo cerrado.

Cirugía Los procedimientos quirúrgicos en general se reservan para aquellos pacientes que no pueden controlar la enfermedad con los tratamientos médicos existentes. Cabe recordar que la cirugía no es curativa, ya que como hemos recalcado, el glaucoma no posee cura definitiva hasta el momento actual. Con el advenimento de las cirugías para glaucoma mínimamene invasivas (MIGS) la cirugía tiene un rol cada vez más temprano en la evolución de la enfermedad. La cirugía de catarata tiene un papel relevante en el abordaje de los glaucomas de ángulo cerrado.

Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV Nº 14: 113-117

Actualización clínica

Blanco Widmer E, De Santiago F

Conclusiones Los glaucomas crónicos incluyen un conjunto de patologías, de naturaleza asintomática, que como mecanismo final común llevan a un daño irreversible del nervio óptico. En etapas finales la discapacidad visual puede ser muy severa, llevando incluso a la ceguera. Al ser una enfermedad insidiosa y asintomática, el control de rutina es fundamental para una detección temprana del problema.

Gran parte de este complejo conjunto de enfermedades se detectan durante la consulta para prescripción de lentes. Es por esta razón que el único capacitado para realizar una correcta valoración de la salud ocular de un paciente es un médico con especialización en oftalmología.

Recibido: 03/05/2019 Aprobado: 26/07/2019

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Roche Ocrevus

Puesta al día

Esclerosis Lateral Amiotrófica Donoband Melgarejo Fariña, Juliana Constante de Freitas, Arielle Rodarte Ceribelli, Alessandra Lucantonio Universidad Sudamericana. Sede Salto del Guairá. Paraguay.

Resumen. La Esclerosis Lateral Amiotrófica es una enfermedad neurológica crónica de mal pronóstico, que afecta a adultos entre 40 y 60 años En la actualidad es una enfermedad poco estudiada, y se cuenta con escasas herramientas tanto para su diagnóstico como para su tratamiento. Existen medidas farmacológicas y no farmacológicas para el tratamiento de esta enfermedad, incluyendo la fisioterapia respiratoria, la ventilación mecánica y el adecuado soporte nutricional, medidas que mejoran la calidad de vida del individuo.

Abstract. Amyotrophic Lateral Sclerosis is a neurological chronic disease, of poor prognosis, that affects adults between 40 and 60 years Currently, it is a poorly studied disease, and there are few tools available for its diagnosis and treatment. There are pharmacological and non-pharmacological measures for the treatment of this disease, including the respiratory physiotherapy, mechanical ventilation and adequate nutritional support, measures that improve the quality of life of patients.

Palabras clave: esclerosis lateral amiotrofica, pronóstico, calidad de vida. Key words: amyotrophic lateral sclerosis, prognosis, quality of life.

Introducción La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una patología neurológica crónica, degenerativa, de carácter progresiva, discapacitante y mortal que se presenta en adultos. En la ELA se afectan neuronas motoras localizadas en la corteza, tronco cerebral y médula espinal, llevando a una atrofia progresiva de algunos músculos del cuerpo, afectando miembros superiores e inferiores incluso músculos involucrados en la deglución. Su etiología es desconocida y multifactorial. Si bien se han descrito algunas alteraciones genéticas asociadas en casos con historia familiar, no está claro su rol en la génesis de la enfermedad.

Los pacientes que padecen ELA tienen una sobrevida de entre tres a cinco años después del inicio de los primeros síntomas, siendo hasta el momento actual incurable(1-14).

Historia Históricamente, varios autores hicieron importantes observaciones que contribuyeron al entendimiento de esta enfermedad, entre ellos Bell (1824), Aran (1850), Duchenne (1851) y Cruveilher, siendo Jean Martin Charcot quién en 1869 en Francia la describió formalmente, por lo que la ELA también es conocida como enfermedad de Charcot. Se la ha denominado también enfermedad de motoneuronas en el Reino Unido y enfermedad de Lou Gehrig en Estados Unidos (en honor a un jugador de béisbol fallecido en la década del 30´ por la enfermedad). La enfermedad ha sido ampliamente estudiada también en países de Latinoamérica como Brasil(3,10,11,15).

Epidemiología

D. Melgarejo Fariña E-mail: donoband@gmail.com

A. Lucantonio

La ELA afecta principalmente a personas entre 40 a 60 años, de raza blanca. La mayoría de los casos son ocasionales, habiéndose reportado historia familiar en un 5-10% de quienes la padecen. La incidencia de ELA en los Estados Unidos es cerca de 2 casos cada 100.000 personas/año, y en Brasil se estima una misma incidencia, resultando en 2.500 pacientes por año, pero la mitad de esas personas no sabe que son portadoras de la enfermedad.

Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV Nº 14: 119-121

119

Esclerosis Lateral Amiotrófica

En Paraguay no existe una estadística de los números de pacientes que padecen ELA(1,4,10,15).

que se encuentran en estudio pruebas de marcadores genéticos para su diagnóstico(13,14).

Diagnóstico

Tratamiento

La ELA es una patología con sintomatología diversa, lo cual dificulta su diagnóstico temprano. Su diagnóstico se realiza mediante la clínica, complementando con estudios laboratoriales, electromiografía y neuroimagen(10,15). El daño provocado en los sistemas neuronales inferiores y superiores de la corteza cerebral, de la médula espinal y del tronco encefálico, producen todos los rasgos característicos de la ELA, tanto a nivel fisiológico como a nivel funcional(1-3). Clínicamente puede presentarse como una debilidad muscular de evolución lenta, localizada a nivel distal y asimétrica, acompañada de atrofia, fasiculaciones e hiperreflexia debido al compromiso piramidal. El signo de Babinski está presente en un 30-50% de los casos y la localización en manos también es frecuente. Asimismo puede debutar con disfagia y disartria, y estar acompañada de labilidad emocional en las formas bulbares(1--15). Debido a que su etiología es desconocida, no existe prevención primaria de dicha enfermedad. Es por esto

El tratamiento de la ELA es bastante controvertido, debido a que es una enfermedad rara o poco usual, y por ende ha sido poco estudiada en comparación con otras patologías. La falta de medicamentos debidamente aprobados y regulados por los sistemas de salud a nivel mundial, son una dificultad que en ocasiones obliga a las familias de personas portadoras de ELA a acudir a la medicina alternativa, homeopatía, tratamientos populares, y tradiciones chamánicas e incluso a rituales milenarios para su tratamiento(13,15). El riluzole es un fármaco aprobado para prolongar la vida (de 2 a 3 meses) hasta la instauración de la ventilación mecánica en estos pacientes. La inyección intramedular de células madres neurales está en investigación(3, 5,15). La ventilación no invasiva en la ELA puede mejorar la calidad de vida de estos pacientes y aumentar la sobrevida hasta 12 meses en pacientes con compromiso respiratorio. La gastrostomía en los pacientes con disfagia y dificultad respiratoria prolongan también la sobrevida(3,5,15).

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Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV Nº 14: 119-121

Melgarejo D, Constante de Freitas J, Rodarte a, Lucantonio A.

Estos pacientes deben ser abordados de manera multidisciplinaria, contando a su vez con la participación de oftalmólogos y fonoaudiólogos debido a sus diversas manifestaciones. La fisioterapia respiratoria parece mejorar la calidad de vida y reducir las complicaciones respiratorias causadas por el aumento de secreciones. Para reducir la salivación se indica la aplicación de 20 U de Botox® en glándulas parótidas y 30 U en glándulas submandibulares, lo que puede contribuir a mejorar la calidad de vida de estos pacientes(3,5,16). Es importante en el seguimiento de esta enfermedad que los pacientes cuenten con una correcta valoración nutricional y un esquema de intervención nutricional. Si bien la ELA tiene una evolución fatal, un programa de ejercicios de fortalecimiento puede ser un componente importante del tratamiento. Esto puede ayudar a mejorar la dificultad motora, la capacidad funcional y con ello la calidad de vida. Para mayor tolerancia puede utilizarse ventilación no invasiva durante los ejercicios(6,7).

Puesta al día

Pronóstico La enfermedad evoluciona con afectación de todos los músculos voluntarios. La sobrevida es de aproximadamente 3 a 4 años desde el comienzo de los síntomas y culmina generalmente por un paro respiratorio(14,15).

Conclusión Si bien la esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad crónica y de evolución fatal no muy frecuente en la población general, es importante poder sospecharla oportunamente con el objetivo de brindar una mejor calidad de vida, la mayor autonomía posible, y establecer una buena comunicación entre pacientes y familiares. La atención multidisciplinaria, y de ser posible domiciliaria, es recomendable para estos pacientes. Es necesario continuar la investigación en esta materia. Recibido: 25/05/2018 Aprobado: 12/07/2019

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QUIMFA S.A. Temisar ESTE VA ACÁ, NO ES DE NEUROLOGÍA EL CLIENTE LO PIDE EN ESTE ARTICULO

Revisión y estudio clínico

Hemorragia subaracnoidea – scores y mortalidad –

Dr. Humberto Sánchez Galeano Doctor en Medicina. Especialista en Medicina Interna Ex Jefe de Servicio de Urgencias. Instituto Nacional de Cardiología Jefe de Sala de la Iª Cátedra de Clínica Médica Hospital de Clínicas. Asunción, Paraguay

Resumen. La hemorragia subaracnoidea no traumática es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, constituyendo una emergencia médica. Un diagnóstico rápido y un manejo cuidadoso de los pacientes son cruciales para disminuir la mortalidad. Los scores clínicos e imagenológicos son fundamentales y aportan valiosa información en cuanto al pronóstico. Al correlacionar los valores de estos scores con la mortalidad, podemos tener una visión más concreta y objetiva. Se presenta un estudio clínico desarrollado en el Hospital de Clínicas de Paraguay a efectos de evaluar los scores específicos en la hemorragia subaracnoidea aneurismática, para objetivar el pronóstico de mortalidad.

Abstract. Non-traumatic subarachnoid hemorrhage is an important cause of morbidity and mortality throughout the world, constituting a medical emergency. A rapid diagnosis and careful management of patients are crucial to reduce mortality. The clinical and imaging scores are fundamental and provide valuable information regarding the prognosis of the entity. By correlating the values of these scores with mortality, we can have a more concrete and objective view. A clinical study developed in the Hospital de Clínicas of Paraguay is presented to evaluate the specific scores in the HSA, to objectify the mortality prognosis.

Palabras clave: hemorragia subaracnoidea, score, mortalidad. Key words: subarachnoid hemorrhage, score, mortality.

Introducción La hemorragia intracerebral no traumática espontánea es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Aunque es mucho lo que se ha comentado sobre la falta de una terapia dirigida específica, se ha hablado mucho menos del éxito y los objetivos de la asistencia médica y quirúrgica agresiva en este trastorno. Estudios recientes de base poblacional sugieren que la mayor parte de los pacientes presentan hemorragias intracerebrales pequeñas en las que es fácil conseguir la supervivencia con una buena asistencia médica(1). Esto sugiere que es probable que una asistencia médica excelente tenga una repercusión directa E-mail: humbersanchez@yahoo.com.ar

importante en la morbilidad y mortalidad, actualmente, incluso antes de haber encontrado un tratamiento específico.

Diagnóstico de urgencia La hemorragia intracerebral es una emergencia médica. Un diagnóstico rápido y un manejo cuidadoso de los pacientes con HIC son cruciales, ya que el deterioro temprano es frecuente en las primeras horas siguientes al inicio del cuadro. Más del 20% de los pacientes presentan una reducción de la puntuación de la escala de Glasgow de ≥ 2 puntos entre la evaluación prehospitalaria y el servicio de urgencias. En los pacientes que presentan un agravamiento neurológico prehospitalario, la puntuación de la escala de Glasgow se reduce en una media de 6 puntos y la tasa de mortalidad es >75%.

Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV Nº 14: 123-128

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Hemorragia subaracnoidea

Estudio Clínico En la Cátedra 1ª de Clínica Médica del Hospital de Clínicas de Asunción se llevó adelante un estudio retrospectivo, con el objetivo de determinar la correlación entre el estadio clínico al ingreso y la mortalidad de la patología de los pacientes ingresados al servicio, haciendo énfasis en los scores específicos.

Materiales y métodos Se realizó un estudio retrospectivo, observacional, descriptivo con componente analítico, basado en revisión de historias clínicas. Los criterios de inclusión fueron: • Pacientes ingresados en la Primera Cátedra de Clínica Médica con diagnóstico inicial de Hemorragia Subaracnoidea, desde enero de 1995 hasta diciembre 2005. • Pacientes hospitalizados en el Hospital de Clínicas • Pacientes de ambos sexos y mayores de 18 años. Los criterios de exclusión fueron: • Pacientes con HSA de etiología traumática u otra diferente al de una malformación vascular • Pacientes con historias clínicas incompletas. Las variables estudiadas fueron: • Edad y sexo, • Score de Hunt y Hess, • Score de Fisher.

Definición de variables

• 1ª Cátedra de Clínica Médica: es una unidad polivalente, que atiende una población hospitalaria adulta, con una capacidad total de 15 camas en sala de varones y 15 camas en sala de mujeres. • Hemorragia Subaracnoidea: es un sangrado en el área comprendida entre el cerebro y los delgados tejidos que lo cubren, llamada espacio subaracnoideo • Escala de Hunt y Hess: escala clínica diseñada para valorar la gravedad en la HSA no traumática. A diferencia del score de Glasgow (concebido inicialmente para los casos de trauma) esta ha sido diseñada para la HSA. • Escala de Fisher: valora en la tomografía computada la apariencia del sangrado de la HSA.

Resultados Se reclutaron 65 pacientes, ingresados a la 1ª CCM con una media de edad de 49,4±15 años.

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Gráfico 1 Distribución de las HSA por género.

De los 65 pacientes el 70.77% eran de sexo femenino y el 29.23% restante correspondía al sexo masculino (ver gráfico 1). La valoración mediante el score de Hunt y Hess arrojó el siguiente resultado al ingreso: • 13,85% Grado I, • 55,38% Grado II, • 24,62% Grado III, • 6,15% Grado IV. Radiológicamente, la clasificación tomográfica de Fisher mostró los siguientes resultados: • 21,54% Grado I, • 13,85% Grado II, • 32,31% Grado III, • 32,30% Grado IV. Es de remarcar como se puede correlacionar la puntuación de los scores clínicos y radiológicos con el pronóstico de la enfermedad; en los scores de Hunt y Hess de I a II la mortalidad es de 4.4%, en tanto que para los valores de III y IV; la misma tasa es de 35%. Esto acompaña a los hallazgos radiológicos iniciales ya que para scores de Fisher I y II la mortalidad en nuestra población fue de 0%, en tanto que un valor de III y IV presentó una mortalidad de 21.43%. Tabla 1 - Correlación de scores clínico y radiológico Muertos n: 9 I – II 4,40% Hunt y Hess III - IV 35,00% I – II 0% Fisher III - IV 21,43% Escala de Severidad

Vivos n: 56 95,60% 65% 100% 78,50%

p 0,002 0,01

Tabla 1

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Sánchez H

Además, en la primera hora siguiente a la llegada al hospital, un 15% de los pacientes presenta una disminución de la puntuación de la GCS de ≥ 2 puntos. El riesgo de deterioro neurológico temprano y la elevada tasa de mala evolución a largo plazo subrayan la necesidad de un manejo temprano agresivo, así como y fundamentalmente, un diagnóstico preciso(2).

Epidemiología La hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSA) es una enfermedad muy frecuente y potencialmente curable, si bien su morbimortalidad, considerada globalmente, es elevada. Hasta el 12% de los pacientes que la sufren no son adecuadamente diagnosticados o mueren antes de llegar al hospital(4), y alrededor del 30% de los pacientes que llegan vivos al hospital fallecen en los primeros días(5). Además, la morbilidad es significativa en el 50% de los supervivientes(6). La incidencia de ictus en general ha disminuido en la última década fundamentalmente por la dismi-

Revisión y estudio clínico nución del hábito tabáquico y el mejor control de la hipertensión arterial. Dado que ambos factores también lo son de riesgo para la HSA se esperaría encontrar una disminución similar en la incidencia de la misma. Sin embargo, la disminución hallada en un meta-análisis reciente de diferentes estudios epidemiológicos ha sido de tan sólo un 0,6% en las dos últimas décadas.

Clínica y diagnóstico Antes de la ruptura “mayor” de un aneurisma, pueden ocurrir síntomas llamados premonitorios (“cefalea centinela”) hasta en el 45% de los casos(7). El síntoma más frecuente es una cefalea brusca, debido probablemente a un pequeño sangrado aneurismático, que se diagnostica mal en un 12% de los casos(8). La ruptura mayor del aneurisma sucede a la cefalea centinela entre 1 y 6 semanas. Como ya se señaló, la hemorragia subaracnoidea aneurismática es una emergencia médica, siendo esencial su diagnóstico precoz e ingreso para tratamiento del paciente en un medio adecuado.

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Vicente Scavone y Cia. INSTITUCIONAL

Sánchez H

Revisión y estudio clínico

Gráfico 2 Distribución según la escala de Hunt y Hess

Grafico 3 Score Tomográfico de Fischer.

Siempre se debe sospechar la presencia de HSA cuando existe una cefalea intensa (“la más fuerte de su vida”), de aparición brusca, pudiendo ir seguida de alteración en el sensorio, náuseas, vómitos, rigidez de nuca y déficits focales incluyendo parálisis de pares craneales. Los diagnósticos incorrectos más frecuentes son: infección viral, migraña, cefalea hipertensiva, espondiloartrosis cervical, etc. Es importante estimar el grado clínico de cada paciente ya que existe una buena correlación entre la evolución final y el grado clínico inicial. Las escalas de evaluación clínica dan idea del efecto inicial de la hemorragia y de los efectos fisiopatológicos que suceden en el comienzo de la enfermedad. A lo largo de los años se han propuesto multitud de clasificaciones. Aunque no existe una escala perfecta, hoy día las más validadas son la de Hunt y Hess, así como la escala de coma de Glasgow. La escala clínica desarrollada por William E. Hunt y Robert M. Hess en 1968, fue pensada originalmente como índice del riesgo quirúrgico, establece 4 grados clínicos iniciales que se correlacionan con la gravedad de la hemorragia: • Grado 0: Aneurisma no roto. • Grado I: Asintomático o cefalea leve y/o rigidez de nuca leve. Ia: Ausencia de reacción meníngea o • cerebral, pero presencia de déficit neurológico fijo. • Grado II: Parálisis de pares craneales, cefalea y/o meningismo moderados a severos. • Grado III: Déficit focal leve, letargia o confusión. • Grado IV: Estupor, hemiparesia moderada o severa, rigidez precoz de descerebración. • Grado V: Coma profundo, rigidez de descerebración, aspecto moribundo.

Las limitaciones de esta escala derivan de que el clínico decide subjetivamente cuál de las características de presentación es más importante para la determinación del grado. Escala de Hunt y Hess La tomografía computada es la prueba más sensible en el diagnóstico de la HSA; siempre se debe practicar lo antes posible después de la sospecha clínica, ya que con el paso de los días pierde sensibilidad al irse lisando la sangre depositada en el espacio subaracnoideo. Únicamente un 2-5% de los pacientes con HSA tienen una TC normal en el primer día tras el sangrado, presentando una sensibilidad en las primeras 12 horas de entre el 98 y 100%, pasando a un 93% a las 24 horas y el 57% a los seis días. Además del diagnóstico, la TAC aporta una valiosa información sobre la extensión y localización de la sangre, presencia de dilatación ventricular, hematomas intraparenquimatosos, etc. La cuantificación del depósito hemático en el espacio subaracnoideo es muy difícil de determinar. La más utilizada hoy día es la escala tomográfica de Fisher(9), aunque se han propuesto otras que tienen en cuenta el volumen de sangrado intraventricular(14). La escala de Fisher surgió en 1980 y se basa en el patrón inicial de la hemorragia: • Grado 1: No se detecta sangre en la TAC de cráneo. • Grado 2: Capas difusas o verticales < 1 mm de grosor. • Grado 3: Coágulo localizado y/o capa vertical >1 mm. • Grado 4: Coágulo intracerebral o intraventricular con HSA difusa o sin ella. Dado que la sensibilidad de la TAC no es absoluta, la punción lumbar debe realizarse cuando existen

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Hemorragia subaracnoidea

dudas de la presencia de sangre en la TAC inicial (TAC normal o retraso en la referencia a un centro hospitalario). La resonancia magnética (RM) ha sido utilizada también en el diagnóstico de sospecha de HSA, fundamentalmente con la aplicación de imágenes FLAIR (fluid attenuated inversion recovery). También se ha usado en el diagnóstico de la causa del sangrado, pero esta técnica ha sido superada por la mayor disponibilidad y rapidez de la TAC helicoidal o de la angioTAC. La angiotomografía alcanza una sensibilidad diagnóstica muy alta, próxima al 83%, y ha sido utilizada ya por muchos autores como única prueba previa a la cirugía en los casos en los que no está justificado el retraso en la cirugía por la angiografía. Tiene peor resolución para los aneurismas pequeños pero es capaz de definir mejor la presencia de calcificaciones en el aneurisma, trombosis del mismo, y relación del aneurisma con referencias óseas o localización dentro de un hematoma. Por ello, la angioTAC puede ser y es considerada hoy en día por muchos grupos como la primera prueba diagnóstica de elección para la detección de aneurismas en pacientes con HSA y, con ello, el método sobre el que decidir el tratamiento idóneo para la exclusión del aneurisma.

Sin embargo, la prueba estándar para el diagnóstico de los aneurismas que causan HSA sigue siendo la angiografía cerebral y, por lo tanto, aquellos pacientes con HSA y angioTAC negativa deben ser sometidos a arteriografía de cuatro vasos para descartar la presencia de patología vascular subyacente. Esta prueba se deberá realizar lo antes posible tras la hemorragia (no se aconseja realizar en las primeras 6 horas del sangrado, ya que al parecer aumenta el riesgo de resangrado), dependiendo de la disponibilidad del servicio de radiología. Con esta prueba se aprecian las características anatómicas del aneurisma y de los vasos del polígono de Willis, así como datos fundamentales en la planificación del tratamiento quirúrgico. Así mismo, se puede hacer una valoración del estado de la circulación cerebral (predominancias arteriales, flujo cruzado, etc.).

Conclusiones En en el estudio desarrollado en la 1ª Cátedra de Clínica Médica del Hospital de Clínicas de Paraguay, se constató que la correlación entre scores clínicos y radiológicos específicos para la HSA, ofrecen una buena predicción acerca de la mortalidad de esta patología. Recibido: 30/04/2019 Aprobado: 12/07/2019

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Revisión y estudio clínico

Síndrome de Guillain-Barré – características y variantes –

Nacimiento B, Pedrozo F, Velázquez C, Cardozo A, Florentín S.

Servicio de Neurología Hospital Central del Instituto de Previsiòn Social Asunción, Paraguay

Resumen. El síndrome de Guillain-Barré es una polirradiculoneuropatía inflamatoria aguda cuya manifestación clínica principal es debilidad muscular de curso progresivo y mayormente simétrico, además de parestesias y trastornos de la función vegetativa. En dos tercios de los pacientes, se relaciona con infecciones que preceden a los síntomas neurológicos en 1-4 semanas. Hasta un 20% de los pacientes permanecen gravemente discapacitados y aproximadamente el 5% muere, a pesar de los tratamientos En el estudio clínico realizado en pacientes del Servicio de Neurología del Hospital Central del Instituto de Previsión Social, se encontró un predominio de formas axonales, que podría estar en relación con patologías endémicas de la región, principalmente el dengue.

Abstract. Guillain-Barré syndrome is an acute inflammatory polyradiculoneuropathy whose main clinical manifestation are muscle weakness of progressive and mostly symmetrical course, paresthesias and vegetative function disorders. In two thirds of patients, it is related to infections that precede neurological symptoms in 1-4 weeks. Up to 20% of patients remain severely disabled and approximately 5% die, despite treatments In a clinical study performed in patients of the Neurology Service of the Hospital Central of Instituto de Previsión Social, a predominance of axonal forms was found, which could be related to endemic diseases of the region, mainly dengue.

Palabras clave: Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía, infecciones, dengue. Key words: Guillain-Barré, polyradiculoneuropathy, infections, dengue.

Introducción El síndrome de Guillain-Barré (SGB) es una polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP) de curso monofásico y predominio motor. Actualmente es la causa más frecuente de parálisis flácida aguda en todo el mundo y constituye una de las emergencias graves en neurología. Puede afectar a niños y adultos de todas las edades y en cualquier época del año. A nivel occidental se presenta con una incidencia de 0,8-2/100. 000 personas por año, sin observarse mayores diferencias en género(1).

Etiopatogenia En aproximadamente dos tercios de los pacientes, el síndrome de Guillain-Barré se ha relacionado con infecciones que preceden a los síntomas neurológicos en 1-4 semanas. Estas infecciones pueden E-mail: saradflorentinm@yahoo.com

afectar las vías respiratorias (40%), gastrointestinales (20%), ser virales, bacterianas o posteriores a alguna vacunación, aunque es incierto un nexo causal directo. El síndrome probablemente sea causado por un ataque autoinmune a los componentes de mielina o axolema desencadenados por un mimetismo molecular durante la defensa del huésped contra infecciones(2). Entre los patógenos comunes que pueden gatillar esta reacción inmunológica se incluyen -entre otros-(7) : • Campylobacter jejuni, • Citomegalovirus, • Mycoplasma pneumoniae, • virus de Epstein-Barr, • virus inmunodeficiencia humana (VIH) y • Haemophilus influenzae. También se ha descrito que diferentes enfermedades por arbovirus incluida la fiebre del dengue, Chikungunya y Zika podrían ser desencadenantes de SGB(9-11).

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Síndrome de Guillain-Barré

Diagnóstico y pronóstico La polineuropatía desmielinizante (AIDP) es la forma más común de presentación del SGB en los Estados Unidos y Europa en el 85% a 90% de los casos. El ataque dirigido contra los axones se conceptualiza en las variantes clínicas como la neuropatía axonal sensitiva y motora aguda (AMSAN) o en la neuropatía axonal puramente motora aguda (AMAN), que se puede ver en todo el mundo, pero más comúnmente en China, Japón y México, mientras que en América del Norte y en Europa sólo hay unos pocos casos (5-10%)(1-4). Otra variante clínica es el síndrome de Miller Fisher (MFS), entre el 5% y 20% de los casos que se caracteriza por oftalmoplejía, ataxia y arreflexia, comúnmente desencadenado por infecciones por Campilobacter jejuni o Haemophilus influenzae y se asocia con un patrón característico del anticuerpo anti-gangliósido, con anticuerpos IgG contra GQ1b que se producen en el 90% de los pacientes(1-4 ). El SGB y sus variantes se presentan como neuropatías agudas que alcanzan su máximo de progresión en 4 semanas, con frecuencia alcanza su meseta en 2 a 3 semanas, con mejoría en semanas a meses(2). En la aparición de la enfermedad se observan síntomas sensoriales tales como parestesia, tetraparesia flácida ascendente severa de curso progresivo y mayormente simétrico acompañado de reflejos osteotendinosos disminuidos o ausentes que puede rápidamente progresar dentro de los primeros días. La admisión a una unidad de cuidados intensivos será necesaria para aproximadamente el 25% de los casos, debido a la necesidad de soporte ventilatorio, debilidad bulbar con aspiración, o disfunción autonómica con inestabilidad hemodinámica/ arritmia cardíaca(1-2). Como hallazgos diagnósticos típicos del SGB, en líquido cefalorraquídeo (LCR) se ha encontrado una “disociación” albúmino-citológica que consiste en la elevación de proteínas en LCR con un recuento de células normal (<10/μl). Sin embargo, durante la primera semana de la enfermedad, los hallazgos del LCR pueden ser normales y se requiere examen longitudinal(5). La presencia de ciertos anticuerpos puede respaldar el diagnóstico o apuntar a diferentes variantes de SGB. El aislamiento del patógeno asociado (por ejemplo, Campilobacter jejuni de las heces) o hallazgos serológicos (por ejemplo, seroconversión de anticuerpos) pueden ser de apoyo. Sin embargo, la determinación de los mismos durante la fase 130

aguda de la enfermedad neurológica no alterará su curso(4). La electrofisiología es tanto diagnóstica como pronóstica, ya que desde fases tempranas se pueden observar datos de desmielinización multifocal, con latencia distal prolongada y retraso de onda F, desde el principio. En pocos días, se hacen evidentes para el diagnóstico bloqueo y disminución de la velocidad de conducción nerviosa. También se pueden obtener las amplitudes del potencial de acción motora reducidas en las variantes axonales, aportando un factor pronóstico, indicando recuperación lenta y pobre(7). Para el diagnóstico del síndrome de Guillaín-Barré se aplican los denominados criterios de Asbury y Cornblath, que incluyen: • signos y síntomas típicos de polirradiculoneuropatía • disociación albuminocitológica en el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) • electromiografía diagnóstica • ausencia de otras posibles causas de neuropatía(5) En cuanto al pronóstico, es un error pensar que el síndrome de Guillain-Barré tiene un buen pronóstico, ya que en general hasta un 20% de los pacientes permanecen gravemente discapacitados y aproximadamente el 5% muere, a pesar de los tratamientos, incluida la inmunoterapia(2).

Terapéutica Dado que el SGB es una enfermedad autolimitada, los esfuerzos terapéuticos apuntan a acortar la duración de la enfermedad inflamatoria con el fin de evitar lesiones axonales, que en su mayoría representan una discapacidad a largo plazo. Una recuperación rápida de AIDP se puede ver en un subgrupo de pacientes debido a la rápida regresión de los bloqueos de conducción y remielinización de segmentos nerviosos. Sin embargo, a pesar del tratamiento adecuado, hasta el 50% muestra una discapacidad residual moderada a leve al año debido a una lesión axonal(4). Varios ensayos clínicos controlados han establecido que en el SGB (principalmente AIDP y AMSAN) los pacientes se benefician de la plasmaféresis terapéutica (PE) siendo igual de efectiva la administración de inmunoglobulina endovenosa (IG EV) como se muestra en los ensayos comparativos(8,13). Los pacientes con SGB todavía pueden deteriorarse mientras están bajo cualquiera de los tratamientos y alrededor del 10% muestran fluctuaciones clínicas o recaídas(8,13).

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Nacimiento B, Pedrozo F, Velázquez C y col.

Revisión y estudio clínico

Estudio Clínico En el Servicio de Neurología del Hospital Central del Instituto de Previsión Social se desarrolló un estudio descriptivo abarcando todos los casos evaluados con diagnóstico de SGB en el Centro durante el período establecido de junio 2015 a junio 2016. El objetivo del estudio fue identificar y describir las características clínicas y epidemiológicas del SGB y sus variantes. Se trata de un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo, de corte transversal, que incluyó a 15 pacientes valorados en el Servicio de Neurología del Hospital Central del IPS con diagnóstico de SGB según los criterios de Asbury y Cornblath(5).

Gráfico 3 Formas de presentación clínica.

Gráfico 4 Formas clínicas del SGB.

Gráfico 1 Incidencia del síndrome de Guillain-Barré por edad.

Gráfico 5 Antecedentes infecciosos de los pacientes.

Gráfico 2 Incidencia estacional del SGB, predominio verano-otoño.

Resultados Se registraron 15 casos diagnosticados con SGB, con una edad media de 47 años (19-67 años), y un pico en la sexta década de vida. El 40% de los pacientes fueron mayores de 60 años, no se observaron diferencias significativas por sexo. En la distribución estacional se registró mayor incidencia en verano (46.6%) y otoño (33%), lo que coincide con el brote epidémico del dengue y corresponde al 20% de los casos registrados, todos estos con compromiso axonal; así también se describen otros antecedentes como de infecciones respiratorias (26.6%) y gastroenteritis (20%), un caso asociado a

vacunación (6,6%) y en el 26.6% restante no se pudo establecer relación causal. En esta casuística, el 47% de los casos se catalogaron como formas desmielinizantes (AIDP) y el 53% lo constituyen las formas axonales, correspondiendo el 26% a la variante puramente motora (AMAN) y 21% sensitiva-motora (AMSAN), y un caso catalogado como síndrome de Miller Fisher con afectación de pares craneales y disautonomía. En cuanto a la presentación clínica en todos los pacientes se observó debilidad muscular, arreflexia en el 86% y síntomas sensitivos sólo en el 47% de los pacientes. Todos los pacientes recibieron tratamiento con inmunoglobulina intravenosa con una respuesta favorable y mejoría progresiva de sintomatología, salvo un caso que evolucionó hasta el óbito.

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Síndrome de Guillain-Barré

Conclusión El síndrome de Guillain-Barré es una patología heterogénea, aguda, rápidamente progresiva, que afecta a hombres y mujeres. Los hallazgos no demostraron diferencias significativas, se presenta a cualquier edad con aumento de incidencia del 20% por cada década de vida, correspondiendo en este estudio el 40% los casos valorados en el rango etario de 61-70 años. En términos generales, a diferencia de lo establecido en la literatura, en este estudio encontramos mayor incidencia de las polineuropatías en su variante axonal (53%), lo que podría estar en relación con la situación geográfica y patologías endémicas de la región. En cuanto a distribución estacional en Paraguay se observa un aumento de casos en verano y otoño, coincidente con brote epidémico de dengue, y el 20% de los casos diagnosticados de SGB en este período fue relacionado a esta infección realizándose el diagnóstico por clínica y marcadores serológicos contra el virus del dengue como dato confirmatorio. Llama la atención además, que en todos estos casos diagnosticados de SGB en relación con virus del dengue se presentaron en forma axonal, una variante de la enfermedad. El tropismo neurológico de los arbovirus como el dengue, Chikungunya, Zika, el virus Nilo Occidental o de la fiebre amarilla; es conocido y se ha descrito en varios estudios especialmente durante epidemias(9-12).

La incidencia de la afectación del sistema nervioso central en el dengue sigue siendo desconocida. Se ha informado que varía de 3% a 25% según diferentes estudios, con una amplia gama de manifestaciones neurológicas como dolor de cabeza, convulsiones, alteración del sensorio y de comportamiento trastornos como parte de la encefalitis o meningitis aséptica, mononeuropatía, polineuropatía incluyendo SGB y mielitis(9). Se describe mayormente en países endémicos como la India y Brasil formas de SGB desmielinizantes, a diferencia de este estudio(11). Este aspecto requiere una atención especial debido a que el SGB es una afección grave e importante, así como sus relaciones causales, donde la fiebre por dengue sigue siendo un problema de salud pública en muchos países y se sabe todavía muy poco sobre la incidencia real de complicaciones neurológicas causadas por la infección del virus. Por lo tanto, es importante tener en cuenta al dengue como una posible causa de SGB. Hacen falta estudios multicéntricos que puedan correlacionar los hallazgos obtenidos en este estudio tanto a nivel nacional como regional. Además, sería de gran importancia poder realizar de forma complementaria estudios como la determinación de anticuerpos para los gangliósidos, que correlacione las formas axonales encontradas y la relación SGB-dengue. Recibido: 29/04/2019 Aprobado: 12/07/2019

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Relleno

Vicente Scavone y Cia. CBD

Actualización terapéutica

Cannabis en la Epilepsia – situación actual –

Dra. Silvia Abente Médica Neuróloga. Clínica Neurológica Jean Charcot Liga Paraguaya de Lucha contra la Epilepsia Asociación Paraguaya por la Epilepsia Asunción, Paraguay

Resumen. Los efectos del cannabis y sus derivados

han sido revalorizados por la comunidad científica ante la ausencia de nuevas terapias anticonvulsivantes para pacientes con epilepsias refractarias. Actualmente, existen varios estudios activos sobre el uso de los derivados del cannabis en epilepsia, más de 100 sobre su uso en medicina y múltiples publicaciones científicas que muestran resultados promisorios. Derivados del cannabis se encuentran ya aprobados por la FDA para el tratamiento del síndrome de Lennaux-Gastaut y síndrome de Dravet, dos encefalopatías epilépticas infantiles de mal pronóstico. Nos encontramos ahora ante nuevas interrogantes principalmente en relación con su verdadera eficacia y seguridad terapéutica.

Abstract. The effects of cannabis and its derivatives have been revalued by the scientific community in the absence of new anticonvulsant therapies for patients with refractory epilepsies Currently there are several active studies on the use of cannabis derivatives in epilepsy, more than 100 on its use in medicine and multiple scientific publications that show promising results. Now cannabis derivatives are approved by the FDA for the treatment of Lennaux Syndrome, Gastaut and Dravet syndrome, two childhood epileptic encephalopathies with poor prognosis. We are now facing new questions mainly in relation to its true efficacy and therapeutic safety.

Palabras clave: cannabis medicinal, derivados cannabis, epilepsia refractaria, eficacia, seguridad. Key words: medical cannabis, cannabis derivatives, refractory epilepsy, efficacy, safety.

Un poco de historia Los efectos del cannabis y sus derivados han sido ampliamente experimentados en la medicina desde la antigüedad. Sin embargo, a pesar del empuje en las investigaciones, el rechazo social principalmente a los efectos en su uso recreacional y por ende la ilegalidad de su manipulación, frenó las investigaciones hasta principios de la década de los 90. En años recientes, ante la ausencia de nuevas terapias anticonvulsivantes para pacientes con epilepsias refractarias (particularmente en la infancia), la comunidad científica se encaminó a continuar la búsqueda de nuevos fármacos como los derivados cannabinoides. E-mail: silvitaabente@hotmail.com

Las primeras investigaciones arrojaron resultados provisorios y obligaron a una reevaluación de la categorización del cannabis medicinal en general, y en especial de su uso en epilepsia. Actualmente, a casi un año de la aprobación oficial del extracto de marihuana en su variedad Cannabis sativa, (Epidiolex®) por parte de la Food and Drug Administration de EE.UU., el panorama en relación al uso del cannabis y sus extractos en epilepsia, está bastante más claro. Epidiolex® se encuentra hoy aprobado para el tratamiento del síndrome de Lennaux-Gastaut y síndrome de Dravet, dos encefalopatías epilépticas infantiles de mal pronóstico. Ahora nos enfrentamos a nuevas interrogantes, principalmente en relación con su verdadera eficacia y seguridad terapéutica.

Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV Nº 14: 135-139

135

Cannabis en la Epilepsia

El sistema endocannabinoide En el cuerpo humano se encuentran receptores cannabinoides responsables de múltiples funciones, desde funciones mentales superiores como la cognición, memoria y el sueño, hasta el proceso de regulación del apetito, el control del estrés, la función inmune y reproductiva. Se identificaron en la década de los noventa y hoy se conocen como CB1 y CB2. CB1 es el receptor del ligando endógeno anandamida y su cannabinoide mimético el THC (tetrahidrocannabinol), el cual se encuentra en los derivados de la planta de cannabis, al igual que el 2-araquidonilglicerol (2 AG), otro endocannabinoide activo en ambos receptores con su propio cannabinoide mimético el CBD. La expresión de estos receptores no se restringe sólo al sistema nervioso central (hipocampo, ganglios basales, córtex y cerebelo) sino que en el caso de CB1 también a nivel de órganos periféricos (adipocitos, hígado, pulmones, músculo liso, tracto gastrointestinal, páncreas, endotelio vascular, órganos reproductivos, sistema inmune y nervios periféricos). La distribución del receptor CB2 se restringe a la periferia, en células del sistema inmune como macrófagos, neutrófilos, monocitos, linfocitos B, linfocitos T y células microgliales. Los efectos de los cannabinoides por ende se pueden relacionar directamente con la distribución de sus receptores, y a modo general se le atribuyen los efectos psicotrópicos al THC y los efectos analgesicos y anticonvulsivantes al CBD, además de otros como la inmunomodulación.

Principios activos en el cannabis Es de amplio conocimiento que el extracto de marihuana en forma de aceite contiene un gran número de principios activos (85 aproximadamente), no del todo identificados. Existe consenso acerca de qué derivados de cannabis llevan el podio en relación a sus principales efectos farmacológicos: • tetrahidrocannabinol o THS, • cannabidiol o CBD y • cannabidivarin.

El mecanismo de acción de estos principios activos y su interacción con los receptores del sistema endocannabinoide se describen en la figura 1.

Evidencia del uso de cannabis en epilepsia La investigación más consistente acerca de los efectos farmacológicos del cannabis y sus derivados en epilepsia es relativamente reciente. En 2017 Devinsky y col. reclutaron 300 individuos en ensayos clínicos doble ciego y randomizados

Figura 1 El sistema endocannabinoide. 136

Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV Nº 14: 135-139

Actualización terapéutica

Abente S

El sistema endocannabinoide tiene una función neuromoduladora sobre la producción y liberación de las terminales sinápticas neuronales. Los receptores se expresan en la membrana presináptica y los endocannabinoides son producidos en las terminaciones postsinápticas y liberados según estímulo o inhibición de neurotransmisores, quienes a su vez son regulados por los cannabinoides (ver figura 1). Las últimas investigaciones han identificado otro grupo de receptores cannabinoides denominados TRPV1 (receptor de potencial transitorio vaniloide 1), un canal no selectivo con alta permeabilidad al calcio que cuando está activo, promueve la liberación de glutamato y el aumento de Ca2+, con la consiguiente excitabilidad neuronal, explicando de esta manera el efecto anticonvulsivante del CBD mediante la interacción con estos receptores. Por otro lado, también se describe un novel mecanismo de interacción de los cannabinoides (específicamente el CBD) con los canales de Ca2+ tipo T, que controlan los picos de Ca2+ en las neuronas y están involucrados en la regulación de la excitabilidad celular. La activación de estos canales debido a una hiperpolarización de las membranas de las neuronas, determina un aumento en la concentración de Ca2+ intracelular, de esta manera los canales de Ca2+ de tipo T aumentan la excitabilidad de las neuronas. Este mecanismo se observa a menudo en la epilepsia.

en varios grupos que recibían placebo o CBD, en dosis de 10 y 20 mg/kg, encontrando suficientes razones como para que el uso de estos derivados, en el Sd. Dravet y Lennox-Gastaut sea seriamente reevaluado. Hasta entonces su uso estaba proscripto en Europa y varios estados de los EE.UU., por tanto se desco-

nocía la dosis efectiva y sus potenciales efectos adversos. Estos estudios demostraron una significativa reducción de la crisis epilepticas, con un control total de las mismas en un 5% de los pacientes (ver tabla 1).

Scavone Hnos S.A. Pregal

Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV Nº 14: 135-139

137

Cannabis en la Epilepsia

Diseño del estudio

Sujetos

Condiciones

DAEs concomitantes

CBD dosis

prospectivo, abierto

214 (1 a 30 años)

Epilepsia Inicio 2-5 mg kg/día resistente a drogas hasta 50 mg/kg/dia

prospectivo, abierto

1 a 30 años

Epilepsia resistente a drogas

ídem

prosp., abierto multicéntrico,

55 (1 a 30 años)

Dravet, Sx def CDKL5, Sx Doose

ídem

prospectivo, abierto

40 (1 a 17 años)

CLB, VPA

Eficacia

Seguridad

Reducción mensual crisis EAS 30%: Trombocitopenia, motora media 36,5% suba de transaminanas c/VPA Reducción mensual de 13,9

1 9

CLB, VPA, LEV, TOP, Rufinamida, Felbamato

Epilepsia Inicio 2-5 mg kg/día resistente a drogas hasta 25 mg/kg/dia

Ref.

Eficacia vs seguridad del CBD en Epilepsia en combinación con otras DAEs.

12 12 mejoría considerable

EAS en 15 ptes

promedio de 51% de crisis mensual

EAS en 33%

prosp., abierto multicéntrico,

Inicio 2-10 mg kg/día 607 Epilepsia (13 años prom.) resistente a drogas hasta 25 mg/kg/dia

programa de acceso expandido

5 niños (1 a 45 meses)

Sx Sturge-Weber

2-25 mg/kg/día

LEV, VPA, CBL, OXC, TOP, Felbamato, Lacosamida, Rufinamida, Perampanel, Clorazepato Felbamato.

reducción del 50%

retrospectivo

210 (<19 años)

Epilepsia

2,9 a 5,8 mg/kg/día

CLB

reducción del 50% en 33% con CBD, 44% con CBD+CLB y 38% con CLB

36% de EA en CBL vs 7% en CBD+CLB

Acceso expandido en nueva droga

13 (4 a 19 años)

Epilepsia refractaria

5-25 mg/Kg/día

CLB

50% reducción en 69, 23% pacientes

EA en 77%, no EAS

750 mg c/12 h

CLB

Ensayo secuencial, 78 sujetos sanos abierto Estudio de acceso expandido

18 (2 a 31 años)

Complejo Esclerosis Tuberosa

5-50 mg/Kg/día

Programa de acceso expandido

26 (1 a 17 años)

Epilepsia refractaria

5-25 mg/Kg/día

EA moderados en 8 pacientes, 17 EA leves en la mayoria

CLB, LEV, LMT, VPA, 4 ptes reducción >80%, Rufinamida, Lacosamida 1 paciente sin crisis CLB

50% de reducción en crisis

Ea en 66,7% ptes

EAS en 23,1%

Tabla 1 CBD: Cannabidiol; DAEs: Drogas antiepilépticas; CLB: Clobazan; VPA: Valproato, LEV: Levetiracetam, LMT: Lamotrigina; OXC; Oxcarbazepina, TOP; Topiramato, EAS: efectos adversos severos. Ref.: Referencias. Modificado de www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/.

Actualmente existen 6 estudios activos sobre el uso de los derivados del cannabis en epilepsia, 105 estudios en progreso acerca de su uso en medicina (clinicaltrials.gov) y 264 publicaciones registradas en la plataforma de publicaciones médicas de la Biblioteca Nacional de Medicina de los EE.UU. La mayoría de los productos farmacéuticos comercializados hoy en día mantienen una relación porcentual (50/50, 70/30) entre ambos cannabinoides THC/CBD, y son dirigidos a otras indicaciones como el tratamiento del dolor, náuseas, anorexia y espasticidad. Los preparados con mayor porcentaje de CBD (99%) son los indicados para su uso en epilepsia. Claramente se ha ganado no sólo en el conocimiento respecto a sus efectos beneficiosos sino también a su seguridad y la interacción con otros fármacos, donde se presenta el mayor inconveniente del CDB. En combinación con otros anticonvulsivantes (valproato, topiramato, levetiracetam, clobazam y otros) 138

se ha observado elevación de transaminasas e insuficiencia hepática (especialmente con valproato) así como otros efectos adversos serios que limitan su uso en un porcentaje variable (hasta un 30% de los casos). Esto es particularmente importante al considerar los potenciales efectos adversos de los preparados artesanales cuya concentración de metabolitos activos se desconoce.

Situación legal en Paraguay Desde el año 2017 rige en el país la Ley N° 6007 que regula la promoción del estudio y la investigación médica y científica del uso medicinal de la planta de cannabis. Dentro de la misma también se reglamenta su producción controlada. El denominado Programa debe incluir a las personas que tuvieran alguna indicación para el uso de los derivados e incluso proveerlos del aceite de

Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV Nº 14: 135-139

Actualización terapéutica

Abente S

Conclusiones

cáñamo de manera gratuita, aunque la producción está restringida a laboratorios farmacéuticos y la autoridad competente para la regulación es la Dirección Nacional de Vigilancia Sanitaria (DINAVISA) dependiente del MSP y BS. Esto posiciona a Paraguay dentro de la importante lista de países en los que ya se encuentra legalizado su uso y de esta manera promueven su investigación.

La comunidad médica no debe perder el entusiasmo en los derivados del cannabis como agentes con un nuevo mecanismo de acción dentro de las opciones de anticonvulsivantes. Sin perjuicio de lo anterior, sería prudente mantener esta discusión apartada de la producción artesanal del aceite y ceñirnos exclusivamente a la rigurosidad de los ensayos clínicos con productos testeados y producidos en laboratorios farmacéuticos que garanticen las dosis administradas y nos permitan regular los efectos adversos de su administración. El camino andado hasta hoy ha aclarado bastante el panorama sin embargo, aún quedan interrogantes por esclarecer en el futuro cercano, que harán más sencilla la elección de los derivados del cannabis en la epilepsia. Recibido: 16/05/2019 Aprobado: 12/07/2019

Bibliografía consultada 1. Devinsky, O.; Marsh, E.; Friedman, D.; Thiele, E.; Laux, L.; Sullivan, J.; Miller, I.; Flamini, R.; Wilfong, A.; Filloux, F. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. Lancet Neurol. 2016. 2. Devinsky O, Cross JH, Laux L. Cannabidiol in dravet syndrome study groDravet Syndrom e Study Group. Trial of cannabidiol for drug-resistant seizurCannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the dravet synDravet Syndrome. N Engl J Med 2017. 3. Devinsky O, Patel AD, Cross JH, et al . Effect of cannabidiol on drop seizures in the lennox-gastaut syndrome. N Engl J Med 2018. 4. Thiele EA, Marsh ED, French JA, et al . Cannabidiol in patients with seizures associated with lennox-gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2018. 5. Stockings E, Zagic D, Campbell G, et al . Evidence for cannabis and cannabinoids for epilepsy: a systematic review of controlled and observational evidence. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018;89:741–53. doi:10.1136/jnnp-2017-317168. 6. Szaflarski JP, Bebin EM, Comi AM, et al . Longterm safety and treatment effects of cannabidiol in children and adults with treatment-resistant epilepsies: Expanded access program results. Epilepsia 2018. 7. McCoy B, Wang L, Zak M, et al . A prospective open-label trial of a CBD/THC cannabis oil

in dravet syndrome. Ann Clin Transl Neurol 2018;5:1077–88. 8. Chen Z, Brodie MJ, Liew D, et al .Treatment outcomes in patients with newly diagnosed epilepsy treated with established and new antiepileptic drugs: a 30-year longitudinal cohort study. JAMA Neurol 2018. 9. Catterall, W.A. Forty Years of sodium channels: Structure, function, pharmacology, and epilepsy. Neurochem. Res. 2017, 42, 2495–2504. 10. Rosenberg, E.C.; Louik, J.; Conway, E.; Devinsky, O.; Friedman, D. Quality of Life in Childhood Epilepsy in pediatric patients enrolled in a prospective, open-label clinical study with cannabidiol. Epilepsia 2017, 58, e96–e100. 11. Marco regulatorio LEY 6007 Programa Nacional para el estudio y la investigación médica y científica del uso medicinal de la planta de cannabis y sus derivados. Dic, 2017 Asunción, Paraguay. 12. Devinsky, O.; Verducci, C.; Thiele, E.A.; Laux, L.C.; Patel, A.D.; Filloux, F.; Szaflarski, J.P.; Wilfong, A.; Clark, G.D.; Park, Y.D. Open-label use of highly purified CBD (Epidiolex®) in patients with CDKL5 deficiency disorder and Aicardi, Dup15q, and Doose syndromes. Epilepsy Behav. 2018. 13. Chen, K.A.; Farrar, M.; Cardamone, M.; Gill, D.; Smith, R.; Cowell, C.T.; Truong, L.; Lawson, J.A. Cannabidiol for treating drug-resistant epilepsy in children: the New South Wales experience. Med. J. Aust. 2018, 209, 217–221.

Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV Nº 14: 135-139

14. Kaplan, E.H.; Offermann, E.A.; Sievers, J.W.; Comi, A.M. Cannabidiol treatment for refractory seizures in Sturge-Weber syndrome. Pediatric Neurol. 2017. 15. Porcari, G.S.; Fu, C.; Doll, E.D.; Carter, E.G.; Carson, R.P. Efficacy of artisanal preparations of cannabidiol for the treatment of epilepsy: Practical experiences in a tertiary medical center. Epilepsy Behav. 2018, 80, 240–246. 16. Geffrey, A.L.; Pollack, S.F.; Bruno, P.L.; Thiele, E.A. Drug–drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia 2015. 17. Morrison, G.; Crockett, J.; Blakey, G.; Sommerville, K. A Phase 1, Open-Label, Pharmacokinetic Trial to Investigate Possible Drug-Drug Interactions Between Clobazam, Stiripentol, or Valproate and Cannabidiol in Healthy Subjects. Clin. Pharmacol. Drug Dev. 2019. 18. Hess, E.J.; Moody, K.A.; Geffrey, A.L.; Pollack, S.F.; Skirvin, L.A.; Bruno, P.L.; Paolini, J.L.; Thiele, E.A. Cannabidiol as a new treatment for drug-resistant epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia 2016, 57, 1617–1624. 19. Sands, T.T.; Rahdari, S.; Oldham, M.S.; Nunes, E.C.; Tilton, N.; Cilio, M.R. Long-term safety, tolerability, and efficacy of cannabidiol in children with refractory epilepsy: results from an expanded access program in the US. Cns Drugs 2019, 33, 47–60.

139

QUIMFA S.A. Berafen

Revisión y caso clínico

Síndrome de Turner Dra. Ma. Soledad Báez* Dra. Cynthia Lima***

Dra. Lorena Garcete** Dra. Sara Moreno Díaz***

Dra. Ma. Josefina Jara*** Dra. Silvia Ortiz****

* Médico especialista en Ginecología y Obstetricia, ** Residente de 4º año, *** Residente de 3º año, **** Jefa de Guardia Cátedra y Servicio de Clínica Gineco-Obstétrica. Hospital de Clínicas Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción

Resumen. El síndrome de Turner se presenta en mujeres con talla baja, disgenesia gonadal y monosomía parcial o total del cromosoma X. El diagnóstico prenatal se realiza por ultrasonografía, aumento de alfafetoproteina y b-HCG o cariotipo fetal en líquido amniótico. Se manifiesta clínicamente por estatura de 2-3 cm menos de la estimada para la edad gestacional y bajo peso al nacer, linfedema, paladar arqueado, cuello alado, orejas y cabello de implantación baja. Se presenta un caso clínico diagnosticado durante el embarazo, con estudios posnatales que mostraron coartación de aorta yuxtaductal y quiste simple en riñón derecho. Se destaca que dada su frecuente asociaciòn con malformaciones, estas deben ser siempre descartadas.

Abstract. Turner syndrome occurs in women with short stature, gonadal dysgenesis, and partial or total monosomy of the X chromosome. The prenatal diagnosis is made by ultrasonography, increase of alpha-fetoprotein and b-HCG or fetal karyotype in amniotic fluid. Clinical manifestations are height of 2-3 cm less than estimated for gestational age, low birth weight, lymphedema, arched palate, winged neck, ears and hair with low implantation. We present a clinical case diagnosed during pregnancy, with postnatal studies that showed coarctation of juxtaductal aorta and simple cyst in right kidney. It is emphasized that given their frequent association with malformations, these should always be discarded.

Palabras clave: síndrome de Turner, monosomía 45X0, ultrasonografía. Key words: Turner syndrome, monosomy 45X0, ultrasonography.

Introducción

Prevalencia

El síndrome de Turner (ST) es una entidad sindrómica que afecta a mujeres, caracterizada por • talla baja, • disgenesia gonadal y • monosomía parcial o total del cromosoma X. Su primera descripción corresponde a Ullrich en 1930, en 1938 Henry H. Turner documenta 7 casos, en 1959 y C. E. Ford descubre su base genética.

Se estima una prevalencia del Turner de 1 en 25003000 recién nacidas vivas. Los fetos 45X0 suponen un 2% de las concepciones, evolucionando en un 99% en abortos espontáneos y sólo 1% son las que sobrevivirían. En el 50-60% de los casos se demuestra una monosomía o ausencia completa de un cromosoma X, siendo la mayoría de las veces el cromosoma X faltante de origen paterno. En un 20% de los casos se encuentran monosomía parcial, el 20% restantes son pacientes con mosaicismos.

Diagnóstico prenatal Dra. Lorena Garcete E-mail: josejara85@gmail.com

Dra. Ma. Josefina Jara

Se realiza mediante ultrasonografía, donde puede encontrarse • aumento de radiolucencia en nuca, • higromas quísticos y • anomalías cardíacas.

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141

Síndrome de Turner

También puede realizarse diagnóstico mediante cariotipo fetal en líquido amniótico. Además, se observa con frecuencia elevación de alfafetoproteina y elevación de B-HCG.

Se deben descartar siempre malformaciones asociadas, en particular las cardíacas como coartación de aorta. La luxación congénita de caderas también es frecuente (ver tabla 1).

Clínica

Conclusión

Las portadoras de síndrome de Turner nacen con 2-3 cm de estatura menor de lo estimado para su edad gestacional, con peso bajo (500 g menos). Son hallazgos típicos en estas pacientes: • linfedema distal, • paladar arqueado, • cuello alado, • orejas y cabello de implantación baja, • mamilas separadas, • uñas displásicas.

El síndrome de Turner es una entidad sindrómica caracterizada por talla baja, disgenesia gonadal y fenotiposcaracterístico, asociado a monosomía parcial o total del cromosoma X. Puede tener diagnóstico prenatal, como en este caso mediante ecografía y cariotipo. Siempre se deben descartar malformaciones asociadas.

Clínica Talla corta Cuello corto Proporción anormal del segmento superior/inferior Mamilas hipoplásicas y muy separadas Pterigium colli Implantación baja de cabello Micrognatia y paladar ojival Malformaciones renales Malformaciones cardiovasculares Infertilidad Defectos en la audición Tabla 1

(%) 100 40 97 80 25 42 38 39 55 99 50

Recibido: 18/03/2019 Aprobado: 06/07/2019

Bibliografía consultada 1. Ullrich O. Eur J Pediatr. 1930;49:271-6. Primera descripción del síndrome. 2. Turner HH. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck and cubitus valgus. Endocrinology. 1938;23:566-74. Descripción del síndrome por H. Turner. 3. Ford CE, Jones KW, Polani PE, De Almeida JC, Briggs JH. A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turner’s syndrome). Lancet, 1959;4(1):711-3. Alusion a la genetic del síndrome. 4. Morgan T. Turner Syndrome: Diagnosis and Management. American Family Physician. 2007; 76(3):403-10. Resumen de las distintas evidencias en el ST. 5. Sybert VP, McCauley E. Turner´s síndrome. N Engl J Med 2004;351:1227-1238. 6. Saenger P. Recommendations for the Diagnosis and Management of Turner Syndrome. JCE & M. 2001;86(7):3061-9. Articulo completo basado en la clínica y el tratamiento. 7. Saenger P. Clinical manifestations and diagnosis of Turner syndrome. March 30, 2009. Disponible en http:// www. uptodate. com Actualización en la incidencia, la clínica y el seguimiento del ST. 8. Oliver A, González Casado I. Tratamiento y seguimiento en niñas con Síndrome de Turner. Actualizaciones terapéuticas en endocrinología. Revista de Hormona y factores de crecimiento. 2009;XII(1):12-9. 9. Galan E. Sindrome de Turner. Madrid: Asociación Española de Pediatría: 2001. Disponible en: http://www. aeped. es/ protocolos/genética/index. html

NL Pharma S.A. Dexketroprofeno Trometamol

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Revisión y caso clínico

Báez M, Garcete L, Jara J y cols

Caso clínico Paciente de sexo femenino de 27 años de edad, sin antecedentes patológicos familiares ni personales de valor. Como antecedentes gineco-obstétricos se destacan 2 gestas previas, 2 cesáreas; antecedente de hijo portador de síndrome de Coats y otra de sexo femenino aparentemente sana. Embarazo controlado, sin patología cursante en el mismo. La ultrasonografía (semana 11) informa una tumoración a nivel cervical: higroma quístico (ver figura1), radiolucencia nucal de 7,2 mm; hueso nasal y ductus venoso no se logran evaluar.

Ecografía morfológica (23 semanas) no observa alteraciones de la anatomía fetal, aparte del higroma quístico ya mencionado. Ecocardiografía fetal (29 semanas) dentro de límites normales. Ecografía fetal (35 semanas) informa vestigios de higroma quístico y riñón derecho de aspecto quístico (ver Figura 2).

Resultados En la semana 38 de gestación se interrumpe el embarazo por cesárea abdominal segmentaria arciforme, con nacimiento vivo, RN de sexo femenino, peso al nacer 3150 gramos, 37,5 semanas estimadas según Capurro, APGAR: 08/08,

Figura 1 Ultrasonografía en la semana 11: Tumoración a nivel cervical: higroma quístico.

A las 16 semanas se realiza cariotipo fetal en líquido amniótico que informa monosomía del cromosoma X compatible con ST (45X0).

Figura 2 Ecografía fetal a las 35 semanas. Vestigios de higroma quístico y riñón derecho de aspecto quístico.

Figura 3 Nótese la implantación baja de las orejas, mandíbula pequeña, pliegue cutáneo laxo en el cuello, tórax ancho.

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Síndrome de Turner

Caso clínico talla: 46 cm. Requirió estimulación y oxígeno al nacimiento. Al examen físico presentaba implantación baja de las orejas, mandíbula pequeña, leve edema del dorso de manos y pies, pliegue cutáneo laxo en el cuello, tórax ancho, talla baja (ver figura 3). Se realiza ecocardiografía que informa coartación de aorta yuxtaductal y ecografía abdominal que informa quiste simple en riñón derecho (ver figura 4). Actualmente la paciente cuenta con 2 años de edad (ver figura 5).

Figura 4 Ecografía al nacer.

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Figura 5 Foto de la paciente con 2 años de edad.

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Estudio Clínico

Vitiligo en niños

– estudio clínico epidemiológico – Dra. Maria Clara Pointis Especialista en Dermatología y Venereología Miembro de la Sociedad Paraguaya de Dermatología Miembro del Colegio Iberolatinoamericano de Dermatología Hospital Central del Instituto de Previsión Social Sanatorio Italiano. Asunción, Paraguay

Resumen. El vitiligo infantil, un desorden autoinmune

adquirido de la piel, caracterizado por máculas despigmentadas, es un problema común en la población de Asunción. En el presente artículo se presenta el estudio clínico epidemiológico realizado en el Hospital Central del Instituto de Previsión Social en pacientes pediátricos. Las características clínicas halladas en el estudio son similares a las descritas en otras poblaciones, con buena respuesta al tratamiento.

Abstract. Childhood vitiligo, an autoimmune acquired disorder of the skin, characterized by depigmented macules, is a common problem in the population of Asunción The present article presents the clinical epidemiological study carried out in the Central Hospital of the Social Security Institute on pediatric patients. The clinical characteristics found in the study are similar to those described in other populations, with good response to treatment.

Palabras clave: vitíligo infantil, epidemiología, dermatología. Key words: chilhood vitiligo, epidemiology, dermatology.

Introducción El vitiligo es un desorden adquirido de piel y mucosas, de causa autoinmune, caracterizado por máculas despigmentadas, secundarias a la destrucción selectiva de melanocitos. La entidad afecta entre el 0,1 al 2,0% de la población mundial. Presenta un pico entre los 10 y 30 años, afectando a ambos sexos por igual. No existen diferencias según el tipo de piel ni razas. La enfermedad es psicológicamente devastadora, puede producir baja autoestima, estrés emocional, depresión y deterioro de la calidad de vida. El vitiligo pediátrico es de preocupación particular debido a que aparece en los años formativos de la persona.

Patogénesis El vitiligo se trasmite genéticamente de forma poligénica multifactorial y su expresión está determinada por la interacción de factores genéticos, inmunológicos, neurales y ambientales. E-mail: clerpointis@hotmail.com

Se han descrito diversas teorías, entre ellas la hipótesis autoinmunitaria basada en la presencia de anticuerpos antimelanocitos circulantes. La hipótesis autocitotóxica sostiene que la actividad melanocítica aumentada lleva a su propia destrucción, mientras que la teoría neurohumoral sostiene que mediadores químicos son liberados de las terminaciones nerviosas disminuyendo la producción de melanina. Se relaciona al vitiligo con enfermedades autoinmunes, como hiper/hipotiroidismo, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, alopecia areata, enfermedad de Sjögren y de Addison. En niños con vitiligo, la historia familiar de enfermedades autoinmunes o endocrinológicas puede llegar al 24%. Suele asociarse a trastornos tiroideos y por lo general, el vitiligo precede a la disfunción tiroidea. Una mayor incidencia de anticuerpo tiroideo microsomal suele encontrarse en estos pacientes y sus familiares.

Clínica Las lesiones de vitiligo son máculas blanco tiza o leche, uniformes, de bordes convexos, rodeadas de piel normal, con tendencia a la distribución simétrica. Son en general asintomáticas, pudiendo producir prurito y ser propensas a quemaduras solares.

Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV Nº 14: 145-152

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Vitiligo en niños

Afecta usualmente sitios hiperpigmentados incluyendo el rostro (periorificial), el dorso de las manos, pezones, axilas, ombligo, zona sacra y región inguinal/ anogenital. Es raro encontrarlo en las palmas y plantas. Es frecuente observarlo en sitios de trauma físico, como en el fenómeno de Köebner (ver figura 2). El Halo Nevo se trata de una mácula despigmentada centrada por un nevo melanocítico. Raramente la lesión central es no melanocítica, asociada muchas veces a la involución del nevo. Se ve con frecuencia en pacientes con vitiligo (ver figura 1). En cualquiera de las formas de vitiligo pueden afectarse los melanocitos del folículo pilosebáceo y dar poliosis o leucotriquia (mechones blancos) (ver figura 3). El vitiligo se divide en: • localizado, • generalizado y • universal. El vitiligo localizado se subdivide en focal, segmentario y mucoso. El vitiligo generalizado se subdivide a su vez en acrofacial, vulgar o mixto. El vitiligo universal compromete más del 80% de la piel y se asocia a endocrinopatías múltiples.

Figura 3 Presencia de poliosis en párpado superior izquierdo. Paciente del Servicio de Dermatología. HCIPS.

Vitiligo localizado

Figura 4 Se constata lesiones de vitiligo focal en muslo izquierdo. Paciente Servicio de Dermatología. HCIPS

El vitiligo localizado variedad focal, es una mácula solitaria o pocas máculas dispersas en una zona menor de 15 cm2 (ver figura 4).

El vitiligo localizado variedad segmentario afecta un dermatoma total o parcialmente, puede incluir varios dermatomas o seguir las líneas de Blaschko (ver figura 5). El vitiligo localizado variedad mucosa compromete sólo a estas.

Vitiligo generalizado

Figura 1 Halo Nevo. Paciente del Servicio de Dermatología. HCIPS.

El vitiligo generalizado de variedad vulgar se asocia con mayor número de lesiones y compromiso de áreas más extensas del cuerpo. Los sitios de predilección de afectación son los dedos, muñecas, axilas, ingle y periorificiales (ver figura 6). El vitiligo generalizado variedad acrofacial, presenta despigmentación de la parte distal de los dedos de la mano y las regiones periorificiales (ver figuras 7 y 8).

Clasificación y diagnóstico

Figura 2 Fenómeno de Köebner por uso de ropa ajustada a nivel de crestas iliacas. Paciente Servicio de Dermatología. HCIPS 146

Hasta la fecha no existe un sistema de clasificación internacional del vitiligo, aunque existen dos sistemas de evaluación clínica: • el Vitiligo Area Scoring Index (VASI) y • el diseñado por el Vitiligo European Task Force (VETF).

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Estudio Clínico

Pointis C

Figura 5 Lesiones de vitíligo segmentario en región pectoral izquierda. Paciente del Servicio de Dermatología. HICPS.

Figura 6 Presencia de vitiligo vulgar con afectación de miembro inferior derecho. Paciente Servicio de Dermatología. HCIPS

El diagnóstico no presenta dificultad, siendo mayormente clínico, se puede recurrir a la luz de Wood (equipo de irradiación UVA). Debido a la asociación con otras enfermedades autoinmunes son útiles la determinación de tirotropina, ANA y hemograma completo, así como los Anti TPO y/o antitiroglobulina. La evaluación histopatológica es útil en los casos ambiguos. La lista de diagnósticos diferenciales es amplia: • infecciones como pitiriasis versicolor y lepra; • síndromes genéticos como piebaldismo y esclerosis tuberosa; • hipopigmentaciones postinflamatorias como pitiraisis alba, dermatitis atópica y psoriasis; • lesiones neoplásicas que incluyen al melanoma amelanótico, el halo nevo, la micosis fungoide y los nevos anémico e hipopigmentado.

Evolución y pronóstico El pronóstico y la evolución son impredecibles. Las máculas blancas pueden permanecen estables muchos años o avanzar rápidamente. La repigmentación espontánea puede ocurrir en pocas personas.

Figura 7 Vitiligo acrofacial con afectación facial. Paciente del Servicio de Dermatología. HICPS.

Figura 8 Vitiligo acrofacial con afectación en pie derecho. Paciente del Servicio de Dermatología. HICPS.

Tratamiento Debido a que no existe una cura conocida, el tratamiento se orienta a frenar la progresión de la enfermedad, inducir la repigmentación y alcanzar un resultado cosmético aceptable. En estudios de tratamiento, la eficacia se evalúa en términos de la proporción de pacientes tratados en quienes un grado específico de repigmentación es alcanzado. Se considera una buena respuesta cuando se logra más de 50% o 75%.

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Vitiligo en niños

Estudio clínico El vitiligo es una causa de consulta dermatológica frecuente y no se cuenta con series o cohortes que muestren objetivamente cuál es su forma de presentación en nuestra población. Por tal motivo, se planteó realizar la caracterización clínica y epidemiológica del vitiligo en menores de 18 años, que consultaron en el Servicio de Dermatología del Hospital Central del IPS desde setiembre del 2012 a setiembre del 2013. Los datos obtenidos en este estudio pretenden servir como referencia y como guía a la hora de evaluar un paciente con diagnóstico de vitiligo, y aporta datos confiables a la hora de tomar decisiones como la importancia de contar con los equipos y medicaciones adecuadas para ofrecer un tratamiento óptimo a los pacientes afectados.

Objetivos Objetivo general Determinar las características clínicas y epidemiológicas en menores de 18 años con diagnóstico de vitiligo, que consultaron en el Servicio de Dermatología del Hospital Central del IPS desde setiembre del 2012 a setiembre del 2013.

Objetivos específicos • Determinar la frecuencia de vitiligo. • Caracterizar a los pacientes según edad, sexo y procedencia. • Identificar las manifestaciones clínicas y la presencia de posibles factores de riesgo. • Describir la evolución del grupo de pacientes tratados.

Material y métodos Se realizó un estudio observacional descriptivo de corte transversal, en pacientes menores de 18 años evaluados y con diagnóstico de vitiligo en el Servicio de Dermatología del Hospital Central del Instituto de Previsión Social de setiembre del 2012 a setiembre del 2013. Se excluyeron pacientes que se encuentren en fase de confirmación de diagnóstico, pacientes cuyas fichas no puedan aportar datos concluyentes y pacientes que no accedan voluntariamente al estudio. Las variables medidas fueron: sexo, edad, procedencia, edad de inicio, duración de la enfermedad hasta el inicio de la consulta, tipo clínico y subtipo,

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localización, presencia de halo nevo y/o poliosis, factores desencadenantes, enfermedades autoinmunes personales o familiares, antecedentes familiares de vitiligo y respuesta al tratamiento. Para la realización de este estudio se diseñó una ficha especial exhaustiva, con todas las variables a ser estudiadas. En la primera sección, que a su vez constaba de tres partes, se asentaron los datos demográficos a través del interrogatorio; la inspección clínica; y los antecedentes personales y familiares de la enfermedad. En la segunda sección se tomó nota de las evoluciones. Por último en la tercera sección se asentaron los controles.

Resultados En un total de 2342 pacientes menores de 18 años que consultaron en el Servicio de Dermatología del Hospital Central del Instituto de Previsión Social durante el período de estudio, presentaron vitiligo 44 pacientes, representando una frecuencia de 1,87% (ver gráfico 1). En cuanto al sexo, 21 de los pacientes (47,73%) fueron de sexo masculino y 23 de sexo femenino (52,27%), estableciendo una relación hombre: mujer 1,09:1. Se encontró que las procedencias más frecuentes fueron 59,09% del Departamento Central, 22,73% de Asunción, 6,82% de Paraguari, 4,55% de Caaguazú y 2,27% de Cordillera, Presidente Hayes y San Pedro respectivamente. La mediana de edad al momento de la consulta fue de 9 años, con un rango entre 2 y 17 años. Respecto a los grupos de edad, el mayor porcentaje estuvo comprendido en la edad escolar con un porcentaje de 50% (ver gráfico 2). La mediana de edad de inicio de la enfermedad fue de 7,5 años con un rango de 4 meses a 17 años.

Gráfico 1 Frecuencia de vitiligo en menores de 18 años.

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Al momento del diagnóstico, la media de tiempo de enfermedad fue de 18,59 meses con un rango que variaba de 1 a 84 meses. Se encontró que el mayor porcentaje se presentó entre el rango de 1 a 3 años (40,9%), seguido de menos de 6 meses (31,81%) y de 6 meses a 1 año y más de 3 años por igual con 13,63% cada uno. De acuerdo con la clasificación clásica de vitiligo, el tipo más frecuente fue el generalizado, constituyendo el 54,55% de la muestra (24 pacientes) y el 45,45% correspondió a la localizada. No hubo reportes de pacientes con vitiligo universal (ver gráfico 3). Considerando el subtipo, el 38,64% correspondió al vitiligo vulgar, el 29,55% al vitiligo focal, y el 15, 91% al vitiligo segmentario y acrofacial respectivamente (ver gráfico 4). Las localizaciones del cuerpo más frecuentemente afectadas fueron los miembros inferiores en un 45,45%, la cabeza y el cuello 40,90%, el tronco 31,81%, los miembros superiores 27,27% y el periné 13,63% (ver figura 9). La mayoría de los pacientes con vitiligo no segmentario presentaban múltiples sitios afectados (2 o más lesiones) en un 61,36% (27 pacientes).

Gráfico 4 Distribución según subtipos de vitíligo. .

La presencia de halo nevo se evidenció en 7 pacientes (15,91%) y la presencia de poliosis se constató en 11 pacientes (25%). En lo que concierne a los factores desencadenantes el 43,18% presento aparición espontánea de la enfermedad, 44% (11 pacientes) refirió estrés, el 28% refirió fricción de la ropa, 16% quemaduras solares o de contacto y el 12% traumatismos. En lo referente a enfermedades relacionadas, 86,36% no presentó alguna otra patología al

Gráfico 2 Pacientes con vitíligo según etapa de crecimiento, al momento de la consulta.

Gráfico 3 Clasificación del vitiligo según Tipos.

Figura 9 Localización topográfica de vitiligo.

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Vitiligo en niños

momento de la evaluación. El 13,64% (6 pacientes) presentó otras enfermedades, de las cuales 50% fueron autoinmunes. Las colagenopatías fueron las más frecuentes (50%), pero también hallaron patologías de la tiroides (33%). Se observó que en el vitiligo generalizado era más frecuente la presencia de enfermedades autoinmunes (50%) y el vitiligo localizado también en un 50%, y no encontrándose asociación con el vitiligo segmentario. En lo referente a antecedentes familiares, el 22,73% (10 pacientes) tenía antecedentes familiares de vitiligo. Asimismo, se encontró antecedentes familiares de otras enfermedades autoinmunes en un 9,09%. De estas; patologías de tiroides en un 25% y diabetes en un 75%. En estos pacientes cuyos familiares presentaban historia de vitiligo, se observo que la mediana de edad fue inferior (7,5 años) Con relación al tratamiento, de los pacientes que acudieron a control, presentaron buena respuesta al tratamiento tópico el 81,82% (18 pacientes), mientras que un 18,2% no refirió mejoría alguna.

Discusión El análisis de los datos obtenidos en el presente estudio evidenció que las características del vitiligo en esta población son similares a las comunicadas por los diferentes autores en el ámbito mundial. Además es un motivo frecuente de consulta. El 0,1 al 2% de la población mundial se encuentra afectado con vitiligo. Aunque la prevalencia exacta en niños es desconocida, en este estudio la frecuencia resultó ser de 1,87% coincidiendo con la literatura. Afecta a ambos sexos por igual, pero las mujeres son más propensas a buscar tratamiento. La población pediátrica femenina presenta un porcentaje mayor de afección que la masculina, con un pico en la primera década de la vida. En este estudio se encontró un ligero predominio femenino (52,27%). Respecto a la procedencia de la población, no hay comunicaciones anteriores de dichos resultados, encontrando que predominó el departamento donde se ubica el hospital de estudio, establecimiento de referencia donde llegan pacientes procedentes de centros de salud de diferentes lugares. Siendo el 59,09% proveniente del departamento central y el 22,73% proveniente de Asunción, sumando un total del 81,82% de todas las consultas. Considerando la edad de los pacientes al momento de la consulta, el más joven tenía 2 años

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y el mayor 17 años, con una mediana de 9 años, semejante a los datos obtenidos en estudios consultados. La mediana de inicio de la enfermedad fue de fue de 7,5 años con un rango de 4 meses a 17 años. Estos datos coinciden con la literatura que expresa que el 25% de los casos presenta la enfermedad antes de los 14 años de edad; y el 50% antes de los 20 años de edad. Respecto a los grupos de edad, el mayor porcentaje estuvo comprendido en la edad escolar siendo de 50,00%. Se observa que el grupo de lactantes es mínimo, lo cual podría justificar la afirmación de que es rara su presentación en el lactante. Considerando el tipo de vitiligo, la forma clínica más frecuente fue la vulgar generalizada (38,64%). Al analizar el área topográfica afectada, el mayor porcentaje de niños presentó afectación de miembros inferiores con un 45,45%, cabeza y cuello 40,90%. El vitiligo localizado variedad segmentario es más frecuente en niños con una prevalencia de 20% frente al 5% en adultos. Cabe resaltar el porcentaje de vitiligo segmentario (16%) hallado en este estudio, similar a la literatura. Más del 74% de los pacientes presentan vitiligo focal al inicio de la enfermedad, esto podría explicar un hallazgo llamativo en este estudio, donde se encontró un alto porcentaje de vitiligo focal (30%). La aparición de lesiones características de vitiligo se ha relacionado con eventos específicos en la vida, tales como enfermedades crónicas, muerte de un familiar, divorcio, cambio de colegio, etc. En el vitiligo los factores precipitantes podrían inducir el daño melanocítico en individuos genéticamente susceptibles, llevando a la muerte celular, pérdida de la tolerancia e inducción de autoinmunidad antimelanocítica. Los resultados de este estudio fueron muy similares, reportando la aparición espontánea en el 43,18% de los casos y la presencia de algún factor desencadenante en un 56,82%. De estos, el primer desencadenantes del vitiligo es el estrés, en un 25% y fue relacionado también con daño mecánico como traumatismos, quemaduras y fricción de ropa. El Halo Nevo, nevo de Sutton o vitiligo perinévico es 8 a 10 veces más frecuente en pacientes con vitiligo que en la población general, alcanzando hasta un 30% de asociación, debería incluirse en la historia personal o familiar y durante el examen físico del paciente. La presencia de múltiples halos nevo es un marcador de autoinmunidad celular contra las células de los nevos y puede indicar un riesgo aumentado en pacientes con historia

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familiar de vitiligo. Los Halo Nevo se asocian con mayor frecuencia al vitiligo no segmentario. Todos estos datos coinciden con los encontrados en este estudio, donde la frecuencia de pacientes con halo nevo y vitiligo fue de 15,91%, su relación fue inclusive mayor en pacientes con historia familiar de vitiligo (42,85%), y observándose en un 100% en pacientes con vitiligo no segmentario. Se puede relacionar también a leucotriquia en zonas de piel afecta. En cualquiera de las formas de vitiligo pueden afectarse melanocitos del folículo pilosebáceo y dar poliosis (mechones blancos), canicie precoz o leucotriquia difusa. Se ha descrito una afectación temprana del cabello en el vitiligo segmentario. En este estudio se constató la presencia de poliosis en el 25% de paciente con vitiligo, y de ellos el 27,27% presentaba vitiligo segmentario. El tiempo de enfermedad hasta la consulta, fue predominantemente de 1 a 3 años (40,90%). La importancia del diagnóstico de esta enfermedad radica en que puede ser un dato clave para el hallazgo de síndromes de implicancia sistémica. Los casos familiares son comunes, lo que sugiere que se trasmite genéticamente de forma poligénica multifactorial, con patogenia compleja. Se caracteriza por penetrancia incompleta, múltiples loci de susceptibilidad y heterogenicidad genética. Existe una docena de genes candidatos descritos en la susceptibilidad del vitiligo, por ejemplo, el gen del polimorfismo de la proteína 4 citotóxica asociada al linfocito T que desempeña un papel importante en la activación de las células T, genes de expresión de C-kit, locus HLA Clase I y II que incluyen DRB1*03, DRB1*04 y DRB1*07 y locus de susceptibilidad en cromosoma 7 y 8 relacionado al lupus eritematoso sistémico en el cromosoma 17. Se han identificado recientemente dos genes diana para el vitiligo, NACHT- NALP1, componentes de la cascada inflamatoria, y la tirosinasa, una enzima que produce melanina. Alrededor del 20% de pacientes que padecen vitiligo tienen por lo menos un familiar directo con dicha enfermedad. En la infancia la asociación con familiares con vitiligo se reportó en 11% a 35%. Esto concuerda con el hallazgo en este estudio, donde los pacientes con familiares afectados de vitiligo fue 22,73%. La literatura describe que la edad promedio de inicio es aún menor en pacientes con historia familiar de vitiligo. Existe un estudio que concluye que los pacientes con un inicio más temprano de la enfermedad tienden a tener más familiares afectados con vitiligo, lo que sugiere un mayor componente genético en familias de inicio temprano. Todo esto

coincide con este trabajo siendo de 7,5 años en comparación con el promedio general de edad al momento de la consulta que fue de 9 años. De los 44 pacientes estudiados, un 9,09% presentó antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes como patologías de tiroides y diabetes, apoyando esta predisposición genética. El vitiligo ha sido asociado a las siguientes enfermedades: • hiper e hipotiroidismo, • enfermedades alérgicas, • psoriasis, • artritis reumatoide, • enfermedad inflamatoria intestinal, • lupus eritematoso sistémico, • enfermedad de Sjögren, • diabetes mellitus, • enfermedad de Addison y • alopecia areata. En un estudio prospectivo se encontró que 35% de los pacientes con vitiligo presentaban otra enfermedad autoinmune. En este estudio un 13,64% de los pacientes presentaba enfermedades asociadas a vitiligo, de las cuales 50% eran colagenopatías. Es más probable que los pacientes con vitiligo generalizado, especialmente familiar, presenten mayores asociaciones con enfermedades autoinmunes que aquellos con vitiligo segmentario. El vitiligo segmentario no suele asociarse a enfermedad tiroidea ni otras enfermedades autoinmunes, al igual que en este estudio donde no se encontró asociación entre vitiligo las mismas. Con respecto a la continuidad de control de esta enfermedad, el 50% no acudió a la cita de control, por lo cual se los catalogó como abandono de tratamiento. Un factor a tener presente es la importancia de la colaboración de los familiares, que originó el alto porcentaje de abandono de tratamiento. La participación de los padres en el tratamiento de pacientes de dermatología pediátrica requiere que el médico evalúe activamente el conocimiento de la enfermedad y habilidad de los padres en el manejo de las indicaciones prescritas. Los padres toman mayor responsabilidad para ayudar al niño a seguir su tratamiento. Al evaluar la respuesta al tratamiento en los pacientes que no abandonaron el tratamiento, se evidenció que el 81,82% logró algún grado de repigmentación. No hubo casos de progresión desfavorable de la enfermedad, pero esto también podría haberse visto enmascarado por el alto porcentaje de abandono de controles.

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Vitiligo en niños

Conclusiones Este trabajo representa un estudio de vitiligo en niños realizado en un servicio de salud del Paraguay, evaluando los hallazgos clínicos y enfermedades dermatológicas y sistémicas coexistentes en niños paraguayos con vitiligo. Las características clínico epidemiológicas del vitiligo infantil en la consulta externa del Servicio de Dermatología en el Hospital Central del Instituto de Previsión Social, son similares a las halladas en la literatura mundial. En el vitiligo generalizado variedad vulgar los sitios de predilección son los dedos, las muñecas, las axilas, las ingles y periorificial, conocidas áreas sensibles a la fricción, presión y trauma. Presenta mayor número de lesiones y compromiso de áreas más extensas del cuerpo, con un curso lento y progresivo, y puede evolucionar a vitiligo universal. Compromete el pelo en estadios avanzados y se relaciona frecuentemente a historia personal y/o familiar de enfermedades autoinmunes.

El vitiligo localizado variedad segmentario presenta un curso y evolución rápidos, que luego se estabiliza. Suele tener afectación del pelo de manera temprana y compromete habitualmente el rostro. No suele asociarse a enfermedad tiroidea ni otras enfermedades autoinmunes. Es la forma que menos responde al tratamiento médico, por lo que los métodos quirúrgicos son de elección. Por lo expresado consideramos que la distinción entre vitiligo segmentario y no segmentario o generalizado resulta de gran utilidad para evaluar la progresión de la enfermedad, buscar enfermedades asociadas y establecer el tratamiento más adecuado. Los resultados que manifiestan la asociación de enfermedades autoinmunes y vitiligo en familiares de pacientes, sugieren que el análisis genómico de las familias con vitiligo generalizado y con trastornos autoinmunes asociados sería importante para identificar los mecanismos de susceptibilidad genética a la autoinmunidad.

Recibido: 16/05/2019 Aprobado: 06/07/2019

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Revisión y caso clínico

Estrongiloidiasis diseminada Dr. Gonzalo Aranda, Dr. Misael Pintos, Dra. Adriana Medina, Prof. Dr. Silvio Espínola. IIª Cátedra de Clínica Médica, Hospital de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción, San Lorenzo, Paraguay

Resumen. La infección por Strongyloides se manifiesta a nivel gastrointestinal, pulmonar y dermatológico. La estrongiloidiasis severa (hiperinfección o enfermedad diseminada) puede desarrollar síntomas graves y producir la muerte, especialmente en individuos inmunocomprometidos. La estrongiloidiasis diseminada puede ser de inicio insidioso y los síntomas pueden tener un inicio abrupto. En el presente artículo se presenta el caso de un paciente adulto con afectación neurológica y pulmonar como complicación de la infección por Strongyloides stercoralis.

Prof. Dr. Silvio Espínola

Abstract. Infection by Strongyloides is usually man manifested at gastrointestinal, pulmonary and dermatological level. Severe strongyloidiasis (hyperinfection or disseminated disease) can develop severe symptoms and cause death, especially in immunocompromised individuals. The disseminated strongyloidiasis may be initially insidious and the symptoms may have an abrupt onset. In the present article we present an adult patient with neurological and pulmonary involvement as complication of the infection by Strongyloides stercoralis.

Palabras clave: Srongiloides, estrongiloidiasis diseminada, complicaciones, tratamiento. Key words: Strongyloides, disseminated strongyloidiasis, complications, treatment.

Introducción La estrongiloidiasis es una infección intestinal causada por Strongyloides. La especie patógena más común y clínicamente importante en los seres humanos es Strongyloides stercoralis.

Patogénesis El gusano Strongyloides tiene 2 tipos de ciclos de vida: • un ciclo de vida libre (larvas rabditiformes) y • un ciclo de vida parasitario (larvas infecciosas filariformes), con 3 etapas de desarrollo: adulto, larva rabdiforme y larva filariforme. La infección humana se adquiere por la penetración del parásito a través de la piel o las membranas mucosas por larvas filariformes infecciosas, ya sea por autoinfección o por contacto con el suelo infectado u otro material contaminado con heces humanas. Tradicionalmente, la migración de larvas infecciosas ocurre a través de los vasos linfáticos y vénulas. Estas larvas alcanzan la circulación pulmonar, donde una vez en los capilares pulmonares, producen hemorragias. A continuación se presenta una respuesta inflamatoria asociada con la infiltración eosinofílica. E-mail: silmatom@hotmail.com

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Las larvas migran por el árbol pulmonar al tubo digestivo donde son deglutidas y una vez en el intestino delgado maduran hasta convertirse en adultas, donde las hembras producen huevos que eclosionan en larvas rabdiformes no infecciosas dentro del intestino. Las larvas rabdiformes pasan a través del excremento al medio ambiente donde terminan de madurar y se convierten en gusanos adultos, machos y hembras que pueden volver a vivir libremente en el suelo o transformarse en larvas filariformes en espera de otro huésped humano. Normalmente estas larvas aparecen en las heces aproximadamente un mes después de la penetración de la piel.

Autoinfección La autoinfección implica la transformación prematura de larvas no infecciosas en larvas infecciosas, que pueden penetrar la mucosa intestinal (autoinfección interna) o la piel del área perineal (autoinfección externa). Millones de larvas filariformes llegan a la piel por medio de la circulación o la invasión directa de las cavidades del cuerpo y pueden migrar a través de todos los niveles de la dermis e involucrar el tejido subcutáneo. Después de entrar en la circulación, las larvas son transportadas a los pulmones, donde el ciclo se repite. La autoinfección se mantiene controlada por una respuesta inmunitaria normal del huésped. Sin

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Revisión y caso clínico

Aranda G, Pintos M, Medina A, Espínola S

embargo, en pacientes con deterioro de la inmunidad mediada por células, la autoinfección puede dar lugar a las 2 formas más severas de estrongiloidiasis: • el síndrome de hiperinfección y • estrongiloidiasis diseminada. La estrongiloidiasis diseminada implica la diseminación generalizada de larvas a órganos extraintestinales (p.e. sistema nervioso central, corazón, tracto urinario y órganos endócrinos), pero todos los órganos pueden ser eventualmente afectados.

Papel de la inmunosupresión La probabilidad de desarrollar el síndrome de hiperinfección aumenta si la inmunidad mediada por células se ve afectada por la inmunodeficiencia congénita, malignidad subyacente, desnutrición, alcoholismo, trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) o la administración de corticosteroides o citotóxicos. Incluso los ciclos cortos de corticosteroides de 6 a 17 días han llevado a una hiperinfección y muerte abrumadoras. Contrariamente a los esteroides y agentes citotóxicos, la ciclosporina posee actividad propia contra Strongyloides. Se desconoce sin embargo, si este efecto es suficiente para reducir el riesgo de hiperinfección en pacientes que reciben ciclosporina. La fisiopatología subyacente a estos factores de riesgo, ya sea relacionada con la enfermedad o inducida iatrogénicamente, es un sistema inmunitario comprometido. Por lo tanto, es importante detectar y erradicar la infección por Strongyloides antes de iniciar un tratamiento inmunosupresor. • Infección por HTLV-1 La infección subyacente por el virus linfotrópico T del tipo I (HTLV-I) es un factor de riesgo significativo para la formación de la estrongiloidiasis y el fracaso del tratamiento. Los pacientes con infección por HTLV-I tienen altos niveles de producción de interferóngamma, lo que disminuye la producción de interleucina (IL) 4, IL-5, IL-13 e IgE, moléculas importantes en la defensa del huésped contra Strongyloides. Las células T reguladoras pueden desempeñar un papel en la susceptibilidad a la hiperinfección por Strongyloides; entre los pacientes con coinfección con HTLV-I y Strongyloides, el recuento de células T reguladoras aumenta y se correlaciona con los recuentos de eosinófilos de baja circulación y la producción reducida de IL-5 dirigida por antígeno. • Infección por VIH La estrongiloidiasis diseminada puede ocurrir en pacientes con VIH, pero ocurre con menos frecuencia que en pacientes con HTLV-I y es mucho menos común de lo que podría predecirse dada la coendemicidad de las dos infecciones.

Sin embargo, la reconstitución inmunitaria puede ser un factor de riesgo para la estrongiloidiasis diseminada, y los pacientes infectados por el VIH pueden estar en riesgo de fracaso del tratamiento contra el Strongyloides. • Otros factores de riesgo Otras afecciones o medicamentos pueden asociarse con un mayor riesgo de contagio y constituyen factores de riesgo para una estrongiloidiasis severa: • Hipogammaglobulinemia • Terapia antitumoral del receptor del factor de necrosis • Trasplante de órganos de un donante no infectado a un receptor infectado con una infección previamente subclínica que no está enmascarada por la inmunosupresión • Trasplante de órganos de un donante infectado a un receptor no infectado

Manifestaciones clínicas Las infecciones sintomáticas por Strongyloides se manifiestan tipicamente en los sistemas gastrointetinal, pulmonar y dermatológico, a veces en forma tardía.

Manifestaciones dermatológicas Incluyen inflamación, edema, petequias, tractos urticariales o serpiginosos y prurito severo. Los pies son el sitio más comúnmente afectado.

Síntomas gastrointestinales Los pacientes pueden experimentar diarrea, anorexia, náuseas y vómitos. El dolor epigástrico puede simular una úlcera duodenal y enterocolitis.

Manifestaciones pulmonares La migración transpulmonar de las larvas puede producir tos seca, irritación de la garganta, disnea, sibilancias y hemoptisis. Rara vez se observa un síndrome similar al de Loeffler con eosinofilia.

Sindrome de hiperinfección Las manifestaciones más comunes del síndrome de hiperinfección incluyen fiebre, náuseas y vómitos, anorexia, diarrea, dolor abdominal, disnea, sibilancias, hemoptisis y tos. La radiografía de tórax revela infiltrados pulmonares que consisten en focos de hemorragia, neumonitis y edema. Los hallazgos clínicos en el síndrome de hiperinfección pueden atribuirse a las consecuencias directas de la invasión de los órganos por las larvas filariformes o por una bacteriemia Gram negativa secundaria, neumonía o incluso meningitis debido a la siembra

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Estrongiloidiasis diseminada

Caso Clínico Paciente masculino de 67 años, portador de hipertensión arterial. Inicialmente consultó por cuadro de 15 días de evolución de debilidad progresiva que inició en miembro superior izquierdo y progresó hasta afectar el miembro inferior ipsilateral. Horas antes del ingreso la debilidad progresó a una franca plejia izquierda, vómitos en numerosas ocasiones y desvío de la comisura hacia el lado derecho, con dificultad para articular las palabras. Se realiza tomografía computada con contraste, donde se evidencia proceso expansivo de contenido cavitado con importante edema perilesional cerebral. Se plantea conducta quirúrgica, que el paciente no acepta. Ante la negativa a la cirugía, se produce el retiro voluntario del paciente medicado con 24 mg de dexametasona al día. Cuatro días luego del alta reingresa al servicio de urgencias por episodios convulsivos a repetición y nivel de conciencia fluctuante. Es ingresado y en la evolución presenta disnea de inicio súbito, desaturación e hipoxemia severa. En el examen físico se constatan estertores crepitantes asimétricos a predominio del campo pulmonar izquierdo. En la radiografía de tórax se observa infiltrado algodonoso asimétrico bilateral a predominio del pulmón izquierdo. Además, presentó descenso de la hemoglobina de 5 puntos (previamente normal), por lo que se sospechó hemorragia alveolar. Se solicitò, entre otros estudios, cultivo de esputo y se inició tratamiento con antibióticos cubriendo probable foco pulmonar. De dicho esputo se obser-

en el torrente sanguíneo originada en el tracto gastrointestinal o los pulmones. Las complicaciones neurológicas incluyen meningitis debido a bacterias entéricas y abscesos cerebrales.

Diagnóstico El diagnóstico es de planteo clínico y confirmación paraclínica mediante: • Coproparasitológico y cultivo • Prueba ELISA: dicha prueba tiene un valor predictivo negativo del 98% y es excelente para la detección de estrongiloidiasis. Se ha demostrado que las pruebas ELISA detectan la enfermedad en aproximadamente el 85-90% de los pacientes (82-95% de sensibilidad). • Endoscopía y características histológicas. 156

vó a la microscopía larvas de nematodo, compatibles con probable Strongyloides stercoralis, y se inició tratamiento con antihelmínticos. Debido a la mala evolución del paciente se procedió a la intubación orotraqueal y posterior traslado a Unidad de Cuidados Intensivos.

Estudios de laboratorio

• Frotis de sangre periférica: no parásitos en sangre. Serie roja disminuida. • Glóbulos blancos 5000, neutrofilos 68%, neutrofilos en banda 14%, linfocitos 6%, eosinofilia 6%, plaquetas 102.000/mm3, Hb: 6.8 g/dL, Hto: 20%. • Microscopía y cultivo de esputo: larvas de Srongyloides stercoralis. • BAL: larvas de Strongyloides stercoralis. • Coproparasitológico: huevos y larvas de Strongyloides stercoralis. • TAC cráneo C/C y RMN encéfalo (ver figura 1 y 2)

Figura 1 y 2

• String test y aspirado duodenal. • Examen de esputo y LCR, lavado bronquial y lavado broncoalveolar.

Diagnóstico diferencial

• Ascariasis, • Larva cutánea migrans, • Eosinofilia tropical Filarial Pulmonar.

Tratamiento de la estrongiloidiasis El tratamiento se realiza con antiparasitarios a dosis adecuadas. Ivermectina: la dosis estándar de ivermectina consiste en dos dosis únicas de 200 mcg/kg administradas en dos días consecutivos o con dos semanas de diferencia.

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Revisión y caso clínico

Aranda G, Pintos M, Medina A, Espínola S

Albendazol: el albendazol (400 mg por vía oral en ayunas, dos veces al día durante tres a siete días) también tiene actividad contra Strongyloides. El tratamiento de la enfermedad diseminada y el síndrome de hiperinfección, tiene un tratamiento incierto. Distintos autores administran de cinco a siete días de ivermectina en la enfermedad diseminada o combinan ivermectina con albendazol, debido a que la ivermectina no atraviesa la barrera hematoencefálica en casos de abcesos cerebrales.

Conclusión La estrongiloidiasis es endémica en las regiones tropicales y subtropicales. Entre los huéspedes inmunocomprometidos, la autoinfección puede llevar al síndrome de hiperinfección, donde existe una diseminación masiva de larvas

filariformes a los pulmones, el hígado, el corazón, el sistema nervioso central y las glándulas endocrinas. La mayoría de los pacientes infectados no experimentan síntomas prominentes. La prevención de la estrongiloidiasis en áreas endémicas se logra principalmente mediante el uso de zapatos para evitar el contacto con el suelo infectado. Los pacientes con riesgo epidemiológico de infección o pacientes con infección latente por Strongyloides stercoralis, que están a punto de comenzar una terapia inmunosupresora, tienen riesgo de enfermedad diseminada/síndrome de hiperinfección, que puede ser fatal. Por lo tanto, la evaluación de la infección por Strongyloides o un tratamiento empírico para la infección está justificada en estos pacientes. Recibido: 22/03/19 Aprobado: 16/07/19

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Roche Kadcyla

Puesta al día en Cirugía

Reconstrucción mamaria – técnicas actuales–

Profesor Dr. Celso Aldana Cirujano Plástico. Jefe de Servicio de la Unidad de Cirugía Plástica Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción Sociedad Paraguaya de Cirugía Plástica Reconstructiva y Estética (SPACPRE) Société Française de Chirurgie Plastique Reconstructrice et Esthétique (SOFCPRE) American Society of Plastic Surgeons (ASPS) International Society of Aesthetic Plastic Surgery (ISAPS) Federación Iberolatinoamericana de Cirugía Plástica (FILACP)

Resumen. La reconstrucción mamaria se ha desarrollado ampliamente a lo largo de los últimos años, permitiendo crear un volumen mamario luego de una mastectomía por razones generalmente oncológicas. Las técnicas quirúrgicas de actualidad incluyen desde la colocación de un implante, el recurso de la grasa autóloga o el diseño de colgajos pediculados o microquirúrgicos. En el presente trabajo se citan los diversos procedimientos más utilizados para reconstruir una mama, junto con los factores generales considerados para la selección de la técnica operatoria apropiada.

Abstract. Breast reconstruction has developed widely in recent years, allowing to create a breast volume after a mastectomy, generally for oncological reasons. Current surgical techniques include the placement of an implant, the use of autologous fat or the design of pediculated or microsurgical flaps. In this paper, the diverse procedures most used to reconstruct a breast are cited, so as the general factors considered for the selection of the appropriate operative technique.

Palabras clave: reconstrucción mamaria, implante mamario, mastectomía, cáncer de mama. Key words: breast reconstruction, breast implant, mastectomy, breast cancer.

Introducción y evolución histórica El cáncer de mama constituye un verdadero problema de salud pública, considerando su elevada frecuencia. En algunos países 1 de cada 8 mujeres padecerán esta patología, mientras que otros autores consideran que el 12% de la población en general presentarán esta neoplasia alguna vez(1,2). Si bien la incidencia es mayor en los países desarrollados, la mortalidad es creciente en los países en vías de desarrollo(3). Los primeros escritos sobre cirugía de cáncer de mama se remontan a los años 3000 – 2500 años A.C., pero fue Jean Louis Petit uno de los primeros en realizar una exéresis tisular en la región mamaria en el año 1774(4). Diversos reportes han ido apareciendo con respecto a este tipo de cirugía, desde la mastectomía radical descrita por Halsted en el siglo XIX y la mastectomía radical modificada de Patey y Dison a mediados del siglo XX(5). Recientes trabajos han establecido que cambios o mutaciones en el BCRA1 (cromosoma 17) y BCRA2 (cromosoma 13) se asocian con el aumento de riesgo de cáncer de mama y ovarios(6). Asimismo, se ha extendido E-mail: celso.aldana@gmail.com

el uso de la técnica del ganglio centinela, que evita vaciamientos ganglionares injustificados(7). Del mismo modo, las técnicas de reconstrucción mamaria han ido evolucionando en el tiempo. El espectro abarca desde procedimientos muy antiguos que han perdido vigencia por completo, hasta cirugías que acompañan al avance tecnológico de la era actual. En este sentido Czerny fue uno de los pioneros en 1895 al rellenar una zona de tumorectomía mediante un lipoma, Ombredanne (1906) utilizó como recurso la piel abdominal, y luego Sauerbach (1928) y Dufourmentel (1936) recurrieron al desdoblamiento del seno contralateral(8). El objetivo del presente trabajo consiste en realizar una puesta al día general sobre las diversas técnicas de actualidad en cirugía plástica, que permiten realizar una reconstrucción mamaria según la experiencia del autor, acompañada de una revisión bibliográfica.

Técnicas de actualidad Para una reconstrucción mamaria no siempre se tiene en cuenta la clásica escala reconstructiva en cirugía plástica, de lo más sencillo a lo más complejo. Además

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Técnicas de actualidad en la reconstrucción mamaria

de esto, la decisión terapéutica dependerá del estado tisular en zona mamaria, de la morfología de la paciente, de las posibilidades de disección en los sitios donantes, y del protocolo de tratamiento oncológico establecido. Del mismo modo cobran relevancia los anhelos de cada paciente en lo que respecta al volumen, tamaño y contorno deseado de la mama reconstruida. La cirugía más sencilla que permite aportar un volumen en la región mamaria se realiza a través del relleno con una prótesis mamaria. Cuando las condiciones tisulares lo permiten, la reconstrucción con un implante constituye una técnica sencilla y válida, siempre y cuando no se tenga previsto realizar una radioterapia. Existen disponibles actualmente implantes lisos o micro texturizados, rellenos con gel de silicona altamente cohesivo, de forma redonda o anatómica que presentan una consistencia muy natural (ver figura 1). Con este método es factible obtener un buen resultado, pero sin duda alguna se requerirá de reintervenciones quirúrgicas a lo largo del tiempo; ya sea para cambiar el implante, para resolver una eventual complicación propia de cualquier prótesis a largo plazo, o para mantener la simetría del resultado. Como estrategia alternativa es posible realizar una expansión tisular previa mediante una prótesis de expansión, la cual se rellena poco a poco con suero fisiológico durante algunas semanas hasta superar ligeramente el volumen de relleno preestablecido y finalmente ser reemplazada por un implante definitivo. Este método se realiza con el objetivo de distender progresivamente los tejidos en la zona mamaria para optimizar la tolerancia del implante definitivo y obtener un seno con aspecto más natural, más caído. En el caso que la paciente requiera radioterapia es preferible elegir otro método de reparación, excepto algunas pocas indicaciones que podrían beneficiarse con el procedimiento de expansión tisular. Además de la irradiación como importante factor limitante, las pacientes muy delgadas presentan tejidos de partes blandas post mastectomía generalmente insuficientes para camuflar y proteger a un eventual implante mamario. En estas circunstancias, por lo tanto, es mejor inclinar la balanza terapéutica hacia un colgajo que permita complementar la cobertura de una eventual prótesis. De otro modo, se podría también seleccionar una técnica de reconstrucción que contemple exclusivamente tejidos autólogos. En el primer caso, el aporte tisular complementario puede provenir de la piel y tejido adiposo excedentes en el abdomen superior, en forma de colgajo de avance abdominal (ver figura 2). En este sentido, un colgajo cutáneo-adiposo abdominal a pedículo inferior es elevado hacia la zona III de la neo-mama para cubrir la 160

Figura 1 Implantes mamarios actualmente disponibles, de forma redonda y anatómica.

porción inferior del implante, y definir armoniosamente el surco submamario. En las pacientes candidatas, el sitio donante debe ser preparado con suficiente antelación. Esto se realiza mediante masajes específicos, los cuales serán prolongados durante el periodo postoperatorio. Otra técnica frecuentemente aplicada consiste en la disección de un colgajo pediculado musculocutáneo de latissimus dorsi; el mismo es tunelizado desde la región dorsal hacia el tórax anterior para cubrir la zona III de la neo-mama (o del implante), definiendo del mismo modo el surco submamario (ver figura 3). En reconstrucción mamaria, este colgajo no es tan voluminoso en comparación con las paletas cutáneas más amplias que suelen ser utilizadas en otros tipos de reconstrucciones. Esto se debe a que en cirugía

Figura 2 Trazado preoperatorio de un colgajo de avance abdominal.

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Aldana C

de mama es imprescindible respetar la estética de la espalda, sitio donante que debe ser necesariamente suturado de primera intención. Por lo tanto, el colgajo pediculado musculocutáneo de latissimus dorsi constituye una muy buena opción cuando es empleado más bien en combinación con un implante mamario, ya que por sí solo no aporta mucho volumen. Sin embargo en otras pocas circunstancias, si la anatomía de la zona dadora permite y se pretende reconstruir un seno más bien pequeño, es factible realizar un colgajo de latissimus dorsi autólogo sin implante. Esto se refiere específicamente a un colgajo pediculado musculoadiposo desepidermizado, que es tunelizado hacia el tórax y que sirve como relleno de la región mamaria, evitando la colocación de un cuerpo extraño(9). Con respecto al injerto de grasa, los trabajos de Colleman alentaron a algunos equipos para la adaptación del método a la cirugía mamaria(10). El lipofilling fue considerado como técnica muy controvertida desde hace unos años, principalmente debido a la incertidumbre respecto a la eventual posibilidad de sembrar células adiposas, portadoras de factores de crecimiento, en una zona rodeada de células que habrían estado en cercanía de un tumor(11). El lipomodelado sin embargo, es utilizado no sólo como procedimiento para realizar una reconstrucción mamaria, indicado en un porcentaje muy limitado de casos y mediante varias sesiones diferidas, sino también los defensores de esta técnica lo utilizan con el fin de perfeccionar los resultados de los otros métodos de reparación(12). Existen por otro lado, otras técnicas de reconstrucción que adoptan tejidos autólogos exclusivos. Uno de los más utilizados por su fácil disección es el TRAM (Transverse Rectus Abdominis Muscle Flap) (ver figura 4). Este

se refiere al colgajo pediculado musculocutáneo del recto anterior del abdomen, descrito por Holmstrom y popularizado por Hartrampf, donde músculo y piel abdominal son tunelizados hacia el tórax(13,14). La vascularización depende de la arteria epigástrica superior, la cual irriga la paleta cutánea mediante las anatomosis que ésta presenta con los vasos dominantes del hemiabdomen inferior. Esta cirugía está indicada en pacientes que presentan un excedente cutáneo-adiposo abdominal bajo o infraumbilical, en quienes una vez elevado el colgajo sea posible el cierre directo del sitio donante. Con este método se obtienen excelentes resultados, no obstante tiene como inconveniente el debilitamiento de la pared abdominal. Esto sucede esencialmente por debajo de la arcada de Douglas donde no existe vaina posterior del músculo recto (necesidad de reconstruir la pared con una malla no reabsorbible). Además el colgajo puede presentar una congestión venosa que pueda arriesgar la vitalidad del mismo. Con el fin de mejorar este último inconveniente es posible realizar una anastomosis entre la vena del colgajo y una vena de la zona receptora, de modo de facilitar el drenaje venoso del colgajo (ver figura 5). Con la finalidad de preservar la integridad de la pared muscular abdominal, en reconstrucción mamaria, Allen utilizó un colgajo cutáneo-adiposo abdominal bajo vascularizado por una rama perforante de la arteria epigástrica inferior(15). Esta técnica ya había sido

Figura 3 Postoperatorio inmediato de reconstrucción con colgajo musculocutáneo latissimus dorsi e implante mamario.

Figura 4 Imagen peroperatoria de colgajo TRAM para reconstrucción mamaria, previo cierre del sitio donante abdominal.

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Técnicas de actualidad en la reconstrucción mamaria

Figura 5 Anastomosis venosa, entre la vena del colgajo y vena receptora mamaria interna.

ideada por Koshima y Soeda, pero hasta entonces no había sido utilizada con la finalidad de reconstruir una mama(16). El colgajo perforante DIEP (Deep Inferior Epigastric Perforator) requiere una técnica microquirúrgica, donde se anastomosan los vasos epigástricos inferiores del colgajo con los vasos mamarios internos de la zona receptora. Con este método de reparación se reduce notablemente la morbilidad del sitio do-

nante, diseñando un nuevo seno con aspecto natural y enteramente autólogo. Otros colgajos microquirúrgicos utilizados son aquellos que aprovechan el tejido excedente de la región glútea. Este es el caso del colgajo glúteo inferior o IGAP (Inferior Gluteal Artery Perforator)(17), o del colgajo glúteo superior o SGAP (Superior Gluteal Artery Perforator)(18). El colgajo musculocutáneo de Gracilis (Transverse Myocutaneous Gracilis Free Flap) es también una opción válida, indicada principalmente en aquellas pacientes de contextura delgada(19). El recurso de estos colgajos libres requiere del dominio del microscopio por parte del equipo de cirujanos y de una lenta curva de aprendizaje. En lo que respecta a la seguridad de la disección anatómica, actualmente el diseño de estos se ve facilitado con el progreso tecnológico de las imágenes o de los métodos auxiliares de diagnóstico, como por ejemplo el ecodoppler, que posibilitan la localización exacta de los pedículos vasculares desde el período preoperatorio. Las ventajas de las técnicas microquirúrgicas son diversas, esencialmente lo que se refiere al aporte de tejidos autólogos de dimensiones precisas para evitar el uso de un implante. Por otro lado, con el advenimiento de los colgajos perforantes, es posible diseñar una técnica de reconstrucción con tejidos lo suficientemente necesarios para obtener un seno natural. Este avance en cirugía plástica permite preservar la musculatura del sitio donante, reduciendo en lo posible la morbilidad de esta región anatómica.

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Puesta al día en Cirugía

Aldana C

Conclusiones Con el trascurso del tiempo diversas técnicas de reconstrucción mamaria han quedado en el olvido. Si bien en cirugía plástica existe una escalera reconstructiva de lo más simple a lo más complejo, las indicaciones de cada técnica responden sobre todo a la necesidad particular de cada caso. Diversos son los factores a considerar para la toma de decisiones sobre la táctica terapéutica. Entre ellas podemos retener esencialmente la indicación de radioterapia, la calidad de los tejidos residuales, y las características anatómicas de cada paciente que pueden inclinar la balanza hacia tal o cual método de reconstrucción. El anhelo de cada paciente también debe ser tenido en cuenta, pues las expectativas difieren de una persona a otra. Todo esto justifica una información completa y detallada sobre las diversas posibilidades de reconstrucción, con sus respectivas ventajas y desventajas, de la complejidad de cada procedimiento y de lo que se puede esperar como resultado. Sea cual fuere el método de elección es interesante considerar no solo la creación de un nuevo volumen, sino

también la reconstrucción del complejo areola-pezón en un segundo tiempo operatorio. Durante este segundo tiempo también se realiza la simetrización quirúrgica del seno contralateral, con el objeto de obtener un resultado simétrico, armonioso y natural. En cuanto al momento apropiado para proceder a la cirugía reparadora, se encuentran en vigencia dos posibilidades. Inicialmente la reconstrucción se realizaba de manera diferida, unos meses después de la mastectomía y una vez que se hayan estabilizado los tejidos residuales. Actualmente y en algunos casos, la reconstrucción también puede ser realizada inmediatamente al gesto de exéresis mamaria. Las diversas técnicas de reconstrucción mamaria utilizan materiales protésicos como los implantes mamarios, tejidos autólogos como el injerto adiposo, o colgajos pediculados o microquirúrgicos. El balance entre los deseos de la paciente y los factores que influyen sobre el tejido residual y su anatomía, permiten seleccionar la técnica quirúrgica más apropiada para cada caso en particular.

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Recibido: 03/05/2019 Aprobado: 06/07/2019

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Actualidad en terapéutica

Várices de miembros inferiores

- estado del arte en su diagnóstico y tratamiento – Prof. Dr. Jorge Flores PhD*, Dra. Rosana Godoy**, Dr. José Esquivel*** * Profesor de Cirugía. 1ª Cátedra de Clínica Quirúrgica Hospital de Clínicas. Universidad Nacional de Asunción, Paraguay Ex Residente de Cirugía Vascular. niversidad de Hokkaido, Japón ** Médico Residente de cirugía. 1ª Cátedra de Clínica Quirúrgica Hospital de Clínicas. Universidad Nacional de Asunción *** Médico Agregado. 1ª Cátedra de Clínica Quirúrgica Hospital de Clínicas. Universidad Nacional de Asunción, Paraguay Prof. Dr. Jorge Flores PhD

Resumen. Las várices han afectado al ser humano

por miles de años. A pesar de esto, solo en las últimas dos décadas su diagnóstico y tratamiento ha evolucionado de manera significativa tornándose ambos menos invasivos y más efectivos. En la actualidad la mayoría de los casos pueden ser tratados de manera ambulatoria, con un retorno precoz a las actividades habituales del paciente. El objetivo de este artículo es presentar las nuevas herramientas diagnósticas así como las innovaciones terapéuticas de las que se dispone actualmente para la resolución de esta patología.

Abstract. Varicose veins have affected the human being for thousands of years. Despite this, only in the last two decades its diagnosis and treatment have significantly evolved, becoming less invasive and more effective. Currently most cases can be treated on an outpatient basis, with an early return to the usual activities of the patient. The aim of this article is to present the new diagnostic tools as well as the therapeutic innovations that are currently available for the resolution of this pathology.

Palabras clave: várices, ecografía Doppler color, láser, escleroterapia, radiofrecuencia. Key words: varicose veins, color Doppler ultrasound, laser, sclerotherapy, radiofrequency.

Introducción Las várices de miembros inferiores han aquejado a la humanidad por miles de años, desde que el ser humano adoptó la bipedestación. Esta patología implica un problema de salud social, estético y laboral, por lo cual debe ser tratada(1,2). El manejo terapéutico de esta patología incluye el tratamiento farmacológico, quirúrgico y en la actualidad, técnicas mínimamente invasivas, menos cruentas que la safenectomía tradicional, que involucran una nula o muy corta estadía hospitalaria y a las que se refiere en especial este artículo. El objetivo de la presente revisión es realizar una puesta al día de los métodos diagnósticos y de las técnicas de tratamiento más recientes para esta enfermedad.

Manifestaciones clínicas Las dilataciones varicosas constituyen un proceso evolutivo a través del tiempo. E-mail: jf.gekkai@gmail.com

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Se inician con manifestaciones puramente estéticas, con teleangiectasias vasculares en su estadio inicial que de no ser tratadas, aumentan en número y diámetro, dando lugar en una etapa siguiente a síntomas como dolor, pesadez, cansancio, calambres, edema y/o ardor de miembros inferiores(1,3). Con los años, estas dilataciones varicosas se tornan tortuosas, produciendo hiperpigmentación, lipodermatoesclerosis, úlceras, varicorragia, trombosis venosa superficial y profunda, embolia pulmonar e incluso la muerte. Aunque pueden ser tratadas y resueltas en estos últimos estadios, las complicaciones desarrolladas pueden dejar secuelas permanentes.

Diagnóstico En su estadio inicial de teleangiectasias vasculares (arañas vasculares) y particularmente cuando no se presenta ninguna otra manifestación, el diagnóstico es esencialmente clínico observándose las várices como pequeñas dilataciones de color rojizo, de número y longitud variable en muslos, piernas y pies.

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Flores J, Godoy R, Esquivel J

Si a esto se agregan síntomas como dolor, pesadez, cansancio, calambres, edema y/o ardor, evolucionando a várices de diámetro aumentado, cuyo color va adquiriendo un tono cianótico, deberá solicitarse una evaluación por ecografía Doppler color (EDC)(4,5). Este estudio auxiliar en la actualidad es el gold estándar en la evaluación de las várices y presenta dos aristas; por un lado, existen parámetros de referencia anatómicos y hemodinámicos que deben ser evaluados por este método para hacer el diagnóstico objetivo(5). Por otra parte, y de acuerdo a los hallazgos, se establecerán los criterios de tratamiento y la táctica quirúrgica a emplear, de tener dicha indicación(1). Así mismo, en caso de sospecha de una de las complicaciones más graves de las várices -la trombosis venosa profunda- también deberá solicitarse un estudio de EDC para confirmar este diagnóstico(6). La ventaja principal de la ecografía como instrumento diagnóstico de las várices frente a otras alternativas son: • su absoluta inocuidad, • su bajo precio y • la existencia de aparatos portátiles que pueden ser transportados a casi cualquier sitio. Como opción a la ecografía Doppler color en el estudio de las várices y solo en casos anecdóticos, se menciona la utilización de la venografía, la angiotomografía y la angiorresonancia magnética nuclear. Todos estos métodos son invasivos y utilizan material de contraste, pudiendo eventualmente desarrollar complicaciones(7). Otra herramienta utilizada cada vez mas frecuentemente lo constituye el visualizador venoso. Este dispositivo, es utilizado durante el tratamiento de las arañas venosas, dado que identifica con mayor facilidad los vasos a ser canalizados, en los cuales se instilará el fármaco esclerosante. Para ello, emite un haz de luz infrarroja, que es absorbido por la sangre y reflejado por el tejido circundante. Captura esa información, la procesa y la proyecta a una imagen digital directamente sobre la superficie de la piel. Esta tecnología también es conocida por sus siglas en inglés AVIN (Active Vascular Imaging Navigation)(8).

Figura 1

Figura 2

Actualidad en terapéutica

Tratamiento actual de las várices La tendencia actual del tratamiento de las várices es hacia la realización de técnicas de ablación endovenosa que no extirpen la vena tratada, como se realizaba hasta hace pocos años con las safenectomías convencionales(2,9). Estas alternativas terapéuticas pueden realizarse de forma ambulatoria y ofrecen una recuperación postoperatoria más rápida, con una reincorporación precoz a la actividad habitual en la mayoría de los casos, y mejores resultados estéticos.

Procedimientos de ablación endovenosa Escleroterapia Consiste en producir una flebitis química introduciendo un producto químico irritante a la luz de la vena, con destrucción de la capa íntima de la pared venosa y posterior fibrosis y retracción de la várice tratada. Estas sustancias pueden ser líquidas, como el polidocanol, el tetrasylsulfato, el oleato de etanolamina o el morruato de sodio. Se citan también soluciones hipertónicas como solución salina hipertónica y soluciones químicas como glicerina cromada(9-11). La técnica de instilación endovenosa de estas sutancias ha demostrado ser particularmente efectiva cuanto menor es el calibre del vaso tratado (ver figuras 1 y 2).

Oclusión endoluminal por espuma La escleroterapia con espuma (ENOF por sus siglas en inglés) guiada por ecografía ha sido reconocida desde un principio como un tratamiento de bajo costo, breve duración y segura para el paciente. Los agentes esclerosantes cuentan con la capacidad de generar una lesión química en el endotelio que causa inflamación y fibrosis de la pared del vaso tratado. La espuma ha probado ser superior a los esclerosantes líquidos, ya que es más difícil que sea diluida por la sangre, permaneciendo en contacto con el endotelio por más tiempo. Para este procedimiento se utiliza un catéter con un balón de 2 cc en la punta, que es introducido en la luz de la vena safena distal y avanzado hasta antes de su desembocadura en la vena femoral común, a cuyo nivel es insuflado, impidiendo momentáneamente el drenaje de sangre desde la vena safena hacia el sistema venoso profundo. Se instila luego por una llave de tres vías del mencionado catéter, el clorhidrato de lapidium en espuma el cual se libera en la luz venosa por unas fenestraciones de la pared del catéter. Luego de unos minutos, el catéter es retirado de la luz venosa, e inmediatamente se colocan medias compresivas(12,13).

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Avances en el diagnóstico y tratamiento de várices de miembros inferiores

La deambulación es precoz y obligatoria 30 minutos luego del procedimiento.

Ablación térmica por técnica de vapor de agua

Esclerosis de arañas venosas por láser

Se inyecta vapor de agua calentado por corriente eléctrica a presión a través de un microtubo introducido en la luz de la vena a tratar. Se realizan pulsos de vapor cuya temperatura oscila entre 120°C y 150°C. El calor destruye el endotelio parietal de la vena, provocando su posterior contracción por fibrosis cicatrizal, ocluyendo de esta manera su luz. Sus restos son luego fagocitados por macrófagos(20,21).

En esta alternativa, se orienta un haz de energía láser por medio de un puntero hacia el sitio en el cual se han desarrollado arañas venosas en la superficie de la piel, produciendo la esclerosis de las várices tratadas. Esta alternativa es útil en várices de calibre milimétrico y es bien tolerada por los pacientes, utilizándose como método analgésico la aplicación de xylocaína en spray y frío local(8,10). Se realiza de manera ambulatoria en el consultorio (ver figuras 3 y 4).

Ablación por radiofrecuencia El acceso vascular se lleva a cabo mediante una punción guiada por ultrasonido de la vena safena interna en el tercio superior de la pierna, por donde se introduce una funda, a través de la cual ingresa a la luz venosa un catéter, que se avanza hasta ubicar su punta a 1.5 cm de la unión safenofemoral. La ablación de la vena safena se efectúa con la aplicación de uno o dos ciclos de 15 segundos a 120°C(14-16).

Fotoablación por láser endoluminal Se la conoce también por sus siglas en inglés como EVLT (endovenous laser treatment). Se trata de una esclerosis por energía láser liberada a través de una fibra óptica introducida en el interior de la vena varicosa (ver figura 5). Es recomendable e imprescindible realizar el procedimiento con control ultrasónico mediante el empleo de ecografía Doppler. Las venas más susceptibles de tratamiento mediante esta técnica son la safena magna y la safena parva. La vena safena parva tiene un esquema de estrategia similar(17-19). Se deberá usar compresión elástica con medias en el postoperatorio inmediato, pudiendo el paciente retornar a la actividad al día siguiente de su intervención.

Figura 3 166

Figura 4

Cola de cianoacrilato Es un nuevo procedimiento no ablativo que utiliza un compuesto de cianoacrilato liberado en el interior de la vena y ha sido desarrollado para superar algunas de las limitaciones de las técnicas previamente mencionadas. Tras la inyección intravascular, el cianoacrilato solidifica rápidamente debido a una reacción de polimerización que produce una reacción inflamatoria en la pared venosa. A los 60 días, pueden observarse fibroblastos invadiendo el contenido de la luz con una obstrucción del 100% de la misma(22). La principal ventaja de esta nueva técnica es que no requiere anestesia y los pacientes no precisan llevar medias compresivas en el postoperatorio.

Conclusiones Los avances médicos en el ámbito del tratamiento de las várices de miembros inferiores han aumentado la diversidad de opciones tanto para su diagnóstico como para el tratamiento. La característica en común de estas nuevas alternativas, es su inocuidad y menor número de complicaciones, con un precoz retorno a las actividades diarias del paciente. Recibido: 08/05/2019 Aprobado: 26/07/2019

Figura 5 Tendencias en Medicina • Agosto 2019; Año XIV Nº 14: 164-167

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Actualidad en terapéutica

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Scavone Hnos S.A. Flebox

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RELLENO

Actualización terapéutica

Curación de heridas en el pie diabético Clara Izcurdia Podóloga. Unidad Multidisciplinaria de Pie Diabético Coordinadora de la Carrera de Tecnicatura Superior en Podología Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción, Paraguay

Resumen. La curación de heridas es un reto para todos los profesionales de salud, especialmente en los pacientes con diabetes, en quienes el proceso de cicatrización se ve habitualmente interrumpido, perdurando la fase inflamatoria o la proliferativa que conducen a la cronicidad de la herida. En los últimos años ha habido un gran avance en lo que respecta a la limpieza y curación de heridas con la introducción de nuevos productos con diversos mecanismos de acción con ventajosos resultados. En el presente artículo se realiza una revisión del proceso de curación y un resumen de los recursos más conocidos para el tratamiento de pacientes con pie diabético.

Abstract. Wound healing is a challenge for all health professionals, specially in diabetic patients, where the healing process is interrupted, lasting the inflammatory or proliferative phase that lead to the chronicity of the wound. In recent years there has been a breakthrough in the cleaning and healing of wounds with the introduction of new products with different mechanisms of action, that reach good results. In this article, we describe a summary of these products and their use in patients with diabetic foot.

Palabras clave: pie diabético, heridas, curación. Key words: diabetic foot, wounds, healing.

Introducción Se define una herida como la ruptura de un tejido de modo intencional o accidental producida por algún agente físico o químico. Cuando ésta se produce, el organismo utilizará un conjunto de procesos biológicos destinados a recuperar la integridad y arquitectura de ese tejido, proceso que se conoce como cicatrización(1). Esta serie de eventos bioquímicos complejos consta de 4 etapas que se sobreponen temporalmente: • coagulación, • inflamación, • proliferación y • maduración. En ellos inciden múltiples factores tanto intrínsecos como extrínsecos, que son fácilmente alterables y cuya alteración puede conducir a heridas crónicas, como en el caso de las heridas en pie diabético(2). En las heridas crónicas este proceso de cicatrización se ve interrumpido por alguna causa interna o externa, produciéndose una falla y generándose un proceso de no cicatrización que las caracteriza. En ellas perdura la fase inflamatoria o la fase proliferativa, lo que hace que las heridas se prolonguen en el tiempo. Esto puede deberse a altos niveles de citoquinas inflamatorias y proteasas, así como bajos niveles de factores E-mail: claraeizcurdia@hotmail.com

de crecimiento, generalmente a causa de patologías subyacentes(3). En la Diabetes Mellitus (DM) se encuentra afectada la síntesis de las proteínas, la funcionalidad de los leucocitos, el transporte y la utilización del oxígeno, así como la disposición de los factores de crecimiento. Por ello, las úlceras del pie diabético precisan un plan de tratamiento integrado y multidisciplinario que trate íntegramente al paciente, combinando un cuidado eficaz de la herida con el control de la DM, así como también la nutrición del paciente y la descarga de la presión sobre la úlcera(4). En el tratamiento local de las heridas se deben tener en cuenta varios aspectos: • preparación del lecho de la herida, • limpieza y desinfección, • desbridamiento de las lesiones, • elección del producto de cura, • recomendaciones para el tratamiento tópico en general y para cada tipo de úlcera.

Preparación del lecho de la herida La preparación del lecho de la herida no es un concepto estático, por lo cual debe adaptarse a las necesidades del caso y a la forma de cicatrización. La European Wound Management Association propone el esquema TIME (ver figura 1) cuyo objetivo es optimi-

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Curación de heridas en el pie diabético

OBSERVACIONES CLÍNICAS

T I M E

TEJIDO NO VIABLE O DEFECTUOSO Presencia de tejido necrótico o esfacelos

ACCIONES CLÍNICAS

Lecho de la herida viable

Eliminar y/o reducir la carga bacteriana

Reducción de la carga bacteriana y de la inflamación

DESEQUILIBRIO DE HUMEDAD

Restaurar el equilibrio de humedad Aplicación de apósitos para control de exudado Compresión para eliminación de fluidos

de la humedad Ü Equilibrio

BORDE DE LA HERIDA QUE NO MEJORA O DEBILITADO

la causa o Ü Revaluar considerar tratamientos correctivos

INFECCIÓN Y/O INFLAMACIÓN

Debridamiento (episódico o continuo)

RESULTADO CLÍNICO

del borde o Ü Avance margen de la herida

Figura 1 Cortesía del Comité Internacional Asesor sobre Preparación del lecho de la herida. 2003. Adaptado de la tabla 6 de Schutz G, Sbbaid G Falarga V, Stacey M et al. Wound Rep Reg 2003: 11: 1-28

zar el lecho de la herida mediante el debridamiento del tejido no viable, la reducción del edema, el exudado y la carga bacteriana, corrigiendo las alteraciones que retrasan la cicatrización de modo de poder normalizar este proceso endógeno.

Tejido no viable o defectuoso Este tipo de tejido es frecuente en las heridas crónicas y se relaciona con la destrucción tisular que se produce en ellas. Es un tejido que debe ser eliminado ya que tiende a exacerbar y prolongar el proceso inflamatorio, aumentando el exudado, sirviendo de cultivo para infecciones y prolongando el tiempo de cicatrización. En el pie diabético se debe evaluar si la úlcera es de tipo neuropática, isquémica o neuroisquémica. En general, en las úlceras neuropáticas el flujo circulatorio es adecuado lo que permite realizar desbridamiento cortante intensivo, pero se debe tener mucho cuidado en los casos de úlceras isquémicas o neuroisquémicas, reduciendo el daño en el tejido viable.

Infección y/o inflamación La infección es una amenaza importante en el pie diabético y en muchos de estos pacientes no se presentan los signos clínicos habituales de inflamación o infección, o bien están atenuados. En lo que se refiere a la inflamación, esta forma parte del proceso de cicatrización en cualquier herida, pero en las úlceras del pie diabético su prolongación puede ser un obstáculo para la cicatrización. 170

Desequilibrio de humedad El exudado de las lesiones crónicas, como las úlceras del pie diabético, contiene altos niveles de metaloproteinasas, algunas de las cuales son fundamentales para la cicatrización, mientras que otras la dificultan(5). Un exceso de humedad provoca maceración de la herida y del tejido neoformado, mientras que si la herida está seca por escaso exudado provoca un retraso en la cicatrización. El objetivo debe ser alcanzar niveles adecuados de humedad que no provoquen la maceración del tejido perilesional y para su manejo la principal opción son los apósitos. El tipo de apósito a utilizar dependerá del grado de exudado que presente la lesión(6).

Borde de la herida que no mejora o debilitado El proceso de cicatrización se desarrolla desde los bordes de la herida hacia el centro por migración celular. Para estimular la cicatrización se deben utilizar productos que favorezcan la formación de tejido de granulación y epitelización de los bordes de la herida, pero también es necesario retirar las posibles barreras físicas que impiden el crecimiento epitelial en el lecho de la úlcera, como las hiperqueratosis, el exudado seco y los restos celulares no viables.

Limpieza y desinfección de la lesión La curación de una úlcera siempre debe comenzar con una limpieza y desinfección de la lesión, y para ello se debe recordar la premisa de “No colocar en una herida algo que no pondría en sus ojos”.

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Actualización terapéutica

Izcurdia C

Se deben cuidar todas las medidas higiénicas necesarias, controlando la esterilidad del material a emplear y la asepsia personal. Pero antes de la limpieza y desinfección, generalmente se debe proceder a retirar el apósito, lo cual, si se realiza de manera inadecuada, puede dañar el nuevo tejido formado y entorpecer el proceso de cicatrización. Por lo tanto, para retirar los apósitos previos deben tenerse en cuenta ciertos aspectos como: • No provocar traumatismos para evitar el arrastre de las nuevas formaciones de tejido. • Si hay varias úlceras se deberá empezar por la menos contaminada o infectada. • Para retirar el apósito se debe sujetar la piel, despegando los extremos del apósito hacia el centro de la úlcera para evitar el daño perilesional. • Si el apósito está adherido, humedecerlo primero con suero fisiológico. Las lesiones se deben limpiar inicialmente y en cada cura. Para ello, se recomienda utilizar suero salino fisiológico con una presión de lavado efectivo que facilite el arrastre de detritus, bacterias y restos de curas anteriores, pero sin que produzca traumatismos en el tejido sano. Según evidencias científicas, la presión de lavado más eficaz es la proporcionada por la gravedad o la que se realiza a través de una jeringa de 35 cc. Las presiones Antiséptico

Espectro de acción

de lavado efectivas y seguras oscilan entre 1 a 4 kg/ cm². No se deben limpiar las heridas con antisépticos locales como povidona iodada, clorhexidina, agua oxigenada, ácido acético, solución de hipocloritos o limpiadores cutáneos, ya que son productos químicos citotóxicos para el nuevo tejido, aunque existen algunas excepciones en la utilización de antisépticos como: • antes y después del desbridamiento cortante, • heridas con infección por microorganismos multirresistentes o • en la piel periulceral, • cuando se realice una técnica diagnóstica invasiva (biopsia, aspiración percutánea, etc.)(7). Se deben tener en cuenta las posibles interacciones del antiséptico con sistemas complementarios de desbridamiento (ej: incompatibilidad colagenasa y povidona) (ver figura 2).

Desbridamiento de las lesiones Los métodos de desbridamiento se pueden clasificar en cortante o quirúrgico, químico (enzimático), autolítico, mecánico, biológico (larval) y osmótico. Como estos métodos no son incompatibles entre sí, se pueden combinar de modo de obtener mejores resultados.

Inicio de Efecto Acción frente a actividad residual materia orgánica

Seguridad

Toxicidad

Contraindicaciones

Inactivo

Inflamable

Irritante

Heridas abiertas

Activo

A concentraciones de + 4% puede dañar el tejido

No tóxico

No se han descrito

Yodo (Povidona Bacterias Gram+ (MARSA), 3 minutos 3 horas yodada 10%) Gram –, hongos y virus

Inactivo

Retrasa el crecimiento del tejido de granulación

Irritación cutánea. Absorción sistémica

Embarazo, recién nacidos (cordón umbilical), lactantes, personas con alteración tiroidal

Peróxido de hidrógeno Agua oxigenada

Inactivo

Inactivo en presencia de aire y luz

Irritante en las mucosas

Peligro de lesionar tejidos de cavidades cerradas y embolia gaseosa

Irritativo

Retarda el desarrollo del colágeno y aumenta la respuesta inflamatoria

Alcohol 70%

Bacterias: Gram+, Gram-, 2 minutos virus

Gluconato de clorhexidina 0,05-1%

Bacterias Gram +(MARSA), 15-30 Gram – (Pseudomonas), segundos esporas, hongos y virus

Bacterias: Gram +, Gram –, virus (3%)

inmediato

Nulo

6 horas

Nulo

Otros antisépticos de uso menos frecuente Hipoclorito sódico clorina Permanganato potásico 1:8000-1:10000

Bacterias: Gram+, Gram-, virus y esporas

¿?

Inactivo

Pierde su estabilidad y se inactiva a las 12 horas

Bactericida, fungicida

Inmediato

10-15 minutos

Inactivo

Se altera Tiñe los tejidos. Posibilidad de reacciones frente a aire y luz Irritativo alérgicas y/o de contacto por oxidación

Figura 2 Principales características de los antisépticos más utilizados. GNEAUPP

Grupo Nacional para el Estudio y Asesoramiento en Úlceras por Presión y Heridas Crónicas(8).

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Curación de heridas en el pie diabético

En las úlceras de pie diabético el tejido desvitalizado se acumula durante todo el proceso de cicatrización y por ello será necesario eliminarlo continuamente. A este proceso se lo denomina desbridamiento de mantenimiento. El desbridamiento cortante o quirúrgico es el método más rápido de eliminar escaras secas adheridas a planos más profundos o tejido necrótico húmedo, pero debe detenerse al llegar a zonas de exposición de tendones, al penetrar en la fascia, cuando haya hemorragia o el paciente refiera dolor. Este tipo de desbridamiento no se debe utilizar en necrosis secas de talón por la posible exposición del calcáneo y riesgo de osteomielitis, excepto en aquellos casos en que se presente edema, eritema, fluctuación o drenaje. Tampoco se aconseja el desbridamiento cortante en úlceras arteriales ya que agrandan la lesión y puede acentuarse la isquemia en los bordes de la úlcera. El desbridamiento químico o enzimático es un método más selectivo en el que se utilizan enzimas proteolíticas exógenas (colagenasa, estreptoquinasa, papaína-urea, etc.) para que actúen en conjunto con las enzimas endógenas eliminando el tejido necrótico y los esfacelos. La enzima más utilizada es la colagenasa (colagenasa bacteriana procedente del Clostridium Histolyticums) que actúa eliminando los puentes de colágeno desnaturalizado y favoreciendo el crecimiento de tejido de granulación. En su utilización se debe proteger la piel periulceral con una película barrera o con una pasta de zinc. Si la herida no presentara exudado o estuviera muy seca se puede mezclar con hidrogeles o cubriendo la pomada con una gasa humedecida en solución fisiológica para potenciar su acción. En escaras secas es recomendable realizar estrías en su superficie para favorecer la penetración y, en úlceras cavitadas, se pueden rellenar con la mezcla de colagenasa con hidrogel en malla. Se debe tener en cuenta que la colagenasa no se puede asociar con otros factores enzimáticos, ni antibióticos tópicos ya que la inactivan. Tampoco se puede asociar con antisépticos, metales pesados y detergentes. El desbridamiento autolítico se produce por el vínculo entre la hidratación del lecho de la úlcera, la fibrinólisis y la acción de las enzimas endógenas que licúan y separan los tejidos desvitalizados, estimulando el tejido de granulación. Este desbridamiento se ve favorecido con la utilización de hidrogeles que aportan hidratación para que el tejido desvitalizado se desbride de manera fisiológica. Se puede combinar con los desbridamientos quirúrgicos o enzimáticos. Es un método muy selectivo pero lento. El desbridamiento mecánico es aquel en el que se utiliza la fuerza mecánica, colocando apósitos mojados para retirarlos cuando están secos, frotando 172

el lecho lesional, irrigando a presión o utilizando ciertos agentes quimioterápicos o dextranómeros. Son métodos que pueden resultar dolorosos para el paciente y que tienen efectos negativos sobre el tejido sano, retrasando la cicatrización, motivo por el cual, este tipo de desbridamiento es poco utilizado(7). El desbridamiento biológico o larval, también conocido como terapia Maggot o biocirugía, es una técnica que utiliza larvas estériles de moscas, extraídas de una cepa segura y eficaz. Su objetivo es el desbridamiento de úlceras con necrosis húmeda y tejido esfacelado, disminuyendo la actividad bacteriana, inhibiendo el biofilm bacteriano y estimulando el tejido de granulación. Esta terapia tiene contraindicación relativa en úlceras secas, ya que las larvas requieren un ambiente húmedo, y debe evitarse su uso en heridas abiertas, cavidades o heridas del cuerpo situadas muy cerca de grandes vasos sanguíneos. Además, no se debe usar en pacientes que sean alérgicos al huevo, la soja o las larvas de moscas. Si bien la bibliografía indica que los estudios que se han realizado con este tipo de desbridamiento dan un óptimo resultado, siendo más rápida la eliminación del esfacelo y el tejido necrótico del lecho de la herida que cuando se utiliza un desbridamiento autolítico, y con evidencias de actividad antimicrobiana, todavía se encuentra en etapa de investigación y disponible en muy pocos países(9). El desbridamiento osmótico consiste en la eliminación del tejido desvitalizado a través del intercambio de fluidos de distinta densidad, como soluciones hiperosmolares o apósitos de poliacrilato activados con soluciones hiperosmolares. Es un método efectivo pero requiere cambios de apósitos cada 12-24 h y la evidencia está basada en estudios descriptivos y opiniones de expertos(10).

Elección del producto de cura La evidencia científica demuestra la efectividad clínica de la técnica de la cura en ambiente húmedo frente a la cura tradicional, y su mayor eficacia. En la cura seca o tradicional la herida se mantiene limpia y seca para prevenir infecciones, pero sin embargo, presenta algunos problemas como la disminución de la temperatura en el lecho ulceral lo que provoca que las células sanas se sequen y mueran, elimina la humedad por lo que las células epidérmicas migran hacia el interior y retrasa la cicatrización, origina una costra que impide la actividad de los fibroblastos y la formación de células epiteliales, y expone la herida a contaminantes externos(11). En este tipo de curas se utilizan gasas estériles que cubren la lesión y que pueden estar impregnadas en diferentes productos. En general está contraindicada, aunque puede utilizarse en determinadas situaciones

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para intentar la curación en pacientes con lesiones de alto riesgo y en situación límite. Otro inconveniente que presenta la cura seca es que las gasas, al secarse, se adhieren al lecho, por lo que, al retirarlas producen dolor y arrastran tejido neoformado, retrasando la cicatrización. La cura en ambiente húmedo se basa en la utilización de apósitos que mantengan la humedad fisiológica y la temperatura en la lesión, intentando otorgar a la herida un medio lo más natural posible para que los procesos de reparación tisular se lleven a cabo sin alteraciones. Al proporcionar este medio semioclusivo y húmedo, se mantiene un pH levemente ácido (5,5 – 6,6) y baja tensión de oxígeno en la superficie de la herida, lo cual estimula la angiogénesis. El mantenimiento de humedad y temperatura adecuadas favorece las reacciones químicas, la migración celular y el desbridamiento del tejido esfacelado(12). En la elección de un producto de cura se debe tener en cuenta una serie de variables como: • Localización de la lesión • Tamaño y severidad de la úlcera • Cantidad de exudado • Presencia de tunelizaciones • Estado de la piel perilesional • Estado general del paciente • Nivel asistencial y disponibilidad de recursos • Facilidad de aplicación en el contexto del autocuidado

Tipos de apósitos Un apósito ideal debe ser biocompatible, proteger la herida de agresiones externas físicas, químicas y bacterianas, mantener el lecho de la úlcera continuamente húmedo y la piel circundante seca, eliminar y controlar exudados y tejido necrótico mediante su absorción, dejar la mínima cantidad de residuos en la lesión, ser adaptable a localizaciones difíciles, respetar la piel perilesional y ser de fácil aplicación y retirada. Se debe distinguir entre los apósitos primarios y secundarios, integrales o compuestos, activos y pasivos, hidrófobos e hidrófilos. Los apósitos primarios son aquellos que están en contacto con la lesión, sirviendo de medida terapéutica, mientras que, los secundarios, recubren o fijan a los primarios, actuando como protección mecánica, absorbiendo filtraciones y protegiendo de infecciones. Los apósitos integrales o compuestos combinan dos o más tipos de apósitos en una misma presentación. Los apósitos activos aportan elementos que contribuyen al proceso de cicatrización, mientras que los pasivos ayudan a crear el ambiente de cura en ambiente húmedo.

Actualización terapéutica Los apósitos hidrófilos son capaces de interactuar con el exudado presente en las úlceras, mientras que los hidrófobos no. Al aplicar cualquier apósito no se debe olvidar sus características específicas, por lo cual es necesario consultar sus instrucciones de uso (indicaciones, contraindicaciones, frecuencia de cambio, incompatibilidades, etc.) debido a que pueden variar de las de otros de su familia.

Hidrogeles Son polisacáridos y polímeros sintéticos con un contenido de agua de 70% al 90%. Su función es la de rehidratar la herida, favoreciendo la granulación y el desbridamiento autolítico por licuado del tejido esfacelado. Se utilizan en úlceras secas, incluso con hueso expuesto e infección, excepto en infecciones anaerobias. Utilizados en conjunto con colagenasa, potencian la acción de ésta. No se deben asociar con yodo, clorhexidina o hipocloritos, ni se deben utilizar en heridas exudativas porque pueden macerar la piel perilesional.

Hidrocoloides Son apósitos de carboximetilcelulosa sódica con una capa externa de poliuretano transparente impermeable. Brindan una moderada absorción por mediación del ión sodio formando un gel ligeramente ácido. Estimulan la angiogénesis, la proliferación de los queratinocitos y la diferenciación de los fibroblastos. Se utilizan en la fase de granulación, con escaso o moderado exudado, aunque también se pueden utilizar en placas de necrosis inyectadas en su interior con hidrogeles para acelerar el desbridamiento autolítico; además presentan capacidad de protección frente a la fricción. Se utilizan en heridas limpias, con bajo exudado, sin infección ni exposición de hueso o tendones. No se deben utilizar con antisépticos agresivos o éter.

Hidrofibras de hidrocoloides Son iguales a los hidrocoloides, pero en forma de fibras, muy útiles en heridas cavitadas o fistulizadas. Se utilizan en heridas con moderado a alto exudado, úlceras infectadas y quemaduras de 2° grado. Requieren un apósito secundario para su sujeción.

Alginatos Su componente principal es el alginato cálcico, polisacárido natural de cadena larga procedente de las algas marinas formado de la asociación de polímeros de ácidos glucurónico y manurónico, que presentan gran capacidad de absorción (hasta 15-20 veces su peso).

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Curación de heridas en el pie diabético

Contienen sales de calcio que se liberan al absorber sodio del exudado, formándose un gel que recubre la herida. Favorecen el desbridamiento autolítico y tienen propiedades hemostáticas debido a que el calcio induce la formación de protrombina. Se utilizan en úlceras con exudación media-alta, úlceras infectadas con mal olor, cavitadas o necrosis húmeda. Debe ponerse un apósito secundario para su sujeción. Algunos alginatos incluyen carboximetilcelulosa, hidrocoloides o sistemas enzimáticos.

Poliuretanos Son apósitos transparentes, en forma de film o spray, semioclusivos, permeables a gases y vapor de agua e impermeables al agua. No tienen capacidad de absorción del exudado pero crean una película protectora que aísla la herida del medio externo. Son útiles en la protección de la fricción, úlceras por presión en estadio I, heridas superficiales, úlceras crónicas casi epitelizadas. También se los puede utilizar como apósitos secundarios de fijación. No se deben utilizar en heridas infectadas ni asociar con yodo, clorhexidina o hipocloritos.

Espumas de poliuretano Son productos con estructura de espuma (foam en inglés) con alta capacidad de absorción de exudado, lo cual mantiene las condiciones óptimas de humedad así como también brindan un aislamiento térmico y biológico, mejorando las condiciones del tejido para la regeneración, manteniendo el pH adecuado para la angiogénesis y regulando la concentración de O₂.

También intervienen sobre los niveles de citoquinas proinflamatorias y mejoran la proliferación de fibroblastos y síntesis de colágeno. Tienen capacidad autolítica para la eliminación de la capa necrótica y algunos de ellos pueden manejar la presión, por lo que resultan útiles en la prevención de lesiones. Se las utiliza en heridas de cualquier etiología, con exudado moderado a muy alto, en todas las fases del proceso de cicatrización. En úlceras con exposición de estructuras nobles e infectadas, se utilizarán como apósito secundario. No se deben asociar con agua oxigenada o hipocloritos.

Apósitos de silicona Son apósitos hidrófobos, pegajosos al tacto, lo que permite que se adhieran a la piel circundante seca y no al lecho húmedo de la lesión. Mantienen el ambiente húmedo a la vez que hacen un sellado de la lesión lo que favorece que el exudado no se escape a la piel perilesional. También se utilizan para evitar y minimizar las cicatrices hipertróficas. Se utilizan en heridas poco profundas en fases avanzadas de granulación.

Apósitos de colágeno y ácido hialurónico Los apósitos de colágeno son apósitos bioactivos que aportan colágeno externo, “alimentan” a las proteasas con lo cual protegen a los factores de crecimiento endógenos, acelerando la reparación tisular y estimulan-

Bibliografía 1. Salem, C.; Pérez, JA.; Henning, E.; Uherek, F.; Schultz, C.; Butte, JM.; González, P. Heridas. Conceptos generales. Instituto de Cirugía, Facultad de Medicina, Universidad Austral de Chile. Servicio de Cirugía, Hospital Clínico Regional de Valdivia. CuadCir. 2000; 14: 90-9. 2. Guarín Corredor, C.; Quiroga Santamaría, P.; Landínez Parra, NS. Proceso de Cicatrización de heridas de piel, campos endógenos y su relación con las heridas crónicas. Rev Fac Med. 2013; 61 (4): 441-8. 3. Muñoz Rodríguez, A.; Ballesteros Úbeda, MV.; Escanciano Pérez, I.; Polimón Olibarrieta, I. Díaz Ramírez, C.; González Sánchez, J.; y cols. Manual de Protocolos y Procedimientos en el Cuidado

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Actualización terapéutica

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do el proceso de granulación. Otra forma farmacéutica en que se encuentra el colágeno es en polvo. El ácido hialurónico facilita el transporte de iones y nutrientes, permite la migración celular y estimula la angiogénesis. Se utilizan en la fase de granulación, sin signos de infección.

Apósitos de plata Se utilizan para el manejo de la carga bacteriana y biofilms, uniéndose a la membrana celular bacteriana y desestructurando su pared. Mantienen niveles sostenidos de iones de plata en la herida, con baja absorción sistémica. Son bactericidas de amplio espectro incluyendo Staphylococos Aureus Metilcilin Resistentes (conocidos como MRSA), Enterococos Vancomicin Resistentes (VRE) y biofilms, basando su efecto en la reducción de la adherencia bactericida y desestabilización de la matriz del biofilm. No se pueden combinar con productos de base oleosa, antisépticos con polihexanida biguanida o soluciones salinas. Se los utiliza en heridas con exudado de moderado a alto, con signos de infección(13).

Cadexómero yodado Se presenta en forma de apósitos, gránulos y pomada. Es un antimicrobiano de amplio espectro que actúa frente a bacterias, hongos y virus, resultando eficaz frente a biofilms. Actúa mediante liberación lenta del yodo, lo cual reduce la citotoxicidad local respecto a otros compuestos iodados, como la povidona iodada, aunque puede causar ardor y eritema.

Polihexanida biguanida (PHMB) Es un antimicrobiano de amplio espectro, incorporado a soluciones e hidrogeles, que actúa integrándose en la membrana celular y reorganizando su estructura, lo cual impide que la célula bombee el PHMB al exterior, manteniendo las concentraciones intracelulares del mismo y ocasionando la muerte del microorganismo. Es efectivo frente a bacterias, virus y hongos, incluyendo MRSA. No se ha descripto citotoxicidad, no es irritante ni sensibilizante y no tiene efecto inhibidor de la granulación o epitelización. No debe utilizarse con tensioactivos aniónicos.

Apósitos de miel Son apósitos con reconocida actividad antibacteriana, incluyendo MRSA y VRE, y estimulante de la cicatrización, aunque no todos los tipos de miel tienen la misma actividad, siendo la miel de Manuka la que tiene mayor número de evidencias. Actúan por efecto osmótico y por las enzimas que contiene, como la glucosa oxidasa, que inhibe el crecimiento de microorganismos patógenos. No deben utilizarse en heridas los formatos de miel de uso alimentario, sino solo aquellos comercializados como productos sanitarios.

Cloruro de dialquil-carbamoilo Conocidos como DACC, son útiles para el control de la carga bacteriana, actuando bajo el principio físico de la interacción hidrofóbica que consiste en que las partículas hidrófobas se atraen en un medio acuoso y se mantienen unidas por las moléculas de agua que las rodean.

Bibliografía 10. GNEAUPP (Grupo Nacional para el Estudio y Asesoramiento en Úlceras por Presión y Heridas Crónicas). Documento Técnico N° IX: Desbridamiento de úlceras por presión y otras heridas crónicas. Logroño, España. 2005. Disponible en: https://gneaupp.info/seccion/biblioteca-alhambra/docs/ 11. Barón Burgos, M.; Benítez Ramírez, Ma del M.; Caparrós Cervantes, A.; Escarvajal López, ME.; Martín Espinoza, MT.; Moh Al-Lal, Y. Guía para la prevención y manejo de las UPP y heridas crónicas. Sanidad 2015. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Ed. Instituto Nacional de Gestión Sanitaria. Madrid España. 2015.

12. Martí, ML.; Estrada de Ellis, S. Enfermería en curación de heridas. Actas de la Jornada de Enfermería realizada por la Fundación Alberto J. Roemmers el día 23 de Octubre de 2012 en el Teatro Gran Rex de Buenos Aires. Buenos Aires, Agentina. 2012. Disponible en: www. prensamedica.com.ar 13. Fornes Pujalte, B.; Palomar Llatas, F.; Díez Fornes, P.; Muñoz Mañez, V.; Lucha Fernandez, V. Apósitos en el tratamiento de úlceras y heridas. Enfermería Dermatológica. 2008; 4: 16-9. 14. García Fernández, FP.; Soldevilla Ágreda, JJ.; Pancorbo Hidalgo, PL.; Verdú Soriano, J.; López Casanova, P.; Rodríguez Palma, M.; Segovia Gómez, T. Manejo Local de Úlceras y Heridas. Serie DocumentosTécnicos GNEAUPP N° III. Grupo

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Curación de heridas en el pie diabético

Los gérmenes, que mayormente presentan alta o moderada hidrofobicidad de la superficie celular, tienden a unirse a estos apósitos por lo cual son retirados de la herida con cada cambio de apósito. No generan resistencias ni citotoxicidad, ni endotoxinas o restos celulares debido a que no hay mortalidad microbiana. Tienen capacidad de captar los patógenos más comunes, incluidos multiresistentes y biofilms, además de toxinas.

Apósitos de carbón activado Se los utiliza fundamentalmente en heridas exudativas e infectadas con mal olor, por su capacidad de absorber las moléculas responsables de éste último(14).

Pomadas enzimáticas Se basa en la aplicación local de enzimas exógenas (colagenasa, estreptoquinasa, etc.) que actúan sinérgicamente con las enzimas endógenas degradando la fibrina, el colágeno desnaturalizado y la elastina, produciendo un efecto de desbridamiento enzimático.

A lo largo de la historia se han utilizado diversas enzimas, como la papaína, fibrinolisina, tripsina, desoxirribonucleasa, etc., pero actualmente, la que presenta mejores resultados como desbridante es la colagenasa bacteriana procedente del Clostridium Histolycitum debido a que es altamente selectiva ante el colágeno desvitalizado, no presentando actividad frente a los queratinocitos, tejido adiposo o fibrina(15,16).

Conclusiones La curación de las heridas en el pie diabético requiere un amplio conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad y de las innumerables opciones que ofrece la industria farmacéutica en los últimos años. Conocer estas opciones para su correcto manejo y utilización redundará en una cicatrización más rápida y con mejores resultados, asegurando la preservación de segmentos del miembro inferior con su repercusión en la calidad de vida del paciente con pie diabético. Recibido: 22/05/2019 Aprobado: 26/07/2019

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