Tendencias en Medicina Nº 57 - Uruguay by Farmanuario

Revista médica arbitrada por pares. Indexada en LATINDEX.

Comité Científico Editorial Dr. Jorge Facal

Medicina Interna. Infectología. UDELAR, Uruguay

Dr. Luis González Machado

Oncología. UDELAR, Uruguay

Año XXIX, Nº 57 – Fundada en 1992 –

Dra. Jaqueline Rossi

Medicina Interna. UNA, Paraguay

Dr. Stefano Fabbiani

Farmacología. UDELAR, Uruguay

Edición semestral Diciembre de 2020 ISSN 0797-7271 ISSN on line 2301-1149

Dr. Federico Garafoni

Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dra. Agustina De Santis

Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dr. Víctor Adorno

Psiquiatría. UNA, Paraguay

Dr. Guillermo Agüero

Gastroenterología. UNA, Paraguay

Dra. Liliana Calandria

Dermatología. UDELAR, Uruguay

Dr. Silvio Espínola

Medicina Interna. Alergología. UNA, Paraguay

Dr. Alvaro D’Ottone

Psiquiatría. Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dr. Juan Pablo García

Farmacología. UDELAR, CLAEH, Uruguay

Dra. Virginia García

Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay

Dr. Nicolás González Castro

Neurología. Neurooncología. Harvard University, EE.UU.

Dr. Alvaro Lista

Psiquiatría. UDELAR, Uruguay

Dr. José Masi

Gastroenterología. UNA, Paraguay

Dra. Beatriz Mendoza

Endocrinología. UDELAR, Uruguay

Dr. José Ortellado

Cardiología. UNA, Paraguay

Dr. Julio Quintana

Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dra. Renée Romero

Odontología. Farmacología, UDELAR, Uruguay

Dr. Edgardo Sandoya

Cardiología. UDELAR, CLAEH, Uruguay

Dra. Carmen Sckell

Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay

Dr. Eduardo Storch

Ginecología y Obstetricia. UDELAR, Uruguay

Dr. Gustavo Tamosiunas

Cardiología. Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dra. Stephanie Viroga

Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dr. Ernesto Miguel Ylarri

Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina

Edición en Internet tendenciasenmedicina.com Producida y comercializada por INFORMEDICA S.R.L. Feliciano Rodríguez 2651 Tel. (+598) 2709 1533 Montevideo - Uruguay tendencias@farmanuario.com Edición y corrección Micaela Grecco Virginia Villamayor Stefani Lariccia Diseño y realización Juan Tavaniello Impresión Gráfica Mosca Dep. Legal Nº 358.289 Edición amparada por el Decreto 218/96

CLAEH: UBA: UDELAR: UNA: Latindex:

Centro Latinoamericano de Economía Humana. Facultad de Medicina, Punta del Este, Uruguay Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Universidad de la República, Montevideo, Uruguay Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay Sistema de información de las revistas de investigación científica de América Latina, el Caribe, España y Portugal.

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Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57

Hospital Británico Institucional

Año XXIX, Número 57, Diciembre 2020

Temario Editorial: Educación médica continua en medio de la pandemia Dr. Luis González Machado

COVID-19 – la evidencia actual y la que aún falta – Dr. Edgardo Sandoya

Vacunas sobre COVID-19 – ¿qué sabemos? – Dr. Stefano Fabbiani, Dr. Federico Garafoni, Dra. Agustina De Santis

Diccionario Nacional de Medicamentos – seguridad en la prescripción e interoperabilidad – Dr. Q.F. Ismael Olmos

Vitamina D – desde una perspectiva osteocéntrica a la acción pleiotrópica en múltiples órganos y tejidos – Profesor Dr. Jorge Facal

Cuándo sospechar de una enfermedad reumática en pediatría Dr. Juan Cameto

Uso de glucocorticoides en el embarazo Dra. Stephanie Viroga

Terapias biológicas en la Psoriasis Dra. Soledad Machado, Dr. Julio Magliano, Dr. Carlos Bazzano

Inmunoterapia en cáncer – rol actual de los bloqueadores de puntos de control – MSc MD Mathías Jeldres, Dr. Sebastián Ximénez, Dr. Robinson Rodríguez

El paciente anciano con cáncer – ¿por qué es importante el abordaje desde la oncogeriatría? – Dra. Ariana Revollo, Dr. Italo Savio

Linfomas – actualización en su diagnóstico – Dra. Carolina Oliver, Dra. Victoria Irigoín

ACV Isquémico en fase aguda – alternativas terapéuticas – Dr. Emilio Salazar, Dra. Beatriz Arciere, Dra. Cristina Pérez Lago

Abordaje diagnóstico y terapéutico del paciente obeso – a más de 40 años de considerar la obesidad una enfermedad – Dr. Leonardo Sande

Microbiota intestinal – nutrición y salud – Lic. Mercedes Delbono

Modulación de la microbiota – probióticos, prebióticos, simbióticos – Dr. Marcelo Yaffé, Dra. Valentina Sugo, Dr. Carlos Barozzi

Consultas dermatológicas en emergencia Dra. Natalia Rivero, Dra. Johana Bonjour, Dr. Miguel Martínez

Anticoncepción de emergencia – un conocimiento necesario para todos los médicos – Dra. Stephanie Viroga

Pioderma facial – éxito terapéutico con isotretinoína – Dra. Leticia Bermúdez, Dra. Soledad Machado, Dr. Julio Magliano, Dr. Carlos Bazzano

Hemofilia: tratamiento actual y desafíos a futuro Dr. Maximiliano Berro, Dr. Juan Insagaray, Dr. Ismael Rodríguez

Fibrilación auricular – Guías 2020 de la European Society of Cardiology – Dra. María del Carmen Batlle

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57

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Farmashop Institucional

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57

Farmashop Institucional

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57

Azul FM Institucional

Editorial

Educación médica continua en medio de la pandemia

El año 2020 quedará en nuestra memoria como el año de la pandemia, en el que, sin estar prevenidos ni preparados debimos afrontar todos los dramas sanitarios, económicos y sociales que conlleva el COVID-19. En medio de la lucha contra la pandemia nos hace sentir especialmente orgullosos que Tendencias en Medicina mantenga su presencia en este año, con dos valiosos volúmenes que aportan a la educación médica continua, tanto en relación con el COVID-19 como a los temas de fondo de la medicina. El Profesor Sandoya reflexiona sobre las lecciones aprendidas en materia de conocimiento científico adquirido en forma acelerada “a ritmo pandémico”, mientras que los Dres. Fabbiani, Garafoni y De Santis nos actualizan sobre la realidad y el futuro de las vacunas, que son hoy la gran esperanza y otro ejemplo de notable innovación que ya están comenzando a ser aplicadas, iniciando el camino hacia el fin de la pandemia. Como ellos señalan, resta todavía conocer cuál será su desempeño y sus eventuales efectos adversos a mediano plazo. La esperanza que surge de este desarrollo acelerado de vacunas con tecnologías totalmente innovadoras, es que las mismas sirvan luego para controlar definitivamente otros flagelos que afectan en forma endémica a la humanidad, como el ébola, la malaria y más cerca entre nosotros, el dengue y el chikungunya. En el año 2020 Uruguay logró un desempeño ejemplar en el control de la pandemia. Hoy está a la vista el principio de la solución, pero en el 2021 se habrán de superponer los esfuerzos por prevenir, testear y aislar a los pacientes y –en forma simultánea– encarar el enorme esfuerzo sanitario, logístico y económico de una campaña de vacunación de escala mundial. Este esfuerzo adicional sin precedentes, no habrá de producir resultados significativos en el control de la pandemia hasta avanzado el año, una vez que se alcance a vacunar un alto porcentaje de la población mundial. Todos estos esfuerzos por seguir conteniendo la pandemia y avanzar en el plan de vacunación son adicionales al accionar continuo de médicos generalistas y especialistas para atender las patologías agudas y preservar el estado de salud de la población, permaneciendo atentos al control de las enfermedades crónicas no transmisibles, principal causa de morbimortalidad en Uruguay. Todos somos concientes que estas labores de cuidado de la salud, no deben decaer.

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 06-07

Editorial En la presente edición de Tendencias se actualiza el conocimiento sobre temas clásicos de la práctica diaria, como la Fibrilación Auricular, la Artritis Reumatoide juvenil y más de un artículo aporta sobre la actualidad en Dermatología y en Nutrición, donde la microbiota es abordada en profundidad y con visiones complementarias, junto a un valioso artículo del Dr. Sande con un encare integral del paciente obeso. El Dr. Q.F. Ismael Olmos nos introduce al Diccionario Nacional de Medicamentos, un aporte sustantivo para la seguridad en la prescripción de medicamentos y la interoperabilidad de la información, mientras el Profesor Jorge Facal aporta una novedosa visión pleiotrópica de la Vitamina D. En el área oncológica el Dr. Robinson Rodríguez nos pone al día sobre los usos actuales de la inmunoterapia, la Dra. Carolina Oliver presenta un encare clínico global sobre las linfopatías tumorales con la aplicación de los nuevos marcadores y el Profesor Italo Savio nos ilustra con el abordaje del paciente anciano con cáncer. El avance de la medicina no se detiene por la pandemia. Al contrario, se alimenta de nuevos desarrollos que, urgidos por el dramatismo que ha impuesto el COVID-19, logran concreción en tiempo récord. Nuestro deber como médicos es continuar trabajando con racionalidad y con esfuerzo, confiando en que la ciencia nos ayude a superar definitivamente la pandemia COVID-19 y aspirando a que las lecciones aprendidas sean de utilidad para que la ciencia médica y la salud mundial sigan avanzando. En el cierre de este año 2020, el año de la pandemia, un reconocimiento especial a todos los profesionales de la salud de nuestro país que no han eludido sus responsabilidades y hoy, pese al desgaste natural de esta lucha larga, continúan aportado toda su capacidad y esfuerzo a contener la pandemia. Brindamos por todos nuestros colegas y los alentamos a continuar aportando nuestra labor, permaneciendo abiertos al aprendizaje que, como contracara positiva del COVID-19, se encuentra hoy fortalecido y habrá de dejarnos, sin dudas, armas nuevas para un futuro saludable. Dr. Luis González Machado Director de Tendencias en Medicina

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 06-07

Editorial Farmanuario Relleno

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 06-07

COVID-19 : la evidencia actual y la que aún falta

El Observador Institucional Aclaración

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 11-13

Opinión de expertos

COVID-19 – la evidencia actual y la que aún falta – Dr. Edgardo Sandoya

Profesor de Medicina Basada en Evidencia. Médico Cardiólogo. Facultad de Medicina, Universidad CLAEH, Punta del Este, Uruguay.

Resumen. La pandemia COVID-19 ha sido el dispara-

dor para que la investigación avance a una velocidad inusitada tratando de dar respuesta a múltiples interrogantes. Fruto de esa investigación hoy se conoce que el uso de mascarillas de protección facial y el distanciamiento físico, así como evitar espacios cerrados sin ventilación, son efectivos. Sin embargo, la investigación referida a tratamientos para la enfermedad se desarrolla en un campo donde coexisten luces y sombras, sin que ningún fármaco haya desmostrado beneficios más allá de la confirmación de la utilidad de la dexametasona. El desafío actual consiste en alcanzar la inmunidad poblacional reduciendo la circulación del SARS-CoV-2 y de esa manera limitar la enfermedad, para lo cual la vacuna es clave. Parte del conocimiento que falta son los niveles de disposición para aceptar una vacuna por la población y eventualmente implementar medidas para lograr que se alcance la inmunidad comunitaria. En este contexto, parece poco razonable la conducta de algunos países de aprobar el empleo de una vacuna sin una evaluación adecuada de su seguridad.

Abstract. The COVID-19 pandemic has been the trigger for the investigation to advance at an unusual speed trying to answer multiple questions. As a result of this research, today it is known that the use of facial protection masks and physical distancing, as well as avoiding closed spaces without ventilation, are effective. However, research related to treatments for the disease is developed in a field where lights and shadows coexist, without any drug having shown benefits beyond the confirmation of the usefulness of dexamethasone. The current challenge is to achieve population immunity by reducing the circulation of SARS-CoV-2 and thus limiting the disease, for which the vaccine is key. Part of the missing knowledge is the levels of willingness to accept a vaccine by the population and eventually implement measures to achieve community immunity. In this context, the conduct of some countries to approve the use of a vaccine without an adequate evaluation of its safety seems unreasonable.

Palabras clave: COVID-19, investigación, evidencia, vacuna COVID-19. Keywords: COVID-19, research, evidence, COVID-19 vaccine.

Investigación a ritmo pandémico La pandemia ha sido el disparador para que los engranajes de la investigación girasen a una velocidad inusitada tratando de dar respuesta a múltiples interrogantes surgidas al respecto. Fruto de esa investigación a ritmo pandémico hoy se conoce que el uso de mascarillas de protección facial, mantener una distancia física mayor de 150-200 cm y evitar los espacios cerrados sin ventilación durante más de 20-30 minutos son medidas efectivas para prevenir el contagio (además del lavado de manos). Asimismo, se conoce que gritar, cantar o hablar con voz muy elevada hace que se emita mayor cantidad de partículas, lo que si se combina con una exposición E-mail: edgardo.sandoya@gmail.com

prolongada y la falta de circulación que renueve el aire, expone a alto riesgo de contagio(1). En la actual coyuntura también las revistas científicas han estado a la altura de las circunstancias, brindando acceso irrestricto a todos sus artículos vinculados a la pandemia, lo que ha contribuido a democratizar el conocimiento, constituyendo otra muestra de las mejores prácticas en tiempos difíciles.

Evidencia sobre los tratamientos Mientras tanto, la investigación referida a posibles tratamientos para la enfermedad se desarrolla en un campo donde coexisten luces y sombras. Por un lado dos grupos de investigación multicéntricos, liderado uno por la Universidad de Oxford en el Reino Unido (estudio RECOVERY) y el otro por la OMS

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 11-13

COVID-19 : la evidencia actual y la que aún falta

(estudio SOLIDARITY), han concretado, en un plazo increíblemente breve, investigaciones de diseño adecuado y con el número suficiente de pacientes para determinar el impacto de diversos fármacos en la mortalidad. A partir de dichos estudios (aún en desarrollo investigando otras terapéuticas), hoy se sabe que la dexametasona reduce la mortalidad en los pacientes que requieren asistencia respiratoria con oxígeno (ya sea invasiva o no invasiva), y que tanto hidroxicloroquina como remdesivir, lopinavir/ritonavir e interferón no tienen beneficios en la misma(1,2). Del otro lado del espectro, investigaciones lideradas por empresas farmacéuticas ilustran acerca de las peores prácticas al respecto: • investigación observacional para evaluar tratamientos (diseño inapropiado para ello), • tamaño insuficiente (serie de 57 casos publicada en una revista de alto factor de impacto), • otras cuyos objetivos fueron modificándose para adaptarlos a los resultados encontrados. Estos ejemplos de las peores prácticas han reportado de esa manera resultados beneficiosos, los que realmente no son tales pues derivan de investigaciones no válidas del punto de vista metodológico(2). Hasta el momento ningún fármaco ha demostrado mediante un estudio válido mejorar los síntomas o reducir el tiempo de internación de la enfermedad. No obstante ello, la FDA ha aprobado con tal fin a varios fármacos en base a datos de investigación no válida, y/o con resultados poco relevantes y/o inconsistentes. Así ocurrió con la aprobación para el uso de emergencia de hidroxicloroquina y cloroquina sin evidencia que lo avalase, y ante la presión inusitada del poder político. La agencia poco después se vio obligada a revocar la autorización cuando la evidencia mostró ausencia de beneficio e incluso sugirió, en un estudio suspendido prematuramente por esa razón, que la cloroquina aumentaría la mortalidad en los pacientes con COVID-19(3).

Desafío: inmunidad poblacional El desafío actual consiste en alcanzar la inmunidad comunitaria reduciendo la circulación del SARSCoV-2 y de esa manera limitar la enfermedad, tal como ocurrió en el portaaviones francés Charles de Gaulle, donde el brote se detuvo luego de alcanzar al 70% de los tripulantes. Alcanzar la inmunidad poblacional mediante la vacuna es clave, ya que esperar que ella ocurra naturalmente se asociaría a un gran daño, el que si bien no se dio entre la tripulación del barco francés con individuos jóvenes y sanos, si sería de esperarse en la población general. 12

La búsqueda de vacunas contra la enfermedad es otro ejemplo de un desarrollo acompasado a los tiempos. Tradicionalmente desarrollar vacunas implica un largo proceso con múltiples etapas que implican años; su desarrollo bajo paradigma pandémico ha llevado a que las etapas se ejecuten en paralelo, sin conocer los resultados que debieron precederles, lo que ha permitido conseguir resultados en tiempo record. En estos días se han conocido resultados primarios alentadores de investigaciones de fase 3 de acuerdo a lo divulgado por los fabricantes; al momento de escribir esto aún no hay datos publicados en revistas arbitradas. Este aspecto es clave y esperemos que se dé rápidamente, pues lo conocido hasta ahora debe ser tomado con cautela dado el proceder exhibido por algunos de los laboratorios desarrolladores de las vacunas. Lo ocurrido con la vacuna de Moderna ilustra claramente al respecto. En el momento que la empresa libró un comunicado referido a su efectividad, sus directores médico y financiero vendieron opciones accionarias de la compañía, embolsando casi 30 millones de dólares con la maniobra. La transacción la realizaron de manera solapada antes de que el precio de las acciones bajase, lo que ocurrió al saberse que lo reportado era lo ocurrido en 8 voluntarios seleccionados entre decenas de vacunados. El conflicto de interés ha ganado también a académicos y médicos de gran poder y prestigio. Una investigación periodística reveló lazos que ponen en duda la integridad de los involucrados y un manto de sombra sobre las vacunas. La médica presidenta del hospital Brigham and Women, vinculado a la Universidad de Harvard, mostró que quien dirigía esa enorme y prestigiosa institución sin fines de lucro, era a su vez integrante del Board de Moderna, y que cuando la empresa dio la noticia de la efectividad de su vacuna, fruto del mismo accionar, obtuvo una ganancia de 6,5 millones de dólares a través del mismo mecanismo(3). Otro tanto sucedió con la vacuna de Pfizer cuando su máximo ejecutivo comunicó públicamente los supuestos beneficios de la misma en la investigación de fase 3 en curso, mediante una maniobra ejecutada en Wall Street, obtuvo un beneficio personal evaluado en varios millones de dólares.

La evidencia que aún falta Un aspecto que debe conocerse vinculado a la vacunación es la disposición de la población a vacunarse una vez que esté la vacuna. Una investigación realizada en 19 países mostró que los niveles de disposición para aceptar una vacuna en dichos países no permitirían alcanzar la inmunidad

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 11-13

Opinión de expertos

Sandoya E comunitaria. Conocer esto en nuestro medio es clave para, de ser necesario, implementar estrategias destinadas a promover la vacunación. Si la publicación en revistas arbitradas confirman los resultados adelantados por las empresas farmacéuticas mediante las investigaciones en marcha, aún quedarían muchas preguntas a ser respondidas respecto a los efectos y riesgos de las vacunas. Por ejemplo, la investigación de la vacuna de Pfizer/BioNTech según su protocolo incluirá 44.000 individuos distribuidos al azar a vacuna o control. El tamaño de la muestra se determinó asumiendo una incidencia anual de 1,3% de COVID-19 y una capacidad de reducir el riesgo de 60% (aceptando un error de 5% y una potencia de 90%). Ello implica que en 6 meses la cantidad de casos en el grupo control sería de unos 145 y la mitad o menos en el grupo vacunado, dependiendo de la efectividad de la vacuna. Ello va a permitir dar respuesta global acerca de su beneficio o no, pero no para diferentes subgrupos, como el de adultos mayores por ejemplo, dado el número de eventos esperados, excepto que los mismos cambiasen sustancialmente. Los adultos mayores, grupo de mayor mortalidad por COVID-19, tienen alterado el sistema inmunológico pues el envejecimiento afecta a casi todos sus componentes, lo que se refleja en el estudio de fase I de la vacuna de Pfizer/BioNTech, donde en este grupo hubo una respuesta inmune la mitad de potente que en los menores de 55 años. Por otro lado, una investigación recientemente publicada de la vacuna de Oxford/AstraZeneca en fase II mostró similar respuesta inmune humoral entre jóvenes y ancianos, lo que plantea la duda de si las diferencias señaladas podrían obedecer al tipo de vacuna. A la duda referida a su efectividad en ese grupo de edad se suman muchas otras referidas a sus efectos, a las que aún se debe dar respuesta: • ¿Cuál es la dosis óptima? • ¿Cuáles deben ser los intervalos para administrarla? • ¿Cuánto tiempo dura la respuesta inmune inducida por la vacuna? • ¿Debe ser reforzada periódicamente? • ¿Cura la enfermedad o la atenúa? • ¿Es efectiva en prevenir la enfermedad leve, moderada y severa? • ¿Elimina totalmente los restos virales o el individuo puede seguir contagiando? • ¿Es segura y eficaz en personas con afecciones de salud subyacentes? • ¿Es eficaz en los grupos afectados de manera desproporcionada por COVID-19? • ¿Es efectiva en niños?

• ¿Existen diferencias en la inmunidad conseguida con diferentes vacunas? Asimismo, además de las dudas relacionadas a la efectividad de la vacuna existe otra interrogante clave respecto a su seguridad: ¿puede desarrollar efectos secundarios severos? La investigación preclínica de vacunas para el SARS y el MERS ha mostrado un efecto inesperado de exacerbación de la enfermedad pulmonar, lo que ha limitado su desarrollo, siendo una posibilidad a tener presente en las vacunas para este coronavirus Por todo ello parece poco razonable la conducta de algunos países de aprobar el empleo de una vacuna sin una evaluación adecuada de su seguridad. Las vacunas para virus con alta transmisibilidad pero baja letalidad, como el SARS-CoV-2, generalmente deben tener un nivel de seguridad más alto que las vacunas para virus con baja transmisibilidad, pero alta letalidad, como el virus del Ébola, debido a que muchos individuos van a recibirlas(4).

Conclusiones En conclusión, la investigación vinculada a COVID-19 ha generado gran cantidad de evidencia que es ejemplo de lo que se puede lograr cuando investigadores, patrocinadores, reguladores e instituciones oficiales se unen para actuar en pos del bien común. Una vacuna es esencial para contener la pandemia y se está en el camino de encontrarla, debiendo asegurarse razonablemente que la misma sea segura y eficaz para los diferentes grupos de personas, pero muchas lagunas de información necesitan aún ser respondidas. Mientras tanto el distanciamiento físico, el uso de mascarillas protectoras, el lavado de manos, la ventilación de los ambientes cerrados, y el empleo de dexametasona en pacientes graves son las herramientas hoy disponibles para combatir la epidemia que nos azota. Aprobado para publicación: 25/11/2020

Bibliografía 1. Sandoya E. Distanciamiento físico e incidencia de covid-19: experimento natural en 149 países (Internet) Humamed Blog 2020 (accedido 20/11/2020). Recuperado a partir de: https://www.humamed.info/copia-de-novedades-de-la-semana-e. 2. Sandoya E. Claroscuros en la evidencia de covid-19 (Internet). Humamed Blog 2020 (accedido 20/11/2020). Recuperado a partir de: https://www.humamed.info/reflexiones-a, 3. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Revokes Emergency Use Authorization for Chloroquine and Hydroxychloroquine (accedido 20/11/2020). Recuperado a partir de: https:// www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fdarevokes-emergency-use-authorization-chloroquine-and. 4. Becker C. Relationships Between Academic Medicine Leaders and Industry—Time for Another Look? JAMA. 2020;324:1833-4. 5. Su S, Du L, Jiang S. Learning from the past: development of safe and effective COVID-19 vaccines. Nat Rev Microbiol 2020;16:1-9.

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 11-13

Vacunas sobre COVID-19

Sanofi Vacunación en Pandemia

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 15-19

Actualidad en terapéutica

Vacunas sobre COVID-19 – ¿qué sabemos? –

Dr. Stefano Fabbiani*, Dr. Federico Garafoni*, Dra. Agustina De Santis** * Doctor en Medicina. Residente de Medicina Intensiva. Asistente del Departamento de Farmacología y Terapéutica. ** Doctora en Medicina. Asistente interina del Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Montevideo, Uruguay Resumen. El nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) es el responsable de la pandemia por coronavirus (COVID-19). Desde su aparición se han realizado esfuerzos extenuantes para el desarrollo de terapias eficaces y seguras para esta enfermedad. Las vacunas se postulan como un recurso prometedor y en el contexto actual, la investigación en el desarrollo de éstas se reconoce como una prioridad en salud pública. Existen actualmente algunas vacunas, o candidatas a vacunas, en donde el tiempo nos brindará respuestas acerca de su eficacia y seguridad. En este artículo se pretende describir las características principales del diseño de vacunas para la COVID-19, ante la inminente aplicación en la sociedad.

Abstract. The new coronavirus (SARS-CoV-2) is responsible for the coronavirus pandemic (COVID-19). Since its appearance, strenuous efforts have been made to develop safe and effective therapies for this disease. Vaccines are positioned as a promising resource and in the current context, research activities oriented to their development; is recognized as a priority in public health. There are currently some vaccines, or vaccine candidates, where time will provide us with answers about their efficacy and safety. This article aims to describe the main characteristics of vaccine design for COVID-19, in the face of imminent application in society..

Palabras clave: COVID-19, SARS-CoV-2, coronavirus, pandemia, vacuna. Key words: COVID-19, SARS-CoV-2, coronavirus, pandemic, vaccine.

La enfermedad COVID-19 En diciembre de 2019, se diagnosticó el primer paciente con una forma atípica de neumonía en Wuhan, China. Esta enfermedad fue denominada por la Organización Mundial de la Salud COVID-19 (coronavirus disease 2019). Un mes después, fue aislado e identificado su agente causal, el virus SARS-COV-2 (severe acute respiratory

Stefano Fabbiani

Federico Garafoni

E-mail: magudesen@gmail.com

Agustina De Santis

syndrome coronavirus 2) y su genoma fue también identificado y publicado rápidamente. En marzo de 2020, la OMS declaró a esta enfermedad como una pandemia(1). La irrupción de esta nueva enfermedad supone un desafío desde el punto de vista terapéutico, porque obliga a desarrollar estrategias de tratamiento basadas en una evidencia robusta, pero empezando prácticamente de cero al tiempo que se convive con un número creciente de casos. Desde el inicio de la pandemia hemos transitado por diferentes propuestas terapéuticas, muchas de ellas basadas en hipótesis a partir de datos in vitro. Desde el principio, los esfuerzos han sido máximos para encontrar un tratamiento eficaz para esta enfermedad. Por ejemplo, se han empleado diferentes grupos farmacológicos con el objetivo de modular el contexto inflamatorio asociado a la infección por SARS-CoV-2: antimaláricos, antiparasitarios, antirretrovirales.

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Vacunas sobre COVID-19 Tabla 1. Fases de desarrollo de vacunas clásicas versus COVID-19 Vacunas clásicas

Vacunas COVID-19

Fase preclínica (18-30 meses)

Fase preclínica (0 meses)

Fase I (docenas de voluntarios, 30 meses)

Fase I (docenas de voluntarios, 6 meses)

Fase II (cientos de voluntarios, 32 meses)

Fase II (cientos de voluntarios, 6 meses)

Fase III (miles de voluntarios, 30 meses)

Fase III (miles de voluntarios, 0 meses)

Aprobación, manufacturación y vacunación (12-24 meses)

Aprobación, manufacturación y vacunación (billones de dosis/individuos, 6 meses)

Modificado de: “Towards effective COVID‑19 vaccines: Updates, perspectives and challenges”(11).

También se han empleado fármacos biológicos dirigidos contra citoquinas inflamatorias, corticoides y más recientemente anticuerpos monoclonales(2,3). La comunidad científica ha respondido aumentando exponencialmente las investigaciones y las publicaciones “en tiempos sin tiempos”. Esto trae aparejado cambios en la manera en que se produce y publica el conocimiento científico, desde trabajos con numerosas limitaciones metodológicas, a decisiones internacionales en políticas de salud algo apresuradas, como el caso del uso de cloroquina e hidroxicloroquina, cuyo uso se vio disipado posteriormente por la evidencia(4,5). Constituye por tanto un desafío mantenernos al día con la información, atender las opiniones de organismos y expertos, a la vez que realizar un análisis criterioso de la evidencia.

Los coronavirus Los coronavirus constituyen una extensa familia de virus, algunos de los cuales pueden ser causantes de diversas enfermedades humanas, que van desde el resfriado común hasta el síndrome respiratorio agudo severo (SARS por su sigla en inglés). Los virus de esta familia también pueden causar varias enfermedades en animales(6). El nuevo coronavirus es una cepa particular de coronavirus que no había sido identificada previamente en humanos. El SARS-CoV-2 es un virus que está relacionado con el SARS-CoV, y de allí su nombre y nomenclatura, compartiendo aproximadamente el 70% de su material genético. Las estrategias terapéuticas en las enfermedades infecciosas no consisten solo en el empleo de fármacos antimicrobianos una vez adquirida la infección, es aquí donde las vacunas cobran un rol fundamental en la profilaxis de la enfermedad. 16

Desarrollo de vacunas para la COVID-19 Las inmunizaciones constituyen una de las intervenciones de salud pública más eficientes y de mayor rentabilidad(7). Una vacuna es un producto inmunobiológico que ofrece protección parcial o completa contra enfermedades infecciosas y sus complicaciones. Pueden clasificarse según criterios microbiológicos (bacterianas, virales, vivas o inactivadas), o sanitarios (uso sistemático y no sistemático). La investigación y diseño de vacunas implica un gran desafío, y no es un proceso que ocurre de manera rápida. Un ejemplo de esto es la vacuna contra el Ébola, la cual surgió en 2019, 43 años luego del descubrimiento de este virus. En la tabla 1 se enumeran las principales diferencias en las fases de desarrollo de una vacuna clásica versus vacuna COVID-19(10,11). En general las vacunas están compuestas por un antígeno, líquido de suspensión, agente estabilizador y adyuvantes. El antígeno (agente involucrado principalmente en la respuesta inmunogénica), se obtiene de microorganismos atenuados, microorganismos inactivados, fragmentos de microorganismos obtenidos por tecnología recombinante o por tecnología reasortant, en la que se recombinan cepas de distintos microorganismos de la misma o de diferente especie(8,9). Las vacunas candidatas para la COVID-19, se pueden agrupar según su composición como(12,13): • vacunas con virus, • vacunas con ácidos nucleicos, • vacunas con vectores víricos, y • vacunas con proteínas.

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 15-19

Actualidad en terapéutica

Fabbiani S, Garafoni F, De Santis A Se detallan a continuación las principales características de estas vacunas, y en la figura 1 las principales ventajas y desventajas de su diseño.

Vacunas con virus Presentan como agente antigénico al virus en cuestión (en este caso coronavirus), de forma atenuada o inactivada. Requieren numerosas pruebas para garantizar su inocuidad para su empleo seguro en humanos. Ejemplo de este tipo de vacunas son las de la polio y sarampión. En el caso de las vacunas con virus inactivados, el virus se somete a procesos químicos (formaldehído), o físicos (calor), con el fin de atenuar su capacidad infecciosa. En esta línea, Sinovac Biotech en Pekín ha comenzado a probar una vacuna inactivada con humanos. Por otro lado, el empleo de virus atenuados implica la necesidad del pasaje del virus por células humanas o animales, con el objetivo de ganar mutaciones y así perder capacidad infecciosa. Codagenix y Serum Institute, están trabajando para lograr este tipo de vacuna.

Vacunas de ácidos nucleicos

Se dispone de dos modalidades, con vector vírico replicativo y no replicativo. • vector vírico replicativo (virus sarampión atenuado) • vector vírico no replicativo (adenovirus)

Vacunas con vector vírico replicativo Suelen ser seguras y generar una respuesta inmunitaria potente. Se destaca la eventual inmunidad que puede generar el vector, que puede llevar a la reducción de la eficacia de la vacuna. Un ejemplo de esta modalidad es la vacuna contra el Ébola.

Vacunas con vector vírico no replicativo Esta modalidad que utiliza adenovirus se emplea hace mucho tiempo en las terapias génicas, pero no se dispone comercialmente de vacunas con dicha tecnología, aunque Johnson & Johnson se ha embarcado en la misma. Se destaca la necesidad requerir inyecciones de recuerdo para asegurar una inmunidad duradera.

Son vacunas inocuas y de fácil desarrollo, que utilizan el material genético que codifican para proteínas víricas particulares y se inoculan en células humanas para su posterior síntesis. Este tipo de vacuna utiliza principalmente como antígeno la proteína S del SARS-CoV-2. Ninguna ha sido autorizada aún para uso humano y se desconocen datos de eficacia y seguridad de estas.

Vacunas con proteínas

Vacunas con vectores víricos

Vacunas con subunidades proteicas

Estas vacunas emplean el material genético del coronavirus y la maquinaria enzimática de otros agentes, como por ejemplo adenovirus, con la finalidad de que este agente sintetice proteínas propias del coronavirus.

La finalidad de esta estrategia consiste en administrar proteínas o fragmentos de esta, capaces de inducir una respuesta inmunológica en el huésped. Metodológicamente se presentan dos variantes, aquellas constituidas por subunidades proteicas o partículas similvíricas.

Están centradas en la proteína S o en un segmento de esta, como el dominio de fijación al receptor. A destacar, requieren de la presencia de coadyuvantes para estimular la inmunidad, así como la administración de varias dosis.

Farmanuario Relleno

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Vacunas sobre COVID-19

Ventajas:

• Aumenta la respuesta inmune humoral y celular. • Es estable y puede ser fácilmente preparada y almacenada en grandes cantidades.

VACUNAS INACTIVADAS

Desventajas: VACUNAS CON SUBUNIDADES VIRALES

Desventajas:

• La seguridad y eficacia de estas vacunas para uso en humanos es desconocida.

• El antígeno asociado puede sesgar la respuesta inmune. • Necesita el nivel 3 de bioseguridad de crecimiento del patógeno.

Ventajas:

• Puede proteger animales inmunizados de infecciones virales.

Ventajas:

Desventajas:

• Puede ser desarrollada rápidamente y potencialmente fabricada a bajo costo.

• Puede tener eficacia limitada y generar respuestas inmunes disbalanceadas.

Ventajas:

Desventajas:

• Las propiedades del mRNA puede influir en su liberación celular y distribución en el organismo. • Se desconoce si es segura en humanos.

Ventajas:

• Puede ser producida facilmente y expresar de manera estable epitopos antigénicos dependientes de la conformación.

VACUNAS DNA

VACUNAS RNA

VACUNAS C/VECTORES VIRICOS

• Puede infectar células presentadoras de antígeno directamente y es física y genéticamente estable.

Desventajas:

• Puede inducir inmunidad previa al vector.

Figura 1 Diferentes tipos de vacunas, ventajas y desventajas. Extraído de: Dong Y, Dai T, Wei Y. A systematic review of SARS-CoV-2 vaccine candidates(12).

Vacunas con partículas similvíricas Emplean armazones víricos sin material genético y son capaces de inducir una respuesta inmune intensa, aunque resultan de difícil elaboración (ver figura 1). El 9 de noviembre del 2020, a través de una nota de prensa, la compañía estadounidense Pfizer en asociación con BioNTech de Alemania, anunció que su vacuna BNT162b2 demostró una eficacia del 90% en su primer análisis preliminar con 94 casos confirmados de COVID-19. Dos días después, el gobierno ruso anunció que en un análisis preliminar desarrollado en 20 casos, su vacuna Sputnik V en fase clínica 3, es 92% eficaz. En la misma carrera, el 16 de noviembre, la compañía Moderna en Estados Unidos, anunció tras su primer análisis interino de 95 casos, una eficacia del 94,5% para la vacuna mRNA-1273. En la tabla 2 se enumeran las características principales de estas vacunas(14). Hablar de una eficacia mayor al 90% es bastante favorable y superior a los valores recomendados por la OMS (establece como valor de eficacia aproximadamente 50%). Por lo cual, deberíamos plantearnos si estos datos de eficacia no son algo prematuros, debido a que surgen de análisis preliminares con pocos 18

pacientes analizados y en períodos de observación cortos. Por otro lado, la información publicada como notas de prensa no permiten un análisis criterioso de la evidencia(14,15). En otra línea, se desconoce si la medida de efectividad recae sobre la prevención de desarrollar una enfermedad grave de COVID-19, prevenir el contagio y la transmisión o simplemente el desarrollo de anticuerpos contra el virus. En consonancia con esto, deberíamos conocer el funcionamiento de la vacuna en los diferentes grupos poblacionales, conocer características sociodemográficas de los participantes de los estudios y si será eficaz para las poblaciones consideradas de riesgo. También se desconoce el tiempo que durará la protección y si podría eventualmente requerir dosis refuerzo. Por último, se deberá estar atentos a los eventos supuestamente atribuibles a la vacunación o inmunización (ESAVI), y realizar una farmacovigilancia activa una vez aprobada la vacuna. Cabe consignar que vacunas de vectores virales desarrolladas por AstraZeneca y Johnson & Jonhson, han detenido el curso de sus ensayos clínicos en fase 3 por la presencia de eventos adversos en sus

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Actualidad en terapéutica

Fabbiani S, Garafoni F, De Santis A

Tabla 2. Principales características de las vacunas Equipo desarrollador País Tecnología Casos estudiados Eficacia Información de seguridad

BNT162b2 Pfizer, BioNTech

Sputnik V Instituto Gamaleya

m-RNA1273 Moderna

EE.UU y Alemania

Rusia

EE.UU.

ARNm

Vector Viral

ARNm

94 casos confirmados

20 casos confirmados

95 casos confirmados

Superior al 90%

92%

94.5%

No se reportaron eventos adversos

No se reportaron Perfil de eventos adversos seguridad favorable Aprobada por el No integra el COVAX* gobierno ruso. Integra COVAX Seguimiento al acceso No integra el COVAX * COVAX(16): colaboración para un acceso equitativo mundial a las vacunas contra COVID-19. Tiene como objetivo acelerar el desarrollo y la fabricación de vacunas contra la COVID-19, y garantizar un acceso justo y equitativo a ellas para todos los países del mundo.

participantes. En conjunto, son aspectos que deben tomarse en cuenta a la hora de otorgar autorizaciones de comercialización (ver tabla 2).

Perspectivas finales Las vacunas para la COVID-19 se encuentran aún en fases de desarrollo acotadas, superpuestas y aceleradas. Esto determina que su eficacia y seguridad necesita ser evaluada por las agencias reguladoras de medicamentos y la OMS para ser aprobadas. Al respecto, deberíamos preguntarnos si la eficacia es adecuada para las necesidades epidemiológicas y qué impacto tendrá la vacunación en el control de

la epidemia. También se deberá tener en cuenta la accesibilidad de la población a la misma. Los avances en el conocimiento son tales que, al momento de leer este artículo, puede que existan datos nuevos y, probablemente, ya se esté generando experiencia a partir del inicio de la vacunación, principalmente en países del hemisferio norte en donde ya ha comenzado. Con períodos de aprobación tan breves no es posible conocer en su totalidad el alcance que tendrá cada una de las vacunas sobre la seguridad. Sólo el tiempo nos dará respuestas. Aprobado para publicación: 16/12/2020

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Especial COVID-19. Disponible en: http://www. boletinfarmacologia.hc.edu.uy/index.php?option=com_content&task=view&id=251&Item id=85. 6. Wu, A. et al. Genome composition and divergence of the novel coronavirus (2019-nCoV) originating in China. Cell Host Microbe. 27, 325–328 (2020). 7. Barrios P. Inmunoprofilaxis. Vacunas. En: UdelaR. Facultad de Medicina. Departamento de Bacteriología yVirología.Temas de Bacteriología yVirología Médica. 2 ed. Montevideo:Oficina del Libro FEFMUR, 2006:593-5. 8. American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Active and passive immunization Red Book. 2016: 1-101. 9. Savio E, Celi A, Sartori G, Vázquez H. Vacunaciones de los adultos. Manual Práctico. Asociación Panamericana de Infectología (API 2017). 10. COVID-19 vaccine development pipeline gears up. The Lancet. 2020; 395:1721-1752. 11. Calina D, Docea A, Petrakis D. Towards effective COVID-19 vaccines: Updates, perspectives and

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challenges (Review). International Journal of Molecular Medicine. 2020;46: 3-16. 12. Dong Y, Dai T, Wei Y. A systematic review of SARSCoV-2 vaccine candidates. Signal Transduction and Targeted Therapy (2020) 5:237. 13. Callaway E. The race for coronavirus vaccines: a graphical guide. Eight ways in which scientists hope to provide immunity to SARS-CoV-2 . Nature. 2020;580:576-577. 14. Boletín #26 Sobre las vacunas en fase III para COVID-19. Disponible en: http://pensamiento.unal. edu.co/fileadmin/recursos/focos/medicamentos/ docs/ACTUALIZACION_DIME_COVID-Boletin__26. pdf. 15. Seminario virtual en Udelar. Vacunas contra COVID-19: ¿Las habrá? ¿Cuándo? ¿Para quiénes? Link youtube: https://youtu.be/VTcvjKWkQy0. 16. OMS. Colaboración para un acceso equitativo mundial a las vacunas contra COVID-19. Disponible en: https://www.who.int/es/initiatives/act-accelerator/covax.

Diccionario Nacional de Medicamentos

Recetalia Institucional

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Informática y salud

Diccionario Nacional de Medicamentos – seguridad en la prescripción e interoperabilidad – Dr. Q.F. Ismael Olmos Doctor en Química. Químico Farmacéutico. Jefe Departamento de Farmacia Hospital Vilardebó. Colaborador en el Programa Salud.uy - Agesic. Montevideo, Uruguay.

Resumen. La informática médica ha permitido importantes avances en el sector salud, en la mejora de los procesos de atención y generación de información para la toma de decisiones en el ámbito de políticas de salud pública. La adopción por parte de instituciones de salud del Diccionario Nacional de Medicamentos en sus sistemas informáticos de historia clínica electrónica, gestión de prescripción y dispensación de medicamentos, hace posible implementar sistemas de información clínica y logística que optimicen y den mayor seguridad al uso del medicamento. Sobre esta plataforma se está desarrollando el sistema de receta electrónica nacional que permite la prescripción de medicamentos de forma electrónica, generando recetas legibles, estructuradas, que evitan la ambigüedad y los errores asociados a la receta papel, manteniendo la trazabilidad del medicamento en todas las etapas del proceso asistencial.

Abstract. Medical informatics has allowed important

advances in the health sector, in the improvement of care processes and generation of information for decision-making in the field of public health policies. The adoption by health institutions of the National Drug Dictionary in their computerized systems for electronic medical records, prescription management and drug dispensing, makes it possible to implement clinical and logistical information systems that optimize and give greater security to the use of medicines. On this platform, the national electronic prescription system is being developed that allows the prescription of medicines electronically, generating legible, structured prescriptions that avoid ambiguity and errors associated with the paper prescription, maintaining the traceability of the medicine in all stages of the care process.

Palabras clave: Diccionario Nacional de Medicamentos, receta electrónica, tecnologías de la información, informática médica. Key words: National Drug Dictionary, electronic prescription, information technology, medical informatics.

Tecnologías de la información en salud Las tecnologías de la información y la comunicación (TIC) se definen como “cualquier soporte físico o virtual que almacene datos y códigos en una forma transportable, y que estos permitan establecer una comunicación entre seres humanos”(1). Las TIC y los procedimientos para el procesamiento de la información han permitido varios avances con un impacto generalmente positivo en nuestra sociedad. E-mail: ismaelolmos@gmail.com

En el sector salud, estos impactos están orientados a la mejora de los procesos de atención (incluidos los de seguridad), mejorar la productividad y permitir obtener datos para la toma de decisiones en el ámbito de políticas de salud pública(2). Las TIC permiten el tratamiento sistemático de datos, información y conocimiento en el entorno sanitario y contribuyen de manera significativa al progreso de las ciencias de la salud. Entre los beneficios de implementar las TIC se destaca que favorecen la continuidad asistencial gracias a la mejora en la comunicación del equipo de salud y el rápido y ágil acceso a la información clínica.

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Diccionario Nacional de Medicamentos Se han verificado otros beneficios de las TIC con respecto a reducción de errores de medicación, principalmente mediante el uso de sistemas electrónicos de prescripción(2). La CEPAL (Comisión Económica para América Latina y el Caribe) ha identificado 8 dimensiones de contribución de las TIC a la salud: • acceso, • eficacia, • eficiencia, • calidad, • seguridad, • generación de conocimiento, • impacto en la economía e • integración. Cada una de ellas se vincula a diferentes ámbitos de aplicación: prevención, diagnóstico, tratamiento, monitoreo, educación sanitaria, gestión de los servicios y comercio electrónico en el sector salud(3).

Situación en Uruguay En Uruguay en el año 2012 se creó el programa Salud. uy en el ámbito de la Presidencia de la República, con participación del Ministerio de Salud Pública (MSP), el Ministerio de Economía y Finanzas (MEF) y la Agencia de Gobierno Electrónico y Sociedad de la Información y del Conocimiento (AGESIC). El programa salud.uy tiene como objetivo promover el uso intensivo de las TIC para mejorar la calidad y continuidad asistencial. Dicho programa ha definido estándares y lineamientos de informática médica, habiendo establecido el contexto técnico y regulatorio habilitante para hacer posible y segura la historia clínica electrónica nacional (HCEN)(4). Este instrumento permite que el equipo de salud pueda acceder a la información que necesita de cada paciente en tiempo real, desde cualquier punto del país, garantizando una atención más precisa y de mejor calidad.

TIC y medicamentos La necesidad de los sistemas de información en salud de contar con fuentes de datos confiables para la gestión del medicamento y la necesidad de la interoperabilidad de los diferentes organismos, instituciones y empresas del sector, implica contar con un sistema de información de calidad y actualizada sobre los productos farmacéuticos y biológicos disponibles en el país. 22

En función de las necesidades referidas, el programa salud.uy ha promovido la generación e implementación del Diccionario Nacional de Medicamentos y Afines (DNMA). El DNMA es un sistema de información sobre productos farmacéuticos y afines de uso clínico en el país, desarrollado con el objetivo de fortalecer el funcionamiento del Sistema Nacional Integrado de Salud (SNIS)(5). El DNMA proporciona a los prestadores e instituciones del SNIS información de calidad sobre todos los medicamentos y afines identificados en forma única e inequívoca, que se mantiene actualizada permanentemente. Su principal objetivo es fortalecer los sistemas de información del SNIS. El Diccionario permite ser un soporte operativo para la instalación de la Historia Clínica Electrónica Nacional (HCEN) y la Receta Electrónica Nacional. Dicho Diccionario aporta un conjunto de datos que contempla los requerimientos de los diferentes organismos, instituciones y empresas del sector salud, cubriendo las necesidades de interoperabilidad en materia clínica, administrativa y logística(6). Además, permite identificar de forma homogénea e inequívoca los medicamentos y afines de nuestro mercado nacional, datos muy importantes en la cadena del medicamento con sus procesos: • investigación, • registro ante la autoridad sanitaria, • comercialización, • gestión, • almacenamiento, • prescripción, • dispensación y • administración(6). También brinda información de aquellos principios activos incluidos en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM) del MSP. El FTM es el listado de principios activos o formulaciones nutricionales, los cuales deben ser brindados por las Instituciones del SNIS a sus usuarios. Este es un listado obligatorio establecido por el MSP basándonos en el perfil socioepidemiológico nacional, directivas o acciones que en el ámbito de la salud correspondan con un enfoque poblacional enmarcado en principios generales de equidad, accesibilidad y sostenibilidad(7).

Contenidos del Diccionario El Diccionario contiene información completa y actualizada sobre todos los productos medicinales

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Informática y salud

Olmos I registrados en el país (medicamentos, alimentos medicinales, cosméticos de uso medicinal y dispositivos terapéuticos) que pueden ser prescritos por un profesional de la salud. Los contenidos específicos de información son: • principios activos, • formas farmacéuticas, • concentración, • vías de administración autorizadas por el MSP, • marcas comerciales, • presentaciones, • envases, • empresas responsables, • números de registro en el MSP, • condiciones de venta en farmacia, • inclusión en el FTM si corresponde e • identificación de los productos cuya conservación deba ser en heladera. Esta información es actualizada quincenalmente de acuerdo a las altas y bajas que se producen en el registro y habilitación de medicamentos por parte del MSP. La adopción del DNMA por parte de instituciones y empresas en sus sistemas informáticos de historia clínica electrónica, gestión de prescripción y dispensación de medicamentos y afines hace posible implementar sistemas de información clínica y logística que optimicen las diferentes etapas del proceso de asistencia. La organización de esta información permite mantener una trazabilidad en todas las etapas de asistencia de los usuarios del sistema de salud.

Terminología SNOMED CT La estructura del Diccionario está basada en la aplicación de una terminología moderna, sistemática, estable y de alcance internacional como es la terminología SNOMED CT (Systematized Nomenclature of Medicine - Clinical Terms). SNOMED CT es la terminología estándar en el ámbito de la salud, utilizada en más de 50 países con fuertes políticas de normalización de datos sanitarios, siendo regida por la International Health Terminology Standards Development Organisation (ITHSDO)(8). La identificación unívoca de todos los términos con esta terminología permite registrar y relacionar eventos que se llevan a cabo en diferentes organizaciones del SNIS, pero involucran a los mismos productos de salud.

Transparencia en la información Para los profesionales de la salud y público en general, el Diccionario permite que se acceda a través del portal del MSP a la sección “Consulta de medicamentos”, donde se pueden consultar todas las marcas comerciales registradas de un principio activo con la siguiente información: laboratorio responsable, número de registro y condiciones de venta. En el portal es posible realizar búsquedas por principio activo, marca comercial y número de registro(9). Hasta la implementación del DNMA no se contaba con información oficial, de fácil acceso, con todos los datos que allí se encuentran.

Receta electrónica nacional El programa salud.uy está implementando el proyecto de Receta Electrónica Nacional, que permitirá eliminar la receta en formato papel del SNIS. Para dicha implementación se considera fundamental el DNMA como base para su funcionamiento. La receta electrónica es el documento resultante de la prescripción de medicamentos de forma electrónica. Dicha prescripción brinda las ventajas de permitir prescripciones legibles, estructuradas, evitando la ambigüedad, y los errores asociados a la transcripción de la receta papel. Muchas de las instituciones del SNIS tienen implementados sistemas de prescripción electrónica en sus sistemas internos, pero la implementación de la Receta Electrónica Nacional permitirá a los usuarios la posibilidad de retirar la medicación prescrita por su médico en cualquier farmacia del país(10). Además, este programa permitirá a Uruguay tener datos confiables y actualizados sobre las prescripciones y dispensaciones en todos los niveles de atención. Esta información es clave para tomar decisiones de políticas públicas que optimicen el uso de los medicamentos. Desde hace varios años la farmacoterapia viene experimentando una creciente complejidad, con la aparición de nuevos medicamentos, indicaciones, posologías, efectos adversos e interacciones.

El futuro: prescripción asistida La información médica disponible experimenta un crecimiento exponencial y un cambio constante. Se ha calculado que la información científica se duplica cada cinco años y que pronto lo hará cada dos, lo que genera una sobrecarga de información, dificultando

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Diccionario Nacional de Medicamentos el rápido acceso al conocimiento adecuado y sin sesgos(11). En este contexto, uno de los pasos siguientes en el uso de los sistemas informáticos es la implementación de la Prescripción Electrónica Asistida (PEA) como apoyo a la prescripción, un proceso que algunas instituciones están empezando a poner en funcionamiento y algunas empresas nacionales e internacionales de TIC y salud están empezando a desarrollar. La PEA se presenta como un sistema que permite colaborar con la seguridad de los pacientes, así como mejorar la eficiencia en el proceso farmacoterapéutico. Este sistema de prescripción permite individualizar la terapia, brindar información sobre interacciones entre medicamentos o medicamentos y hábitos alimenticios, alertar sobre la duplicidad de tratamientos, informar sobre las dosis más frecuentes de un medicamento, comunicar sobre precauciones y contraindicaciones en la utilización de medicamentos. También permite la incorporación de guías de tra-

tamiento o dosificación avanzada teniendo en cuenta ciertas características del paciente: edad, peso, talla, función renal, función hepática, entre otros(12).

Conclusiones La codificación a través del Diccionario Nacional de Medicamentos y Afines es fundamental para que todos estos procesos de historia clínica, receta electrónica y prescripción asistida estén integrados y funcionando con la misma visión de Sistema Nacional Integrado de Salud. El Diccionario Nacional de Medicamentos es una herramienta fundamental para optimizar los procesos asistenciales del siglo XXI y ya es una realidad, un aporte de salud.uy que se encuentra disponible para todas las instituciones de salud y organizaciones relacionadas con la salud. Aprobado para publicación: 12/11/2020

Bibliografía 1. Calandra Bustos, Pedro, and Manuel Araya Arraño. “Conociendo las TIC.” (2009). Disponible en: http://repositorio.uchile.cl/ handle/2250/120281. Acceso: 3 de octubre de 2020. 2. Plazzotta, Fernando, Daniel Luna, and Fernán González Bernaldo de Quirós. “Sistemas de información en salud: integrando datos clínicos en diferentes escenarios y usuarios.” Revista Peruana de Medicina Experimental y Salud Pública 32.2 (2015): 343-351. 3. Oviedo, Enrique, and Andrés Fernández. Tecnologías de la información y la comunicación en el sector salud: oportunidades y desafíos para reducir inequidades en América Latina y el Caribe. CEPAL, 2010. 4. Qué es Salud.uy. Disponible en: https:// www.gub.uy/agencia-gobierno-electronico-sociedad-informacion-conocimiento/ politicas-y-gestion/programas/es-saluduy. Acceso: 10 de octubre e 2020. 5. Diccionario Nacional de Medicamentos y Afines. Disponible en: https://www.gub.uy/

agencia-gobierno-electronico-sociedad-informacion-conocimiento/politicas-y-gestion/ diccionario-nacional-medicamentos-afines. Acceso: 10 de octubre de 2020. 6. Diccionario Nacional de Medicamentos y Afines. Versión 4. Disponible en: https:// centrodeconocimiento.agesic.gub.uy/ documents/207224/425686/Diccionario+Nacional+de+Medicamentos+y+Afines+-+Gu%C3%ADa+Editorial+-+Versi%C3%B3n+4.0.pdf/e67923d3ca24-4940-3924-31a92a7b3488?download=true Acceso: 3 de octubre de 2020 7. Formulario Terapéutico de Medicamentos. Disponible en: https://www.gub.uy/ministerio-salud-publica/formulario-terapeutico-medicamentos. Acceso 3 de octubre de 2020. 8. SNOMED CT. Disponible en: https://www. gub.uy/agencia-gobierno-electronico-sociedad-informacion-conocimiento/node/346. Acceso: 10 de octubre de 2020.

9. Consulta de medicamentos. Ministerio de Salud Pública. Disponible en: https://listadomedicamentos.msp.gub.uy/ListadoMedicamentos/servlet/com.listadomedicamentos. listadomedicamentos. Acceso: 10 de octubre de 2020. 10. Avanza el proyecto de Receta Electrónica Nacional. Disponible en: https://www.gub.uy/ agencia-gobierno-electronico-sociedad-informacion-conocimiento/comunicacion/ noticias/avanza-proyecto-receta-electronica-nacional. Acceso 3 de octubre de 2020. 11. Lerma V, Poveda JL, Font I, Planells C. Sistema de alertas asociado a prescripción electrónica asistida: análisis e identificación de puntos de mejora. Farmacia Hospitalaria 2007;31(5):276. 12. Villamañán, Elena, Alicia Herrero, and Rodolfo Álvarez-Sala.“Prescripción electrónica asistida como nueva tecnología para la seguridad del paciente hospitalizado.”Medicina Clínica 136.9 (2011): 398-402.

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Informática y salud

Olmos I

Urufarma Oxa Línea

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Vitamina D

Nolver Deblax

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Actualización terapéutica

Vitamina D

– desde una perspectiva osteocéntrica a la acción pleiotrópica en múltiples órganos y tejidos – Profesor Dr. Jorge Facal

Médico Internista. Infectólogo. Profesor Director de Clínica Médica 1. Director Médico de Hospital Británico. Integrante del Comité Científico Asesor. Ministerio de Salud Pública. Montevideo, Uruguay.

Resumen. El déficit de vitamina D constituye un problema mundial por su impacto en la salud de niños y adultos. Existe mucha evidencia del rol fundamental de la vitamina D en el metabolismo fosfocálcico y salud ósea, pero cada día se plantean más las acciones pleiotrópicas en múltiples órganos y tejidos, con impacto en enfermedades cardiovasculares, metabólicas, autoinmunes, oncológicas e infecciosas. En los últimos meses se han publicado varios estudios que muestran la relación existente entre los niveles de vitamina D y el pronóstico del COVID-19. Varias pautas de suplementación oral están disponibles, pero se destaca que la adherencia a largo plazo es un factor importante. La farmacología de la vitamina D con una vida media prolongada de 3 semanas, la vuelve adecuada para la suplementación en pautas diferentes a las diarias como semanales o mensuales.

Abstract. Vitamin D deficiency is a global problem

due to its impact on children and adults health. There is plenty of evidence about fundamental role of vitamin D in phosphocalcic metabolism and bone health, but every day pleiotropic actions in multiple organs and tissues are described, with impact on cardiovascular, metabolic, autoimmune, oncological and infectious diseases. Several studies have been published recently show ing the relationship between vitamin D levels and COVID-19 prognosis. Different oral supplementation guidelines are available, but long-term adherence is highlighted as an important factor. The pharmacology of vitamin D with a prolonged half-life of 3 weeks, makes it suitable for supplementation in regimens other than daily, such as weekly or monthly.

Palabras clave: vitamina D, suplementación, efectos extraesqueléticos. Key words: vitamin D, supplementation, extraskeletal effects.

Perfil de la vitamina D La vitamina D (VD) es una vitamina liposoluble; la denominación abarca al ergocalciferol (vitamina D2) y al colecalciferol (vitamina D3), que son formadas a partir de sus respectivas provitaminas: ergosterol y 7-dehidrocolesterol (7-DHC). La principal fuente de VD es endógena (síntesis cutánea por estimulación solar), donde el 7-DHC da lugar a la pre-vitamina D3 a través de una reacción de 2 pasos que incluye la acción de la luz ultravioleta B. Aproximadamente un 10% de la VD puede obtenerse de la dieta en forma de vitamina D3 y D2 pero este aporte no es suficiente para alcanzar las dosis diarias E-mail: jfacal@hotmail.com

recomendadas. El aceite de hígado de pescado, los pescados grasos y la yema de huevo contienen cantidades mayores de VD en comparación con otros alimentos. La VD, luego de la absorción intestinal o de la síntesis en la piel, entra en el torrente sanguíneo y llega al hígado donde se convierte en 25-hidroxivitamina D [25-(OH) D] (calcidiol) y posteriormente a nivel renal en 1,25 hidroxivitamina D [1,25-(OH)2D] (calcitriol). La 25-(OH)D y 1,25-(OH)2D circulan en la sangre en su mayoría unidas a proteínas fijadoras de VD (PFVD). La 1,25-(OH)2D ejerce numerosas acciones metabólicas en órganos y tejidos de todo el cuerpo a través de la interacción con un receptor intracelular de VD (VDR), situado en la membrana nuclear(1). La principal función de la 1,25-(OH)2D es la homeostasis del calcio y fósforo, en la cual intervienen también la

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Vitamina D parathormona (PTH) y el factor de crecimiento fibroblástico. Los principales órganos blanco para la acción de la 1,25-(OH)2D son el intestino, riñones y hueso. A nivel renal, la 1,25-(OH)2D estimula la reabsorción tubular de calcio PTH dependiente. La PTH incrementa, por sí misma, la conversión en los túbulos proximales renales de 25-(OH)D a 1,25-(OH)2D. La 1,25-(OH)2D y PTH actúan conjuntamente a nivel esquelético regulando el recambio óseo. En el intestino, la 1,25-(OH)2D aumenta la absorción de calcio y fósforo.

Efectos extraesqueléticos Se conocen en la actualidad otras propiedades y efectos extraesqueléticos de la VD. Casi todos los tejidos y células en el cuerpo humano expresan el VDR. La enzima 25-(OH)D-1α hidroxilasa (CYP27B1) que es la responsable de la conversión de 25-(OH)D a 1,25-(OH)2D, se encuentra principalmente en las células renales, pero también en otros tipos celulares como macrófagos activados, células dendríticas, linfocitos T, B y células pulmonares, generando hormona activa en forma autócrina o parácrina en estos sitios. La actividad y concentración de esta enzima en los tejidos extrarenales no se encuentra regulada por señales del metabolismo de calcio, sino por otros factores específicos, como señales moleculares inflamatorias o el estado de desarrollo celular. La 1,25-(OH)2D activa al VDR, que luego se une una isoforma del receptor X de retinoides (RXR) para formar la macromolécula VDR-RXR, que estimula una serie de procesos de transcripción que llevan a la activación celular en una variedad de órganos y tejidos(2-4). El desarrollo del conocimiento de la biología, fisiopatología y múltiples efectos de la VD han llevado al cambio del paradigma clásico de esta hormona con acción predominantemente osteocéntrica al nuevo modelo pleiotrópico en múltiples órganos y tejidos.

Capacidad inmunomoduladora La capacidad inmunomoduladora de la VD constituye la base del rol en la defensa de infecciones, prevención de enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias crónicas. Existe una gran cantidad de estudios epidemiológicos que señalan que los riesgos de cáncer, enfermedades infecciosas, autoinmunes y cardiovasculares son mayores cuando los niveles de 25(OH)D son menores de 20 ng/ mL y que disminuyen con concentraciones superiores. Sin embargo, no existen datos de estudios aleatorizados que demuestren que la suplementación con VD disminuya el riesgo de cáncer o mejore su pronóstico, disminuya el riesgo o severidad de enfermedades infecciosas, autoinmunes o el riesgo de enfermedad cardiovascular o metabólica(5-10). 28

Mucha de la evidencia en contra de los beneficios pleiotrópicos de la VD se basa en estudios aleatorizados y metaanálisis con bajo número de casos, diseño criticable y seguimiento de corto plazo. Por otra parte, tampoco existen actualmente estudios de diseño prospectivo que definan los niveles óptimos de 25(OH)D para la salud extraesquelética. Otra de las razones de la diferencia entre los resultados de los estudios observacionales y los estudios aleatorizados es que los niveles de VD están influidos por múltiples factores, reflejan el tipo de vida de los individuos, y resulta difícil cuantificar estos factores, como la cantidad de sol o de ejercicio que una persona realiza o cuan variada es su dieta. Mientras que ña información científica disponible resulta contradictoria y genera confusión, las determinaciones plasmáticas y la suplementación de VD continúan en ascenso a nivel mundial.

Requerimientos y niveles de vitamina D Las guías de los Institutos de Medicina de EE.UU. (IOM) tienen un enfoque osteocéntrico enfocado en el metabolismo fosfocálcico y en los requerimientos para la salud ósea. Recomiendan un aporte dietético de VD para mantener una concentración deseable de 25(OH) D de 600 UI/día para adultos entre 19 y 70 años, y de 800 UI/día para mayores de 70 años en individuos con mínima exposición solar(11). La Sociedad de Endocrinología de EE.UU. estima los requerimientos de los adultos entre 1500-2000 UI/día. La dosis diaria de VD en las personas con obesidad (IMC > 30 kg/m2) es hasta 3 veces mayor que la recomendada para sujetos con peso corporal normal(12). No existe acuerdo en las concentraciones necesarias de 25(OH)D para considerar deficiencia de VD. El nivel mínimo de 20 ng/mL de 25(OH)D establecido por el IOM no es compartido por otras organizaciones. El Grupo de Osteopatías de la Sociedad Uruguaya de Reumatología (GEOSUR) considera que los valores mínimos deseables se encuentran entre 30 y 50 ng/mL(13). Si bien la 25(OH)D es el sustrato de la 25(OH)D-1α hidroxilasa para la síntesis de 1,25(OH)2D tanto en tejido renal como extra-renal, parece existir variación en las concentraciones mínimas necesarias dependiendo de cada tejido y función. La evidencia muestra que las concentraciones óptimas de 25(OH)D requeridas para lograr los efectos extraesqueléticos oscilan entre 30 y 50 ng/mL(14). Los resultados de numerosos metaanálisis, estudios aleatorizados y observacionales muestran que las concentraciones de 25(OH)D necesarias para cubrir los requerimientos de los tejidos humanos que expresan VDR son de aproximadamente 40 ng/mL(14-17).

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Actualización terapéutica

Facal J Tabla 1: Niveles de 25(OH)D y significado clínico 25(OH)D (ng/mL)

Diagnóstico

< 20

Déficit de vitamina D

20-30

Insuficiencia de vitamina D

>30

Niveles suficientes de vitamina D

40-60

Niveles óptimos de vitamina D

Tabla 2: Recomendación de estudio de déficit de vitamina D en adultos Población

Adultos asintomáticos >18 años, no embarazadas, en la comunidad.

Recomendación

No recomendado (evidencia insuficiente).

Valoración del riesgo

Personas con baja ingesta de VD, disminución de la absorción de VD, escasa o nula exposición solar. La obesidad y pigmentación oscura de la piel se pueden asociar a déficit de vitamina D.

Estudios de laboratorio

Numerosos métodos disponibles, pero es difícil determinar la precisión de los mismos.

Tratamiento

La vitamina D oral es la forma más frecuente de tratamiento. El aumento de la exposición solar y el aporte dietético son otras alternativas, pero no suelen ser suficientes.

Balance de beneficios y daños

No se dispone de evidencia para determinar el balance riesgo/ beneficio del screening del déficit de vitamina D en adultos asintomáticos.

Adaptado de: Screening for vitamin D deficiency in adults: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement(18).

Si la disponibilidad de 25(OH)D cae por debajo de las concentraciones críticas específicas para esa célula o tejido, sufrirán deficiencia de VD con consecuencias metabólicas locales, aun cuando las concentraciones séricas de 25(OH)D puedan encontrarse en “rango normal”. Las concentraciones mínimas efectivas de 25(OH)D son menores para el esqueleto (fracturas osteoporóticas 20 ng/mL) en comparación con las necesarias para otras acciones extraesqueléticas (depresión 30 ng/mL, enfermedad cardiovascular y diabetes 32 ng/mL, infecciones respiratorias 38 ng/mL, cáncer 40 ng/mL)(1,16).

Recomendaciones de estudio de vitamina D El objetivo principal de la suplementación con VD es lograr y mantener concentraciones óptimas de 25(OH) D, sin producir eventos adversos. Varias organizaciones y sociedades científicas no recomiendan la determinación sistemática de los niveles de VD en la población general ya que no hay evidencia del beneficio de la identificación y tratamiento del déficit de VD en adultos asintomáticos. Sin embargo, sí se recomienda el estudio en determinados grupos con mayor riesgo clínico de déficit de VD: • personas con baja ingesta de VD, • disminución de la absorción de VD, • poca o nula exposición solar, o • pacientes con hipercalcemia o función renal alterada(18). La obesidad y la pigmentación oscura de la piel pueden asociarse con niveles bajos de 25(OH)D, pero no se conoce si los mismos reflejan realmente un déficit de VD o si se asocian con eventos clínicos adversos en estas poblaciones. La obesidad puede determinar un mayor secuestro de VD en el tejido adiposo, pero sin embargo, la VD estaría aún biodisponible. Algunos trabajos sugieren que el aumento de edad y el sexo femenino también se asocian con mayor riesgo de déficit de VD, pero estos hallazgos parecen ser inconsistentes. Otras organizaciones, como el Congreso Americano de Obstetricia y Ginecología, la Sociedad Americana de Geriatría y Fundación Nacional de Osteoporosis sólo recomiendan la determinación de 25(OH)D como parte del manejo clínico de la osteoporosis y la prevención de caídas(19-21). Existen numerosos métodos de laboratorio para medir 25(OH)D, cuya sensibilidad y especificidad no es uniforme debido en parte a la ausencia de un estándar de referencia internacional y a la falta de consenso en los valores para definir déficit de VD. Los resultados pueden variar según el método utilizado o incluso entre diferentes laboratorios utilizando la misma técnica. También se debe considerar que la 25(OH)D puede actuar como un reactante de fase aguda negativo y por lo tanto, los niveles pueden disminuir en respuesta a la inflamación. Por último, no está establecido si los rangos de referencia son los mismos en diferentes grupos étnicos(18). El nivel sérico de 25(OH)D generalmente utilizado para definir deficiencia en estudios poblacionales es de 30 ng/mL o menos. La prevalencia de déficit de VD varía ampliamente según el período del año, punto de corte, población estudiada, diseño del estudio y método de testeo. Las estimaciones son variables, desde valores de 19% utilizando un

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Vitamina D método estadístico hasta tan altos como 77% basados en datos del NHANES (Encuesta Nacional de Salud y Nutrición) entre 2001 y 2004(22,23). La Sociedad Americana de Endocrinología define déficit de VD para niveles séricos de 25(OH)D por debajo de 20 ng/mL e insuficiencia entre 21 y 29 ng/mL. Del punto de vista de la suplementación, se recomienda alcanzar concentraciones séricas por encima de 30 ng/ mL, con rango preferencial entre 40 y 60 ng/mL(12). Las guías europeas recomiendan el uso de suplementos de VD para alcanzar y mantener concentraciones óptimas de 25(OH)D entre 30 y 50 ng/mL(24). La pauta de suplementación de VD en la población general, considerada sana, debería ser específica para el grupo etario, peso corporal, etnia (color de piel) y latitud de residencia(1). La determinación de niveles plasmáticos de 25(OH)D y la suplementación en individuos con una determinada enfermedad dependerá de si la enfermedad coincide, o está relacionada al déficit de VD. La mayoría de las recomendaciones para individuos con enfermedades (sujetos no sanos) consideran niveles séricos mínimos de 25(OH)D de 30 ng/mL y máximos de 50 a 60 ng/mL(1).

Recomendaciones de suplementación Existe una gran cantidad de datos epidemiológicos y de estudios observacionales que indican que el riesgo de cáncer, enfermedades infecciosas, autoinmunes y cardiovasculares son mayores cuando los niveles de 25(OH) D son menores a 20 ng/mL y que los riesgos disminuyen con concentraciones superiores. Sin embargo, no se dispone de datos de estudios aleatorizados que la suplementación con VD pueda disminuir el riesgo de cáncer o su pronóstico, disminuir la severidad de infecciones o enfermedades autoinmunes o disminuir los riesgos de enfermedades cardiovasculares o metabólicas(6-10). Aunque los estudios observacionales muestran una asociación entre niveles bajos de VD y el riesgo de hipertensión y eventos cardiovasculares, la mayoría de los estudios aleatorizados no muestran un beneficio de la suplementación con VD en la salud cardiovascular(25). En el estudio VITAL-Rhythm no se demostró que la suplementación con ácidos grasos omega-3 840 mg/día (EPA/DHA) y/o 2000 IU/día de vitamina D3 redujeran o aumentaran la probabilidad de fibrilación auricular incidental durante un tratamiento con una media de 5,3 años(26). Los estudios observacionales sugieren que niveles bajos de VD se relacionan con desarrollo de diabetes. Si bien el nivel de VD es menor en individuos con obesidad y 30

diabetes tipo 2, se desconoce si el mismo tiene relación causal(27). Sin embargo, los estudios de intervención muestran resultados negativos o efectos beneficiosos limitados. En un metaanálisis de 23 estudios no se encontró efecto de la suplementación con VD en la glicemia (19 estudios) ni en las medidas de insulinoresistencia (12 estudios)(28). En un estudio con 2423 personas en alto riesgo de diabetes (prediabetes), la suplementación con 4000 UI/día de VD no tuvo un efecto significativamente menor en la sobrevida libre de diabetes que el placebo(29). Se debe considerar que algunos factores asociados con la obesidad pueden disminuir el efecto de la suplementación con VD, ya que es conocido que los individuos con obesidad tienen mayor capacidad de almacenamiento de VD por secuestración grasa o por dilución volumétrica, determinando niveles plasmáticos menores de VD(30,31). En el Women’s Health Initiative Trial que incluyó 36.282 mujeres postmenopáusicas sanas, la suplementación con calcio y VD no determinó un beneficio en la sobrevida, si bien se demostró una mejoría significativa en la densidad mineral ósea medida en la cadera(32). Muchos estudios observacionales han evaluado la relación entre niveles séricos de VD y cáncer. Los datos de los estudios aleatorizados sugieren un beneficio mayor de la VD en la mortalidad por cáncer y sobrevida, que en la incidencia de cáncer. Estos datos sugieren que la VD puede tener un rol en la reducción de cánceres más avanzados o fatales. Los estudios de laboratorio y animales muestran que la VD puede inhibir la carcinogénesis y enlentecer la progresión tumoral, incluyendo la promoción de la diferenciación celular, inhibición de la proliferación de las células tumorales además de sus efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores, proapoptóticos y antiangiogénicos. Los niveles séricos más altos de 25(OH)D en pacientes con cáncer al diagnóstico se han asociado con sobrevidas más prolongadas(33-36). En el estudio VITAL (Vitamin D and Omega-3 Trial), la incidencia total de cáncer invasor en el grupo tratado con VD fue 0,96 (IC 95%, 0,88-1,06) en comparación con placebo, pero la mortalidad total por cáncer fue 0,83 (0,67-1,02), lo que sugiere un probable rol de la VD en la reducción de cáncer metastásico y letal(37). Un análisis secundario recientemente publicado de este estudio mostró que la suplementación con altas dosis diarias VD durante 5 años redujo la incidencia de cáncer avanzado (metastásico o fatal) en toda la cohorte de adultos sin diagnóstico inicial de cáncer, con una reducción aún mayor del riesgo en individuos con peso normal(38). La 1,25(OH)2D no solo modula el crecimiento y diferenciación celular sino que también regula el sistema inmune (ej. producción de beta defensina y cetelicidina,

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Facal J

Figura 1 Vitamin D (Activo) y Placebo: Incidencia acumulativa de las tasas de cáncer metastásico y fatal de cualquier tipo. Tomado de: Chandler PD, Chen WY, Ajala ON, et al. Effect of Vitamin D3 Supplements on Development of Advanced Cancer. A Secondary Analysis of the VITAL Randomized Clinical Trial(38).

modula la producción de citoquinas antiinflamatorias como IL-4, IL-5 y aumenta la actividad linfocítica). En 2017, se publicó un metaanálisis que incluyó 25 estudios con un total de 11300 participantes. El objetivo de la investigación era medir el efecto de la suplementación con VD sobre el riesgo de infecciones agudas del tracto respiratorio superior y los factores que modificaban este efecto. Se encontró que la suplementación de VD reducía el riesgo de infecciones respiratorias agudas en todos los pacientes que recibían suplementación diaria y que los que presentaban un nivel plasmático basal menor de 10 ng/mL 25(OH)D se beneficiaron más que los que presentaban niveles plasmáticos superiores(39). Sin embargo, no se ha demostrado aún en forma fehaciente una relación causal entre déficit de VD y riesgo de infecciones. En vista a la gran variedad de enfermedades infecciosas, es necesaria la realización de más estudios para definir qué grupo puede beneficiarse más de la suplementación con VD. Hay varios estudios aleatorizados en curso para clarificar los posibles beneficios de la suplementación con VD en enfermedades infecciosas. Por el momento, no se recomienda la suplementación con VD para la prevención de infecciones respiratorias altas o de las exacerbaciones agudas del EPOC(5).

Vitamina D y COVID-19 Existe interés creciente en la suplementación con VD durante la pandemia COVID-19. Se reportan niveles más bajos de 25(OH)D en pacientes con COVID-19 críticos que en pacientes internados en

Actualización terapéutica sala de cuidados convencionales. Sin embargo, múltiples factores asociados a niveles bajos de VD también se relacionan con la severidad de la infección por COVID-19 y pueden constituir factores de confusión, como mayor edad, índice de masa corporal elevada y comorbilidades(40,41). Un estudio analizó la relación de la severidad y mortalidad por COVID-19 y las concentraciones promedio de 25(OH)D en 12 regiones de Europa. La correlación entre las concentraciones de 25(OH)D y la tasa de mortalidad por COVID-19 alcanzó significación convencional (p=0,46) en los adultos mayores en diversos países europeos. Los países ubicados en una latitud más baja y soleados, como España e Italia, presentaron bajas concentraciones promedio de 25(OH)D y las tasas europeas más elevadas de infección y mortalidad por COVID-19. Por el contrario, en latitudes más altas, hubo menos deficiencia de VD y tasas más bajas de infección y mortalidad por COVID-19. Los países con políticas de fortificación de los alimentos con VD mostraron tasas más bajas de infección, mientras que los países sin dichas políticas, presentaron tasas más altas de deficiencia de VD y la afectación por COVID-19 fue más severa(42). Otro estudio analizó el número de casos y la mortalidad por COVID-19 en 20 países europeos. Se halló correlación negativa entre los niveles promedio de VD (16,3 ng/mL) y el número de casos, así como de muertes por COVID-19/millón de habitantes en cada país (p=0,05). Los niveles de VD son extremadamente bajos en la población más añosa, como la residente en España e Italia. En dichos países, se observaron los niveles promedio más bajos de VD y las cifras más elevadas tanto de casos como de muertes por COVID-19. Pese a la menor exposición solar en los países más nórdicos, los niveles promedio de VD fueron más elevados. En Finlandia y Noruega, la morbilidad y la mortalidad fueron más bajas. Esta asociación cruda entre los niveles séricos de vitamina D y la mortalidad por COVID-19, se notó especialmente en la población más añosa, que constituye la más vulnerable por la alta prevalencia de deficiencia de VD(43). En un estudio realizado sobre 7807 individuos de la población general en Israel que fueron sometidos a un test para SARS-CoV-2 y que poseían al menos una determinación previa de 25(OH)D se definieron niveles subóptimos los menores a 30 ng/mL. El nivel plasmático medio de 25(OH)D fue significativamente menor en los individuos COVID-19 positivos (18,3 ng/mL vs. 20,4 ng/ mL; p<0,001). El principal hallazgo de este estudio fue que los niveles bajos de 25(OH)D representan un factor de riesgo independiente de infección por COVID-19 y, especialmente para la internación, después del ajuste por edad, sexo, enfermedades concomitantes y estrato socioeconómico. Los niveles de 25(OH)D menores

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Vitamina D a 20 ng/mL prácticamente duplicaron el riesgo de internación(44). Se realizó un estudio retrospectivo caso-control en el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla con 216 pacientes con COVID-19 y 197 controles de la población. Se evaluó la asociación entre niveles séricos de 25(OH)D y la severidad de COVID-19 (ingreso a CTI, requerimiento de ventilación mecánica o mortalidad). No se demostró una relación entre concentraciones de VD o déficit de VD y la severidad de la enfermedad(45). En un estudio piloto recientemente publicado realizado en España de 76 pacientes hospitalizados con COVID-19 e infección respiratoria aguda (neumonía bilateral), se aleatorizaron 2 grupos, uno con calcifediol oral y otro con placebo; todos recibieron tratamiento habitual para COVID-19. Los pacientes del grupo calcifediol requirieron ingreso en un porcentaje menor a la unidad de cuidados intensivos (2 versus 50%). Sin embargo, un análisis posterior determinó que la proporción de pacientes con comorbilidades era mayor en el grupo no suplementado, diabetes (19 versus 6%), hipertensión (58 versus 24%), factores de riesgo asociados a severidad de COVID-19(46). No existe evidencia que la suplementación con VD reduzca la severidad de COVID-19, pero sin embargo, numerosas organizaciones sanitarias recomiendan actualmente el aporte complementario de VD para la población general y, en especial, para los grupos de mayor riesgo de deficiencia de VD, con el objetivo de contribuir a reducir el riesgo de infección y/o atenuar la gravedad del COVID-19. En el contexto de la pandemia por COVID-19, la Sociedad Internacional de Inmunonutrición ha propuesto un aporte de entre 400 UI - 2000 UI de VD como medida encaminada a fortalecer el sistema inmune(47). La suplementación en pacientes con COVID-19 debería ser la necesaria para alcanzar los niveles recomendados pero las dosis no deberían ser superiores ni exceder este límite.

Formas de suplementación de vitamina D disponibles La mayoría de las guías recomiendan concentraciones séricas de 25(OH)D mínimas de 30 ng/mL con un límite superior en 50 ng/mL en los adultos mayores, particularmente adultos frágiles, que tienen mayor riesgo de caídas, lesiones y fracturas. Para la obtención y mantenimiento de estos valores se requiere una suplementación regular de VD con dosis de 3000 a 5000 UI/día(48). Los pacientes con déficit de VD confirmado por laboratorio con concentraciones de 25(OH)D inferiores a 20 ng/mL deberían recibir tratamiento con VD, con dosis ajustadas por edad y peso durante un período de 1 a 32

Figura 2 Porcentaje de casos COVID-19 (excluyendo aquellos que recibían vitamina D al ingreso) y controles de acuerdo a diferentes intervalos de niveles séricos de 25OHD. Tomado de: Hernández JL, Nan D, Fernández-Ayala M, et al. Vitamin D status in hospitalized patients with SARS-CoV-2 infection(45).

3 meses. El control de laboratorio no debería realizarse antes de las 8 a 12 semanas del inicio del tratamiento(1). Se debe considerar si el individuo presenta enfermedades concomitantes antes de establecer la dosis de suplementación. En adultos y ancianos con déficit de VD la dosis habitual de VD es 7.000 a 10.000 UI/día. Pero los pacientes que presentan malabsorción intestinal suelen requerir dosis mayores, de hasta 50.000 UI/día 2 o 3 veces a la semana(24). La farmacología de la VD con vida media de 3 semanas permite su uso a intervalos más prolongados que los diarios, en regímenes posológicos semanales o mensuales(49,50). La elección de la forma de suplementación se debe basar en cómo lograr la mejor adherencia individual al tratamiento a largo plazo. Algunos autores plantean que la administración a intervalos mayores a 1 mes podría determinar concentraciones sanguíneas variables. Si bien la administración de dosis mayores en intervalos de tiempo más prolongados producen un aumento transitorio de las concentraciones de 1,25(OH)2D, no se acompaña de hipercalcemia, y si bien el aumento inicial es transitorio, no se reitera con las siguientes dosis. Se han realizado estudios farmacocinéticos en adultos voluntarios sanos con déficit basal de 25(OH)D valorando 2 formulaciones de VD de 100.000 UI (líquida y en cápsulas blandas). El estudio realizado en el norte de Francia tuvo una duración de 4 meses (invierno y primavera) y participaron 53 adultos de ambos sexos. Se determinaron las concentraciones séricas de 25(OH)D a distintos

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Actualización terapéutica

Facal J intervalos de tiempo, al igual que los niveles de calcio sérico y parathormona. Los niveles séricos de 25(OH)D se mantuvieron en valores entre 20 y 30 ng/mL después de la administración de dosis única de 100.000 UI durante los 4 meses del estudio en el grupo que recibió la formulación en cápsulas blandas, mientras que estuvo por debajo de 20 ng/mL durante todo el estudio en los que recibieron la solución oleosa en ampollas. Ambos tratamientos fueron bien tolerados y no se reportaron eventos adversos severos ni relacionados con la medicación del estudio(51). Los pacientes con disfunción hepática severa o enfermedad renal crónica son los únicos grupos que requieren el uso de metabolitos de la VD activada. En pacientes con

enfermedad renal crónica se administra calcitriol y en pacientes con enfermedad hepática crónica calcifediol (si estuviera disponible). Se debe ser particularmente cuidadosos con la suplementación con VD en los pacientes que presenten enfermedades granulomatosas como sarcoidosis y en algunas formas de linfomas, ya que pueden presentar hipercalcemia con concentraciones de 25(OH)D superiores a 30 ng/mL. Estos pacientes deben mantener los valores plasmáticos entre 20 y 30 ng/mL para prevenir osteomalacia pero también para evitar la aparición de hipercalcemia(52). La suplementación con VD está indicada en personas con osteomalacia y en individuos con déficit de VD

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Vitamina D confirmado por laboratorio, bajo supervisión médica y por un tiempo establecido. No está aprobada la indicación para reducir mortalidad ni para el tratamiento de otras enfermedades. Las concentraciones fisiológicas de 25(OH)D entre 30 y 50 ng/mL están asociadas con beneficios pleiotrópicos en la salud y con reducción de la mortalidad por todas las causas. No se recomienda alcanzar y mantener concentraciones superiores a éstas. Si bien existe en la población una percepción global de los beneficios de la VD, no se debe estimular ni permitir

la automedicación ya que puede llevar a sobredosificación y no siempre se asocia a beneficios en la salud. La VD administrada a largo plazo en forma inapropiada puede traer complicaciones como hipercalcemia e hipercalciuria(53,54). De acuerdo a la mayoría de las guías internacionales, la dosis máxima de VD tolerable, segura y sin eventos adversos en adultos y ancianos es de 10.000 UI/día.

Aprobado para publicación: 30/11/2020

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Actualización terapéutica

Facal J

GSK Zolben

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Cuándo sospechar de una enfermedad reumática en pediatría

Pfizer Xeljanz

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Encare clínico

Cuándo sospechar de una enfermedad reumática en pediatría Dr. Juan Cameto Médico Pediatra. Especializado en Reumatología Infantil. Servicio Reumatología Infantil. Hospital Dr. Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires, Argentina. Centro Hospitalario Pereira Rossell. Hospital Policial. Hospital Central de las Fuerzas Armadas. Montevideo, Uruguay. Resumen. La patología musculoesquelética es muy frecuente en niños y adolescentes. Se trata generalmente de problemas autolimitados o secundarios a traumas menores, pero existen otras causas (infecciosas, tumorales o inflamatorias) que hay que tener presentes. El objetivo del despistaje precoz de las enfermedades reumáticas infantiles es evitar o reducir su impacto físico, psíquico y social mediante una adecuada prevención, diagnóstico y tratamiento. Un precoz y adecuado diagnóstico, incluida una derivación precoz al reumatólogo infantil son esenciales a fin de evitar complicaciones a corto y largo plazo, y eventuales secuelas con las consecuentes limitaciones en la vida diaria.

Abstract. Musculoskeletal pathology is very common in children and adolescents. These are generally self-limited problems or secondary to minor trauma but there are other causes (infectious, tumorous or inflammatory) that must be taken into account. The objective of early screening of childhood rheumatic diseases is to avoid or reduce their physical, mental and social impact through adequate prevention, diagnosis and treatment. An early and adequate diagnosis, including an early referral to the Children’s Rheumatologist, are essential in order to avoid short- and long-term complications and eventual sequelae with the consequent limitations in daily life.

Palabras clave: reumatología pediátrica, dolor, inflamación, despistaje, referenciación. Key words: pediatric rheumatology, pain, inflammation, screening, referral.

¿Qué es la reumatología pediátrica? La reumatología pediátrica es una subespecialidad pediátrica reciente (1996). Es la disciplina clínica que estudia enfermedades o desórdenes inflamatorios y no inflamatorios del tejido conectivo, que constituyen desórdenes crónicos multisistémicos con manifestaciones clínicas de la inflamación aguda y crónica del tejido musculoesquelético, vasos sanguíneos y piel. La patología musculoesquelética es muy frecuente en niños y adolescentes. El objetivo del despistaje precoz de las enfermedades reumáticas infantiles es evitar o reducir su impacto físico, psíquico y social mediante una adecuada prevención, diagnóstico y tratamiento. Se trata generalmente de problemas autolimitados o secundarios a traumas menores, pero existen otras causas (infecciosas, tumorales o inflamatorias) que hay que tener presentes. Dentro de la reumatología pediátrica se incluyen 6 grandes enfermedades de tipo inflamatorio y síndromes dolorosos (ver figura 1). E-mail: cametojuan@gmail.com

Historia clínica del paciente reumático Una historia clínica bien realizada y cuidadosa del niño, nos permite orientarnos hacia una patología reumática, descartando otros diagnósticos circunstanciales.

Motivos de consulta y anamnesis Los motivos de consulta de mayor frecuencia en reumatología pediátrica pueden resumirse en: • Impotencia funcional de una extremidad • Inflamación articular • Dolor articular, acompañado o no de rigidez • Positividad para algún marcador de enfermedad reumatológica • Síntomas extraarticulares La anamnesis debe incluir un adecuado interrogatorio del dolor (aparición con o sin movimientos, presencia de dolor nocturno, el calmar o no con analgésicos comunes). Debe preguntarse conjuntamente la existencia o no de limitación funcional y rigidez matinal. La rigidez matinal (rigidez articular que mejora con los movimientos) tiene valor si supera los 30 minutos, pu-

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Cuándo sospechar de una enfermedad reumática en pediatría

Figura 1

diendo llegar a horas en pacientes con alta actividad de la enfermedad articular. El dolor mecánico se caracteriza por empeorar con la actividad física. No asocia rigidez matutina. Por el contrario, el dolor inflamatorio es más intenso por las mañanas al levantarse y mejora con la actividad física. Asocia rigidez matutina y en muchos casos síntomas locales inflamatorios, principalmente aumento de tamaño articular y calor local.

Síntomas y signos asociados Además del dolor articular, la limitación articular y la rigidez matinal, también deben interrogarse específicamente: • Otras artralgias, talalgia o específicamente lumbalgia. • Presencia o no de aftas bucales (≥ 2-3 episodios al año), caries frecuentes o sequedad bucal. • Molestias oculares: enrojecimiento, dolor, lagrimeo, fotofobia, sequedad. • Molestias urinarias: disuria, episodios de irritación balanoprepucial o vulvovaginitis a repetición, aftas en mucosa genital. • Manos frías (cambios de coloración de manos y/o pies con el frío), lo que puede orientar a trastornos vasomotores simples, hasta un fenómeno de Raynaud primario o secundario. • Dolor abdominal recurrente, eventualmente acompañado de diarreas a repetición.

Antecedentes personales y familiares Los antecedentes personales son de suma importancia ya que en el grupo de las enfermedades autoinmunes puede constatarse la presencia de una segunda enfermedad autoinmune, principalmente el hipotiroidismo y diabetes mellitus tipo 1. Como en toda enfermedad pediátrica son de importancia: • Embarazo, parto y período neonatal • Alimentación, crecimiento y desarrollo físico y psicomotor • Certificado de esquema de vacunación al día 38

• Antecedentes médico-quirúrgicos • Enfermedades tiroideas, hipotiroidismo, etc. • Viajes recientes • Contacto con animales, picaduras • Episodios febriles “sin foco” frecuentes Dentro de los antecedentes familiares debe interrogarse en forma específica la presencia o no de enfermedades reumáticas y/o enfermedades autoinmunes: diabetes mellitus, enfermedades tiroideas, enfermedad celíaca, psoriasis, vitíligo, enfermedades inflamatorias intestinales y neurológicas.

Examen físico Inspección Se debe observar al paciente en bipedestación, cómo se mueve e interactúa con el medio. Se debe valorar la marcha y carrera, cualquier alteración o asimetría puede orientarnos a localizar el problema. La inspección del raquis y nivelación pélvica también pueden orientar el diagnóstico. Es importante valorar asimetrías por alteraciones del crecimiento (micrognatia, dismetrías), que podrían indicar trastornos inflamatorios de larga duración.

Palpación Permite localizar el dolor, detectar derrame articular, engrosamiento sinovial articular o tendinoso, tumefacción de partes blandas, evaluación de rangos de movimientos o la presencia de retracciones.

Movilización Debe ser tanto activa como pasiva y comparar con el lado contralateral sano o con un niño de edad similar sano.

Maniobras específicas Ayudan a localizar de manera más exacta la lesión orgánica (tendón, ligamento, etc.) Suelen ser maniobras de estrés, atrapamiento o estiramiento muscular concretas.

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Encare clínico

Cameto J

Gramón Bagó Artrisedol

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Cuándo sospechar de una enfermedad reumática en pediatría

Paraclínica

TSH y T4

Cabe identificar qué paraclínica debe solicitar el pediatra de atención primaria, o el médico de familia, ante un paciente con sospecha de una enfermedad reumática. Respecto a los exámenes complementarios debemos tener en cuenta los avances significativos en las últimas décadas. Para la interpretación clínica del laboratorio, debemos analizar cada examen y basarnos en: • Especificidad y sensibilidad • Valor predictivo positivo y negativo • Comprensión de las pruebas inmunológicas • Métodos utilizados en las mismas

Se indican a fin de descartar manifestaciones reumatológicas de endocrinopatías. También se deben solicitar estudios para evaluar la asociación con otras enfermedades autoinmunes.

Hemograma

• Serie roja: evaluar la presencia o no de anemia y si la misma es microcítica o normocítica. Debemos tener en cuenta que, si existe anemia, y esta es secundaria al proceso inflamatorio crónico, la misma suele ser mormocítica y normocrómica. • Serie blanca: Leucocitosis: suele acompañar a los procesos inflamatorios con alta actividad p.e.: Artritis Idiopática Juvenil a forma sistémica (AIJs). Leucopenia: suele verse en las enfermedades multisistémicos con un tipo celular afectado, p.e.: Lupus Eritematoso Sistémico pediátrico (LESp). • Plaquetas: Hiperplaquetosis: suele acompañar a los procesos inflamatorios con alta actividad p.e. AIJs. Plaquetopenia: al igual que la leucopenia suele verse en las enfermedades multisistémicas con un tipo celular o mas afectados, p.e.: LESp.

Proteína C reactiva Por lo general es menos específica de inflamación, excepto en la AIJ a forma de EASN, y se eleva ante cuadros infecciosos de valor para diagnóstico diferencial.

VES Es uno de los elementos de mayor especificidad para el seguimiento, sobretodo en pacientes poliarticulares o en la AIJ a forma sistémica.

Función renal Es de importancia a fin de controlar los efectos secundarios de la medicación, p.e.: AINE.

Funcional y enzimograma hepático Extremadamente útil por la necesidad de contar con valores normales en dicho estudio previo al inicio de la medicación inmunosupresora (p.e.: metotrexate); la GGT aumentada debe hacernos sospechar de una enfermedad hepática autoinmune como la hepatitis autoinmune.

Orina Puede ser normal o mostrar alteraciones que orienten a otros diagnósticos (p.e.: cilindruria en el caso del LESp), asimismo es de valor para el seguimiento en pacientes con AINE administrados por tiempo prolongado. 40

Perfil lipídico Puede asociarse dislipoproteinemia en las enfermedades con alta inflamacion (p.e.: LES).

Proteinograma electroforético

• Albúmina: puede estar normal o disminuida en caso de pérdida renal, p.e.: nefritis lúpica. • Alfa1, Alfa2 y Beta globulinas: pueden estar elevadas como en la RFA. • Gammaglobulinas: IgG, IgM e IgA, un aumento policlonal de éstas puede verse en las enfermedades autoinmunes.

Dosificación de inmunoglobulinas Es de utilidad para valorar y descartar inmunodeficiencia

Anticuerpos Antinúcleo Citoplasmáticos (ANA) Gran grupo de autoanticuerpos (componentes del núcleo y citoplasma) cuya determinación apoya el diagnóstico de LES, siendo uno de los criterios de clasificación inmunológicos para dicha enfermedad. Punto de corte 1:80. Identifica a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar Uveitis Crónica. Debe tenerse presente que se encuentran valores positivos también en ciertos casos en la población sana. Prevalencia en niños sanos: 5-18% (1:80-1:320). Son elementos de especificidad: ENA (anti Smith, Ro, La, dsDNA, Scl-70, Anti jo, Anti RNP, etc.).

Factor reumatoideo Familia de anticuerpos dirigidos contra la porción Fc de las inmunoglobulinas. De baja afinidad: generalmente isotipo IgM, vinculado a procesos infecciosos, transitorios o en pacientes sanos. Prevalencia en niños sano: 3-8%. De alta afinidad: asociado a cualquier isotipo, el más frecuente es el IgM, frecuentemente asociado a enfermedades autoinmunes. Está vinculado a mayor riesgo de progresión de la enfermedad, daño articular y discapacidad. Método de elección: ELISA.

Anticuerpos Antipéptido Citrulinado Cíclico (CCP). Grupo de autoanticuerpos dirigidos contra proteínas de tipo citrulina. Su principal relevancia clínica es la asociación con la AR del adulto con alta especificidad diagnóstica. En la AIJ tiene muy baja sensibilidad (14%) y en caso de ser positivo se asocia a formas articulares más severas. Actúa como predictor de progresión del daño radiológico.

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Encare clínico

Cameto J Complemento (C3-C4)

Ultrasonido Doppler

Participa en la respuesta a infecciones, aclaramiento del material apoptótico y en la respuesta inmune adaptativa. Puede estar elevado como respuesta inflamatoria o descendido por consumo, como en el caso del LESp.

Es de gran utilidad para despistar derrame articular, sinovitis y valorar las partes blandas como bursas y vainas tendinosas. Permite visualizar la existencia de vascularización utilizando la tecnología Doppler color. Valora lesiones de tipo destructivo e inflamatorio y se utiliza como guía en punciones diagnósticas o terapéuticas. (Ver fotos 3 y 4)

Imagenología Radiografía simple Debe ser siempre bilateral y comparativa. Es de utilidad para establecer daño articular, alteraciones de ejes. Dentro de los elementos catalogados como “daño radiológico precoz” se encuentra la desmineralización en bandas, yuxtarticular y la esclerosis subcondral. Asimismo, se pueden reconocer las líneas de detención del crecimiento (Líneas de Park -Harris) que nos hablan de episodios pasados de artritis muchas veces asintomáticas. Dentro de los elementos radiográficos que sugieren daño tardío, estrechamiento del espacio articular o pinzamientos (simétrico, asimétrico), en casos avanzados erosiones óseas, y en casos no tratados anquilosis (fusión de ambos huesos articulares) con la consecuente pérdida de la movilidad articular (ver fotos 1 y 2).

Ventajas • Relativo bajo costo y fácil acceso • Posibilidad de evaluar varias articulaciones en una misma sesión • No implica irradiación

Foto 3 Ecografía en escala de grises de articulación de cadera, la flecha

señala el derrame articular existente visualizándose como imagen hiperecoica.

Foto 1 Radiografía de carpos y manos. Daño radiológico precoz y tardío:

osteopenia en bandas yuxtarticular y pinzamientos de carpos; MCF e IFP.

Foto 2 Radiografía de rodillas: osteopenia yuxtarticular, pinzamientos, trastornos del crecimiento y trastornos de la alineación.

Foto 4 Ecografía Power Doppler de codo, nótese la hipertrofia sinovial

y la hipervascularización existente en la misma. Lo cual traduce inflamación.

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Cuándo sospechar de una enfermedad reumática en pediatría Desventajas • Operador dependiente • Duración del estudio • No todas las articulaciones son accesibles

Resonancia magnética Valora aspectos inflamatorios y destructivos de la enfermedad articular. Es más sensible que la clínica y la radiografía para cambios inflamatorios de tejidos blandos y erosiones óseas tempranas. (Ver foto 5)

Foto 5 RMN de articulación sacroiliaca con contraste (gadolineo) nótese

la alteración anatómica de ambas sacroiliacas y el edema óseo (zona blanca) de ambas márgenes de dicha articulación, siendo fiel indicador de inflación crónica a dicho nivel. Debe notarse también la existencia de una erosión en una de dichas articulaciones (lesión sacabocado indicado por la flecha).

Valora todas las estructuras implicadas en la enfermedad articular: membrana sinovial, espacio intraarticular, cartílago, erosiones, partes blandas. Posee potencial utilidad en el monitoreo de la eficacia del tratamiento. Existen nuevas técnicas que permiten evaluar las entesis.

Ventajas • Excelente contraste con partes blandas • Visualización de edema de médula ósea que traduce inflamación • Visualización directa del cartílago • Ausencia de radiación

Desventajas • Alto costo • Accesibilidad variable • Alergias al contraste • Posibilidad de requerir anestesia en pacientes menores a 10 años

¿Cuándo derivar al reumatólogo pediátrico? De forma urgente Debe derivarse al paciente de forma urgente al reumatólogo pediátrico ante dolor musculoesquelético 42

agudo, indicativo de artritis o miositis agudas, fundamentalmente cuando asocia alguna de las siguientes condiciones: • Edad <3 años, • Manifestaciones sistémicas asociadas graves (p.e.: fiebre) • Manifestaciones cutáneas (p.e.: rash malar, heliotropo) • Manifestaciones oculares (sospecha de uveítis) agudas

De forma ordinaria/no urgente Corresponde derivarse al paciente al reumatólogo pediátrico en forma no urgente ante: • Dolor musculoesquelético y sospecha de artritis/ entesitis/miositis de semanas de evolución, • Dolor musculoesquelético no explicado y/o recurrente (p.e.: esguinces recurrentes múltiples o desproporcionados con el traumatismo), • Episodios anteriores de artritis reiterados, • Sinovitis transitoria de cadera >1 episodio y especialmente si el paciente es mayor a 10 años, • Impotencia funcional o alteración en actividad • Necesidad diaria de analgésicos o AINE, • Otros síntomas y/o signos asociados: p.e. piel, ojos.

Conclusiones En suma, las enfermedades reumáticas en pediatría deben ser sospechadas ante síntomas musculoesqueléticos: dolor de características inflamatorias: artralgias, artritis, mialgias, miositis, entesitis o manifestaciones extraesqueléticas en piel, mucosas y fiebre. También se debe prestar atención a signos de alarma directos que pueden ser detectados en el examen físico: dolor, tumefacción o disminución de la movilidad articular/muscular/tendinosa e indirectos como alteraciones de la inspección estática, desviaciones raquis/miembros inferiores y dismetrías de miembros inferiores, alteraciones de la marcha o de la movilidad de la columna. Aprobado para publicación: 15/12/2020

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Encare clínico

Cameto J

Gador Detres

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Actualización terapéutica

Uso de glucocorticoides en el embarazo Dra. Stephanie Viroga

Especialista en Ginecotocología, Farmacología y Terapéutica Profesora Adjunta de Clínica Ginecotocológica A Profesora Adjunta del Departamento de Farmacología y Terapéutica Posgrado en Endocrinología Ginecológica Universidad de la República. Montevideo, Uruguay

Resumen. Los glucocorticoides son de los medica-

mentos con más amplio uso y el principal grupo de inmunomoduladores de la práctica clínica. Dadas sus amplias funciones y la amplia gama de efectos adversos que pueden presentar, su uso conlleva un minucioso análisis de su balance riesgo/beneficio. El uso de glucocorticoides en el período prenatal es una situación habitual, en particular para la inducción de la maduración pulmonar fetal, pero también en otras patologías maternas de tipo autoinmune se prescriben dirigidos a la madre o incluso con un objetivo fetal. Es necesario considerar si el objetivo terapéutico es la madre o el feto y en base a características farmacocinéticas, evidencia disponible de beneficios y riesgos seleccionar la mejor opción. El uso de glucocorticoides durante el embarazo puede llegar a ser vital para una paciente con patologías crónicas corticoideo-dependientes o incluso cambiar el pronóstico de un recién nacido que nazca de forma prematura.

Abstract. Glucocorticoids are one of the most widely used drugs and also represents the main group of immunomodulatory drugs in clinical practice. Given its extensive functions and the wide range of adverse effects that they have, their use involves a careful analysis of its risk/benefit balance. The use of glucocorticoids in the prenatal period is a common situation, for the induction of fetal lung maturation, but also in other maternal autoimmune pathologies these drugs are prescribed for the mother or even for a fetal objective. It is necessary to consider whether the therapeutic objective is the mother or the fetus, and thus select the best option based on pharmacokinetic characteristics, available evidence of benefits and risks. The use of glucocorticoids during pregnancy can become vital for a patient with chronic corticosteroid-dependent pathologies or even change the prognosis of a newborn who is born prematurely.

Palabras clave: glucocorticoides, embarazo, administración prenatal, maduración pulmonar fetal. Key words: glucocorticoids, pregnancy, antenatal, fetal lung maturation.

Funciones y mecanismos de acción Los glucocorticoides (GCC) son sin duda uno de los grupos de medicamentos con más amplio uso, debido a que remedan las funciones fisiológicas de los esteroides suprarrenales y por tanto tienen un papel en muchas afecciones del organismo. Representan además, el principal grupo de fármacos inmunomoduladores de la práctica clínica. Dadas sus amplias funciones, el gran problema de este grupo es la amplia gama de efectos adversos que puede presentar, por eso, su uso siempre conlleva un minucioso análisis de su balance beneficio riesgo(1). E-mail: stephyviroga@gmail.com

A modo de recordatorio, los GCC tienen un mecanismo de acción clásico que es el genómico y recientemente se ha descrito un mecanismo no genómico. En el mecanismo genómico el receptor es citosólico, y una vez formado el complejo corticoide receptor, se introduce en el núcleo con la capacidad de alterar la transcripción génica tanto para estimular como para inhibir la misma(1). El mecanismo no genómico puede darse al interaccionar con el receptor citosólico, pero sin internalizar en el núcleo, interactuando con proteínas intracelulares, determinando una rápida inhibición de mediadores inflamatorios como el ácido araquidónico, al interaccionar con receptores de membrana, tanto a nivel de

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Actualización terapéutica

Viroga S la superficie de la célula como de la mitocondria. De esta forma pueden reducir el ATP necesario para que las células inmunes mantengan sus funciones. Tanto las vías genómicas como no genómicas contribuyen al efecto antiinflamatorio e inmunomodulador, pero se activan de modo diferente: la vía no genómica es más rápida pero requiere dosis altas, se expresa sólo durante procesos inflamatorios agudos y la capacidad de expresar receptores aumenta a medida que aumenta la inflamación; mientras que la vía genómica se activa a dosis bajas, se satura a dosis de 100 mg de prednisona y es más lenta. Los glucocorticoides también pueden unirse a receptores en algunos tejidos epiteliales que intervienen en el transporte de electrolitos, como riñones, glándulas salivales y sudoríparas y colon(2).

Farmacocinética y efectos adversos Los diferentes glucocorticoides tienen diferentes afinidades por los receptores glucocorticoides y mineralocorticoides, lo que les da diferente perfil de efectos tanto beneficiosos como adversos. Para seleccionar el mejor glucocorticoide sintético es importante distinguirlos conforme a; • potencia antiinflamatoria, • efecto mineralocorticoide, • vida media biológica y • metabolismo. Se establecen así dosis equivalentes entre los diferentes glucocorticoides(3) (ver cuadro 1). Los glucocorticoides son activos por cualquier vía de administración, a lo que se suma en la administración parenteral el desarrollo de ésteres para alterar su liposolubilidad y modificar así su depósito, por lo tanto la absorción de estos depende de la vía y del éster utilizado. En la circulación se encuentran ampliamente unidos a proteínas plasmáticas y se distribuyen ampliamente con un volumen de distribución entre 0,5 y 2 litros/kg. Se eliminan principalmente por metabolismo hepático y su vida media es menor que su duración de acción(1).

Potencia mineralocorticoide

Dosis equivalente

Hidrocortisona Prednisolona Prednisona Betametasona Dexametasona

Potencia Glucocorticoide

Cuadro 1. Potencia de los diferentes GCC

1 4 4 30-40 25

1 0.25 0.25 Menor 0,01 Menor 0,01

20 5 5 0,75 0,75

Los efectos adversos dependen de la dosis como del tiempo de administración. Por ejemplo, tras su administración aguda se describen cuadros psicóticos e hiperglucemia. Frente a su administración crónica ocurre un hipercortisolismo iatrogénico que puede expresar obesidad central, intolerancia a la glucosa, predisposición a infecciones, cataratas, osteoporosis, pérdida de masa muscular y aumento de la presión arterial. La suspensión brusca de estos medicamentos, luego de un uso mantenido, puede llevar a un efecto adverso grave como la insuficiencia adrenal aguda(1).

Uso de corticoides en el embarazo El uso de glucocorticoides en el período prenatal es también una situación habitual. Quizás la situación más conocida es su uso para la inducción de la maduración pulmonar fetal, pero en muchas otras circunstancias como patologías maternas del tipo autoinmune, se prescriben estos medicamentos dirigidos a la madre o incluso con un objetivo fetal. El uso de medicamentos en el embarazo presenta ciertas particularidades. Primero en cuanto a los cambios farmacocinéticos que se dan, existen modificaciones tanto en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación. En esta situación se agrega un nuevo órgano, la placenta, que modifica los últimos pasos. Esto es principalmente relevante con el uso de glucocorticoides. En el embarazo existe la depuración placentaria como vía predominante de eliminación fetal de fármacos liposolubles. Por otra parte, se ha demostrado que la placenta tiene la capacidad de metabolizar fármacos a compuestos más activos o tóxicos; también puede actuar como un depósito. La transferencia placentaria se atribuye principalmente a la difusión. La difusión simple depende de: • la relación de la concentración plasmática materna y la concentración plasmática fetal, • de la liposolubilidad y peso molecular del fármaco, • del área a través de la que ocurre la transferencia y • del grosor de la membrana(4). En el caso de los glucocorticoides existe un metabolismo placentario por el cual la mayoría de los glucocorticoides se inactivan mediante la 11 beta hidroxi dehidrogenasa (ver figura 1). Sin embargo, esta inactivación es menor con dexametasona y betametasona, por lo tanto, si el objetivo terapéutico es el feto se debe elegir uno de estos, mientras que si el objetivo es la madre, se recomiendan el resto para evitar así la llegada al feto y sus posibles riesgos(5). El riesgo teratogénico de los medicamentos está determinado por múltiples variables, una de ellas el trimestre de uso, tanto por la eventual afectación de formación fetal como de la posibilidad de pasaje transplacentario

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Uso de glucocorticoides en el embarazo

Uso de GCC en patologías maternas Existen dos grandes grupos de enfermedades donde el objetivo para el uso de corticoterapia es la madre, como son las enfermedades autoinmunes y bronquiales, como el asma. En estas situaciones el objetivo terapéutico es la madre, y no debemos privar a la misma de un tratamiento necesario y de eficacia comprobada para su enfermedad, debiendo entonces seleccionarse aquel medicamento con menor riesgo para el binomio.

Figura 1 Metabolización placentaria de los GCC.

del medicamento. También está influenciado por el tipo y dosis de medicamento, características farmacocinéticas y tiempo de exposición, así como la susceptibilidad genética del feto. Es importante conocer de forma descriptiva el riesgo de cada medicamento en el embarazo en lugar de clasificar con categorías jerárquicas como se suele utilizar. La descripción del riesgo nos permite realizar un correcto balance riesgo/beneficio individualizado en el caso de cada paciente(6). El otro aspecto frente al uso de medicamentos en el embarazo es su perfil de riesgo, siendo el mayor temor el desarrollo de complicaciones fetoneonatales como malformaciones congénitas, pero no debemos olvidar la aparición de efectos maternos. En la madre la administración de corticoides es segura, ya que tienen una buena tolerancia sin aumento de efectos adversos como muerte materna, corioamnionitis o sepsis puerperal. Tras la administración de corticoides pueden darse efectos transitorios como hiperglucemia hasta el quinto día tras su administración y elevación de leucocitos que deben ser tenidos en cuenta para la interpretación de parámetros analíticos(7). El principal riesgo teratogénico descrito con el uso de glucocorticoides durante el primer trimestre es labio leporino y paladar hendido, si bien algunos estudios describen un aumento de su riesgo de hasta 3 cada 1000 nacimientos, debemos recordar que la población general tiene una incidencia de 1 en 1000. En el análisis de esta evidencia se destacan algunas limitantes como estudios de animales con dosis 15-150 veces superiores a las utilizadas habitualmente, diferentes tipos de estudios, diferentes resultados y múltiples factores confundentes por lo que la evidencia no es concluyente(8). Se han descrito otros posibles efectos adversos fetales sobre todo con el uso de GCC a dosis repetidas y aquellos que tendrían mayor pasaje placentario. Se ha descrito disminución del peso al nacer (MD-75,79 g, IC 95%-117,63 -33,96) y del perímetro cefálico, así como supresión adrenal y retraso psicomotor, pero solo en casos de uso prolongado(5,9,10). 46

Enfermedades autoinmunes Las patologías autoinmunes son frecuentes en mujeres en la edad reproductiva, por lo que frente a un embarazo es necesario optimizar el cuidado de estas patologías para lograr buenos resultados maternos y fetoneonatales. Generalmente estas pacientes se encuentran bajo tratamientos inmunomoduladores, y será necesario realizar un correcto balance riesgo/beneficio para la selección de los mismos en estos períodos, ya que algunos de estos medicamentos están contraindicados en esta etapa (por ejemplo micofenolato). En este tema tanto el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología como las sociedades internacionales de patologías autoinmunes han clasificados a los inmunomoduladores en bajo riesgo, intermedio o alto para su uso en el embarazo(11). Los glucocorticoides se consideran de bajo riesgo. Su uso en las patologías autoinmunes se realiza de forma crónica como mantenimiento y/o en empujes de la patología. Los más comúnmente utilizados son aquellos de uso oral como prednisona, lo que además mejora su perfil de riesgo fetal dado su alto porcentaje de inactivación placentaria. En su análisis de riesgo es necesario recordar la posibilidad de efectos adversos maternos como aumento del riesgo de hipertensión, hiperglucemia, mayor ganancia de peso y lesión gastrointestinal(11).

Asma En la patología asmática se utilizan los GCC como tratamiento de mantenimiento, sobre todo aquellos de uso por vía inhalatoria. Se describe un 4-8% aproximadamente de embarazos que cursan en pacientes asmáticas. La vía inhalatoria ha logrado disminuir los efectos sistémicos de estos medicamentos. A nivel materno son efectos locales como la disfonía o candidiasis bucofaríngea, efectos prevenibles con una correcta técnica de los inhaladores. En cuanto a los efectos fetoneonatales, existe numerosa evidencia sobre su seguridad. En una cohorte inglesa se demostró que no aumentaba el riesgo de malformacio-

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Actualización terapéutica

El País Institucional

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Uso de glucocorticoides en el embarazo Cuadro 2. Recomendaciones uruguayas para el uso de GCC prenatales Administrar glucocorticoides frente al riesgo de nacimiento en los próximos siete días, independientemente de la patología obstétrica o materna subyacente, en las siguientes edades gestacionales: • Entre las 24 - 34 semanas. • Entre las 23 y 23 semanas y seis días se evaluará según límite de periviabilidad del centro de cuidado intensivo. • Entre las 34 y 36 semanas más seis días, si no lo había recibido previamente. En estos casos no se recomienda la tocólisis para asegurar la administración de la dosis completa. • Previo a una cesárea electiva. • Sin inicio de trabajo de parto, hasta las 38 semanas y seis días de edad gestacional. De ser posible, el intervalo desde la última dosis hasta la realización de la cesárea debe ser no menor a 12 horas. Repetir serie de glucocorticoides: • En caso de repetir amenaza de parto pretérmino, a partir de los 14 días posteriores a la realización de la primera serie, si reitera riesgo de parto inminente y la edad gestacional es menor a 34 semanas. En RCIU (retención del crecimiento intrauterino), embarazos múltiples, infecciones congénitas y tuberculosis: • Administrar glucocorticoides frente al riesgo de nacimiento en los próximos siete días en las edades gestacionales analizadas. • No realizarlo de forma rutinaria sin este riesgo. ¿Dexametasona o betametasona? • Usar indistintamente dexametasona o betametasona, según disponibilidad.

nes con glucocorticoides inhalados usados en el primer trimestre (2.4% (CI 95 0.8-4.1)(12). Otro estudio de cohortes incluye también el período preconcepcional y valora principalmente el riesgo de cardiopatías congénitas, sin evidencia de mayor riesgo(13). En un análisis de base de datos se hace referencia a una posible asociación con atresia anorectal y onfalocele en el uso preconcepcional, pero en estos casos se habla de posibles factores confundentes como la severidad del asma enfermedad y la hipoxia a la que puede estar expuesta la mujer en el período preconcepcional y embrionario(14).

Inducción de la maduración pulmonar fetal En el mundo nacen más de un 10% de niños prematuros y un millón de niños al año fallecen como consecuencia directa de la prematuridad. Se suma a la prematuridad una elevada morbilidad con secuelas a corto y largo plazo: • enfermedad de membrana hialina, • hemorragia intraventricular, • enterocolitis necrotizante, • retinopatía, • ductus arterioso persistente, • sepsis, • displasia broncopulmonar, • discapacidad neurológica (incluyendo parálisis cerebral)(15). 48

El uso de corticoides prenatales ha demostrado disminuir la morbimortalidad de estos niños y es por tanto recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como intervención prioritaria(16,17). Los beneficios del uso de corticoides prenatales han sido demostrados en diferentes estudios multicéntricos(18). Sin embargo, se ha detectado un uso con diferentes criterios e incluso nuevos estudios han llevado a aumentar las situaciones que podrían requerir su indicación. Afortunadamente en el año 2018 en nuestro medio se elaboró una guía para unificar algunos criterios (ver cuadro 2)(19). Dexametasona y betametasona son los dos glucocorticoides utilizados para la inducción de la maduración pulmonar fetal debido a sus características farmacocinéticas que permiten su mayor pasaje placentario y la evidencia que acumulan de su uso. Ambos comparten el mecanismo de acción y los efectos farmacológicos (terapéuticos, adversos y tóxicos). En la década de 1960, Liggins a través de sus trabajos en ovejas, evidenció que aquellos fetos de ovejas que habían recibido corticoides previamente presentaban una mayor madurez pulmonar al nacer, y de este modo en el año 1972, junto con Howie, se publica la evidencia en humanos de que el tratamiento con corticoides prenatales disminuye el distrés respiratorio (SDR) en los neonatos pretérminos (69% vs 11% comparado con placebo) (20) . Este beneficio se mantiene hasta por 14 días, siendo el mayor beneficio hasta 7 días posadministración (no hay una asociación líneal entre intervalo y SDR)(19). Los efectos beneficiosos en el feto se deben al incremento del volumen y la compliance del pulmón, y el

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Viroga S aumento de la producción de surfactante en los alvéolos mediante la producción de enzima que responde a los receptores de glucocorticoides. Los efectos sobre la maduración pulmonar no se desprenden directamente de los efectos antiinflamatorios. El mecanismo de acción propuesto es que los corticosteroides actúan gatillando la síntesis del ácido ribonucleico que codifican ciertas proteínas particulares que participan en la biosíntesis de los fosfolípidos o en la degradación del glucógeno(21). Han sido descritos efectos adicionales estimulando la reabsorción de líquido pulmonar(22). Otros efectos importantes que contribuyen al efecto beneficioso global de los glucocorticoides son la promoción de la diferenciación y la maduración celular en otros órganos y sistemas: intestino, encéfalo, páncreas o piel, por lo que se ha demostrado también la disminución del riesgo de enterocolitis necrotizante y hemorragia intraventricular en los pretérminos(23). El máximo incremento en el contenido de ARNm y proteínas fetales se da entre 24-48 horas, respectivamente. Por tal motivo, el beneficio es máximo si el parto se da después de 48 horas de la primera dosis. Con las dosis habitualmente utilizadas se ocupan aproximadamente 75% de los receptores de glucocorticoides, lo que produce respuesta en órganos blanco cerca del máximo, por lo tanto no se justifican dosis más altas. El beneficio mantenido para el síndrome de distrés respiratorio es hasta 14 días(4).

Usos de GCC con objetivos fetales El bloqueo cardíaco congénito de causa autoinmune, es una situación severa que puede ocurrir por ejemplo en los casos de lupus materno. Esto se debe al pasaje de anticuerpos anti Ro y anti La, con inflamación y fibrosis del nodo AV a nivel fetal. Entre 1 y 3% de las pacientes con anticuerpos positivos va a desarrollar el bloqueo fetal(24). Esta alteración en la conducción puede desencadenar varias consecuencias cardiovasculares en respuesta a una falla cardíaca y afectación del pronóstico feto-neonatal(25). En el tratamiento de estos cuadros se describe el uso de beta adrenérgicos y glucocorticoides con resultados beneficiosos. El uso de GCC cuando existe un bloqueo AV de primer o segundo grado ha mostrado resultados beneficiosos. En el caso de bloqueo de tercer grado se recomienda su uso frente a los casos de miocarditis o hidrops(26). En los casos de bloqueo completo no se recomienda su uso dado que en este caso hay posibles alteraciones en el doppler(27). Otro ejemplo del uso de GCC con objetivo fetal, es la hiperplasia suprarrenal congénita. Este es un trastorno hereditario producido por déficit de enzima esteroidogénica determinando una insuficiencia suprarrenal con

Actualización terapéutica diferentes grados de manifestaciones híper o hipoandrogénicas. Se puede plantear esta patología desde la fase prenatal con diferentes grados de certeza y así en algunos casos plantear tratamiento. En los fetos de sexo femenino afectados, cuando se inicia GCC de manera precoz (antes de las 9 semanas) se logra prevenir el desarrollo anormal de los genitales. Sin embargo, la evidencia no es aún contundente y se sigue considerando como un tratamiento experimental. Si se inicia el tratamiento debe determinarse, tan pronto como sea posible, el sexo fetal y el genotipo, y suspender el tratamiento en el caso de que el feto sea masculino o un feto femenino no afectado. El tratamiento instaurado es generalemente con dexametasona dado su mayor pasaje placentario y llegada al feto. El objetivo del tratamiento prenatal es evitar la virilización de los genitales en el feto femenino afectado (riesgo 1/8 en cada embarazo). Está basado en administrar dexametasona a la madre en las primeras semanas de embarazo (antes de la 7ª u 8ª semana), que al atravesar la barrera placentaria es capaz de disminuir la hiperproducción de andrógenos de la glándula suprarrenal del feto, con lo que se evita la androgenización del feto femenino. Cuando se establece el diagnóstico del feto, el tratamiento se suspende en caso de que se trate de un varón o de una niña no afecta. Este tratamiento se viene realizando desde los años 90 y es efectivo para impedir la virilización de la niña con afectación congénita, evitar tratamientos quirúrgicos y el impacto familiar que ocasiona el nacimiento de una niña con genitales masculinizados. Sin embargo, supone exponer innecesariamente a 7 de cada 8 fetos a dexametasona (todos los varones y 3 fetos femeninos no afectos de cada 4)(28). Una revisión sistemática publicada en el año 2010, incluyó 4 estudios observacionales, con un total de 325 gestantes tratadas con dexametasona. Este estudio mostró que el tratamiento con dexametasona, iniciado de forma precoz durante la gestación, disminuyó la virilización fetal de acuerdo con la puntuación de la escala de Prader (diferencia media de -2,33, con un IC al 95% de -3,38 a -1,27). No se observaron efectos perjudiciales en la mortalidad neonatal, abortos espontáneos, malformaciones fetales, neuropsicológicas o en el desarrollo, aunque los datos conocidos eran bastante escasos. Sí hubo un aumento de edemas y de las estrías en las madres tratadas con dexametasona. No hubo datos de seguimiento a largo plazo de los resultados físicos y metabólicos en los niños expuestos a la dexametasona. Los autores concluyeron que, dado que los estudios eran descriptivos y de un tamaño pequeño, no se podían extraer conclusiones válidas sobre los beneficios y efectos secundarios de la dexametasona prenatal. La dexametasona podría beneficiar al reducir la proporción de virilización en fetos femeninos y presentaba

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Uso de glucocorticoides en el embarazo efectos secundarios en la madre; sin que conozcamos los efectos a largo plazo en madres y/o niños tratados durante la fase prenatal; siendo necesario realizar más investigaciones sobre el tema. La decisión sobre iniciar tratamiento con dexametasona debe estar basada en preferencias y valores de los pacientes, y requiere un consentimiento informado completo y adecuado de los padres(29).

Conclusiones A modo de resumen, se destaca que no es posible recomendar con carácter general qué medicamento

debe usarse y cuál no durante el embarazo, y los glucocorticoides son un claro ejemplo. Es necesario considerar si el objetivo terapéutico es la madre o el feto, y así en base a características farmacocinéticas, evidencia disponible de beneficios y riesgos seleccionar la mejor opción. El uso de glucocorticoides durante el embarazo puede llegar a ser vital para una paciente con patologías crónicas corticoideo-dependiente o incluso cambiar el pronóstico de un recién nacido que nazca de forma prematura. Aprobado para publicación: 27/04/2020

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Actualización terapéutica

Farmanuario Relleno

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Terapias biológicas en la Psoriasis

L’orèal Anthelios Mineral One

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Puesta al día terapéutica

Terapias biológicas en la Psoriasis Dra. Soledad Machado*, Dr. Julio Magliano**, Dr. Carlos Bazzano*** * Médico Postgrado de Dermatología ** Profesor Adjunto de Dermatología *** Profesor Agregado de Dermatología Cátedra de Dermatología Médico - Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen. La psoriasis es una enfermedad crónica,

inmunomediada, inflamatoria y poligénica que afecta al 2% de la población mundial. Se acompaña de comorbilidades con gran afectación de la calidad de vida. La creciente comprensión de las vías inmunes específicas de la enfermedad ha permitido el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos específicamente a las diferentes etapas del proceso de activación inmunológica. En el presente artículo se analizan las diferentes terapias biológicas aprobadas para la psoriasis.

Abstract. Psoriasis is a chronic, immune-mediated,

inflammatory, polygenic skin disease, affecting approximately 2% of the population. It is associated with major systemic co-morbidity and it has a great impact on quality of life. An increasing under-standing of disease-specific immune pathways has spurred development of pathway-targeted therapeutics during the past decade. The aim of this paper is discusses the different approved biological therapies for psoriasis.

Palabras clave: psoriasis, patogenia, agentes biológicos. Key words: psoriasis, pathogenesis, biologic agents.

Introducción La psoriasis es una enfermedad inflamatoria inmunomediada de curso crónico, causada por una predisposición genética y la presencia de ciertos desencadenantes ambientales. Es una dermatosis frecuente que afecta aproximadamente el 2% de la población mundial(1,2). De ocurrencia universal, afecta por igual a hombres y mujeres de prácticamente todos los grupos raciales(2). Puede afectar a personas de cualquier edad con dos picos de incidencia máxima, uno entre los 20-30 años y otro entre los 50-60 años(3). Se presenta clásicamente con placas rojas bien delimitadas con escama gruesa que no sobrepasa el eritema de la placa. En general, las placas se localizan en cuero cabelludo, codos, rodillas y región presacra aunque cualquier área del cuerpo puede estar afectada(4). Es una enfermedad sistémica en la cual apróximadamente el 20-30% de los pacientes tiene o tendrá una artritis psoriásica(1,4). E-mail: soledadmachado09@gmail.com

Se asocia a diversas comorbilidades como obesidad, patología cardiovascular aterosclerótica, hígado graso no alcohólico, síndrome metabólico, entre otros, teniendo una alta incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en pacientes con psoriasis moderada a severa(1). Se ha demostrado que la psoriasis es un factor de riesgo independiente de patología cardiovascular(2). La psoriasis presenta un gran impacto de la calidad de vida, algunos pacientes pueden presentar depresión y ansiedad, entre otros trastornos que afectan su calidad de vida(6).

Clasificación Según la severidad del cuadro, la psoriasis se clasifica en leve, moderada y severa, a través de diferentes scores: • Body Surface Area (BSA - Área de superficie corporal). • Physician Global Assessment (PGA - Evaluación global del médico). • Psoriasis Area Severity Index (PASI - Índice de extensión y severidad de la psoriasis). • Dermatologic Life Quality Index (DLQI - Índice de calidad de vida en Dermatología).

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Terapias biológicas en la Psoriasis La afectación de más del 10% de la superficie corporal (BSA mayor a 10%) se considera una enfermedad severa pero muchas veces este porcentaje no refleja la gravedad de las lesiones individuales(4). Independientemente de estos scores, la afectación emocional y la afectación de determinadas áreas como cara, cuero cabelludo, manos, pies, genitales y/o la asociación de prurito intratable, catalogan a la enfermedad como severa(1, 4).

Patogenia de la psoriasis Aunque la psoriasis es una de las patologías dermatológicas más estudiada, su patogénesis aún no se ha aclarado por completo(2,6). Existen factores genéticos, ambientales e inmunológicos que interactúan entre sí para provocar la enfermedad. La psoriasis tiene una naturaleza poligénica con gran heterogeneidad. Se han identificado al menos nueve regiones de predisposición a psoriasis (PSROS 1-9) en diferentes regiones cromosómicas. El PSROS 1, es la región genética más importante, responsable de hasta el 50% del riesgo de psoriasis. Los antígenos de histocompatibilidad (HLA) se han asociado a psoriasis. El HLA-Cw6 demostró un riesgo relativo de presentar psoriasis, asociándose a un inicio precoz de la patología, psoriasis en gotas y artritis psoriásica(1-3). Dentro de los factores ambientales que pueden actuar como desencadenantes se presenta el estrés psicológico, los traumatismos, las infecciones, fárma-

cos, consumo de alcohol, tabaquismo y obesidad, entre otros(1). Se considera a la psoriasis como una enfermedad principalmente mediada por linfocitos T, de tal manera que fármacos biológicos dirigidos a las vías inmunitarias de los linfocitos T han tenido una buena respuesta(1, 2, 8). No sólo las células de la respuesta inmune adaptativa están presentes en esta patología. Se han identificado otras células involucradas como células dendríticas (CD), células natural killers (NK) y macrófagos, que forman parte de la respuesta inmune innata y otras células no inmunes como los queratinocitos y células endoteliales(6,7). Los autoantígenos que explicarían la activación de reacciones autoinmunes aún siguen siendo objeto de estudio. Se ha identificado una sobreexpresión de catelicidina LL-37, péptido antimicrobiano (AMP) producido por los queratinocitos y de ADAMTS5 producida por la injuria de los melanocitos, ambos son regulados directa o indirectamente por la IL-17 y pueden activar la respuesta Th17 manteniendo la condición psoriásica(5-8).

Terapias biológicas La psoriasis es una enfermedad crónica que se manifiesta en empujes y remisiones. Existen diferentes tipos de tratamiento, tanto tópicos como sistémicos, pero ninguno ha logrado curar esta enfermedad(1,2).

Patogénesis de la psoriasis Hay dos fases reconocidas en la patogénesis de la psoriasis: el inicio o desencadenamiento y el mantenimiento del estado patológico(9). En la fase temprana, las CD se activan y comienzan a producir mediadores inflamatorios. Las CD plasmocitoides (pDC) expresan receptores Toll-like TLR7 y TLR9 que normalmente reconocen los ácidos virales y microbianos y no responden al auto-ADN. Bajo ciertas condiciones, que incluyen factores desencadenantes como lesiones físicas, los queratinocitos producen AMP excesivos, como β-defensinas y LL-37. Las células dañadas también producen ácidos auto-nucleicos, auto-ADN y auto-ARN. LL-37 se une al ADN propio y forma complejos que no pueden degradarse y son capaces de activar TLR9 y TLR7, induciendo la producción de interferón α (IFN-α) y desencadenando la activación de pDC. Por otro lado, los complejos de ARN propio y LL-37 estimulan a las CD mieloides a madurar después de la producción de factor de necrosis tumoral α(TNF-α) e IL-6. Una vez activadas, las CD se transforman en células presentadoras de antígeno maduras y comienzan a producir citocinas como TNF-α, IL-23 e IL-12 y, por lo tanto, pueden interactuar con las células T naive. La IL-23, en asociación con IL-6 y TGF-β1, determinará la transformación de células CD4 + naive a Th-17 que producirá IL-17, IL-22 y TNF-α. La IL-23, en asociación con IL-6 y TNF-α, también promueve la producción de células Th-22 que secretan IL-22 y TNF-α. La IL-12, determinará la transformación de células CD4 + naive a Th-1, produciendo IFN-γ. Al dirigirse a los queratinocitos, la IL-17 aumenta la transcripción de LL-37 e induce la producción de quimiocina CXCL1. La CXCL1, factor de crecimiento de melanocitos, podría estimular los melanocitos para la expansión de ADAMTS5 en las lesiones de psoriasis. Otras quimiocinas (CXCL1/2/3/5/8) promueven el reclutamiento de neutrófilos. Todos estos mediadores inflamatorios amplifican la inmunidad celular para mantener la activación crónica de las células T y la inflamación crónica(6-9) (ver figuras 1 y 2). 54

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Machado S, Magliano J, Bazzano C El avance en el conocimiento de la patogenia de la psoriasis ha dado la posibilidad de utilizar nuevas terapéuticas dirigidas hacia los blancos inmunológicos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a las terapias biológicas como aquellos medicamentos que se obtienen de la síntesis de microorganismos vivos, sangre u otros tejidos. Están formados por proteínas farmacológicamente activas, producidas por técnicas de ADN recombinante. Los medicamentos o agentes biológicos bloquean etapas específicas en el desarrollo de la activación inmunológica(10,11). Existen tres clases diferentes de medicamentos biológicos: • anticuerpos monoclonales, • proteínas de fusión y • citocinas recombinantes Los anticuerpos monoclonales pueden ser quiméricos (compuesto por secuencias humanas y murinas), humanizados (se reemplazan aminoácidos humanos individuales con secuencias murinas específicas) y humanos (de origen humano en su totalidad). Las proteínas de fusión están formadas por un receptor de una proteína humana el cual se une a la porción constante de la IgG, permitiendo su solubilidad en el plasma(10,12).

Puesta al día terapéutica Los medicamentos biológicos presentan una nomenclatura específica: • los anticuerpos quiméricos tienen el sufijo -ximab, • los anticuerpos humanizados tienen el sufijo -zumab, • los anticuerpos humanos tienen el sufijo -umab y • las proteínas de fusión, el sufijo -cept(10). Por su sitio de acción se pueden dividir en cuatro grupos (ver cuadro 1). Se considera que los agentes biológicos son las terapias más efectivas para la psoriasis moderada a severa. Existen varios metanálisis en red que respaldan su eficacia(13-15). Uno de ellos comparó la eficacia de los agentes orales convencionales (ciclosporina, metotrexate, acitretin, ésteres de ácido fumárico), pequeñas moléculas (apremilast, tofacitinib, ponesimod) y tratamientos biológicos (etanercept, infliximab, adalimumab, cetrolizumab, ustekinumab, secukinumab, ixequizumab, bimequizumab, brodalumab, risankizumab, tildrakizumab, guselkumab) concluyendo que los agentes con mayor probabilidad de presentar un PASI 90 (índice de severidad del área de Psoriasis) entre las 12-16 semanas fueron los agentes biológicos ixekizumab, secukinumab, brodalumab, guselkumab, certolizumab y ustekinumab(13). A pesar de su buena eficacia, también se debe valorar al momento de la elección del tratamiento, el alto

Figura 1 Adaptado de Kim, J. Krueguer, J. Highly Effective New Treatments for Psoriasis Target the IL-23/Type 17 T Cell Autoimmune Axis Annu. Rev. Med. 2017.68:255 Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 53-61

Terapias biológicas en la Psoriasis

Figura 2 Adaptado de: Mahil SK, Capon F, Barker JN. Update on psoriasis immunopathogenesis and targeted immunotherapy. Semin Immunopathol. 2016 Jan;38(1):11-27

costo que presentan estos agentes, la disponibilidad que se tiene de ellos en el mercado y sus efectos secundarios. Hasta la fecha, la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado ocho agentes biológicos para la psoriasis(4). En Uruguay contamos con etanercept, adalimumab, infliximab, ustekinumab y secukinumab.

Inhibidores del TNF-αa El TNF-α es una potente citocina proinflamatoria producida por diferentes células: macrófagos, CD, queratinocitos, linfocitos T. La eficacia de los diferentes antagonistas demuestra su importancia en la promoción y el mantenimiento de las lesiones psoriásicas(8).

Etanercept El etanercept (Enbrel®) es una proteína dimérica de fusión humana, completamente soluble, que funciona como inhibidor competitivo del TNF, evitando la activación de la cascada inflamatoria. Presenta dos dominios extracelulares de unión al ligando del receptor p75 del TNF unidos con la porción Fc de la inmunoglobulina G1 (IgG1) humana mediante tres puentes disulfuro. La estructura dimérica le permite unirse al TNF-α con una afinidad de 50 a 1000 veces mayor que los receptores naturales de TNF(4,16-19). En abril de 2004, fue aprobado por la FDA para el tratamiento de psoriasis moderada a severa en adultos y la artritis reumatoide. En 2016, se aprobó su uso en pediatría en niños de 4 -17 años. Se aprobó su uso también para la artritis idiopática juvenil poliarticular, la artritis psoriásica y la espondilitis 56

anquilosante(4,16-19). Presenta buena respuesta en la psoriasis eritrodérmica y pustulosa(16,20). La dosis inicial aprobada es de 50 mg dos veces a la semana por 12 semanas (algunos autores utilizan 25 mg dos veces por semana o 50 mg semanal con buena respuesta). La dosis de mantenimiento es de 50 mg semanal. La dosis recomendada en pediatría es de 0,8 mg/kg/semana (dosis máxima de 50 mg/semanal). La vía de administración es subcutánea y se comercializa en jeringas precargadas de 25 y 50 mg, autoinyectores con 50 mg y viales de 25 mg(4,16,19,21). En los pacientes que no han presentado una buena respuesta a la monoterapia se puede combinar con tratamientos tópicos (corticoides, análogos de la vitamina D), fototerapia UVB be u otros tratamientos sistémicos (acitretin, metotrexate, apremilast, ciclosporina)(4, 16, 19, 21). Aunque se ha reportado la formación de anticuerpos anti-etanercept en un bajo porcentaje de pacientes, aún no se sabe cuál es la relación con la eficacia del tratamiento(4). Los efectos adversos relacionados con el tratamiento son compartidos con los otros antagonistas de TNF: riesgo de infección, enfermedad neurológica, cardiopatía, lupus inducido por fármacos, melanoma, cáncer de piel no melanoma, enfermedad hematológica, entre otros. Su efecto secundario más frecuente es la reacción en el sitio de inyección (eritema, dolor, hemorragia, prurito, tumefacción). Mejora en evolución, por lo cual se recomienda rotar el sitio de inyección. Tener precaución en pacientes con hipersensibilidad al látex, ya que la cubierta de la aguja de la jeringa precargada contiene látex. Se considera categoría B para el embarazo y lactancia(16,19).

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Machado S, Magliano J, Bazzano C Cuadro 1 SITIO DE ACCIÓN

AGENTE BIOLÓGICO Etanercept, Adalimumab, Antagonistas TNF-α Infliximab, Cetrolizumab Inhibidores IL 12/IL 23 Ustekinumab Secukinumab, Ixequizumab, Inhibidores IL 17 Brodalumab Risankizumab, Tildrakizumab, Inhibidores IL 23 Guselkumab

Infliximab El infliximab (Remicade®) es un anticuerpo monoclonal quimérico compuesto por una región constante de IgG1 humana y una región variable murina. Se une tanto a la forma soluble como transmembranosa del TNF-α, con una alta afinidad de unión y especificidad(4,17,23). Fue aprobado en setiembre 2006 por la FDA para el tratamiento de la psoriasis en placas severa en adultos y artritis psoriásica. Además se aprobó su uso en artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, estas dos últimas patologías tanto para adultos como niños mayores de 6 años(4,17,19,23). Presenta un inicio de acción más rápido que los otros tratamientos biológicos, alcanzando un PASI 75 a las 10 semanas de tratamiento en la mayoría de los pacientes (75,5%)(17, 9). La dosis inicial recomendada es de 5 mg/kg administrada por vía intravenosa en infusión lenta a las semanas 0, 2 y 6. Luego, la dosis de mantenimiento se realiza cada 8 semanas y es de 5 mg/kg, pudiendo ajustarse el intervalo de administración y la dosis por peso según la respuesta del paciente. Su presentación es en viales de 100 mg y su administración debe ser realizada bajo supervisión y control médico con un período de observación de 2 h debido a las reacciones adversas relacionadas con la infusión(4,19,21,23). La formación de anticuerpos neutralizantes antiquiméricos contra el infliximab se relaciona con la pérdida de eficacia del tratamiento. En estos casos puede ser necesario aumentar la frecuencia de administración o combinar con el uso de metotrexate a dosis bajas (7,5-10 mg/semanal), lo que ayuda a reducir la formación de anticuerpos antiquiméricos y mantiene su eficacia clínica. Además de su asociación con metotrexate, puede ser utilizado en combinación con otros tratamientos tópicos y sistémicos (acitretin, apemilast)(4,19,21,23). Los efectos adversos se comparten con los citados para el etanercpet. Además es de destacar en el inflixi-

Puesta al día terapéutica mab las reacciones relacionadas a la infusión como el efecto secundario notificado con más frecuencia (15% de los pacientes). Van de leve, moderada a severa (1%). Los síntomas más frecuentes son fiebre, escalofríos, prurito, urticaria, dolor torácico, hipotensión, disnea, cefalea. Se ha relacionado el riesgo de reacción a la infusión con la presencia de anticuerpos antiquiméricos humanos. El riesgo de las reacciones se puede reducir disminuyendo la velocidad de perfusión, uso concomitante de metotrexate, o la administración previo a la infusión de corticoides sistémicos y antihistamínicos. No se recomiendan intervalos mayores a 8 semanas entre la administración del fármaco ya que aumenta el riesgo de reacciones de infusión y disminuye la eficacia del fármaco por la formación de anticuerpos(4,19,21,23).

Adalimumab El adalimumab (Humira®) es el primer anticuerpo monoclonal recombinante humano de IgG1 que se une y neutraliza al TNF soluble y unido a la membrana, inhibiendo de esta manera su interacción con los receptores de TNF p55 y p75 de la superficie celular. Modula las respuestas biológicas que son inducidas o reguladas por el TNF, inhibiendo procesos específicos como la liberación de citocinas séricas (interleucina 6), reactantes de fase aguda de la inflamación, metaloprotreasas de la matriz, otros marcadores de destrucción de cartílago y membrana sinovial, y la expresión de moléculas de adhesión responsables de la migración de leucocitos. Se piensa que la inhibición de estos procesos previene la hiperproliferación de células epidérmicas que conduce a las lesiones psoriásicas de la piel(4,17,19,24,25). Fue aprobado por la FDA en enero 2008 para el tratamiento de la psoriasis en placa moderada a severa en adultos. También es eficaz en la psoriasis eritrodérmica, pustulosa generalizada y palmoplantar. Cuenta con la aprobación adicional de la FDA para el tratamiento de la artritis psoriásica, artritis reumatoide, artritis idiopática infantil, espondilitis anquilosante, hidrosadenitis supurativa, uveítis, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn en adultos y niños. En Europa, está aprobado su uso por la European Medicines Agency (EMA) en niños mayores de 4 años y adolescentes, portadores de psoriasis en placas severa con respuesta inadecuada a tratamientos sistémicos convencionales o fototerapia(4,17,25,26). La dosis recomendada es una dosis de carga inicial de 80 mg, seguida a la semana por una dosis de 40 mg y dosis de mantenimiento de 40 mg cada 2 semanas (plan 0, 1, 4 semanas). Se administra por vía subcutánea, con jeringas precargadas de 40 mg en

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Terapias biológicas en la Psoriasis 0,8 mL, lo cual permite la autoadministración por el paciente. Se recomienda ir rotando los sitios de inyección. En niños mayores de 4 años y adolescentes la dosis recomendada es 0,8 mg/kg en semanas 0 y 1, luego se mantiene su administración semanal, con dosis máxima de 40 mg semanal(4,17,25,26). El adalimumab puede perder su eficacia en el tiempo debido a la producción de anticuerpos antiadalimumab y anticuerpos antinucleares, lo cual se puede prevenir mediante la administración concomitante de metotrexate a dosis bajas (7,5-10 mg/semanal). En los pacientes que no han presentado una buena respuesta a la monoterapia se puede combinar con tratamientos tópicos (corticoides, análogos de la vitamina D), fototerapia UVB be u otros tratamientos sistémicos (acitretin, metotrexate, apremilast, ciclosporina)(4,19,21,25). Existen diferentes estudios que mostraron que el control de las lesiones cutáneas se mantiene mejor con la administración ininterrumpida de adalimumab, aunque habitualmente no se produce rebote luego de interrumpir el tratamiento. Las respuestas a largo plazo fueron mejores en los pacientes que presentaron un PASI 75 a la semana 33 y se mantuvieron estables con los niveles más altos de respuesta, especialmente en los de PASI 100. Ensayos como ESPIRIT (7 años) muestran que la seguridad y efectividad a largo plazo se ha mantenido(4,24,27,28). Los efectos adversos se comparten con los presentes en los otros antagonistas TNF. Por su implicancia en la defensa del huésped, el riesgo más frecuente son las infecciones y neoplasias malignas (cáncer de piel no melanoma y linfomas). También las infecciones graves como la reactivación de la tuberculosis, sepsis bacteriana, infecciones fúngicas invasivas e infecciones debidas a patógenos oportunistas son de riesgo en esta población. Las reacciones en el sitio de inyección son frecuentes pero de leve a moderada entidad. Se considera categoría B para el embarazo y lactancia(19,23).

Certolizumab pegol El certolizumab pegol (Cimiza ®) es un fragmento Fab’ de un anticuerpo humanizado recombinante contra el TNF-α expresado en Escherichia coli y conjugado con polietilenglicol (PEG). La ausencia de la región Fc evita la fijación del complemento y citotoxicidad mediada por anticuerpos, además de no unirse al receptor de Fc neonatal, por lo cual su transferencia es mínima a través de la placenta(4,19). Aprobado en mayo 2018 por la FDA para la psoriasis en placa moderada a severa en adultos. También está aprobado por la FDA para el tratamiento de la 58

artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y enfermedad de Crohn(4,19). La dosis recomendada en psoriasis es de 400 mg en semanas alternas. Otro régimen de administración en pacientes que pesan menos de 90 kg, es 400 mg en semanas 0, 2 y 4; seguido por 200 mg en semanas alternas. Se administra por vía subcutánea con jeringas precargadas de 200 mg(4,19).

Inhibidores de la IL 12/IL 23 y la IL 23 La IL-12 es una citocina heterodimérica compuesta por 2 subunidades (p40 y p35), mediadora primaria de la respuesta Th1 en la psoriasis y la activación de las células NK. La IL-23, está compuesta por la misma subunidad p40 y la subunidad p19, por lo cual al bloquear la subunidad p40 de la IL-12, se bloquea también la IL-23. La IL-12 y la IL-23 se producen principalmente por la estimulación antigénica de células dendríticas y macrófagos. La IL-23 presenta una acción clave en el desarrollo, crecimiento y actividad de las células patógenas Th/Tc17 y estimula la expresión de múltiples citocinas. La alta tasa de eficacia de los inhibidores de la IL-23 probablemente esté relacionada con el efecto ascendente sobre la vía de la citocina IL-23/IL-17. Se suma que la diana IL-23p19 evita los efectos derivados de la acción sobre el eje IL-12/Th1, como los que se observan con los inhibidores de la p40. Estos inhibidores tienen un perfil de seguridad mejor que los inhibidores de la TNF-α ya que actúan en sectores más específicos y presentan modos de administración más cómodos(19,29,30).

Ustekinumab El ustekinumab (Stelara®) es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1 que se une con gran especificidad y afinidad a la subunidad p40 compartida entre las IL-12/IL-23(4,19,30). Aprobado por la FDA en setiembre 2009 para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a severa en adultos. También está aprobado su uso en adolescentes mayores de 12 años portadores de psoriasis en placa moderada a severa, artritis psoriásica y enfermedad de Crohn(4,21,26,30). La dosis recomendada se diferencia según el peso del paciente. En pacientes menores de 100 kg, la dosis es de 45 mg administrados por vía subcutánea a la semanas 0, 4 y 12. Si el paciente pesa más de 100 kg, la dosis es de 90 mg administrada de la misma forma en la semanas 0, 4 y 12. En adolescentes que pesan menos de 60 kg, la dosis es de 0,75 mg/kg y si pesan entre 60-100 kg, la dosis es 45 mg. La fre-

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Machado S, Magliano J, Bazzano C cuencia de administración es igual a la del adulto. Se comercializan en jeringas precargadas de 45 mg y 90 mg, viales de 45 mg o solución para infusión intravenosa. La facilidad en la administración y los intervalos prolongados entre las dosis contribuyen a la satisfacción y buena adherencia del tratamiento(4,19,21,26,30). La eficacia del ustekinumab persiste en el tiempo y es bien tolerado. En un estudio randomizado fase III, mantuvo un alto nivel de eficacia por 3 años(31). Para incrementar su eficacia, se puede combinar con otros tratamientos tópicos (corticoides, análogos de la vitamina D), fototerapia UVB be u otros tratamientos sistémicos (acitretin, metotrexate, apremilast, ciclosporina). La formación de anticuerpos antiustekinumab se ha visto en ciertos pacientes en un porcentaje muy bajo. La eficacia del tratamiento se relaciona con los anticuerpos anti-ustekinumab generados, los niveles séricos bajos y la pérdida de eficacia del fármaco. A pesar de presentar una posología diferencial en relación al peso del paciente, los pacientes de mayor peso, son más difíciles de tratar(4,21). El ustekinumab presenta menor riesgo de efectos adversos en comparación con los antagonistas de TNF. En pacientes con deficiencia genética de IL-12/ IL-23 se puede asociar a mayor riesgo de infecciones por micobacterias y salmonella. Es necesario determinar la presencia de tuberculosis antes de iniciar tratamiento, ya que los pacientes con tuberculosis latente deben recibir tratamiento antituberculoso. Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad. Se cataloga como categoría B para el embarazo y lactancia(19,30).

Risankizumab El risankizumab (Skyrizi™) es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se une selectivamente a la subunidad p19 de la IL-23 y atenúa la cascada inflamatoria mediada por la IL-23 sin acción sobre el eje IL-12/Th1(4,32). Fue aprobado por la FDA en abril de 2019 para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a severa en pacientes adultos. La dosis recomendada inicial es de 150 mg en las semanas 0 y 4, seguido de una dosis de mantenimiento de 150 mg cada 12 semanas. Se administra por vía subcutánea y se comercializa en jeringas precargadas de 75 mg(33). Se comparó su eficacia en relación a la de ustekinumab y adalimumab, mostrando en los estudios muy buenos resultados, mejor eficacia y buen perfil de seguridad(33,34).

Puesta al día terapéutica Guselkumab El guselkumab (Tremfya®) es un anticuerpo monoclonal lambda de IgG1 humano que se une a la subunidad p19 de la IL-23(4,35). Fue aprobado por la FDA en julio de 2017 para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a severa en pacientes adultos. La dosis recomendada inicial es de 100 mg en semana 0 y 4, seguido de una dosis de mantenimiento de 100 mg cada 8 semanas. Se administra por vía subcutánea en jeringas precargadas de 100 mg (4,35). Fue demostrada la presencia de anticuerpos antiguselkumab en algunos pacientes pero no se ha relacionado a cambios en la respuesta o reacciones en el sitio de inyección(4). Múltiples estudios han mostrado su eficacia en relación al adalimumab, ustekinumab y secukinumab. Los efectos adversos más frecuentes encontrados fueron infecciones respiratorias altas, tiña, infección por herpes simple, artralgias y gastroenteritis(35).

Tildrakizumab El tildrakizumab (Ilumetri®) es un anticuerpo monoclonal kappa de IgG1humano que se une a la subunidad p19 de la IL-23(4,35). Fue aprobado por la FDA en marzo 2018 para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a severa en pacientes adultos. La dosis recomendada inicial es de 100 mg en la semana 0 y 4, seguido de una dosis de mantenimiento de 100 mg cada 12 semanas. Se administra por vía subcutánea en jeringas precargadas de 100 mg(4,35). La presencia de anticuerpos anti-tildrakizumab fue demostrada en algunos pacientes, se asoció con menores concentraciones del fármaco y reducción de su eficacia(4).

Inhibidores de la IL 17 La IL-17 es una citocina proinflamatoria natural, producida por los linfocitos Th17 y actúa en la activación/ reclutamiento de neutrófilos, bloqueo de la apoptosis de neutrófilos, liberación de citocinas inflamatorias y estimulación de la angiogenésis psoriásica. La IL-17 presenta 6 isoformas de la IL-17A - IL17F que son producidas por los linfocitos T, linfocitos citolíticos naturales, mastocitos y neutrófilos. La isoforma IL17A es la más potente en la psoriasis y los linfocitos Th17 producen característicamente esta isoforma(36).

Secukinumab El secukinumab (Cosentyx®) es el primer anticuerpo monoclonal recombinante, de alta afinidad y total-

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Terapias biológicas en la Psoriasis mente humano IgG1 que se une selectivamente a la IL-17A y la neutraliza(4,37). Fue aprobado por la FDA en enero 2015 para el tratamiento de la psoriasis en placa moderada a severa en adultos. Cuenta con la aprobación adicional de la FDA para el tratamiento de la artritis psoriásica y espondilitis anquilosante(4,35,37). La dosis recomendada es una dosis carga inicial de 300 mg en semanas 0, 1, 2, 3 y 4, seguida de una dosis de mantenimiento de 300 mg cada 4 semanas. Se administra por vía subcutánea, con jeringas precargadas, autoinyector/bolígrafo o en polvo liofilizado en viales reconstituidos en agua estéril para inyección. Todas las presentaciones contienen una dosis de 150 mg. Debe almacenarse en frío entre 2-8°C. Se recomienda rotar el sitio de inyección y evitar lesiones psoriásicas(4,22,35,37). Los efectos adversos están en relación al aumento de riesgo de infecciones, reactivación de infecciones latentes y enfermedad inflamatoria intestinal. La IL-17

es importante en la defensa de las mucosas frente a Candida, por lo que la candidiasis mucocutánea es un efecto secundario posible. El bloqueo de la IL-17 se puede asociar a neutropenia en general transitoria y reversible(19,22,37). Es categoría B en el embarazo, aún no se ha aclarado el riesgo en la lactancia.

Ixekizumab El ixekizumab (Taltz®) es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG4 que tiene como diana la vía de la IL-17, neutralizando la IL-17A(4,36). Aprobado por la FDA en marzo 2016 para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a severa en pacientes adultos. La dosis recomendada inicial es de 160 mg en la semana 0, luego 80 mg en las semanas 2, 4, 6, 8, 10 y 12; seguido de una dosis de mantenimiento de 80 mg cada 4 semanas luego de la semana 12. Se administra por vía subcutánea en jeringas precargadas de 80 mg(4,35,36).

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Puesta al día terapéutica

Machado S, Magliano J, Bazzano C Los efectos adversos son compartidos con los nombrados anteriormente para el secukinumab. La presencia de anticuerpos anti-ixekizumab fue demostrada en algunos pacientes, se asoció con menores concentraciones del fármaco y reducción de su eficacia(4).

No debe considerarse como una opción de tratamiento en pacientes con ideación suicida, antecedentes de intentos de autoeliminación o riesgo de suicidio; ya que algunos casos se han visto durante el tratamiento con brodalumab sin poder realizar una clara relación(4,35).

Brodalumab

Conclusión

El brodalumab (Siliq®) es un anticuerpo monoclonal humano IgG2 contra el receptor de IL-17A que bloquea la actividad de IL-17A, IL-17F, IL-17A/F, and IL-17E. En febrero 2017, la FDA aprobó su uso para el tratamiento de psoriasis en placas moderada a severa en pacientes adultos. La dosis recomendada inicial es de 210 mg en semana 0, 1 y 2; seguido de una dosis de mantenimiento de 210 mg cada 2 semanas luego de la semana 12. Se administra por vía subcutánea en jeringas precargadas de 210 mg(4,35).

Las terapias biológicas se han desarrollado gracias al avance en el conocimiento de la patogenia de la psoriasis y representan una nueva opción terapéutica para la psoriasis moderada a severa. Año a año se desarrollan nuevos estudios y agentes biológicos en busca de lograr una remisión duradera de la enfermedad. El estudio continuo de su seguridad y efectividad a largo plazo permitirá valorar su acción y desarrollar nuevas opciones terapéuticas. Aprobado para publicación: 04/05/2020

Bibliografía Paul C, Reich K, Rosumeck S, Talme T, Thio HB, van de Kerkhof P, Werner RN, Yawalkar N. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris--Update 2015--Short version-EDF in cooperation with EADV and IPC. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Dec;29(12):2277-94. 22. Nast A, Spuls PI, van der Kraaij G, Gisondi P, Paul C, Ormerod AD, Saiag P, Smith CH, Dauden E, de Jong EM, Feist E, Jobling R, Maccarone M, Mrowietz U, Papp KA, Reich K, Rosumeck S, Talme T, Thio HB, van de Kerkhof P, Werner RN, Dressler C.European S3-Guideline on the systemic treatment of psoriasis vulgaris - Update Apremilast and Secukinumab - EDF in cooperation with EADV and IPC. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Dec;31(12):1951-1963. 23. Ni, C, Reddy, S. Shah, Wu, J. Infliximab. En: Wu, J. Feldman, S. Lebwohl, M, et al, editores. Terapias para el tratamiento de la psoriasis grave. 1ra ed. España: ELSEVIER; 2018. p. 97-109. 24. Gordon K, Papp K, Poulin Y, Gu Y, Rozzo S, Sasso EH. Long term efficacy and safety of adalimumab in patients with moderate to severe psoriasis treated continuously over 3 years: results from an open label extension study for patients from REVEAL. J Am Acad Dermatol. 2012;66(2):241 251. 25. Reddy, S. Shah, V. Lin, E. Wu, J. Adalimumab. En: Wu, J. Feldman, S. Lebwohl, M, et al, editores. Terapias para el tratamiento de la psoriasis grave. 1ra ed. España: ELSEVIER; 2018. p. 111-125. 26. Menter A, Cordoro KM, Davis DMR, Kroshinsky D, Paller AS, Armstrong AW, Connor C, Elewski BE, Gelfand JM, Gordon KB, Gottlieb AB, Kaplan DH,

Kavanaugh A, Kiselica M, Kivelevitch D, Korman NJ, Lebwohl M, Leonardi CL, Lichten J, Lim HW, Mehta NN, Parra SL, Pathy AL, Farley Prater EA, Rupani RN, Siegel M, Stoff B, Strober BE, Wong EB, Wu JJ, Hariharan V, Elmets CA. Joint American Academy of Dermatology-National Psoriasis Foundation guidelines of care for the management and treatment of psoriasis in pediatric patients. J Am Acad Dermatol. 2020 Jan;82(1):161-201. 27. Menter A, Tyring SK, Gordon K, et al. Adalimumab therapy for moderate to severe psoriasis: a randomized, controlled phase III trial. J Am Acad Dermatol. 2008;58(1):106 115. 28. Menter A, Thaci D, Wu JJ, et al. Long-term safety and effectiveness of adalimumab for moderate to severe psoriasis: results from 7-year interim analysis of the ESPRIT registry. Dermatol Ther (Heidelb). 2017;7(3):365-381. 29. Torres, T. Inhibidores selectivos de la IL-23: los recién llegados al tratamiento de la psoriasis. Actas Dermosifiliogr. 2018 Oct;109(8):674-676. 30. Nia, J. Lebwohl, M. Ustekinumab. En: Wu, J. Feldman, S. Lebwohl, M, et al, editores. Terapias para el tratamiento de la psoriasis grave. 1ra ed. España: ELSEVIER; 2018. p. 127-137. 31. Kimball AB, Gordon KB, Fakharzadeh S, Yeilding N, Szapary PO, Schenkel B, Guzzo C, Li S, Papp KA. Long-term efficacy of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: results from the PHOENIX 1 trial through up to 3 years. Br J Dermatol. 2012;166(4):861. 32. Singh S, Kroe-Barrett RR, Canada KA, et al. Selective targeting of the IL23 pathway:

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Inmunoterapia en cáncer

Roche Kadcyla

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Puesta al día

Inmunoterapia en cáncer – rol actual de los bloqueadores de puntos de control – MSc MD Mathías Jeldres*, Dr. Sebastián Ximénez**, Dr. Robinson Rodríguez*** * Residente de Oncología Médica, Magister en Ciencias Médicas, orientación Inmunología. ** Ex Asistente de Oncología Médica. Servicio de Oncología Clínica. Hospital de Clínicas. *** Presidente de la Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer. Director del Instituto Nacional del Cáncer (INCA). Sub Director Técnico del Hospital Central de las FF.AA. Montevideo, Uruguay. Resumen. La inmunoterapia constituye un gran avance en el tratamiento del cáncer, al mejorar las defensas inmunitarias del organismo para atacar a las células tumorales, con un mecanismo de acción diferente a la quimioterapia. Ensayos clínicos en diversos tumores, algunos muy agresivos, con pobre pronóstico y que hasta el momento no contaban con tratamientos adecuados, han logrado sobrevidas largas, cambiando el paradigma del tratamiento del cáncer. En el presente artículo analizamos los bloqueadores de puntos de control y su mecanismo de acción, en particular los que cuentan con mayor evidencia científica.

Abstract. Immunotherapy constitutes a great advance in the treatment of cancer, by improving the body’s immune defenses to attack tumor cells, with a different mechanism of action than chemotherapy. Clinical trials in various tumors, some very aggressive, with a poor prognosis and that until now did not have adequate treatments, have achieved long survivals, changing the paradigm of cancer treatment. In this article we analyze checkpoint blockers and their mechanism of action, particularly those with the most scientific evidence.

Palabras clave: inmunoterapia, bloqueadores de puntos de control, mecanismos de acción, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab. Key words: immunotherapy, checkpoint blockers, mechanisms of action, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab.

Inmunoterapia en la clínica A nivel clínico, la inmunoterapia más conocida en la actualidad esta constituida por los anticuerpos monoclonales. que se dividen en dos tipos: • los anticuerpos monoclonales dirigidos a moléculas presentes en el tumor, que se unen específicamente a antígenos asociados al tumor. • los bloqueadores de puntos de control.

Mathías Jeldres

Sebastián Ximénez

Robinson Rodríguez

E-mail: rodriguezlemesrobinson@gmail.com

Los anticuerpos monoclonales son ampliamente utilizados en la clínica y se han convertido en una importante herramienta diagnóstica y terapéutica, como fuera ya expresado por nosotros en un artículo anterior publicado en esta revista, en que revisamos conceptos generales de la inmunoterapia, sus aplicaciones clínicas y limitaciones.(1). Los anticuerpos monoclonales utilizados en oncología dirigidos a moléculas presentes en el tumor; se unen específicamente a antígenos asociados al tumor, alterando funciones de señalización de receptores ubicados en la superficie de la célula tumoral e identificando a las células para ser eliminadas por células del sistema inmune. Son ejemplo de estas aplicaciones de los anticuerpos monoclonales en oncología: • los anticuerpos anti HER2 en cáncer de mama, (trastuzumab y pertuzumab), • los anti VEFG (bevacizumab) en cáncer de colon.

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Inmunoterapia en cáncer

Bloqueadores de puntos de control El objetivo de este trabajo es describir los principales usos de los bloqueadores de puntos de control en los tumores sólidos y repasar sus principales indicaciones. Los bloqueadores de puntos de control (en inglés Check points inhibitors), son moléculas dirigidas a las propias células del sistema inmune involucradas en la inmunorregulación. Su objetivo no es activar directamente al sistema inmune para atacar a la célula tumoral, sino que remueven ciertos mecanismos inhibitorios que bloquean las respuestas efectoras antitumorales(2). La inmunoterapia ha logrado resultados positivos, no sólo en tumores sólidos sino también en algunas neoplasias hematológicas.

Principales agentes y mecanismos de acción La expresión de las moléculas inhibidoras CTLA4 Y PD-1 constituye un mecanismo intrínseco esencial a nivel celular para mantener la homeostasis y no generar autoinmunidad. Estas son los principales blancos de los bloqueadores de puntos de control inmunológico. Sin perjuicio de ello, existe en estudio un número incontable de nuevos checkpoints con posible aplicación clínica(3).

Eje CTLA4 El Antígeno-4 asociado al Linfocito T Citotóxico, conocido como CTLA4 , al igual que CD28 son receptores homólogos expresados por las células T CD4 + y T CD8 +. Ambos desarrollan funciones opuestas en el proceso de activación del linfocito T. El receptor CD28 interactúa con el dímero CD80 (con una afinidad relativamente alta) y con el monómero CD86, ambos presentes en la célula presentadora de antígeno (APC), en el proceso de coestimulación que constituye la segunda señal de la activación del linfocito T(4). Por el contario, CTLA-4 es un modulador en menos de la amplitud de respuesta de las células T. Esto lo logra a través de la inhibición de la coestimulación que produce CD28 con la unión a sus ligandos CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2). CTLA-4 se une al igual que CD28 a las moléculas B7, pero con una afinidad considerablemente mayor. Esta modulación en menos de la respuesta efectora 64

por parte del eje CTLA-4, es un mecanismo normal en la respuesta inmune, que mantiene el equilibrio en la misma(5,6). A nivel tumoral, CTLA4 media señales inhibitorias que “frenan” los mecanismos efectores, por lo tanto las terapias anti CTLA4 “bloquean el freno que pone el tumor sobre el sistema inmune”, permitiendo su activación. Ipilimumab (Yervoy®) de Bristol-Myers Squibb, fue el primer bloqueador de puntos de control en aparecer, un anticuerpo monoclonal anti-CTLA 4, IgG1, totalmente humano. Fue aprobado en 2011 por la FDA como terapia para el melanoma irresecable, basado en los resultados de dos ensayos de fase III que desarrollaremos más adelante y generaron gran impacto y uno de los cambios más importantes en el tratamiento del cáncer(7). Tremelimumab de Medimmune, AstraZeneca es otro anti-CTLA4, IgG2 totalmente humano disponible en la clínica. Pese a tener el mismo mecanismo de acción que ipilimumab, no tiene la misma actividad antitumoral. Esto puede deberse a que si bien ambos se unen a la misma región en CTLA-4 con afinidad de unión similar, pueden hacerlo a un paratopo distinto(8).

EJE PD-1, PDL1 De forma similar a CTLA4, PD1 tiene dos ligandos que son PD-L1, expresado en muchos tipos celulares, como células epiteliales, endoteliales y células tumorales, luego de la exposición al IFN-γ y PD-L2 PD-1 no interfiere con la coestimulación, pero interfiere con la señalización mediada por el receptor de antígeno de las células T(9). Existen numerosos agentes bloqueadores de este eje aprobados y otra gran lista en estudio para el tratamiento de diferentes neoplasias. Nivolumab y pembrolizumab son los agentes anti PD-1 más conocidos, como veremos con un rol importante, entre otros, para: • melanoma metastásico, • cáncer de pulmón, • cáncer renal. En los últimos años se agregó a estos agentes cemipilimab con principal indicación en el cáncer de piel de tipo escamoso avanzado y cáncer de pulmón. Otros agentes que bloquean este eje, son los anticuerpos anti PD-L1: • atezolizumab (con aprobación al igual que los anteriores en varios tipos de cáncer), • durvalumab y • avelumab (ver tabla 1).

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Puesta al día

Jeldres M, Ximénez S, Rodriguez R Tabla 1. Agentes inmunoterápicos y mecanismo de acción

Anti CTLA4

Aprobación FDA SI

2011

Pembrolizumab

Anti PD-1

2014

Nivolumab

Anti PD-1

2014

Atezolizumab

Anti PD-L1

2016

Durvalumab

Anti PD-L1

2017

Avelumab

Anti PD-L1

2017

Cemiplimab

Anti PD-1

2018

Sintilimab

Anti PD-1

Tislelizumab

Anti PD-1

AC Ipilimumab

Mecanismo

Año

A continuación repasamos las principales indicaciones y usos de estas terapias en Uruguay, de las cuales algunas se encuentran financiadas por el Fondo Nacional de Recursos (FNR), con el importante beneficio que esto significa para nuestros pacientes.

Melanoma El melanoma metastásico fue el principal escenario de cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer. Hasta la aparición de los bloqueadores de puntos de control, el tratamiento estándar era la quimioterapia en base a dacarbazina, que lograba respuestas objetivas de un 20% y sobrevidas de unos pocos meses. Ipilimumab fue la primera droga en la historia del tratamiento sistémico del melanoma que demostró prolongar la sobrevida tanto en primera como segunda línea y logró en aproximadamente un 20% de los pacientes sobrevidas prolongadas mantenidas en el tiempo(10). Sin embargo en la actualidad este beneficio se vio superado por los anticuerpos anti PD1 pembrolizumab y nivolumab o la combinación de ipilimumab con nivolumab. Los últimos resultados de actualización del estudio checkmate 067 con 5 años de seguimiento demuestran una mediana de sobrevida no alcanzada para el grupo que recibió la combinación de nivolumab + ipilimumab, mientras que fueron de 36.9 m y 19.9m para los pacientes que recibieron nivolumab e ipilimumab en monoterapia respectivamente. La tasa de sobrevida 5 años fue de 52% para la combinación, algo totalmente impensado hace años para

este escenario. Nivolumab e ipilimumab lograron resultados de 44% y 26%, respectivamente (11) . En la última actualización del Keynote 006, otro estudio que evaluó un agente anti PD1 vs ipilimumab, se mostraron resultados de SVG para los pacientes que recibieron pembrolizumab con mediana de 32,7 meses, vs 15,9 meses para el grupo de ipilimumab(12). Tanto pembrolizumab como nivolumab también son utilizados en el escenario adyuvante nivolumab para los estadios IIIB y IIIC y pembrolizumab IIIA IIIB y IIIC. En Uruguay contamos con pembrolizumab, siendo este financiado por el FNR para el tratamiento sistémico del melanoma cutáneo avanzado que no presenta la mutación de BRAF V600, ya que para los mutados el FNR financia el tratamiento con vemurafenib y cobimetinib. En esta situación, salvo en casos excepcionales contamos con el mejor tratamiento para esta enfermedad en el estadio metastásico(13).

Cáncer de pulmón El cáncer de pulmón es otro escenario donde la inmunoterapia ha logrado entrar en el eje central del tratamiento, logrando resultados positivos tanto en el cáncer de pulmón de células no pequeñas como en el cáncer de pulmón de células pequeñas, en primera línea como en líneas posteriores. En primera línea el beneficio de estas terapias en monodroga está marcado por la expresión de PDL1 que tenga el tumor. En el estudio KeyNote-024 los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que tenían expresión PDL1 en al menos un 50% de sus células tumorales, lograron una mediana de SG de 30 vs 14.2 meses a favor de pembrolizumab vs la quimioterapia estándar basada en platinos (HR 0.63 IC95% 0.47-0.86, p=0.002). Un resultado que impacta, con casi la duplicación de la mediana de sobrevida para la inmunoterapia(14). Atezolizumab también demostró beneficio en sobrevida en este escenario. Los datos publicados este año del Impower 110 muestran un beneficio en el grupo con alta expresión de PD-L1 en el tumor o en las células infiltrantes de tumor en comparación con la terapia basada en platinos con una mediana de 20.2 vs 13.1 meses (HR, 0.59; P=0.01)(15). Otro anticuerpo que se agrega a esta lista es cemiplimab cuyos resultados preliminares reportados, han demostrado también un beneficio en sobrevida global en este grupo de pacientes, con

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Inmunoterapia en cáncer al menos 50% de expresión de PD-L1 en las células tumorales(16). Si bien estas indicaciones son para los pacientes con alta expresión de PDL1, los pacientes que no la tienen también podrían beneficiarse de estas terapias en combinación con el tratamiento de quimioterapia estándar, por lo cual las indicaciones en primera y segunda línea son múltiples. En nuestro país el FNR financia el tratamiento con pembrolizumab para el carcinoma broncopulmonar a células no pequeñas avanzado, EGFR y AML4ALK negativos con PD-L1 igual o mayor a 50% que cumplan con estos y otros criterios establecidos(17).

Otras indicaciones En los dos escenarios citados: melanoma y cáncer de pulmón es donde la inmunoterapia ha logrado resultados impactantes. Asimismo, estos agentes han sido aprobados en el tratamiento de otros tipos de cáncer, entre otros: • riñón, • vejiga, • ORL, • cáncer de mama, • cáncer de piel no melanoma, • cáncer de colon. Las indicaciones de estos agentes crecen, con resultados variables. Este resultado variable se basa principalmente en la selección de los pacientes, ya que no existen aún buenos marcadores predictores. Como vimos, el porcentaje de PDL1 cumple un rol en la selección de los pacientes en el tratamiento

del cáncer de pulmón de células no pequeñas, pero aún no existe un marcador ideal como predictor de respuesta. Por ejemplo, la expresión de PDL1 no cumple el mismo papel en la selección de los pacientes con melanoma metastásico y así con distintos marcadores predictores que están en estudio.

Conclusiones Desde el año 2011 la inmunoterapia con bloqueadores de puntos de control logró un papel central en el tratamiento de distintos tipos de tumores sólidos. Existen un gran número de inhibidores de puntos de control aprobados y otro gran número en estudio en ensayos randomizados. Es necesario identificar factores predictores de respuesta para mejorar la selección de nuestros pacientes. Uruguay no es ajeno a estos resultados y cuenta con la financiación de algunas de estas terapias en los escenarios que han logrado mayor impacto clínico como son el melanoma y el cáncer de pulmón en estadios avanzados. No quedan dudas que estos agentes son la actualidad y el futuro de las terapias contra el cáncer. Sin embargo, nos enfrentaremos a nuevos desafíos con las nuevas combinaciones de nuevos puntos de control y el nuevo perfil de toxicidades inmunorelacionadas. Aprobado para publicación: 30/11/2020

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randomised, controlled, phase 3 study. NEJM. P1239-1251. 13. http://www.fnr.gub.uy/sites/default/files/normativas/medicamentos/n_trat_melanoma_cutaneo.pdf. 14. Martin Reck , Delvys Rodríguez-Abreu , Andrew G Robinson et al. (2019). Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol. 537-546. 15. Roy S. Herbst, Giuseppe Giaccone, Filippo de Marinis, et al (2020). Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1–Selected Patients with NSCLC. NEJM. 1328-1339. 16. https://www.sanofi.com/en/media-room/ press-releases/2020/2020-04-27-13-62-66. 17. http://www.fnr.gub.uy/sites/default/files/normativas/medicamentos/n_trat_canpulmon.pdf.

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Puesta al día

Jeldres M, Ximénez S, Rodriguez R

Roche Alecensa

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Inmunoterapia en cáncer

Cibeles Keytruda

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Puesta al día

Jeldres M, Ximénez S, Rodriguez R

Cibeles Keytruda

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El paciente anciano con cáncer

Gramón Bagó Vimusil

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Actualización en Oncología

El paciente anciano con cáncer – ¿por qué es importante el abordaje desde la oncogeriatría? – Dra. Ariana Revollo Calzada* Dr. Italo Savio** * Especialista en Geriatría. Asistente del Dpto. de Geriatría. Responsable de la Policlínica de Oncogeriatría. ** Profesor Titular de Geriatría. Departamento de Geriatría. Facultad de Medicina. UdelaR, Montevideo, Uruguay.

Resumen. La edad cronológica no representa la situación biológica del adulto mayor y no puede emplearse como una variable discriminatoria a la hora de decidir un tratamiento. El envejecimiento se caracteriza por una gran heterogeneidad en el estado de salud pudiendo encontrar a igual edad ancianos sanos, ancianos frágiles con una menor reserva funcional orgánica que los expone a peores pronósticos y ancianos dependientes de cuidados de terceros que van a tolerar y poder beneficiarse del tratamiento en forma muy diferente. A través de los años diferentes sociedades han realizado recomendaciones y documentos de consenso sobre la oncogeriatría y los beneficios que la Valoración Geriátrica Integral aporta en el abordaje y evaluación de los adultos mayores con cáncer, por lo que, actualmente se recomienda realizarla en todos los adultos mayores de 65 años con cáncer.

Abstract. Chronological age does not represent the biological situation of the elderly and should not be used as a discriminatory variable when deciding on a treatment. Aging is characterized by a great heterogeneity in health status, and we can find healthy elderly, frail elderly with a lower organic functional reserve that exposes them to worse prognoses and elderly dependent on third-party care who will tolerate and be able to benefit from the treatment in a very different way. Over the years, different societies have made recommendations and consensus documents on Oncogeriatrics and the benefits that Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) provides in the approach and evaluation of older adults with cancer, so it is currently recommended to be performed in all adults over 65 years of age with Cancer.

Palabras clave: oncogeriatría, envejecimiento, cáncer, valoración geriátrica integral. Key words: oncogeriatrics, aging, cancer, comprehensive geriatric assessment.

Ancianidad y cáncer Uruguay es el país con mayor envejecimiento poblacional de la región, con un 14,1% de personas mayores de 65 años de acuerdo al último censo (INE, 2014). Las proyecciones demográficas prevén que hacia el año 2050 los adultos mayores representaran el 22% de la población, superando a los menores de 15 años y con un sobre envejecimiento poblacional (incremento de los mayores de 80 años)(1). Según datos de la OMS el cáncer es la primera causa de muerte en mujeres y hombres entre los 60 y 79 años y se estima que para el año 2030 un 70% de la población con cáncer será diagnosticada en mayores de 65 años(2). E-mail: isavio42@hotmail.com

El proceso de envejecimiento puede asociarse con una disminución de la reserva fisiológica que afecta los distintos sistemas condicionando una situación de fragilidad que incrementa el riesgo de complicaciones y declinación funcional. Por otro lado, el cáncer es una enfermedad que acentúa las reservas limitadas del anciano y su resultado está influenciado por la comorbilidad, cuya prevalencia se incrementa con la edad(3). Esto representa un desafío para los profesionales responsables de la atención del anciano con cáncer, por lo que surge la necesidad de una valoración más específica que ayude a diferenciar a aquellos pacientes que están en condiciones de recibir y tolerar una terapia estándar de aquellos en los que los riesgos superan a los beneficios y en los que no se plantea un tratamiento.

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El paciente anciano con cáncer La Valoración Geriátrica Integral (VGI) es la herramienta diagnostica de valoración en el adulto mayor. En los últimos años se han realizado distintos estudios en el área de la oncogeriatría que procuran su implementación en la valoración del anciano con cáncer con el fin de brindar una asistencia adecuada a sus necesidades que disminuya el riesgo de complicaciones con el tratamiento, el deterioro funcional y mejore su calidad de vida. El objetivo de esta revisión es dar a conocer y actualizar la información sobre las características del anciano con cáncer, el papel de la valoración geriátrica integral en la asistencia del paciente anciano oncológico y las recomendaciones de las distintas guías en relación a la oncogeriatría.

Contexto social

Condición médica PACIENTE FUNCIÓN (autonomía, calidad de vida)

Fármacos

Cáncer y envejecimiento La edad es uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo del cáncer. La carcinogénesis es un proceso prolongado que dura varios años y por tanto las personas que viven más allá de una cierta edad tienen más posibilidades de desarrollarlo(4). Los cambios corporales asociados con el envejecimiento pueden favorecer el desarrollo y crecimiento tumoral: las células envejecidas muestran una serie de cambios moleculares que imitan la carcinogénesis en etapa tardía y exponen a la célula a la acción de los carcinógenos. La senescencia proliferativa condiciona la pérdida de la capacidad de autorreplicación de las células estromales que se asocia a la producción de factores de crecimiento tumoral y metaloproteinasas que favorecen las metástasis(3). Contrario a la creencia común de que la enfermedad neoplásica es más indolente en las personas mayores, su curso clínico varía en relación al tipo de tumor. Se ha observado que la enfermedad es ciertamente más agresiva para ciertos tumores como es el caso del cáncer de ovario, mientras que otros como el cáncer de mama se hacen más indolentes(3). El envejecimiento se caracteriza por una gran heterogeneidad en el estado de salud pudiendo encontrar a igual edad ancianos sanos, ancianos frágiles, ancianos enfermos y ancianos geriátricos que van a tolerar y poder beneficiarse del tratamiento en forma muy diferente. La edad cronológica no representa la situación biológica del anciano y no puede emplearse como una variable discriminatoria a la hora de decidir un tratamiento, por lo que se debe considerar la información sobre otras variables como la capacidad física, el estado mental y la situación social que en conjunto reflejan la verdadera situación de salud y la capacidad de tolerar el tratamiento (ver cuadro 1). Es por todo esto que en el abordaje del adulto mayor con cáncer debemos tener en mente que “ni la edad es suficiente para contraindicar un tratamiento, ni el diagnóstico de cáncer ha de suponer automáticamente la indicación del mismo”(4). 72

Situación física

Reserva cognitiva y psicológica Estado nutricional

Cuadro 1 Determinantes de la salud en el anciano (Extraído de “Intervenciones geriátricas en el mayor con cáncer basadas en la valoración geriátrica integral. Áreas de optimización: lo que el geriatra puede aportar al equipo multidisciplinar”. M. Rodríguez Couso).

Fragilidad La fragilidad es uno de los factores más importantes en la valoración y cuidado de la salud del anciano y es de especial importancia en oncología ya que casi la mitad de los ancianos con cáncer tienen fragilidad y un riesgo incrementado de presentar complicaciones postquirúrgicas, intolerancia a la quimioterapia, progresión de la enfermedad y muerte(5,6). La fragilidad es un estado cíclico complejo, multidimensional de disminución de las reservas fisiológicas que condiciona una menor capacidad de respuesta al estrés y que se asocia a mayor riesgo de incapacidad, mayor morbimortalidad y malos resultados terapéuticos(7). El cáncer como tal, así como las terapias ofrecidas, son estresores que retan las reservas fisiológicas del paciente incrementando el riesgo de fragilidad (ver tabla 1). El objetivo de valorar la fragilidad en el anciano con cáncer es mejorar la toma de decisiones terapéuticas y no debe realizarse con la intención de excluir pacientes de los tratamientos(8). Las recomendaciones actuales dictan que todos los adultos mayores de 70 años y aquellos con pérdida significativa de peso (>5%) debido a una enfermedad crónica deben ser cribados para fragilidad. Sin embargo, no existe consenso sobre la herramienta más apropiada para esta valoración(6). Existen dos teorías principales sobre la fisiopatología de la fragilidad: el fenotipo de fragilidad y la teoría de acumulación de déficits.

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Revollo Calzada A, Savio I Tabla 1. Eventos adversos en salud asociados a la fragilidad Riesgos generales - Caídas - Discapacidad - Comorbilidad - Declinación cognitiva - Hospitalización - Dependencia funcional - Institucionalización - Complicaciones asociadas al cuidado de la salud - Muerte Riesgos asociados al cáncer - Intolerancia a la quimioterapia - Complicaciones asociadas al tratamiento - Recurrencia/progresión de la enfermedad

La primera se basa en la observación de la condición de debilidad, pérdida de peso y declinación funcional que proviene de cambios celulares y fisiológicos relacionados con la edad que llevan a una condición de vulnerabilidad. La teoría por acumulación de déficits se basa en que el organismo sufre una perdida global de la “robusticidad” por lo cual desarrolla varias enfermedades y/o declinación funcional (déficits), que al acumularse provocan un incremento de la vulnerabilidad(9). Existen varias herramientas para medir la fragilidad y la mayoría se basa en alguna de las teorías mencionadas. En relación al fenotipo de fragilidad, la más utilizada es el modelo de Fried que valora ítems como: • la fuerza de prensión, • pérdida inintencionada de peso, • escasa actividad física, • marcha lenta y • fatiga o cansancio. En cuanto a herramientas creadas según el fenotipo de acumulación de déficits, la más conocida es la de Rockwood que combina 20 a 70 indicadores relacionados

Actualización en Oncología con la edad, comorbilidad y déficits funcionales y sociales que se puntúan en un solo índice, resultando que a mayor número de comorbilidades o déficits, mayor el puntaje de fragilidad. Además de estas herramientas existen muchas otras, algunas basadas en la valoración de un solo ítem como la velocidad de la marcha y el “Timed up and go”. En la valoración de los ancianos con cáncer se propone seleccionar la herramienta en base a la intención y facilidad que tenga su aplicación en la práctica clínica, sin embargo la especificidad y sensibilidad de las diferentes herramientas varía según el paciente y el contexto en que se aplican, por lo que la valoración geriátrica integral continúa siendo el Gold estándar para la valoración de la fragilidad en el adulto mayor.

Riesgo de toxicidad a la quimioterapia Si bien los datos actuales sugieren que los adultos mayores pueden obtener los mismos beneficios de la quimioterapia que los adultos más jóvenes, en la mayoría de casos se les ofrecen menos alternativas de tratamiento por preocupaciones en torno a su habilidad de tolerar el mismo(10,11). El envejecimiento condiciona cambios en la farmacocinética y la farmacodinamia y la edad avanzada como tal es un factor de riesgo para presentar toxicidad a la quimioterapia. Según distintas series descritas en la literatura el riesgo de toxicidad severa (hematológica o no hematológica de grados 3-4) por quimioterapia en el paciente anciano es considerable(12). Los adultos mayores están subrepresentados en los ensayos clínicos, menos del 25% de los pacientes inscritos en el National Cancer Institute (NCI) son mayores de 65 años y menos del 10% tienen más de 75 años(13,8). Esto condiciona que en la mayoría de casos se tenga que guiar el plan de tratamiento extrapolando información sobre estudios realizados en pacientes más jóvenes. En relación a las herramientas de uso habitual en oncología para determinar el riesgo de toxicidad a la quimioterapia como el status funcional del Eastern Cooperative

Laboratorio Matías González Hidrabucal

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El paciente anciano con cáncer Oncology Group (ECOG-PS) o el Índice de Karnofsky, ambas fueron desarrolladas para poblaciones más jóvenes y no consideran los cambios y la heterogeneidad del proceso de envejecimiento por lo que reflejan pobremente los déficits funcionales del anciano y no serían las herramientas más adecuadas para su valoración(10,14). Por ejemplo, el ECOG-PS valora las actividades de la vida diaria pero no considera aspectos como la edad, la comorbilidad y la fragilidad que también condicionan el desempeño funcional del paciente y además se asocian a un alto riesgo de toxicidad a la quimioterapia y pobre tolerancia al tratamiento(6). Estas características determinan que los ancianos sean especialmente vulnerables al “sobretratamiento” o al “infratratamiento” es decir, los pacientes menos aptos, con baja probabilidad de beneficio y alta probabilidad de complicaciones por toxicidad, reciben tratamiento para el cáncer y ancianos que podrían ser más aptos para recibir tratamiento no lo reciben ya que en la mayoría de casos son excluidos por su edad avanzada.

Oncogeriatría La oncogeriatría es el punto donde convergen tres aspectos clave de nuestra situación demográfica y sanitaria: • el envejecimiento poblacional, • la mayor incidencia de cáncer en el paciente de edad avanzada y • la complejidad del manejo del paciente anciano. Su objetivo es optimizar la atención global que el paciente anciano con cáncer requiere(4).

Valoración geriátrica integral en oncología La Valoración Geriátrica Integral (VGI) es un proceso diagnostico dinámico y estructurado que permite detectar y cuantificar los problemas, necesidades y capacidades del anciano en las esferas clínica, funcional, mental y social, para elaborar basada en ellos una estrategia interdisciplinaria de intervención, tratamiento y seguimiento a largo plazo, con el fin de optimizar los recursos y lograr el mayor grado de independencia y calidad de vida(15). La VGI es la mejor herramienta para identificar a los ancianos con cáncer que serían subsidiarios de recibir la misma atención que los más jóvenes. Entre otras de sus utilidades se destacan(5,14,16): • Aporta más información que los métodos tradicionales de valoración en oncología. • Detecta déficits que no son identificados en una valoración oncológica habitual. • Predice la toxicidad por quimioterapia. • Predice mortalidad. • Predice deterioro funcional. • Ayuda a clasificar al paciente y colabora en la toma de decisiones. 74

La evidencia disponible muestra que la información de la VGI conduce a una modificación del planteamiento terapéutico inicial propuesto por el especialista en aproximadamente un 50% de los casos y puede alterar las decisiones de tratamiento en 10-20% de los pacientes(16,17). A su vez, cada área de la VGI otorga información sobre diferentes problemas que puede presentar el paciente y que se deben considerar.

Área biomédica La comorbilidad es una condición muy frecuente en el anciano e incrementa el riesgo de toxicidad a la quimioterapia, abandono temprano del tratamiento y muerte. La presencia de enfermedades crónicas respiratorias y cardíacas tienen un impacto independiente en la expectativa de vida del paciente(18). La prevalencia de polifarmacia (consumo diario de ≥ 5 medicamentos) en el anciano es elevada, un 43% toma diez o más fármacos y hasta 51% consume medicación potencialmente inapropiada. La polifarmacia se asocia a un incremento en la incidencia de delirium, toxicidad a la quimioterapia, deterioro funcional y muerte. Puede incrementar el riesgo de interacciones farmacológicas, prolongar la estancia hospitalaria y dificulta la adherencia al tratamiento, sobre todo con los planes de quimioterapia administrados por vía oral(19). La malnutrición es un factor de riesgo para una mala tolerancia a la quimioterapia y abandono temprano del tratamiento(20).

Área funcional La valoración de las actividades de la vida diaria a través de escalas como el índice de Lawton y Brody (capacidad de realizar actividades necesarias para vivir de manera independiente en la comunidad) y el índice de Barthel (valora las actividades del autocuidado), se asocian a una mayor dependencia funcional que las puntuaciones obtenidas con el Índice de Karfnosky o el ECOG, por lo que resultan más adecuadas en la valoración funcional del anciano. El diagnóstico de cáncer confiere un riesgo cercano al 20% de sufrir caídas, la presencia del síndrome de caídas puede determinar declinación funcional y se asocia a un incremento del riesgo de toxicidad a la quimioterapia y mortalidad(18).

Área mental La valoración del estado cognitivo es esencial para determinar la capacidad del paciente para comprender la información sobre su enfermedad y su competencia en la toma de decisiones sobre los tratamientos que se le proponen(18). La depresión, presente en 10 al 15% de los adultos mayores en general y más en aquellos con cáncer, se asocia a peor tolerancia al tratamiento, mortalidad y declinación funcional(18).

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Revollo Calzada A, Savio I

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Tabla 2. Herramientas de valoración geriátrica recomendadas en la evaluación del anciano con cáncer

Actividades de la vida diaria

- Actividades instrumentales de la vida diaria (AIVD): Índice de Lawton y Brody - Actividades básicas de la vida diaria (ABVD): Índice de Barthel, índice de Katz - Numero de caídas en los últimos 6 meses Caídas Movilidad - Short physical performance batery (SPPB), velocidad de marcha, Timed up and go test Comorbilidad - CIRS-G, Charlson - Herramientas para detección de prescripción inadecuada de fármacos: Polifarmacia Criterios de Beers, Criterios STOPP-START Nutrición - Mini nutritional assessment (MNA) Valoración cognitiva - Mini mental state examination (MMSE), Montreal cognitive assessment (MOCA), Mini-Cog Depresión - Geriatric depression scale (GDS), Patient health questionnaire-9 Valoración social - Escala de Gijon, escala de recursos sociales (OARS) Fragilidad - Escala FRAIL, Edmonton, Frailty index

Área social La vulnerabilidad social (determinada por factores como: la inexistencia de una red social/familiar, ausencia de cuidador principal o sobrecarga del mismo, imposibilidad de venir acompañado a las revisiones o días de tratamiento, dificultad para acceder a la asistencia sanitaria por lejanía geográfica, etc.) es un factor independiente de mortalidad, aunque muchos de estos aspectos son factibles de modificación con una intervención por trabajo social(6,19). Por todo lo expuesto, diferentes sociedades como la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Organisation for Research and treatment of Cancer (EORTC), la Sociedad Internacional de Oncología Geriátrica (SIOG) y la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) recomiendan que se debe realizar una valoración geriátrica en todos los pacientes ancianos con cáncer en los que se plantea realizar un tratamiento oncoespecífico. Para esto se deben utilizar herramientas validadas en geriatría que otorgan información sobre el estado funcional, mental, nutricional, la presencia de comorbilidad, caídas, depresión y polifarmacia con el objetivo de evaluar el balance entre los riesgos y beneficios de realizar u omitir intervenciones oncológicas específicas y, en relación a esto, planificar la intención de tratamiento(4,14,18) (ver tabla 2).

Cómo aplicar la VGI en el entorno clínico oncológico A pesar de los innegables beneficios de la VGI y de las diversas pautas que recomiendan su uso rutinario en la evaluación de los ancianos con cáncer, ésta debe realizarse por personal calificado en geriatría y puede llevar mucho tiempo, lo cuál es la limitación más importante para su implementación en oncología(6,13). Asimismo, realizar las escalas por separado para evaluar las diferentes áreas recomendadas consume mucho tiempo y su aplicación e interpretación no resultan prácticas en la consulta habitual de oncología. Por otro lado, son pocos los centros que cuentan con un servicio

de geriatría y aunque se cuente con ellos, rara vez se involucra al geriatra en la toma de decisiones. La forma de implementación de la VGI en las consultas de oncología ha generado diversos modelos que pretenden lograr este objetivo(4): • Primer modelo: creación de unidades oncogeriátricas especializadas, donde la atención se centra en la geriatría. Su desventaja es que solo alcanza a un número limitado de pacientes. • Segundo modelo: creación de equipos de consultoría geriátrica, existe un trabajo conjunto mientras el paciente permanece bajo la supervisión de su oncólogo tratante. Solo es posible en hospitales que cuentan con ambos servicios. Existe sinergismo en el cuidado del paciente por lo que este modelo tiene la capacidad de alcanzar a un gran número de pacientes y ofrece un enriquecimiento e intercambio de conocimientos entre profesionales. • Tercer modelo: cribado básico en oncología para detectar pacientes que requieren una VGI realizada por personal calificado. Se considera la opción más viable y aplicable en cualquier centro sanitario. Se requiere concientización de los comités de tumores para la realización de una valoración básica. No supone un aumento de recursos. Es así que, apoyándose en el tercer modelo de implementación de la VGI en los servicios de oncología, se ha propuesto un “abordaje en dos pasos” en el cual, en primera instancia se utiliza una herramienta de cribado y si esta indica la presencia de riesgo geriátrico, una VGI debe llevarse a cabo con la intervención de un geriatra. Este enfoque es el recomendado por guías como la NCCN, SIOG, EORTC(9,17). Las herramientas de cribado son evaluaciones breves que ayudan a identificar a los pacientes vulnerables que se beneficiarían de una VGI previo al inicio de un tratamiento oncoespecífico(21). Ejemplos de estas herramientas son: • Senior Adult Oncology Program (SAOP2), • Vulnerable Elders Survey (VES-13), • Geriatric 8 (G8), • Flemish version of the Triage Risk Stratification Tool (fTRST), etc.(17).

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El paciente anciano con cáncer Tabla 3. Vulnerable elders survey 13 (VES-13) Elemento de evaluación Edad Autopercepción del estado de salud Actividades básicas e instrumentales de la vida diaria. Necesita ayuda para?

Actividades adicionales. Necesita ayuda para?

75-84 años ≥ 85 años Bueno o excelente Regular o malo Ir de compras Utilizar dinero Realizar trabajos ligeros en casa Transportarse Bañarse Agacharse, ponerse de rodillas o cuclillas Levantar o cargar un objeto de 10 libras Escribir o manipular objetos pequeños Extender los brazos encima del hombro Caminar 500 metros Realizar trabajos pesados en casa Total Riesgo de deterioro funcional o muerte (a 2 años de seguimiento):

Las más utilizadas en los últimos años fueron el VES-13 y el G-8 (ver tablas 3 y 4), aunque la última actualización de las guías SIOG plantea no continuar utilizando el G8 como herramienta de cribado y coincide con las recomendaciones de la ASCO en las que se propone utilizar ambas como herramientas de predicción de mortalidad(16,18).

Clasificación del anciano oncológico Distintos autores han considerado que la presencia o no de determinados déficits en dominios concretos de la VGI permiten clasificar en grupos a los ancianos oncológicos y en función de esto plantear un tipo de tratamiento. Esta es una de las utilidades de la VGI que resulta más interesante, pero en la que existe menos unanimidad(16). La primera de estas aproximaciones se debe a Balducci y Extermann quienes, de forma empírica, consideraron 3 dominios de la VGI como “herramientas” para clasificar al anciano con cáncer en tres tipos(4,5): • situación funcional con la valoración de las actividades básicas e instrumentales de la vida diaria, • presencia de comorbilidad severa y • la existencia de síndromes geriátricos.

• Tipo 1 Individuos funcionalmente independientes y sin grandes comorbilidades, quienes son candidatos para cualquier tipo de terapia oncológica en condiciones estándar. • Tipo 2 Paciente parcialmente dependiente con no más de 2 comorbilidades. Puede beneficiarse de un tratamiento oncoespecífico modificado con intención estándar. 76

Puntaje 1 3 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1-2: 11,8 - 14,8% ≥ 3: 49,8 - 54,9%

• Tipo 3 Paciente dependiente, con 3 o más comorbilidades o presencia de un síndrome geriátrico. Candidato a tratamiento sintomático exclusivamente. Esta aproximación ha sido la más empleada hasta el momento, aunque en los últimos años han surgido modificaciones y nuevas clasificaciones, todas mantienen el mismo objetivo: facilitar la toma de decisiones al identificar al paciente que puede tolerar adecuadamente y se beneficiará de un tratamiento oncoespecífico de aquellos en los que el riesgo de sufrir efectos adversos no supera los beneficios y puede empeorar su calidad de vida. La clasificación de la SIOG (originalmente desarrollada en 2010 por Droz y cols. para la clasificación de los pacientes mayores con cáncer de próstata), plantea en su última publicación (2019) la identificación de tres tipos de pacientes(22): • “Saludables o fit”: tienen las mismas opciones de tratamiento que los pacientes más jóvenes. • “Vulnerables”: son candidatos a intervenciones geriátricas, que si resultan efectivas, los hacen candidatos a recibir tratamiento estándar. • “Frágiles”: pacientes con múltiples vulnerabilidades, quienes deben recibir solo tratamiento modificado o paliativo. En esta última actualización la guía también modifica la definición de anciano frágil empleada hasta el momento en oncogeriatría, para adaptarla a la definición empleada por geriatría(16). Aunque los índices actuales de clasificación del anciano con cáncer son igualmente válidos en términos de su capacidad para predecir mortalidad al año e ingresos no programados a los seis meses, la concordancia entre ellos es de pobre a moderada(19).

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Actualización en Oncología

Roche Xofluxa

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El paciente anciano con cáncer Tabla 4. Geriatric 8 (G8) A

ITEMS ¿Ha perdido el apetito? Ha comido menos por falta de apetito, problemas digestivos, dificultades de masticación o deglución en los últimos 3 meses?

Pérdida de peso en los últimos 3 meses

Movilidad

Problemas neuropsicológicos

IMC

Toma más de 3 medicamentos al día

En comparación con otras personas de la misma edad, como considera el paciente su situación de salud actual?

Edad PUNTAJE TOTAL 0-17

Decisión del tratamiento oncoespecífico El punto clave de realizar una VGI es identificar los problemas del paciente para estimar el riesgo de sucesos adversos y desarrollar un plan integrado e individualizado de intervención(18,23). Estas intervenciones incluyen: • la prevención de síndromes geriátricos, • mantenimiento de la movilidad, • reconocimiento de déficits cognitivos, • manejo adecuado de la comorbilidad y polifarmacia, • intervenciones nutricionales, psicológicas y sociales. Su cumplimiento depende de quien las realiza y del grado de compromiso que exista para seguir las recomendaciones del geriatra o incluirlo en la toma de decisiones(18). En una revisión sistemática sobre el efecto de la VGI y la implementación de intervenciones no oncológicas en el abordaje multidisciplinario de los ancianos con cáncer y su impacto en los resultados del tratamiento, se encontró que(19): • Tras la VGI el plan de tratamiento inicialmente propuesto se modificó sobre todo a una opción menos intensiva. 78

RESPUESTAS (Puntajes) 0= Ha comido mucho menos 1= Ha comido menos 2= Ha comido igual 0= pérdida de peso > 3kg 1= No lo sabe 2= pérdida de peso entre 1 y 3 kg 3= No ha perdido peso 0= de la cama al sillón 1= autonomía en el interior 2= sale del domicilio 0= demencia y/o depresión severa 1= demencia y/o depresión moderada 2= sin problemas neuropsicológicos 0= IMC <19 1= IMC >19 y < 21 2= IMC >21 y < 23 3= IMC ≥ 23 0= si 1= no 0.0= no muy buena 0.5= no sabe 1= igual 2= mejor 0= >85 años 1= 80-85 años 2= <80 años G8 ≥ 14 puntos: No requieren VGI G8 ≤ 14 puntos: Requieren VGI

• La mayoría de recomendaciones no oncológicas se realizaron en relación a aspectos sociales, al estado nutricional y la polifarmacia. • El efecto sobre los resultados del tratamiento fue variable, con tendencia a un efecto positivo para conseguir completar el tratamiento y a tener menos complicaciones/toxicidad relacionadas con el mismo. En relación al objetivo del tratamiento, a diferencia de los adultos más jóvenes en los que prolongar la supervivencia es el objetivo principal, en los adultos mayores, sobre todo aquellos con una esperanza de vida limitada, puede ser más importante lograr otros resultados como el tiempo libre de progresión, la supervivencia libre de enfermedad y el mantenimiento de la calidad de vida. Muchos pacientes priorizan preservar su independencia como su meta de tratamiento más importante, por lo que se deben considerar sus valores y preferencias(24). Frente a la decisión de un tratamiento oncoespecífico en el adulto mayor se recomienda tener en mente la respuesta a las siguientes preguntas(5): • ¿El paciente, morirá de cáncer o con cáncer? • ¿Es capaz de tolerar las complicaciones del tratamiento? • ¿Es probable que durante su vida sufra las complicaciones del cáncer?

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Actualización en Oncología

Revollo Calzada A, Savio I

Tabla 5. Índice de CARG (Cancer and aging research group) para predicción de toxicidad en el anciano oncológico. Variables Edad Tipo de cáncer Plan de quimioterapia N° de fármacos usados en la quimioterapia Hemoglobina Clearence de creatinina Problemas de audición (se permite el uso de audífonos) Número de caídas en los últimos 6 meses Necesidad de ayuda para tomar su medicación Capacidad de caminar una cuadra Cuan afectada estuvo su vida social (por ej: visitar a familiares, amigos, etc.) por su enfermedad o estado de ánimo en los últimos 4 meses?

Respuestas ≥ 72 años < 72 años GI o GU Otros Standard Modificada-dosis reducidas Poliquimioterapia Monoterapia < 11 gr/dL (hombres), < 10 gr/dL (mujeres) ≥ 11gr/dL (hombres), ≥ 10 gr/dL (mujeres) < 34 mL/min ≥ 34 mL/min Audición disminuida, muy disminuida, sordera Sin problemas de audición ≥1 Ninguna Necesita alguna ayuda/dependiente La toma solo Limitada/imposibilitado Conservada Algo afectada, muy afectada Sin afectación

Puntuación 2 0 2 0 2 0 2 0 3 0 3 0 2 0 3 0 1 0 2 0 1 0

Puntuación total

Porcentajes

Riesgo

0-3

25%

Bajo

4-5

32%

Bajo

6-7

50%

Moderado

8-9

54%

Moderado

10-11

77%

Alto

Cirugía oncológica

12-19

89%

Alto

La cirugía es un componente esencial de la terapia multimodal y es en muchos casos, la única opción curativa para varios tumores sólidos. La heterogeneidad de los pacientes con cáncer, así como los efectos de la malignidad y la cirugía subestiman la importancia de incorporar valoraciones integrales en la cirugía oncológica. Se ha demostrado que la fragilidad es un fuerte predictor de resultados postoperatorios en comparación con varias herramientas de riesgo quirúrgico en pacientes no oncológicos. Al usar herramientas de valoración de riesgo quirúrgico en pacientes frágiles se demostró que estos presentan mayor riesgo de complicaciones, mortalidad y reingreso hospitalario a los 30 días y se plantea que el cribado de fragilidad puede prevenir una cirugía innecesaria en pacientes con elevado riesgo y en aquellos que no obtendrían beneficios(6,9).

Quimioterapia Como se expuso previamente, son muchos los factores que determinan el riesgo incrementado de toxicidad a la quimioterapia que presentan los adultos mayores y dado que no son incluidos en los ensayos clínicos controlados, no se cuenta con evidencia fuerte que valide un tratamiento oncoespecífico estándar(18). Por esto se han creado herramientas que ayudan a identificar a los ancianos con un riesgo elevado de sufrir toxicidad a la quimioterapia. Existen dos índices principales: CARG (Cancer and Aging Research Group. Hurria et al.) (ver tabla 5) y el índice de CRASH (Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients. Extermann et al.). Ambos combinan parámetros relacionados con el paciente, el tipo de tumor, el tipo de quimioterapia,

datos analíticos y la VGI. Refuerzan la importancia de la valoración geriátrica como herramienta predictora de toxicidad a la quimioterapia e incluyen datos como la presencia de caídas, la necesidad de ayuda para la toma de medicación, la dificultad para caminar el trayecto de una manzana o tener una baja actividad social como consecuencia de problemas físicos o emocionales(16).

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El paciente anciano con cáncer

Radioterapia Aproximadamente 50% de todos los pacientes con cáncer requerirá radioterapia como parte del manejo de su enfermedad y esta representa una opción atractiva de tratamiento en adultos mayores, especialmente cuando la cirugía o la quimioterapia representan un gran riesgo. Existe evidencia limitada que sugiere que la radioterapia es bien tolerada en adultos mayores, pero se necesitan más estudios que evalúen como la VGI puede influir en la decisión de este tratamiento(6,25).

Conclusiones El número cada vez más creciente de ancianos con cáncer y la complejidad en su manejo hace necesario

un abordaje especial y específico para este grupo de la población. La Valoración Geriátrica Integral aporta información sobre problemas médicos, funcionales, mentales y sociales que de otra forma no serían detectados y es la mejor herramienta para la toma de decisiones en el abordaje y el tratamiento del anciano con cáncer. La oncogeriatría refleja los esfuerzos por mejorar la asistencia del anciano con cáncer buscando dar una adecuada respuesta a sus necesidades y mejorar su calidad de vida.

Aprobado para publicación: 09/11/2020

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Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XV Nº 57: 71-80

Revollo Calzada A, Savio I

Actualización en Oncología

Gramón Bagó Uroxil

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Actualización clínica

Linfomas

– actualización en su diagnóstico – Dra. Carolina Oliver*, Dra. Victoria Irigoín** * Hematóloga. Hospital Británico, MP, CASMU, BCBS Facultad de Medicina. ** Hematóloga. CASMU, COSEM. Montevideo. Uruguay.

Resumen. El diagnóstico de linfomas ha evoluciona-

do en las últimas décadas, desde el uso del estudio morfológico en muestras de biopsias como única herramienta diagnóstica, hasta el momento actual donde el diagnóstico puede incluir el análisis citogenético de células neoplásicas y el análisis de perfiles de expresión génica a través de estudios moleculares. En 2017, la OMS publicó la última revisión de enfermedades de la sangre malignas, incluyendo en los Linfomas de Hodgkin (LH) 5 variantes y dentro de los Linfomas no Hodgkin (LNH) más de 80 subtipos. Además, se propusieron entidades provisionales en función de características específicas. En este artículo presentamos una actualización sobre el diagnóstico de Linfomas no Hodkgin y Linfoma de Hodgkin. Un diagnóstico preciso es fundamental para optimizar el tratamiento y mejorar el pronóstico de estas enfermedades.

Abstract. The diagnosis of lymphomas has evolved in the last decades, from the use of morphological study in biopsy samples as the sole diagnostic tool to the current moment where diagnosis can include cytogenetic analysis of neoplastic cells and analysis of gene expression profiles through molecular studies. In 2017, the WHO published the latest review of malignant blood diseases, including within the Hodgkin Lymphomas (HL) 5 variants and within the Non-Hodgkin Lymphomas (NHL) more than 80 subtypes. In addition, provisional entities were proposed based on specific features. In this article we present an update on the diagnosis of Non-Hodkgin’s Lymphomas and Hodgkin’s Lymphoma. Accurate diagnosis is essential to optimize the treatment and improve the prognosis of these diseases.

Palabras clave: Linfoma Hodgkin, Linfoma no Hodgkin, diagnóstico, hematooncología Key words: Hodgkin Lymphoma, Non-Hodgkin Lymphoma, diagnosis, hemato-oncology.

1- Linfomas No Hodgkin Los Linfomas No Hodgkin (LNH) tienen una incidencia de 19,6 casos por cada 100.000 habitantes por año y una mortalidad de 5,4 por cada 100.000 habitantes por año. Representan el 4,3% de los nuevos canceres al año en EE.UU.(1). Entre las décadas de los ´70 y los ´90, la incidencia de los linfomas aumentó, motivado por un mejor registro, mayor expectativa de vida y aumento de inmunodeficiencias secundarias como el HIV. En los últimos años su incidencia se mantiene estable. Los LNH incluyen una variedad de enfermedades neoplásicas que tienen en común la existencia de una proliferación clonal de células linfoides B, T o NK, deriE-mail: carolinaoliver80@gmail.com

vadas de sus homólogas normales, las que proliferan a nivel de los ganglios linfáticos, bazo, médula ósea, tejido linfoide asociado a mucosas, sangre periférica u otros órganos.

Aproximación diagnóstica en los LNH El diagnóstico preciso de los LNH requiere considerar en conjunto: • las manifestaciones clínicas, • la morfología, • el inmunofenotipo y en muchos casos • la citogenética y biología molecular. El 90% de los LNH son de origen B y el 10-12% T(2). Los linfomas más comunes son el LNH Difuso de Grandes Células B (DGCB) y el LNH Folicular, ambos representan el 50-60% de los LNH.

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Actualización clínica

Oliver C, Irigoín V Los LNH son enfermedades que aparecen con más frecuencia luego de la sexta década de la vida. La mayoría de los subtipos predominan en el sexo masculino, pero por ejemplo el LNH Folicular (58%) y el DGCB primario mediastinal (66%) son más frecuentes en mujeres. Un factor de riesgo importante para el desarrollo de los LNH son los estados de inmunodepresión como el HIV, inmunodepresión postrasplante de órganos sólidos, o las patologías autoinmunes(3).

Clasificación de las neoplasias linfoides maduras La clasificación de las neoplasias linfoides se ha construido desde la década del 70 con múltiples revisiones, pasando por la clasificación de Kiel, Working Formulation, Real, hasta llegar a la actual 4° clasificación revisada por la OMS en el 2017(4). La clasificación vigente incluye las numerosas entidades descritas en la tabla 1.

Tabla 1 - Cuarta clasificación de la OMS revisada en 2017

Linfomas no Hodgkin T

Linfomas no Hodgkin B • Leucemia linfocítica crónica/ linfoma de linfocitos pequeños • Linfocitosis monoclonal de células B • Leucemia prolinfocítica de células B • Linfoma de la zona marginal esplénica • Tricoleucemia • Linfoma/leucemia esplénica de células B, no clasificable - Linfoma esplénico difuso de células B pequeñas de pulpa roja - Tricoleucemia variante • Linfoma linfoplasmocítico/ Macroglobulinemia de Waldenström • Linfoma extranodal de la zona marginal de tejido linfoide asociado a mucosas • Linfoma de la zona marginal nodal • Linfoma folicular - Neoplasia folicular in situ - Linfoma folicular de tipo duodenal • Linfoma folicular de tipo pediátrico • Linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4 • Linfoma cutáneo primario folicular • Linfoma de células del manto - Neoplasia de células del manto in situ • Linfoma difuso de células B grandes (LDGCB), NOS - Tipo de célula B del centro germinal - Tipo de célula B activada • Linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos • DLBCL primario del sistema nervioso central (SNC) • DLBCL cutáneo primario, tipo leg type • EBV1 DLBCL, NOS • Úlcera mucocutánea de EBV1* • DLBCL asociado con inflamación crónica • Granulomatosis linfomatoide • Linfoma primario de células B grandes mediastínico • Linfoma intravascular de células B grandes • Linfoma de células B grandes ALK1 • Linfoma plasmablástico • Linfoma primario de derrames • HHV81 DLBCL, NOS • Linfoma de Burkitt • Burkitt-like linfoma con aberración 11q • Linfoma de células B de alto grado, con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6 • Linfoma de células B de alto grado, NOS • Linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre LDGCB y linfoma de Hodgkin clásico

• Leucemia prolinfocítica de células T • Leucemia linfocítica de células grandes granulares T • Trastorno linfoproliferativo crónico de células NK • Leucemia agresiva de células NK • Linfoma sistémico de células T EBV1 de la infancia • Trastorno linfoproliferativo similar a hidroa vacciniforme • Leucemia/linfoma de células T adultas • Linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal • Linfoma T asociado a enteropatía • Linfoma de células T intestinales monomórfico epiteliotrópico • Trastorno linfoproliferativo de células T indolentes del tracto GI • Linfoma hepatoesplénico de células T • Linfoma de células T tipo paniculitis subcutánea • Micosis fungoide • Síndrome de Sézary • Trastornos linfoproliferativos cutáneos primarios de células T CD30 + - Papulosis linfomatoide - Linfoma anaplásico cutáneo primario de células grandes • Linfoma cutáneo primario de células Tγδ • Linfoma de células T citotóxico epidermotrópico agresivo primario cutáneo CD8+ • Linfoma cutáneo primario de células T acral CD8+ • Trastorno linfoproliferativo cutáneo primario de células T pequeñas/medianas CD4+ • Linfoma de células T periférico, NOS • Linfoma angioinmunoblástico de células T • Linfoma folicular de células T • Linfoma nodal periférico de células T con fenotipo TFH • Linfoma anaplásico de células grandes, ALK+ • Linfoma anaplásico de células grandes, ALK• Linfoma anaplásico de células grandes asociado a implantes mamarios

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Linfomas: actualización en su diagnóstico

Presentación clínica de los LNH Los LNH tienen presentaciones clínicas variables en relación al subtipo histológico y al sitio de compromiso. Como características generales, son de presentación multicéntrica, de inicio nodal o extranodal. Pueden asociar síntomas B: fiebre >38º C, sudoración nocturna o adelgazamiento mayor a 10% del peso corporal en los 6 meses previos, o tener masas bulky (conglomerado >10 cm de diámetro o >1/3 del diámetro transtorácico medido por TC). Una clasificación de orden clínico muy útil es dividirlos en muy agresivos, agresivos e indolentes, siendo los más comunes dentro de cada uno: el LNH de Burkitt, LDGCB y Folicular respectivamente. Al debut o en recaída se pueden presentar como emergencias oncológicas o como complicaciones. Ejemplos de ellas son: • compresión de médula espinal, • meningitis linfomatosa, • compromiso tumoral del sistema nervioso central, • obstrucción respiratoria, • taponamiento cardíaco, • compresión cava superior o inferior, • enterorragia, • hidronefrosis, • síndrome de lisis tumoral, • hipercalcemia, • hiperleucocitosis, • hiperviscosidad, • trombosis, • fenómenos inmunes: anemia hemolítica o trombocitopenia inmunes.

Diagnóstico de LNH Biopsia ganglionar o de tejido La biopsia excisional o incisional es el estándar en el diagnóstico de los linfomas, permite observar el tejido en su conjunto y establecer un diagnóstico preciso. La biopsia por aspiración con aguja fina sola, no es recomendada como técnica diagnóstica en linfomas. La biopsia con aguja gruesa (core needle biopsy) si bien no es óptima, puede reservarse para casos particulares, por ejemplo, en el estudio de una adenomegalia no accesible fácilmente para biopsia, siempre que se hagan múltiples biopsias y asociada a estudios que ayuden a clarificar el subtipo histológico como: • anatomía patológica, • inmunohistoquimica (IHQ), • TCR en caso de linfomas T, • Citogenético y 84

• eventual FISH. La biopsia debe realizarse idealmente antes del inicio de corticoides para evitar entorpecer el diagnóstico. La anatomía patológica sigue siendo la técnica estándar en el diagnóstico de los LNH. El uso de paneles de IHQ adecuados y completos permite la mejor tipificación del subtipo de linfoma, de gran importancia ya que el tratamiento y pronóstico se basan en un claro diagnóstico anatomopatológico. Esta biopsia debe fijarse en formol, pero es necesario extraer muestras en fresco para la realización de inmunofenotipo y de citogenético.

Estudio citogenético El cariotipo o FISH permite determinar anomalías asociadas a ciertos LNH, contribuye en la definición del subtipo histológico y aporta en el pronóstico. A continuación nombraremos las alteraciones más importantes a conocer en los LNH DGCB, LNH Folicular, LNH MALT, LNH Manto y LNH de Burkitt.

LNH DGCB Los pacientes con traslocaciones que involucran los genes MYC, BCL2 y/o BCL6 representan un grupo de linfomas de alto grado con resultados inferiores cuando se tratan con quimioterapia estándar R-CHOP. Un análisis reciente del Lunenburg Biomarker Consortium demostró que el 11% de los LNH DGCB tienen la traslocación MYC. De ellos, el 53% asocia otra traslocación: 60% MYC-BCL2, 20% MYC-BCL6 y 20% MYC-BCL2-BCL6. Hay diferentes visiones sobre a qué paciente con LDGCB realizarle el FISH a nivel ganglionar. Las pautas de ESMO sugieren que la evaluación se realice en todos los pacientes con LDGCB en quienes la terapia se administra con intención curativa. Por el contrario, las pautas de la NCCN recomiendan un enfoque más centrado en predictores biológicos: pacientes con un inmunofenotipo similar a centrogerminal y la expresión de MYC y BCL2 o BCL6 por inmunohistoquímica deben someterse a detección FISH. Los puntos de corte son variables, pero en general se acepta que debería realizarse cuando hay una expresión de MYC mayor o igual a 40% por IHQ. La recomendación del Reino Unido es que todos los pacientes con LDGCB sean evaluados por FISH, admás que este estudio debería estar disponible con celeridad para proporcionar información para una categorización precisa y estratificación de riesgo. El MYC por FISH debe realizarse inicialmente, y solo en presencia de un resultado positivo es necesario extender el análisis a BCL2 y BCL6(5,6).

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Actualización clínica

Oliver C, Irigoín V Los LDGCB doble expresores son 1/3 de los LDGCB al debut y conlleva un pronóstico intermedio con el uso de R-CHOP. Se define como la presencia por IHQ de MYC+ en más de 40% y de BCL2 mayor de 50%.

LNH Folicular La t(14:18)(q32; q21) se asocia en el 90% de los foliculares grado 1-2 y esta proporción es menor en los foliculares grado 3A y 3B. Alteraciones en BCL6, 1p36, IRF4/MUM1 pueden estar presente en casos particulares.

LNH MALT gástrico Es importante estudiar la t(11;18) dado que estos casos responden mal al uso de antibióticos.

LNH Manto La t(11;14)(q13;q32) que genera la unión del promotor de las cadenas pesadas de las inmunoglubulinas (Ig) con la ciclina D1 está presente en casi todos los LNH del Manto, las excepciones son la asociación de la ciclina D1 con las cadenas livianas de las Ig. La presencia de traslocaciones del MYC o TP53 confieren peor pronóstico.

LNH Burkitt Se asocia a la presencia por citogenético convencional o FISH de la t(8;14), más raramente t(2;8) o t(8;22)(7).

Biopsia de médula ósea El aspirado y biopsia de médula ósea (BMO) unilateral sigue siendo parte de la estadificación inicial en la mayoría de los subtipos. Incluye el examen histológico, puede realizarse citometría de flujo y en algunos casos es recomendable citogenético o estudios moleculares.

En el momento actual está en evaluación la necesidad de BMO en los LNH DGCB. En este último caso, si la tomografía por emisión de positrones (PET) informa compromiso óseo o de médula ósea (MO), se podría prescindir de la BMO, en caso contrario debería realizarse dado que el PET puede no ver compromiso medular escaso (10-20 % de compromiso medular), o puede identificar compromiso por linfoma de bajo grado, lo cual podría ser relevante en el seguimiento del paciente(8-10). En un metaanálisis con 654 pacientes con DGCB incluidos, la sensibilidad del PET en determinar compromiso de MO fue de 88,7% y la especificidad 99,8%(11).

Punción lumbar El estudio de compromiso de líquido cefaloraquídeo (LCR) por citología e inmunofenotipo permite determinar la presencia de células del LNH a nivel del mismo. Debe ser realizado en caso de sospecha clínica de compromiso del SNC independientemente del subtipo histológico. En profilaxis, se utiliza de rutina en LNH muy agresivos como LNH Burkitt, Linfomas linfoblásticos B/T o linfoma/leucemia de células T del adulto, y en casos seleccionados de DGCB. Esto es debido a la mayor frecuencia de compromiso en estas entidades(12). En LDGCB se debería realizar estudio en: • Score de CNS IPI de 4-6. Variables incluidas: edad mayor de 60 años; LDH elevada; performance status mayor a 1; estadio III-IV; compromiso extranodal mayor de 1 sitio; compromiso renal o suprarrenal(13). • HIV. • Compromiso testicular. • Doble o triple hit. • LNH DGCB primario cutáneo tipo leg type. • Compromiso IE de mama.

Upostal Institucional

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Linfomas: actualización en su diagnóstico Tabla 2. Clasificación de Ann Arbor (modificación Costwolds) Estadio I

Compromiso de un único territorio ganglionar

Estadio II

Compromiso de ≥ 2 territorios del mismo lado del diafragma

Estadio III

Compromiso ganglionar a ambos lados del diafragma

Estadio IV

Compromiso extranodal a distancia

Bulky

A/B

Ausencia o presencia de síntomas B

Afectación extranodal única o por contigüidad Estadio I

Estadio II

Estadio III

Estadio IV

enzimograma hepático, glicemia, ionograma, uricemia, ßHCG (en mujeres en edad reproductiva), LDH, ß2 microglobulina. Debe solicitarse serología para HIV ya que los LNH y el linfoma primario de SNC son entidades definitorias de estadio SIDA, y estos pacientes se benefician del uso de terapia antirretroviral asociada. Serología de hepatitis B y C dado que pueden tener una relación causal con el subtipo de linfoma, o porque el mismo linfoma o su tratamiento puede reactivar una hepatitis B y se deben tomar medidas profilácticas desde el inicio. Ecocardiograma como valoración inicial en pacientes que serán sometidos a quimioterapia. Métodos de preservación de la fertilidad en pacientes en edad reproductiva deberían ser explicados y abordados previo al inicio de quimioterapia.

Estudios de imagen En todos los casos: tomografía computada cuello, tórax, abdomen y pelvis. El PET/TC de estadificación es útil en los LNH con avidez por el FDG que en general son la mayoría salvo: leucemia linfoide crónica, linfoma linfoplasmocítico y micosis fungoides. En estos últimos casos puede tener utilidad en evaluar transformación hacia linfoma agresivo o en direccionar áreas de biopsia.

Estadificación del LNH

2- Linfoma de Hodgkin

La estadificación define localización y extensión tumoral, permite comparación entre estudios y provee una base para medir respuesta a fin de tratamiento. El primer sistema de estadificación realizado para el Linfoma de Hodgkin fue la clasificación de Ann Arbor(14). Con los años se incluyeron modificaciones como el uso de tomografía (TC) en estadificación y la noción de enfermedad bulky en las modificaciones de Costwold(15) (ver tabla 2). En el 2014 se publicó el sistema de estadificación de Ann Arbor modificado por Lugano, donde la extensión de la enfermedad se determina mediante PET/ TC para linfomas ávidos y tomografía computarizada para histologías no ávidas. Las amígdalas, el anillo de Waldeyer y el bazo se consideran tejido nodal. El uso de PET en estadificación permite determinar con mejor precisión la extensión tumoral, el PET lleva a cambios en estadificación, en general a aumento, en 10-30 % de los casos(16).

El Linfoma de Hodgkin (LH) representa aproximadamente el 20-30% de los linfomas del adulto, con una incidencia anual ajustada a la edad de 2,8 casos/100.000 habitantes/año. Presenta una distribución bimodal, con un pico de incidencia en los adultos jóvenes entre 15 y 30 años y un segundo pico de incidencia en mayores de 55 años(17). Su etiología se desconoce pero se reconoce asociación con la infección por Virus de Epstein Barr (VEB) (18) especialmente en algunas variantes (celularidad mixta y depleción linfocitaria) y aumento de incidencia en pacientes inmunocomprometidos portadores de VIH(19,20), trasplantados de órganos sólidos o receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos. En estos casos se observa más frecuencia de estadio avanzado, compromiso extranodal y subtipos histológicos vinculados al VEB(21,22). El LH se divide en 2 subtipos: LH clásico, que representa el 90-95% del total de los casos y LH a predominio linfocítico nodular (LHPLN) que representa el 5-10% restante en países occidentales. Desde el punto de vista histológico, el LH clásico se divide a su vez en 4 subtipos: esclerosis nodular, celularidad mixta, depleción linfocitaria y rico en

Valoración general La misma debe incluir una revisión paraclínica general con: hemograma, urea, creatininemia, funcional y 86

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Actualización clínica

Oliver C, Irigoín V

Urufarma Sulatan

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Linfomas: actualización en su diagnóstico

Farmanuario Relleno

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Actualización clínica

Oliver C, Irigoín V linfocitos. El LH clásico se caracteriza por la presencia de células de gran tamaño, multinucleadas denominadas de Reed-Stemberg, o mononucleadas (células de Hodgkin) en un entramado inflamatorio rico en linfocitos, eosinófilos y plasmocitos(3).

Presentación clínica del Hodgkin El LH se presenta clásicamente con adenomegalias supradiafragmáticas indoloras, firme-elásticas, particularmente cervicales al debut de la enfermedad, con extensión por contigüidad a territorios nodales adyacentes. El subtipo más frecuente, esclerosis nodular (70%), afecta mayormente a adolescentes y adultos jóvenes y compromete típicamente el mediastino anterior, presentándose en ocasiones como compromiso aislado o concomitantemente al de territorios nodales cercanos(23,24). El compromiso mediastinal en el LH puede ser bulky y determinar o no signo-sintomatología de compresión de estructuras profundas (síndrome mediastinal)(15). Los otros subtipos de LH afectan predominantemente a adultos mayores, presentan mayor tendencia a presentarse como enfermedad avanzada y compromiso extranodal. Alrededor de un tercio de los pacientes, especialmente en estadios avanzados presentan síntomas B. El prurito generalizado sin rash cutáneo asociado es un síntoma característico, aunque se observa en <20% de los pacientes. El LH también puede comprometer sitios extranodales, tanto por invasión directa como por diseminación hematógena, siendo los sitios más frecuentemente

involucrados el hígado, pulmón, huesos y médula ósea(24). Si bien la presentación clínica clásica en pacientes jóvenes o en el segundo pico de incidencia puede conducir al planteo clínico de este linfoma, la confirmación histológica se impone, dada la diferencia significativa en el abordaje terapéutico y pronóstico de estos pacientes en relación a los portadores de LNH.

Diagnóstico y estadificación El LH, al igual que otros tipos de linfomas requiere para su correcto diagnóstico el estudio anatomopatológico e inmunohistoquímico de una muestra de tejido comprometido. De tratarse de una adenomegalia, la biopsia incisional o excisional de la misma constituye el método de elección para obtener una muestra suficiente y de calidad para un diagnóstico certero, desalentándose la realización de punción aspirativa, la cual si bien en ocasiones puede poner de manifiesto en el estudio citológico la presencia de las características células de Reed Sternberg (RS), no constituye un estudio suficiente para el diagnóstico definitivo. Se recomienda incluir en el panel de inmunohistoquímica los siguientes marcadores: CD3, CD15, CD20, CD30, CD45, CD79a y PAX5. Las células de RS característicamente expresan el marcador CD30 en todos los pacientes, y el CD15 en la mayoría. CD3 y CD45 son habitualmente negativos y el CD20 puede detectarse en algunos pacientes (<45%)(25). Una vez confirmado el diagnóstico de LH, se debe proceder a su estadificación. La misma tiene como objetivo conocer la extensión del compromiso de la

Tabla 3. Tomado de Cheson B et al.27 Sensibilidad/Especificidad de PET en estadificación de LH y LNH Ensayo

No. Pac

Técnica

Sensibilidad (%)

Especificidad (%)

Newman36

PET CT

100 91

100 100

Thill37

PET CT

100 77

Sin dato

Buchmann38

PET (N) CT (N) PET (E) CT (E)

99,2 83,2 100 80,8

100 99,8 99,4 99,4

Schaefer39

PET/TC TC

94 88

100 86

Hutchings40

PET/CT (N) CT

99,2 82,6

99,3 98,9

N: nodal, E: extranodal Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 82-93

Linfomas: actualización en su diagnóstico Tabla 4. Estadificación por PET en Linfoma de Hodgkin (Tomado de Cheson B, et al 27) Nº pac.

% cambio a estadios mayores

% cambio a estadios menores

% cambio en tratamiento

Hutchings40

17%

Pelosi41

10%

Bangerter42

12%

14%

Jerusalem28

Rigacci43

186

14%

Partridge44

41%

<10%

25%

Weihrauch45

18%

Munker46

29%

<1%

Ensayo

enfermedad, lo cual será de fundamental importancia para establecer el pronóstico de la misma, planificar la estrategia terapéutica y como punto de partida para evaluar la respuesta al tratamiento. La estadificación del LH se determina en base a la clasificación de Ann Arbor, propuesta en 1971(26), modificada posteriormente en 1989(15). La misma se basa en el número de territorios nodales comprometidos, el compromiso a uno o ambos lados del diafragma y a la presencia de compromiso extranodal. A su vez, se consigna la presencia de enfermedad bulky y la presencia de síntomas B (ver tabla 2). Desde 2014 y a partir de las recomendaciones de un panel de expertos en la denominada Clasificación de Lugano(16) se sugiere aclarar el tamaño del compromiso nodal mayor, no siendo necesario el registro del subíndice X propuesto previamente en la clasificación de Ann Arbor. El método de elección para la estadificación del LH lo constituye la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa o FDG-PET/TC(27,28,16). Este método imagenológico presenta mayor sensibilidad para la detección de compromiso nodal y extranodal que la TC(27) (ver tabla 3) y determina el cambio de estadio en 10-30% de los pacientes, generalmente a estadios más avanzados, si bien el impacto en la definición terapéutica habitualmente se observa en <10% (ver tabla 4). Aumentar la certeza en el diagnóstico de extensión evita que algunos pacientes puedan ser subtratados o sobretratados y es de particular importancia en pacientes en estadios precoces en quienes se planifica una reducción en el número de ciclos de quimioterapia. Asimismo, es de fundamental importancia a efectos comparativos al momento de evaluar respuesta al tratamiento. 90

En caso de que sea de interés particular la definición del tamaño del compromiso ganglionar, diferenciación entre asas intestinales vs adenomegalias mesentéricas, si existe sospecha de compresión/ trombosis de vasos profundos, especialmente a nivel mediastinal, y en la planificación del tratamiento radioterápico, cobra importancia contar con una tomografía computada con contraste intravenoso. La TC realizada en el estudio FDG-PET/TC es generalmente de baja dosis de irradiación y sin contraste. El FDG-PET/TC también permite una mejor valoración del compromiso esplénico, dado que pueden existir diferencias en el tamaño de este órgano en relación a características personales de los individuos, uso de factores de crecimiento, hipertensión portal etc. El compromiso puede ponerse de manifiesto por el hallazgo de hipermetabolismo difuso con lesiones miliares, lesiones nodulares focales o masas hipermetabólicas solitarias(29). Históricamente, la realización de biopsia de médula ósea ha formado parte del algoritmo de estadificación de los linfomas. Desde la incorporación del PET/ TC, esta modalidad de estudio se ha puesto en cuestionamiento dada la sensibilidad de esta técnica de imagen para detectar infiltración linfomatosa en el LH donde la sensibilidad para diagnóstico de infiltración medular en presencia de lesiones focales hipermetabólicas es cercano a 98% con un valor predictivo negativo de 99%(30-34). En los LH hoy en día puede omitirse la realización de BMO en pacientes que cuenten con FDG/PET al debut de la enfermedad(3,16,27,35). Una vez completada la estadificación inicial los pacientes se dividen en 2 grupos con implicancias pronósticas y terapéuticas: • estadios localizados o precoces (estadio I y estadio II no bulky) y

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Oliver C, Irigoín V • estadios avanzados (estadio II bulky, estadio III y estadio IV) de acuerdo a la clasificación de Lugano(16). El resto de la valoración paraclínica tiene como finalidad la evaluación pronóstica basada en scores diferentes para estadios precoces o avanzados (ver tabla 5 y 6), para valoración general del paciente y en vistas al tratamiento(47,48). En función de la presencia o no de algunos de estos factores los pacientes en estadios precoces se definen como: precoces favorables (ausencia de variables de riesgo) y precoces desfavorables con implicancias terapéuticas. Este score pronóstico se correlaciona con la probabilidad de sobrevida libre de recaída. Cada variable reduce en 7-8% esta probabilidad y permite identificar un grupo de pacientes (IPS ≥ 4) con probabilidad de sobrevida libre de enfermedad a largo plazo ≤ 50%. Previo al inicio de tratamiento se recomienda la realización de ecocardiograma dado el uso de antracíclicos en el tratamiento standard de esta enfermedad.

Tabla 5. Factores pronóstico desfavorables para estadios precoces47 3 territorios nodales VES ≥ 50 sin síntomas B VES ≥ 30 con síntomas B Enfermedad extranodal Masa bulky mediastinal

Tabla 6. Factores de riesgo para estadios avanzados48 Sexo masculino Edad ≥ 45 años Estadio IV Hemoglobina < 10,5 gr Leucocitosis ≥ 15.000/mm3 Linfopenia < 600 /mm3 o < 8% de GB Albúmina < 4 gr/dL

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Linfomas: actualización en su diagnóstico Tabla 7. Escala visual de 5 puntos de Deauville58 Score 1

Sin captación de FDG

Score 2

Captación < al mediastino

Score 3

Captación > mediastino < hígado

Score 4

Captación > hígado

Score 5

Captación significativamente > al hígado o aparición de nuevas lesiones hipermetabólicas

Asimismo, en pacientes con patología respiratoria o factores de riesgo para el desarrollo de la misma se recomienda la realización de funcional respiratorio con test de difusión de CO por el riesgo de toxicidad pulmonar vinculado al uso de bleomicina(25). Dado que un porcentaje elevado de pacientes son jóvenes es importante realizar un asesoramiento

para preservación de la fertilidad. Si bien el tratamiento de primera línea del LH determina escasa tasa de infertilidad, merece la pena su consideración. Si bien los scores pronósticos tradicionales aún se utilizan para estimar el riesgo pretratamiento del LH, la respuesta al mismo se considera hoy en día el marcador de mayor valor pronóstico(49-51), con altas tasas de curación en aquellos que logran obtener una respuesta completa metabólica luego de tratamiento de primera línea. En los últimos años se ha demostrado el valor pronóstico de la respuesta metabólica temprana en esta enfermedad (respuesta interim) permitiendo ajustar el tratamiento al riesgo establecido por esta técnica de forma de mejorar los resultados de la terapia y reducir la toxicidad vinculada a algunas drogas (52,53). En este sentido el PET/TC tiene un rol fundamental y es el método de elección para evaluar la misma, con un alto valor predictivo negativo cercano a 100%

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Oliver C, Irigoín V de acuerdo a diferentes estudios (54-56), ampliamente superior a la TC en la detección de enfermedad activa versus necrosis o fibrosis en lesiones residuales(57), lo cual redunda en la reducción de terapias adicionales como radioterapia (RT) para masas residuales en un porcentaje significativo de pacientes de acuerdo a resultados del ensayo HD15 del Grupo Alemán para el estudio de LH(55). La evaluación de la respuesta al tratamiento por FDG/PET se realiza a través de la escala visual de 5 puntos o score de Deauville(58) (ver tabla 7). Esta escala se utiliza para reportar la respuesta tanto al final del tratamiento como interim y desde su desarrollo ha permitido homogeneizar la interpretación de los resultados(58). Se considera un resultado “negativo” o respuesta metabólica completa a los scores 1, 2 y 3 y enfermedad activa (respuesta parcial, enfermedad estable o progresión) a los scores 4 y 5.

En algunas circunstancias como administración reciente de quimioterapia o radioterapia, infecciones, hiperplasia tímica, procesos inflamatorios, sarcoidosis o grasa parda así como hipermetabolismo difuso en la médula ósea vinculado al uso de factores de crecimiento pueden dar lugar a falsos positivos(59-62) y deberá ser el juicio del médico quien dictamine la probabilidad de enfermedad residual y su eventual confirmación y tratamiento.

Conclusión El diagnóstico actual de los linfomas se basa en el resultado de una conjunción de estudios morfológicos, genéticos e inmunofenotípicos que contribuyen a diferenciar entidades particulares, hecho fundamental para lograr el tratamiento óptimo y por lo tanto mejorar el pronóstico de estas enfermedades. Aprobado para publicación: 12/11/2020

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Tratamiento del ACV Isquémico

Roche Ocrevus

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Puesta al día

ACV Isquémico en fase aguda – alternativas terapéuticas –

Dr. Emilio Salazar*, Dra. Beatriz Arciere**, Dra. Cristina Pérez Lago*** * Residente de Neurología. ** Neuróloga. Servicio de Neurología del Hospital Maciel. *** Jefa del Servicio de Neurología y Profesora Agregada de Clínica Médica 1. Hospital Maciel. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen. El ataque cerebrovascular (ACV) o Stroke es una urgencia médica muy frecuente, siendo la segunda causa de muerte, la primera causa de discapacidad en adultos y la segunda causa de demencia. Su tratamiento está dirigido fundamentalmente a salvar la penumbra isquémica (tejido no funcionante y potencialmente viable) restituyendo el flujo sanguíneo dentro de cierto lapso, por lo cual el tiempo pasa a tomar un valor esencial ya que el área de penumbra se reduce minuto a minuto, dando paso a un infarto cerebral consolidado e irreversible. La intervención médica se basa en dos principios: reperfundir el vaso ocluido y aumentar el flujo colateral, por lo que debe ser temprana, oportuna y adecuada. En el presente artículo se analizan las diversas modalidades terapéuticas aprobadas que pueden utilizarse de manera única o complementaria(2-5).

Abstract. Cerebrovascular attack (CVA) or Stroke is a very common medical emergency, being the second leading cause of death, the leading cause of disability in adults and the second leading cause of dementia. The treatment are mainly oriented to save the ischemic penumbra (non-functioning and potentially viable tissue), restoring blood flow within a certain period, so that time becomes essential since the penumbra area is reduced minute by minute, giving way to a consolidated and irreversible cerebral infarction. Medical intervention is based on two principles: reperfuse the occluded vessel and increase collateral flow, so it must be early, timely and adequate. In this article authors analyze the various approved therapeutic modalities that can be used in a unique or complementary way (2-5).

Palabras clave: ataque cerebrovascular, estrategias terapéuticas, trombolisis, trombectomía. Key Words: stroke attack, therapeutic strategies thrombolysis, thrombectomy.

Introducción El ataque cerebrovascular (ACV) o Stroke es una patología muy frecuente en Uruguay, presenta una incidencia de 181,3 casos c/1000 habitantes, siendo la segunda causa de muerte, la primera causa de discapacidad en adultos y la segunda causa de demencia. Conlleva un elevado costo sanitario. El ACV es una urgencia médica, los pacientes con esta entidad deben ser derivados precozmente a un centro asistencial preparado para su correcta evaluación y tratamiento. El tiempo transcurrido entre el inicio de la sintomatología y el tratamiento es un factor importante que incide en el pronóstico vital y funcional de los pacientes. Continúa siendo el principal obstáculo y causa de exclusión de los mismos(3,6,7). E-mail: cperezlago@gmail.com

Los tratamientos que cambian el pronóstico con evidencia probada son: • internación en Unidades de ACV, • las terapias de reperfusión (rtPA IV y Trombectomía Mecánica) y • la Craniectomía Descompresiva. En el presente artículo se abordan estos 4 tratamientos que surgen, en parte, de la publicación del New England Journal of Medicine en diciembre de 2015 titulada “Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke”, la que marcó un antes y un después en el encare del Stroke en la etapa aguda(1).

Modalidades terapéuticas del Stroke en la etapa aguda Unidades de ACV La unidad de ataque cerebrovascular (ACV) es una modalidad de atención especializada en enfermedad

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Tratamiento del ACV Isquémico cerebrovascular, conformada por un equipo multidisciplinario, organizado y protocolizado para la rápida evaluación y tratamiento del paciente con ACV agudo(3). El equipo multidisciplinario debe estar integrado por neurólogo, internista, fonoaudiólogo, fisiatra, enfermería entrenada, personal de laboratorio e imagenólogo (Nivel de Evidencia IA)(3). Estas unidades han demostrado ser costo-efectivas ya que los pacientes internados en las mismas presentan : • disminución de la mortalidad, • menor grado de discapacidad, • reducción de la estadía hospitalaria, • aumento en el número de egresos al hogar, • mayor recuperación de la independencia funcional y movilización más temprana, • menor tasa de complicaciones infecciosas y trombosis venosa profunda (Nivel de Evidencia IA) (3).

Trombolisis Intravenosa El tratamiento trombolítico persigue el objetivo de la recanalización de la arteria cerebral ocluida para reperfundir precozmente el tejido cerebral con lesión isquémica y de esta forma disminuir la extensión del Stroke evitando lesiones irreversibles. El tiempo de demora entre el inicio del cuadro clínico y la realización del trombolítico incide, por tanto, en la extensión del daño tisular cerebral y las posibilidades de recuperación sin discapacidad(3,7-9). Desde aquel primer artículo publicado en diciembre de 2015 titulado “Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke” que informa la mejoría significativa en el pronóstico de los pacientes que son tratados con rtPA (alteplase) dentro de las primeras tres horas de iniciado el Stroke isquémico, a pesar del incremento de la incidencia de hemorragia intracraneana, ha habido numerosos avances respecto a criterios de inclusión y exclusión en las diferentes modalidades terapéuticas(1). Posteriormente, el ECASS III prolonga la ventana terapéutica a 4,5 con similar beneficio(2). La trombolisis intravenosa ha demostrado ser efectiva sin importar la topografía del Stroke ni la causa del mismo(4). Actualmente el rtPA (alteplase) es el único trombolítico aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) y European Medicines Agency (EMA) para el Stroke agudo. Ha demostrado mejorar el estado funcional sin afectar la mortalidad a corto y largo plazo con un nivel de recomendación Clase I, evidencia A. El beneficio es claro para pacientes adultos con Stroke independientemente de la edad o severidad del cuadro. En el año 2003, el NINDS (Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y ACV de Estados Unidos) estableció como objetivo de calidad, la denominada “cadena de supervivencia del Stroke”, dando origen al concepto de la “hora de oro” que aboga por un tiempo puerta-aguja (P-A) de menos de 60 minutos. Este tiempo es el lapso entre el ingreso a la institución y el inicio de la infusión 96

Tabla 1 - Trombolisis intravenosa Criterios de Inclusión y Exclusión Criterios de inclusión • Inicio de los síntomas menor o igual a 4.5 horas • Edad mayor o igual a 18 años • Cifras de presión arterial menores a 185/110 mmHg • Glicemia mayor a 50 mg/dl • Tomografía de cráneo sin evidencia de hipodensidad franca • No cumplir criterio de exclusión

Criterios de exclusión absolutos • Hemorragia intracraneana aguda • Traumatismo Encefálo Craneano (TEC) severo menor o igual a 3 meses • Stroke Isquémico menor o igual a 3 meses • Cirugía intracraneal o espinal menor o igual a 3 meses • Historia de hemorragia intracraneal • Signos y síntomas de hemorragia subaracnoidea (HSA) • Historia de tumor gastrointestinal con evidencia de sangrado activo (menor o igual a 21 días) • Coagulopatía: plaquetas menores a 100.000, INR mayor a 1.7, tiempo de protrombina mayor a 15 s y KPTT mayor a 40 s • No haber utilizado nuevos anticoagulantes orales al menos por 48 horas previo a Stroke • Endocarditis Infecciosa • Disección Aórtica • Neoplasia Intracraneal Intraaxial • Aneurisma mayor a 10 mm • Cifras de presión arterial mayores a 185/110 mmHg a pesar de tratamiento antihipertensivo • Glicemia menor a 50 mg/dl • Escala de NIHSS mayor a 25 puntos • Compromiso extenso del infarto mayor a 1/3 del territorio de la arteria cerebral media

Criterios de exclusión relativos • Hipodensidad franca en territorios extensos • Síntomas menores o rápida mejoría de los síntomas de manera espontánea (excepto afasia o déficit motor invalidante) • Punción arterial en sitio no compresible • Si el debut es comicial (crisis epiléptica) pero el déficit es mayor al post comicial o ictal esperable • Historia de sangrado gastrointestinal o genitourinario dentro de los últimos 21 días • Cirugía mayor o trauma grave dentro de los últimos 14 días (por ejemplo cesárea o biopsia de órgano) • Aneurismas gigantes no rotos • Trauma mayor dentro de los últimos 14 días • IAM transmural izquierdo en los últimos 3 meses • Edad mayor a 80 años • Antecedentes de ACV previo • Uso de anticonceptivos orales independientes de edad • Postparto temprano (menor a 14 días) • Embarazo (considerar cuando la gravedad del stroke excede el riesgo de sangrado uterino) • Presencia de 1-10 microbleed • Neoplasias Intracraneal Extra-axial (por ejemplo, Meningioma) • Si enfermedad oncológica con expectativa de vida mayor a 6 meses • Si historia de discapacidad severa

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Puesta al día

Salazar E, Arciere B, Pérez Lago C de rtPA. Una menor demora en el inicio del tratamiento trombolítico redunda en un mayor beneficio clínico. Según una revisión, el número necesario a tratar (NNT) fue de 3.6 cuando el tratamiento se administró dentro de la primera hora y media de iniciados los síntomas, mientras que el mismo aumenta a 5.9 cuando el tratamiento inició entre las 3 y 4.5 horas de evolución del Stroke. El rtPA se administra por vía intravenosa (vía venosa periférica) a una dosis de 0.9 mg/k (dosis máxima 90 mg). El 10% de la dosis total se administra en bolo a pasar en 1 minuto y el resto (90% restante) en 60 minutos por bomba de infusión continua (BIC). La trombolisis debe ser realizada por médicos capacitados y con experiencia en el manejo clínico e imagenológico del Stroke, en base a estrictos criterios de inclusión y exclusión. Idealmente ésta debe ser realizada en unidades de Stroke, sin embargo según disponibilidad de cada centro también se realiza en áreas de reanimación de servicios de emergencia y cuidados intermedios o intensivos(3, 8-11). Los exámenes paraclínicos indispensables para la realización de la trombolisis intravenosa son: • Tomografía de Cráneo sin contraste (en caso de haber posibilidad adicional de realizar tratamiento endovascular, se debe agregar una secuencia vascular como por ejemplo AngioTC o AngioRNM; sabiendo que estas no deben diferir el inicio del rtPA).

• Glicemia venosa o capilar (Hemoglucotest). • Hemograma y Crasis Sanguínea Básica (no se debe esperar por estos resultados en aquellos pacientes que no tengan historia de propensión a sangrados, no toman anticoagulantes orales y no utilizan heparinas para el inicio del rtPA) (ver tabla 1). En los criterios de exclusión relativos es razonable y considerable valorar el riesgo/beneficio.

Complicaciones Dentro de las complicaciones por el rtPA se encuentran la hemorragia intracraneana y el angioedema.

• Hemorragia intracraneana La hemorragia Intracraneana sintomática puede ocurrir en las primeras 24 horas post rtPA. Se sospecha por el aumento de 4 o más puntos en la escala de NIHSS, siempre y cuando pueda ser explicada por sangrado intracraneano (depresión de vigilia, elementos de hipertensión intracraneana)(12). Frente a esta complicación se deberá: • Suspender la infusión de rtPA. • Solicitar de forma urgente hemograma completo, INR, tiempo de protrombina, KPTT, fibrinógeno y clasificación de grupo sanguíneo. • Solicitar TC de cráneo sin contraste de forma urgente.

Secom Institucional

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Tratamiento del ACV Isquémico De acuerdo a la entidad del sangrado se podrá realizar: • Interconsulta con hemoterapia y neurocirugía. • Medidas de soporte general. • Ácido Tranexámico 1 gramo vía intravenoso infundido durante 10 minutos. • Crioprecipitados (incluye factor VIII) 10 UI infundido durante 10-30 minutos y administrar dosis adicionales si nivel de fibrinógeno es menor a 200 mg/dL.

• Angioedema Frente a la complicación por angioedema se deberá: • suspender la infusión de rtPA, • vigilar permeabilidad de vía aérea, • en caso de ser necesario se hará interconsulta con medicina intensiva, • metilprednisolona 125 mg vía intravenosa, • dihidrofenildramnina 50 mg vía intravenosa, • ranitidina 50 mg vía intravenosa. Recordar también que en las primeras 24 horas de administrado el trombolítico no se realiza tratamiento antitrombótico (aspirina, clopidogrel, heparina o anticoagulantes orales) y se debe evitar la colocación de sonda nasogástrica y sonda vesical salvo estricta necesidad(7,8). Finalmente, cabe destacar que en los últimos años existe una tendencia a extender aún más la ventana terapéutica en el manejo del Stroke(3). Esto se debe a que un 14 a un 27% de los ACV son de inicio incierto, debido a que el paciente presenta los síntomas al despertar. Destacamos el estudio MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time Of Onset publicado en Agosto del 2018 donde se estudia si los pacientes con ACV isquémico con tiempo indeterminado de inicio, con características sugerentes de evento reciente en la RMN de encéfalo, se beneficiarían de la trombolisis sistémica. Es un estudio multicéntrico (70 centros, 8 países europeos), randomizado y doble ciego, rtPA vs placebo y presencia de lesión visible en secuencia DWI pero sin hiperintensidad en FLAIR (igual a ACV a menos de 4.5 horas). Concluye que en aquellos pacientes con ACV isquémico agudo de tiempo incierto, la realización de rtPA endovenoso guiado por mismatch entre DWI/ FLAIR (su presencia se extrapolaba con un tiempo de inicio de Stroke menor a 4.5 horas) tiene un resultado funcional significativamente mejor que en aquellos que no se les realizaba(11). Por otro lado, estudios como el EPITHET, ECASS 4 y EXTEND proponen extender la ventana terapéutica hasta 9 horas para la realización de rtPA mediante estudios guiados por imágenes como por ejemplo Perfusión por TC o RNM de cráneo utilizando un software llamado ¨Rapid¨. Estos estudios han demostrado beneficios clínicos estadísticamente significativos, sin embargo se discontinuaron en su etapa final por falta de fondos (Nivel de Evidencia IIA y Clase de Recomendación tipo B)(13-17). Estos, como muchos otros que se encuentran en desarrollo, sugieren que se debe dar mayor preponderancia 98

Tabla 2 - Criterios de Inclusión para trombectomía mecánica • Escala de Rankin Modificada previo 0-1 • Edad mayor o igual a 18 años • Escala de NIHSS mayor o igual a 6 puntos • Escala de ASPECTS (en TC) mayor o igual a 6 puntos • Inicio de los síntomas menor o igual a 6 horas • Demostración de oclusión carotídea distal o de ACM en su porción M1 (IA) • Demostración de oclusión de ACM (no carotídea) en su porción M2-M3 (IIB) • Demostración de oclusión vertebral, basilar, ACA, ACP (IIB)

a la ventana tisular en comparación al viejo concepto de la ventana temporal. Recientemente, el tenecteplase (TNK) se ha incorporado como alternativa al alteplase para pacientes seleccionados con Stroke y sintomatología menor (NIHSS menor a 4) y sin oclusión de gran vaso con recomendación IIb y evidencia B(4). Existen estudios en marcha para ampliar los pacientes candidatos al uso de esta droga.

Trombectomía Mecánica Dentro de las diversas técnicas de neurorradiología intervencionista, la Trombectomía Mecánica (TM) demostró en 2014-2015 en varios estudios (MR CLEAN, EXTEND-IA, ESCAPE, SWIFT PRIME y REVASCAT) su utilidad para lograr una mejor reperfusión en un subgrupo de pacientes con Stroke que previamente habían recibido tromboliticos intravenosos(18-22). Es así que en el año 2015, la AHA pone a esta opción terapéutica como indicación IA en aquellos pacientes que cumplan determinados criterios(3,6,7). (Ver tabla 2) Recordar que para el uso de esta opción terapéutica es indispensable contar con imágenes vasculares, sea AngioTC o AngioRNM, complementarias a la TC de cráneo sin contraste(7,20). Al igual que sucede con el rtPA el tiempo es cerebro, y por ende cuanto más precoz sea el tratamiento mejores serán los resultados. Como sucede con el rtPA, en los últimos años se han producidos avances en pro de extender la ventana terapéutica para la Trombectomía mecánica (Dawn y Defuse 3), con niveles de evidencia IIA(23,24). En el caso del estudio Defuse 3 “Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging” se planteó como hipótesis determinar si pacientes con ACV y oclusión M1 y/o Stroke + tejido salvable identificado por CT/MR perfusión, se beneficiarían de Trombectomía entre las 6-16 horas. Se realizó para ella una selección muy estricta de los casos.

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Puesta al día

Salazar E, Arciere B, Pérez Lago C Criterios de Defuse: • escala de Rankin modificada previo 0-2, • 6-16 horas del inicio de los síntomas, • edad entre 18-90 años, • oclusión carotidea interna distal, M1, carótida extracraneana, • tejido salvable, • volumen del core isquémico menor a 70 mL, • volumen mismatch (penumbra) mayor a 15 mL, • mismatch radio mayor a 1.8 (volumen de isquemia en perfusión/tamaño del core). Como conclusión, al extender la ventana terapéutica, se obtuvieron beneficios clínicos considerables en pacientes correctamente seleccionados con mismatch por TC o DWI perfusión frente a discapacidad potencial. El efecto favorable del tratamiento endovascular en la ventana de 6-16 horas se mantuvo en pacientes de hasta 90 años y con un NIHSS de 6 puntos. En el estudio Dawn “Thrombectomy 6-24h After Stroke with mismatch between deficit and infarct” se planteó como hipótesis demostrar mejor outcome o pronóstico funcional a 90 días con Trombectomía (Trevo) + tratamiento médico, comparado con tratamiento médico solo, en pacientes seleccionados (volumen Stroke en DWI o CT perfusión), tratados entre las 6-24 horas del inicio de los síntomas. Criterios Dawn: • escala de Rankin modificada previo 0-1, • 6-24 horas del inicio de los síntomas, • edad mayor o igual a 18 años,

• oclusión carotidea interna distal, M1, • mismatch NIHSS/ DWI o PWI, • mayor o igual a 80 años: NIHSS mayor o igual a 10 + DWI menor o igual a 20 mL, • menor a 80 años: NIHSS mayor o igual a 10 + DWI menor o igual a 30 mL, • menor a 80 años: NIHSS mayor o igual a 20 + DWI menor o igual a 31-51 mL. Como conclusión, la Trombectomía con dispositivo Trevo, utilizada entre las 6-24 horas en pacientes con mismatch clínico-core, presentó beneficio sustancial, mejorando la discapacidad a 90 días en el 50%, con independencia funcional en 1/3. Como complicaciones de la Trombectomía Mecánica se describen, hemorragia en el sitio de punción femoral, disecciones arteriales cerebrales y periféricas, hemorragia intracraneana y vasoespasmo. Dado que requiere de técnicas de anestesia, debe ser realizada en block quirúrgico por un equipo médico multidisciplinario.

Craniectomía Descompresiva El infarto maligno de la arteria cerebral media constituye el 1 al 10% de los infartos supratentoriales. Está asociado con una mortalidad del 50% llegando hasta el 80% en pacientes no tratados debido a edema cerebral, aumento de la presión intracraneana y subsecuente herniación cerebral. La principal causa de muerte es el edema cerebral focal, el cual ocurre habitualmente entre el segundo y quinto día.

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Tratamiento del ACV Isquémico Tres estudios aleatorizados controlados, el francés DECIMAL, el alemán DESTINY y el holandés HAMLET y posteriormente un análisis global de los mismos, han mostrado beneficio de la craniectomía descompresiva en infarto extenso en pacientes menores de 60 años dentro de las primeras 48 horas de instalado el cuadro clínico, disminuyendo la mortalidad y el pronóstico funcional a 12 meses según la Escala de Ranking Modificado con un nivel de evidencia IIA(8). Se describieron predictores clínicos asociados al desarrollo de edema cerebral en infarto de ACM, como ser la escala del NIHSS>20 en territorio dominante o>15 en territorio no dominante, así como la presencia de nauseas o vómitos. Otros criterios paraclínicos a tener en cuenta son, hipodensidad en más del 50% del territorio correspondiente a la ACM en TC inicial, compromiso de territorios vasculares adicionales y anormalidades tempranas y extensas en la secuencia de difusión en la RM inicial. Se concluye que la Craniectomía Descompresiva no debería ser descartada por lateralización del ACV ni en pacientes que hayan recibido rtPA o tratamiento endovascular. La técnica quirúrgica a emplear depende del tamaño del infarto.

La decisión de realizar el procedimiento debe tener en cuenta los deseos y expectativas de los pacientes y la familia(2,25-27).

Conclusiones El ataque cerebrovascular isquémico se ha convertido en los últimos años en una emergencia neurológica, habiendo surgido diferentes estrategias de tratamiento que pueden mejorar el pronóstico de estos pacientes. Las opciones de tratamiento en agudo con nivel de evidencia IA son: • manejo interdisciplinario en unidades de ACV, • trombolisis intravenosa y • trombectomía mecánica. La craniectomía descompresiva tiene un nivel de evidencia IIA. Estos tratamientos pueden ser únicos y/o complementarios. Hasta la fecha la principal limitante para el tratamiento en agudo es el tiempo, por lo que se hace importante conocer las diversas modalidades terapéuticas e indicaciones precisas para poder actuar con la mayor celeridad posible. Aprobado para publicación: 13/05/2020

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Encare clínico

Abordaje diagnóstico y terapéutico del paciente obeso – a más de 40 años de considerar la obesidad una enfermedad – Dr. Leonardo Sande Asistente de la cátedra de Medicina Intensiva. Diplomado en obesidad. Universidad de la República Montevideo, Uruguay. Resumen. La obesidad es una de las pandemias de este siglo, desde el año 1975 al año 2016 su incidencia se triplicó siendo indiferente a cualquier tratamiento o intervención. El estudio de un paciente obeso requiere identificar las causas que predisponen al aumento de peso: biológicas, psicológicas y socio – culturales. Es necesario definir el grado de obesidad utilizando diferentes parámetros, como el Índice de masa corporal (IMC), circunferencia abdominal y porcentaje de grasa. Finalmente debemos establecer qué repercusiones generó el aumento del tejido adiposo. Lo más importante del tratamiento es introducir la idea de cambio en el estilo de vida y diseñar un plan que sea sostenible por los pacientes. Los cambios se deben realizar en el plan de alimentación, la actividad física y en la conducta ingestiva. Además los pacientes con IMC ≥ 30 kg/m2 o 27 kg/m2 más comorbilidades son candidatos al tratamiento farmacológico y los pacientes con IMC ≥ 40 kg/m2 o ≥35 kg/m2 más comorbilidades a cirugía bariátrica.

Abstract. Obesity is one of the pandemics of this century, since 1975 to 2016 its incidence increased threefold being indifferent to any treatment or intervention. The study of an obese patient requires to identify the causes that predispose to weight gain: biological, psychological and social – cultural ones. It is necessary to define the severity of obesity using different parameters like body mass index (BMI), abdominal circumference and percentage of fat. Finally, we have to establish the repercussions of the adipose tissue increase. The main part of the treatment is to bring in the idea of a life style modification and to design a sustainable plan for the patients. These modifications need to be done on the feeding plan, physical activity and feeding behavior. Further, patients with a BMI ≥ 30 kg/m2 or 27 kg/m2 and comorbidities are candidates to pharmacological treatment, while patients with a BMI ≥ 40 kg/m2 or 35 kg/m2 and comorbidities are candidates to bariatric surgery.

Palabras clave: obesidad, tejido adiposo, tratamiento. Key words: obesity, adipose tissue, treatment.

Introducción Pasaron más de 40 años desde que la OMS declaró la obesidad como una enfermedad. En 1994, ante la alarma por la creciente pandemia reafirma este concepto y alerta del gran problema sanitario que constituye(1). Posteriormente las declaraciones del Instituto Nacional de Salud en el año 1998, la Asociación de Obesidad en el 2008 y la Asociación Americana de Salud en el 2013 aumentan el interés científico, social y político de esta enfermedad(2). En este contexto también surge el concepto de enfermedad social y la necesidad de superar estigmas y generalizaciones(3). E-mail:sandemed@gmail.com

El concepto de obesidad como enfermedad no tiene tantos años, este fue un proceso de varias discusiones; implica un enfoque científico, definir la etiopatogenia, características clínicas y enfermedades asociadas; pero también un enfoque legal y utilitario(1). Considerarla de esta forma aleja a la obesidad de un concepto simplista; “la obesidad es consecuencia de la falta de voluntad de las personas” y coloca esta condición en un estatus que requiere intervenciones de prevención y tratamiento de los cuales los servicios de salud se deben hacer cargo. A pesar de múltiples estrategias de prevención y tratamiento la obesidad continúa en aumento en todo el mundo. La OMS en el año 2018 informa que desde el año 1975 la obesidad se triplicó, en el 2016 las tasas de obesidad y sobrepeso en adultos fueron del 19% y 39%

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Abordaje del paciente obeso respectivamente(4). En el año 2016 en los EE.UU. alcanzó el 36.2% con 67.9% de sobrepeso, mientras que en 1975 no superaba el 12%. Otro dato alarmante es que el 21,4% de los adolescentes y niños tenían obesidad(4). El 9,3% del producto bruto interno se utilizó en gastos generados por la obesidad(5). A pesar de ser una de las pandemias de este siglo los profesionales de la salud tienen pocas herramientas para afrontarla. En una encuesta realizada a médicos de atención primaria sobre el tratamiento de la obesidad solo un 16% contestó que la asistencia a los obesos debe ser mínimo cada 15 días y solo el 15% que un IMC de 27 kg/m2 más comorbilidades es una indicación de farmacoterapia(6).

Definición de obesidad Existen múltiples definiciones de obesidad, el Dr. Jorge Braguinsky la define como; “Un aumento del porcentaje del tejido graso corporal, frecuentemente asociado a un aumento del peso, cuya magnitud y distribución condicionan la salud del individuo”(7). Esta definición incluye el concepto de riesgo y destaca que las consecuencias del aumento del tejido adiposo no dependen solamente de la cantidad, también dependen de la distribución. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la obesidad como “Una condición dada por el aumento anormal o excesivo de grasa en el tejido adiposo, en la medida que sea un perjuicio para la salud”(8). Campelletti y Kantz definen la obesidad como un aumento de la grasa corporal acompañado frecuente-

mente del aumento de peso. En su definición destacan que la obesidad resulta de un aumento de tejido graso hipertrófico, que consiste en una mayor acumulación de grasa dentro de los adipocitos del tejido graso blanco, pero también pueden existir depósitos ectópicos de grasa que mayoritariamente ocurre en el hígado, músculo estriado, músculo cardíaco, pericardio y células beta del páncreas entre otros lugares(1,7).

Diagnóstico y valoración del paciente obeso Cuando valoramos a un paciente obeso debemos hacernos 3 preguntas: • ¿Cuál o cuáles son los principales determinantes del sobrepeso u obesidad del paciente? • ¿Qué grado de obesidad tiene el paciente? • ¿Qué repercusiones en la salud del paciente generó el aumento del tejido adiposo? Con esta información podemos planificar una estrategia terapéutica adecuada, con objetivos alcanzables, medibles y que sea sostenible por el paciente.

Determinantes de la obesidad La primera pregunta es la más difícil de responder. La obesidad es consecuencia de un desbalance entre la ingesta y el gasto de energía, pero entender la obesidad es más complejo que una fórmula matemática. El gasto energético se divide en termogénesis sin actividad que es la tasa metabólica en reposo más la termogénesis inducida por la dieta y termogénesis en

Figura 1 Componentes del gasto energético total. 102

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Sande L

• Corpulencia, se evalúa por el índice de masa corporal (IMC). • Composición corporal, se evalúa el porcentaje de grasa corporal. • Distribución de la grasa corporal, se evalúa por la circunferencia abdominal(1,7,9).

Corpulencia - IMC

Figura 2 Modificada de Obesity Reviews 2010.

actividad que incluye la termogénesis por actividad física espontánea (MEAT; Non Exercise Activity Termogénesis) y el ejercicio físico (ver figura 1). Para analizar de forma más simple estos determinantes (ver figura 2), los podemos dividir en: • ingesta, • metabolismo y • actividad. Un cambio en cualquiera de estos elementos si no es equilibrada con modificaciones de otro determinará un desbalance energético, retención calórica y como consecuencia el aumento del peso(1,9,10). El análisis de la conducta ingestiva humana excede los objetivos de esta revisión. El acto de comer está determinado por factores bio-médicos (por ejemplo síndrome de comedor nocturno), ingesta mental (depresión, ansiedad), por la acción de algunos fármacos y factores socio-culturales. El segundo determinante es el metabolismo, si una persona no incrementó la ingesta y aumentó de peso esto puede ser explicado por una disminución del metabolismo. El metabolismo está determinado por la genética, factores hormonales, edad, sexo, porcentaje de masa magra y medicamentos. El tercer componente es el nivel de actividad física que está determinado por factores similares a los que determinan la ingesta(11).

Diagnóstico de sobrepeso y obesidad Debemos considerar tres parámetros para realizar este diagnóstico.

A pesar de las limitaciones que tiene el IMC la OMS define el sobrepeso y obesidad con este parámetro (ver tabla 1). El IMC también conocido como índice de Quételet se calcula dividiendo el peso en kilogramos por el cuadrado de la talla en metros. Por otra parte la Asociación Americana de Cirugía Bariátrica define tres grados más de obesidad para los pacientes con un IMC mayor de 40 (ver tabla 2). IMC= Peso (Kg) / Talla (m) 2 Es un parámetro independiente del sexo y la edad y es un factor de riesgo cardiometabólico. Si bien tiene cierta correlación con el porcentaje de grasa corporal, el cual siempre es mayor para las mujeres, pueden existir importantes diferencias en el porcentaje de grasa para un mismo IMC. Estas diferencias dependen de la etnia, sexo, tipo de alimentación y nivel de actividad física. Es un índice de corpulencia; la mayoría de la personas con IMC mayor a 30 kg/m2 son obesos, pero este índice no diferencia qué parte del peso corresponde a la masa muscular y cual al porcentaje de grasa. En la figura 3 se muestra un claro ejemplo de esto. También se observa diferencia con las etnias, en mujeres chinas el porcentaje de grasa que tiene una mujer con un IMC de 23 kg/m2 es similar al porcentaje de grasa que tiene una mujer occidental pero con un IMC de 25 kg/m2(12-15).

Criterios de clasificación según IMC OMS 1998 Peso Bajo peso Normo peso Sobrepeso Obesidad grado I Obesidad grado II Obesidad grado III

IMC < 18,5 18.5 – 24.9 25 – 29.9 30 – 34.9 35 – 35.9 ≥ 40

Riesgo Desnutrido Peso normal Aumentado Moderado Severo Muy severo

Clasificación de Obesidad con IMC >40 Sociedad Americana de Cirugía Bariátrica. Obesidad mórbida Súper obesidad Súper – súper obesidad

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IMC 40 - 49.9 50 - 59.9 60 - 60.9 103

Abordaje del paciente obeso Criterios de obesidad según el porcentaje de masa grasa según sexo. Modificado de Bray 1998. Categoría Normal Borderline Obesidad

Grasa corporal hombres 12-20% 21.25% > 25%

Grasa corporal mujeres 24-30% 31-33% > 33 %

Para que la medición sea confiable hay que respetar ciertas condiciones: • Ayuno previo de tres horas. • No haber ingerido café, té o mate. • No haber realizado actividad física desde 12 horas antes. • No haber ingerido bebidas alcohólicas ni diuréticos desde 24 horas antes. • La medición debe efectuarse alejado del período premenstrual. • Antes del estudio se deberá evacuar la vejiga(1,9,13,14).

Distribución de la grasa corporal – circunferencia abdominal

Figura 3 Ambos pesan 110 kilos; el hombre jugador de rugby de la imagen

izquierda mide 194 cm, por lo que su IMC es de 29.2 kg/m2. El hombre de la imagen derecha su talla es de 179 cm, su IMC es de 34.4 kg/m2. Claramente el hombre de la imagen izquierda tiene mayor proporción de masa muscular, por lo que a pesar de tener un IMC de sobrepeso su riesgo cardiometabólico no es alto.

Composición corporal Porcentaje de grasa corporal El porcentaje de grasa corporal es otro componente del diagnóstico de obesidad, existen diferencias entre hombre y mujeres por lo que los criterios de obesidad difieren entre sexos (ver tabla 3). Las técnicas de medición se basan en la separación del cuerpo en dos compartimientos, la masa libre de grasa (MLG) y la masa grasa (MG). La MLG incluye varios tejidos como hueso, tejido conectivo; pero es bastante constante en la composición de agua, potasio y densidad. En este principio se basan los métodos de medición como la hidrodensitometría, estimación del potasio corporal total y la densitometría por Rayos X (DEXA)(1,12,13). Los métodos más precisos son el DEXA, tomografía y resonancia magnética, pero ninguno de ellos se realiza de rutina en la consulta de obesidad(16). A pesar de sus limitantes, la bioimpedancia es la técnica más utilizada en consultorio. Mide el paso de corriente a través de un medio hidroelectrolítico que es casi exclusivo de la MLG, el cálculo deriva de la diferencia de este tejido con el peso corporal del paciente. La fidelidad disminuye en obesos mórbidos. 104

La obesidad se puede clasificar por su distribución en ginoide y androide, en la primera la grasa predomina en la parte inferior del cuerpo, mientras que en la segunda predomina en el abdomen(1). La obesidad abdominal se asocia a mayor riesgo cardiometabólico y es un factor independiente del IMC. Pacientes con circunferencia abdominal aumentada tienen mayor riesgo aunque su IMC sea normal(17,18). A nivel del ombligo es el punto más práctico para su medición, separa la mitad superior de la inferior del cuerpo, corresponde a nivel de la columna vertebral entre la 4ta y 5ta vértebra lumbar. En pacientes con abdomen muy prominente o delantal abdominal se aconseja hacerlo acostado pasando la cinta métrica entre la 4ª y 5ª vértebra lumbar. Por otra parte la OMS aconseja medir la circunferencia abdominal entre la mitad del reborde costal y la cresta ilíaca(8,12,17). La circunferencia abdominal tiene alta correlación con la grasa abdominal total, intermedia con la subcutánea y menor con la visceral que es la grasa que se relaciona con mayor riesgo cardiometabólico. A pesar de estas limitantes la circunferencia abdominal no es solamente un valor antropométrico y tiene relación con el desarrollo de diabetes mellitus y otras alteraciones metabólicas(12,17). Existen diferencias entre las etnias por lo que se definen diferentes valores como criterios de obesidad (ver tabla 4). El índice de masa corporal por sí solo no define obesidad y tampoco el riesgo cardiometabólico. Se definen diferentes fenotipos: • Obesos metabólicos, son los que su IMC es normal pero metabólicamente enfermos. • Obesos por IMC pero sin alteraciones metabólicas. • Obesos por IMC con alteraciones metabólicas(19).

Etapas de la obesidad Poder definir la etapa evolutiva permite identificar las repercusiones que la obesidad generó y planificar una estrategia terapéutica adecuada.

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Novophar Nonagras

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Abordaje del paciente obeso

Farmanuario Relleno

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Sande L Medición de la circunferencia abdominal. Modificado de Lear. European journal of clinical nutrition 2010. Mujeres OMS Riesgo aumentado 80 cm Riesgo muy aumentado 88 cm Guías Canadá Europeos 80 cm Asiáticos 80 cm Etnias de América Central 80 cm Africanos 80 cm Federación internacional de diabetes Europeos 80 cm Asiáticos 80 cm Etnias de américa central 80 cm Africanos 80 cm

Hombres 94 cm 102 cm 94 cm 90 cm 90 cm 94 cm 94 cm 90 cm 90 cm 94 cm

Se definen 3 etapas. En la fase prodrómica se comienza a acumular grasa, la inflamación aún es leve y el equilibrio metabólico se conserva. En esta fase se observan alteraciones del tejido blando y articulaciones que son reversibles (SAOS, reflujo gastroesofágico). En la etapa intermedia, además del aumento de la grasa periférica aparecen depósitos ectópicos, la inflamación es mayor y aparecen elementos de lipotoxicidad como alteraciones del metabolismo lipídico, estrés oxidativo y resistencia a la insulina. Estas alteraciones predisponen a la aparición de comorbilidades. En la última fase se observan las enfermedades relacionadas con la obesidad, el riesgo cardiometabólico es elevado, los pacientes tienen limitaciones funcionales y disminución de la expectativa de vida(20-22).

Tratamiento Las intervenciones en el paciente obeso dependen de la etapa en que se encuentre. Comentamos la clasificación de la obesidad según el IMC y la distribución. Otra forma de clasificar la obesidad es en primaria; constituyen la mayoría y son multifactoriales y las secundarias son causas poco frecuentes, consecuencia de la mutación de algún gen, aunque en la mayoría de los casos la base es poligenética(23). La obesidad es una enfermedad crónica y los pacientes obesos tienen que aprender a manejar su enfermedad como lo hace un hipertenso o diabético. Basándonos en el concepto anterior, lo más importante del tratamiento es lograr que los pacientes logren “cambios en su estilo de vida”; con el cambio no solo podrán descender de peso, también lo mantendrán en el transcurso del tiempo.

Las tres áreas que hay que cambiar son: • Alimentación. Esto implica controlar las calorías diarias y la proporción de macronutrientes. • Actividad física. Promover una vida activa. • Abordaje de las emociones, el estrés y su relación con la comida. Los pacientes deben ser capaces de diferenciar entre el hambre homeostática, el hambre emocional y el hedónico. Además de trabajar sobre estos aspectos del estilo de vida algunos pacientes requieren tratamiento farmacológico o quirúrgico(1,7,9).

Planes de alimentación Existen dos estrategias para diseñar un plan de alimentación: • restricción calórica, • modificaciones en la proporción de macronutrientes(24). Si realizamos un análisis muy simplificado de la patogenia de la obesidad diríamos que es un desbalance entre la ingesta de energía y el gasto; si consumimos más de lo que gastamos engordamos. La patogenia de la obesidad es mucho más compleja, porque la información genética de cada individuo interactúa con factores psicológicos que determinan la conducta ingestiva humana y los socio-culturales. Siempre hay que recordar que; “tenemos un metabolismo ahorrador de energía (si ingresamos menos calorías el cuerpo enlentece su metabolismo) en un medio que nos somete a un sedentarismo casi obligatorio y en un mundo en que hay 200 veces más comida de la que necesitamos”.

Restricción calórica La primera estrategia se basa realizar un plan de alimentación con una restricción de calorías del cálculo del gasto energético total (GET). GET= GEB + PAL (physical activity level). El GEB se puede estimar a través de diferentes métodos como la calorimetría indirecta, la calorimetría directa (cámara metabólica), método de agua doblemente marcada. La calorimetría indirecta es un método que se basa en el análisis del consumo de oxígeno y la producción de CO2. El cociente respiratorio (CR) en sí mide la oxidación de los carbohidratos y las grasas; depende de la composición de la dieta, los antecedentes genéticos, el sexo y la edad, la concentración de insulina en el ayuno y el balance energético(25). Este método utilizado en la práctica clínica no siempre es accesible por lo que podemos utilizar fórmulas productoras para el cálculo del GEB, las más utilizadas son las fórmulas de FAO-OMS (ver tabla 5). El GEB se debe multiplicar por un factor de corrección que puede ser

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Abordaje del paciente obeso Tabla 5. Cálculo del GEB por la fórmula de FAO-OMS Edad (años) Menor de 3 3 - 10 10 - 18 18 - 30 30 - 60 Mayor de 60

Hombres MB = 60.9 x peso - 54 MB = 22.7 x peso + 495 MB = 17.5 x peso + 651 MB = 15.3 x peso + 679 MB = 11.6 x peso + 879 MB = 13.5 x peso + 487

Tabla 6. Factores de corrección según la actividad física. Actividad Sedentaria Liviana Moderada Intensa Excepcional

Hombres 1.2 1.6 1.8 2.1 2.4

Mujeres 1.2 1.5 1.6 1.9 2.2

Sedentario: no realiza ejercicio; Liviana: 2 a 3 h semanales de actividad física; Moderada: 6 h semanales de actividad física intensa; Intensa: 4 a 5 h diarias de actividad física intensa (deportistas).

de 1.2 a 1.6 según la actividad física del paciente (ver tabla 6). Otra fórmula por la cual podemos calcular el GEB es la de Harris - Benedict: Hombres: MB (Kcal/día)= 66.5 + (13,75 x peso) + (5 x altura cm) – (6,75 x edad años) Mujeres: MB (Kcal/día)= 655,1 + (9,56 x peso) + (1,85 x altura cm) – (4,68 x edad años)(1,9,25). A modo de ejemplo; si tenemos un paciente hombre de 35 años que pesa 95 kilos, mide 175 cm, trabaja en una oficina y no realiza ejercicio (sedentario), el cálculo de su metabolismo basal por la fórmula de FAO-OMS sería: MB = 11.6 x peso + 879 MB = 11.6 x 95 kilos + 879 = 1981 kcal/día. Esto debemos multiplicarlo por un factor de corrección de 1.2. 1981 Kcal/día x 1.2 = 2377,2 kcal/día. Con estas calorías el paciente conservaría el peso actual. Pero si queremos que descienda de peso debemos restar a este cálculo de 500 a 1000 calorías por día. Como mencionamos anteriormente la ganancia y la pérdida de peso es mucho más compleja que una fórmula matemática. Pero podemos realizar un cálculo para estimar las calorías que tenemos que restringir en un plan de alimentación hipocalórico. 108

Mujeres MB = 61 x peso -51 MB = 22.5 x peso + 499 MB = 12.2 x peso + 746 MB = 14.7 x peso + 496 MB = 8.7 x peso + 829 MB = 10.5 x peso + 596

Un kilo de peso perdido equivale a 5500 calorías aproximadamente, si restringimos 500 calorías por día el paciente perderá 1 kilo en 10 días, si restringimos 1000 calorías perderá 1 kilo en 5 días(26). La velocidad del descenso de peso debe ser acordada con el paciente, no debe poner en riesgo su salud, y debe ser con una restricción tolerable. Se aconseja descender no más del 1% de su peso por semana, esta velocidad previene la sarcopenia, pérdidas superiores al 1% generan pérdida de masa grasa pero también de masa magra(1,9,24).

Proporción de macronutrientes Otra estrategia es modificar la proporción de macronutrientes de la dieta. Son múltiples las estrategias publicadas, algunas con evidencia científica y otras muy comercializadas pero con poco sostén. Las grasas por su contenido calórico de 9 kcal por gramo son las más restringidas. Las guías españolas no aconsejan ninguna restricción de macronutrientes, recomendando las dietas balanceadas con restricción calórica(14). Existen defensores de las dietas bajas en carbohidratos, como las dietas Keto. Estas dietas se fundamentan en que la baja ingesta de carbohidratos disminuye los niveles de insulina y aumenta los de glucagón, esto genera disminución de la lipogénesis, aumento de la lipólisis con formación de cuerpos cetónicos utilizables por el músculo lo que explica que este generalmente no disminuya. El riesgo es su contenido de grasas totales elevado y el aumento de las LDL colesterol. Algunos metanálisis no mostraron diferencias en la concentración de LDL y triglicéridos lo que disminuye el riesgo cardiovascular después de 12 meses de un plan bajo en carbohidratos(27).

Actividad física Nadie discute los beneficios de la actividad física. Además de la contribución en el descenso del peso, favorece el control metabólico, la capacidad funcional y previene la sarcopenia. Un metanálisis que incluyó 15 estudios observó que el ejercicio aeróbico mejoró el peso corporal y la masa grasa, el ejercicio de resistencia la masa grasa y mejoró

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Sande L la fuerza de agarre, la combinación de ambos ejercicios también disminuye la proporción de grasa corporal(28).

Apoyo psicológico La terapia cognitivo conductual es una herramienta eficaz para abordar la obesidad. Equipos de trabajo para la prevención de la obesidad de EE.UU. recomiendan que a todos los pacientes con un IMC mayor de 30 se los someta a intervenciones conductuales, las mismas tienen beneficios en el descenso de peso, la aparición de DM tipo 2 entre otras comorbilidades y mantener el descenso del peso(29).

Tratamiento farmacológico En la actualidad no contamos con un arsenal muy amplio de medicamentos para la obesidad, muchos de ellos son costosos y no son costeados por los servicios de salud, lo que hace más difícil que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacológico. La farmacoterapia siempre es un complemento de los cambios en el estilo de vida. Los criterios para iniciar tratamiento farmacológico son: • IMC ≥30 kg / m2 • IMC ≥27 kg / m2 con una o más comorbilidades(14). La Sociedad Europea de Medicina aprobó, además del orlistat, dos nuevas drogas para la obesidad: la liraglutida y naltrexona/bupropión(14). Existen otras drogas con indicación off label, como son la fluoxetina, sertralina, bupropión, topiramato y metformina. Son drogas que no fueron aprobadas

con este fin, pero se utilizan con cierta evidencia en la obesidad(1,9,12,13). El orlistat, derivado hidrogenado de la lipstatina, es un inhibidor de las lipasas digestivas, principalmente la pancreática y no tiene absorción intestinal. Al inhibir la hidrólisis de triglicéridos impide la absorción de ácidos grasos. Los estudios muestran que contribuye a una disminución del peso del 5 al 6% más que con un plan sólo con cambios en el estilo de vida. También tiene efectos metabólicos, los pacientes tratados con esta droga presentan menor desarrollo de diabetes mellitus y glucemia alterada en ayuno. La dosis recomendada es de 120 mg 2 a 3 veces por día previo a las comidas(1,12,13,14). La liraglutida es un análogo del glucolipopétido 1 (GLP1) pertenece a la familia de las incretinas. Se origina en el yeyuno–íleon y en el colon, posterior a la ingesta de carbohidratos, lípidos o proteínas. El GLP-1 incrementa la síntesis y secreción de insulina y suprime la de glucagón en dependencia del nivel de glucemia. A nivel del sistema nervioso central actúa a nivel del hipotálamo y núcleo arcuato donde ejerce efecto anorexígeno por liberación de leptina, además, retrasa el vaciamiento gástrico. La dosis recomendada es 3 mg de liraglutida por día. Estas acciones simulan a las de una cirugía bariátrica por lo que se denomina la cirugía farmacológica. La naltrexona es un antagonista de los receptores opioides µ y el bupropión, un inhibidor débil de la recaptación neuronal de la dopamina y la norepinefrina. Actúan a nivel del núcleo arcuato del hipotálamo y el

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Abordaje del paciente obeso sistema dopaminérgico mesolímbico, provocando un efecto anorexígeno. La dosis de inicio recomendada es de 8/90 mg diariamente, que se puede aumentar en 8/90 mg semanalmente durante 4 semanas, hasta 32/360 mg/día(30,31,32). La fluoxetina es un inhibidor selectivo de recaptación de serotonina (ISRS) y es un fármaco utilizado para la depresión; en la obesidad se indica por su efecto en la saciedad. Dentro de este grupo de fármacos ISRS, el aprobado para la obesidad es la lorcaserina, que tiene la misma acción de generar saciedad pero prácticamente no posee acción sobre otros receptores como el 5HT2a o 5HT-2b, por lo que tiene una acción específica sin generar otros efectos. Su dosis recomendada de 10 a 20 mg/día. La sertralina es un IRS (inhibidor de recaptación de serotonina) aprobado para uso en depresión. Es útil en obesidad, pues posee un leve efecto sacietógeno, pero sobre todo por su efecto sobre el humor y el control de impulsos en los pacientes compulsivos. La dosis recomendada es de entre 50 y 200 mg/día. El bupropion también es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina aprobado para el tratamiento de la depresión y para la cesación tabáquica. Su sitio de acción es el núcleo arcuato y tienen un efecto anorexígeno(1,12,13). La metformina es una biguanida, aprobada para el tratamiento de la diabetes mellitus. Reduce la producción hepática de glucosa, disminuye la absorción intestinal de glucosa y aumenta la sensibilidad a la insulina. El estudio DPP (Diabetes Prevention Program) evidenció que los pacientes tratados con metformina perdieron 2.5%

del peso corporal y se redujo en un 31% la conversión de intolerancia a la glucosa a diabetes. El objetivo del estudio no fue evaluar la pérdida de peso, además la metformina no produce una pérdida de más del 5% por lo que la FDA no la aprueba para el tratamiento de la obesidad(33).

Cirugía bariátrica En la actualidad es una técnica mucho más segura y las limitaciones que generaba el riesgo quirúrgico hoy en día son menores. La indicación es para pacientes con IMC ≥ 40 kg/m2, pero también se indica en pacientes con un IMC ≥ 35 kg/m2 con comorbilidades relacionadas con la obesidad, en este caso se denomina cirugía metabólica. En un metanálisis que incluyó un total de 410 pacientes, se comparó el efecto de la cirugía bariátrica versus tratamiento médico para el control de la DM tipo 2 y otros parámetros metabólicos en pacientes obesos. La cirugía se asoció con mayor remisión de la DM tipo 2, también mejoró los triglicéridos, circunferencia abdominal, LDL y niveles de hemoglobina glicosilada(34). Cada día se estimula más esta técnica. A pesar que la mayoría de los pacientes recuperan parte del peso perdido, por un período de tiempo pueden llegar a estar normo peso y generalmente nunca recuperan el peso anterior a la cirugía. Estos dos aspectos generan gran beneficio metabólico, en la calidad de vida y modifica el pronóstico de los pacientes obesos. Aprobado para publicación: 04/05/2020

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Encare clínico

Sande L

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Puesta al día

Microbiota intestinal

– nutrición y salud –

Lic. Mercedes Delbono

Licenciada en Nutrición. Especialista en Enfermedades Crónicas no Transmisibles. Ex Presidente de la Sociedad Uruguaya para el Estudio de la Obesidad. Clínica del Sol. Montevideo, Uruguay.

Resumen. Múltiples estudios han resaltado el vínculo entre la disbiosis de la microbiota intestinal y numerosas patologías. Las elecciones dietéticas a corto y largo plazo, son los modificadores más importantes del equilibrio entre la microbiota intestinal patógena y la beneficiosa. Es destacada la influencia de nutrientes como: proteínas, grasas, carbohidratos, prebióticos, probióticos, y polifenoles; y como patrón dietético, la dieta mediterránea.

Abstract. Multiple studies have highlighted the link

between dysbiosis of the intestinal microbiota and numerous pathologies. Short-term and long-term dietary choices are the most important modifiers of the balance between the pathogenic and beneficial gut microbiota. The influence of nutrients such as: proteins, fats, carbohydrates, prebiotics, probiotics, and polyphenols is highlighted; and as a dietary pattern, the mediterranean diet.

Palabras clave: microbiota, microbioma, patologías, obesidad, nutrición, dieta mediterránea. Key words: microbiota, microbiome, pathologies, obesity, nutrition, mediterranean diet.

Introducción En la última década, se ha hecho evidente la relevancia biológica del microbioma para la salud humana(1). Este impacto puede ser beneficioso o perjudicial, según la identidad relativa y la abundancia de las poblaciones bacterianas existentes(2). El microbioma intestinal, es definido como el genoma completo de la microbiota intestinal del huésped(3) y sus metabolitos(4). La microbiota intestinal (MI), comprende a la población heterogénea de microorganismos comensales que pueblan el tracto intestinal, (principalmente el intestino grueso) y es un factor al que estamos expuestos de manera persistente, en dosis elevadas, durante toda la vida(3). El microbioma del intestino humano comprende 1014 microorganismos residentes, incluidas bacterias, virus, hongos y protozoos. Entre estos, las bacterias representan el grupo mejor estudiado(2). Está definido principalmente, por dos filotipos de bacterias: Firmicutes y Bacteroidetes (estos últimos constituyen el 90% de la microbiota intestinal) y, en menor medida, Actinobacterias(4). E-mail: delbonomercedes@gmail.com

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Factores que influyen en la microbiota intestinal La MI es una entidad adaptativa, capaz de ajustar su perfil filogenético y funcional en respuesta a cambios en la dieta, al estilo de vida y al entorno(5). Varios son los factores que influyen en su configuración: • Genética(6) • El tipo de parto (vaginal o por cesárea) • La alimentación durante la infancia (leche materna o de fórmula), y en la edad adulta • El uso de antibióticos o moléculas similares a antibióticos que derivan del medio ambiente, o de la comunidad comensal intestinal(1) • El estrés(3) • La actividad física(7) • El cigarrillo: fumar contribuye a las modificaciones del microbioma oral, pulmonar e intestinal(8)

Funciones de la microbiota La MI participa en varias funciones: • En el metabolismo de los nutrientes. • En el metabolismo de xenobióticos y fármacos. • En el mantenimiento de la integridad estructural de la barrera de la mucosa intestinal, la inmunomodulación y la protección contra patógenos(1).

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Puesta al día

Delbono M Ciertas bacterias comensales producen micronutrientes esenciales, como la vitamina K y varios componentes de la vitamina B, y pueden producir metabolitos, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como consecuencia de la fermentación bacteriana de las fibras dietéticas en el intestino grueso. La naturaleza de los AGCC sintetizados depende de la composición de la dieta y de la microbiota, son utilizados por el hígado como fuente principal de energía, además intervienen en el control de la glucosa y en el metabolismo lipídico. El equilibrio microbiano intestinal tiene un papel clave en el correcto cumplimiento de todas estas funciones metabólicas. Cualquier desequilibrio puede conducir a un deterioro de la microbiota, condición llamada disbiosis, relacionada con varias patologías(3). En cuanto a la inmunomodulación o regulación de la respuesta inmune, en el sujeto sano, la microbiota está en simbiosis homeostática con el huésped debido a una barrera epitelial intestinal funcional que contiene altas concentraciones de IgA secretora (IgA S). Se ha postulado que la microbiota podría ser un órgano más del organismo.

Eje microbiota-intestino-cerebro Se ha comprobado la existencia de un eje microbiotaintestino-cerebro, el cual es un sistema bidireccional. En una dirección, el cerebro puede afectar indirectamente a la MI mediante cambios en la secreción, motilidad y/o permeabilidad intestinal, o puede influenciarla directamente por vía neuronal mediante la liberación de sustancias por parte de las células enterocromafines y células inmunes. En la otra dirección, la MI se comunica con el cerebro, mediante la estimulación directa de ciertos receptores a través de aferentes vagales o de una vía humoral. Todo ello puede alterar la morfología y la neuroquímica cerebrales, en concreto, los niveles de GABA y de serotonina. Esta comunicación microbiota-cerebro está

implicada en la percepción del dolor visceral, en la modulación de la respuesta inmune y de las emociones(4).

Microbiota y patologías La disbiosis de la microbiota se ha asociado con gran variedad de patologías: • Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y síndrome de intestino irritable (SII). • Enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes(1). • Resistencia a la insulina, hígado graso, inflamación grasa de bajo grado(9). • Artritis psoriásica, eccema atópico, enfermedad celíaca, y rigidez arterial(6). • Trastornos neurológicos como Alzheimer, Parkinson y esclerosis múltiple, aunque aún quedan muchas incógnitas al respecto(10). • Alergias. • Enfermedades del neurodesarrollo, aunque la evidencia no es sólida en muchas de ellas. • Cáncer(3), por ej.: cáncer colorrectal(11). • Hipertensión, EPOC, dislipemias, atopía(12). • Psoriasis, autismo y trastornos del estado de ánimo(2). • Enfermedad cardiovascular(1). Mantener un microbioma intestinal saludable es fundamental para la salud. Se ha observado menor diversidad bacteriana en personas con EII, artritis psoriásica, diabetes tipo 1 y 2, eccema atópico, enfermedad celíaca, obesidad y rigidez arterial. En consecuencia, la diversidad parece ser un buen indicador de un “intestino sano”. Por otra parte se ha demostrado que Lactobacillus rhamnosus y Lactobacillus helveticus mejoran la función de barrera de la mucosa intestinal, inhiben la adhesión y crecimiento de las bacterias patógenas intestinales y mejoran la respuesta inmunológica disminuyendo la inflamación(14).

El Observador Institucional

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Microbiota intestinal, nutrición y salud

Microbiota y obesidad La MI se ve actualmente como un nuevo factor implicado en el manejo del peso corporal. Puede participar en el metabolismo energético a través de la energía obtenida de la dieta, en la regulación del almacenamiento de la grasa corporal, de la lipogénesis, y de la oxidación de los ácidos grasos. Las evidencias actuales sugieren que ciertos cambios en la MI, como aumento de los Firmicutes y disminución de los Bacteroidetes, juegan un papel importante en la génesis y mantenimiento de la obesidad, probablemente interactuando con factores genéticos. Además de otros muchos mecanismos, uno de los más importantes que parecen contribuir a la obesidad consiste en una mayor obtención de energía del colon, a través de la fermentación de los carbohidratos (CHO) no absorbibles(4).

Nutrientes y microbiota intestinal Las elecciones dietéticas a corto y largo plazo, son los modificadores más importantes del equilibrio entre la MI patógena y la beneficiosa(15). Estas alteraciones pueden inducir grandes cambios microbianos temporales en 24(2) a 48 h(16). El consumo de determinados alimentos produce cambios predecibles en los géneros bacterianos, la identidad de estas bacterias afecta los parámetros inmunológicos y metabólicos del huésped(2). A continuación se menciona como influyen los distintos grupos de nutrientes en la configuración de la microbiota.

Proteínas Se reportan varios estudios en que los participantes recibieron alimentos con diferentes tipos de proteínas; de origen animal: carnes, huevos y quesos, proteína de suero; o fuentes puramente vegetarianas como la proteína de guisantes. La mayoría de los estudios señalaron que el consumo de proteínas se correlacionó positivamente con la diversidad microbiana general. El consumo de suero y de extracto de proteínas de guisantes aumentó Bifidobacterium y Lactobacillus, además el suero redujo los patógenos Bacteroides fragilis y Clostridium perfringens. Las proteínas de guisantes aumentaron los niveles intestinales de AGCC, que se consideran antiinflamatorios(17) importantes para el mantenimiento de la barrera mucosa. Por el contrario, el consumo de proteínas de origen animal aumentó los anaerobios tolerantes a la bilis(2). Un estudio que comparó dietas calóricamente iguales, unas altas en proteínas animales, con otras a base de plantas, altas en carbohidratos/fibras, informó que la dieta alta en proteínas/baja en CHO puede promover 114

una mayor pérdida de peso relativa(2). Sin embargo, la adherencia a largo plazo a esas dietas puede aumentar el riesgo de enfermedad colónica(18). En un estudio se observó menos AGCC fecales en sujetos que consumieron una dieta rica en proteínas. Varios estudios han demostrado que los pacientes con EII poseen menos cantidad de Roseburia y otras bacterias productoras de butirato que los sujetos sanos. Éstos a su vez, tenían E. Rectale 10 veces más abundante. Estos cambios bacterianos intestinales pueden ser responsables del hallazgo en un estudio (n=67.581) que determinó que la ingesta elevada en proteínas, especialmente proteínas animales, está asociada con un riesgo significativamente mayor de EII(2). Entre las fuentes de proteínas animales, el elevado consumo de carne o de pescado, pero no el de huevos o de productos lácteos, se asoció con riesgo de EII(19). Otro estudio determinó que la alta ingesta de proteínas estuvo relacionada con un aumento de cáncer, diabetes y mortalidad general(20).

Grasas Varios estudios indicaron que la cantidad y la calidad de las grasas alimentarias influyen en la composición de la MI(21). En un estudio los sujetos consumieron dietas con diferentes tipos de grasas. Las dietas altas en grasas monoinsaturadas (MUFA), no afectaron el número de la población bacteriana individual, pero redujeron las bacterias totales, el colesterol total y el LDL en plasma(22). Para evaluar cómo los diferentes tipos de grasas de la dieta afectan la MI, se alimentó a ratones con dietas isocalóricas, que solo diferían en la composición de grasas: saturadas (manteca de cerdo) o poliinsaturados (aceite de pescado). Los ratones alimentados con grasas saturadas aumentaron más de peso, consumieron más alimentos y tuvieron una mayor eficiencia alimenticia. Además, tuvieron niveles más altos de insulina y de glucosa en ayunas, sensibilidad a la insulina alterada y presentaron una composición distinta de la MI en comparación con los ratones alimentados con grasas poliinsaturadas(23). En una revisión, los estudios revelaron asociaciones entre la ingesta total de grasas, principalmente ácidos grasos saturados, y una reducción del número total de bacterias, riqueza y diversidad microbiana en el intestino(21). Numerosos estudios sugieren que una dieta elevada en grasas, puede provocar disbiosis de la MI, lo que contribuye a una mayor permeabilidad intestinal y endotoxemia metabólica, inflamación de bajo grado y resistencia a la insulina y, en última instancia, a la obesidad, diabetes y otros trastornos metabólicos(9).

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Puesta al día

Delbono M

Carbohidratos digeribles Los CHO se pueden clasificar en dos variedades: digeribles y no digeribles. Los CHO digeribles se degradan enzimáticamente en el intestino delgado e incluyen almidones y azúcares, como glucosa, fructosa, sacarosa y lactosa. Tras la degradación, estos compuestos liberan glucosa en el torrente sanguíneo y estimulan una respuesta de insulina. En un estudio, los sujetos alimentados con altos niveles de glucosa, fructosa y sacarosa en forma de dátiles, aumentaron las Bifidobacterias y redujeron los Bacteroides(2).

Carbohidratos no digeribles (fibra) Los CHO no digeribles, como la fibra y el almidón resistente, no se degradan enzimáticamente en el intestino delgado, viajan al intestino grueso donde son fermentados por los microorganismos. Debido a ello, la fibra dietética es una buena fuente de “CHO accesibles a la microbiota”, puede ser utilizada por ésta como fuente de energía, en el proceso, pueden modificar el entorno intestinal. Esta propiedad de las fibras justifica su designación adicional como prebióticos(2). Un prebiótico es definido como “un ingrediente fermentado selectivamente que da lugar a cambios espe-

cíficos en la composición y/o actividad de la microbiota gastrointestinal, confiriendo así beneficios a la salud del huésped”(24). Los prebióticos afectan de manera beneficiosa la salud del huésped al estimular selectivamente el crecimiento y/o la actividad de algunos microorganismos en el colon, generalmente Lactobacilos y Bifidobacterias. Las fuentes de prebióticos incluyen: • leche materna, soja, • fuentes de inulinas, • trigo y cebada sin refinar, • avena cruda, • oligosacáridos no digeribles como fructanos, polidextrosa, fructooligosacáridos (FOS), • galactooligosacáridos (GOS), • xilooligosacáridos (XOS) y • arabinooligosacáridos(25). Los prebióticos como la inulina y la pectina, reducen la prevalencia y la duración de la diarrea, mejoran la inflamación y otros síntomas asociados con el trastorno intestinal, y previenen el cáncer de colon. Además, mejoran la biodisponibilidad y la absorción de minerales, reducen algunos factores de riesgo de enfermedad cardiovascular y promueven la saciedad y la pérdida de peso, previniendo así la obesidad.

Farmanuario Relleno

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Microbiota intestinal, nutrición y salud Las fibras solubles no viscosas como prebióticos también pueden ser potencialmente útiles para aliviar los síntomas de afecciones inflamatorias, como el SII(25). Las dietas con CHO no digeribles, ricas en cereales integrales y salvado de trigo estuvieron relacionadas con un aumento de Bifidobacterias y Lactobacilos intestinales. Los prebióticos también disminuyen la IL-6, la resistencia a la insulina y el pico de glucosa posprandial asociado con la ingesta de CHO no digeribles, presentes en los cereales integrales. Un grupo observó además disminución del peso corporal y de triglicéridos, colesterol total, colesterol LDL y hemoglobina A1c. Se cree que el efecto beneficioso de los prebióticos sobre la función inmunitaria y metabólica en el intestino implica, una mayor producción de AGCC y al fortalecimiento del tejido linfoide asociado al tubo digestivo a partir de la fermentación de fibras. Los CHO digeribles y no digeribles aumentaron Bifidobacterium y suprimieron Clostridios, mientras que se observó que solo los CHO no digeribles también aumentaban Lactobacillus, Ruminococcus, Eubacterium rectale y Roseburia(2).

Probióticos Los probióticos se definen como “los productos que contienen microorganismos vivos, en cantidad adecuada, de cepas definidas, que puedan otorgar algún beneficio para la salud”(26).

Las especies de Lactobacillus y Bifidobacterium son las más utilizadas, pero también se emplea la levadura Saccharomyces boulardii y algunas de las especies E. coli y Bacillus. También se incluye Clostridium butyricum, recién aprobado en la Unión Europea. Las bacterias ácido lácticas, como la especie Lactobacillus, pueden actuar como agentes fermentadores de alimentos y, además, son potencialmente beneficiosos para la salud. La fermentación se aplica en la conservación de varios productos (cereales, raíces, tubérculos, frutas, hortalizas, leche, carne, pescado, etc.). Los probióticos influyen en el ecosistema intestinal al afectar los mecanismos inmunológicos de la mucosa, interactuando con microorganismos comensales o potencialmente patógenos, generando AGCC, y comunicándose con las células del huésped utilizando señales químicas. Estos mecanismos pueden conducir: • al antagonismo de patógenos potenciales, • a un mejoramiento del ambiente intestinal, • a un reforzamiento de la barrera intestinal, • a la regulación negativa de la inflamación y • a la regulación positiva de la respuesta inmunitaria a provocaciones antigénicas(24). Los alimentos fermentados que contienen bacterias del ácido láctico, como los productos lácteos cultivados y el yogur, contribuyen a prevenir y tratar la EII(2).

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Puesta al día

Delbono M

Polifenoles Los polifenoles dietéticos, que incluyen catequinas, flavonoles, flavonas, antocianinas, proantocianidinas y ácidos fenólicos, se estudian activamente por sus propiedades antioxidantes. Los alimentos con alto contenido de polifenoles son frutas, semillas, verduras, té, productos de cacao y el vino. Los géneros de bacterias comúnmente enriquecidos entre los estudios que analizan estas fuentes de alimentos incluyen Bifidobacterium y Lactobacillus. Las bifidobacterias son una cepa probiótica de uso común, con beneficios para la salud, como la modulación inmunitaria, la prevención del cáncer y el control de la EII(2).

Dieta mediterránea La dieta mediterránea (DM), es un patrón dietético recomendado nutricionalmente, con aporte de ácidos grasos monoinsaturados MUFA y poliinsaturados (PUFA), elevada cantidad de antioxidantes, y otros componentes como fibras, proteínas vegetales y alimentos de bajo índice glucémico. La DM tradicional implica una alta ingesta de aceite de oliva, frutas, frutos secos, verduras y cereales integrales; una ingesta moderada de pescado y aves; una baja ingesta de productos lácteos, carnes rojas, carnes procesadas y dulces, y un consumo moderado de vino tinto con las comidas(27).

Este patrón dietético es beneficioso en el tratamiento de la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, las enfermedades inflamatorias y la enfermedad cardiovascular. En un estudio, en la que los sujetos realizaron diferentes dietas: omnívoras, vegetarianas o veganas, los autores encontraron que el 88% de todos los sujetos mostraron adherencia media a alta con la DM. Los sujetos que consumieron más alimentos de origen vegetal mostraron un aumento de los niveles de AGCC fecales y una mayor proporción de bacterias que degradan la fibra en la microbiota fecal. Por el contrario, la menor adherencia a la DM en algunos individuos omnívoros se correspondió con niveles más altos de óxido de trimetilamina en orina (TMAO)(28), que es un metabolito aterogénico(29).

Conclusiones Debido a la influencia del consumo de ciertos nutrientes en la microbiota intestinal, éstos podrían ser utilizados como un valioso recurso en el mantenimiento de la salud, como en la prevención y el tratamiento de numerosas enfermedades. La dieta mediterránea, patrón dietético nutricionalmente recomendado en diversas patologías, también podría ser utilizada en este caso, debido a su riqueza de nutrientes y a los beneficios que aporta. Aprobado para publicación: 16/11/2020

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Modulación de la microbiota

Novophar Hexagon Nutrition

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Puesta al día

Modulación de la microbiota - probióticos, prebióticos, simbióticos -

Dr. Marcelo Yaffé*, Dra. Valentina Sugo**, Dr. Carlos Barozzi*** * Médico Internista. Presidente de la Sociedad Uruguaya de Nutrición. Encargado de la Unidad de Soporte Nutricional Especial. Hospital Pasteur. ** Médica. Residente y Posgrado de Medicina Interna. Clínica Médica “2”. Hospital Pasteur. *** Médico. Ex Presidente de la Sociedad Uruguaya de Nutrición. Integrante de la Unidad de Nutrición Especial. CASMU. Montevideo, Uruguay. Resumen. La microbiota intestinal es la comunidad de microorganismos vivos residentes en el tubo digestivo. Es considerable la capacidad de varios alimentos prebióticos y probióticos para beneficiar e influir en las respuestas inmunes del huésped, en los procesos metabólicos y vías neuroendócrinas, específicamente para el correcto crecimiento corporal, el desarrollo de la inmunidad y la nutrición. Las alteraciones en la microbiota podrían explicar en parte, algunas enfermedades como el asma y la obesidad. La disbiosis se ha asociado a una serie de trastornos gastrointestinales que incluyen el hígado graso no alcohólico, la enfermedad celíaca y el síndrome de intestino irritable. Además de la dieta, los prebióticos y probióticos representan las sustancias más utilizadas para mantener un microbioma saludable o restablecer el equilibrio cuando se cree que la homeostasis bacteriana ha sido perturbada por uso de medicación o por enfermedad. En el presente artículo se actualizan conceptos sobre probióticos, prebióticos y simbióticos, describiendo sus características y mecanismo de acción.

Abstract. The gut microbiota is the community of living microorganisms residing in the digestive tract. The ability of various prebiotics and probiotics foods to benefit and influence host immune responses, metabolic processes, and neuroendocrine pathways is considerable, specifically for proper body growth, immunity development, and nutrition. The alterations in the microbiota could partially explain some diseases such as asthma and obesity. Dysbiosis has been associated with a number of gastrointestinal disorders including non-alcoholic fatty liver, celiac disease, and irritable bowel syndrome. In addition to diet, prebiotics and probiotics represent the most commonly used substances to maintain a healthy microbiome or restore balance when bacterial homeostasis is believed to have been disrupted by medication use or disease. In this article, concepts on probiotics, prebiotics and symbiotics are updated, describing their characteristics and mechanism of action.

Palabras clave: microbiota, probióticos, prebióticos, simbióticos. Key words: microbiota, probiotics, prebiotics, symbiotics.

La microbiota y su importancia En nuestro cuerpo habitan cientos de billones de bacterias que conforman un auténtico ecosistema en perfecta homeostasis, el cual ejerce importantes funciones defensivas, metabólicas y tróficas, considerándose un órgano en sí mismo. Solamente la superficie de la luz intestinal acumula más de 100 trillones de microorganismos (1014) lo que equivale a 10 veces más que el número total de células que componen el ser humano adulto. De esta forma cada individuo cuenta con un perfil bacteriano casi irreproducible, lo que hace que E-mail: nutricion.pasteur@asse.com.uy

la microbiota y por ende su microbioma sea tan único como el ADN o las huellas dactilares. El término microbiota (anteriormente llamado “flora”) hace referencia a la comunidad de microorganismos vivos residentes en un nicho ecológico determinado (intestinal, orofaríngea, genitourinaria, respiratoria y piel). Al conjunto formado por todos los microorganismos, sus genes y sus metabolitos se le denomina microbioma. El microbioma humano se refiere a la población total de microorganismos con sus genes y metabolitos que colonizan el cuerpo humano. A las alteraciones de la microbiota (especialmente la intestinal) y la respuesta adversa del hospedero a estos

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Modulación de la microbiota cambios se le ha denominado disbiosis. La disbiosis se ha asociado con afecciones tan disímiles como el asma, las enfermedades inflamatorias crónicas, la obesidad y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) entre otras. Es importante destacar que el intestino es el órgano que más alberga estos microorganismos (más que la piel, el tracto genito-urinario, orofaríngeo y respiratorio) por ello es considerado actualmente un “órgano metabólico”, pero no todos los sectores del tracto gastrointestinal tienen ni la misma cantidad ni la misma composición de microorganismos (ver figura 1). La colonización y persistencia de determinadas poblaciones bacterianas en diferentes tramos del intestino, va a depender de un equilibrio entre los mecanismos defensivos de este (la saliva con la lisozima, ácido gástrico, secreción de inmunoglobulinas (Ig A), sales biliares, secreciones proteolíticas pancreáticas, el propio moco intestinal que actúa a modo de barrera mucosa, la tolerancia inmunológica del huésped, etc.) y la capacidad de estas bacterias de sobrevivir a dichas condiciones extremas, de tal forma que el control del crecimiento bacteriano nunca es absoluto(1). La microbiota del intestino delgado es menos abundante que la del colon, pero por su extensión y mayor permeabilidad tiene un rol muy importante en la modulación de la inmunidad e inflamación local con consecuencias sistémicas, pero es el Colon donde se alojan con mayor variedad y cantidad estos microorganismos. El número de bacterias aumenta a medida que nos acercamos al colon, van desde 104 UFC/mL en el yeyuno a 107 UFC/mL en el extremo del íleon. La elevada motilidad del intestino delgado, con un tiempo de tránsito de 4 a 6 horas, dificulta la adhesión y el crecimiento microbiano. Además, los microorganismos han de competir por los azúcares del hospedador lo que establece una selección natural. En el colon, el tránsito es más lento, de más de 50 horas, lo que le permite una óptima interacción lumenmucosa. Además de una enorme densidad de bacterias en el colon, 1011-1014UFC/g, hay una gran variedad de anaerobios estrictos (90%), como: Firmicutes, Ecolibacterium, Eubacterium rectale, Rosebacteria spp y Bacteroides, y el restante 10% está formado por los Actinobacterius (Bifidobacterium) y las Proteobacterias (Eschericias). En su conjunto, dan lugar a un ecosistema maduro y resistente a cambios del exterior (homeostasis intestinal o “equilibrio de Nash”). Sin embargo, la exposición a antibióticos, infecciones entéricas o cambios dietéticos prolongados pueden conducir a un desequilibrio, que en el correr de las semanas se traduzca en un nuevo estado de equilibrio, con una composición diferente a la original. Complementariamente, se puede definir dos tipos de microbiota intestinal: microbiota luminar (microorganismos que se encuentran dispersos en la luz y heces) y microbiota adherida a la mucosa intestinal propiamente 120

dicha, cada una con funciones particulares pero complementarias(2). La composición y la función de este ecosistema parecen estar determinadas en gran medida por la forma del parto (vaginal o cesárea), la lactancia materna o el uso de fórmulas maternizadas, factores ambientales, medicamentos y muy particularmente en el adulto, la dieta y el estilo de vida. La microbiota intestinal desempeña un papel crucial en el procesamiento de transformación de ciertos polisacáridos complejos que el intestino no puede metabolizar ni absorber, transformándolos en Ácidos Grasos de Cadena Corta (acético, propiónico y butírico) que son utilizados por el hígado para la metabolización de los lípidos (acético y propiónico) y como fuente de energía para el colonocito (butírico) que modula la generación de gases intestinales, colabora en la producción de energía por la propia metabolización bacteriana (hasta el 10% de la energía total ingresada proviene de esta vía) y la recuperación de algunos nutrientes favoreciendo la absorción en el colon de Magnesio, Calcio y Hierro, producción de vitaminas esenciales como la vitamina K, B12, Ácido fólico, Ácido Pantoténico y Biotina, colabora en la absorción de agua y electrolitos no absorbidos en el intestino delgado, pero además interviene contra la colonización de patógenos y previene distintas infecciones al evitar el sobrecrecimiento bacteriano. Complementando lo anterior, es importante resaltar que la microbiota intestinal es crucial en la integración de las diferentes señales ambientales con la fisiología y el metabolismo del huésped (auspiciando de segundo cerebro), influyendo en procesos biológicos. La microbiota es necesaria para la adecuada salud digestiva actuando directamente sobre el crecimiento y diferenciación celular y producción de moco intestinal, así como también modulando la inflamación celular, estimulando el desarrollo de la inmunidad natural y adaptativa. Modula la sensibilidad visceral frente a ciertos estímulos hormonales (responsable de la disposición de la grasa en los adipocitos), y una protección contra la carcinogénesis al modular ciertas expresiones genéticas a través de la ARN, la ADN polimerasa y la ATP sintetasa, evitando procesos inflamatorios e infecciosos crónicos(3,6). En base a lo anteriormente expuesto, nuestra microbiota depende de varios factores y es susceptible de ser modificada. Hay factores que no son modificables como ser: • la secreción ácida gástrica, • la presencia de sales biliares, • el moco en la pared intestinal, • los factores genéticos y • el condicionamiento racial. Hay otros factores que sí son modificables, y que impactan directamente en la generación, el mantenimiento y la función beneficiosa de nuestra microbiota:

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Figura 1

• fisiológicos (tipo de parto, lactancia materna, embarazo, vejez), • tipo de parto (vaginal o cesárea), • estilo de vida (alimentación, alimentos ultraprocesados, ingesta de alcohol, actividad física, estrés, obesidad), • fármacos (antibióticos, quimioterapia, etc.) y • medio ambiente (la migración desde áreas rurales hacia áreas urbanizadas o cambio de países, el clima, polución).

Desarrollo de la microbiota La percepción acerca de cuál es el punto inicial donde una persona se coloniza y se estimula el desarrollo de la microbiota intestinal, ha variado en los últimos años. Durante mucho tiempo se consideró que el feto y el líquido amniótico eran estériles, pero esta teoría ha cambiado en la actualidad.

El embarazo está vinculado a distintos cambios fisiológicos destinados a resguardar un correcto desarrollo fetal y por ende del recién nacido. Se constata un cambio en la microbiota intestinal de la embarazada hacia un perfil más proinflamatorio especialmente en el tercer trimestre de embarazo. En consonancia con esto, se reporta que la microbiota intestinal materna cambia drásticamente desde el primer al tercer trimestre, con un incremento generalizado en Proteobacterias y Actinobacterias. Durante este proceso proinflamatorio, se altera la permeabilidad de la pared intestinal materna hacia los microorganismos, se facilita la traslocación bacteriana permisiva en el intestino materno, y en consecuencia se favorece la transferencia madre-niño de microorganismos intestinales. Se ha reportado además, que el líquido amniótico y la placenta tienen cierta composición microbiana segura para el binomio. Esta microbiota intrauterina está caracterizada por bajas cantidades de bacterias, y por el predominio de Proteobacterias. La

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Modulación de la microbiota colonización del feto está también evidenciada por la detección de una microbiota temprana en muestras de meconio, esencialmente Firmicutes, pero también con altas proporciones de Proteobacterias(4). Lo que sí está fuertemente demostrado, es que la colonización microbiana masiva comienza en el canal del parto durante el pasaje vaginal y que la transmisión vertical madre a hijo es crucial para el proceso de colonización temprana y que esta tiene un impacto crucial en la salud de los niños, siendo parte importante de la programación nutricional, inmunológica y metabólica a largo plazo. Los niños nacidos por parto vaginal están expuestos a gérmenes vaginales como Prevotella y Lactobacillus, y también de los de los géneros Bacteroides, Bifidobacterium, Parabacteroides y Escherichia. El intestino materno es una fuente importante de bacterias; el 72% de las bacterias intestinales en los niños nacidos por parto vaginal derivan de las bacterias del intestino materno, comparadas con solo el 41% en recién nacidos por cesárea. Estos podrían ser colonizados por bacterias asociadas con la piel y la boca materna principalmente. Asimismo, numerosos estudios reportaron una sustancial disminución de Bacteroides y Bifidocaterium en el intestino de niños nacidos por cesárea y una mayor proporción de Clostridium difficile (esta podría ser una de las especies que introducen disbalances en la microbiota del recién nacido). Existen otros factores adicionales que también influyen en la composición de la microbiota intestinal normal del recién nacido: el pH del sector de intestino, la motilidad intestinal, la temperatura corporal, la velocidad de recambio epitelial y del moco. Luego del nacimiento, el tipo de alimentación que recibe el infante (amamantamiento, alimentación con fórmulas maternizadas, e introducción de alimentos sólidos) repercute directamente sobre la microbiota, tanto en su diversidad como en su cantidad. La lactancia materna generalmente favorece el predominio de las bifidobacterias en el intestino del recién nacido, que junto con las bacterias ácido lácticas (BAL) forman la base para el desarrollo de la microbiota(5). Durante la infancia, el proceso de colonización es facilitado por una rápida colonización de bacterias anaeróbicas (Bifidobacterium, Eubacterium, Clostridium) e incremento en los Bacteroides. Las diferentes especies de Bifidobacterium pueden alcanzar hasta el 90% de la microbiota fecal total en recién nacidos amamantados, durante el primer año de vida. Con frecuencia y en condiciones habituales durante este período de vida, las especies de bifidobacterias de la microbiota incluyen B. breve, B. infantis y B. longum, mientras que los lactobacilos más comunes son Lactobacillus acidophilus o Lactobacillus gasserii. Las diferencias en la composición de la microbiota en niños amamantados, respecto a los que reciben leche fórmula, se deben a los componentes de la leche mater122

na. La leche humana contiene por un lado una riqueza de gérmenes beneficiosos y por otro un gran número de oligosacáridos como la Lactosa, los Galacto-oligosacáridos y Ácido Siálico (efecto prebióticos), que condicionan el proceso de colonización, ya sea porque funcionan como promotores del crecimiento bacteriano, o como protectores frente a ciertos patógenos específicos. Adicionalmente, el amamantamiento también expone al niño a las bacterias de la piel de la madre y algunas bacterias ambientales. En los niños nacidos a término el modo de nacimiento y el tipo de alimentación son considerados como los factores más relevantes y condicionantes del desarrollo de la microbiota. En los niños nacidos pretérmino la edad gestacional es el factor que más condiciona el proceso de establecimiento de la microbiota intestinal. Los nacidos pretérmino deben sortear importantes desafíos al comienzo de sus vidas, aparte de tener inmaduro su intestino, su sistema inmune, respiratorio y neurológico, permanecen más días internados en el hospital, frecuentemente reciben antibióticos y otros tratamientos como la respiración asistida y alimentación artificial. Todos estos factores, afectarán la adquisición y desarrollo de una adecuada microbiota protectora y un aumento de Enterobacteriaceae, y otros microorganismos potencialmente patógenos con mayor riesgo de desarrollo de Enterocolitis Necrotizante o Sepsis. El destete de la lactancia a alimentos sólidos causa cambios rápidos y significativos en el proceso de colonización del intestino, dando lugar a cambios de composición y actividad de la microbiota hacia una estructura adulta. Un destete paulatino conduce a una disminución del impacto de estas diferencias entre niños amamantados y alimentados con alimentos. Al mismo tiempo, el número de Bacteroides, Clostridium y otros cocos anaeróbicos se incrementa, en particular el número de E. coli y otros Enterococos. Durante el segundo año de vida, las etapas en el proceso de constitución de la microbiota incluyen el incremento de la diversidad, y el incremento en la proporción de Bacteroides, Veillonella y Fusobacterium. Posteriormente a esta etapa, la microbiota intestinal es estable y se mantiene constante hasta la edad adulta salvo modificaciones circunstanciales y transitorias. La microbiota de las poblaciones occidentales, que ingieren más cantidad de grasa y proteínas de origen animal y un bajo contenido de fibra, parece contener mayores niveles de Bacteroides y Clostridium, y menores de bacterias lácticas que la microbiota de las poblaciones orientales. La alimentación con dietas ricas en polisacáridos y proteínas vegetales no digeribles, favorece que predomine el género de bacterias Prevotella con una alta representación de genes que codifican la alfa-amilasa. Esto plantea que determinadas dietas, seguidas a largo plazo, permitan también modular los

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Modulación de la microbiota enterotipos intestinales que pudiesen adaptar y mejorar la salud del individuo. Los cambios en la composición de su microbiota serán transmitidos de generación en generación, y pueden explicar en parte el incremento de las tasas de enfermedades no-transmisibles. Las estrategias dirigidas a proteger el proceso de colonización temprana podrían tener un impacto a largo plazo, no solo en términos individuales, sino del conjunto de la sociedad.

Modulación de la microbiota: probióticos, prebióticos y simbióticos En las últimas décadas el interés y la evidencia científica sobre cómo incide la microbiota intestinal en la salud y la enfermedad, hacen que el tema sea cada vez más reconocido tanto para los Equipos de Salud como para el público en general y ha hecho que se realicen cada vez más intervenciones clínicas que pueden modular la microbiota y sus interacciones con el huésped. Además de la dieta, los prebióticos y probióticos representan las sustancias más utilizadas para mantener un microbioma saludable o restablecer el equilibrio cuando se cree que la homeostasis bacteriana ha sido perturbada por uso de medicación o por enfermedad. En la tabla 1 se resumen las principales efectos de utilizar los prebióticos, probióticos y simbióticos en la práctica clínica.

Definiciones Probióticos(8,10) La definición actual de probióticos establecida por la Organización Mundial de la Salud (2017) es “microorganismos vivos que confieren un beneficio a la salud cuando se los administra en cantidades adecuadas”. Los efectos benéficos de los probióticos no se limitan al intestino grueso, también se pueden encontrar efectos probióticos en las fosas nasales, cavidad oral, cutánea y en el sistema urogenital. Simplemente por ser el intestino el órgano que más concentra este tipo de microorganismos es que nos referiremos a él. Los probióticos son bacterias Gram (+), mayoritariamente Firmicutes, clasificadas en Lactobacilos, Bifidobacterias, Estreptococos, algunas cepas de Enterococos y levaduras como el Saccharomyces boulardii. Pueden administrarse bajo forma de bacterias vivas o atenuadas, siendo más efectivas las vivas. Sin embargo, en ciertas patologías como la inmunosupresión, la administración de agentes atenuados es de menor riesgo.

Prebióticos El término prebiótico se refiere a los ingredientes de los alimentos que no son digeribles y que producen efectos 124

beneficiosos sobre el huésped estimulando selectivamente el crecimiento y/o actividad de un tipo o de un número limitado de bacterias en el colon. Esta definición se solapa parcialmente con la definición de fibra dietética pero con la particularidad de selectividad sobre ciertos microorganismos en concreto (Lactobacilos y Bifidobacterias). Algunos de los componentes de la fibra alimentaria cumplen los criterios para ser considerados como prebióticos (Inulina, Fructooligosacáridos, Galactooligosacáridos, Oligosacáridos derivados de la Soja, Xilo-oligosacáridos, Pirodextrinas e Isomalto-oligosacáridos). Es importante destacar que existe algún tipo de fibra dietética soluble fermentable (goma guar y algunas fracciones de almidón) que tienen un efecto mixto, por promover en parte el crecimiento de bacterias probióticas pero también actúa como sustrato general (no específico) de las bacterias del colon (“alimento colónico fermentable”) por lo que no podría considerarse en sentido estricto como “prebiótico”.

Simbiótico El término simbióticos se refiere a aquellos productos que contienen probióticos y prebióticos. Este término debería ser reservado a productos en los que el componente prebiótico selectivamente favorece al componente probiótico, logrando una sinergia terapéutica. La asociación de ambos mejora la supervivencia de los probióticos durante el pasaje por el tubo digestivo, especialmente a nivel gastroduodenal. Pero además

Tabla 1 - Efectos de los prebióticos, probióticos y simbióticos en la práctica clínica Efectos metabólicos • Favorecen la absorción de agua y calcio. • Modulan el metabolismo lipídico. • Efecto masa: prevención y tratamiento del estreñimiento. Efectos protectores • Prevención de infecciones intestinales (diarrea aguda, crónica, por antibióticos o asociada a Clostridium difficile) • Prevención de infecciones sistémicas debido a la translocación bacteriana (pacientes graves). • Reducción de manifestaciones de atopia. • Prevención de infecciones vaginales y de parto prematuro. • Mejora de la esteatosis hepática. • Mejora de la encefalopatía hepática. • Mejora de la tasa de erradicación de Helicobacter pylori. Efectos tróficos • Prevención y control de la enfermedad inflamatoria intestinal. • Reducción del riesgo de cáncer colorrectal.

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Yaffé M, Sugo V, Barozzi C aumenta la fijación de los probióticos a la mucosa del colon y estimula su proliferación dando una mejor estabilidad y homeostasis de la microbiota y su permanencia en el tiempo.

Efectos de los probióticos No cualquier organismo vivo puede conferir un beneficio al huésped, su concentración puede no ser la adecuada para que surja el efecto deseado, o la forma de producción, almacenamiento o de vehiculizar los mismos pueden no ser las óptimas para brindar la seguridad necesaria. Para considerar y utilizar a un microorganismo vivo como probiótico, y siguiendo los criterios de Teitelbaum es necesario que presente y se respete una serie de características de seguridad, de funcionalidad y tecnológicas(7): 1. Seguridad: Las cepas para uso humano deben de ser de origen humano, aislados de humanos sanos. • No deben ser patógenos ni tóxicos. • No deben portar genes transmisibles de resistencia a antibióticos. 2. Funcionales: Sobrevivir a las secreciones gástricas y bilio pancreáticas. • Adherir y colonizar a las superficies epiteliales intestinales y persistencia en el tracto gastrointestinal. • Promover inmunoestimulación pero sin efecto proinflamatorio. • Actividad antagonista contra patógenos evitando la adherencia de estas bacterias. • Propiedades antimutagénicas y anticarcinogénicas. • Ejercer influencia en algunas actividades metabólicas humanas. 3. Tecnológicos: Contener un número adecuado de cepas viables por unidad que conduzcan al efecto demostrado. • Resistencia a antibióticos. • Viabilidad y estabilidad durante el proceso de elaboración y almacenamiento. • Evidencia científica que respalde su uso y eficacia en seres humanos. • Nomenclatura científica específica (género, especie, y una designación alfanumérica). Es importante señalar que no todos los probióticos (ni la combinación de ellos) actúan de igual forma por lo que es necesario demostrar sus efectos en trabajos bien diseñados (con un grupo homogéneo de pacientes y con suficiente número) para cada situación clínica y con cepas determinadas por lo que no se pueden extrapolar los datos de una serie a otras. Es importante recordar los mecanismos de acción de los probióticos y de esta forma entender los efectos beneficiosos para la salud humana: 1. Inducción de un pH ácido que impida el crecimiento de gérmenes patógenos y favorecer el crecimiento

de bacterias beneficiosas tolerantes al pH bajo, explicada por la producción de lactato, peróxido de hidrógeno y ácidos grasos de cadena corta en el colon. 2. Restablecimiento de la microbiota normal, disminuyendo la permeabilidad intestinal, mejorando las uniones intercelulares y potenciando el efecto de barrera inmunológica ya que estimula la producción de ciertas sustancias antimicrobianas (defensinas). 3. Los Lactobacilos y Bifidobacterias promueven la maduración del intestino y su integridad; además son antagónicos de ciertos patógenos contribuyendo de esta forma a la modulación de la inmunidad intestinal (sustancias farmabiotas). 4. Disminuyen la intolerancia a la lactosa e incrementan la actividad de la lactasa intestinal. 5. La capacidad de adherirse a enterocitos y colonocitos modificando la composición de la microbiota intestinal, incrementando el efecto de barrera no dependiente del sistema inmunológico y compiten con diversos patógenos en su adhesión al epitelio. 6. Los probióticos ejercen un efecto competitivo con otras bacterias, ocupando sus lugares de nidación e inhibiendo el crecimiento de ciertas especies de enteropatógenos. 7. Poseen la capacidad de aumentar la expresión de las mucinas ileocolónicas MUC2 y MUC3, coadyuvando al recubrimiento del intestino de una capa de moco, mecanismo inespecífico pero eficaz, así como del aumento de la secreción de IgE e IgA en el mucus. 8. Dificultan la translocación bacteriana, por lo que podrán ser útiles en pacientes que reciben alimentación parenteral. 9. Acción directa en el sistema inmunitario ya que las bacterias probióticas productoras de ácido pueden influir y modular las respuestas inmunitarias mediadas por el tejido linfoide asociado a mucosa intestinal. El GALT (gut associated lymphoid tissue) está compuesto por linfocitos del epitelio y lámina propia, nódulos linfáticos mesentéricos y placas de Peyer. El GALT posee los receptores Toll-like receptors, capaces de diferenciar entre microbiota normal y patogénica, y generar y perpetuar respuestas inmunológicas. 10. Metabolismo del colesterol: la disminución de la actividad de la Betahidroximetil glutaril-coA Hepática, propician el aumento de ácidos biliares en heces, lo que indica una conversión aumentada de colesterol a ácidos biliares lo que justifica el descenso de colesterol. Por otro lado, el aumento de los niveles de Propionato y Butirato colabora en la disminución del colesterol. 11. Prevención del cáncer: los mecanismos por los que se ejerce esta acción antioncogénica no están claros. Se ha especulado con que los lactobacilos se

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Modulación de la microbiota pueden unir a compuestos mutagénicos e impedir las mutaciones que se presenten sobre el ARN. La evidencia científica sobre los efectos benéficos sobre la salud humana, tanto para las personas enfermas como las sanas, por parte de los probióticos, continúa creciendo. Desde la publicación del primer metanálisis en probióticos en el año 2000, más de 200 trabajos de este tipo han sido publicados, 32 de ellos por Cochrane Database of Systematic Reviews, además de más de 1800 estudios clínicos en humanos publicados en las últimas décadas(5). La administración de probióticos, puede beneficiar a algunas personas, pero no a otras. Los probióticos tradicionales que derivan de los géneros microbianos habituales Lactobacillus, Bifidobacterium y Saccharomyces tienen beneficios respaldados por mucha evidencia, y

potenciales e ínfimos efectos adversos. En términos generales, son seguros para la población en general, y han sido asociados con muy pocos incidentes adversos. Los probióticos han sido estudiados en una amplia variedad de sujetos, tanto sanos como aquellos presentan alguna patología. Ejemplos del uso de probióticos incluyen el tratamiento de candidiasis vulvovaginal, la encefalopatía hepática en asociación con prebióticos, el tratamiento de la pouchitis, de la diarrea aguda o persistente en niños, el eczema, la diarrea infecciosa, síndrome de intestino irritable y la erradicación del Helicobacter pylori. Pero también han sido estudiados en prevención como en el caso de las enterocolitis necrotizante en recién nacidos prematuros y la prevención de la diarrea inducida por radiación o antibióticos, y del cáncer colorrectal(9).

Figura 2 126

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Yaffé M, Sugo V, Barozzi C Se ha demostrado que los probióticos pueden prevenir infecciones del tracto respiratorio superior. Una revisión Cochrane afirma que “los probióticos son mejores que el placebo para reducir el número de participantes que experimentan episodios de Infección Respiratoria Aguda en un 47%, y reducen la duración de cada episodio en aproximadamente 1,89 días”(5). Los probióticos interaccionan directamente con las células inmunes del hospedador, lo que tiene el potencial para fortalecer la resistencia a patógenos y para reducir la inflamación y alergia. Además, los probiótios producen moléculas antimicrobianas específicas que directamente inhiben a los patógenos, fortalecen una barrera intestinal más efectiva, podrían regular la homeostasis intestinal, mejorar la regularidad de las deposiciones y producir mediadores neuroquímicos. Beneficios de los prebióticos en pacientes obesos y en plan de descenso de peso, ya que produce más saciedad y control de parámetros metabólicos incluyendo reducciones en glucosa postprandial y las concentraciones de insulina, por acción directa sobre el Eje Intestino – Cerebro (Psicobióticos). Muy importante es definir la dosis terapéutica (la dosis en la que se alcanzan los efectos beneficiosos para la salud), tanto en la prevención como en el tratamiento de los diferentes procesos patológicos. La dosis de probióticos varía enormemente según la cepa y el producto, y puede oscilar en un rango entre un millón y 10 mil millones (106-1010) de UFC/dosis para que puedan llegar viables ≥ 106 y de ≥ 108 UFC/dosis al intestino delgado y al colon respectivamente. Pero se ha demostrado, para algunos, su eficacia a niveles más bajos, mientras otros requieren cantidades mayores. En síntesis, no es posible establecer una dosis general para todos los probióticos, la dosificación ha de basarse en estudios realizados en humanos, que muestren un beneficio para la salud

en patologías específicas con cepas específicas como veremos en la segunda parte.

Acción de los prebióticos Desde el punto de vista químico son hidratos de carbono de cadena corta con la capacidad de ser fermentados y que producen cambios en la composición y en la funcionalidad de la microbiota intestinal. Hay ciertos requisitos que debe presentar un prebiótico para ser considerado como tal, dentro de ellos: • Resistencia a la acidez gástrica. • Hidrólisis por enzimas digestivas y absorción en el tubo digestivo. • Fermentables por la microbiota intestinal. • Estimulación selectiva del crecimiento o actividad de una o más cepas bacterianas. Este último punto es el que diferencia a muchas otras sustancias que llegan al colon, pero no estimulan la microbiota. Los principales mecanismos de acción de los prebióticos son: A. Fermentación: Recordemos que los sustratos alimentarios que llegan al colon con capacidad fermentable son los hidratos de carbono no digeribles, la fibra, el almidón, proteínas que no pudieron se digeridas en el intestino delgado y los oligosacáridos no digeribles. De todos ellos, los más eficientes en su capacidad fermentables son los hidratos de carbonos y su proceso se da principalmente en el sector más proximal del intestino grueso (sector sacarolítico) donde se encuentran mayoritariamente las Bifidobacterium, Ruminococcus, Eubacterium, Lactobacillus y Clostridium. La fermentación de las proteínas y aminoácidos tiene lugar especialmente en los sectores distales del intestino grueso (sector

Figura 3 Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 119-128

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Modulación de la microbiota proteolítico), y sus productos finales (amoníaco, aminas, compuestos fenólicos) pueden ser nocivos para el huésped induciendo a estados inflamatorios crónicos y pro cancerígenos. B. Modulación del Sistema Inmunitario: Los prebióticos afectan a las bacterias intestinales aumentando el número de bacterias anaerobias beneficiosas y disminuyendo la población de microorganismos potencialmente patógenos. Alteran directa e indirectamente el perfil de actividad inmunológica de las bacterias intestinales mejorando su función, su capacidad de defensa modulando la producción de citoquinas y resistencia a las infecciones a través del aumento de la producción de Ig A. Dentro de los muchos efectos fisiológicos que provoca la utilización de los probióticos cabe citar; • aumenta la cantidad de bifidobacterias en el colon, • aumenta la absorción de calcio, Hierro y Magnesio, • aumenta el peso de las heces, • acorta el tiempo de tránsito gastrointestinal, • posiblemente tenga un efecto hipolipemiante. Se parte del supuesto que el aumento de las Bifidobacterias colónicas resulta beneficioso para la salud humana produciendo compuestos que inhiben a los potenciales patógenos, reduciendo los niveles de amoníaco, y produciendo vitaminas y enzimas digestivas.

Preparados simbióticos Gibson y Roberfroid en el año 1995, definieron el simbiótico como: “una mezcla de probióticos y prebióticos que afecta beneficiosamente al huésped, mediante la mejora de la supervivencia y la implantación de suplementos microbianos vivos de la dieta en el tracto gastrointestinal, a partir de la estimulación selectiva del crecimiento y/o la activación del metabolismo de una o un número limitado de bacterias que promueven la salud y, por tanto, mejoran el bienestar del anfitrión”. Por tanto, los simbióticos son preparaciones farmacéuticas o alimentarias que contienen una o más

especies de probióticos e ingredientes prebióticos. Los prebióticos, favorecen el desarrollo y/o la actividad de los componentes probióticos, potenciando sus propiedades saludables y generando un efecto sinérgico. Esto implica que el producto simbiótico se debe ser considerado como tal, si demuestra inducir un efecto beneficioso superior al que se obtiene con la suma de ambos administrados separadamente (sinergia terapéutica). Proporcionan a las cepas probióticas administradas, mayores oportunidades para la colonización y supervivencia en el colon del huésped, al aumentar o prolongar sus efectos beneficiosos. Esto se debe a que reducen el pH, promueven el crecimiento de Bifidobacterias y de la acción protectora mediante la inhibición de microorganismos potencialmente patógenos, favorecen la estabilización del entorno intestinal y aumentan la liberación de ácidos grasos de cadena corta.

Conclusiones Además de la dieta, los prebióticos y probióticos representan las sustancias más utilizadas para mantener un microbioma saludable o restablecer el equilibrio cuando se cree que la homeostasis bacteriana ha sido perturbada por uso de medicación o por enfermedad. Los productos comercializados como probióticos, enfrentan problemas relacionados con el control de calidad, formulación, producción, almacenamiento, y la seguridad de la viabilidad. Por otro lado, el uso de prebióticos o en asociación (simbióticos) tiene aparejado múltiples beneficios a la salud humana con muy escasas complicaciones. En una futura publicación compartiremos el uso clínico asistencial de ellos tanto en el paciente con diferentes patologías, así como en el paciente sano donde se ponderará el papel preventivo de estos. Aprobado para publicación: 20/05/2020

Bibliografía 1. G. Olveira Fuster, I. González-Molero. Probióticos y prebióticos en la práctica clínica. Nutrición Hospitalaria. 2007; 22(Supl. 2):26-34. 2. Ortiz M, Andrés G. Probióticos en síndrome de intestino irritable. Revista de la Sociedad Venezolana de Gastroenterología. 2009; 63:191-194. 3. Rondon L. y col. Guías de manejo clínico: consenso de probióticos. Archivos Venezolanos De Puericultura Y Pediatría 2015; Vol 78 (4): 123-128. 4. Arboleya S, Sánchez B, Milani C, et al. Intestinal Microbiota Development in Preterm Neonates and Effect of Perinatal Antibiotics. J Pediatr 2015; 166:538-544. 5. De Paula J.A., Vinderola G. Probióticos: Su impacto en la nutrición y la salud. Una visión desde el Cono Sur. 1ª edición, Asociación Civil Danone para la Nutrición, la Salud y la Calidad de Vida, 2018.

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6. Icaza-Chávez M. Microbiota intestinal en la salud y la enfermedad. Revista de Gastroenterología de México. 2013; 78 (4): 240-248. 7. Tormo Carnicé R. Probióticos. Concepto y mecanismos de acción. An Pediatr, Monogr. 2006; 4(1):30-41. 8. World Gastroenterology Organization. Guías Mundiales de la Organización Mundial de Gastroenterología. Probióticos y prebióticos - Febrero de 2017. 9. Quigley E. Microbiome-Directed Therapies: Past, Present, and Future. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2019; 17:333-344. 10. Floch M. The Role of Prebiotics and Probiotics in Gastrointestinal Disease. Gastroenterol Clin N Am 47 (2018) 179-191.

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 119-128

Puesta al día

Yaffé M, Sugo V, Barozzi C

Sanofi Aventis Enterogermina Plus

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Consultas dermatológicas en emergencia

Alfa FM Institucional

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Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 131-134

Estudio clínico

Consultas dermatológicas en emergencia Dra. Natalia Rivero*, Dra. Johana Bonjour**, Dr. Miguel Martínez*** * Médica Residente de Dermatología. Facultad de Medicina, UdelaR-CRAME IAMPP. ** Asistente Honoraria de la Cátedra de Dermatología. *** Profesor Director de la Cátedra de Dermatología. Hospital de Clínicas. UdelaR. Sanatorio Semm - Mautone, Maldonado, Uruguay. Resumen. Los pacientes que consultan en puerta de

emergencia por patología dermatológica representan un número elevado de consultas, de las cuales solo un porcentaje menor se consideran graves. El resto de las patologías podrían realizarse oportunamente en policlínica, pero a veces los tiempos de demora para las mismas obliga a consultar en emergencia. El objetivo del presente estudio clínico fue determinar las características de la consulta dermatológicas en la emergencia, mediante un estudio descriptivo y retrospectivo por un período de 1 año, en donde el 5,5% de los pacientes atendidos fueron diagnosticados con una enfermedad dermatológica. La patología más frecuente encontrada, sin tener en cuenta diagnósticos inespecíficos fue infecciosa (44,3%), seguida de dermatitis (11%), picaduras y prurigo (10%), y posteriormente urticaria y angioedema (5,3%). Es relevante buscar estrategias que permitan a los pacientes llegar al especialista sin demora permitiendo optimizar el diagnóstico y tratamientos así como evitar estudios innecesarios.

Natalia María Rivero Pereira

Abstract. Patients who consult at emergency for dermatological pathology represent a high number of consultations, of which only a smaller percentage are considered serious. The rest of the pathologies could be carried out in a timely manner in a polyclinic, but sometimes the delay time for the same requires an emergency consultation. The objective of this study was to determine the characteristics of the dermatological consultation in the emergency room through a descriptive and retrospective study that was carried out for a period of 1 year, where 5,5% of patients treated in the emergency service were diagnosed with a dermatological disease. The most frequent pathology found, regardless of nonspecific diagnoses, was infectious (44.3%), followed by dermatitis (11%), stings and prurigo (10%), and later urticaria and angioedema (5.3%). It is relevant to seek strategies that allow patients to reach the specialist without delay so that allows optimizing the diagnosis and treatments as well as avoiding unnecessary studies.

Palabras clave: dermatología, emergencia, consultas. Key words: dermatology, emergency, consultations.

Introducción Existe una demanda aumentada de consultas en los servicios de emergencia de las instituciones de salud y a su vez, las afecciones dermatológicas representan una causa frecuente de consulta en ese servicio. Además, las distintas lesiones cutáneas asociada frecuentemente a sintomatología generan tanto en la familia como en el paciente importante ansiedad y alarma, en consecuencia, una necesidad inmediata de consulta(1-3). En ocasiones se suma la imposibilidad laboral y limitaciones sociales(2). e-mail: nataliarivero09@gmail.com

Hay múltiples estudios que indican que la patología dermatológica supone de 4-10% de las consultas(3-5). El objetivo de nuestro estudio fue determinar las características de las consultas dermatológicas en el Servicio de Emergencia del Sanatorio Mautone de Maldonado (CRAME).

Materiales y Métodos Se trata de un estudio descriptivo y retrospectivo, donde se obtuvieron datos de los pacientes atendidos en el servicio de emergencia del Sanatorio Mautone en Maldonado por un período de tiempo de un año, desde el 1 de agosto del 2018 al 31 de julio del 2019.

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 131-134

131

Consultas dermatológicas en emergencia

Figura 2 Frecuencia de urgencias dermatológicas por mes.

Figura 1 Consultas por sexo.

Se analizaron las siguientes variables: fecha, edad, sexo y diagnóstico. Los datos obtenidos fueron procesados mediante planillas electrónicas.

Resultados En el período considerado se atendieron un total de 69504 pacientes en el servicio de emergencia, de los cuales 3840 fueron diagnosticados con una enfermedad dermatológica. Esto implica un 5,5% de las consultas. En cuanto al sexo no hubo diferencias significativas, 50,5% mujeres y 49,4% hombres (ver figura 1). En cuanto al total de pacientes atendidos el 48,3% correspondió a menores de 15 años y 51,7% de 15 años o más. La edad de los pacientes varía entre 0 y 99 años con una media de 24,39 años. Los meses de mayor consulta fueron los de verano llegando a un 10% en enero seguido de febrero con 9% y el menor en julio con 2% (ver figura 2). Se realizaron un total de 74 diagnósticos diferentes. Los diagnósticos más frecuentes fueron: • reacción alérgica en piel (15,2%), • impétigo (14,1%), • infecciones de piel y partes blandas (11,7%) y • picaduras (10,8%). Entre 0 y 14 años los diagnósticos más frecuentes fueron: • impétigo (18,6%), • exantema viral (8,7%), • reacción alérgica en piel (8%) y • picaduras (7,1%). 132

A partir de los 15 años las consultas más frecuentes fueron: • reacción alérgica (12,4%), • infección de piel y partes blandas (10,7%), • picaduras (8%) y • lesión de piel (7%). El total de los diagnósticos se los agrupó para poder realizar un mejor análisis (ver tabla 1). Sin tener en cuenta los diagnósticos inespecíficos, se destaca que la patología más frecuente encontrada es infecciosa (44,3%), seguida de dermatitis (11%), picaduras y prurigo (10%), y posteriormente urticaria y angioedema (5,3%). Si agrupamos de la misma manera los pacientes entre 0 y 14 años, se puede observar que los diagnósticos más frecuentes son la patología infecciosa (46,8%), seguido de picaduras y prurigo (12%), dermatitis (10%) y por último urticaria y angioedema (6,4%). En el grupo de pacientes mayores de 15 años la patología infecciosa también es la más frecuente (42%), seguida de dermatitis (11,4%), picaduras y prurigo (7,6%) y por último quemaduras (7%) (ver figura 3).

Figura 3 Principales diagnósticos según edad.

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Estudio clínico

Rivero Pereira N, Bonjour J, Martínez M Tabla 1. Principales diagnósticos INFECCIOSAS BACTERIANAS Impétigo Infección de piel y partes blandas Infección de piel Abceso Escarlatina Forúnculo Foliculitis Panadizo Sífilis Síndrome de piel escaldada VIRALES Exantema viral Herpes zoster Herpes simple Verruga Varicela Condilomas Moluscos contagiosos MICOTICAS Micosis Onicomicosis PARASITARIAS Escabiosis DERMATITIS Dermatitis alérgica Dermatitis Dermatitis atópica Dermatitis seborreica Dermatitis del pañal PICADURAS Y PRURIGO Picaduras Prurigo URTICARIA Y ANGIOEDEMA Urticaria Angioedema QUEMADURAS Quemadura Quemadura solar

TUMORES Quiste sebáceo Carcinoma Nevo rubí Queratosis actínica Queratosis seborreica Granuloma piógeno Queilitis actínica Nevo

Total

369 304 105 74 48 36 23 85 14 2 1060

Total

168 77 71 35 28 11 10 400

Total

126 4 130

Total

112 1702

PATOLOGÍA ORAL Gingivoestomatitis Enantema

Total

208 83 82 9 31 413

Total

282 91 373

DIAGNÓSITCO INESPECÍFICO Reacción alérgica Lesión de piel Exantema

TOTAL

191 12 203

Total PATOLOGÍA DEL FOLICULO PILOSEBÁCEO, UÑAS Y GLANDULAS SUDORIPARAS Acné Sudamina Alopecia Hidrosadenitis Paroniquia Acné neonatal Milia Rosácea Total

166 19 185

11 11 5 4 2 1 1 1 36

Total

20 3 2 2 2 1 1 1 32

Total

28 28

Total

15 10 1 26

Total

7 5 4 3 2 1 22

Total

9 1 10

Total

396 236 111 743

Total

35 16 5 3 1 1 1 1 1 1 1 1 67

TOXICODERMIAS Reacción adversa medicamentosa PATOLOGÍA VASCULAR Úlcera Vasculitis Púrpura DERMATOSIS ERITEMATOESCAMOSAS Pitiriasis rosada Psoriasis Intertrigo Pitiriasis versicolor Lupus Pitiriasis rubra pilaris

MISCELÁNEA Prurito Balanopostitis Eritema nodoso Lentigo solar Eritema pernio Éscara Estrías Mancha Salmón Síndrome de Raynaud Xantelasmas Xerosis Perionixis

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Consultas dermatológicas en emergencia

Discusión Nos encontramos frente a una población que consulta por causas dermatológicas de perfil similar a lo que se observa en distintos estudios(3-6). Sabemos que en su mayoría no son cuadros graves, pero solicitan una atención inmediata. La edad media se sitúa en los 24 años, así como lo muestra el estudio de Gil et al(1). Respecto al sexo, existe un leve predominio en mujeres como muestran otros estudios(1,2,4), pero sin diferencia significativa, lo que en parte podría deberse a la mayor preocupación de las mujeres por las enfermedades en piel. En los meses de verano existe un mayor número de consultas, llegando al 10%, como los sugieren otros estudios(1,2), probablemente debido al aumento de ciertas patologías como picaduras o fotodermatosis. Sumado además, al aumento de pacientes que consulta en emergencia en una ciudad balnearia, sobre todo por los seguros médicos. Se encontró en el total de diagnósticos un porcentaje elevado de diagnósticos inespecíficos que en el total supone un 28,5%, por lo que, quedaría como segundo en frecuencia luego de la infecciones; si a esto lo dividimos según edades se observa que los diagnósticos inespecíficos son menos frecuentes en la población pediátrica que en los adultos (17,5 vs 21%). En cuanto a los grupos diagnósticos, se encuentra que la patología más frecuente es la infecciosa, como se observa en varios estudios(1,2,4,5,7,8), seguida de los eccemas(2,4). La urticaria que en varios estudios aparece como primero en frecuencia(1), en nuestra serie aparece en cuarto

lugar. Este resultado podría deberse a la disminución de la sensibilidad para el diagnóstico de esta patología y que además, se incluya en los diagnósticos inespecíficos que fueron un alto porcentaje en este trabajo.

Conclusiones Si bien la mayoría de las consultas de dermatología en la emergencia no representan gravedad para el paciente, son una causa frecuente de consulta. Los diagnósticos más frecuentes, sin tener en cuenta los inespecíficos, fueron infecciones y eccemas como se describe. El estudio tuvo limitaciones, dados los múltiples diagnósticos inespecíficos y que en varios casos en la historia clínica no consta el diagnóstico.

Recomendaciones El poder documentar cuales son las enfermedades más frecuentes por lo cual los pacientes consultan en puerta de emergencia, permite instrumentar medidas para educar a los pacientes y entrenar a los médicos para el manejo más adecuado de los mismos. Hay patologías que resultan de difícil diagnóstico por parte de los médicos generales, por lo que establecer guardias de la especialidad podría llevar a un mejor manejo del paciente, evitando exceso de estudios y gastos por parte del paciente y la institución así como también, una mejor calidad asistencial. Acortar los tiempos de demora para la consulta con especialista podría disminuir el número de consultas en la emergencia, llevando a un uso inadecuado de las mismas. Aprobado para publicación: 25/11/2020

Bibliografía 1. Martínez-Martínez ML, Escario-Travesedo E, Rodríguez-Vázquez M, Azaña-Defez JM, Martín de Hijas-Santos MC, Juan-Pérez-García L. Consultas dermatológicas en el Servicio de Urgencias: situación previa a la instauración de guardias de la especialidad. Actas Dermosifiliogr. 2011;102(1):3947. doi:10.1016/j.ad.2010.04.011 2. Bancalari-Díaz D, Gimeno-Mateos LI, Cañueto J, Andrés-Ramos I, Fernández-López E, Román-Curto C. Estudio descriptivo de urgencias dermatológicas en un hospital terciario. Actas Dermosifiliogr. 2016;107(8):666-673. doi:10.1016/j. ad.2016.05.001. 3. Alegre-Sánchez A, de Perosanz-Lobo D, Pascual-Sánchez A, et al. Impact on Quality of Life

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in Dermatology Patients Attending an Emergency Department. Actas Dermo-Sifiliográficas (English Ed. 2017;108(10):918-923. doi:10.1016/j.adengl.2017.07.014. 4. Pelloni L, Cazzaniga S, Naldi L, Borradori L, Mainetti C. Emergency Consultations in Dermatology in a Secondary Referral Hospital in Southern Switzerland: A Prospective Cross-Sectional Analysis. Dermatology. 2019;235(3):243-249. doi:10.1159/000498850. 5. Alpalhão M, Uva L, Soromenho G, Filipe P. Dermatological emergencies: One-year data analysis of 8,620 patients from the largest portuguese tertiary teaching hospital. Eur J

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Rivero Pereira N, Bonjour J, Martínez M

Estudio clínico

Radio Oriental Institucional

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Anticoncepción de emergencia

Roche Publicity

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Opinión de expertos

Viroga S

Roche Publicity

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 138-140

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Opinión de expertos

Anticoncepción de emergencia – un conocimiento necesario para todos los médicos – Dra. Stephanie Viroga Especialista en Ginecotocología, Farmacología y Terapéutica. Profesora Adjunta de Clínica Ginecotocológica A. Profesora Adjunta del Departamento de Farmacología y Terapéutica. Posgrado en Endocrinología Ginecológica. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Anticoncepción como politica de salud La anticoncepción ha cambiado a la humanidad, permitiendo a las mujeres planificar sus vidas y empoderarse en la decisión de la maternidad. La OMS considera esencial la anticoncepción para el desarrollo de la salud y las comunidades. La anticoncepción de emergencia se define como el uso de medicamentos o la inserción de un dispositivo intrauterino para prevenir un embarazo no deseado luego de una relación sexual no protegida en el período fértil del ciclo de la mujer. La anticoncepción de emergencia es un pilar fundamental para la prevención de un embarazo no deseado frente a una relación sexual sin protección o una falla u olvido en una anticoncepción habitual. Debemos considerar a la anticoncepción de emergencia como una política de salud, destacando la importancia de informar a las mujeres de los distintos métodos y su efectividad, empoderándolas para que conozcan y soliciten el método más adecuado.

• Efectividad La efectividad de la anticoncepción de emergencia depende directamente de la proximidad al evento con que se realice, por lo tanto es necesario que no sólo los ginecólogos, sino todos los médicos conozcan las opciones anticonceptivas para poder asistir y orientar a las pacientes a la brevedad posible. E-mail: stephyviroga@gmail.com

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El objetivo de los diferentes métodos utilizados es prevenir o retrasar la ovulación y, en caso de que la ovulación ocurra, que el endometrio sea no receptivo. Por lo tanto son métodos efectivos siempre que no se haya dado la implantación, ya que una vez ocurrida la implantación estos métodos no tienen beneficio. Los métodos de anticoncepción de emergencia no son medidas que finalicen un embarazo ya implantado.

• Valoración de la paciente Para la selección del método anticonceptivo, lo primero es valorar adecuadamente a la paciente que nos plantea la anticoncepción de emergencia. Debe analizarse en este sentido: • la relación temporal de la relación sexual sin protección, con el ciclo menstrual de la paciente, • si se trata de una falla de un método anticonceptivo habitual (por ejemplo de cuántas pastillas fue el olvido) • qué otros medicamentos recibe la paciente que pudieran afectar la eficacia de la contracepción. Debemos considerar además los criterios de elegibilidad de la OMS para la selección del método.

Métodos anticonceptivos de emergencia Dentro de los métodos más utilizados se encuentra la toma oral de compuestos hormonales y la colocación de un dispositivo intrauterino de cobre.

• Compuestos hormonales orales Entre los primeros métodos conocidos se encuentra el método “Yuzpe”, que implica la toma de 50 mcg

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Opinión de expertos

Viroga S

de etinilestradiol y 250 mcg de levonorgestrel en las primeras 72 horas luego de la relación sexual sin protección y esto se repite 12 horas más tarde. De no encontrarse disponibles estas presentaciones pueden utilizarse 4 comprimidos con 30 mcg de etinilestradiol y 150 mcg de levonorgestrel, repitiendo nuevamente estos 4 comprimidos a las 12 horas de la primera toma. Posteriormente se ha planteado el uso exclusivo de levonorgestrel de 1,5 mg monodosis, siendo actualmente el más utilizado dado su mayor disponibilidad y facilidad en la toma.

• Dispositivos intrauterinos También dentro de los primeros métodos utilizados en anticoncepción de emergencia fue la colocación de un dispositivo intrauterino de cobre. Cabe destacar que se trata de un método efectivo, pero para su aplicación es necesario contar con un médico que esté formado en su colocación. El cobre inhibe la fertilización dado su efecto tóxico sobre el óvulo y espermatozoide. En caso de que la fertilización ocurra, esto también evita la implantación. Su efectividad para evitar finalmente la implantación es hasta los 5 días luego de la relación sexual sin protección. Este método no es muy utilizado en Uruguay, pero sería necesario difundir e instruir sobre su uso, sabiendo además que todas las instituciones asistenciales cuentan con un ginecólogo de guardia, con capacidad técnica para su colocación. • Acetato de ulipristal En los últimos años en las guías clínicas se ha agregado otro método anticonceptivo de emergencia: el uso de acetato de ulipristal, un modulador de los receptores de progesterona que se administra por vía oral. Esta indicación es un uso aprobado para este medicamento a nivel internacional, siendo lo recomendado en caso de anticoncepción de emergencia acetato de ulipristal en monodosis de 30 mg. En Uruguay se cuenta con este medicamento, si bien el uso actual es sobre todo para el tratamiento de los sangrados uterinos anormales por miomatosis. Cabe recordar que esta indicación en sangrados ha sido restringida en muchos países, dados los efectos adversos con el uso crónico de este medicamento. Sin embargo, estos efectos adversos no se ven con la monodosis, por lo que deberíamos

considerar este medicamento disponible en Uruguay como una buena opción

Factores a considerar en la elección del método Además de conocer con qué métodos contamos, debemos tener en cuenta otros factores, como el uso de otros medicamentos que pudieran afectar la efectividad anticonceptiva de los compuestos hormonales. Como ejemplo, el uso de fármacos inductores enzimáticos -como algunos antirretrovirales- disminuye la efectividad de levonorgestrel así como de ulipristal. En el caso de ulipristal también debería evitarse su uso en situaciones con un ph gástrico aumentado, como puede ser el de pacientes tratadas con antihistamínicos o inhibidores de la bomba de protones. Debemos también informar a la paciente de los efectos adversos esperables de estos tratamientos y educar respecto a que debe realizar frente a los mismos. Por ejemplo, en caso de vómitos en las primeras 2-3 horas posteriores a la ingesta de un compuesto hormonal deberá consultar para valorar la necesidad de repetir la toma o incluso optar por la colocación de un dispositivo intrauterino. Otro efecto adverso que debemos informar es que frente a la toma de los compuestos hormonales puede haber alteraciones del ciclo menstrual, que se bien son esperados, no deben menospreciarse y frente a un retraso menstrual se debe descartar de todos modos un embarazo, luego de transcurridas 3 semanas desde la relación sexual sin protección. La consulta por anticoncepción de emergencia aún no termina allí. Debemos tomarnos el tiempo necesario para conversar con la paciente sobre cómo continuará su anticoncepción. Por ejemplo, debemos asesorar frente a una nueva relación sexual de riesgo si se puede o no repetir la anticoncepción de emergencia. La mayoría de las guías establecen que en el caso de levonorgestrel podría repetirse en el mismo ciclo, pero no ulipristal. Más allá de la anticoncepción de emergencia, debemos instruir y empoderar a la mujer a elegir un método anticonceptivo de forma habitual para evitar estas situaciones de emergencia.

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 138-140

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Anticoncepción de emergencia

Conclusiones La consulta por anticoncepción siempre debe ser considerada una urgencia. No debe olvidarse que frente a una relación sexual sin protección no sólo debemos instaurar medidas para un embarazo no deseado, sino también valorar la posibilidad de infecciones de transmisión sexual y actuar en consecuencia. La paciente debe conocer al retirarse de este tipo de consultas los pasos institucionales a seguir en caso de fracaso de la anticoncepción de emergencia y el hecho de un eventual embarazo no deseado, para concurrir oportunamente a consul-

tar con los equipos de interrupción voluntaria del embarazo, si así lo desea. Todo médico y sistema de atención, tanto de primer nivel como urgencias, debe estar preparado y capacitado para informar y asesorar a estas pacientes, ofreciéndoles los métodos anticonceptivos de emergencia disponibles. En caso que esto no sea posible, deben existir los mecanismos para que la paciente sea derivada en forma oportuna a un profesional que pueda asesorarla e indicar las medidas necesarias. Aprobado para publicación: 07/12/2020

Bibliografía 1. Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare Clinical Effectiveness Unit. Emergency Contraception. (August 2011, updated January 2012). http://www.fsrh.org/ pdfs/ CEU guidance Emergency Contraception11.pdf. 2. Munuce MJ, Gómez-Elías MD, Caille AM, Bahamondes L, Cuasnicú PS, Cohen DJ. Mechanisms involved in the

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Farmanuario Relleno

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Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 138-140

Opinión de expertos

Viroga S

Tresul Anticonceptivos

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Pioderma facial

L’orèal Anthelios Fluido Invisible

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Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 143-146

Caso clínico

Pioderma facial

– éxito terapéutico con isotretinoína – Dra. Leticia Bermúdez*, Dra. Soledad Machado**, Dr. Julio Magliano***, Dr. Carlos Bazzano**** *Médica Dermatóloga. **Médico Postgrado de Dermatología. ***Profesor Adjunto de Dermatología. ****Profesor Agregado de Dermatología. Cátedra de Dermatología Médico - Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina, UdelaR. Montevideo, Uruguay. Resumen. El pioderma facial es una dermatosis inflamatoria severa y rara, que afecta principalmente a mujeres en edad fértil. Se caracteriza por un inicio súbito y suele localizarse exclusivamente en las zonas centrofaciales, presentándose con numerosos nódulos inflamatorios fluctuantes y pápulas que pueden confluir. El tratamiento con isotretinoína en combinación con corticosteroides tópicos y/o sistémicos ha demostrado ser exitoso, obteniendo muy buenos resultados sin secuelas cicatrizales o escasas. En este artículo se presenta el caso clínico de una paciente que recibió tratamiento exitoso con isotretinoína.

Abstract. Pyoderma faciale is a rare and serious

inflammatory dermatosis that mainly affects childbearing women. It is characterized by a sudden onset and is usually located exclusively in the midface areas, with numerous fluctuating inflammatory nodules and papules that can converge. Treatment with isotretinoin in combination with topical and/or systemic corticosteroids has proven to be successful, obtaining very good results with no or minimal scarring outcomes. In this article we report a clinical case of a patient, which has successful treatment with isotretinoine.

Palabras clave: pioderma facial, rosácea fulminans, isotretinoína. Key words: pyoderma faciale, rosacea fulminans, isotretinoin.

Introducción El pioderma facial o rosácea fulminans es una dermatosis inflamatoria facial, rara, de instalación rápida y severa que predomina en mujeres. Es poco frecuente, pero se cree que podría existir un subregistro de la patología(1-3). Provoca gran impacto en la calidad de vida del paciente, con secuelas tanto físicas como emocionales, por lo cual el diagnóstico y tratamiento precoz son fundamentales para minimizar las mismas(4).

Su evolución natural es a la instalación súbita en cuestión de días o semanas, cursando en empujes y remisiones, con tendencia al empeoramiento progresivo y aparición de cicatrices casi inevitables. Existen casos autoresolutivos, y las recurrencias son raras. El compromiso extrafacial y los síntomas sistémicos son raros. A diferencia de otras variantes de rosácea, no suele haber compromiso ocular(4-5). Existen pocos casos descriptos en la literatura por lo que continúa siendo una entidad clínica controvertida en relación con la fisiopatogenia y tratamiento(2-4).

Caso Clínico

L. Bermúdez

S. Machado

J. Magliano

E-mail: juliomagliano@gmail.com

C. Bazzano

Mujer de 31 años, estudiante. Consultó por una dermatosis facial, con máximo lesional en mejillas con predominio del lado izquierdo, caracterizada por eritema y telangiectasias de base, y a nivel de mejilla izquierda una placa eritemato-violácea con lesiones inflamatorias nodulares y nódulo-quísticas coalescentes, trayectos interlesionales palpables y pústulas excoriadas.

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 143-146

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Pioderma facial

Figura 1 Dermatosis facial, destacándose una placa eritemato-violácea con lesiones inflamatorias nodulares y nódulo-quísticas coalescentes, pústulas excoriadas. Eritema y telangiectasias de base.

Figura 2 Evolución favorable frente a la terapéutica indicada.

Por sectores presentaba zonas de hiperpigmentación y cicatrices con ausencia de comedones (ver figura 1). Al momento de la consulta, la dermatosis tenía 6 años de evolución. Había iniciado con eritema y episodios de enrojecimiento facial transitorios (flushing) desencadenados por el calor. Posteriormente agregó de forma abrupta pápulo-pústulas y lesiones nodulares cursando en empujes y remisiones, con empeoramiento progresivo en frecuencia y severidad. Realizó varios tratamientos tópicos y antibióticos sistémicos sin respuesta. Relata angustia y ausentismo a clases debido a la dermatosis facial. Se realizó el planteo diagnóstico de pioderma facial o rosácea fulminans confirmándose con el estudio histopatológico, destacando un denso infiltrado inflamatorio que comprometía hasta la hipodermis a predominio de neutrófilos con algunos linfocitos e histiocitos, y folículos pilosos dilatados con formación de quistes y gran infiltrado inflamatorio perifolicular. Dada la severidad, el riesgo de secuelas cicatrizales permanentes, y el fracaso terapéutico con los tratamientos previos, se realizó tratamiento sistémico 144

con isotretinoína oral, combinado inicialmente con un curso corto de prednisona oral. Tras un descenso progresivo y suspensión de prednisona, se mantuvo tratamiento exclusivamente con isotretinoína 40 mg/día hasta alcanzar la dosis acumulada objetivo de 120-150 mg/kg establecida según el peso de la paciente, lo cual constituyó aproximadamente un año de tratamiento con excelentes resultados. El tratamiento sistémico se acompañó de medidas tópicas: descongestivos locales, fotoprotección y maquillaje correctivo, así como apoyo psicológico que se mantuvieron luego de finalizado el tratamiento sistémico. Se logró disminuir el eritema y edema facial, con remisión total de las lesiones inflamatorias, sin recurrencias a los dos años y medio de seguimiento (ver figura 2). La paciente retomó su actividad estudiantil, refirió gran mejoría en su estado de ánimo y calidad de vida.

Discusión El pioderma facial es una dermatosis de cara, rara, de instalación rápida y severa.

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Caso clínico

Bermúdez L, Machado S, Magliano J, Bazzano C Predomina en mujeres jóvenes entre la 2ª-3ª década de vida, aunque puede presentarse desde la adolescencia hasta los 50 años, habitualmente con historia de rosácea(2-5). Actualmente es considerada por algunos autores una variante extrema de la rosácea y otros la consideran una entidad en sí misma. Impacta en la calidad de vida con secuelas tanto físicas como emocionales. El diagnóstico y tratamiento precoz es de gran importancia para minimizar secuelas(2-5). Clínicamente se caracteriza por presencia de pápulas, pústulas, nódulos coalescentes y senos de drenaje en el área centro facial, con un pronunciado eritema cianótico y edema. También se describen placas eritematosas induradas y abscesos interconectados a través de fístulas con secreción fétida que puede ser serosa, purulenta o mucosa(1-5). Las áreas más severamente afectadas son: frente, nariz, mejillas (puede ser unilateral) y mentón. En general, se limita a la cara, pero puede afectar cuello, hombros y brazos, respetando el tronco. En casos de afectación extrafacial, las lesiones suelen ser pocas y aisladas(2,3).

La historia natural de la enfermedad es inicialmente la instalación súbita en cuestión de días, semanas o meses. Según algunos autores podría resolverse en 1 año sin tratamiento. Las recaídas son raras pero las cicatrices son casi inevitables. Estas características evolutivas no se ajustan a todos los pacientes(4). Es una patología de etiopatogenia desconocida. Se han sugerido diversos disparadores asociados con el desarrollo de una respuesta inflamatoria aguda inmunomediada. El estrés, las alteraciones hormonales (embarazo, puerperio, toma de ciertos anticonceptivos orales), la hiperactividad del sistema inmune innato y el H. Pylori (como causa endógena de flushing al estimular la producción de agentes vasodilatadores potentes como gastrina y óxido nítrico) pueden actuar como disparadores induciendo una desregulación neurovascular. También se ha asociado a la ingesta de ciertos fármacos como azatioprina, vitamina B6 y B12 en altas dosis e interferón(4, 6-9). El estudio histopatológico no es un dictamen para el diagnóstico, pero puede estar indicado para descartar enfermedades granulomatosas.

Farmanuario Relleno

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Pioderma facial En caso de realizarse se puede observar un infiltrado inflamatorio dérmico superficial y profundo de neutrófilos, linfocitos y eosinófilos con distribución perivascular y perianexial. Las pústulas contienen acumulaciones superficiales de neutrófilos. En una etapa posterior, se observan células gigantes y granuloma epitelioide(2-5). Aunque el manejo del pioderma facial no se encuentra estandarizado, se sabe que el tratamiento sistémico es necesario para alcanzar una remisión clínica exitosa. Si bien la isotretinoína oral no ha sido aprobada por la FDA para tratamiento de rosácea, muchos estudios la muestran como un tratamiento efectivo para casos severos recalcitrantes con nivel de evidencia IB. Según la mayoría de los autores es el tratamiento de elección en las formas de rosácea granulomatosa y fulminans. Tras su introducción en el tratamiento de pioderma facial, han disminuido drásticamente las cicatrices secuelares(10-11). El tratamiento se inicia con un curso rápido de corticosteroides orales (dosis 0,5mg/kg aproximadamente) para evitar un “flare” inicial, que se mantiene por 15-30 días según la intensidad de los signos inflamatorios y luego se continúa con isotretinoína oral en monoterapia. En el 2001, Strauss describió el uso de un curso de prednisona oral de 40-60 mg/día seguido por inicio

de isotretinoína a dosis bajas 2 semanas después, con descenso lento del corticoide y continuando la isotretinoína hasta una dosis acumulada objetivo de 150 mg/kg. La dosis diaria de isotretinoína va de 0,25 a 0,5 mg/kg/ día, pudiendo aumentar a 1 mg/kg/día, dependiendo de la respuesta clínica. La duración del tratamiento retinoide varía según dosis diaria empleada, desde 4 hasta 12 meses(3-5,11-13). Otros tratamientos posibles son los antibióticos orales, los cuales han sido usados a menudo conjuntamente con isotretinoína y corticosteroides sistémicos, pero usados en monoterapia no lograron resolución sintomática. Las tetraciclinas fueron las más usadas por sus propiedades antiinflamatorias. La eritromicina, claritromicina y azitromicina asociadas o no a corticosteroides orales son opciones para tener en cuenta durante el embarazo, ya que tanto la isotretinoína como las tetraciclinas están contraindicadas durante el embarazo. En varios reportes de casos, la eritromicina oral sola era mínimamente efectiva para controlar los síntomas, por lo cual se inició isotretinoína luego del parto(11-13). Aprobado para publicación: 16/11/2020

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Actualización terapéutica

Hemofilia: tratamiento actual y desafíos a futuro Dr. Maximiliano Berro*, Dr. Juan Insagaray**, Dr. Ismael Rodríguez*** * Profesor Adjunto ** Profesor Agregado ***Profesor Director Cátedra de Hemoterapia y Medicina Transfusional. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay. Resumen. En la hemofilia, la atención personalizada y centrada en el paciente implica la adaptación del tratamiento a la etapa de la vida, la frecuencia de los sangrados y el estilo de vida del paciente. A pesar de los importantes avances que se han logrado gracias a la disponibilidad generalizada de productos seguros y efectivos para su tratamiento, todavía quedan muchos desafíos para evitar los eventos hemorrágicos y prevenir el deterioro progresivo de las articulaciones. Las nuevas opciones terapéuticas, están cambiando rápidamente el paradigma del tratamiento de la hemofilia y prometen un futuro esperanzador.

Abstract. In hemophilia, personalized patient-cen-

tered care involves adapting treatment to the age, the frequency of bleeding, and the lifestyle of the patient. Despite the significant advances that have been made thanks to the widespread availability of safe and effective drugs for its treatment, there are still many challenges to avoid bleeding events and prevent progressive deterioration of the joints. New therapeutic options are quickly changing the paradigm of hemophilia treatment and allow to glimpse a promising future.

Palabras clave: hemofilia, tratamiento, factor VIII, factor IX, emicizumab. Key words: hemophilia, treatment, coagulation factor VIII, coagulation factor IX, emicizumab.

Introducción La hemofilia es un trastorno de la coagulación congénito ligado al sexo. Es causada por una mutación en el gen del factor VIII (hemofilia A) o el gen del factor IX (hemofilia B). Se estima que la frecuencia de la deficiencia del factor VIII es de 24,6 por cada 100.000 nacimientos de varones; y para la deficiencia del factor IX la frecuencia es de 5 por cada 100.000 nacimientos de varones(1). Aproximadamente un tercio de los casos de hemofilia ocurre sin historia familiar previa, asumiéndose que son el resultado de una mutación genética de novo. La severidad de las manifestaciones clínicas de la hemofilia es proporcional a los niveles del factor en déficit en la sangre. En casos severos (factor VIII o IX <1%), los pacientes sangran espontáneamente y en los casos moderados (1% a <5 %) y leves (5% a 40%), los pacientes en su mayoría sangran después de traumatismos o intervenciones quirúrgicas. La deficiencia severa se asocia con sangrados recurrentes en las articulaciones, que resulta en un daño E-mail: isro@adinet.com.uy

articular progresivo conocido como artropatía hemofílica, la cual causa discapacidad y una disminución en la calidad de vida.

Tratamiento actual de la hemofilia Con el diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado, la mayoría de las complicaciones de esta enfermedad pueden ser evitadas. El tratamiento actual de la hemofilia implica el uso de factor VIII o IX derivados del plasma o recombinantes, de forma profiláctica o episódica. La eficacia y seguridad de los factores no es cuestionada, los concentrados recombinantes no transmiten infecciones virales y en los hechos, este es también el caso actualmente con los productos derivados del plasma, que ahora se someten a por lo menos dos procedimientos diferentes de inactivación viral. El uso de productos recombinantes sigue siendo motivo de preocupación, especialmente debido al mayor riesgo de desarrollo de inhibidores que conllevan(2). De hecho, el principal efecto adverso derivado del uso de factores es el riesgo de desarrollo de inhibidores, principalmente en los niños que inician el tratamiento.

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Hemofilia: tratamiento y desafíos Las directrices de la Federación Mundial de Hemofilia (FMH), introducidas por primera vez en 2005 y actualizadas en 2012, ofrecen recomendaciones prácticas para el diagnóstico y manejo de la hemofilia y orientación sobre el manejo de las complicaciones, tales como las alteraciones musculoesqueléticas, el desarrollo de inhibidores e infecciones relacionadas con las transfusiones(3). Sin embargo, existen múltiples desafíos para el financiamiento y la implementación de la atención de los pacientes con hemofilia basada en guías y evidencia de alta calidad. El cumplimiento y adherencia al tratamiento por parte de los pacientes y el seguimiento representan un desafío continuo, común a todas las afecciones médicas crónicas. Diferentes estudios realizados sobre adherencia sugieren que un número importante (20-57% según las distintas series) de los pacientes con hemofilia no siguen el tratamiento prescrito(4-6). Si bien el tratamiento adecuado es costoso, el tratamiento inadecuado es aún más costoso, tanto para los individuos, como para sus familias y la comunidad en general. La falta de tratamiento apropiado y oportuno puede llevar a un daño articular y pérdida de la estructura muscular normal, conduciendo a una movilidad limitada, ausentismo escolar y laboral, el cual a su vez limita las oportunidades educacionales y de empleo para los individuos con hemofilia, hospitalizaciones prolongadas y en casos extremos la muerte prematura.

Tratamiento del paciente que desarrolla anticuerpos inhibidores El desarrollo de anticuerpos inhibidores es la complicación más temida y desafiante de la terapia de reemplazo, ya que hace que la terapia sustitutiva con el factor en déficit sea ineficaz. Ocurre en hasta un tercio de los pacientes con hemofilia A, y con menos frecuencia en los pacientes con hemofilia B, alrededor del 1% al 4%(7). Los inhibidores son anticuerpos frente al factor VIII o factor IX que aparecen casi exclusivamente en pacientes con hemofilia moderada y severa. La mayoría de los inhibidores surgen al inicio del tratamiento, generalmente a temprana edad. Cuanto mayor sea el tiempo que el paciente ha recibido tratamiento sin haber desarrollado un inhibidor, menor será la posibilidad de que desarrolle uno. La aparición de un inhibidor puede complicar el tratamiento y hacerlo mucho más costoso. Aunque la persona con hemofilia no muestre síntomas, el inhibidor puede ser descubierto durante los estudios de rutina realizados durante el control habitual. A su vez, se debe sospechar la existencia del mismo cuando, repentina e inesperadamente, no se logra detener un sangrado a pesar de un tratamiento adecuado. 148

La presencia del inhibidor se confirma realizando el ensayo para inhibidores, siendo fundamental la dosificación del mismo que se informa como Unidades Bethesda (UB) del inhibidor. Aquellos pacientes con menos de 5 UB son catalogados como de “bajo título” y con 5 o más UB como de “alto título”. El tratamiento de las hemorragias en una persona con inhibidores puede ser una experiencia desafiante tanto para el paciente como para el médico. En las personas que tienen inhibidores de bajo título, la terapia de reemplazo ya sea con factor VIII o IX es posible en la mayoría de los casos, aunque se requieren dosis más altas de factor y/o infusiones más frecuentes para saturar al anticuerpo. No obstante, cuando los títulos de anticuerpos son altos, no es posible administrar tratamiento específico con factor VIII o IX, porque aún las altas dosis de factor son neutralizadas por el inhibidor. Será entonces necesario el uso de los llamados agentes bypaseantes como el concentrado de complejo protrombínico activado (CCPa, FEIBA®, Baxalta-Takeda, Estados Unidos) o el factor VII recombinante activado (rFVIIa, NovoSeven®, Novo Nordisk, Dinamarca). Estos productos contienen otros factores de la coagulación activados que pueden estimular la formación de un coágulo y detener la hemorragia. Los agentes bypaseantes son costosos y su eficacia terapéutica es menor que la del FVIII y FIX. Además, tienen una corta acción por su propia naturaleza y cuando se administran con demasiada frecuencia, pueden provocar trombosis(8). Aunque existen opciones terapéuticas para las hemorragias del paciente con inhibidor, no existe ninguna que pueda garantizar tan buenos resultados como el tratamiento específico con factor VIII o IX. Por consiguiente, frecuentemente, las personas con inhibidores sufren muchas más complicaciones y tienen un mayor riesgo de muerte a causa de su hemofilia. Por lo tanto, para la mayoría de ellos, la erradicación del inhibidor es la mejor opción. Por el momento, el único método disponible para lograrlo es un tratamiento denominado inmunotolerancia. En reglas generales consiste en la inyección en forma regular de factor VIII o IX por períodos largos asociados o no a drogas inmunosupresoras. El tratamiento de inmunotolerancia, aunque toma mucho tiempo y es costoso, es efectivo entre el 60% y 80% de los casos de pacientes con hemofilia A(9).

Tratamiento profiláctico con factor VIII o factor IX La profilaxis con infusión regular de productos de factor VIII o IX es la piedra angular de la atención moderna de la hemofilia, basada en la evidencia de su efectividad en la prevención de las hemorragias, mejora de la calidad

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Actualización terapéutica

Berro M, Insagaray J, Rodríguez I

Bayer Xarelto

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Hemofilia: tratamiento y desafíos de vida y disminución del daño articular en pacientes con enfermedad severa(10). El momento de inicio de la profilaxis, ya sea en el primer episodio de sangrado o antes de los dos años y por cuánto tiempo debe continuar, está sujeto al patrón de sangrados del paciente, las necesidades de la población y la disponibilidad de presupuesto. La dosis y la frecuencia deben ajustarse de acuerdo con la farmacocinética individual, la frecuencia de los sangrados y las necesidades cambiantes durante el transcurso de la vida. Existe una variabilidad interindividual significativa en el fenotipo hemorrágico y la respuesta al tratamiento. Dadas estas diferencias, la individualización de la profilaxis se ha convertido en uno de los principales enfoques de la atención de la hemofilia. No existe un régimen de profilaxis “ideal” y al día de hoy se sigue investigando este tema. Idealmente se debería empoderar a las personas con hemofilia y sus familias, para que puedan administrarse el tratamiento profiláctico en su casa. La adaptación de los tratamientos profilácticos al estilo de vida significa que se puede alentar la participación en la actividad física y la asistencia regular a la escuela o al trabajo. Los beneficios del ejercicio regular, en términos de mejoría en la condición física y en la salud de las articulaciones, son bien conocidos(11). Es fundamental la atención conjunta con los especialistas en rehabilitación y medicina física para ayudar a los pacientes a identificar un tipo y nivel de actividad física adecuada. Asimismo, la rehabilitación es importante para la mejora funcional y la recuperación después de las hemorragias musculoesqueléticas y para aquellos pacientes con artropatía hemofílica establecida. Una vez que se ha establecido un régimen profiláctico apropiado, el manejo de los pacientes debe llevarse a cabo idealmente en domicilio. La educación sobre el manejo de las infusiones del factor y la supervisión cercana es esencial para una terapia domiciliaria exitosa, y los pacientes deben poder manejar una emergencia de inmediato. Para algunos pacientes, la falta de habilidades, el medio socioeconómico y la confianza en la autogestión pueden dificultar el tratamiento en domicilio. Es necesario que los pacientes sean evaluados en forma continua para definir su tratamiento profiláctico, debiéndose tomar en cuenta: a) El consentimiento y la disponibilidad del paciente a aceptar esta modalidad, recordando que implica 2-3 punciones semanales para la infusión del factor en cuestión, en pacientes que en gran proporción presentan un capital venoso deficiente. b) No todos los pacientes pueden auto-puncionarse, debido a dificultades en la movilidad de las articulaciones de miembros superiores, por lo que muchos 150

deben contar con ayuda de familiares, policlínicas cercanas o inclusive concurrir al hospital varias veces a la semana. c) La adherencia al tratamiento, por los motivos mencionados y otros como ser personales, socioeconómicos y culturales, muchos pacientes no adhieren al tratamiento profiláctico, constatándose omisiones de dosis semanales e inclusive auto suspensión prolongada del tratamiento, lo que determina que la profilaxis instrumentada sea inefectiva, no cumpliendo con los objetivos terapéuticos establecidos. d) En ocasiones se plantea la realización de profilaxis transitorias luego de un episodio de sangrado agudo y severo.

Rescate domiciliario en pacientes bajo tratamiento episódico Es posible suministrar a los pacientes en tratamiento episódico (aquellos que no se encuentren en tratamiento profiláctico) una dosis de rescate de factor para que tengan en su casa para poder autoadministrársela en forma inmediata cuando perciban un episodio de sangrado agudo. Es necesario plantearnos las siguientes cuestiones relacionadas con la terapia en el hogar para decidir la utilidad de la dosis de rescate: a) Si el paciente puede auto administrarse el factor. b) Si existen impedimentos para la terapia en domicilio. c) A que distancia vive el paciente del centro asistencial y qué posibilidades tiene de consultar rápidamente en caso de percibir un sangrado. d) Cómo es la adherencia del paciente al tratamiento. e) Si es posible realizar un monitoreo del cumplimiento y la efectividad de la terapia domiciliaria.

Ecografía musculoesquelética como point of care Muchas veces la certeza diagnóstica sobre una hemorragia y la recuperación posterior pueden ser un desafío. Tanto los pacientes como los médicos pueden tener dificultades para estar seguros de si el dolor articular o muscular es atribuible a una hemorragia aguda. Los estudios sugieren que el diagnóstico clínico correcto se realiza solamente entre el 50-80% de los casos en ausencia de estudios imagenológicos(12,13). La ecografía musculoesquelética como point of care, es decir utilizada al lado del paciente al momento de la consulta, ha demostrado ser una herramienta sumamente útil para confirmar una hemorragia, determinar si es intra o extra-articular y realizar un correcto seguimiento(14,15). Esta es una herramienta muy práctica y rápida de usar ya que la emplea el especialista en hemofilia, no provocando demoras en la asistencia a los pacientes

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Berro M, Insagaray J, Rodríguez I Esto ha permitido mejorar la precisión diagnóstica en tiempos muy reducidos, unos pocos minutos, logrando un uso racionalizado del tratamiento. Hoy en día el uso de la ecografía se acepta a nivel mundial como una herramienta indispensable para el manejo de los pacientes con hemofilia(16). La ecografía musculoesquelética point of care se ha convertido en una modalidad de imagen establecida para la detección temprana y el tratamiento de la artropatía hemofílica y para la evaluación de la hemartrosis y los episodios dolorosos musculoesqueléticos en pacientes con hemofilia(17).

Necesidad de desarrollo de nuevos tratamientos La implementación de la profilaxis, comenzando desde los primeros años, puede ser difícil de mantener a lo largo de la vida y se asocia con un costo significativo. La terapia de reemplazo también se ve comprometida por el desarrollo de inhibidores contra el FVIII y FIX. Como se dijo anteriormente, estos pacientes requerirán tratamiento con agentes bypaseantes para tratar los sangrados, pero continuarán exhibiendo una mayor morbilidad y mortalidad. Además, ninguno de los agentes bypaseantes es un agente profiláctico ideal. En los pacientes sin inhibidores, la profilaxis puede prevenir el sangrado articular y la enfermedad articular. Sin embargo, los estudios han demostrado que los eventos hemorrágicos no se eliminan por completo y la enfermedad articular aún aparece en adultos jóvenes(18). Dado que actualmente los pacientes con Hemofilia presentan una esperanza de vida normal, pueden experimentar una enfermedad articular progresiva a lo largo de toda su vida. La búsqueda de nuevos tratamientos intenta abordar estos desafíos. En los últimos años han aparecido nuevos concentrados de factores recombinantes con vidas medias prolongadas que permiten infusiones menos frecuentes y/o un mejor control hemostático. Actualmente estamos en pleno proceso de un cambio de paradigma en la profilaxis de la hemofilia a través del desarrollo de tratamientos profilácticos no basados en las moléculas del FVIII o el FIX, así como terapias innovadoras que buscan reequilibrar el defecto hemostático apuntando a los anticoagulantes naturales que regulan la hemostasia. Se encuentra además en investigación la terapia génica la cual promete una cura clínica definitiva o al menos por períodos prolongados.

Emicizumab El emicizumab (Hemlibra®, Chugai-Roche, Suiza) es un anticuerpo monoclonal biespecífico humanizado que se

Actualización terapéutica une a los factores IXa y X. Fue desarrollado para restaurar la función del FVIIIa en los pacientes con Hemofilia A que desarrollaron un inhibidor. No tiene homología estructural con el FVIII y, por lo tanto, no generaría inhibidores del FVIII ni podría ser inhibido por los inhibidores de FVIII pre-existentes, aunque se han encontrado inhibidores específicos del Emicizumab. Tiene la ventaja adicional de que su forma de administración es subcutánea y tiene una vida media larga (alrededor de 28 días)(19), por lo que su administración puede realizarse con dosis semanales, quincenales o incluso mensuales, que serían suficientes para mantener a la mayoría de los pacientes sin sangrado. Esto permitiría mejorar la adherencia al tratamiento. Los resultados de la eficacia del emicizumab en la reducción de los sangrados son impactantes, logrando que alrededor del 60% de los pacientes no presenten sangrados y en comparación con la profilaxis con FVIII, una reducción del 68% en las tasas de sangrado. Esto demostraría la superioridad del emicizumab sobre los regímenes profilácticos actuales(20,21). El emicizumab conlleva un riesgo de trombosis y de microangiopatía trombótica particularmente en pacientes tratados con CCPa en dosis mayores a 100 UI/Kg/día. Aunque el CCPa se podría administrar a pacientes que reciben emicizumab, los riesgos y beneficios de hacerlo deben ser cuidadosamente considerados y nunca en una dosis superior a la mencionada(22). Debido a este riesgo de eventos trombóticos, la indicación de emicizumab debe realizarse estudiando cada caso en particular(23). Actualmente el emicizumab es una alternativa eficiente para la profilaxis de los sangrados en los pacientes con hemofilia A e inhibidor. La pregunta que nos hacemos es si el emicizumab será accesible y aplicable en el resto de los pacientes con Hemofilia A.

Medicina centrada en el paciente con hemofilia En la hemofilia, la atención personalizada y centrada en el paciente implica la adaptación del tratamiento a la etapa de la vida, la frecuencia de los sangrados y el estilo de vida del paciente. Más específicamente, la dosis y la frecuencia de las infusiones dependen de las propiedades farmacocinéticas del producto específico, además de factores del paciente como la edad, el estado de las articulaciones, el perfil de actividad, el estilo de vida, el acceso a la atención domiciliaria, el acceso vascular y la comprensión de la enfermedad. La disponibilidad futura de nuevos recursos terapéuticos para la hemofilia puede incluso aumentar más la necesidad de personalización(24).

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Hemofilia: tratamiento y desafíos

Perspectivas a futuro A pesar de los importantes avances que han traído la disponibilidad generalizada de productos seguros y efectivos para la hemofilia todavía quedan muchos desafíos en el tratamiento para evitar los eventos hemorrágicos y prevenir el deterioro progresivo de las articulaciones en todos los pacientes. Todas las terapias para la hemofilia A y la hemofilia B, ya sea el reemplazo de factores o el nuevo anticuerpo biespecífico emicizumab, representan un costo im-

portante para el sistema de salud. Es por eso que es responsabilidad del médico el uso adecuado y basado en la evidencia de medicamentos que tienen un alto costo y cuya disponibilidad es limitada. Finalmente, las nuevas opciones terapéuticas, incluidas las terapias no basadas en el reemplazo de los factores y la terapia génica, están cambiando rápidamente el paradigma del tratamiento de la hemofilia y prometen un futuro esperanzador. Aprobado para publicación: 28/07/2020

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Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XXIX Nº 57: 147-152

Berro M, Insagaray J, Rodríguez I

Actualización terapéutica

Farmanuario Relleno

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Fibrilación auricular: Guías ESC 2020

Gramón Bagó Levotiroxina

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Puesta al día

Fibrilación auricular

– Guías 2020 de la European Society of Cardiology – Dra. María del Carmen Batlle

Médica Clínica. Especialista en Cardiología. Unidad Cardiológica de la Asociación Española. Servicio de Cirugía Cardíaca. CICU. Casa de Galicia. Montevideo. Uruguay.

Resumen. La fibrilación auricular es otra de las

pandemias que azota no solo a la Cardiología, sino a toda la Medicina. Las Guías ESC 202o de la Sociedad Europea de Cardiología que se presentan en este artículo buscan simplificar y unificar criterios de manera que puedan ser usadas en cualquier nivel de atención. Surgen de un consenso de diferentes sociedades científicas para un manejo multidisciplinario y holístico de la misma donde el centro es el paciente. La fibrilación auricular es causa y consecuencia de muchas comorbilidades, con un gran costo para el sistema de salud así como para el paciente por los tratamientos requeridos y las reinternaciones frecuentes. Debido a la alta frecuencia de sus formas subclínicas, su prevalencia está subestimada y por esto en estas Guías se enfatiza la necesidad de llegar al diagnóstico.

Abstract Atrial fibrillation is another of the pande-

mics that plagues not only Cardiology, but also all of Medicine. These Guidelines ESC 2020 of the European Society of Cardiology seek to simplify and unify criteria so that they can be used at any level of care. They arise from a consensus of different scientific societies for a multidisciplinary and holistic management of the same where the center is the patient. Atrial fibrillation is the cause and consequence of many comorbidities, constituting a large budget for the health system as well as for the patient due to the required treatments and frequent readmissions. Due to the high frequency of its subclinical forms, its prevalence is underestimated and for this reason, these guidelines emphasize the need to reach a diagnosis.

Palabras clave: fibrilación auricular, guías clínicas, guías ESC 2020, diagnóstico, tratamiento. Key words: auricular fibrillation, clinical guidelines, ESC 2020 guidelines, diagnosis, treatment.

Guías clínicas para la FA La Fibrilación Auricular (FA) es una de las arritmias más frecuentes en la práctica clínica, a la que nos vemos enfrentados como médicos en todos los niveles de asistencia. Afecta más a hombres que mujeres y su incidencia va en aumento así como sus daños, debido al envejecimiento de la población y al aumento de los factores de riesgo para su desarrollo. En sí misma constituye un gran peso tanto para el paciente como para el sistema de salud y su complejidad requiere un enfoque multifacético, multidisciplinario y holístico. E-mail: mcbatlle@montevideo.com.uy

En las terceras guías de FA de la Sociedad Europea de Cardiología(1), centradas en el paciente, se busca el ejercicio de una medicina más personalizada y con una estrategia única y simple pero dinámica, que puede y debe ser revalorada a lo largo de su evolución y utilizada por todos los profesionales de todos los niveles y especialidades relacionadas y siempre de la mano de la opinión del paciente, el que debe estar correctamente informado para ello. Estas guías, basadas en el concepto ABC: Atrial fibrillation Better Care por sus siglas en inglés, plantean una aproximación continua con el objetivo de mejorar aun más el manejo estructurado de los pacientes con FA, promover sus valoraciones y mejorar los resultados. Fueron realizadas por la Sociedad Europea

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Fibrilación auricular: Guías ESC 2020 de Cardiología (ESC) en colaboración con la Sociedad Europea de Cirugía Cardio-Torácica (EACTS) y presentadas en el último Congreso de la ESC llevado a cabo del 29 de agosto al 1 de setiembre en forma virtual. Se destaca que solo aquellas recomendaciones apoyadas por el 75% de los miembros de la Task Force fueron incluidas. Las guías plantean transitar desde el concepto CC donde las dos primeras C son Confirmar y Caracterizar la FA al concepto ABC (en inglés): A (avoid) evitar accidente cerebrovascular (ACV), B (better) mejorar control de los síntomas ya sea controlando la frecuencia cardíaca y/o el ritmo y C manejo de las comorbilidades y factores de riesgo cardiovascular (CV) presentes en estos pacientes. En este artículo destacamos las novedades respecto a las guías anteriores del año 2016(2).

C: Confirmar la FA Dada su importancia epidemiológica, mejorar el diagnóstico de FA es de suma importancia, por lo que se le da un valor relevante en estas guías. Para ello es requisito absoluto su documentación mediante un electrocardiograma (ECG) de doce deri-

vaciones o una tira de una derivación ≥ 30 segundos de duración, mostrando un ritmo sin ondas P y con intervalos R-R irregulares (siempre que la conducción A-V no esta comprometida). Esto es Recomendación I B. A todos los pacientes con FA se les debe hacer: • Historia médica completa con síntomas relacionados, patrón de los mismos, condiciones concomitantes y determinación del score CHA2DS2-VASc(3)(ver Tabla 1). • ECG de 12 derivaciones. • Función tiroidea y renal, ionograma y hemograma completo. • Ecocardiograma doppler transtorácico. Se destaca la necesidad de un seguimiento estructurado junto a médicos clínicos. A pacientes seleccionados con FA se realiza: • Monitoreo ambulatorio ECG: para adecuado control de frecuencia cardíaca y de síntomas por FA recurrente. • E cocardiograma Transesofágico (ETE) para enfermedad valvular y búsqueda de trombos en orejuela izquierda. • Troponinas, PCR, BNP/NT-ProBNP. • Evaluación de función cognitiva.

Farmanuario Relleno

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Puesta al día

Batlle, Ma. del C. Tabla 1. SCORE CHA2DS2-VASc Factores de riesgo para ACV y tromboembolias en FA no valvular Factores de riesgo mayor ACV previo, AIT o embolia sistémica Edad ≥75 años

Factores de riesgo clínicamente no relevantes, no mayores • IC moderada a severa o disfunción sistólica del VI (ej: FEVI ≤40%) • HTA – Diabetes Mellitus. • Sexo femenino; 65-74 años • Enfermedad Vascular

Factores de riesgo para ACV

Score

IC Congestiva/disfunción del VI moderada a severa o miocardiopatía hipertrófica

Hipertensión Arterial o tratamiento hipertensivo

Edad (Age)≥ 75 años

Diabetes Mellitus: tratamiento con hipoglicemiantes orales y/o insulina o glicemia en ayunas > 125 mg/dl o (7mmol/L)

ACV (Stroke) AIT o tromboembolismo

Enfermedad Vascular: Enfermedad coronaria significativa, infarto de miocardio previo, enfermedad arterial periférica, placa aórtica

Edad (Age) 65-74 años

Sexo (femenino)

AIT: accidente isquémico transitorio; IC: insuficiencia cardíaca; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; HTA: hipertensión arterial.

• Tomografía (TAC) coronaria o detección de isquemia en pacientes con sospecha de enfermedad coronaria. • TAC cerebral o Resonancia Nuclear Magnética (RNM) si se sospecha ACV. Se destaca la importancia del seguimiento estructurado por equipos de salud que incluyan médicos de atención primaria y especialistas con colaboración de enfermería. Se definen con mayor precisión los AHRE (episodios auriculares de alta frecuencia), entidad con alto riesgo tromboembólico, que pueden ser detectados por dispositivos cardíacos electrónicos implantados, con electrodos auriculares, que permiten la monitorización continúa automatizada del ritmo auricular y el almacenamiento de trazados. Estos se definen como episodios de 175 latidos por minuto o más, de 5 o más minutos de duración (episodio más largo

o por la suma de varios de ellos durante el monitoreo), debiendo ser asintomáticos, sin historia de FA y no poder ser visualizados por ECG de superficie. Para su confirmación diagnóstica se requiere la impresión de tales episodios al leer los aparatos para diferenciarlos de artefactos o falsos positivos. Es Recomendación I B. Su valor sería similar al de FA subclínica, si bien se necesitan más estudios para confirmarlo. Así, FA subclínica incluye AHRE confirmados como FA, Flutter Auricular o Taquicardia Auricular o episodios de FA detectados por monitoreo cardíaco implantado o por un monitor portátil y confirmado por electrogramas intracardíacos revisados visualmente o ECG grabados. Una novedad de estas guías y con nivel de Recomendación I B: • es el valor que se le da al screening para FA en pacientes ≥ 65 años, mediante toma de pulso o tira de ritmo de ECG. • Se recomienda interrogar a marcapasos y desfibriladores automáticos implantables de forma regular para AHRE. • Al mismo tiempo se debe informar de las implicancias pronósticas y terapéuticas que ello puede implicar. Ante un screening positivo se debe derivar para su confirmación mediante EGG de superficie de doce derivaciones o una tira de ≥30 segundos de duración revisada por médico antes de iniciar tratamiento. Con Recomendación IIa B queda el screening sistemático para detectar FA en ≥ 75 años o en personas con alto riesgo de ACV. Se aceptan nuevas tecnologías como son el manguito oscilométrico de presión arterial utilizado por el paciente o médico, palpación de pulso, auscultación, fotopletismografía semicontinua en un reloj inteligente o un dispositivo portátil, ECG de reloj inteligente intermitente con notificación rápida de ritmos irregulares o síntomas, cinturones portátiles de grabaciones continuas, telemetría hospitalaria, Holter a largo plazo, parches de 1 a 2 semanas de ECG, monitores cardíacos implantables, tira de ritmo de ECG intermitente iniciado por paciente o médico utilizando un dispositivo o teléfono inteligente. En cuanto al tratamiento de los AHRE/FA subclínica, hay dos Recomendaciones I B: • Debe hacerse una evaluación CV completa que incluya ECG, factores de riesgo, comorbilidades y riesgo tromboembólico en base al Score CHA2DS2VASc.

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XV Nº 57: 155-164

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Fibrilación auricular: Guías ESC 2020 • Seguimiento y monitoreo continuos, de preferencia con apoyo de monitoreo remoto para detectar progresión de la carga arrítmica y cambios en las condiciones subyacentes. Así, si duran ≥24hs y tienen un score ≥2 en el hombre o ≥3 en la mujer debe considerarse la anticoagulación oral. Las guías mantienen la clasificación ya conocida de las guías anteriores en 5 tipos, en base a forma de presentación, duración y finalización espontánea: primer diagnóstico, paroxística, persistente, persistente de larga duración y permanente. Sugiere el abandono de la clasificación que considera FA solitaria, FA valvular, no valvular y FA crónica.

Tabla 2. SCORE HAS-BLED Factor de riesgo H

Hipertensión Arterial no controlada. PAS≥160mmHg

Función renal o hepática alteradas: diálisis, trasplante, Cr>200umol/L, cirrosis, bilirrubinas>2 límite superior, transaminasas >3 límite superior

1 punto por cada uno

ACV (stroke) isquémico o hemorrágico previos

Sangrado (bleeding) (historia o predisposición) hemorragia previa mayor, anemia, trombocitopenia

INR lábil: TTR <20% en pacientes con AVK

Añoso (elderly): >65 años

Drogas o exceso de alcohol: uso concomitante de antiplaquetarios o AINES, y/o uso semanal excesivo de alcohol

C: Caracterizar la FA Caracterización estructural en base al esquema de las “4 S”, cuya finalidad es estratificar el riesgo del paciente y la gravedad de la enfermedad. Las 4 S (en inglés) son: • riesgo de Stroke (ACV), • severidad de los Síntomas, • severidad de la carga arrítmica de la FA, • severidad del sustrato (ver figura 1). Riesgo de ACV: en base a los scores CHA2-DS2VASc y HAS-BLED(4) (ver tabla 2) y la existencia de factores de riesgo de sangrado modificables y no modificables, se decide en conjunto con el paciente la indicación de anticoagulación. La miocardiopatía hipertrófica pasa a formar parte de la C del primero de los scores. Severidad de los síntomas: la FA puede ser sintomática o asintomática, para lo cual se considera la escala de síntomas establecida por la European Heart Rythm Association (EHRA)(5) que va de 1 a 4, donde 1 es cuando la FA no causa síntomas y 4 si sus síntomas son incapacitantes para la actividad de la vida diaria. Se plantea realizar esta valoración antes y después de iniciar el tratamiento así como antes y después de una cardioversión de una FA persistente para ayudar a la toma de decisiones, Recomendación I C. Hemodinámicamente se puede presentar estable o inestable; siendo resultados relacionados con ella la muerte, el ACV, la disfunción del VI y la insuficiencia cardíaca, la demencia vascular y la declinación cognitiva, la depresión, la disminución de la calidad de vida y las hospitalizaciones. Severidad de la carga arrítmica: se evalúa mediante Holter, grabadores implantados o dispositivos de estimulación cardíaca (marcapasos o defibriladores). Severidad del sustrato arrítmico: a través de imágenes se visualiza la anatomía de la aurícula izquierda (AI), la existencia de trombos intracavitarios y la 158

Score

1 punto por cada uno

PAS: presión arterial sistólica; Cr: creatininemia; TTR; time in therapeutic range; AVK: antagonistas de la vitamina K; AINES: antiinflamatorios no esteroideos.

velocidad de las venas pulmonares. Con la RNM se puede ver la extensión de la cicatriz en la AI lo que permite estimar la posibilidad de éxito y recurrencia de la ablación. Son elementos de mal pronóstico el tamaño de la AI y la fibrosis extensa. En suma: Recomendación II C: La caracterización estructural de la FA, que incluye establecimiento clínico del riesgo de ACV, síntomas, carga y evaluación del sustrato debe considerarse en todos los pacientes con FA a lo largo de la línea del tiempo en diferentes niveles de atención, informar acerca de las decisiones de tratamiento y facilitar el manejo óptimo de los pacientes.

El camino del ABC Este camino constituye un abordaje integral del paciente con FA en el que participan diferentes especialidades de todos los niveles de atención y en el cual el paciente también toma decisiones, lo que ha permitido obtener mejores resultados (ver figura 2).

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Puesta al día

Batlle, Ma. del C.

Herramientas de diagnóstico más comunes

Descripción

Riesgo de ACV

Bajo riesgo real de ACV

• SI • NO

CHA2DS2-VASC score

Severidad de los síntomas

Severidad de la carga arrítmica

Severidad del sustrato

1) Asintomática o síntomas leves

1) Terminación espontánea

1) Comorbilidades/ factores de riesgo CV

2) Moderados 3) Severos o discapacitantes

2) Duración de la FA y densidad de episodios por unidad de tiempo

2) Cardiomiopatía atrial (agrandamiento atrial/disfunción/ fibrosis)

EHRA SCORE Cuestionario QoL

1) Patrón temporal (Paroxística, Persistente, Persistente larga duración, Permanente)

1) Evaluación clínica Incidencia de scores de riesgo de FA, progresión del puntaje de score de riesgo

2) Carga total de la FA (tiempo total en FA por período 2) Imágenes (ETT, monitoreado, ETE, TAC, RNM) episodio más largo, biomarcadores número de episodios, etc.)

ACV: accidente cerebro vascular; EHRA score: European Heart Rhythm Association; ETT: Ecocardiograma transtorácico; ETE: ecocardiograma transesofágico; TAC: tomografía axial computada. QoL: cuestionario calidad de vida. Figura1 Esquema de la caracterización estructural de la fa.

A: Evitar ACV- anticoagulación Para optimizar la prevención del ACV se proponen tres pasos: 1) Identificar pacientes de bajo riesgo al inicio. CHA2DS2-VASc 0 en el hombre o 1 en la mujer. Importancia: no tiene indicación de anticoagulación. Recomendación I A. 2) Ofrecer prevención de ACV si CHA 2DS 2-VASc ≥1 en el hombre o ≥2 en la mujer. Establecer riesgo de sangrado en base al score HAS-BLED, valorar factores de riesgo de sangrado modificables. 3) Elegir anticoagulantes orales: anticoagulantes orales directos (ACOD) o antagonistas de la vitamina K (AVK) con buen manejo del tiempo en rango terapéutico (TTR). Se prefiere el uso de ACOD a los AVK, salvo en pacientes con válvulas protésicas mecánicas o estenosis mitral moderada a severa. Recomendación I A.

Se recomienda anticoagular si CHA2DS2-VASc ≥2 en hombres o ≥3 en mujeres, Recomendación I A; mientras que si el score es 1 para hombres o 2 para mujeres es Recomendación IIa B, debiéndose individualizar según beneficio clínico neto, preferencias y consideraciones del paciente. Se plantea que hay que conocer el riesgo para poder prevenirlo, lo cual tiene significación clínica más que estadística, ya que hay que extrapolarlo al medio donde nos movemos nosotros y el paciente. Además, el riesgo es algo dinámico por lo que hay que revalorarlo y ajustarlo permanentemente. En cuanto al riesgo de sangrado, se manifiesta la importancia de conocer dicho riesgo, Recomendación I B, los factores modificables y no modificables para actuar sobre ellos e identificar los potenciales de alto riesgo para establecer un control más estricto. Se considera de alto riesgo a aquellos con score HASBLED ≥3, Recomendación IIa B.

Tendencias en Medicina • Diciembre 2020; Año XV Nº 57: 155-164

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Fibrilación auricular: Guías ESC 2020

Anticoagulación/ Prevención de ACV

Mejor control sintomático

Comorbilidades/ Manejo de los factores de riesgo CV

Identificar pacientes de bajo riesgo Establecer síntomas. CHA2DS2-VASC 0 en el hombre QoL y preferencias del paciente. y 1 en la mujer.

Comorbilidades y factores de riesgo cardiovascular.

Ofrecer prevención de ACV si CHA2DS2-VASC≥1 en el hombre y 2 en la mujer. Establecer riesgo de sangrado y abordar riesgos modificables de sangrado.

Optimizar el control de la frecuencia.

Cambios en el estilo de vida (reducción de peso, ejercicio regular, disminución de la ingesta de alcohol, etc.).

Elegir anticoagulante: ACOD o AVK con buen manejo del TTR.

Considerar una estrategia de control del ritmo (CVE, DAA, ablación).

Figura 2 Manejo de la FA. Tan fácil como ABC.

Se enfatiza el hecho de que los scores deben ser recalculados periódicamente dado que tanto el riesgo tromboembólico como de sangrado son dinámicos, Recomendación I B. Con Recomendación IIa B estima que dicha revaloración podría hacerse cada 4-6 meses en pacientes de bajo riesgo de ACV. Si se usa AVK, el valor de INR objetivo es entre 2 y 3, con TTR ≥70%, Recomendación I B. Si no se obtienen estos valores, se plantean 2 estrategias: pasar a un ACOD o tratar de mejorarlos con consejos al paciente, INR más frecuentes, etc., Recomendación I B. El riesgo alto de sangrado no es excusa para suspender la anticoagulación ni para contraindicarla, sino que es indicación para tener una mejor y más práctica plataforma de control así como mejorar la educación del paciente. El patrón clínico de la FA tampoco debe condicionar dicha indicación. En relación con los procedimientos sobre el apéndice auricular izquierdo (AAI), ya sea oclusión o exclusión, son Recomendación IIb B y IIb C, ya sea que existan contraindicaciones absolutas para anticoagulación o el paciente vaya a cirugía cardíaca respectivamente. 160

B: Mejorar el control de los síntomas Para lograrlo, se plantean 3 niveles de acción: • Evaluar los síntomas, cuestionarios de calidad de vida (QoL)(6) y preferencias del paciente. • Optimizar el control de frecuencia. • Considerar estrategias de control del ritmo (Cardioversión eléctrica, drogas antiarrítmicas (DAA), ablación). Este capítulo de las guías es uno de los que presenta más novedades. A) Para el control de frecuencia, son Recomendación I B los betabloqueantes (BB), diltiazem o verapamilo, drogas de primera elección si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) es ≥40% y si ésta es < de 40% BB y digoxina. En caso de no ser suficiente con una droga se puede considerar la combinación de 2 de estas drogas, siempre con monitoreo ECG de 24 h para evitar bradicardia, con Recomendación IIa B. La frecuencia objetivo es <110 latidos por minuto (lpm), Recomendación IIa B.

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Puesta al día

Batlle, Ma. del C. B) Para el control del ritmo a largo plazo: B.1.) Farmacológico: flecainida o propafenona se plantean en pacientes con FEVI conservada, sin cardiopatía estructural o dronedarona si la FEVI es normal o está levemente disminuida o en insuficiencia cardíaca con FEVI preservada, isquémica o valvular. Recomendaciones I A. Una novedad es el cambio de Recomendación de IIa a IA de la amiodarona para el control del ritmo a largo plazo en todos los pacientes con FA, pero dada su toxicidad, no de primera elección. Otra novedad es la Recomendación IIb A en cuanto al sotalol el que podría ser usado en el tratamiento crónico en pacientes con FEVI conservada o con cardiopatía isquémica, si hay un control estricto del intervalo QT, kalemia, clearance de creatinina o de otros factores proarrítmicos. B.2.) Con ablación por catéter. Se destaca la importancia de modificaciones de estilo de vida y otras estrategias de forma de mejorar los resultados de la ablación. Además a la hora de elegir entre drogas y ablación, la elección del paciente pasa a primer lugar. Es aquí donde hay grandes novedades. Recomendación I B: (antes era IIa). La disminución de peso corporal, CAMBIÓ. Recomendación I B: Estricto control de los factores de riesgo y evitar disparadores como parte de la estrategia de control del ritmo: HTA, alcoholismo, apnea obstructiva del sueño, ejercicio físico, tabaquismo, obesidad, sobrepeso, glicemia. NUEVA. Recomendación I A: (antes IIa) y a partir de los estudios CAPTAF(7) y CABANA(8), se plantea la ablación por catéter para aislamiento de venas pulmonares (PVI por su sigla en inglés), para control del ritmo luego de la falla o intolerancia a DAA clase I o III para mejorar síntomas de recurrencia en pacientes con FA Paroxística, Persistente sin factores de riesgo mayor o Persistente con factores de riesgo mayor. NUEVA. Recomendación IIa B: según el estudio CAPTAF, la ablación debe ser considerada para control del ritmo luego de la intolerancia o falla de los BB para mejorar síntomas en pacientes con FA Paroxística o Persistente. NUEVA Ablación por catéter como primera elección podría o debería ser considerada para mejorar síntomas por: 1) FA Paroxística: Recomendación IIa B. NUEVA 2) FA Persistente sin factores mayores de recurrencia de FA. Recomendación IIb B. NUEVA

Ambas como alternativa a DAA clase I o III según elección del paciente y balance riesgo-beneficio. 3) Recomendación IB (antes era IIa). Se recomienda para revertir la disfunción del VI en pacientes con FA cuando es altamente probable que la taquicardia haya inducido la cardiomiopatía, independientemente del estadío de los síntomas. CAMBIÓ 4) Recomendación IIa B. Debe ser considerada en pacientes con FA seleccionados con IC con FEVI reducida para mejorar sobrevida y disminuir hospitalizaciones. CAMBIÓ. Esto surge de resultados de 2 estudios controlados randomizados: AATAC(9), CASTLE-AF(10) y un subestudio del CABANA(11). 5) Recomendación IIa C. La ablación por catéter para el PVI debe considerarse como estrategia para evitar el implante de marcapaso en pacientes con bradicardia relacionada a la FA o pausas sintomáticas preautomáticas luego de la conversión de la FA, según la situación clínica. Se manifiesta la importancia de tener en cuenta, al momento de la elección de la estrategia de tratamiento, los factores de riesgo para recurrencia de FA: aI aumentada de tamaño, edad avanzada, duración prolongada de la FA, enfermedad renal crónica, entre otros.

C: Control de comorbilidades y factores de riesgo Las guías destacan que la FA nunca viene sola, estando presentes los factores de riesgo y las comorbilidades mucho antes que la misma aparezca. Se distinguen los factores de riesgo en: A) No modificables: edad avanzada (el más importante), sexo masculino, etnia, antecedentes genéticos, altura. B) Modificables: űű Disfunción endotelial: enfermedad coronaria, HTA, presión normal alta, (pre) diabetes mellitus, obesidad, inactividad física, disfunción renal, tabaquismo. űű Estiramiento auricular: IC con función preservada y reducida, enfermedad valvular, ejercicio excesivo, EPOC, apnea obstructiva del sueño, hipertiroidismo. űű Inflamación: enfermedades agudas, sepsis, enfermedades inflamatorias. űű Estímulo vagal y adrenérgico: stress sicosocial, alcohol, cafeína, drogas. űű Otros: contaminación del aire, cirugía no cardiovascular. La AI pasa de inflamación y fibrosis a dilatación, remodelado progresivo y termina desarrollando una mio-

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Fibrilación auricular: Guías ESC 2020

Figura 3 Calidad para el diagnóstico y tratamiento de la fibrilación auricular.

patía auricular irreversible. Clínicamente evoluciona desde el primer episodio de FA a la FA permanente con aumento del riesgo de hospitalizaciones por FA y por IC y finalmente del riesgo de eventos cardíacos adversos mayores (MACE: infarto de miocardio no mortal, revascularización, insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular y mortalidad por cualquier causa). Recomendación I B. Se recomienda como parte del tratamiento del paciente con FA la identificación y manejo de los factores de riesgo y enfermedades concomitantes. NUEVA Recomendación I B. Para disminuir el daño y severidad de los síntomas se recomienda la modificación de los estilos de vida no saludables y tratamiento dirigido a las condiciones intercurrentes. NUEVA Recomendación I B. En pacientes con HTA se recomienda prestar especial atención a un buen control de las cifras tensionales para disminuir recurrencias y riesgo de sangrado y ACV. NUEVA En cuanto a disminución de peso corporal y abandono del alcohol siguen siendo recomendación IIa B. 162

La actividad física IIa C y el óptimo manejo de la Apnea Obstructiva del Sueño (SAOS) IIb C.

Medidas de calidad e indicadores de rendimiento clínicos La European Society of Cardiology y la European Heart Rhythm Association (EHRA) crearon una Task Force para desarrollar indicadores de calidad en el cuidado y resultados de adultos con FA. Colaboraron en su desarrollo la Asia Pacífico Heart Rhythm Society (APHRS), la Heart Rhythm Society (HRS) y la Latinoamerican Heart Rhythm Society (LAHRS), con 23 miembros de 12 países y además 4 representantes de los pacientes. Así se creó un protocolo de 17 indicadores principales y 17 secundarios que se dividen en 6 dominios: 5 relacionados con el paciente y uno con los resultados (ver figura 3). Se basa en la calidad de vida de la OMS: la medida en la cual los servicios de salud que se ofrecen a individuos y poblaciones de pacientes mejoran los resultados de salud deseados. Para lograr esto, la

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Puesta al día

Batlle, Ma. del C. atención médica debe ser segura, efectiva, oportuna, eficiente, equitativa y centrada en las personas. Recomendación IIa B. La introducción de herramientas para medir la calidad de cuidado e identificar oportunidades de mejorar la calidad del tratamiento y el resultado del paciente con FA debe ser considerada por los trabajadores de la salud y las instituciones. NUEVA Recomendación I C. Se recomienda de forma rutinaria la recolección de resultados reportados por los pacientes (PRO en inglés) para medir el éxito del tratamiento y mejorar el cuidado del paciente. NUEVA Recomendación I C. Para mejorar la toma de decisiones terapéuticas en conjunto, se recomienda informar al paciente sobre las ventajas/limitaciones y sobre los riesgos/beneficios asociados al tratamiento a ser considerado y discutir el daño potencial de mismo incluyendo la percepción del paciente.

Situaciones especiales • A) FA y Cardiopatía isquémica: Se vuelve a preferir el uso de los ACOD por sobre los AVK, Recomendación I A. En pacientes con alto riesgo de sangrado HAS-BLED ≥3, rivaroxabán 15mg/día o dabigatran 110 mg cada 12 h por el tiempo que sea necesario, con terapia antiplaquetaria simple o dual, Recomendación IIa B. Si tiene indicación de AVK, entonces llevar INR entre 2.0-2.5 y TTR >70%, Recomendación IIa B. A) 1. En contexto de Síndromes coronarios agudos sometidos a Angioplastia Coronaria Percutánea (ATC) no complicada: ácido acetil salicílico (AAS) suspenderlo a la semana y continuar con ACOD e inhibidores de P2Y12 (de preferencia clopidogrel) por hasta 12 meses si el riesgo de trombosis del stent es bajo o el riesgo de sangrado alto independientemente del tipo de stent usado, Recomendación I B. Si el riesgo de trombosis del stent es mayor que el riesgo de sangrado mantener triple plan un mes y revalorarlo, Recomendación IIa C. A) 2. En contexto de Síndromes coronarios crónicos luego de una ATC no complicada: triple plan por 1 semana con suspensión de AAS y continuación de ACOD y clopidogrel por hasta 6 meses si el riesgo de trombosis del stent es bajo o si el riesgo de sangrado es mayor que el de trombosis, independientemente del tipo de stent implantado, Recomendación IB. Si el riesgo de sangrado es mayor, triple plan 1 semana, revalorar al mes la continuación de ACOD y clopidogrel, Recomendación IIa C.

• B) FA y embarazo La anticoagulación con heparina o AVK según el período de gestación pasa de Recomendación I B a I C. Las drogas a usar para control de frecuencia siguen siendo los BB, Recomendación I C, mientras que la digoxina pasa a IIa C junto con los calcioantagonistas. • C) FA y cirugía El uso de BB y amiodarona en el perioperatorio para prevenir su ocurrencia en el posoperatorio de cirugía cardíaca pasa de Recomendación I B a I A. En cuanto a la anticoagulación a largo plazo depende del tipo de cirugía y del riesgo del paciente, tratándose de recomendaciones IIa B y IIb B. • D) FA y cardiopatías congénitas Rigen las mismas recomendaciones de las guías anteriores. • E) FA y cardiopatías valvulares Con estenosis mitral moderada a severa y en prótesis mecánicas los ACOD siguen siendo clase III nivel C y B respectivamente. • F) FA y manejo de sangrados Por anticoagulantes sigue siendo el mismo. • G) FA y ACV isquémico o AIT criptogenéticos La monitorización con Holter 24 h seguida de monitoreo ECG continuo de por lo menos 72 h siempre que sea posible es Recomendación I B. Se dejan para casos seleccionados el uso de dispositivos implantables o no invasivos de largo plazo, Recomendación IIa B. • H) FA y prevención secundaria de ACV-AIT Luego de un ACV isquémico agudo es Recomendación I A la anticoagulación a largo plazo con ACOD como primera elección. En cuanto a cuándo reiniciar la anticoagulación no hay cambios. • I) FA con inestabilidad eléctrica La cardioversión eléctrica sigue siendo Recomendación I B. En cuanto a la anticoagulación: corto plazo (4 semanas) poscardioversión si CHA2DS2.VASc 0 en hombre o 1 en la mujer (opcional si el inicio fue <24 h); largo plazo para todos los pacientes con CHA2DS2VASc ≥1 en el hombre o ≥2 en la mujer.

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Fibrilación auricular: Guías ESC 2020

Conclusiones En las nuevas Guías ESC el ECG es el gold estándar para el diagnóstico, si bien se aceptan otras tecnologías. Se definen con mayor precisión nuevas entidades. Los scores de riesgo que se manejan son el CHA2DS2VASc y el HAS-BLED para decidir indicación de anticoagulación como prevención de tromboembolias. Los anticoagulantes orales directos (ACOD) son de primera elección, salvo excepciones. Las preferencias del paciente se colocan en primera línea a la hora de elegir terapéuticas así como sus

valoraciones, para lo cual es primordial que esté correctamente informado. El control de los factores de riesgo cardiovascular es de fundamental importancia tanto para la prevención como para el tratamiento de la FA. Los riesgos deben ser recalculados a lo largo de la historia del paciente y reajustados los tratamientos según estos, dado que se trata de situaciones dinámicas. Aprobado para publicación: 10/11/2020

Bibliografía 1. Hindricks G, Tatjana P, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery. (EACTS). The Task Force for the diagnosis of the ESC. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. European Heart Journal; (2020)00,1-125. doi: 10.1093/eur-heartj/ehaa612. 2. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. Guía ESC 2016 sobre diagnóstico y tratamiento de la fibrilación auricular, desarrollada en colaboración con la EACTS. Grupo de trabajo de la ESC para el diagnóstico y tratamiento de la FA. Desarrollada con la colaboración especial de la EHRA de la ESC. Rev Esp Cardiol. 2017;70(1):50.e1-e84 . 3. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010;137:263–272.

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