Tendencias en Medicina Nº 51 - Uruguay by Farmanuario

• Revista Médica arbitrada por pares e indexada en LATINDEX* - www.latindex.unam.mx • Publicación en Internet a texto completo: www.tendenciasenmedicina.com Revista científica de educación médica continua. – Fundada en 1992 –

Año XXVI, Nº 51 Edición semestral Noviembre de 2017 ISSN 0797-7271 ISSN on line 2301-1149

Producida y Comercializada por INFORMEDICA S.R.L. Feliciano Rodríguez 2651 Tel. (+598) 2709 1533 Montevideo - Uruguay

Asesoría Bibliográfica Stefani Lariccia Virginia Villamayor

Diseño y Realización Juan Tavaniello Leonardo Carretto

Impresión: Gráfica Mosca Dep. Legal Nº 358.289 Edición amparada por el Decreto 218/96

Comité Editorial Dr. Luis González Machado, Dra. Rosebel de Oliveira, Dra. Jaqueline Rossi, Dra. Lucía Piedra Buena E-mail: tendencias@farmanuario.com

Comité Científico Prof. Dr. Jorge Facal Prof. Dr. Gaspar Catalá Dr. José Bruno Dra. Liliana Calandria Prof. Dr. Carlos Carriquiry Prof. Dra. Griselda De Anda Dr. Alvaro D’Ottone Dr. Luis Fontán Dr. Juan Pablo García Dra. Virginia García Dr. Alvaro Lista Dra. Beatriz Mendoza Dra. Ana Prodanov Dr. Julio Quintana Dr. Jorge Rodríguez De Marco Prof. Dra. Renée Romero Dr. Edgardo Sandoya Prof. Dr. Eduardo Storch Dra. Stephanie Viroga Dra. Luciana D’Alessio Dr. Nick González Castro Dr. Ernesto Miguel Ylarri Prof. Dr. Silvio Espínola Prof. Dra. Carmen Sckell Prof. Dr. Guillermo Agüero Prof. Dr. Laurentino Barrios Prof. Dr. Nicolás E. Breuer Prof. Dr. Enrique de Mestral Prof. Dr. Adolfo H. Galeano Prof. Dr. Juan B. Wasmosy

Medicina Interna, UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Cirugía Plástica. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Neurología. UDELAR, Uruguay Farmacología. Uruguay Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Endocrinología. UDELAR, Uruguay Reumatología. UDELAR, Uruguay Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Neumología. UDELAR, Uruguay Odontología. Farmacología, UDELAR, Uruguay Cardiología. UDELAR, Uruguay Ginecología y Obstetricia. UDELAR, Uruguay Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. Farmacología. UBA, Argentina Neurología. Bioingeniería. Harvard University, EEUU Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina Alergología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Gastroenterología. UNA, Paraguay Cardiología. UNA, Paraguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Medicina Interna. Farmacología. UNA, Paraguay Medicina Interna. Gastroenterología. UNA, Paraguay

UBA: Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina UDELAR: Universidad de la República, Montevideo, Uruguay UNA: Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay *Latindex: Sistema de información de las revistas de investigación científica de América Latina, el Caribe, España y Portugal.

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Sanofi Momentos

Año XXVI, Número 51, Noviembre 2017

Temario Editorial: La medicina, el médico y el paciente en el siglo XXI Salud al día Síndrome Metabólico –definiciones y controversias– Jorge Facal

El paciente adulto obeso –tratamiento nutricional– Mercedes Delbono

5 11 33 43

Inhibidores de la Bomba de Protones –mitos y realidades– Sociedad de Gastroenterologia del Uruguay (SGU) María Rosa Cruells Alvarez y col.

Disección Endoscópica Submucosa como tratamiento del cáncer gástrico precoz Federico De Simone, Pablo Machado, Agda. Ana Mariño

Avances de la Radioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón Alejandro Santini Blasco

Anemia en el adulto mayor –un viejo conocido, un diagnóstico subvalorado– Oscar López Locanto, Limay Vásquez, Aldo Fierro

Tuberculosis en grandes ciudades –Marco de trabajo para su control– Jorge Rodríguez-De Marco

Encefalitis por virus Herpes simple María Matskeeff, Cristina Pérez

Hacia un 2030 sin Hepatitis C –Uruguay en el camino de la OMS ¿Cuán cerca estamos?– María Rosa Cruells Alvarez

Síndrome Antifosfolipídico –clínica y terapéutica– Ernesto Cairoli

Fármacos en el embarazo –nueva reglamentación de la FDA– Rosebel de Oliveira

53 61 67 77 85 92 97 103 112

Efectos de la terapia de reemplazo hormonal de la densidad mamográfica –estrógenos por vía oral vs. transdérmica– Camilo Rueda, Clara Sofía Ramos, María Alejandra Galofre, Carlos Eduardo Granados Gómez

Miomatosis uterina –Enfoque del tratamiento médico– Stephanie Viroga

Melasma

María Noel Casas, Mariana Silvera, Cecilia Fernández, Julio Magliano

Cicatrices hipertróficas y queloides Carlos Carriquiry, Diego Gutiérrrez co autor

Déficit de testosterona en el varón adulto –diagnóstico y terapéutica– Santiago Cedrés

Esclerosis Múltiple –clínica y terapéutica–

Josué Rodrigo Vidal Suárez, Cristina Pérez Lago

El paciente con Mieloma Múltiple –Nuevos criterios de diagnóstico y opciones de tratamiento– Eloísa Riva

Segundas neoplasias en Leucemia Linfoide Crónica Ana Carolina Oliver Solimano, María Victoria Irigoín Costa

Hiperparatiroidismo primario –Perspectiva actual– Gabriela Mintegui, Beatriz Mendoza

Síndrome de Realimentación

Marcelo Yaffé, Augusto Baccelli, Adriana Carlomagno

en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI - Nº 51

117 124 133 140 151 157 164 173 177 184 3

TRESUL Frente al Editorial

Editorial La medicina, el médico y el paciente en el siglo XXI

os beneficiosos y enormes avances en la medicina son una de las grandes noticias de este tiempo. A ellos se debe la mejoría de la expectativa y la calidad de vida de la población. Como consecuencia de ello, son muy pocas las enfermedades que se tratan hoy de la misma manera en que se trataban hace 10 o 20 años: la medicina cambió radicalmente, y cada año se incorporan a la terapéutica nuevos abordajes terapéuticos y nuevos fármacos, que hacen tratable lo que hasta hace poco no tenía cura. Un aluvión de conocimientos nuevos ha llevado a que la práctica clínica se sustente hoy en información de nivel molecular; selección de blancos moleculares, fármacos con nuevos mecanismos de acción, efectos a nivel de receptores y estructuras intracelulares, acciones novedosas y también nuevas toxicidades y nuevas interacciones. Pero no solo la medicina se transformó, también el paciente cambió. Nuestro paciente de hoy es informado y exigente, demanda mucho más, no se limita a escuchar y obedecer. La asimetría de conocimientos entre el médico y el paciente se redujo, el médico sabihondo y paternalista, que actúa sólo en base a su experiencia –por muy valiosa que ésta sea- tiene cada vez menos lugar en la práctica. El profesional de la salud que quiere mantener su vigencia, debe adaptarse a los nuevos tiempos y transformarese en médico del siglo XXI. La medicina y los pacientes del nuevo siglo nos exigen actualizar y profundizar en nuestros conocimientos. Si no estamos dispuestos a cambiar, es posible que nuestros pacientes nos cambien por otro médico, más dispuesto a escuchar, más al día con las novedades del diagnóstico y la terapéutica. No preconizamos que todos los médicos se transformen en super-especialistas, se trata sí, de conocer y estar informado de los nuevos paradigmas médicos, de los grandes conceptos innovadores, aunque actuemos como generalistas, internistas o especialistas de un área. En la medicina moderna la velocidad de avance y cambio en los conocimientos biológicos y farmacológicos es vertiginosa, lo cual nos exige para permanecer actualizados y al día con nuestros conocimientos, respaldarlos en información confiable.

en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI - Nº 51

Editorial

Si no dedicamos tiempo y priorizamos en nuestra agenda el estudio en fuentes de información actualizadas y confiables, corremos el riesgo de quedar obsoletos. Igual que esos medicamentos que han dejado de usarse porque han surgido otros más potentes y eficaces. Desde la década de los ´80 la biotecnología comenzó a proveer novedosas enzimas, hormonas, anticuerpos monoclonales. Hoy estamos mucho más allá, en la era de la terapia génica, los blancos moleculares y los tratamientos personalizados con fármacos “de diseño”. La terapéutica biotecnológica y las nuevas tecnologías y dispositivos biomédicos aportan nuevas posibilidades para los pacientes, y a la vez impulsa nuevos desarrollos científicos. Desde Tendencias continuamos en el camino de aportar y apoyar al cuerpo médico nacional, transformándonos en esa búsqueda que debe ser incesante, de información calificada, objetiva y aplicable a nuestra práctica diaria. El presente Volumen 51 de la revista actualiza grandes temas de la medicina, de esos que han sufrido cambios enormes en su tratamiento y posibilidades de curación: el cáncer de pulmón, el mieloma y las leucemias son 3 ejemplos bien claros donde el pronóstico de los enfermos mejoró radicalmente gracias a nuevos enfoques en el tratamiento. Otros dramas aparentemente superados por la humanidad reaparecen, como la tuberculosis, obligándonos a nuevos encares; surgen a su vez nuevas esperanzas, como los pangenotípicos para la hepatitis C. En el área neurológica se mantienen desafíos, como las encefalitis y la esclerosis múltiple, para los cuales es útil saber donde nos encontramos. En otras áreas caen mitos; como en la andrología donde la andropausia comprobada en crecientes números de pacientes da lugar a la terapia de reemplazo hormonal en el hombre. Con el cambio del conocimiento y de la terapéutica es cada vez más necesario para el profesional de la salud contar con fuentes de información y actualización confiables. Ese es el rol importante como publicación médica independiente que Tendencias quiere seguir aportando. Debemos, como Universitarios que somos, aprender constantemente a seguir aprendiendo, y aceptar responsablemente el desafío de aggiornarnos para incorporar y adaptar estos nuevos conocimientos a nuestra práctica, por el bien de nuestros pacientes y nuestro sistema de salud.

Dr. Luis González Machado Director del Comité Editorial

en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI - Nº 51

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Salud al día

Coaching Antiaging

–un encare integral aplicado al rejuvenecimiento– Licenciada en Psicología Valentina D’Alfonso Calabrese

El “Coaching Antiaging” consiste en la aplicación de la poderosa metodología del coaching a procesos que persiguen objetivos relacionados con la obtención de bienestar integral. Se trata de un conjunto de herramientas que promueven el auto-conocimiento, el compromiso y la responsabilidad como plataforma para pasar a la acción, ya que serán las “nuevas acciones” las que darán paso a los “nuevos resultados”. Para lograr rejuvenecimiento, la clave está en “poner atención en todo lo que solemos hacer” con la intención de optimizarlo. Manejamos una visión integral “cuerpo-menteemoción”. Damos especial atención a los pensamientos y a las emociones; ya que dependiendo de cómo nos sentimos así actuamos. Otro pilar importantísimo es el “control del estrés y la gestión de las emociones negativas” que tanto nos intoxican, enferman y envejecen.

Pensar, sentir y actuar se retroalimentan entre sí, creando la actitud. Y la actitud que deseamos puede crearse: “sentirse pleno, vital y entusiasta a cualquier edad y actuar en consecuencia para seguir evolucionando todos los años que podemos llegar a vivir”. Hoy se sabe que la influencia de los factores hereditarios en el proceso de envejecimiento no es más de un 30%. El código genético contiene “tendencias”, somos nosotros con nuestro estilo de vida, que colaboramos a que esta herencia se manifieste o no, es decir, es en gran parte nuestra actitud la que nos hará envejecer y/o enfermar en mayor o menor grado. Y si a eso le sumamos los recursos que nos brindan los tratamientos y las terapéuticas de última generación; bien seleccionados e implementados según cada caso, los resultados pueden ser realmente sorprendentes.

Evolución del concepto de Antiaging

en la mente tiene un efecto sobre el cuerpo; y todo lo que hacemos con y en el cuerpo tiene un efecto sobre la mente y sus pensamientos. Entendemos que todo lo que afecta a una persona tiene un impacto en su rejuvenecimiento y longevidad. En este sentido, puede pautarse un proceso de cara a la consecución de un objetivo en particular, un aspecto concreto que la persona desee modificar; o un plan de entrenamiento más amplio, que supone la aplicación del conjunto de técnicas, herramientas y competencias de coaching a protocolos más extensos. Las sesiones proporcionan el espacio apropiado y seguro para conocer y explorar las opciones disponibles, ayudando a la persona a clarificar sus ideas, a tomar decisiones y a diseñar un plan de acción realista que encaje con su estilo de vida. Las mismas facilitan el enfoque, la estructura y la motivación para que pueda llevar a término con éxito dicho protocolo. Para conseguir objetivos de salud óptima resulta necesario realizar las actividades de nuestra vida cotidiana de forma óptima, lo cual no implica dificultad sino conciencia y naturalidad, así como ir incorporando algunas actividades que tal vez no están aún presentes en nuestro día a día. El coaching aplicado al antiaging supone una herramienta de comunicación muy poderosa, capaz de sacar lo mejor del potencial de las personas y por ello resulta muy útil a la hora de dinamizar procesos de aprendizaje, tales como cambios y consolidación en el tiempo de nuevos hábitos y comportamientos saludables.

El término “antiaging” o “antienvejecimiento” ha sido asociado en muchos casos a una concepción frívola, limitada solo a cosméticos y a tratamientos utilizados para verse exteriormente más joven. Sin embargo, eso ha ido cambiando en el tiempo. Hoy en día se entiende que el concepto de “antiaging” va mucho más allá. Refiere a una serie de conocimientos y actuaciones respaldados por la ciencia y la tecnología que tienen como finalidad el rejuvenecimiento y la longevidad en plenitud de las personas. Aceptamos el proceso de envejecer, pero entendemos que sus señales o improntas acumulativas pueden cada vez más atenuarse o revertirse, gracias a los recursos actuales, dependiendo de en qué momento del ciclo evolutivo comencemos a actuar y de qué acciones decidamos implementar. Diferenciamos la “edad cronológica” de una persona que es la que corresponde a su fecha de nacimiento; con su “edad biológica”, que es la que verdaderamente refleja la edad real que tiene su piel, el resto de sus órganos y todas las funciones que ellos realizan. La edad biológica se evidenciará sin duda en el aspecto exterior de cada individuo; pero también se reflejará mucho más allá, cuando se midan sus marcadores biológicos en analíticas clínicas, así como en la cantidad de energía que tendrá y también en su estado de ánimo. El paradigma está cambiando; entendiendo la salud no solo como la ausencia de enfermedad; sino como la optimización del funcionamiento general del organismo.

Unidad de Coaching Antiaging La Unidad tiene como finalidad la aplicación de metodología de coaching a procesos que faciliten la consecución de objetivos relacionados con la salud óptima y el bienestar en su totalidad. A grandes rasgos, el coaching es un proceso de entrenamiento personal a través del cual un profesional trabaja con una persona ayudándole a alcanzar un objetivo que desea y que por algún motivo no está pudiendo concretar. Es una metodología rápida, potente y eficaz para la obtención de resultados. El proceso propuesto resulta holístico y personalizado. Todo lo que pensamos y procesamos en Medicina • Noviembre 2017; Salud al día

Bibliografía Recomendada

• Begley, Sharon. ENTRENA TU MENTE, CAMBIA TU CEREBRO. Granica. 2008. • Blasco, María. Salomone, Mónica. MORIR JOVEN, A LOS 140. Paidós. 2016. • Dilts, Robert. COACHING. HERRAMIENTAS PARA EL CAMBIO. Urano. 2004. • Dyer, Wayne. TUS ZONAS ERRONEAS. Debolsillo. 2010. • Giménez-Cuenca, Carmen. OBJETIVO REJUVENECER. Grijalbo. 2016. • McDermott, Ian. Jago, Wendy. TU COACH INTERIOR. Urano. 2005. • Miedaner, Talane. COACHING PARA EL EXITO. Urano. 2002. • Neenan, Michael. Dryden, Windy. COACHING PARA VIVIR. Paidós. 2011. • Tolle, Eckart. PRACTICANDO EL PODER DEL AHORA. New World Library. 2010.

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El País

Salud al día

Primer servicio externo de fraccionamiento de inyectables no citotóxicos Química Farmacéutica Gisele Broussé Especialista en Centros de Mezclas. Directora Técnica de Alimber S.A.

Antecedentes La seguridad del paciente, componente clave de la calidad asistencial, ha adquirido gran relevancia en los últimos años. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) la seguridad del paciente es un principio fundamental de la atención sanitaria. Hay un cierto grado de peligrosidad inherente a cada paso del proceso de atención de salud. Los eventos adversos pueden estar en relación con problemas de la práctica clínica, de los productos, de los procedimientos o del sistema. Uno de los puntos críticos es la administración de medicamentos. Por este motivo, es fundamental desarrollar estrategias para evitar la mayor cantidad de errores. Una de estas estrategias consiste en el desarrollo de UMIV Unidades de Mezcla de Medicación Intravenosa, actividad inherente a la farmacia de segunda categoría. Está demostrado en Uruguay que las necesidades reales dentro de las instituciones de salud, sobrepasan los límites que la farmacia de segunda categoría puede atender, ya sea por costos, infraestructura, personal u otras variables. En los hechos, se ha detectado una demanda de parte de las instituciones de asistencia médica colectiva, tendiente a tercerizar los servicios de requerimientos especiales como son los que proporciona un centro de mezclas.

Servicio de fraccionamiento de Alimber Trayectoria Alimber S.A. comenzó la preparación de Nutrición Parenteral Total (NPT) en 1997, especializándose en la elaboración de NPT pediátrica, abasteciendo a las más prestigiosas instituciones públicas y privadas de nuestro país. En sus comienzos Alimber se dedicaba exclusivamente a la preparación de NPT hasta que, en el 2013, con el afán de crecimiento y de seguir brindando soluciones a los posibles problemas que se generan en el proceso asistencial, se instaló en una nueva planta con dos sectores de producción diferenciados. Es así como además de continuar con la producción de NPT, se comienza a transitar el camino para habilitar el Primer Centro de fraccionamiento de Mezclas Intravenosas (MIV). En 2016 se obtiene la habilitación funcional del Ministerio de Salud Pública y a partir de allí se comenzó con un plan piloto para el Centro de Tratamiento Intensiva (CTI) Pediátrico y Piso de Pediatría del Sanatorio Americano. Lueen Medicina • Noviembre 2017; Salud al día

go de 6 meses, el proyecto fue aprobado por la institución y al día de hoy nos encontramos trabajando exitosamente, contando con el respaldo no sólo de la Dirección Técnica sino también de los médicos, químicos farmacéuticos, licenciados en enfermería y enfermeros.

Infraestructura El Centro cuenta con infraestructura especial con todos los sectores requeridos por la Farmacopea de EEUU; con cabina de flujo laminar vertical clase II tipo B2 certificadas para proteger tanto al producto como a los operarios.

Procedimientos Todos los procedimientos, instructivos, y protocolos se encuentran por escrito y se lleva registro de todas las actividades que afectan la calidad del producto, con un plan de gestión de calidad que involucra las buenas prácticas de fabricación y los lineamientos de la USP en conjunto.

Personal El personal está comprometido con el trabajo y ha sido ampliamente entrenado para operar en áreas controladas, sabiendo que lo que se prepara va al paciente sin análisis fisicoquímicos ni microbiológicos previos a su administración. Los operarios se hallan validados por un laboratorio externo, según los lineamientos de la USP para preparaciones intravenosas y se encuentran bajo la supervisión permanente del Químico Farmacéutico responsable.

Trazabilidad El centro de mezclas proporciona trazabilidad de todos y cada uno de los materiales utilizados y de la especialidad farmacéutica, de todos los cálculos realizados y además identifica las mezclas preparadas con numerosa información donde se establecen datos del paciente, la fecha de validez luego de la preparación con claridad, así como datos de tiempo y condiciones de conservación y administración.

Validez (BUD: beyond use dating) El centro de mezclas cuenta con información bibliográfica adecuada de reconocidas fuentes internacionales para determinar la estabilidad físico-química, contemplando tipos de solventes y concentraciones. Además, cuando el tiempo de estabilidad físico-química excede al microbiológico, se 15

Salud al día reduce a la mitad los tiempos permitidos por la Farmacopea de los Estados Unidos (según el nivel de riesgo asignado) desde el punto de vista microbiológico para mejorar la seguridad hacia el paciente.

Logística La Institución provee los medicamentos y envases finales (jeringas, sueros doble puerto) que serán utilizados en el centro de mezclas. Alimber suministra todo el material intermediario para la preparación de los fraccionamientos.

Beneficios de contar con el servicio de fraccionamiento de MIV de Alimber • ahorro de tiempo de enfermería, • especialización (ambiente controlado, personal, dosis, compatibilidades) • ahorro de medicación (Ver Gráfico 1). Todos estos objetivos se cumplen per se, siendo el último muy relevante desde el punto de vista de los números, sobre todo en Pediatría.

Ventajas • Preparación de la medicación para 24 h en una única sesión de trabajo, con el subsiguiente ahorro de medicación y minimización de contaminación por múltiples intervenciones a un mismo vial. • Posibilidad de reciclar dosis no administradas vigentes en buenas condiciones de conservación. • Disponibilidad de tiempo de enfermería para tareas inherentes a su profesión. • Anulación de interrupciones durante el proceso de preparación, lo que disminuye errores y contaminaciones. • Reducción sustancial de accidentes tales como pinchazos en el personal de enfermería. • Disponibilidad de información suficiente y detallada en la etiqueta de cada preparado. • Reducción del uso de materiales intermediarios y anulación de las contaminaciones cruzadas por reutilización de los mismos. 16

Todos estos beneficios pueden ser evaluados por distintos indicadores en un estudio prospectivo. Los costos de no calidad incluyen los llamados costos intangibles. Estos solo pueden valuarse después de un largo periodo de trabajo en conjunto, pero según experiencias internacionales son de gran peso en la ecuación final. Dichos costos intangibles incluyen desde la disminución de días de internación hasta potenciales riesgos por litigios.

Gráfico 1: Cantidad de ampollas utilizadas por Alimber y por la Institución para realizar la misma cantidad de dosis.

Referencias Bibliográficas • Martinez-Tutor, M.J. Evaluación económica de la centralización de mezclas intravenosas. Farm. Hosp. Vol.30 (6): 351-358. 2006 • Zamora, M.A; Cabeza, J.; Moreno, T.; García, M.A. Rentabilidad de una unidad de mezclas intravenosas de nueva creación. Aspectos prácticos y relación coste-beneficio. Farm. Hosp. 24 (1): 38-42. 2000. • Mato, G. Uso de medicamentos: una modalidad de ahorro. Unidades de mezclas intravenosas. Arch. Argentina pediatría; 100 (3): 258-261. 2002 • Hecq, J.D. Centralized intravenous additive services: the state of the art in 2010. J.pharma. 2010.09.002 • Armour, D.; Cairns, C.; Costello, I.; Riley, S.; Graham Davies, E. The economics of a pharmacy based central intravenous additive service for paediatric patients. Pharmaco Econimics. 1996. 10 (4): 386-94.

en Medicina • Noviembre 2017; Salud al día

Alimber Página IMPAR después del Publicity

Hotel Dazzler

Salud al día

CoSeal y FloSeal de Baxter –Nueva línea de productos hemostáticos representada por Fármaco Uruguayo– El laboratorio Fármaco Uruguayo lanzó recientemente dos nuevos productos que completan la línea de hemostáticos Baxter que representa. Al ya conocido Tisseel, ahora suma otros dos productos de avanzada para detener el sangrado: CoSeal y FloSeal. El evento de lanzamiento tuvo lugar en el Hilton Garden Inn, donde se acercaron destacados cirujanos y médicos del sector. Después de unas breves palabras de bienvenida por parte de la Gerente General de Fármaco Uruguayo, Cra. María Inés Rodríguez, se realizó la presentación científica “Actualidad en hemostáticos y sellantes avanzados en la cirugía moderna”, a cargo del Dr. David Roldán Morales, de México. En su exposición, desarrolló la historia de los Hemostáticos y Sellantes en Cirugía y comentó las diferentes clasificaciones que existen, así como también las recomendaciones de uso, dejando claro que “no todos los hemostáticos se pueden utilizar para todas las etapas del sangrado”. CoSeal es un sellante quirúrgico, completamente sintético, listo para usar, y diseñado para mejorar los procedimientos quirúrgicos. Se trata de un agente sellante transparente, elástico y resistente, que proporciona una barrera mecánica para proteger contra las hemorragias intraoperatorias y postoperatorias en la reconstrucción vascular. Este producto satisface los requerimientos en tiempo de preparación, resultados y beneficios para los

pacientes. A su vez, es fácil de utilizar y brinda seguridad y eficacia. Por otra parte, FloSeal detiene el sangrado rápidamente y contribuye a la disminución de tiempo, costos y materiales quirúrgicos. Se trata de una matriz hemostática, compuesta por una combinación apropiada de gránulos de gelatina especialmente desarrollados y trombina tópica. Es un gel de alta viscosidad para hemostasia, que se adapta a la forma de la herida, rellenándola y ejerciendo un efecto de taponamiento, deteniendo el sangrado, desde el capilar rezumante hasta el arterial intenso. Tanto CoSeal como FloSeal actúan en segundos y son completamente reabsorbibles por el organismo. Ambos productos están indicados en procedimientos quirúrgicos como complemento a la hemostasia cuando el control del sangrado por ligadura o procedimientos convencionales no es efectivo o resulta poco práctico. El cierre del evento estuvo a cargo del Economista Hernán Betancur, director de mercados emergentes de Baxter, quien se refirió a los avances científicos

en este campo y destacó la importancia de la unión con Fármaco Uruguayo. Desde el año 2010, Fármaco Uruguayo representa a Baxter en el país. Según comentó la Gerente General del laboratorio, Cra. María Inés Rodríguez, “Los avances científicos sólo tienen sentido y se transforman verdaderamente en progreso cuando llegan a las personas y mejoran sustancialmente su calidad de vida. Estos productos nos permiten completar la línea de hemostáticos que representamos de Baxter y nos brinda la posibilidad de acercar al mercado uruguayo productos innovadores gracias a una compañía internacional, reconocida por su innovación y calidad”.

- Consecuencias del sangrado quirúrgico: • Prolonga el tiempo de la cirugía. • Consumo de productos. • Riesgo de transfusión. • Complicaciones en el paciente. “CoSeal es ideal para el sellado en reconstrucciones vasculares logrando hemostasia complementaria. Además, la rapidez de su preparación y del tiempo de sellado, reduce el tiempo de la cirugía” Dr. David Roldán

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Mapa

Salud al día

El Observador

en Medicina • Noviembre 2017; Salud al día

Salud al día

Importante avance en el diagnóstico de las infecciones

Tresul presentó FilmArray, moderno equipo de diagnóstico: rápido y preciso

ilmArray es un moderno sistema que permite apoyar el diagnóstico sindrómico para una variedad de patógenos asociados a las principales infecciones respiratorias, del torrente sanguíneo, para detección de meningitis y encefalitis e infecciones gastrointestinales, así cómo genes de resistencia a los antimicrobianos. Los resultados precisos y rápidos (en menos de una hora) aportan la información necesaria para ayudar a los médicos intensivistas e infectólogos para tomar decisiones oportunas y confiables. El pasado 15 de noviembre se realizó en el hotel Sofitel de Montevideo, una Conferencia Científica de presentación de resultados de FilmArray. La apertura del evento fue realizada por Guillermo Assandri, Gerente General de Tresul, donde agradeció a los especialistas por confiar y utilizar esta nueva tecnología y agregó “Con mucho orgullo decimos que Uruguay fue uno de los tres primeros países en Latinoamérica en adoptar FilmArray, y eso es mérito de los profesionales uruguayos que rápidamente entendieron la tecnología y la incorporaron al país”. Como coordinadora del Congreso estuvo presente la Dra. Cristina Mogdasy, reconocida especialista nacional en Microbiología e Infectología, que coordinó la presentación de casos clínicos tanto de nuestro país como internacionales. La líder de opinión mundial y referente en microbiología, la Dra. Christine Ginocchio, Profesora de la Hofstra North School of Medicine y Vice Presidente Global de Microbiologic Affairs de BioMèrieux-BioFire, realizó una importante presentación del “Impacto Clínico y económico de un rápido diagnóstico sindrómico: casos clínicos en Enfermedades Infecciosas”. Posteriormente el Prof. Dr. Rolando Soloaga –Co-Director en Microbiología Clínica de la Pontificia Universidad Católica Argentina– trató el tema “Sepsis, experiencia del Hospital Naval de Argentina”, describiendo casos de pacientes evaluados con FilmArray y evaluando la eficacia de sus diagnósticos.

Por último se trataron los casos nacionales de la mano de la Profesora Dra. Gabriela Algorta, el Dr. Milton Fornella y la Dra. Claudia Gutiérrez. A su vez, Ryan Anderson, Gerente Global de Marketing de la empresa en Estados Unidos, explicó los detalles tecnológicos del producto y su funcionamiento. El sistema FilmArray, aprobado por la FDA, ha establecido un nuevo estándar en el diagnóstico molecular. Con una facilidad de uso sin igual, los paneles FilmArray en conjunto prueban más de un centenar de agentes patógenos, requiere sólo 2 minutos y brinda los resultados en 1 hora. FilmArray es la plataforma de diagnóstico molecular de elección porque

en Medicina • Noviembre 2017; Salud al día

proporciona la manera más rápida para el mejor resultado. El sistema mejora el manejo del paciente, optimiza la terapia antibiótica y es costo-efectivo. El sistema FilmArray está diseñado para ser utilizado con paneles integrales cada uno de los cuales ofrece pruebas para grupos de patógenos asociados a algunos de los desafíos de salud más acuciantes de la actualidad: • Panel Respiratorio: Prueba para un panel integrado de 20 virus y bacterias respiratorios. • Panel de cultivo e identificación de sangre: pruebas para una lista completa de 24 patógenos y 3 genes de resistencia a antibióticos asociados con infecciones del torrente sanguíneo, panel para sepsis. Con sólo una prueba se puede identificar patógenos en 9 de cada 10 hemocultivos positivos. • Panel gastrointestinal: 22 patógenos (bacterias, parásitos y virus). • Panel meningitis: 14 patógenos, analiza líquido cefalorraquídeo (LCR) para una variedad de patógenos incluyendo bacterias, virus y hongos. En el evento quedó claramente establecido que el sistema FilmArray permite la prueba simultánea de bacterias, virus, levaduras, parásitos y/o genes resistentes a los antimicrobianos en forma rápida y precisa, por lo que constituye un importante avance en la medicina y la infectología.

Montevideo Refrescos

Salud al día

Un beneficio trascendente para los afiliados al Gremio Médico del interior

El pasado viernes 6 de octubre el Comité Ejecutivo de la Federación Médica del Interior (FEMI) y firmó un acuerdo con Informédica, editora de Farmanuario, para que todos los médicos del interior puedan acceder a información médica de manera continua. A través de una suscripción corporativa de FEMI, se hace accesible el libro Farmanuario y las dos ediciones anuales de la revista Tendencias en Medicina a todo el cuerpo médico del interior. Respecto al convenio que se firmó en dicha instancia, el Dr. Gustavo Fernández -Presidente de FEMI-,expresó lo siguiente: “La Federación Médica del Interior está siempre proclive a la calificación de nuestros profesionales, a la capacitación para mejorar la asistencia.

Por ello vemos muy favorable este convenio que hicimos con Farmanuario que nos aporta información muy calificada. Tenemos en cuenta además que a los médicos jóvenes muchas veces les cuesta estar actualizados -dado lo frecuente de las innovaciones, tanto en medicamentos como en técnicas diagnósticas y terapéuticas-. Destacamos entonces la importancia de este convenio, que acerca mucho más las novedades al médico”. En el cierre de la reunión, la Lic. Griselda Castro -Directora Comercial de Farmanuario-felicitó al Comité de FEMI por haber impulsado este proyecto expresando que “agradecemos la confianza depositada y nos comprometemos a implementar de la mejor manera el Convenio, para así poder cumplir con todo el cuerpo médico del interior”.

Importante acuerdo en promoción de la Educación Médica Continua en Medicina • Noviembre 2017; Salud al día

Farmashop Gota de sangre 1/2

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Radio Oriental

Sanofi Vacuna Antigripal

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Roche Actemra

Cibeles Januvia

Puesta al día

Síndrome Metabólico -definiciones y controversiasProfesor Dr. Jorge Facal rofesor Director de Clínica Médica “1”. Hospital Maciel. P Médico Internista e Infectólogo. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay

Resumen: el síndrome metabólico engloba un

conjunto de anormalidades metabólicas consideradas como factor de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular y diabetes. Respecto a su patogenia, la resistencia a la insulina ha sido considerada como base del desarrollo del conjunto de anormalidades asociadas al sindrome. La obesidad abdominal o central sería como responsable del desarrollo de la insulino resistencia en individuos predispuestos. Las adipoquinas producidas por el tejido adiposo visceral actuarían directa o indirectamente en el desarrollo de los componentes del síndrome. En el presente artículo revisaremos la definición y diagnóstico, patogenia y controversias sobre el síndrome metabólico.

Abstract: the metabolic syndrome is a cluster of

metabolic abnormalities considered risk factors for developing cardiovascular disease and diabetes. Insulin resistance has been considered the main factor in the pathogenesis of the development of the abnormalities associated with this syndrome. Abdominal or central obesity would be responsible for the development of insulin resistance in somehow predisposed individuals. Adipokines produced in the visceral fat would play a direct or indirect role in the development of the syndreme components. In this article we review the definition and diagnosis, pathogenesis and controversial aspects of the metabolic syndrome.

Palabras clave: síndrome metabólico, insulino resistencia, patogenia, controversias. Key words: metabolic syndrome, insulin resistance., pathogenesis, controversies

Introducción El síndrome metabólico (SM) engloba un conjunto de factores de riesgo cardio-metabólico que incluye: • obesidad de distribución central (adiposidad de predominio visceral), • dislipidemia caracterizada por elevación de las concentraciones de triglicéridos y disminución de las concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), • anormalidades en el metabolismo de la glucosa e • hipertensión arterial. El síndrome se encuentra estrechamente asociado a la resistencia frente a la insulina. Estas alteraciones metabólicas e inflamatorias pueden encontrarse en diferentes estados de evolución, desde el subclínico hasta el de enfermedad avanzada y aparecer en forma simultánea o secuencial. (1-5) E-mail: jfacal@hotmail.com

El SM no es una simple definición, sino un conjunto de anormalidades relacionadas que por una combinación de factores genéticos y de riesgo junto a la alteración del estilo de vida (sobrealimentación e inactividad o disminución de actividad física), favorecen el desarrollo de las alteraciones asociadas con el síndrome. El SM se está convirtiendo en uno de los principales problemas de salud pública del siglo XXI. Su prevalencia a nivel mundial ha aumentado en los últimos años, estimándose que una de cada tres o cuatro personas mayores de 20 años, cumple criterios para diagnóstico de SM. La prevalencia aumenta con la edad y es un poco más frecuente en mujeres. (6-8) La edad de diagnóstico de personas con SM ha disminuido progresivamente a lo largo de los últimos años. Al inicio el mayor riesgo estaba en personas de 50 años o más, sin embargo, hoy se considera como grupos de riesgo a personas entre 30 a 35 años en promedio. (9,10) En la actualidad existe un incremento de obesidad y SM ya en jóvenes. Se considera que este aumento se

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Síndrome Metabólico: definiciones y controversias

Comparación de 3 de las definiciones más usadas para el diagnóstico de SM Parámetro

IDF

ATP III-AHA-NHLBI

ALAD

Perímetro de cintura ≥ 90 cm en hombres y 80 ≥ cm en mujeres (para Asia y Latinoamérica)

Perímetro de cintura > 102 cm en hombres (para hispanos > 94 cm) y > 88 cm en mujeres

Perímetro de cintura ≥ 94 cm en hombres y ≥ 88 cm en mujeres

Triglicéridos altos

> 150 mg/dl (o en tratamiento hipolipemiante específico)

≥ 150 mg/dl (o en tratamiento hipolipemiante específico)

>150 mg/dl (o en tratamiento hipolipemiante específico)

cHDL bajo

< 40 mg/dl en hombres o < 50 mg/dl en mujeres (o en tratamiento con efecto sobre cHDL)

Obesidad abdominal

PA elevada Alteración en la regulación de la glucosa

PAS ≥ 130 mm Hg y/o PAD ≥ 85 mm Hg o en tratamiento antihipertensivo

≥ 130/85 mm/Hg

PAS ≥130 mm Hg y/o PAD ≥ 85 mm Hg en tratamiento antihipertensivo

Glucemia ayunas ≥100 mg/dl o DM2 diagnosticada previamente

Glucemia ayunas ≥ 100 mg/ dl o en tratamiento para glucemia elevada

Glucemia anoraml ayunas, intolerancia a la glucosa o diabetes Tabla 1

debe, por un lado, al estilo de vida sedentario y por el otro, a la obesidad. En diversos estudios se ha demostrado que un estilo de vida inadecuado desde la infancia favorece el desarrollo del SM: • mala alimentación, • aporte calórico elevado con ingesta elevada de bebidas azucaradas y alimentos ricos en grasa, • disminución del consumo de fibra soluble, • sedentarismo, • sobrepeso y • obesidad sobre todo la abdominal. Las personas con SM duplican el riesgo de complicaciones cardiovasculares en un período de 5-10 años comparadas con individuos sanos. (11-13) Más aún, el SM aumenta hasta 5 veces el riesgo de diabetes tipo 2. (11, 1418) En este contexto, está comprobado que el diagnóstico y el tratamiento precoz disminuye el riesgo y mejora la calidad y el tiempo de vida del paciente. Si bien en un inicio podría estar presente sólo alguno de los criterios diagnósticos, la identificación de uno o más elementos del SM justifica el seguimiento y manejo clínico del paciente, ya que el riesgo aumenta con la acumulación de los factores de riesgo cardio-metabólico. El SM también se asocia a varias enfermedades vinculadas con la obesidad como el hígado graso, enfermedad renal crónica y microalbuminuria, síndrome de ovario poliquístico, trastornos del sueño incluyendo apnea obstructiva del sueño, hiperuricemia y gota. (1)

Definiciones Se han propuesto varias definiciones clínicas del SM que no contribuyen a aclarar el panorama, y además existe 34

controversia sobre si el SM es un conglomerado de síntomas o una mezcla de fenotipos independientes. Los criterios diagnósticos de síndrome metabólico (SM) han variado a lo largo de los últimos casi 30 años, así como se ha discutido extensamente su validez. En el año 1988, el Dr. Gerald Reaven describe el “síndrome X” como una serie de anormalidades que incluyen hipertensión arterial, diabetes mellitus y dislipidemia; con la resistencia a la insulina como factor o principal mecanismo fisiopatológico. (19,20) A partir de ese momento, se han publicado diferentes artículos y guías en relación al diagnóstico, prevención y tratamiento del síndrome. La Organización Mundial de la Salud (OMS), International Diabetes Federation (IDF), National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III) y la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) han propuesto criterios diagnósticos o componentes del SM. (21-29) Actualmente las definiciones más utilizadas a nivel mundial para el diagnóstico del SM son las de la IDF y del ATP III en su versión modificada. (30,24) (Ver tabla 1) Ambas definiciones reconocen la necesidad de ajustar los parámetros para el diagnóstico de obesidad abdominal a las características étnicas y regionales. Con relación a la medida del perímetro de cintura como indicador de obesidad abdominal, el ATPIII propone >102 cm en hombres y >88 cm en mujeres, valores que originalmente estaban destinados a población norteamericana aunque luego se universalizaron. La Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD) publicó en el año 2010 sus criterios diagnósticos, en base a la definición de la IDF, especificando el punto en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 33-40

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de corte del perímetro de cintura abdominal para la población latinoamericana en 94 cm en hombres y 88 cm en mujeres. (31)

Factores asociados al desarrollo de SM

Patogenia del Síndrome Metabólico No parece existir un mecanismo patogénico único que explique todas las características del SM, es muy probable que existan múltiples causas que lleven a su desarrollo. Se ha sugerido que las causas subyacentes primarias del SM son la obesidad central y la insulino-resistencia. Sin embargo, se necesita aún mayor investigación para determinar si es un único factor o varios que interactúan para determinar el cuadro clínico del SM. Los factores medioambientales como los asociados a un estilo de vida sedentario también pueden ser importantes. (Ver figura 1) El aumento del tejido adiposo, en particular la obesidad abdominal, consecuencia de dietas hipercalóricas y bajo gasto energético, determina finalmente un aumento y acúmulo de grasa a nivel visceral (depósito de tejido graso principalmente en hígado, músculo y páncreas), factores que juegan un papel primordial en la patogenia y la morbilidad del SM. (32)

El tejido adiposo El tejido adiposo es un tejido endócrino complejo metabólicamente muy activo entre cuyas funciones se destacan : • el mantenimiento del balance energético, • metabolismo de lípidos y glucosa, • modulación de la función hormonal y reproductiva, • regulación de la presión arterial y • regulación de la coagulación sanguínea. Además, desempeña un papel fundamental sobre las cascadas inflamatorias, procoagulantes, antifibrinoliticas y vasoactivas. (33,34) El exceso energético se acumula inicialmente en el tejido adiposo subcutáneo, que va aumentando por hiperplasia, es decir a partir de la proliferación y diferenciación de los preadipocitos. Posteriormente, en respuesta al exceso calórico y dado la incapacidad de expansión y almacenamiento en esta localización, se produce depósito ectópico de grasa a nivel visceral. Los adipocitos tienen aquí menor capacidad adipogénica y crecen por hipertrofia. (35) La obesidad abdominal se sitúa en primer plano en el SM y llevaría al desencadenamiento de las demás anormalidades en el síndrome, siendo la posible causa de la resistencia a la insulina en individuos metabólicamente susceptibles. (36-38)

Figura 1

La grasa depositada a nivel visceral o intraabdominal se correlaciona con inflamación, mientras que la grasa subcutánea no. (39) El tejido adiposo es un órgano que secreta una gran variedad de moléculas, conocidas como adipoquinas (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α], interleucina [IL]-6, leptina, adiponectina y resistina), que actúan en muy distintas localizaciones como cerebelo y mesencéfalo modulando el apetito, y en otros órganos como páncreas y músculo. (40,41) En aproximadamente 70-80% de los individuos obesos se produce un remodelado de la estructura del tejido adiposo por hiperplasia y principalmente por hipertrofia de los adipocitos, con disregulación funcional, estrés oxiclativo, exceso de lipólisis y producción de citoquinas inflamatorias. Las adipoquinas favorecen estados proinflamatorios y protrombóticos, que a su vez van a conducir o contribuir al desarrollo de insulino-resistencia, hiperinsulinemia, alteración en la fibrinólisis y disfunción endotelial. (35,42) Si bien el adipocito es el elemento clave de los cambios y remodelado del tejido adiposo, los macrófagos presentes en este tejido también desempeñan un papel fundamental en la respuesta inflamatoria. (35) Se desencadena así un estado inflamatorio crónico de bajo grado a nivel local, con repercusiones sistémicas conocido como lipoinflamación. La inflamación crónica ha surgido como unos de los mecanismos que relaciona la obesidad con la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus tipo 2. (35)

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Síndrome Metabólico: definiciones y controversias

Patogenia propuesta del agrupamiento de factores de riesgo cardiovascular de origen metabólico

Figura 2

Oros factores patogénicos En la patogenia del SM hay que tener en cuenta además otro grupo de factores como el estrés oxidativo, estado protrombótico, genética y herencia étnica. (Ver figura 2) En el SM existe un aumento del estrés oxidativo en el lecho vascular y disfunción endotelial, incluso antes del desarrollo de resistencia a la insulina y del estrés oxidativo sistémico. El estrés oxidativo se relaciona con diversos procesos fisiopatológicos que ocurren en el SM, tanto en su génesis como en el camino del proceso aterogénico. Se produce cuando se altera el balance entre los mecanismos antioxidantes y la producción de moléculas pro oxidante. El estrés oxidativo estimula la producción de citoquinas (IL-6, IL-8, IL-18, TNF-α, entre otras) que inician una respuesta inflamatoria y con ello una alteración en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. (43,44)

Una adipoquina en particular, la adiponectina, a diferencia del resto, se encuentra disminuida, lo que se asocia a un incremento del nivel de triglicéridos, disminución de HDL, elevación de apoliproteína B y presencia de partículas pequeñas y densas de LDL, contribuyendo al estado aterotrombótico que representa el perfil inflamatorio de la adiposidad visceral. (38,45) 36

Hiperinsulinemia y resistencia insulínica La hiperinsulinemia, promovida por las dietas hipercalóricas y el sedentarismo, se produce por aumento de la secreción pancreática y una disminución de la extracción hepática de insulina. En el desarrollo de la insulino-resistencia no sólo participan estilos de vida No saludables, sino también genéticos, lo que explicaría que existen pacientes insulino-resistentes no obesos y, al contrario, individuos obesos sin insulino-resistencia. (32) Los individuos obesos sin insulino-resistencia, denominados “obesos metabólicamente sanos”, no presentan lipoinflamación, ni ninguna de las alteraciones metabólicas típicas de los individuos obesos, aunque el riesgo de morbimortalidad en relación con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular es el mismo que en el resto de los obesos. (35) La obesidad abdominal favorece la aparición de dislipidemia e hipertensión arterial, así como la alteración de las concentraciones de glicemia en ayunas. El nexo común entre todos estos factores de riesgo es la resistencia insulínica. (46) Cuando hay resistencia a la insulina, el páncreas intenta compensar esta situación mediante un hiperinsulinismo, que puede durar años y que se traduce en una intolerancia a la glucosa. La lipotoxicidad puede predisponer a la disfunción de las células beta y llevar al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 en los individuos con SM. (40) La falta de acción inhibidora de la lipólisis sobre los adipocitos produce una activación de la lipólisis de los triglicéridos y la liberación a la circulación periférica de ácidos grasos libres. Tanto la hiperinsulinemia como estos ácidos grasos libres disminuyen la acción en el tejido adiposo de la lipoproteinlipasa, con lo que se produce un aumento de la producción de triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Además, esta lipasa impide la transferencia de ésteres de colesterol desde las partículas de VLDL a las de HDL, de tal forma que al disminuir la actividad de la lipasa se dificulta el transporte reverso de los ésteres de colesterol desde el tejido periférico hacia el hígado. (40,46) La insulina desempeña también un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de los vasos sanguíneos a través de la activación del óxido nítrico derivado del endotelio. El hiperinsulinismo y la insulinoresistencia del SM pueden promover per se la hipertensión arterial, a través de disfunción endotelial, con el consiguiente aumento del tono vascular, aumento de la interacción entre células endoteliales y leucocitos (estado proinflamatorio), además de un estado protrombótico. También inducen un aumento de la reabsorción del sodio y de la actividad del sistema nervioso simpático y en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 33-40

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activación del sistema renina-angiotensina, factores que se suman en la producción de hipertensión arterial. (40) De esta manera, las principales alteraciones metabólicas ocasionadas por la obesidad: dislipidemia, inflamación, resistencia a la insulina, diabetes, disfunción endotelial, constituyen factores de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis e hipertensión arterial. Los niveles elevados de citoquinas inflamatorias circulantes se han asociado con el proceso aterosclerótico. (47-51) La proteína C reactiva es uno de los indicadores más sensibles de la respuesta inflamatoria en este proceso. (52,53)

Controversias respecto al Síndrome Metabólico La existencia y utilidad clínica del reconocimiento del SM como una entidad distinta ha sido cuestionada ampliamente en los últimos años. Lo primero a preguntarse es si el SM constituye o no un síndrome. Una definición aceptada de síndrome es un grupo o patrón reconocible de síntomas y signos que indican un rasgo o enfermedad en particular. El concepto de SM es más amplio y comprende un grupo de factores interrelacionados que determinan un riesgo mayor de enfermedad cardiovascular y de diabetes. (54)

Uno de los argumentos para cuestionar la existencia del SM es la dificultad en demostrar una causa patogénica única. Reaven sugirió que el factor común era la resistencia a la insulina. (19,55) Sin embargo, la insulino-resistencia no puede ser definida o medida con facilidad, y por otra parte, se relaciona en forma inconsistente con los componentes individuales de este síndrome. (55-58) Como forma de salvar este escollo, las definiciones más recientes de SM se centran sobre una característica común que es la obesidad central. (24-31) Si bien la metodología para medir la circunferencia de cintura está bien definida, en la práctica clínica se da una gran variabilidad interobservador en las mediciones y una gran dependencia de la experiencia del evaluador, haciendo que esta medición tenga gran variabilidad. Los criterios diagnósticos incluyen múltiples variables estadísticamente asociadas, algunas o todas podrían estar biológicamente relacionadas. De inicio se plantean 2 interrogantes: • cuántas de estas variables deben incluirse en la definición y • cuáles son los puntos de corte que se asignan a las variables individuales.

Urufarma Tribuf

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Síndrome Metabólico: definiciones y controversias

Todos los criterios incluidos en la definición de SM son variables continuas, pero, sin embargo son considerados en forma dicotómica al momento de establecer el diagnóstico. (54-59) El riesgo relativo aumenta en forma lineal en ausencia de un punto de corte. Por esta razón, resulta discutible definir el nivel de riesgo de un sujeto usando variables dicotómicas, cuando su relación con el riesgo cardiovascular es continua. De esta forma, la dicotomía falsa de las variables de distribución continua provoca errores. No todos los criterios tienen el mismo peso para predecir el riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, la intolerancia a la glucosa por sí sola es mejor predictor de diabetes que la combinación de los otros factores del SM. Por otra parte, el riesgo cardiovascular asociado con el SM no se ha demostrado que sea mayor que la suma de sus componentes individuales y el tratamiento del SM no es diferente de la terapia de cada uno de sus componentes. (54-59) Dentro del SM se incluyen individuos con diferentes fenotipos, con indicaciones de diferentes estrategias de tratamiento. Por ejemplo, un paciente con circunferencia de cintura muy aumentada, triglicéridos elevados y glucosa en ayunas elevada requiere un manejo terapéu-

tico diferente que un paciente con hipertensión arterial, bajo nivel de HDL y triglicéridos altos. (1) Deben considerarse también las características de la población evaluada. Por ejemplo, en los ancianos, la hipertensión carece de potencia estadística dado que casi todos los individuos de este grupo son hipertensos. En consecuencia, el criterio se transforma en demasiado inclusivo. Quizás una de las controversias más importantes sobre el SM es la inclusión de personas con diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular ya establecida. La razón del diagnóstico de SM es predecir el riesgo de desarrollo de dichas patologías y actuar precozmente para evitar o retrasarlas y el daño de órganos blanco. Por esta razón, algunos autores proponen que las definiciones futuras de SM deberían excluir a personas con estas enfermedades ya establecidas. (60-65) La diabetes tipo 2, y en grado menor la intolerancia a la glucosa están asociadas con insulino-resistencia, obesidad central, hipertensión arterial y dislipidemia. La búsqueda exhaustiva y tratamiento de obesidad, hipertensión y dislipidemia ya forman parte del manejo actual de la diabetes. El manejo de los pacientes con diabetes tipo 2 debe seguir las guías clínicas, tengan o no SM. Por tanto, el

Encargo

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diagnóstico de SM no agrega nada al conocimiento y manejo de las personas con diabetes y sería redundante. El SM es una mala herramienta para estratificación de riesgo cardiovascular en sujetos asintomáticos, ya que resulta inferior a los modelos ya existentes de predicción de riesgo como el score de riesgo de Framingham. (57,59)

Existen otros factores de riesgo residuales que se asocian con enfermedad cardiovascular y metabólica que hoy no están incluidos en la definición de SM. Estos incluyen múltiples alteraciones en las lipoproteínas, incluyendo niveles elevados de apolipoproteína b y de pequeñas partículas densas de LDL, un estado protrombótico y proinflamatorio evidenciado por niveles elevados de

marcadores inflamatorios circulantes como proteína C reactiva (PCR), interleuquina 6 (IL-6) e inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), fibrinógeno y microalbuminuria. (41,47-51) Sería importante incorporar estos marcadores y reconocerlos para realizar su tratamiento, más allá del manejo estándar de los factores de riesgo ya establecidos.

Conclusiones Los defensores del síndrome metabólico SM valoran la utilidad clínica del diagnóstico en el mundo real, ya que permite a médicos de atención primaria identificar personas de riesgo sin la necesidad de tecnología sofisticada.

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Síndrome Metabólico: definiciones y controversias

Su intención no es crear una nueva enfermedad ni establecer un riesgo absoluto de enfermedad cardiovascular o diabetes, sino identificar y alertar a las personas con riesgo relativo elevado. Está claro que para establecer el riesgo absoluto se requiere conocer otros factores como colesterol LDL, historia familiar, edad y tabaquismo. La utilidad del concepto SM radica en que la identificación de uno de estos factores debe llevar a la búsqueda de los demás, estableciendo un nuevo paradigma en la prevención.

El reconocimiento de un conjunto de factores de riesgo metabólicos en la práctica clínica es una forma de identificar a pacientes que tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Los factores de riesgo se deben tratar en forma individual y prescribir cambios en el estilo de vida y manejo de peso en los pacientes obesos con múltiples factores de riesgo. (54) Recibido: 16/10/2017 Aprobado: 14/11/2017

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Puesta al día

El paciente adulto obeso – tratamiento nutricional – Licenciada Nutricionista Mercedes Delbono Licenciada en Nutrición Especialista en Nutrición en Enfermedades Crónicas No Transmisibles Ex Presidente de Sociedad Uruguaya para el Estudio de la Obesidad Clínica del Sol. Montevideo. Uruguay

Resumen: la obesidad caracterizada por un aumento de la grasa corporal es una de las enfermedades crónicas más prevalentes a nivel mundial y determina un incremento de la morbi-mortalidad. En la práctica la obesidad se estima por el índice de masa corporal, siendo la medida de la circunferencia de la cintura, usada para evaluar la grasa intraabdominal, determinante de mayor riesgo de enfermedad cardio-metabólica. El tratamiento de la obesidad debe de abordarse en forma integral, con diferentes enfoques que incluyen cambios en el estilo de vida (alimentación y actividad física), y el tratamiento nutricional constituye un componente fundamental del abordaje de esta patología.

Abstract: obesity is characterized by an increase in body fat, which is one of the most prevalent chronic diseases worldwide and determines an increase in morbidity and mortality. In practice, obesity is estimated by body mass index. The measure of the waist circumference is used to evaluate intra-abdominal fat, which is a major risk factor for cardio-metabolic disease. The treatment of obesity should be approached comprehensively, with different focus, that includes changes in lifestyle (food intake and physical activity), being the nutritional treatment a fundamental component for the approach of this pathology.

Palabras clave: obesidad, prevalencia, tratamiento, dietas hipocalóricas. Key words: obesity, treatment, prevalence, hypocalorics diets.

Introducción La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha declarado a la obesidad como el mayor problema de salud crónico mundial en adultos. Es una de las principales causas de discapacidad y muerte, afectando no sólo a adultos, sino también a niños y adolescentes(1). Cada año fallecen alrededor de 3,4 millones de adultos como consecuencia del sobrepeso y la obesidad. Además, explican el 44% de la carga de diabetes, el 23% de cardiopatías isquémicas y entre el 7 y 41% de ciertos cánceres(2). En los últimos años se ha cuestionado si la obesidad es una enfermedad (como la han definido numerosos organismos y sociedades médicas) o un factor de riesgo para enfermedades no transmisibles (ENT). A continuación se mencionan algunas consideraciones al respecto. La OMS define al sobrepeso y a la obesidad como “una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud”(3). e-mail: delbonomercedes@gmail.com

La American Association of Clinical Endocrinologists y el American College of Endocrinology (2014) la definen como “una enfermedad crónica caracterizada por procesos fisiopatológicos que resultan en el aumento de la masa del tejido adiposo, que puede aumentar la morbilidad y la mortalidad”(4). Las European Guidelines for Obesity Management in Adults (2015), expresan que “la obesidad es una enfermedad metabólica (CIE-10 código E66) que ha alcanzado proporciones epidémicas”(1). La Guía de Práctica Clínica Nacional sobre Diagnóstico y Tratamiento de la Obesidad en Adultos (2014), manifiesta que “la obesidad es un problema de salud epidémico, metabólico, crónico, heterogéneo, estigmatizado, caracterizado por un aumento de la grasa corporal cuya distribución y magnitud condicionan la salud del individuo, ubicando a la obesidad en el grupo de las enfermedades crónicas no transmisibles”(2). Recientemente la World Obesity Federation (2017), expresó su posición, considerando a la obesidad como una enfermedad crónica, progresiva y recidivante. La

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El paciente adulto obeso

obesidad es analizada desde un punto vista epidemiológico, con un agente que afecta al huésped y produce la enfermedad. El alimento es el agente primario, particularmente, los alimentos de elevada densidad energética como: grasas y bebidas azucaradas. La abundancia de alimentos, a lo que se agrega, la baja actividad física y otros varios factores ambientales, interactúan con la susceptibilidad genética del huésped para producir un balance energético positivo(5). Aunque la obesidad es una ”enfermedad no transmisible”, su modelo epidemiológico, nos indica que tiene una serie de características en común con una “enfermedad transmisible” incluyendo agentes medioambientales y las respuestas del huésped a estos agentes (5).

Prevalencia mundial del sobrepeso y la obesidad Según OMS en 2014, más de 1.900 millones de adultos de 18 años o más, tenían sobrepeso, de los cuales, más de 600 millones eran obesos y según las estimaciones unos 41 millones de niños menores de cinco años tenían sobrepeso o eran obesos. Entre 1980 y 2014, la prevalencia mundial de obesidad se ha más que duplicado(3).

Prevalencia de sobrepeso y obesidad en Uruguay La 2ª Encuesta Nacional de Factores de Riesgo de Enfermedades No Transmisibles (2013), determinó que en ese año la prevalencia de sobrepeso y obesidad en

personas de 25 a 64 años, en Uruguay, era de 64,9%. En el año 2006 esa cifra era de 56,6%, esto representa un aumento de 8,1%(6).

Patogenia de la obesidad La causa fundamental del sobrepeso y la obesidad es un desequilibrio energético entre calorías consumidas y gastadas(3). Interacciones complejas entre factores biológicos (genéticos y epigenéticos), comportamientos, factores sociales y ambientales (incluyendo el estrés crónico) están involucrados en el balance energético y las reservas de grasa. El rápido aumento de la prevalencia de la obesidad en los últimos 30 años es principalmente el resultado de influencias culturales y ambientales(2). Dentro de estas últimas, el aumento del consumo de alimentos ultraprocesados, caracterizados por poseer un contenido elevado de grasas, hidratos de carbono (HC) refinados y calorías, se suma a un modo de vida cada vez más sedentario, contribuyendo al aumento de la prevalencia de obesidad. En la tabla 1 (OMS) se presentan los factores etiológicos que pueden estar relacionados al aumento perjudicial del peso.

Definición y clasificación de la obesidad La obesidad es una enfermedad crónica caracterizada por un aumento de las reservas de grasa corporal, que

Resumen de la solidez de los datos sobre los factores que pueden promover el aumento de peso y la obesidad o proteger contra ellos Evidencia

Menor Riesgo

Relación convincente

Actividad física regular. Ingesta elevada de polisacáridos no amiláceos (fibra alimentaria).

Relación probable

Entornos escolar y familiar que favorecen una selección de alimentos saludables para los niños. Lactancia materna.

Relación posible

Alimentos de bajo índice glucémico.

Datos Mayor frecuencia insuficientes de comidas.

Sin Relación

Mayor Riesgo • Modos de vida sedentarios. • Ingesta elevada de alimentos ricos en energía y bajos en micronutrientes.

• Publicidad masiva de alimentos ricos en energía y lugares de comida rápida. • Ingesta elevada de refrescos y jugos de frutas azucarados. • Condiciones socioeconómicas adversas (en países en desarrollo, especialmente las mujeres). • Porciones grandes. Contenido de • Alta proporción de alimentos preparados proteínas de fuera de casa (países desarrollados). la alimentación. • Alternancia de períodos de seguimiento de una dieta estricta y períodos de desinhibición. Alcohol.

Modificado de: OMS/FAO. Recomendaciones para la prevención del aumento excesivo de peso y la obesidad. Ginebra. 2003. Dieta, Nutrición y Prevención de Enfermedades Crónicas. Informe de una Consulta Mixta de Expertos. 68-78(7)

Tabla 1

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Puesta al día

Delbono M

Clasificación del exceso de peso en adultos según IMC IMC (kg/m2)

Clasificación Peso insuficiente

<18,5

Intervalo normal 18,5-24,9 Sobrepeso ≥ 25,0 Preobesidad 25-29,9 Obesidad de tipo I 30-34,9 Obesidad de tipo II 35-39,9 Obesidad de tipo III ≥ 40,0

Riesgo de comorbilidad Bajo

(pero mayor riesgo de otros problemas clínicos)

Medio Mayor Moderado Grave Muy grave

OMS/FAO. Recomendaciones para la prevención del aumento excesivo de peso y la obesidad. Ginebra. 2003. Dieta, Nutrición y Prevención de Enfermedades Crónicas. Informe de una Consulta Mixta de Expertos. 68-78(7)

Tabla 2

se suele estimar por el IMC (índice de masa corporal), el cual se calcula dividiendo el peso (en kg) por la talla al cuadrado (en metros). En adultos (mayores de 18 años) la obesidad se define por un IMC ≥30 kg/m² y el sobrepeso por un IMC entre 25 y 29,9 kg/m² (Ver Tabla 2)(1). El IMC no es válido en ciertas condiciones, por ejemplo: un atleta fuertemente musculado tendrá un incremento de masa muscular que altera los valores del IMC(8). La bioimpedancia puede tener utilidad en consultas especializadas dentro de la evaluación inicial en obesidad, aunque no presenta evidencia de superioridad diagnóstica para la determinación de la adiposidad general comparándola con el IMC(2). Más allá del IMC, la distribución de la grasa corporal modifica el riesgo para la salud del individuo. Si el tejido adiposo se acumula en la mitad superior del cuerpo, en especial aquel que se deposita en el ab-

Circunferencia de la Cintura/Riesgo de Patología Metabólica, Adaptado de IDF Y ATP III Riesgo aumentado

Riesgo significativamente aumentado

Hombres

≥ 94 cm

≥ 102 cm

Mujeres

≥ 80 cm

≥ 88 cm

Irrazábal E. Definición y Clasificación de la Obesidad. En: Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular, Manual Práctico de Obesidad en el Adulto. Atención Primaria -Montevideo-2009: 10-13. (9) URL Disponible en: http://www.cardiosalud.org/files/documents/ chscv_manual_de_obesidad_en_baja.pdf

Tabla 3

domen (obesidad androide, central o centroabdominal), se asocia con mayor frecuencia de riesgo de diabetes y de enfermedad cardiovascular (CV)(9), constituye un elemento mayor para el diagnóstico de síndrome metabólico, según el European Group For The Study Of Insulin Resistance (EGIR), la International Diabetes Federation (IDF) y el Adult Treatment Panel III (ATP III) del National Cholesterol Education Program (NCEP)(1). La circunferencia de la cintura (CC), medida en el punto medio entre el reborde costal y la cresta ilíaca, se acepta como medida clínica indirecta de distribución central de la grasa corporal y resulta buen indicador de riesgo CV(9). La CC es esencial en pacientes con peso normal o con sobrepeso leve según el IMC. De esta manera, se podría identificar con mayor facilidad a aquellos individuos metabólicamente obesos pero con peso normal(10). La IDF definió a la obesidad central, en europeos con CC ≥ 94 cm en hombres y ≥ 80 cm en mujeres(11). Nuestra población de origen mayoritariamente europeo, se adapta mejor a estas medidas de IDF de riesgo metabólico(12) (Ver Tabla 3). Tanto el IMC como la cintura aumentan en paralelo con la edad, así como sus potenciales comorbilidades. Los riesgos asociados al aumento del IMC comienzan por encima de 25 Kg/m2(2). Independientemente del IMC la CC > 88 cm en mujeres y > 102 cm en hombres se relaciona con riesgo cardiometabólico muy aumentado. En presencia de valores de IMC ≥35 kg/m2, la utilidad de la determinación de la CC para la estimación del riesgo es baja y no modifica el nivel de riesgo estimado a través del IMC(10).

Comorbilidades asociadas a la obesidad El tejido adiposo es un órgano complejo, metabólicamente muy activo, y es capaz de producir más de 120 sustancias, muchas de las cuales son responsables de las comorbilidades endócrino metabólicas de la obesidad. Dentro de las comorbilidades asociadas a la obesidad se encuentran: Riesgo relativo (RR) >3 • litiasis vesicular, • hígado graso, • dislipemia, • síndrome metabólico y • apnea del sueño. RR 2-3 • enfermedad coronaria y cerebrovascular, • insuficiencia cardíaca, • hipertrofia ventricular izquierda, • hipertensión y • osteoartritis. RR 1-2 • cáncer (mama, endometrial, colorrectal, hepático, próstata, vesícula),

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El paciente adulto obeso

• alteraciones hormonales reproductivas, • alteraciones en la fertilidad (anovulación, disminución de niveles de testosterona), • dolor lumbar y • aumento de riesgo anestésico(2).

Objetivos del tratamiento del paciente obeso El tratamiento del paciente obeso tiene como objetivos: • la pérdida de peso, • la prevención y/o la mejoría de las enfermedades asociadas, • la mejoría de la salud emocional y • la prevención de la ganancia de peso(2). Las European Guidelines for Obesity Management in Adults (2015) hacen énfasis en la CC, el mejoramiento de la composición corporal, lograr mejorar o mantener la masa libre de grasa y disminuir la masa grasa. Propone establecer metas realistas, individualizadas y cambios de estilo de vida sostenibles a largo plazo, estableciendo como meta de descenso de peso un 5-15% en 6 meses, o disminución de 0,5-1 kg/semana(1). Un objetivo similar formula la AHA/ ACC/TOS (2013): descenso de: 5-10% del peso inicial en 6 meses(13). Mientras que la Guía de Práctica Clínica Nacional sobre Diagnóstico y Tratamiento de la Obesidad en Adultos (2014), propone la reducción del 5 al 10% del peso inicial del paciente a los 12 meses, individualizando el objetivo según la presencia de comorbilidades y del IMC previo. En individuos con IMC entre 25-35 Kg/m2 plantea la pérdida del 10% y con IMC mayor a 35 Kg/m2 un descenso de 15-20% del peso. La reducción ponderal determina beneficios en las comorbilidades asociadas: presión arterial, diabetes, osteoartritis, perfil lipídico, patologías respiratorias como el asma y las apneas del sueño, los que guardan una relación lineal con el descenso de peso, evidenciándose en hombres como en mujeres(2). Beneficios clínicos significativos pueden lograrse incluso con una pérdida de peso del 5-10% mediante la modificación del estilo de vida: alimentación y aumento de la actividad física(1). Otra expectativa terapéutica es un descenso de 5 a 10% del peso en 6 a 12 meses, mantenimiento a largo tiempo del peso alcanzado y una velocidad de pérdida de peso no mayor al 1% por semana. La frecuencia de control del tratamiento es de 1 vez por semana el primer mes, luego cada 15 días hasta el 6º mes(10). Para establecer el tratamiento se debe de evaluar la presencia de síntomas y causas subyacentes, las comorbilidades y factores de riesgo, la historia de pérdida de peso, el estilo de vida (alimentación y actividad física), el comportamiento alimentario, las tentativas de dietas anteriores, depresión y trastornos del estado de ánimo, estrés psicológico crónico, la potencial pérdida de peso para mejorar la salud, la motivación para el cambio y las 46

barreras para la pérdida de peso(1), así como la evaluación antropométrica(2). El tratamiento debe de ser realizado en forma integral, por un equipo multidisciplinario, incluyendo dos pilares básicos: dieta adecuada y actividad física. La aplicación de las herramientas cognitivo-comportamentales son oportunas en éste tipo de pacientes. En algunos casos será necesario farmacoterapia y en pacientes específicos cirugía bariátrica. La dieta constituye un pilar fundamental, tanto en la prevención como en el tratamiento de la obesidad(14).

Tratamiento nutricional Indicaciones del programa de tratamiento nutricional del sobrepeso y la obesidad Se debe implementar un programa de tratamiento nutricional del sobrepeso y la obesidad en caso de: • IMC ≥ 25 kg/m2 con o sin factores de riesgo. • IMC < 25 kg/m2 con valores elevados de CC(9). Etapas del descenso de peso El tratamiento nutricional debe: • ser realizable por un espacio de tiempo prolongado, • ser eficaz a largo plazo, ha de mantener el peso perdido, • debe prevenir futuras ganancias de peso, • conllevar una función de educación alimentaria que destierre errores y hábitos de alimentación inadecuados, • disminuir los factores de riesgo cardiovascular asociados a la obesidad (hipertensión arterial, dislipemia, prediabetes o diabetes mellitus), • inducir una mejoría psicosomática, con recuperación de la autoestima y • aumentar la capacidad funcional y la calidad de vida(13). Además el plan de alimentación debe de ser personalizado, placentero y seguro(10), y debe contemplar las preferencias de cada paciente y ser planificado para facilitar la adherencia a largo plazo(14). La selección de una dieta inadecuada, no sólo podría ser ineficaz en alcanzar el objetivo de pérdida de peso, sino que podría acarrear consecuencias adversas. A la hora de valorar las características de los diferentes tipos de dietas se deben considerar además estos aspectos y no limitarse a su efecto sobre la pérdida de peso(14). Dieta moderadamente hipocalórica La dieta moderadamente hipocalórica equilibrada es el tratamiento dietético más recomendado por los distintos organismos y sociedades científicas. No existe un acuerdo unánime sobre que se considera una “dieta hipocalórica equilibrada”. En general, se denomina a la dieta con un déficit calórico de entre 500 y 1.000 Kcal/ día, no diferenciándose de forma importante la distrien Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 43-50

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El paciente adulto obeso

bución de los macronutrientes de lo recomendado para la población general(14). Las dietas hipocalóricas balanceadas o dietas de déficit equilibrado, aportan 1,200 Kcal/día o más, las que proporcionan menos de estas calorías podrían producir deficiencias de micronutrientes, que podrían influir negativamente no sólo sobre el estado nutricional sino en el resultado del tratamiento del peso. Las European Guidelines for Obesity Management in Adults (2015) y las AACE/ACE Guidelines proponen una reducción calórica de: 500-1.000 Kcal/día(1,4), lo que determina un descenso de peso entre 0,5 y 1 kg/semana, equivalente a un 8% de pérdida ponderal en un período promedio de 6 meses(14). Se recomienda evitar planes alimentarios que aporten menos de 1.200-1.500 Kcal/día en mujeres y hombres, respectivamente, o que resulten inferiores al gasto metabólico basal del paciente(10). Las dietas equilibradas hipocalóricas logran una pérdida de peso clínicamente significativa, independientemente de cuál macronutriente enfatizan. La proporción de macronutrientes de diferentes dietas (baja en grasa, baja en carbohidratos o alta en proteínas, etc.), no son mejores que los de una dieta hipocalórica equilibrada, excepto dietas de baja carga glicémica a corto plazo. Las dietas equilibradas hipocalóricas pueden ser adaptadas a los pacientes en función de sus preferencias personales y culturales, lo que mejora la posibilidad de éxito a largo plazo (por ejemplo, la dieta mediterránea). Es adecuada la disminución de 15-30% de la ingesta (calorías) habitual, sin embargo la subnotificación del consumo por parte del paciente obeso es común. Otra opción es el uso de tablas que determinan los requerimientos energéticos que consideran el sexo, la edad, el IMC y el nivel de actividad física del paciente(1). La AHA/ACC/TOS Guideline for the Management of Overweight and Obesity in Adults propone cualquiera de los siguientes métodos para el descenso de peso: • un aporte de 1.200-1.500 kcal/día para las mujeres y 1.500-1.800 Kcal/día para los hombres; • un déficit energético de 500 Kcal/día o 750 Kcal/día; • una de las dietas basadas en la evidencia que restringen cierto tipos de alimentos (ej. alimentos altos en carbohidratos, alimentos bajos en fibra o alimentos ricos en grasa) para crear un déficit de energía por la reducción de la ingesta de alimentos(13). Se debe hacer énfasis en la realización de un plan de alimentación saludable, evitar las dietas de moda e incluir alimentos de todos los grupos(15).

Dietas de muy bajo valor calórico Se puede considerar el uso de dietas de muy bajo valor calórico (DMBVC), de menos de 1.000 Kcal en adultos con obesidad debidamente seleccionados y con causas que justifiquen un descenso de peso a corto plazo(2). 48

Estas dietas estarían indicadas en pacientes en preoperatorio de cirugía bariátrica con esteatosis hepática y aumento del riesgo quirúrgico(14), sólo pueden utilizarse como parte de un programa global(1), bajo la supervisión de un médico especialista(2), debido a los riesgos que involucra su uso(10). Los DMBVC usualmente proporcionan menos de 800 Kcal/día o 6–10 Kcal/kg/día(10). Solo pueden ser realizadas como máximo durante 6-12 semanas(2), o 12-16 semanas en forma continua, siendo necesaria la suplementación vitamínica y mineral(10) para evitar deficiencias, ya que no aseguran cubrir el requerimiento del 100% de vitaminas y minerales(2).

Recomendaciones de composición de nutrientes de la dieta Hipocalórica

Nutrientes

Calorías Grasa total Grasa saturada Grasas trans

Documento de Consenso sobre el Abordaje Consenso Nutricional del Paciente Fesnad-Seedo(14) con Sobrepeso y Obesidad. Sociedad Argentina de Nutrición (10) Déficit de Déficit de 500 a 1.000 500-600 Kcal/día. Kcal/día 25-35% del VCT 30% del VCT <7 % del VCT <7% del VCT <1 % del VCT, con reemplazo <2 % del VCT por grasas saludables: omega 3 y 9

Acidos grasos <7 % del VCT poliinsaturados Grasa 15-20% del VCT monoinsaturada 45-60% del VCT con disminución 45-55% del VCT de carbohidratos refinados Proteínas 15-25% del VCT 15-20% del VCT Fibra 20-40 g Cloruro de sodio <5 g/d (sodio)* (menos de 2 g/d) Frutas y Consumo verduras * > 400 g/d Hidratos de carbono

AGM: ácidos grasos monoinsaturados; AGP: ácidos grasos poliinsaturados; AGS: ácidos grasos saturados; AGT: ácidos grasos trans; VCT: valor calórico total. Los porcentajes de macronutrientes (grasas, proteínas e HC) así como la relación de ácidos grasos se adecuarán según la presencia de patologías asociadas (diabetes, etc.). La cantidad de sodio se deberá de disminuir, según las pautas nutricionales específicas, en caso de HTA. * Ministerio de Salud Pública. Dirección General de la Salud. Metas Nutricionales Para La Población Uruguaya. Manual para la Promoción de Prácticas Saludables de Alimentación en la Población Uruguaya. Uruguay. 2005.(16)

Tabla 4 en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 43-50

Puesta al día

Delbono M

Si bien algunas de estas dietas producen a corto plazo una pérdida de peso importante, esta no se mantiene en el tiempo(10), y la reganancia de peso posterior se produce con mayor aumento de masa grasa; y no existen diferencias estadísticamente significativas cuando se mide el peso al año(2). Este tipo de dietas pueden generar osteoporosis, litiasis vesicular, sarcopenia, pérdida de masa ósea, re ganancia de peso, trastornos alimentarios y arritmias cardíacas, entre otras complicaciones(10). No se debe de indicar las DMBVC a personas con diabetes 2 descompensada, diabetes tipo 1, uso de insulina, enfermedad coronaria, trastornos psiquiátricos y alimentarios, embarazadas o mujeres amamantando, enfermedad renal o hepática, consumo de alcohol o de drogas, cáncer y malabsorción intestinal(2). No se observan diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes planes alimentarios medidos a largo plazo.

Dietas que modifican grasas versus hidratos de carbono En comparación con una dieta baja en grasas (DBG), una dieta baja en hidratos de carbono (DBHC) logra una mayor pérdida de peso a 6 meses, al año o más el descenso de peso es similar en ambas. A un año o más, una DBHC produce un mayor incremento de lipoproteínas de alta densidad (HDL), y mayor disminución de triglicéridos (TG), que una dieta baja en grasas saturadas (DBGS), en ese período una DBGS produce mayor disminución de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las DBHC ocasionan más efectos adversos que las DBG, pudiendo incrementar la mortalidad si las grasas son de origen animal. Por lo tanto para incrementar el efecto de la dieta en la pérdida de peso no se recomienda disminuir la proporción de hidratos de carbohidratos (HC) e incrementar la de grasas. Tampoco se recomienda la disminución del índice glicémico (IG) o de la carga glicémica (CG) como estrategia específica en el tratamiento dietético de la obesidad(14). Dieta hiperproteica La dieta hiperproteica (DHP) puede lograr, a menos de 6 meses, mayor pérdida de peso que una dieta convencional rica en HC, pero no al año o más. Este tipo de dieta favorece la preservación de la masa magra mejor que una dieta rica en HC. Para lograr el mantenimiento o el incremento de la masa magra, durante la dieta hipocalórica, resulta eficaz aumentar el aporte de proteínas por encima de 1,05 g/kg, debiéndose limitar las proteínas de origen animal para prevenir un mayor riesgo de mortalidad total y cardiovascular a muy largo plazo(14). Debemos además considerar que la reducción significativa de HC (< 45%) y/o el incremento de proteínas (> 1,5 g/kg/día), podrían asociarse con la aparición de efectos adversos(10).

Si bien continúa el debate acerca de la proporción óptima de macronutrientes que genere una mayor pérdida de peso, existe fuerte evidencia respecto a la muy pobre adherencia que las personas presentan frente a las dietas más extremas o nutricionalmente desbalanceadas. Esto implica un elevado riesgo de abandono de la dieta, con reganancia de peso asociada(10). En la tabla 4 se detallan las recomendaciones de nutrientes de la dieta hipocalórica según el Consenso FesnadSeedo(14) y el documento de Consenso sobre El Abordaje Nutricional del Paciente con Sobrepeso y Obesidad de la Sociedad Argentina De Nutrición(10).

Otras consideraciones sobre el tratamiento nutricional Se recomienda una frecuencia de 4 ingestas diarias en horarios flexibles y colaciones opcionales e implementar estrategias para el control de las porciones. La velocidad del descenso no debe ser mayor al 1% del peso actual por semana(10). Se desaconseja el descenso rápido porque se observan potenciales riesgos para la salud. Se define como descenso rápido a la pérdida de peso de más de 1,5% por semana, por más de cuatro semanas. Algunos riesgos incluyen litiasis vesicular y pérdida de masa ósea(2).

Peso cíclico Es definido por la pérdida y recuperación repetidas del peso corporal, puede estar relacionado con un mayor riesgo de hipertensión, dislipemia y enfermedad de la vesícula biliar. Se ha asociado con trastornos psicológicos y depresión, pudiendo requerir atención psicológica y/o terapia antidepresiva(1). Mantenimiento de peso La segunda etapa del tratamiento del paciente obeso es el mantenimiento del peso perdido. La prevención de la reganancia de peso, luego del descenso, es tan importante como la primera fase y requiere cada fase aprendizaje de estrategias y de habilidades. Se considera como oscilación normal, en esta etapa, la variación de hasta 2 kg de peso(10). Los pacientes que han perdido peso deberían de participar a largo plazo (≥1 año) en un programa integral de mantenimiento de la pérdida de peso. Estos proveen un contacto regular (mensual o más frecuentemente) con un intervencionista capacitado, que los ayude a realizar altos niveles de actividad física (200-300 min/ semana), monitorear el peso corporal regularmente (semanalmente o con más frecuencia), y consumir una dieta reducida en calorías (necesaria para mantener un peso corporal más bajo). Luego del año, la frecuencia de los controles debería de ser al menos dos veces al año(10).

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El paciente adulto obeso

El paciente obeso debe de comprender que, dado que la obesidad es una enfermedad crónica, el control del peso deberá de mantenerse durante toda la vida(1).

Actividad física Se recomienda prescribir ejercicio aeróbico moderado para bajar de peso, ya que la dieta asociada al ejercicio es más eficaz que el ejercicio y la dieta aislados. El ejercicio aeróbico moderado genera reducción de peso con gradiente dosis-respuesta entre la cantidad de ejercicio y la cantidad de pérdida de peso y de masa grasa. Se entiende por ejercicio aeróbico moderado: tres sesiones de 30 minutos cada una por semana a una tasa de 65% a 75% de la frecuencia cardíaca máxima(2). Combinada con 1-3 sesiones por semana de ejercicio de resistencia(1). El ejercicio físico contribuye a la pérdida de peso, a la disminución de la incidencia de diabetes, a la mejoría del perfil lipídico y de la glicemia en ayunas(2), entre otros beneficios.

Terapia de modificación del comportamiento

que brinda herramientas a la persona obesa con el fin de generar habilidades o destrezas que le permitan alcanzar un peso corporal más saludable y mantener el descenso de peso.

Conclusiones Las modificaciones del estilo de vida en el tratamiento de la obesidad, son un factor primordial para el descenso de peso, disminuir el riesgo y mejorar (si ya están presentes) las numerosas patologías asociadas al sobrepeso y mantener el peso perdido. El tratamiento nutricional deberá de ser individualizado, adaptado a las características particulares de cada persona para mejorar su adherencia, siendo esto un requisito indispensable para lograr los objetivos. La dieta moderadamente hipocalórica equilibrada es el tratamiento dietético más recomendado por los distintos organismos y sociedades científicas. Dado el carácter crónico de la obesidad es necesario un seguimiento y supervisión continua para prevenir la recuperación del peso, monitorear los riesgos de enfermedad y tratar las comorbilidades.

Se recomienda un abordaje conductual asociado al plan alimentario y a la actividad física sostenida(1). Ya

Recibido: 05/04/2017 Aprobado: 10/05/2017

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Gador Sinlip

Inhibidores de la Bomba de Protones: mitos y realidades

Azul FM Poder Ciudadano

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Opinión de expertos

Inhibidores de la Bomba de Protones -mitos y realidadesSociedad de Gastroenterología del Uruguay (SGU)

Cruells Alvarez, María Troncone, Fabiana De Souza, María Gutiérrez Galiana, H Terra, María Szafer, Ethel

Gardil, Inés Rodríguez, Ana Laura Ibargoyen, José P. Annuiti, Guido Stefanolli, Claudia Torres, Cecilia

Introducción En la historia de la Gastroenterología y de la Medicina en general, podemos decir que la aparición de los inhibidores de la bomba de protones (IBP), cuyo fundador fue el viejo y aún vigente omeprazol, marcaron un antes y un después. Desde su aparición, la efectividad y seguridad de estos fármacos, los hace únicos. Incluso son capaces de actuar plenamente sin necesidad de asociarse con otros fármacos. Su uso se ha generalizado en el mundo, debido a que inhiben la acidez de modo irreversible y su efecto es más prolongado. Son uno de los grupos farmacológicos más recetados a nivel mundial y por tanto, con mayor rendimiento económico en el Sistema Nacional de Salud. Actualmente se estima, que alrededor del 60-70% de las personas que consumen prazoles, no poseen una indicación formal, pero la sensación de bienestar provocada y la amplia dieta que posibilitan, sumado a su venta libre, llevan a su consumo masivo. Éste no es un problema menor, debemos educar a nuestra población, sobre la importancia del uso consciente y racional de estos fármacos. Cualquier medicamento utilizado con una correcta prescripción puede llevar al control o curación de una enfermedad, pero usado de manera incorrecta, puede tener efectos adversos serios. Esto no necesariamente significa que ese fármaco pase a ser un mal fármaco. En tal sentido, debemos ser extremadamente cuidadosos y responsables de nuestras prescripciones. En los últimos años, se ha intentado frenar ese consumo, a través de la adjudicación a los IBP de posibles efectos adversos serios, que han llegado a crear cierta alarma social. Se agrega incluso información inadecuada que también ha alcanzado al cuerpo médico, quienes modifican estas prescripciones por fármacos de menor efectividad y consecuencias más serias, que generan un costo aún mayor, al sistema de salud. La SGU desea adoptar una postura institucional responsable ante estos hechos. Por ello, nos hemos planteado como objetivo revisar la múltiple literatura disponible y en una segunda etapa, consensuar con el resto de los

Pagani, Leticia Suárez. Leticia Gutiérrez Galiana, E Batalla, Carlos Pérez Medeiros, Alicia San Martín Javier

actores, partiendo desde la Cátedra hasta las diferentes sociedades de especialidades involucradas (Medicina Interna, Cardiología, Nefrología, Reumatología, Hematología, Neurología, etc.). Por otra parte, la Comisión Directiva asume la responsabilidad durante su ejercicio de mantener actualizada la información y frente al surgimiento de nuevas evidencias, reafirmar o corregir su posicionamiento. El dinamismo de estos hechos amerita que nuestra actitud también se mantenga dinámica. Los múltiples trabajos realizados concluyen que los IBP son fármacos seguros, siendo los beneficios de su utilización a corto o largo plazo, mayores que los posibles efectos secundarios, siempre que estén indicados, que se utilicen en dosis adecuadas y por tiempos bien establecidos. Incluso hay situaciones en las cuales la utilización de inhibidores es aconsejada para toda la vida del individuo, sin que esto conlleve hasta la fecha, riesgos mayores. El ejemplo más parecido es el uso de los corticoides. Fueron descubiertos en la década del 30, poseen efectos adversos bien demostrados, algunos de ellos serios, pero es indiscutible el beneficio que nos otorgan en situaciones bien establecidas, al punto que nadie se plantea sus efectos adversos, sino que prioriza sus beneficios. La garantía más importante que se tiene referente a los IBP, es que la FDA (Food Drug Association) y la EMA (European Medication Agency) mantienen su aprobación para estos fármacos e incluso en Estados Unidos como en la mayoría de los países europeos, son medicamentos de venta libre. Es reconocido el prestigio y la seriedad de ambas agencias que para la aprobación de un fármaco exigen dos requisitos fundamentales: eficacia y seguridad. También sabemos que cuando un fármaco escapa a su confianza, le es retirada su aprobación. En Gastroenterología, tenemos el antecedente de un fármaco que fugazmente pasó por el mercado uruguayo, el tegaserod, que fue retirado por efectos adversos. A continuación, analizaremos las consultas más frecuentes vinculadas con los efectos adversos, adjudicados al omeprazol y sus derivados.

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IBP y Metabolismo Fosfocálcico Desde hace varios años se vienen realizando estudios observacionales(1,2) y meta-análisis(3-7) con el fin de evaluar la asociación entre el uso de los IBP -solos o en combinación con bifosfonatos- y el riesgo de fracturas óseas. Estos trabajos han asociado el uso de IBP con un mayor riesgo de fracturas óseas secundarias a osteoporosis, principalmente a nivel de cadera y columna vertebral. Sin embargo, el peso de dicha asociación es bajo, en virtud de la concurrencia de factores de confusión como son la edad, el índice de masa corporal, el sexo femenino, la ingesta de otros fármacos, caídas previas, consumo de tabaco y alcohol. Todos ellos por sí mismos, aumentan el riesgo de fracturas. Desde el punto de vista fisiológico, el pH ácido del estómago ioniza y disuelve las sales de calcio, transformándolas en cloruro de calcio. Este libera ion calcio altamente hidrosoluble y se absorbe rápidamente a nivel del intestino delgado. Los IBP aumentan el pH gástrico y llevan a una disminución de la absorción de sales de calcio, con hipocalcemia. Para intentar corregir esta situación, la paratiroides hace que se produzca un aumento de la resorción ósea por los osteoclastos y que aumente la absorción intestinal de calcio. Es por ello, que algunos estudios sostienen que con el uso crónico (mayor a 18 meses) de IBP a dosis estándar o mayores, se produce un hiperparatiroidismo sostenido que llevaría a la disminución de la densidad ósea y un mayor riesgo de fracturas (8-11). Sin embargo, más allá de la lógica de esta hipótesis, múltiples autores no han podido demostrar que los IBP alteren el proceso de remodelación ósea (11) , disminuyan la absorción de calcio (12-14) ni produzcan cambios significativos en la densidad mineral ósea (15-21). La asociación entre consumo de IBP y fracturas óseas parece ser más clara cuando se utilizan dosis elevadas de los mismos en forma sostenida, sobre todo en cadera, muñeca y columna. Este aumento de riesgo estaría entre 10 y 40%. Sin embargo -aunque probable- no existe una relación bien establecida entre mayor tiempo de consumo y dosis (17,22,24,25-27). Queremos destacar una vez más, que en el momento de sacar conclusiones existen factores de confusión relacionados per se con el riesgo de fracturas óseas. Ellos son: • edad avanzada, • sexo femenino, • índice de masa corporal elevado, • consumo de alcohol y tabaco, • historia previa de caídas o fracturas, • enfermedades neurológicas y hematológicas, • otras comorbilidades y • el uso de ciertos fármacos como antidepresivos, corticoides, ansiolíticos, antipsicóticos, antiepilépticos, diuréticos o antidiabéticos. La osteoporosis y las fracturas son de importancia relevante en la edad avanzada dadas sus consecuencias invalidantes y el mal pronóstico que implican, sin embargo, algunos estudios sostienen que la evidencia clínica de la potencial relación entre las mismas y la administración de IBP es limitada (28). 54

Kaye y Jick, (29) realizaron un estudio con alrededor de 15000 pacientes sin factores de riesgo de fractura de cadera. Habían excluido de una muestra mayor 4500 pacientes por tener factores confusionales. Sus conclusiones son que el uso de IBP no aumenta el riesgo de fracturas en pacientes sin factores de riesgo importantes: RR 0,99 (IC95%: 0,7-1,1). Otro estudio realizado por Vera Rodríguez y colaboradores en Madrid, de tipo observacional, transversal y abierto con 411 pacientes, de los que 54% recibían IBP (con una media de edad de 63,3 años) y 46% que no lo recibían (mediana de edad 50,9 años), concluyó que el primer grupo presentaban mayor prevalencia. Sin embargo, hay factores de desviación, como la edad, que es notoriamente mayor en el grupo que consumía IBP. El mismo estudio agrega que, sólo el 40% de los pacientes que recibían IBP tenían indicación de uso correcta (30). Teniendo en cuenta la variable etaria, concluyen que el uso de IBP se asocia a un mayor riesgo de fracturas óseas, sin poder concluir que exista una relación causal. Por tanto, no podemos recomendar suspender el tratamiento con IBP con el fin de evitar fracturas óseas. Es oportuno insistir en evitar la prescripción inadecuada, buscando la dosis y el tiempo de tratamiento mínimo eficaz (31,32) , así como tener en cuenta la comorbilidad del paciente y la presencia de factores de riesgo de fractura.

IBP y riesgo de Demencia En la etiopatogénesis de la Enfermedad de Alzheimer (EA), el principal evento es el procesamiento anormal por parte de la proteína precursora amiloide (APP), del péptido beta amiloide (sus funciones, no vinculadas a la EA son antioxidantes, antimicrobianas, regulan el transporte de colesterol y se relaciona con el metabolismo del ATP) dando como resultado la formación de una variante, el beta amiloide fibrilar (BAF). Este es fagocitado por la microglia cerebral y digerido por ácido a nivel lisosomal (33). Los lisosomas de los pacientes con EA son menos ácidos y por tanto, menos capaces de realizar el aclaramiento del BAF (33). Las ATPasas vacuolares, abundantes en la microglia y fagocitos, acidifican los lisosomas al bombear protones hacia el interior de estas estructuras. Los IBP, al atravesar la barrera hemato-encefálica podrían inhibir la acción de las ATPasas vacuolares (34) . Como consecuencia, se acumula BAF en las placas seniles del cerebro de los pacientes con EA. Estas placas no son exclusividad de la EA, observándose en otras demencias (demencia de Lewys), miopatías, angiopatía amiloide, etc. (35) El uso crónico de IBP podría exponer al cerebro humano a cantidades elevadas de estas drogas favoreciendo el medio básico en los lisosomas y en consecuencia, disminuyendo la degradación del BAF. De lo anterior se desprende que el uso crónico de IBP podría ser un factor de riesgo de EA (33). En el 2015, un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico en atención primaria, con 3327 adultos mayores de 75 años y un seguimiento de 18 meses, identificó 431 pacientes con cualquier incidencia de demencia, incluidos 260 con EA. Aquellos con consumo de IBP, mostraban un en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 53-59

Opinión de expertos

Sociedad de Gastroenterología del Uruguay

riesgo significativamente elevado de demencia y de EA en comparación con los que no recibían la droga. (36) En un estudio reciente, realizado en Taiwán a escala nacional, se nuclearon 15726 pacientes, de los cuales 7863 recibieron IBP con un seguimiento promedio de 9 años. Se encontró un ligero incremento del riesgo de demencia en la población asiática que consumía IBP (37) y una asociación significativa con su uso acumulado. Sin embargo, cuando se analizaron por subgrupos, se observó que existían factores confusionales. En los pacientes que recibían IBP, se observó una excesiva incidencia de demencia, en pacientes con otras comorbilidades o bajo consumo de otros fármacos: depresión (HR 2,73 IC 1,91-3,89), hiperlipidemia (HR 1,81 IC 1,38-2,38), cardiopatía isquémica (HR 1,55 IC 1,12-2,14) e Hipertensión arterial (HR1, 54 IC 1,21-1,95), enfermedad isquémica cerebrovascular (HR1, 25 IC 1,091,52) y enfermedad vascular sistémica. Los fármacos que demostraron una mayor incidencia de demencia fueron los antiagregantes plaquetarios, hipoglucemiantes orales, estatinas, o AINE, todos con un HR entre 1,20 y 1,30 y un IC de 95%. Otro factor confusional es la edad, ya que el análisis fue efectuado en personas mayores de 60 años (37,38). A lo anterior, un estudio polaco publicado el pasado año, concluyó que el uso prolongado de IBP constituye, junto con otros factores, un predictor de desarrollo de delirio en el paciente ingresado en unidades geriátricas, sin embargo, el mecanismo permanece siendo desconocido (39). Gomm realizó un estudio prospectivo con 73679 pacientes mayores de 75 años, de los cuales 2950, recibían regularmente IBP. La edad promedio era de 84 años (80% mujeres) y observó un incremento significativo de demencia incidental vs los que no recibían IBP. El análisis estadístico de este estudio presentó un hazard ratio d 1,44, lo cual no implicaría la toma de decisiones para retirar el fármaco (40). Goldstein et al. en un trabajo reciente, concluye que el uso de IBP no se asocia con mayor riesgo de demencia o EA (41). Por lo tanto, la información sobre la asociación entre el uso prolongado de IBP y el riesgo de algún tipo de deterioro cognitivo o demencia, son encontradas. Algunos de los trabajos más recientes no la avalan o la consideran limitada por sesgos metodológicos ya analizados (41,42). Incluso en uno de ellos que nuclea 14000 pacientes, observó una disminución estadísticamente significativa del riesgo de demencia con el uso de IBP (41,43). Luego de revisar la bibliografía sobre el tema, apoyamos la opinión de Badiola y Gomm, quienes plantean en sus respectivos trabajos, que se necesitan más estudios prospectivos y randomizados para establecer la causa efecto entre el uso de IBP y la demencia en el adulto mayor (38,40). Concluimos que por el momento no es necesario suspender el tratamiento con IBP, siempre y cuando la indicación del mismo sea adecuada e individualizada.

Antiagregantes plaquetarios e inhibidores de la bomba de protones Los antiagregantes plaquetarios son usados de forma rutinaria tanto en prevención primaria como secundaria

de accidentes cardiovasculares. El desarrollo de nuevos agentes y el auge del intervencionismo coronario, han hecho que el tratamiento antiagregante sea más prescrito y utilizado durante más tiempo. El efecto secundario más importante, en especial de las tienopiridinas (clopidogrel y ticlopidina) es el aumento de la incidencia de complicaciones hemorrágicas, siendo las gastrointestinales las más prevalentes. El clopidogrel, es un profármaco que se activa en el hígado por el citocromo P450, en especial las isoenzimas CYP2C19 y CYP3A4. La disminución de la conversión hepática de este agente en su metabolito activo, se ha relacionado con la utilización conjunta de omeprazol. Este IBP como los restantes, son inhibidores de dicha enzima, aunque no todos lo hacen de la misma forma. Sin embargo, los resultados sobre la relevancia clínica de la interacción clopidogrel-omeprazol son contradictorios. Adicionalmente, el uso de clopidogrel incide en hemorragias gastrointestinales (1 al 2,5% de los pacientes), frecuencia que aumenta cuando se combina con el ácido acetilsalicílico. Por ello, en la práctica clínica es común realizar protección gastrointestinal, fundamentalmente con inhibidores de la bomba de protones, entre ellos el omeprazol. La antiagregación en los pacientes en prevención cardiovascular primaria o secundaria ha experimentado cambios muy significativos durante los últimos 20 años, pasando de uno a ocho antiagregantes plaquetarios en el arsenal farmacéutico con otros muchos fármacos en desarrollo. La evaluación cuantitativa del riesgo hemorrágico gastrointestinal (la edad ≥ 70 años, historia ulcerosa previa, infección por H. pylori, toma simultánea de anticoagulantes orales, AINE o corticoides) ha ido por detrás del desarrollo y la validación de herramientas terapéuticas para evitar complicaciones vasculares. Una gran parte de la información sobre los determinantes del riesgo hemorrágico está disponible en estudios observacionales, pero la información en los ensayos clínicos es limitada (44,45). La relevancia clínica de la interacción clopidogrel-omeprazol se mantiene sin resolver. En este contexto, se considera necesario diseñar y realizar ensayos clínicos controlados con el objetivo primario de valorar la relevancia clínica de esta interacción. Mientras no se dispone de este tipo de evidencia, sería conveniente seguir las recomendaciones realizadas por la FDA, como son: evaluar la necesidad del tratamiento con inhibidores de la bomba de protones y, en caso de ser necesario, preferir el pantoprazol al omeprazol (46). A la luz de las limitaciones metodológicas importantes, en lo que respecta a la interacción entre IBP y clopidogrel, la falta de evidencia de una hipótesis plausible metodológicamente, tanto en este aspecto, como en el caso de resistencia al AAS, la tendencia actual de retirar los IBP no está justificada y puede hacer más daño que beneficio en pacientes de alto riesgo de hemorragia gastrointestinal. Similar situación es la sustitución del IBP por bloqueadores H2. Estos últimos, ofrecen una gastroprotección insuficiente, notoriamente inferior a la brindada por los IBP. La

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administración de ranitidina o famotidina en un paciente bajo tratamiento con warfarinicos o tienopiridinas, cuando esté indicada la gastroprotección, en lugar de IBP es incorrecta y sinónimo de mala praxis. Debe enfatizarse el hecho de que el tratamiento concomitante con múltiples fármacos puede modificar el balance riesgo/beneficio del tratamiento antiagregante, debido a las interacciones farmacocinéticas (clopidogrel) y farmacodinámicas (aspirina) con los diferentes tipos de antiagregantes utilizados, a modificar el riesgo de episodios vasculares con otras medicaciones que disminuyen el riesgo cardiovascular global (estatinas) o al uso de agentes que aumentan el riesgo de hemorragia digestiva (anticoagulantes y AINE). La elección individualizada, de uno o más antiagregantes específicos y la dosificación para cada paciente de forma individualizada, parece una opción realista y la más adecuada en un futuro próximo. Es necesaria la utilización de herramientas para cuantificar la disminución del riesgo del tratamiento antiagregante tanto en prevención primaria como secundaria de episodios vasculares, así como la cuantificación del beneficio de añadir un fármaco gastroprotector en pacientes con riesgo de hemorragia gastrointestinal (47). Actualmente existe un nuevo fármaco, el prasugrel que pertenece a la misma familia, con más rápida acción, menor dosis, respuesta más estable y sin interacción aparente con ningún IBP (48).

IBP y su relación con la carcinogénesis Las asociaciones de riesgo de cáncer gástrico con antagonistas de los receptores H2 de histamina (H2RA) y con IBP a largo plazo son controvertidos (49,50). La información es limitada y diversos estudios epidemiológicos, muestran que exposiciones moderadas a fármacos supresores de ácido, no favorecen la aparición, tipo ni localización tumoral. (49-52) El uso prolongado de IBP, produce hipergastrinemia e hiperplasia de las células enterocromafines (ECL), lo que tendría dos consecuencias. Una de ellas es la hipersecreción ácida rebote, que puede inducir síntomas, en la retirada de la terapia (49,50,52-55). La otra es la aparición de displasia y la consecuente formación del carcinoide (56,57) o del adenocarcinoma gástrico (58). No hay estudios que confirmen estas hipótesis (59). Tradicionalmente se ha dicho que el consumo de IBP sería capaz de enmascarar los síntomas del cáncer. Recientemente, en este año, el Consenso Delphi (52) afirma con alto grado de evidencia que no ha sido demostrado que el consumo de IBP, enmascare los síntomas de cáncer de esófago-gástrico o demore significativamente la presentación. Basándose en la evidencia empírica disponible y la experiencia clínica acumulada durante casi 30 años con IBP, dicho panel considera que los IBP son fármacos seguros y efectivos. Es responsabilidad del médico iden56

tificar factores de riesgo para cáncer gástrico y pautar su seguimiento (60,61). Ni la dosis ni la duración del uso de IBP se asoció con el riesgo de cáncer de páncreas. No se observaron patrones consistentes de asociación cuando se examinó la exposición acumulativa (dosis y duración) a estos fármacos, así como tampoco se vio aumento de riesgo de cáncer colorrectal (57,62,63).

IBP y Pólipos Fúndicos Los pólipos de las glándulas fúndicas (FGP) son el tipo más común de pólipos gástricos, y asientan principalmente en el fondo y cuerpo del estómago. Se forman a partir de la hiperplasia de las células parietales y los quistes de las glándulas fúndicas. De esta forma se lo ha relacionado con el consumo de IBP y no sería dosis dependiente (49,50,51,52). Estos FGP suelen regresar tras la retirada del IBP y no son de riesgo. Habitualmente su hallazgo es incidental, suelen ser numerosos, pero sólo se suelen resecar los de mayor tamaño a los efectos de confirmar su naturaleza. No implican supresión del fármaco ni reducción de su dosis si la indicación es precisa (54-62).

IBP y déficit de vitamina B 12 La vitamina B12 se encuentra en los alimentos proteicos y es en el estómago que por efecto de la pepsina es separada, uniéndose posteriormente al factor intrínseco para su absorción en el ileon terminal (63). La pepsina solo actúa a un pH ácido, menor de 4. Es lógico plantear que si inhibimos la acidez gástrica, no se absorbería la vitamina B 12. Finalmente, si no hay B12 se alteran la mielopoyesis y la síntesis de mielina. De todos los datos disponibles (trabajos in vitro, observacionales y meta-análisis (64- 72), merece mención el de Lam, Schneider y Zhao publicado en el 2013 (65) con 25956 pacientes mayores de 18 años que recibían IBP o bloqueadores H2 por 2 años o más. En ambos casos existió mayor riesgo de déficit de B12 (OR 1,25 IC 95%), dosis dependiente y reversible tras la supresión del fármaco (p0,007). Este trabajo consideró factores confusionales para el déficit de B12 como la diabetes mellitus, gastritis atrófica con o sin helicobacter pylori y fármacos como la metformina. Sin embargo, no tuvo en consideración 3 aspectos importantes: la dieta como fuente de vitamina B12, el uso de IBP consumido sin receta y en lugar de utilizar dosis de los diferentes IBP referenció el número de comprimidos, sin considerar que, no es lo mismo un comprimido de esomeprazol 20 que uno de 40. Por tanto, con un n tan amplio, pero con factores confusionales no menores, no se puede establecer una relación absoluta. En el 2015, se conocieron los resultados de 2 estudios: LOTUS (Long Term usage of Esomeprazole vs. Surgery for treatment of chonic GERD) y SOPRAN (Safety of omeprazole in Peptic reflux Esophagitis: a Nordic open study) con 514 y 298 pacientes a 5 y 12 años de tratamiento respectivamente. Tras un cuidadoso análisis de las variables de en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 53-59

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contaminación, ninguno de ellos observó un descenso en los niveles de B12 (74). Por tanto, no es recomendable el cribado generalizado de B12, en consumidores crónicos de IBP. En personas con factores de riesgo (64): edad avanzada, Ileitis, cirugía gástrica, anemia perniciosa, desnutrición severa o hábitos vegetarianos o veganos, puede realizar un seguimiento anual o bianual. En caso de déficit, si la indicación del IBP es adecuada, no se aconseja su interrupción, pero sí realizar vitaminoterapia.

IBP, magnesio y daño renal Al igual que con la B12, el capital de Magnesio (Mg) en sangre, depende del balance entre ingresos (absorción) y egresos (excreción renal). En los últimos años se ha asociado la hipomagnesemia con el consumo a largo plazo de IBP (75-78). El descenso del ácido reduciría el transporte activo del Mg y su absorción (79). Al igual que con la vitamina B12, hay múltiples estudios con resultados contradictorios y con factores confusionales (7678,80) , por ejemplo, edad avanzada, la dieta, comorbilidades como la diabetes, insuficiencia renal o patología cardiovascular y el consumo de otros fármacos deplectores, como los diuréticos (asa o tiazidas) y la digoxina (78,79,81). En el 2013 Luk, Parsons (82) y Lee y en el 2014, Park, Kim y Rhoo (83) observaron asociación entre el consumo crónico de IBP mayor a un año, la hipomagnesemia y el tipo de IBP. Este riesgo es mayor con pantoprazol, que con esomeprazol. La hipomagnesemia se acompaña de alteraciones en el intervalo QT en el Electrocardiograma, hipocalcemia e hipopotasemia. Una vez más si la indicación del IBP no es correcta, se suspende. Si es correcta, se mantiene, controlando periódicamente y administrando suplementos de magnesio. Para subsanar esta situación, las últimas generaciones de IBP han incorporado el Mg en su molécula. En cuanto al riñón, se ha relacionado el uso crónico de IBP, con nefritis intersticial aguda y menos con enfermedad renal crónica. Al igual que en las situaciones previas, existe mucha información, con múltiples factores de contaminación. Recientemente se ha publicado un estudio que reúne 15792 pacientes, controlados en 13,9 años (84). La edad media fue de 63 años y el 43,9% eran hombres. Concluyen que el uso de IBP se asocia con un mayor uso de ERC incidente. Sin embargo, no se conoce el mecanismo etiopatogénico y la hipomagnesemia por debajo de 0,7 mmol/l (85) posee una fuerte asociación con enfermedad renal crónica episódica y con enfermedad renal crónica terminal (HR 1,58 Vs 2,39 respectivamente y un IC para ambos de 95%. Se realizó un ajuste para algunas variables confusionales: demográficas (edad, raza y centro de referencia), socioeconómicas (escolaridad y seguro de salud), mediciones clínicas (filtrado glomerular basal, tabaquismo, presión arterial sistólica media, IMC), comorbilidades (diabetes y enfermedad cardiovascular) y el uso de medicamentos (antihipertensivos y

anticoagulantes). Sin embargo, se consideraron como variables de confusión muy importantes, que para los autores no incidieron en los resultados, el uso de antiinflamatorios no esteroideos, AAS, diuréticos y estatinas. El riesgo inicial fue mayor entre los usuarios de IBP; asemejándose a los no usuarios, una vez que se ajustaron posibles factores de confusión. Finalmente, concluyen que el riesgo de ERC a 10 años y de lesión renal aguda, fue mayor en consumidores de IBP que en la población no usuaria. El uso de IBP es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de lesión renal, tanto agudo como crónico. Si bien existe un sesgo potencial, se analizó individualmente cada variable, reflejando dichas diferencias. Es decir que, la fortaleza de este estudio es el número poblacional, pero no carece de contaminación. Los propios autores concluyen que se requieren estudios adicionales para establecer la culpabilidad de los IBP en el daño renal. En cuanto al daño renal agudo, los IBP causan nefritis intersticial (86). Es la conclusión de un estudio que enrroló 290592 personas entre el 2002 y el 2011, llevado a cabo por Macdonald. Sin embargo, son condiciones reversibles, no fácilmente atribuibles a fármacos. Por ahora, no existe pronunciamiento alguno, de los organismos reguladores (FDA, EMA). De todos modos, es oportuno reiterar el consejo de monitorear a los pacientes con IBP e insistir en su indicación individual y uso racional.

IBP, Microbiota e infecciones Si el ácido es la primera barrera de defensas, es lógico pensar que su inhibición disminuya nuestra inmunidad. Por otra parte, nuestra microbiota (MB) se compone de billones de bacterias, en su mayoría, benignas en relación de simbiosis comunitaria, ayudando, desde la digestión y síntesis de vitaminas hasta la regulación del sistema inmunitario entre otras funciones (87). Múltiples factores inciden en forma natural, como la alimentación, el ejercicio, el medio ambiente, pero también se producen cambios importantes por fármacos, como antibióticos e IBP entre otros. Esto lleva a una disbiosis (pérdida de la diversidad bacteriana) con crecimiento dominante de especies patógenas. Es por ello, que diversos autores, han concluido que los IBP a largo plazo, aumentan levemente el riesgo de infecciones entéricas (especialmente Clostridium difficcile (CD) y salmonella) y neumopatía aguda adquirida en la comunidad (NAC) (88-91). De los agentes, quien posee mayor investigación, ha sido CD. Sin embargo, de varios metaanálisis (90-94) se concluye que la asociación IBP-CD es débil a moderada, pero se incrementa notoriamente con el uso simultáneo de antibióticos (OR 1,96 IC 95%). Al igual que en aspectos anteriores, la mayoría de los trabajos poseen variables confusionales (edad, duración del tratamiento, comorbilidades, uso de inmunosupresores u otros fármacos) que no son discriminadas. Es por ello que, se recomienda evitar el uso de IBP en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes por CD o con factores

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Inhibidores de la Bomba de Protones: mitos y realidades

de riesgo de adquirir la infección (95). Recientemente la FDA aconseja prescribir el IBP a la menor dosis efectiva y durante el menor tiempo posible (acorde con la patología del enfermo) y considerar el diagnóstico de diarrea asociada a CD en todo paciente bajo tratamiento con IBP y diarrea persistente (97). En cuanto a la asociación de consumo de IBP con NAC, existen varias publicaciones. Ellas sugieren que el riesgo de NAC es bajo, mayor al inicio del tratamiento y no dependiente de la edad ni del tipo de IBP ni su dosis. (98- 103) Con los datos disponibles hasta ahora ningún organismo internacional, recomienda medidas preventivas en la práctica diaria. La SGU se adhiere y considera que se debe racionalizar en cada paciente, la prescripción del IBP, su dosis y la asociación con otros fármacos (104,105).

IBP y Cirrosis La cirrosis y sus complicaciones no escapan al denominador cada vez más común de todas las enfermedades, la disbiosis. La cirrosis per se constituye un estado de inmunosupresión. El uso de IBP parece incrementar el riesgo de peritonitis bacteriana espontánea (106,107). Incluso algunos trabajos han descripto un riesgo mayor dependiendo de la dosis y del tiempo de administración (105-117).

Sin embargo, los resultados son contradictorios y una vez más, existen variables de confusión que no permiten sacar conclusiones no sesgadas (118). Se ha sugerido que el uso crónico de IBP está en relación con mayor prevalencia de infecciones en el paciente cirrótico. Existiría un sobre-crecimiento bacteriano intestinal pero el factor determinante más importante, es el estadio evolutivo de la enfermedad, siendo más frecuente en pacientes con enfermedad más evolucionada, Child B-C (119,120) . La cirrosis per se no es una condición que lleve al uso sistemático de IBP ya que incluso que estos pacientes son hiposecretores ácidos.

Discusión y conclusiones Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son fármacos seguros, con efectos adversos leves en su mayoría. Pueden interactuar con otros fármacos por compartir la vía metabólica o por modificación del pH gástrico. Dentro de las interacciones destaca la descripta con las tienopiridinas, Warfarina, ciclosporina, antifúngicos, carbamazepina y antivirales de acción directa utilizados en el tratamiento de las hepatitis por virus C como sofosbuvir y ledipasvir.

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Son múltiples los estudios que analizan sus efectos adversos y complicaciones. La hipomagnesemia es la única que posee evidencias reales. En el resto, referente a la carcinogénesis, riesgos cardiovasculares, de fracturas, hipovitaminosis, alteraciones neurológicas, demencia, etc., la mayoría de los estudios son sesgados y no existe motivo para su inutilización. La ecuación riesgo beneficio es favorable a su uso, siempre que este sea adecuado, consciente y por prescripción médica.

Los IBP deben considerarse como un factor más, que asociado a otros, puede generar efectos indeseables. Se debe estar alerta e informar a la población para el uso adecuado de estos medicamentos. Una situación que merece especial atención es el anciano con polifarmacia y un equilibrio precario. Lo mismo en niños, en los que cada vez más se administran IBP.

Recibido: 24/09/2017 Aprobado: 20/10/2017

Conflictos de interés Ni la SGU ni quienes la dirigimos actualmente, autores del presente artículo, tenemos ningún vínculo de dependencia económica o laboral, con la industria de los medicamentos. Somos una sociedad comprometida con nuestra población y nuestros colegas y nos interesa realizar una medicina responsable. Mantenemos con todos los laboratorios una relación cordial, con promoción de formación, investigación, etc. Conocemos el significado de la palabra ética que rige y regirá, nuestro camino.

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Por razones de espacio la Bibliografía completa se publicará en www.tendenciasenmedicina.com

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Farmaco Uruguayo Floseal y Coseal

Actualidad terapéutica

Disección Endoscópica Submucosa como tratamiento del cáncer gástrico precoz Dr. Federico De Simone*, Dr. Pablo Machado**, Prof. Agda. Ana Mariño*** * Ex Asistente de la Clínica de Gastroenterología, Facultad de Medicina. Universidad de la República. Director de la Clínica Ce.V.En Centro de Referencia Regional Olympus en Endoscopia Digestiva, MUCAM. ** Gastroenterólogo. Ex residente de Gastroenterología, Facultad de Medicina. Universidad de la República. *** Prof. Agregada de la Cátedra de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Directora del Laboratorio Inmunopat. Montevideo, Uruguay.

Resumen: la disección endoscópica submucosa es una técnica aplicada al tratamiento de las neoplasias gastrointestinales precoces. Permite la resección en bloque, por lo que ofrece un tratamiento pretendidamente curativo de lesiones correctamente seleccionadas. La realización de la técnica es una curva de aprendizaje larga y compleja ya que se trata de un procedimiento invasivo, que requiere gran destreza, conocimiento y equipamiento específico para ser realizada en forma efectiva y segura.

Abstract: endoscopic submucosal dissection is a technique applied to the treatment of early gastrointestinal neoplasms. It allows block resection, so it offers a curative treatment of correctly selected lesions. The implementation of the technique requires a long and complex learning curve as it is an invasive procedure, requiring great skill, knowledge and specific equipment to be performed effectively and safely.

Palabras clave: disección endoscópica submucosa, técnica invasiva, cáncer gástrico precoz. Key words: endoscopic submucosal dissection, invasive technique, early gastric cancer.

Introducción La disección endoscópica submucosa (DES) es un tratamiento desarrollado en Japón y emergente en nuestro medio para el tratamiento de diferentes neoplasias superficiales del tracto digestivo. Entre las principales ventajas de esta técnica se destacan que es un procedimiento poco invasivo, económico en relación con la cirugía tradicional y ampliamente superior a la biopsia en el diagnóstico y estadificación de las neoplasias. Permite la resección de lesiones mayores

Dr. De Simone

Dr. Machado

E-mail: fedesi05@yahoo.com.ar

Dra. Mariño

a aquellas extirpadas mediante resección mucosa endoscópica (REM), permitiendo la extracción en bloque de toda la pieza. La resección en bloque y con márgenes libre de tumor, conocido como resección R0, es un requisito fundamental en la cirugía oncológica(1,2). Este principio se traslada a la endoscopía terapéutica permitiendo la DES la resección RO de lesiones de gran tamaño y neoplasias precoces con ulceración asociada. Se trata a su vez de un procedimiento difícil que requiere el aprendizaje de maniobras que no se realizan en la endoscopía terapéutica habitual como el corte circunferencial o el corte lateral, caracterizándose por una curva de aprendizaje estructurada y prolongada. Como dificultad añadida requiere de una capacidad constante de toma de decisiones que abarcan desde la detección de displasia en la evaluación inicial de la lesión, definir correctamente los bordes de la lesión, seleccionar los accesorios endoscópicos adecuados, identificar los vasos submucosos que se exponen durante la disección para su coagulación y exponer el plano más adecuado para la disección de la capa submucosa.

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Disección endoscópica submucosa del cáncer gástrico precoz

Cáncer gástrico precoz y avanzado El cáncer gástrico (CG) ocupa el quinto lugar en frecuencia en el mundo y es la segunda causa de muerte por cáncer a nivel mundial. El 95% de los casos de CG son adenocarcinomas, la gran mayoría de estos son esporádicos siendo los hereditarios responsables de un bajo porcentaje (1-3%). El diagnóstico de CG puede hacerse en estadios iniciales o avanzados. El cáncer gástrico precoz (CGP) es aquel cuya invasión se limita a la mucosa o submucosa independientemente del compromiso ganglionar. El cáncer gástrico avanzado (CGA) es el que infiltra o sobrepasa la muscular propia. El CGP y el CGA presentan pronósticos muy diferentes. El CGP presenta una supervivencia a los 5 años mayor del 90%, mientras que la supervivencia del CGA a los 5 años es de 25-30%, por lo tanto el diagnóstico y tratamiento precoz de esta neoplasia es fundamental para su pronóstico(3-5).

DES: técnica e indicaciones En el año 1988 Hirao(6) reseca una lesión realizando en primera instancia una incisión circunferencial y posterior resección con asa; esta técnica sirvió de punto de partida para el desarrollo de las técnicas de disección endoscópica submucosa, siendo en el año 1999 cuando Gotoda(7) describe la primer resección según técnica de DES. Desde ese entonces la técnica ha experimentado un gran crecimiento y desarrollo fundamentalmente en los países asiáticos, siendo más limitado su uso en occidente. En una primera instancia el desarrollo de este procedimiento fue diseñado para el tratamiento de lesiones mucosas menores de 20 mm, en estómago; luego se evidenció que también podía aplicarse a los adenocarcinomas bien diferenciados menores de 30 mm y que comprometían incluso la submucosa superficial, e incluso algunas lesiones con ulceración. El candidato ideal para esta técnica es aquel en el cual la probabilidad de metástasis ganglionar es muy baja. Gracias a un trabajo publicado por Gotoda(8) se ampliaron las indicaciones de DES gástrico. En su publicación, que incluyó una gran serie de pacientes (más de 5000), no encontró compromiso linfático en estómago en pacientes con cáncer bien diferenciado que afectara la mucosa (independientemente del tamaño de la lesión), o con úlceras en lesiones menores de 30 mm, ni en el cáncer submucoso bien diferenciado, limitado a carcinoma submucoso superficial (sm1) con menos de 30 mm de diámetro. 62

Los pacientes que no cumplan con los criterios ampliados de Gotoda deben ser intervenidos quirúrgicamente. Siempre que la endoscopía haga sospechar invasión más allá de la mucosa debe completarse la valoración con ecoendoscopía y tomografía computada (TAC). Para realizar la DES en estómago se cuenta con diferentes tipos de aguja-bisturí, la más utilizada es la flushknife (que permite la instilación permanente de solución salina en la submucosa). Se utiliza también una unidad electroquirúrgica (ERBE ICC 200, VIO 200 o VIO 300) y un cap (camisa) de 4 mm de longitud que se coloca en la punta del endoscopio y permite mejorar la visión. El procedimiento consta de varios pasos que requieren orden y precisión. En primera instancia se realiza la marcación. Se van colocando pequeñas marcas alrededor de la lesión usando un flushknife o en su defecto una aguja precorte. Para facilitar la ubicación y correcta delimitación de los bordes de la lesión es conveniente utilizar equipos con magnificación óptica, alta definición y cromoendoscopía electrónica. De esta manera disminuye la posibilidad de marcación incorrecta y por ende resección no curativa. También es de utilidad la tinción con índigo carmín para delimitar los bordes de la lesión. Por lo general los puntos de marcación se realizan por lo menos 5 mm por fuera de la lesión. Una vez obtenida la marcación debe analizarse correctamente el abordaje a realizarse de la lesión. Según el sitio donde se ubique, puede optarse por un abordaje frontal (lesiones en antro y píloro) o abordaje en retroversión (lesiones de cuerpo, fundus y cardias). El tercer paso consiste en realizar la incisión mucosa circunferencial con un flushknife de 2,5 mm, la punta de la camisa de la aguja actúa como protector permitiendo realizar una manipulación continua. Luego del corte se diseca en profundidad la submucosa adyacente al lado de la mucosa cortada, que no se va a extraer, y se realiza una coagulación adecuada de los vasos sanguíneos en la submucosa subyacente a este margen. La incisión inicial es casi recta y a medida que se va progresando en el procedimiento y ampliando los

Criterios ampliados de Gotoda 1. Carcinoma intramucoso (independientemente del tamaño) sin ulceración ni invasión linfovascular. 2. Carcinoma intramucoso con ulceración pero menor de 30 mm y sin invasión linfática. 3. Carcinoma submucoso superficial (sm1) pero menor de 30 mm y sin invasión linfovascular. 4. Carcinoma indiferenciado pero menor de 20 mm y sin ulceración ni invasión linfovascular.

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Actualidad terapéutica

De Simone F, Machado P, Mariño A

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Figura 6

En las imágenes se representan las distintas fases de un caso de DES realizado en nuestro servicio de endoscopía (Clínica CEVEN) en Médica Uruguaya. Figura 1 y 2: se realiza el diagnóstico endoscópico de una lesión gástrica precoz ubicada en cara anterior de curvatura mayor; lesión plana con centro deprimido (París IIb + c) cuya biopsia fue adenocarcinoma bien diferenciado. Figura 3: se realiza el marcaje con bordes libres de lesión. Figura 4: corte circunferencial de la lesión. Figura 5: se muestra la base de resección. Figura 6: se envía la pieza extendida para estudio histológico.

márgenes del corte va adquiriendo forma de C. Esto finalmente lleva a que la incisión sea circunferencial. El flushknife permite instilar directamente solución salina en la submucosa del ángulo de corte, permitiendo continuar el corte y seguir extendiendo la incisión. El cuarto paso es la disección submucosa. La aguja bisturí debe ser mantenida lo más paralela posible a la capa muscular propia, mientras se realiza el paso de la electricidad de la coagulación, controlando adecuadamente el sangrado. El flushknife permite mantener la disección casi uniforme y en el área ideal con menos vasculatura. Cuando se logra el abordaje casi en paralelo de la capa muscular se puede utilizar el mismo cuchillo para la disección y para el corte. La disección se hace en el tejido submucoso profundo no muy fibrótico, mediante la maniobra de traccionar y tensar con la punta de la aguja bisturí las fibras de tejido conjuntivo. La conexión de una bomba de agua al flushknife permite infiltrar solución salina a necesidad a nivel de la submucosa para ampliar el grosor de esta capa y facilitar la visualización y la disección en todo momento. Esto hace el procedimiento más rápido, fácil y seguro, al poder identificar con claridad la capa muscular y la vasculatura submucosa. La camisa de la punta del flushknife protege la capa muscular de la corriente de coagulación y corte, y simultáneamente permite una disección bastante

profunda de la capa submucosa. Al instilar en la submucosa la lesión se levanta y la submucosa media se separa de la capa muscular propia, creando una “ventana de disección”, que se presenta como el espacio ideal y necesario para realizarla. La bomba de agua permite además localizar rápidamente en caso de sangrado su punto exacto, lavarlo e inmediatamente después realizar la hemostasis. Si no se logra la coagulación luego de 2 o 3 intentos es recomendable sacar y reemplazar el accesorio por una pinza hemostática para evitar la perforación por exceso de coagulación. La prevención del sangrado intraprocedimiento es un factor clave en el éxito de la técnica. La eficacia de la coagulación aumenta cuando la densidad de corriente disminuye, lo cual da como resultado mejor hemostasia. La capa que contiene menos vasos es la capa submucosa profunda que es la más cercana a la capa muscular propia. Las claves para minimizar el sangrado son: la disección a este nivel, preferiblemente paralela a la capa muscular propia, y el tratamiento preventivo con precoagulación de los grandes vasos antes de su sección a este nivel. Luego de realizar la disección y resección de la pieza, ésta debe ser atraída hacia el cap y debe colocarse posteriormente en solución salina. La pieza se estira, se fija indicando la orientación anatómica, se coloca en formol y se envía para estudio histológico.

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Disección endoscópica submucosa del cáncer gástrico precoz

Figura 7

Figura 8

En las figuras 7 y 8 se observa el resultado histológico de la DES realizada que informaba la presencia de una proliferación celular atípica con los caracteres de un adenocarcinoma gástrico superficial de tipo precoz que comprometía todo el espesor de la mucosa sin evidencia de compromiso submucoso.

Los pacientes deben recibir inhibidores de la bomba de protones durante 8 semanas e iniciar dieta líquida a las 24 h de finalizado el procedimiento.

Complicaciones de la DES Dentro de las complicaciones se destacan la hemorragia y la perforación. Existen otras menos frecuentes como la estenosis pilórica, la bacteriemia transitoria y la neumonía por aspiración. La hemorragia puede ser aguda o tardía. El sangrado agudo es aquel que se presenta durante la DES y generalmente suele ser controlado sin inconvenientes no generando mayores problemas al paciente. La hemorragia tardía sintomática se presenta en un 5,2% de los pacientes. Puede manejarse con coagulación endoscópica o mediante colocación de clips. El 1,7% de los casos requerirá transfusión (9,10). Si bien este sangrado se presenta con mayor frecuencia dentro de las primeras 24 h de realizado el procedimiento se han descrito hemorragias hasta 8 semanas de finalizado. La perforación por DES gástrica ocurre con una incidencia del 0,5% al 5%. Un 12% aproximadamente requerirán cirugía para tratar esta complicación mientras que el resto recibirá tratamiento conservador (clips, ayuno, sonda nasogástrica, antibióticos)(11-13). El mayor cuidado a tener en cuenta para prevenir la perforación es realizar una correcta inyección de soluciones que mantengan edematizada la submucosa para permitir una visualización constante y adecuada antes de cada corte de disección con el bisturí. Las áreas fibróticas son las más propensas a perforarse. El rápido reconocimiento de esta complicación permitirá su manejo durante el procedimiento. El signo que indica perforación es cuando se evidencia coagulación de fibras de la capa circular de la pared gástrica, las cuales se tornan blancas. La experiencia del endosco64

pista está inversamente relacionada con la frecuencia de la perforación. No se han registrado muertes por esta complicación. La perforación por DES es más frecuente en el colon, en el estómago puede presentarse hasta en un 7% en resecciones proximales y en un 1% en distales. El tratamiento endoscópico de las perforaciones tiene una tasa de éxito del 98%. El manejo quirúrgico se reserva para grandes perforaciones en las cuales falló el tratamiento con clips y que se presentan con una peritonitis grave o con inestabilidad hemodinámica. Otra de las complicaciones descritas es la estenosis pilórica y prepilórica por resección de lesiones de antro distal. En algunos casos el manejo puede realizarse mediante dilataciones con balón, pero en muchos casos el tratamiento definitivo requiere cirugía. La bacteriemia transitoria como complicación de la DES genera malestar general y fiebre, y se maneja en forma conservadora con antibióticos y antitérmicos. La neumonía por aspiración es una complicación que se presenta fundamentalmente en adultos mayores.

Evaluación histopatológica de la pieza quirúrgica post DES Una vez recibida por el patólogo, la pieza es fijada con parafina y sometida a cortes longitudinales cada dos milímetros para su evaluación. Actualmente se utiliza la clasificación de Viena que divide los diferentes estadios de evolución del tumor en categorías progresivas, según la clasificación p-TNM (“p” de patología). Cuando no hay invasión de la lámina propia se denomina tumor in situ (p-Tis), cuando hay invasión de la lámina propia se denomina carcinoma microinvasivo (p-T1m) y si existe invasión de la submucosa, se denomina neoplasia invasiva (p-T1sm). en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 61-66

Actualidad terapéutica

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Clasificación de Viena de la neoplasia epitelial gastrointestinal • Categoría 1: Negativa para neoplasia/displasia • Categoría 2: Indefinida para neoplasia/displasia • Categoría 3: Neoplasia no invasiva de bajo grado (adenoma/ displasia de bajo grado) • Categoría 4: Neoplasia no invasiva de alto grado - 4.1 Adenoma/displasia de alto grado - 4.2 Carcinoma no invasivo, carcinoma in situ* - 4.3 Sospecha de carcinoma invasivo • Categoría 5: Neoplasia invasiva - 5.1 Carcinoma intramucosal** - 5.2 Carcinoma submucosal o más profundo * No invasivo indica ausencia de invasión evidente. ** Intramucosal indica invasión en la lámina propia o en la muscularis mucosa.

Resultados en la DES gástrica En el cáncer gástrico precoz la DES logra una resección en bloque en el 98,9% de los casos y una resección curativa del 88,1%. La mejor probabilidad de curación se logra en lesiones menores de 20 mm, no ulceradas y en estómago distal. La menor posibilidad de curación (fallas hasta un 40%) se da en lesiones mayores de 30 mm, tumores ulcerados y localizados en estómago proximal. El tiempo promedio de resección es de 64,8 minutos y la estancia hospitalaria promedio es de 5-8 días (14,15) . Comparada con la resección mucosa endoscópica, la DES mejora en forma significativa la tasa de resección en bloque a nivel gástrico (83 vs 42%). También mejora la tasa de resección R0 (83 vs 24%) y la recurrencia de lesiones gástricas (4 vs 18%). Como contrapartida, el porcentaje de complicaciones es más elevado. En la DES en comparación con la REM, se observan más perforaciones (2,8 – 2,0 vs 0,5%) y más hemorragias (22 vs 10%).

Con respecto a la cirugía, la DES muestra una supervivencia a 5 años muy similar (mayor al 90%). La DES supera ampliamente a la cirugía en cuanto a tener menores índices de morbimortalidad(16).

Diferencias entre Oriente y Occidente La DES es una técnica compleja que requiere de una prolongada curva de aprendizaje, ésta se afronta de diferente manera en los países asiáticos y en los occidentales. En Japón, país donde se encuentra más desarrollada la técnica, se considera que no cualquier endoscopista es candidato para realizar DES. Se requiere de habilidades demostradas en detección y caracterización de lesiones mucosas, tomar biopsias dirigidas en forma correcta, dominar técnicas de hemostasia, polipectomía y resección mucosa endoscópica, pero los requisitos más valorados son la actitud y personalidad del candidato. En Japón se inicia el entrenamiento con DES gástrica antes de pasar a otras localizaciones. Las recomendaciones generales son aplicadas en las distintas instituciones de aprendizaje de manera de estandarizar y poder evaluar correctamente los resultados en la técnica. En la fase inicial el endoscopista adquiere los conocimientos necesarios en la detección y diagnóstico del CGP, así como las indicaciones de la DES. En la segunda fase participa como observador en múltiples procedimientos realizados por expertos. Luego inicia sus primeros procedimientos en modelos de animales donde debe completar al menos 30 DES. Esta fase de entrenamiento tiene una duración aproximada de un año. Luego, sí se pasa a la práctica clínica de la DES supervisada por expertos. Se debe comenzar por lesiones pequeñas, distales, menores de 20 mm, sin úlcera ni fibrosis. En esta localización debe completar 30 estudios. Por último, se pasa a lesiones proximales donde se sugiere completar 40 DES.

El Observador

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Disección endoscópica submucosa del cáncer gástrico precoz

Siguiendo este estricto programa de formación, las tasas de resección completa obtenidas son del 100% y la tasa de complicaciones del 1,7% (17-19). Sin duda que el gran desarrollo de la DES en Japón va de la mano de la elevada prevalencia de CGP en dicho país. Es por tal motivo que cuentan con campañas poblacionales de screening y los endoscopistas están habituados a la búsqueda y detección de lesiones precoces, llegando al día de hoy a diagnosticar más del 50% del total de neoplasias gástricas en estadio temprano. Este incremento en el diagnóstico de neoplasias gástricas precoces genera las condiciones para el desarrollo y consolidación de la DES como técnica endoscópica capaz de resecar estas lesiones. Por otra parte, en los países occidentales existe una baja prevalencia de este tipo de lesiones y ausencia de programas de screening poblacionales, por lo que existe una menor frecuencia diagnóstica de las neoplasias gástricas en estadios precoces, disminuyendo por tanto las oportunidades de aplicación de un tratamiento endoscópico con intención pretendidamente curativa. En los países occidentales la curva de aprendizaje se aplica de manera distinta, adaptada a cada medio en particular. Se recomienda visitar centros de referencia para presenciar al menos 15 DES antes de comenzar a practicarla(20). La práctica en modelo animal, al igual que en los países asiáticos, es sugerida sabiendo la limitante existente en muchos países occidentales para contar con modelos animales in vivo. Es probable que debido a la alta prevalencia de cáncer colorrectal en Occidente, el tratamiento de las neopla-

sias precoces en esta topografía sea la indicación predominante de DES en el futuro. La limitante se encuentra en la luz colónica estrecha, las haustras, el peristaltismo, la pared fina del colon, todos elementos que dificultan aún más la técnica y aumentan las complicaciones por lo que la curva de aprendizaje debe ser aún mayor.

Conclusiones La disección endoscópica submucosa (DES) es una técnica endoscópica que permite de manera altamente eficaz el tratamiento de lesiones precoces del tracto gastrointestinal. Se trata de una técnica difícil técnicamente y con alto porcentaje de complicaciones, aunque la mayoría son reconocidas y tratadas en forma precoz. Para difundir esta técnica en nuestro medio hay que enfatizar en primer lugar que debe aumentarse el diagnóstico de lesiones precoces realizando para tal fin una endoscopía de alta calidad. El aprendizaje de la DES es heterogéneo y varía en función de la habilidad individual, de los modelos de entrenamiento disponibles o de la disponibilidad de expertos en la técnica. El aprendizaje progresivo y continuo lleva al endoscopista al correcto manejo de este procedimiento que se ha convertido en el método ideal para el tratamiento del cáncer gástrico precoz. Recibido: 29/03/2017 Aprobado: 25/08/2017

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Puesta al día

Avances de la Radioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón Dr. Alejandro Santini Blasco Oncólogo Radioterapeuta. Jefe de Radioterapia, Centro Oncológico Antofagasta, Chile. Ex Jefe de Radioterapia del Instituto Nacional de Onología (Sede Sur) Santiago de Chile. Ex Profesor Adjunto de Radioterapia Hospital de Clínicas, Montevideo, Uruguay.

Resumen: la radioterapia ocupa un rol destacado

en la terapéutica del cáncer de pulmón, el 80% de los pacientes con dicho diagnóstico recibirán radioterapia en algún momento de su evolución. En el presente artículo se presentan los principales avances en la disciplina que se aplican al tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón, que se traducen en mejor definición del blanco terapéutico y mejor protección de los tejidos normales, junto con una más efectiva asociación con quimioterapia, drogas dirigidas e inmunoterapia. Se explicitan las nuevas y sofisticadas técnicas, como la radioterapia estereotáxica corporal o SBRT en el cáncer precoz, la Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT) y la Radioterapia Volumétrica con Arcos Modulados (VMAT). Se describe también la simulación en 4 D, el gatillado respiratorio y las técnicas de irradiación de las metástasis encefálicas. El conjunto de nuevas técnicas de la radioterapia moderna, le aseguran un importante lugar en la terapéutica actual y futura del cáncer de pulmón.

Abstract: radiotherapy plays a prominent role in the

treatment of lung cancer, 80% of patients with this diagnosis will receive radiotherapy at some point in their evolution. This article presents the main advances in the discipline that apply to the treatment of patients with lung cancer, which are implied in better definition of the therapeutic target and better protection of normal tissues, together with a more effective association with chemotherapy, directed drugs and immunotherapy. The new and sophisticated techniques are explained, such as stereotactic body radiotherapy or SBRT in early cancer, Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) and Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT). The 4D simulation, respiratory triggering and irradiation techniques of brain metastasis are also described. The set of new techniques of modern radiotherapy, assure an important place in the current and future treatment of lung cancer.

Palabras Clave: cáncer de pulmón, radioterapia, radioterapia estereotáxica, radioterapia de intensidad modulada, radioterapia volumétrica con arcos modulados. Keywords: lung cancer, radiotherapy, stereotactic radiotherapy, intensity modulated radiotherapy, volumetric radiotherapy with modulated arches.

Introducción El cáncer pulmonar (CP) es la principal causa de muerte oncológica a nivel mundial, representando un muy importante problema de salud pública. Se ha estimado que anualmente se diagnostican cerca de 2 millones de casos al año a nivel mundial, casi el 60% en países subdesarrollados. (1) Las tasas ajustadas varían a lo largo del mundo viéndose en Europa del Este las mayores (53,5/100mil habs.) y las menores en África (2/100mil/habs.). En Uruguay, lamentablemente la incidencia en hombres es similar a la de los países de Europa del Este (50,11/100mil habs.) sin embargo E-mail: alejandro.santini@gmail.com

en mujeres es significativamente inferior (9,95/100mil habs.) aunque con una tendencia en franco aumento. (2) En este sentido, si bien la incidencia y mortalidad en hombres es muy superior a las mujeres, en algunos países, la mortalidad por cáncer pulmonar en las mujeres supera ya al cáncer de mama. (3) En las últimas décadas se han desarrollado múltiples avances: • en el diagnóstico, • en la clasificación de los diferentes subgrupos, • en los tratamientos quirúrgicos, • en los tratamientos sistémicos (Quimioterapia y terapias dirigidas) y • en la radioterapia (ver Tabla 1).

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Avances en Radioterapia para el Cáncer de Pulmón

Avances en diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón Avances en diagnóstico

• Diagnóstico oportuno: Screening con scanner de baja intensidad. • Etapificación precisa: PET-CT en cáncer de pulmón. Fibrobroncoscopía con EBUS

Avances en etapificación

• Nueva etapificación TNM • Clasificación Molecular (Estudios de mutación EGFR, ALK, PDL1, etc)

Avances en tratamientos quirúrgicos

• Cirugía menos invasiva, Cirugía por Videotoracoscopía (VATS), Linfadenectomiamediatinoscópica video asistida (VAMLA), Linfadenectomiaextenda mediastinal transcervical (TEMNLA)

Avances en tratamientos sistémicos

• Nuevas drogas de quimioterapia • Tratamiento dirigidos -- Tumores con mutación de EGFR – Drogas ITKS, (Gefitinib, Afatinib, Erlotinib) -- Tumores con reordenamiento de gen ALK, (Crizotinib) -- Drogas antiangiogénicas (bevacisumab) • Inmunoterapia: Tumores PDL-1 (Nibolumab)

Avances en tratamientos de Radioterapia

• Radioterapia esterotáxica corporal en pacientes con tumores tempranos, etapas I-IIA • Radiocirugía de pacientes oligometastásicos • Radioterapia de Intensidad modulada para pacientes etapa II y III • Técnicas para el control del movimiento respiratorio. Simulación en 4D Tabla 1

Todos estos avances han puesto al cáncer de pulmón como tema principal de las reuniones científicas y los congresos oncológicos de la actualidad. La radioterapia es el tratamiento más utilizado en los pacientes con cáncer de pulmón, dado que tiene un rol muy importante tanto en las etapas precoces, utilizada en forma exclusiva o combinada con QT y con objetivo curativo, así como en etapas avanzadas con criterio paliativo. Se estima que el 80% de los pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón recibirán un tratamiento con Radioterapia en algún momento de su evolución. (4, 5) En el presente trabajo nos enfocaremos en los nuevos avances de la radioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Radioterapia en el Tratamiento del Cáncer de Pulmón En la actualidad la radioterapia juega un papel integral a lo largo de todas las etapas de los pacientes con cáncer de pulmón y en cada una de estas etapas se han producido varios avances que han permitido mejorar los resultados. Estos avances se han dado a través de: • una mejor protección de tejidos normales, • una mejor definición del blanco terapéutico de estos tumores que se mueven normalmente con la respiración y • una más efectiva asociación con diferentes drogas (quimioterapia, drogas dirigidas e inmunoterapia).

Etapas I-IIA , T1-T2a, N0 Candidatos para SBRT

Figura 1 Indicaciones de SBRT según las etapas de TMN UICC 8° edición (I-IIA)

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Puesta al día

Santini Blasco A

Tratamiento de radioterapia estándar para cada etapa de cáncer de pulmón y los avances actuales Etapa Etapa I-IIA (tumores <5 cm) Etapa IIB-III (tumores de gran volumen o con ganglios +) Etapa IV (metástasis cerebrales) Etapa IV (Enfermedad oligometastásica)

Tratamiento estándar 1. Resección quirúrgica 2. Radioterapia Convencional 60-66Gy/30-33fr 1. Resección quirúrgica 2. 3D CRT + QT

Avances y sus ventajas SBRT 1 a 5 fracciones, menor morbilidad, mayor control local IMRT VMAT 4DCRT Mejor tolerancia, mejor adaptación entre volumen blanco y volumen de planificación Nuevas drogas de Quimioterapia y Drogas blanco dirigidas

1. Resección quirúrgica 2. Radioterapia holoencefálica 1. Quimioterapia 2. Terapias blanco dirigidas 3. Radioterapia paliativa

Radioterapia esterotáxica, Radiocirugía Radioterapia con protección del hipocampo Tratamiento no invasivo, aumento del control local, reducción de efectos indeseables SBRT sobre oligometástasis SBRT + Inmunoterapia mejoría del control de la enfermedad, aumento de sobrevida Tabla 2

En la Tabla 2 se desarrolla los tratamientos estándar y los nuevos avances de la radioterapia de acuerdo a las diferentes etapas de la AJCC. (6-7)

Avances en Cáncer de Pulmón Precoz Radioterapia Esterotáxica Corporal (SBRT) En la mayoría de los países, el tratamiento estándar para los pacientes con CP en etapa precoz (I-IIA, es decir tumores menores de 5 cm y sin compromiso linfoganglionar) continua siendo la cirugía de Lobectomía con disección hiliomediastinal. (6-12) (Figura 1). Con este tratamiento la sobrevida a 5 años es de 60-80% para los pacientes en etapa I y de 30 a 50% en los pacientes en etapa II respectivamente. Para los pacientes no candidatos a cirugía, el tratamiento habitual, hasta hace algunos años consistía en Radioterapia fraccionada durante 6 a 7 semanas, con tasas de control de 30-70%. (13)

En la última década se ha desarrollado una nueva técnica de tratamiento; Radioterapia Esterotáxica Corporal, o Radioterapia Ablativa Corporal (SBRT, de la sigla en inglés), que luego de ser empleada en lesiones malignas y benignas intracraneanas, se extendió a otras lesiones corporales. La técnica onsiste en la entrega de dosis de radiación extremadamente altas, en muy pocas fracciones, pero con una muy precisa delimitación de los blancos de tratamiento. La SBRT tiene el potencial de lograr resultados similares a la cirugía, pero muy baja morbi-mortalidad, se hace en forma ambulatoria y en 1 a 5 fracciones de 1 hora por vez, durante aproximadamente una semana. En la Figura 2 de ilustra la clara diferencia en la distribución de dosis cuando comparamos RT conformada en 3D versus SBRT. Esta técnica comenzó a emplearse en pacientes con cáncer de pulmón en 1995 y los resultados han sido cada vez más alentadores. (14) En los últimos años se han

A. Distribución de dosis y haces de tratamiento en un caso de cáncer de pulmón T1bc (2,1 mm) N0 M0 tratado con Técnica de SBRT. B: El mismo caso con un planificación en RT Conformada 3 D, Nótese la diferencia y el volumen de pulmón incluido dentro del tratamiento. en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 67-76

Figura 2

Avances en Radioterapia para el Cáncer de Pulmón

Radioterapia IMRT

Volúmenes de tratamiento con técnica de IMRT-VMAT de un paciente con diagnóstico de cáncer de pulmón T3 N1 M0 Figura 3

publicado cada vez más trabajos con resultados iguales a los de la cirugía, y que han hecho acuñar el término de “Tratamiento conservador del cáncer de pulmón”, algo similar a los que sucedió en la década de 1980 con el cáncer de mama. (15) Actualmente no solo es la técnica de radioterapia más adecuada para pacientes con CP localizado que no sean candidatos a cirugía sino que para algunos autores es ya un segundo “Gold Standard”. (16) Recientemente en una revisión de los centros que participan en la elaboración de las Guías NCCN (National Comprehensive Cancer Network), se comprueba que existe una gran variación en el tratamiento local de este grupo de pacientes, lo que confirma claramente una falta de evidencia nivel I para decidir cuál es la opción más adecuada, cirugía o SBRT. (17) La SBRT ha permitido un incremento en el número de pacientes que son tratados con objetivo curativo, y

las tasas de efectos indeseables, fundamentalmente neumonitis, es extremadamente baja (3-6%) aun en aquellos pacientes que tienen una función pulmonar comprometida, comparada con la Radioterapia conformada en tres dimensiones. (21-24) Recientemente Stenan y colaboradores analizan las ventajas y desventajas de la cirugía y la SBRT, que se resumen en la Tabla 3.(20) Hasta la fecha no se han publicado trabajos randomizados que comparen cirugía con SBRT en pacientes operables, por lo que las recomendaciones se basan en trabajos retrospectivos o de series de casos que en la mayoría de los casos incluyen pacientes no candidatos a la cirugía por sus comorbilidades. Mahmood y colaboradores revisa 19 trabajos donde pacientes con riesgo elevado para la cirugía son sometidos a una resección sub optima (resección sublobar o en cuña) o SBRT. (44) En esta revisión de comprueba un control local del 90% con SBRT, resultados similares a los obtenidos con lobectomía en pacientes con bajo riesgo, pero muy superiores que con la cirugía sub optima. La tasa de recurrencia local fue del 4% para SBRT y del 20% para la cirugía (p=0.07). La mayoría de los resultados de SBRT en pacientes con bajo riesgo quirúrgico proviene de datos de pacientes que rechazaron la cirugía y hasta la fecha se han publicado al menos 3 trabajos que suman algo más de 260 casos. En ellos la tasa de control local fue del 93% para los T1 y del 73% para los T2. La sobrevida a 5 años fue del 72% y 62% respectivamente y la recurrencia local y a distancia fue del 20%.(45-47) Rusthoven y colaboradores plantean que estos resultados nos muestran que en cáncer de pulmón no células pequeñas se avecinan cambios similares a los que sucedieron al inicio de los tratamientos conservadores en el cáncer de mama en la década de 1980, o lo que sucede en el caso del cáncer de próstata localizado y

Ventajas y desventajas de SBRT y cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón en etapas precoces I y IIA Cirugía SBRT

(lobectomía + Linfadenectomía hilio-mediastinal)

Ventajas

• Diagnóstico patológico definitivo • Sobrevida a 5 años mayor al 90% • Permite el diagnóstico de compromiso linfoganglionar • Tratamiento ambulatorio lo que redunda en selección de pacientes para • Preservación de la función pulmonar y calidad de vida. tratamiento adyuvante. • Mínima morbilidad, casi cero mortalidad

Desventajas

• Procedimiento con morbi-mortalidad elevada. • Procedimiento invasivo, en pacientes que frecuentemente tienen comorbilidades asociadas.

• No hay una verificación patológica definitiva. La fibrosis local por RT puede enmascarar una recurrencia local. Tabla 3

en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 67-76

Puesta al día

Santini Blasco A

Estudios retrospectivos iníciales. Fraccionamientos y resultados SBRT en pacientes con CP en etapa I y IIA Estudio Brown y col25

N° pacientes Tratamiento Resultado 15-67Gy Sobrevida libre de 59 en 1-5 Fr enfermedad a 5 años 90%

Negata y cols26

104

12Gy x 4 Fr

Sobrevida libre de progresión a 3 años 70%

Onishi y cols27

257

30-84Gy en 1-14 Fr

SV a 5 años 84%

Senthi y cols28

676

3-8 Fr (54-60Gy)

Sobrevida a 5 años 89%

Ven der Voort y cols29

12-15Gy x 3 Fr SV a 2 años 92%

Complicaciones Neumonitis G3 7% Disnea G3 9% Neumonitis 7% Dolor 2% Complicaciones pulmonares G3 5,4% Complicaciones esofágicas G3 1% Sin complicaciones significativas Toxicidad tardía G3 10% Tabla 4

de bajo riesgo, donde la Radioterapia y la cirugía son alternativas válidas sin diferencias significativas entre ambas a pesar de que no hay trabajos randomizados que las comparen directamente. (54-55) En resumen podemos decir que en los pacientes con cáncer de pulmón localizado, T1 y T2, sin compromiso linfoganglionar, un grupo de pacientes que sin duda va ir en aumento dado el implemento de los estudios de screening que se están implementando, la Radioterapia con la Técnica de SBRT es uno de los tratamientos de elección, con resultados alentadores y con muy baja morbi-mortalidad.

Cáncer de Pulmón Localmente Avanzado No Metastasico, E II y III El tratamiento estándar de los pacientes con CP de células no pequeñas, localmente avanzado, en etapas II y IlI es la cirugía, en los pacientes no candidatos a ella

el tratamiento de elección es la radioquimioterapia concomitante. (9,62) La Radioterapia se entrega típicamente en 30-33 fracciones diarias, 5 a la semana hasta una dosis total de 60-66Gy. (63-65) La metástasis a distancia es la principal causa de falla de tratamiento, pero el 45% de los pacientes presentan además una persistencia o fallo local. (65) La técnica de SBRT no es factible en este grupo de pacientes debido al volumen de tratamiento, que además de ser extenso, requiere incluir estructuras nobles del mediastino. En estos pacientes la Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT) y más recientemente la Radioterapia Volumétrica con Arcos Modulados (VMAT) se han establecido como técnicas de elección en este grupo de pacientes, dado la posibilidad de mejorar la tolerancia, fundamentalmente limitando la dosis que se entrega al esófago (toxicidad aguda) y en el parénquima pulmonar (toxicidad tardía).(66)

Resultados de SBRT en pacientes con cáncer de pulmón no células pequeñas (CPNCP) con lesiones centrales Autor

Nº pacientes

Chang y col37

Milano y col38

Haasbeek y col39

Rowe y col40

Oshiro y col41 Unger y col42

21 20

Características Del tumor T1-T2 48% Recurrencias 52% T1-T2 66% CPNCP metastásico 36%

Dosis fracción

Control local

Sobrevida

40-50Gy/ 5 Fr

3 pacientes (40Gy)

----

20-55 /1-18 Fr

73% a 3 años

72% a 2 años (T1-T2)

T1-T3 N0

60Gy/8Fr

T1-T2 59% 50Gy/4Fr CPNCP 41% Recurrencias de CPNCP 95% 25-39Gy/1-10Fr CPNCP metastásico 85% 30-40Gy/5Fr

92,6% a 5 años 2 fallos local 60% 2 años 63% a 1 año

SLE 71% SVT 49,7% SLP 24% a 2 años SVT 62,2% a 2 años SVT 54% a 2 años Tabla 5

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Avances en Radioterapia para el Cáncer de Pulmón

Fraccionamientos en SBRT Modificado de NCCN7

Dosis N° Fracciones Indicación 25-34Gy 1 Tumores periféricos, pequeños (<2 cm), y a más de 2 cm de la pared toráxica 45-60Gy 3 Tumores periféricos, pequeños a menos de 2 cm de la pared torácica. 48-50Gy 4 Tumores centrales o periféricos, menores de 4-5 cm y a menos de 1 cm de la pared torácica. 50-55Gy 5 Tumores centrales o periféricos a menos de 1 cm de la pared torácica. 60-70Gy 8-10 Tumores centrales Tabla 6

el V20 pulmonar, la dosis en medula espinal y la dosis en esófago y corazón.(68-69) Estas técnica modernas de tratamiento se ha extendido con rapidez en la mayoría de los centros de referencia.

Estrategias para el manejo de los Movimientos Respiratorios Simulación en 4D Un desafío importante en el tratamiento con Radioterapia con cáncer de pulmón es el manejo de los movimientos fisiológicos vinculados a la respiración. Los tumores pulmonares se mueven durante la excursión respiratoria, fundamentalmente aquellos más cercanos a las cúpulas diafragmáticas. Habitualmente para asegurar la entrega de dosis adecuada al tumor se deja un margen alrededor del mismo, que en el caso de los tumores que se mueven tiene algunas características especiales. Por ejemplo, los movimientos cráneo-caudales son mayores que los latero-laterales o antero-posteriores. La simulación con escáner de 4 dimensiones (4D CT) es una técnica que permite caracterizar y cuantificar el movimiento de la lesión durante la respiración. (ver figuras 4 y 5). Esta técnica es esencial cuando empleamos técnicas más sofisticadas de radioterapia como SBRT, IMRT o VMAT, Figura 5

Simulación 4DC T, se aprecia reconstrucciones sincronizadas con la señal respiratoria (curva roja en el borde inferior de la imagen). Imagen superior izquierda, movimiento del tumor en inspiración (reconstrucción de imágenes en puntos A de la señal respiratoria). Imagen superior derecha, movimiento del tumor en espiración (reconstrucción de imágenes en puntos B de la señal respiratoria). Figura 4

La combinación de estas técnicas de planificación de tratamiento con mejoras en la delimitación de volúmenes como la simulación con escáner de 4D, o la llamada RT guiada por imágenes con “conebeam CT” (escáner en la misma máquina de tratamiento) permiten disminuir la toxicidad y asegurar una mejor distribución de dosis en los volúmenes de tratamiento. (67) Varios estudios que comparan las diferentes técnicas de tratamiento, más precisamente 3DCRT (radioterapia conformada en 3 dimenciones) vs IMRT o VMAT* demuestran claramente las ventajas de las técnicas modernas en cuanto a la dosis media en Plumón sano, * VMAT, técnica sofisticada de RT IMRT que se caracteriza por el empleo de 1 o más arcos dinámicos que permiten la entrega de dosis en volúmenes muy irregulares en forma rápida.

Dispositivo utilizado para cuantificar los movimientos respiratorios en Scanner 4D en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 67-76

Nolver Abraxane IMPAR

Avances en Radioterapia para el Cáncer de Pulmón

donde se requiere de gran precisión ya que permiten reducir las pérdidas geográficas (parte de la lesión queda fuera del campo de tratamiento) así como una reducción en el volumen de tejido sano alrededor de tumor. (72) Con las imágenes de 4D CT y el conocimiento preciso del movimiento tumoral es posible avanzar en varios sentidos: (73) • Determinar un margen alrededor del tumor de acuerdo al movimiento, habitualmente lo denominamos ITV (Internal Tumor Volume). • Utilizar instrumentos que intentan reducir el movimiento respiratorio (Compresores abdominales). • Utilizar técnicas que permiten aplicar el tratamiento durante una etapa de la respiración, lo que llamamos gating o gatillado respiratorio. • Utilización de equipos robotizados de radioterapia que se mueven al ritmo de la respiración en tiempo real “real time tumor tracking” (CiberKnife)

espiración, y deja de irradiar cuando estamos en otra etapa y el tumor sale de la zona de irradiación. Esta técnica requiere además de la tecnología adecuada, una colaboración del paciente, un entrenamiento que permita un ciclo armónico y estable. (74-75) La elección de uno u otro método depende de las preferencias y del acceso a cada uno de ello.

Radioterapia Esterotáxica en Metástasis Cerebrales Aproximadamente el 20% de los pacientes con CP no células pequeñas desarrollan metástasis cerebrales y al igual que en el cáncer de pulmón de células pequeñas hay situaciones en que se recomienda la irradiación profiláctica del cerebro. (76) Este porcentaje aumenta en la medida que se realizan examen de etapificación en pacientes asintomáticos y cuando aumentamos el control de la enfermedad sistémica con nuevas herramientas terapéuticas, sea quimioterapia o drogas dirigidas. El pronóstico de la metástasis cerebral varia, en función de la edad del paciente, del estado general, del

Gatillado respiratorio En esta técnica la radioterapia es empleada en una etapa específica del ciclo respiratorio, habitualmente en la

Efectos moleculares y celulares que se desencadenan luego de aplicación de dosis elevadas de radioterapia TUMOR ANTES DE RT

Cambios post tratamiento RT

Figura 6

Macrofago Fenotipo M2

Macrofago fenotipo M1

PD-L1

Cel dendritica primitiva

Cel dendritica activa

LT Citotoxico

HMHb1

calreticulina

FNT alfa

MHC-1

Antig. tumorl

Célula tumoral no viable

Celula Tumoral 74

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Puesta al día

Santini Blasco A

Esquemas y Drogas empleadas en Radioquimioterapia concomitante en pacientes con cáncer de pulmón no células pequeñas Esquemas de quimioterapia empleados en forma concomitante a RT recomendados por NCCN9 Cisplatino 50 mg/m2 día 1, 8, 29 y 36 + Etopósido 50 mg/m2 día 1-5, 29-33 Cisplatino 100 mg/m2 día 1 y 29 + Vinblastina 5 mg/m2 / semanal x 5 Carboplatino AUC 5 día 1 + Pemetrexed 500 mg/m2 día 1 cada 21 días x 4 ciclos (cáncer no escamoso) Cisplatino 75 mg/m2 día 1 + Pemetrexed 500 mg/m2 día 1 cada 21 día x 3 ciclos (cáncer no escamoso) +/- 4 ciclos de Pemetrexed 500 mg/m2 Paclitaxel 45-50 mg/m2 semanal + Carboplatino AUC 2 +/- 2 ciclos adicionales de Paclitaxel 200 mg/m2 y Carboplatino AUC6

Tabla 7

tamaño y número de las mismas y del control o no de la enfermedad sistémica. (77-78) El tratamiento estándar para pacientes con múltiples metástasis era hasta hace algunos años el tratamiento holencefálico (Who le Brain Radio therapy), con lo que se logra promedialmente una sobrevida de 4 a 8 meses. (77) En un grupo de pacientes con buen pronóstico, con número limitado de lesiones, jóvenes, con buen estado general y con una enfermedad sistémica relativamente controlada el tratamiento más agresivo de las metástasis, sea con cirugía o Radiocirugía obtiene un beneficio en sobrevida y mejora la calidad de la misma. (79-80) La indicación de radiocirugía en pacientes con metástasis cerebrales debe ser considerada en pacientes con lesiones no mayores de 3 cm y consiste en entregar una sola fracción de radiación con dosis elevadas con máxima precisión (1 mm). Hasta la fecha no hay trabajos randomizados que comparen radiocirugía con cirugía aunque la cirugía se debería reservar para las lesiones

de mayor tamaño, mientras que la Radiocirugía cuando las metástasis son múltiples. No está claro si el agregado de radioterapia holoencefálica mejora el control local de los pacientes tratados con radiocirugía aunque sí se ha demostrado un aumento de alteraciones neurocognitivas. (81-82) A pesar de lo antes comentado, un grupo importante de pacientes presentan un número mayor de metástasis, por lo que el tratamiento holoencefálico no puede evitarse. Algunos trabajos preclínicos plantearon que los efectos deletéreos desde el punto de vista neurocognitivo se deben, al menos en parte a la irradiación de las stemcell neuronales, localizadas en la zona subventricular de los ventrículos laterales y en la zona del hipocampo y el giro dentado, ambos relacionados con la memoria. Con el empleo de IMRT estas estructuras pueden protegerse, y con ello se ha demostrado una disminución del deterioro de la memoria de solo el 7%, comparado con los 30% de los registros históricos. (83-84)

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Avances en Radioterapia para el Cáncer de Pulmón

Radioterapia en Enfermedad Oligometastásica Como mencionamos anteriormente un gran porcentaje de pacientes presentan enfermedad metastásica al momento del diagnóstico o a lo largo de su evolución. (85) Estos pacientes tienen un pronóstico pobre, sin embargo aquellos con un número limitado de lesiones (para algunos autores hasta 6), parecen tener un comportamiento menos agresivo y un poco mejor pronóstico. (86) Este grupo de pacientes con enfermedad oligometastasica podrían beneficiarse de un tratamiento local más agresivo. (9) Existe un grupo de pacientes con CP que se benefician del control local de la enfermedad metastásica, al igual que como se ha establecido en pacientes con metástasis hepáticas del cáncer colorectal. En este sentido la SBRT, que como se mencionó anteriormente es un tratamiento no invasivo y con muy pocos efectos indeseables se ha empleado con éxito, con porcentajes de control de la enfermedad metastásica de hasta del 80%. (87) Recientemente Iyengar y col. publican los resultados de un trabajo randomizado que compara tratamiento de RT en el tumor primario y en las lesiones metastásicas (menos de 6) con QT concomitante versus Quimioterapia sola. Los autores comprueban una diferencia en sobrevida libre de progresión de 9,7 vs 3,5 meses repectivamente (p<0.01), una diferencia por cierto extremadamente mayor que las que se encuentran con diferentes esquemas de quimioterapia. (88)

Otros autores han demostrado también que el empleo de drogas dirigidas (Erlotinib) junto con SBRT en pacientes con oligometástasis aumenta la sobrevida libre de progresión y la sobrevida total respecto a los controles. (89)

Conclusiones Sin duda, la radioterapia continua teniendo un papel de suma importancia en el tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón. En los últimos años, se han desarrollado nuevas técnicas sofisticadas que se han ganado un lugar en diferentes etapas de la enfermedad. La SBRT es ya una herramienta válida para el tratamiento de los pacientes con tumores localizados, con resultados sorprendentes y mínimos efectos secundarios. Esta misma técnica se está empleando en algunos grupos de pacientes con enfermedad oligometastásica, con importantes aumentos de la sobrevida. Por último, se han comenzado a conocer mejor los mecanismos moleculares que se desencadenan luego de un tratamiento de RT con dosis elevadas. Conocemos cada vez más las moléculas involucradas y estos conocimientos son el comienzo de una nueva forma de tratamiento, la combinación de SBRT e inmunoterapia, que desarrollaremos en futuras contribuciones. Recibido: 18/09/17 Aceptado: 14/11/17

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Por razones de espacio la Bibliografía completa se publicará en www.tendenciasenmedicina.com

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Puesta al día

Anemia en el adulto mayor – un viejo conocido, un diagnóstico subvalorado – Dr. Oscar López Locanto*, Dra. Limay Vásquez**, Dr. Aldo Fierro*** * Especialista en Medicina Interna. Especialista en Geriatría. Prof. Agdo. Clínica Médica. ** Residente de Medicina Interna. *** Especialista en Medicina Interna. Especialista en Geriatría. Prof. Agdo de Clínica Médica. Clínica Médica B. Hospital de Clínicas. Dr. Manuel Quintela. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo. Uruguay.

Resumen: la anemia es una entidad prevalente en el adulto mayor, con frecuencia es leve, la etiología es multifactorial y el diagnóstico nosológico es dificultoso. El impacto que provoca sobre la función es habitualmente ignorado. Determina menor resistencia física y mayor riesgo de discapacidad lo cual incrementa el riesgo de instalación de síndromes geriátricos tales como: caídas, deterioro cognitivo agudo (estado confusional agudo) o crónico con los consecuentes efectos adversos. La importancia de su corrección se apoya en evidencia que demuestra reducción de la dependencia asociada a pérdida de la funcionalidad, con cifras de hemoglobina levemente superiores a las cifras consideradas normales. El tratamiento debe apoyarse en la causa de la anemia y en el estado funcional del adulto mayor; evitar el uso indiscriminado de metabolitos es parte del plan terapéutico.

Abstract: anemia is a prevalent disease in the elderly. It is often mild, multifactorial etiology and nosological diagnosis dificult. The impact caused on function is usually ignored. Determines less physical strength and increased risk of disability which increases the risk of installation of geriatric syndromes such as falls, acute cognitive impairment (acute confusional state) or chronic with consequent adverse effects. The importance of its correction is supported by evidence showing reduction of dependence associated with loss of function, with hemoglobin levels slightly higher than figures considered normal. Treatment should be based on the cause of the anemia and the functional status in the elderly; avoid the indiscriminate use of metabolites is part of the therapeutic plan.

Palabras clave: anemia, adulto mayor, morbimortalidad. Key words: anemia, elderly, morbimortality.

Importancia del tema De acuerdo con la definición de anemia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) más del 10% de los adultos mayores procedentes de la comunidad tienen anemia, porcentaje que se duplica en los pacientes institucionalizados. A su vez la prevalencia de anemia aumenta con la edad avanzada alcanzando un 20% en los mayores de 85 años(1). La anemia en el adulto mayor (AM) es frecuentemente normocítica y leve, con niveles de hemoglobina entre 10-12 g/dL en hasta un 90% de los individuos con anemia(2). El impacto clínico de la anemia leve en el AM se encuentra subvalorada. Recientes reportes de ancianos con E-mail: fierroaldo@adinet.com.uy en Medicina • Octubre 2016; Año XXV Nº 49: 77-83

anemia leve procedentes tanto de la comunidad como institucionalizados, encontraron que la anemia es un predictor pronóstico independiente de aumento de la mortalidad a 5 años con significancia estadística(3, 4). Asimismo la anemia se correlaciona con aumento significativo en la morbilidad, incluyendo: declinación en la capacidad física, aumento de las caídas, del deterioro cognitivo y hospitalizaciones(5-9).

Definición Las cifras de hemoglobina presentan una variabilidad dependiente de la edad, sexo, raza y del ambiente. Las cifras propuestas por la OMS contemplan parcialmente esta variabilidad conocida, ya que fueron establecidas de acuerdo con estudios poblacionales que a modo de ejemplo no incluían población mayor a 65 años. 77

Anemia en el adulto mayor

Criterios diagnósticos en adultos según la OMS, cifras de hemoglobina (Hg) menor a: • Mujeres no embarazadas: 12 g/dL. • Hombres: 13 g/dL. • Afrodescendientes: 0,5-0,6 g/dL menor. Información reciente ha demostrado que niveles levemente descendidos o normales de hemoglobina, según los puntos de corte definidos por la OMS para el diagnóstico de anemia, se relacionaron a un aumento en la morbilidad según la evaluación a través de distintos test de funcionalidad en los adultos mayores procedentes de la comunidad(10). Se postula que esta vulnerabilidad aumentada a niveles levemente bajos o normalmente bajos de hemoglobina se vincule a una reducción en las reservas fisiológicas compensatorias propias de la edad. Evidencia epidemiológica procedente de trabajos observacionales mostró una reducción en la discapacidad relativa a la pérdida de funcionalidad, e incluso de la mortalidad, en mujeres mayores de 65 años proce-

Riesgo de dificultad en la movilidad en los adultos mayores según cifras de hemoglobina Figura 1

Relación entre niveles de hemoglobina y mortalidad por cualquier causa a 5 años en AM procedentes de la comunidad

Figura 2

dentes de la comunidad con cifras de Hg de 14 g/dL comparativamente con niveles normales bajos (Hg=12 g/dL) (Ver Figuras 1 y 2)(11, 12). A pesar de los resultados obtenidos en trabajos observacionales, a la fecha sigue siendo controvertido el hecho de cambiar el punto de corte para el diagnóstico de anemia en el adulto mayor a un valor superior. Si bien se ha observado un descenso en la pérdida de funcionalidad, e incluso de la mortalidad en esta población, vinculadas de forma independiente a niveles mayores de hemoglobina, no se han llevado a cabo aún estudios intervencionistas que permitan establecer recomendaciones respecto al beneficio clínico de llevar las cifras de hemoglobina a valores mayores a través de intervenciones terapéuticas.

Caracterización de la anemia en el AM De acuerdo con investigaciones epidemiológicas recientes, se estima que la etiología subyacente de la anemia en el AM podría inicialmente caracterizarse de la siguiente forma: • 1/3 secundarias a carencia de metabolitos, principalmente hierro, • 1/3 inflamatorias crónicas o en el contexto de enfermedad renal crónica (ERC) y • 1/3 anemia de causa inexplicable(2). Definir las tres categorizaciones puede ser dificultoso. La carencia de metabolitos como la cobalamina y su relación con la presencia de anemia, al igual que definir carencia de hierro como etiología resulta problemático. Muchas veces la carencia de cobalamina es subclínica(13). De hecho, en el contexto de macrocitosis en la fórmula eritrocitaria son más frecuentes la presencia de síndromes mielodisplásicos (SMD), o el abuso de alcohol con respecto al diagnóstico de carencia de vitamina B12 como etiología de la anemia. El gold standard para el diagnóstico de ferropenia es el estudio de médula ósea, pero es una prueba invasiva que infrecuentemente se realiza. Un perfil del hierro que incluya: niveles séricos de hierro, capacidad transportadora del hierro, saturación de transferrina, nivel sérico de ferritina tiene baja sensibilidad en el diagnóstico de carencia de hierro como causa de anemia en el AM(14). Definir que la anemia es secundaria a ERC también es complejo debido a la necesidad de estimar el filtrado glomerular en este grupo de pacientes(15). La anemia de causa inexplicable, podría corresponder a múltiples anormalidades, incluyendo: SMD, estadíos precoces de la ERC, enfermedades inflamatorias y alteraciones en la célula madre hematopoyética o en los progenitores eritropoyéticos. en Medicina • Octubre 2016; Año XXV Nº 49: 77-83

Puesta al día

López Locanto O, Vásquez L, Fierro A

Evaluación y manejo inicial del adulto mayor con anemia Tradicionalmente en la evaluación de un paciente con anemia el volumen corpuscular medio (VCM) constituye un parámetro inicial de aproximación a su causa. En las anemias normocíticas y microcíticas es de menor valor, especialmente en pacientes con ferropenia y comorbilidades. La asociación de ferropenia y anemia inflamatoria en el AM es alta y su superposición dificulta la interpretación de los parámetros bioquímicos diagnósticos iniciales de rutina: VCM, saturación de transferrina, ferritina. En vistas a la aproximación diagnóstica etiológica de la anemia presentamos un algoritmo diagnóstico inicial y de utilidad para el manejo terapéutico inicial de los AM con anemia (Ver Figura 3). Una vez hecho el diagnóstico de anemia la evaluación comienza por valorar los niveles plasmáticos de hierro, fundamentalmente a través de la ferritina y la saturación de transferrina. Cuando los niveles de ferritina y/o saturación de transferrina descartan la carencia de hierro, la estimación del filtrado glomerular puede indicar ERC. Un punto de corte sugerido para considerar a la anemia como secundaria a ERC es menor a 30 mL/min de índice de filtrado glomerular (IFG), estando indicada la administración de agentes estimulantes de la eritropoyesis. Cuando los valores de ferritina o saturación de transferrina no son determinantes, otras pruebas diagnósticas y terapéuticas deben implementarse en vistas a diferenciar ferropenia de anemia inflamatoria. Para excluir la deficiencia de

hierro absoluta se recomienda en este escenario una prueba terapéutica con hierro(16).

Estudio etiológico de la anemia en el AM Debido a que el AM frecuentemente asocia comorbilidad y a su vez está bajo tratamiento con múltiples fármacos, algunos de los cuales pueden contribuir a la anemia, la etiología puede ser difícil de determinar incluso después de una exhaustiva investigación, incluido el examen de médula ósea. Por otro lado una proporción significativa (30-50%) de AM presumiblemente asocian distintas etiologías. Un importante estudio de prevalencia, el estudio NHANESIII, describió las causas de anemia en el AM. Dentro de las etiologías descritas 34% se explicaban por carencia de metabolitos: hierro, ácido fólico, vitamina B12, solas o combinadas. Un 12 % eran en el contexto de ERC, 20% debidas a enfermedades crónicas y 34% de causa inexplicada. El 60% de las carenciales se explicaban por déficit de hierro y dentro de éstas la mayoría se asociaban a pérdidas sanguíneas crónicas gastrointestinales(2). Otra etiología de ferropenia a tener presente en el AM es la enfermedad celíaca, infradiagnosticada en esta población. El diagnóstico puede ser dificultoso debido a que los síntomas son sutiles, existe un bajo índice de sospecha de dicha enfermedad en personas de edad avanzada y generalmente el diagnóstico se desvía hacia otras condiciones clínicas como neoplasias malignas.

Evaluación de la Anemia en el Adulto Mayor Figura 3

F: niveles sérico de Ferritina, IST: Indice de saturación de la Transferrina, IFG: Indice de Filtrado Glomerular, AI: Anemia Inflamatoria, AIAM Anemia Inexplicable del Adulto Mayor, SMD Síndrome Mielo Displásico, HM Hemopatía Maligna, (ej.: Leucemia Linfoide Crónica). en Medicina • Octubre 2016; Año XXV Nº 49: 77-83

Anemia en el adulto mayor

Distinción entre anemia ferropénica y anemia inflamatoria

Niveles de ferritina en sangre en adultos mayores con anemia ferropénica

Una eritropoyesis ineficaz debido a restricción de hierro puede ser secundaria a una deficiencia absoluta del metabolito, al secuestro del hierro mediado por hepcidina y/o a una deficiencia funcional en el contexto de un estímulo aumentado para la eritropoyesis(17,18). Típicamente la anemia por enfermedades crónicas (anemia inflamatoria) se caracteriza por hiposideremia y, a pesar de adecuados depósitos de hierro, disminución en la entrega desde los macrófagos para su utilización(19). La ferritina es un marcador sérico de los depósitos de hierro y generalmente, niveles por debajo de 35 ng/ dL son altamente sugestivos de anemia secundaria a carencia de hierro(20). Es importante saber que los niveles de ferritina aumentan con las enfermedades agudas e inflamatorias, y en algunos pacientes con anemia secundaria a deficiencia de hierro que cursan de forma concomitante procesos inflamatorios agudos, los niveles de ferritina pueden encontrarse falsamente elevados. Un punto de corte de 45 ng/dL presenta una mayor sensibilidad para el diagnóstico de ferropenia en adultos mayores (Ver Tabla 1)(21). Recientemente el receptor soluble de la transferrina (sTfr) se ha propuesto como un parámetro con buena sensibilidad para el diagnóstico de ferropenia en el adulto mayor. Dicho receptor se encuentra sobreexpresado en la membrana celular de los precursores eritroides cuando la cantidad de hierro que alcanza las superficies celulares se encuentra disminuida. Por lo tanto, los valores plasmáticos del sTfr se correlacionan inversamente con los depósitos de hierro tisular. Valores elevados (mayores a 9,9 mg/L) son predictivos de deficiencia de hierro. El índice del sTfr tiene incluso mayor valor predictivo para evaluar los depósitos de hierro en el AM. La principal limitante de éste parámetro es su baja disponibilidad(22).

Niveles de Ferritina en Sangre (ng/mL) <19 19 a 45 46 a 100 >100

Déficit de vitamina B12 A pesar de que clásicamente la anemia se ha considerado una complicación de la carencia de vitamina B12 en el AM, la evidencia disponible para demostrar la asociación entre los niveles plasmáticos subnormales de vitamina B12 y la presencia de anemia es limitada e inconcluyente en esta población. De forma similar, no se ha demostrado una clara asociación entre los niveles plasmáticos descendidos de vitamina B12 y el valor del VCM. Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) no mostraron ningún efecto con la administración de vitamina B12 a pacientes con niveles plasmáticos subnormales. Las cifras de hemoglobina y el valor del VCM se mantuvieron incambiados. Igualmente se requieren ECA con un 80

Tasa de Probabilidad 41 3.1 0.46 0.13

Riesgo de deficiencia de hierro(%) 95 61 18 6 Tabla 1

período de seguimiento más prolongado luego de la intervención, ya que el período de seguimiento de los ECA citados fue de 1 a 3 meses. Se plantea por tanto que la concentración plasmática disminuida de vitamina B12 por sí sola no sea causa suficiente para el desarrollo de anemia. Se requieren estudios observacionales longitudinales adecuadamente diseñados y estudios intervencionistas con un tamaño muestral adecuado, y un período de seguimiento mayor, en vistas a demostrar la asociación entre niveles subnormales de vitamina B12 y la presencia de anemia en el AM(23).

Anemia inexplicable Gurlanik y col. reportaron que aproximadamente en 1/3 de los pacientes mayores a 65 años con anemia, ésta no podía explicarse por deficiencias nutricionales, enfermedades inflamatorias y/o insuficiencia renal, y utilizaron el término anemia inexplicable para definir a este grupo de pacientes. La prevalencia de esta entidad parecería aumentar con la edad avanzada y la fragilidad. Generalmente, la severidad es leve-moderada con un descenso promedio de 1 g/dL por debajo del límite inferior establecido por la OMS para el diagnóstico de anemia. Característicamente los glóbulos rojos son de tamaño normal y el frotis de sangre periférica es normal sin evidencia de destrucción intravascular o dismorfias eritrocitarias sugestivas de SMD(24). Dentro de los factores que contribuyen a la anemia inexplicable, la mayoría se vinculan a cambios fisiológicos propios del envejecimiento, como: • descenso en el IFG propio de la edad, incluso clínicamente no manifiesto lo que acarrea una disminución en la producción de eritropoyetina (EPO)(25), • envejecimiento de las células madres hematopoyéticas(26), • cambios endocrinológicos (insuficiencia androgénica y estrogénica)(27), • aumento en los niveles plasmáticos de citoquinas inflamatorias propios de la edad en ausencia de enfermedad inflamatoria demostrada u obesidad(28) y • los SMD(29). en Medicina • Octubre 2016; Año XXV Nº 49: 77-83

Anemia en el adulto mayor

Esta última entidad no debe ser considerada como anemia inexplicable. Debido a que la anemia en estas circunstancias puede presentar características similares a la anemia inexplicable (exclusión de carencia de hierro, B12, ácido fólico, exclusión de ERC como causa, ausencia de enfermedad inflamatoria subyacente evidente), puede inicialmente clasificarse como anemia inexplicable.

Medidas terapéuticas El tratamiento dependerá de la causa subyacente. Destacaremos aspectos terapéuticos relacionados a la anemia inflamatoria y a la anemia inexplicable. El resto de las etiologías mantienen similares pautas terapéuticas a los no AM, es necesario tener en cuenta que el uso empírico de metabolitos no es un procedimiento terapéutico adecuado.

Tratamiento de la anemia inflamatoria e inexplicable Como primera medida se recomienda el tratamiento de la enfermedad crónica subyacente, no siendo siempre satisfactorio. Dos pequeños trabajos intervencionistas han comunicado un aumento de la Hg de aproximadamente 3 g/dL tras la administración de eritropoyetina alfa en pacientes AM con anemia inflamatoria de causa distinta al cáncer. Los ECA para evaluar el impacto de la corrección de la anemia en la prevención o atenuación

de resultados adversos, tales como discapacidad en AM están actualmente en curso(30). Respecto a la anemia inexplicable, por definición, los pacientes no tienen una anemia bien caracterizada explicable por una única causa. No se han diseñado ECA para evaluar la eficacia de la EPO específicamente para este grupo de pacientes. A la fecha, por tanto, no se encuentra definido el tratamiento de este subgrupo de pacientes(31). La terapia tranfusional a la espera de tratamientos específicos para la anemia inexplicable y el SMD, sigue siendo una herramienta terapéutica importante cuando está indicada. Debe evitarse como herramienta terapéutica a largo plazo debido a sus efectos secundarios(32).

Impacto de la anemia en el AM Anemia e impacto funcional La existencia de anemia se asocia a menor resistencia física y mayor riesgo de discapacidad en los AM siendo uno de los objetivos fundamentales en este grupo etario: mantener o mejorar la función(33). En el estudio Woman’s Healt and Aging Studies (WHAS), realizado en mujeres mayores a 70 años procedentes de la comunidad, se observó objetivamente mediante la evaluación de la movilidad a través de la escala SPS (Summery Performance Score: deambulación a trayectos cortos, paso de sedestación a bipedestación y equilibrio en bipedestación) mejores puntuaciones en las pacientes

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Puesta al día

López Locanto O, Vásquez L, Fierro A

con Hg alrededor de 14 g/dL que con cifras de Hg tanto por encima o por debajo de 14 g/dL. En el análisis multivariado la anemia leve se asoció con un incremento del riesgo de dificultad en la movilidad. En un estudio prospectivo(32) realizado en 1744 AM (edad promedio 77±5 años) demostró que los ancianos con anemia al inicio del estudio presentaban un mayor deterioro del estado funcional en un seguimiento a 4 años, respecto a los pacientes no anémicos. Se ha demostrado asimismo que la anemia multiplica por 3 el riesgo de padecer una caída y que ésta suele ser más grave(33).

Anemia y mortalidad Distintos estudios han demostrado que la anemia es un factor predictivo de mortalidad a mediano y largo plazo en el adulto mayor. Un estudio realizado en 5.888 pacientes mayores a 65 años procedentes de la comunidad, con un período de seguimiento de 11 años, observó que la mortalidad global y de origen cardiovascular fue de forma estadísticamente significativa mayor en aquellos a quienes de acuerdo con los criterios diagnósticos de la OMS se les había diagnosticado anemia, respecto a los no anémicos. Datos similares se obtuvieron al evaluar a ancianos frágiles procedentes de la comunidad o a AM institucionalizados(33).

Anemia y alteraciones cognitivas Un estudio transversal reciente evaluó la relación entre anemia leve en una cohorte de 364 mujeres de entre 70-80 años con un Minimental Test de Folstein (MMSE) mayor a 24 y observó que las pacientes anémicas tenían un riesgo 4 veces mayor de obtener peores puntuaciones(34). Otro estudio observó que aquellos pacientes anémicos al inicio del seguimiento tenían un deterioro cognitivo mayor a los 4 años evaluado por escala de Pfeiffer(35). Por otro lado, se ha constatado que la anemia es un factor predisponente para el desarrollo de síndrome confusional agudo en los pacientes hospitalizados y que su corrección contribuye a la normalización de las alteraciones cognitivas(36).

Conclusiones La anemia es común en los adultos mayores y es un factor de riesgo independiente para aumento de la morbimortalidad, la cual se expresa por: discapacidad, dependencia, caídas, hospitalizaciones y sus consecuencias. Dichos efectos deletéreos se observan incluso con leves descensos en el valor de la hemoglobina, lo que le otorga especial relevancia clínica a la anemia leve en este rango etario. Una aproximación diagnóstica etiológica oportuna permitirá realizar intervenciones terapéuticas dirigidas a la corrección de la anemia y al tratamiento de la causa subyacente. Recibido: 17/09/2016 Aprobado: 04/11/2016

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Tuberculosis en grandes ciudades

El Espectador

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Puesta al día

Tuberculosis en grandes ciudades -Marco de trabajo para su controlDr. Jorge Rodríguez-De Marco Médico Neumólogo. Ex-Coordinador de la Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes - CHLA EP. Montevideo, Uruguay

Resumen: el presente trabajo describe la situación actual de la tuberculosis y de las comorbilidades asociadas en el mundo, desde un enfoque de urba-nización y basado en el modelo de los determinantes sociales de la salud. En el presente trabajo se presenta el documento “Marco de trabajo para el control de la tuberculosis en grandes ciudades de Latinoamérica y el Caribe” elaborado por la Organización Panamericana de la Salud, en el que se propone a los Programas Nacionales de Control de la TB de los países de la región objetivos y actividades para mitigar la endemia de la tuberculosis.

Abstract: this article describes the current situation

of tuberculosis as well as the associated comorbilities in the world, focused on the perspective of the urbanization, based in the social determinants of health model. This paper presents the document “Framework for the control of tuberculosis in large cities in Latin America and the Caribbean”, prepared by the Pan American Health Organization, which proposes to the National Programs for TB Control of the countries in the region objectives and activities to mitigate the endemic tuberculosis.

Palabras clave: tuberculosis, urbanización, Latinoamérica, OPS. Key words: tuberculosis, urbanization, Latin America, PAHO.

Introducción La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa causada por el bacilo de la TB o Micobacterium tuberculosis (M.TB). Si bien más frecuentemente afecta a los pulmones (TB pulmonar), también puede afectar otros órganos (TB extrapulmonar). La infección se transmite cuando las personas enfermas expulsan en el aire espirado, a partir de sus lesiones pulmonares, pequeñas gotas que contienen el M.TB, por ejemplo al toser(1). Entre 2 y 3 mil millones de personas están infectadas por el M.TB, aunque sólo una pequeña proporción, estimada entre 5 a 15% de estas personas, desarrollarán la TB enfermedad o TB activa en algún momento de su vida(2). Sin embargo, existen condiciones por las cuales las posibilidades de desarrollar la enfermedad son mucho más altas. Es el caso de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Una persona que vive con VIH tiene 30 veces más probabilidades de E-mail: jordemar@gmail.com

desarrollar TB activa, constituyendo la principal causa de muerte de las personas con VIH (35%)3, 4).En 2015, algo más de un millón de personas murieron por enfermedades relacionadas con el SIDA, y de ellas, alrededor de 400.000 personas, de las cuales 40.000 eran niños, murieron de TB(5). Si bien la TB es una enfermedad tratable y curable, sigue siendo uno de los mayores problemas de salud, y se sitúa dentro de las 10 primeras causas de muerte. En el año 2015, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que ocurrieron 10,4 millones de nuevos casos de TB en todo el mundo, y murieron casi dos millones de las personas afectadas. De ese total estimado, sólo se detectaron y notificaron 6,1 millones, por lo cual quedaron sin identificar y tratar 4,3 millones de casos. (Ver Figura 1) Otro grave problema, que afecta severamente el control de la enfermedad, es la aparición de cepas resistentes a las drogas antituberculosas(6). En 2015, aproximadamente 480.000 personas desarrollaron TB resistente a múltiples fármacos (TB multi-drogo-resistente (TB-MDR)).

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Tuberculosis en grandes ciudades

Incidencia Estimada de Casos de Tuberculosis – Año 2015

Figura 1 Global Tuberculosis Report 2016 – World Health Organization

La TB-MDR se produce cuando los bacilos son resistentes a los principales fármacos para el tratamiento de la enfermedad: rifampicina e isoniacida. Una forma especialmente problemática, por la complejidad de su manejo, es la TB extensamente resistente (TB-XDR). Se estima que en 2015, casi 10% de las personas con resistencia a drogas tenían una TB-XDR.

Urbanización La urbanización es un fenómeno que comenzó a desarrollarse a partir de la Revolución Industrial en el siglo XVIII (al menos en Occidente), y es el resultado del desplazamiento de la población desde el medio rural, o de pequeños centros poblados, a las ciudades. Desde finales de la década pasada, por primera vez en la historia, más de la mitad de los habitantes del planeta vive en ciudades. En 2050 llegará al 70 % y serán 5.000.000.000 (cinco billones) las personas que vivirán en conglomerados urbanos. El rápido incremento de la población urbana es uno de los problemas globales más importantes de salud del siglo XXI(7). Actualmente, el desarrollo más rápido de la población urbana se da en naciones subdesarrolladas, lo cual plantea serios desafíos a estos países. La migración interna y desde fuera de fronteras hacia las ciudades es consecuencia de la búsqueda de mejores condiciones de vida, de fuentes laborales y mejores salarios y acceso a servicios: atención médica, educación, entretenimiento. 86

Este movimiento demográfico genera cambios sociales, económicos y psicológicos. La urbanización conduce a profundos cambios en la organización social y en el patrón de vida familiar. Un alto porcentaje de las personas movilizadas se asienta en barrios pobres, marginales, (‘’slums’’, ‘’favelas’’, ‘’cantegriles’’, “villas miseria‘’) en las que, fundamentalmente por la pobreza, se generan condiciones que llevan a hacinamiento, a suministro de agua potable y saneamiento deficientes, a inseguridad y a precariedad de viviendas. La afectación de los recursos naturales importantes, cursos de agua y del aire atmosférico, conduce a problemas de sostenibilidad ambiental general(8).Por lo tanto, se generan condiciones que favorecen la ocurrencia de enfermedades no transmisibles y transmisibles. En muchos países, las ciudades no alcanzan el desarrollo económico necesario para generar los empleos demandados por sus crecientes poblaciones; esto produce altos índices de desempleo y se dispara la informalidad laboral, generando relaciones de convivencia que afectan la salud mental, por el aumento de factores de estrés. La incertidumbre por el futuro y en un alto porcentaje de casos, la no satisfacción de las expectativas que motivaron la movilización de las personas, incrementan los desórdenes de la salud mental: enfermedades mentales severas, depresión, abuso de sustancias (drogas “ilícitas”, alcohol) delincuencia, desintegración familiar, alienación y violencia en sus diferentes expresiones: intrafamiliar, de género, etc(9). en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 85-91

Puesta al día

Rodríguez-De Marco J

Distribución de casos de TB reportados en Montevideo por Municipio Tasas 100.000 y estratificación de acuerdo a las tasas - Año 2013*

Figura 2 *Rodríguez De Marco, J et al.

TB en grandes ciudades En América Latina y el Caribe (ALC) se encuentran los países en desarrollo con más altas tasas de urbanización. Ochenta por ciento de su población vive en ciudades. Esta proporción se ha duplicado desde 1950 a 2010. Según las proyecciones de Naciones Unidas, la población urbana en esta parte del mundo llegará al 89% en el 2050(10). Consideradas en su conjunto, son las ciudades más inequitativas del mundo. El 27 %, cerca de 120 millones de personas, vive en barrios marginales. La baja cobertura de suministros básicos, la precariedad de la vivienda y el hacinamiento, generan condiciones que aumenta la susceptibilidad para un gran número de enfermedades, entre ellas la TB(11)(12). Tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo, la carga de TB es mayor en las zonas urbanizadas que en las rurales, aunque existen excepciones a esta regla. Esto ha sido atribuido en buena medida a las ya mencionadas condiciones socio-económico-culturales denominadas “determinantes sociales”(13). En el área de la salud, y específicamente en el abordaje de la TB, se generan barreras para el acceso a los servicios de atención de calidad que aseguren un manejo adecuado e integral de la TB y otras condiciones. De esto resulta un diagnóstico tardío de la enfermedad, manejo inadecuado del tratamiento con bajas tasas de adherencia, ausencia o deficiencia en el control de

los contactos y en la administración del tratamiento preventivo. Las grandes ciudades se comportan como “concentradores” de grupos de alto riesgo para TB: inmigrantes de países de alta incidencia, personas sin hogar (situación de calle), bajo nivel educativo, antecedentes de reclusión presente o pasada (personas privadas de libertad (PPL)), consumo problemático de alcohol y otras drogas, personas infectadas por VIH(14).Con frecuencia uno o más de estos factores de riesgo coinciden en un mismo individuo. Un hecho destacable es la existencia, en una misma ciudad, de áreas con muy diferentes tasas de incidencia de TB. Generalmente las tasas más altas se registran en las zonas con mayores tasas de pobreza y marginalidad, con deficiencias en la calidad de las viviendas, acceso al agua potable y al saneamiento y con barreras al acceso a los servicios de salud. (Ver Figura 2)

Barreras para el control de la TB en grandes ciudades En grandes ciudades de ALC las barreras para el control de la TB son debidas a factores socio-políticos, ambientales, económicos, estructurales, propios del sistema sanitario, así como a los tipos de comportamiento y estilos de vida de las poblaciones. En términos generales existe una fragmentación y multiplicidad de proveedores de salud, que muy fre-

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Tuberculosis en grandes ciudades

Distribución de Servicios de Salud en el Departamento de Montevideo y de los Centros del Programa Nacional de Control de la TB

Figura 3 *Rodríguez De Marco, J et al.

cuentemente no están coordinados entre sí. Un alto número de servicios, tanto públicos como privados, no implementan adecuadamente las normas nacionales establecidas por los Programas Nacionales de Control de la TB (PNC-TB). Por otra parte, existe escasa referencia de los enfermos de TB al primer nivel de atención. En general, estos pacientes se diagnostican y luego reciben su tratamiento en establecimientos de segundo y tercer nivel, sometiendo a los afectados a largos y costosos desplazamientos, con las consecuencias previsibles para ellos y sus familias (Ver Figura 3). La situación se agrava cuando los pacientes con TB padecen otras afecciones, lo cual es muy frecuente: diabetes mellitus, infección por VIH, por solo mencionar algunas condiciones, que no son abordadas integralmente, ni en el primer nivel de atención. Los servicios de salud dependen, por lo general, de distintos organismos (Ministerio de Salud, Seguridad Social, Municipales, Provinciales, etc.) con políticas y prioridades diferentes, dentro de las cuales la TB no ocupa el lugar que debiera. Por lo general, los Programas Nacionales de Control de la TB se relacionan escasamente con esos organismos y ejercen sobre ellos una escasa o nula influencia. Por tanto, resulta imprescindible la coordinación de los PNC-TB con estos organismos para incorporar en sus agendas el control de la TB con todos sus componentes. 88

Se producen situaciones de discriminación dirigidas hacia pacientes con TB, incluso en los servicios de salud. La enfermedad conlleva, aún, una fuerte carga de estigmatización que constituye una barrera para el acceso y la permanencia de los pacientes en los servicios de salud. En muchos países de la región se suma la presencia de minorías étnicas, así como inmigrantes ilegales que tienen grandes dificultades para acceder a la atención. Para mejorar las condiciones básicas de vida (agua, saneamiento, viviendas adecuadas), educación y salud (servicios accesibles y cercanos), es necesario un abordaje intersectorial e interdisciplinario en donde además del sector salud, participen otros específicamente involucrados en la planificación y provisión de dichos servicios.

Marco de trabajo para el control de la TB en grandes ciudades A continuación se presenta resumidamente el “Marco de Trabajo para el Control de la Tuberculosis en Grandes Ciudades de Latino-América y el Caribe” (MTCTBGC), un documento elaborado por la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y que se propone a los Programas Nacionales de Control de la TB de los países de la región(15). Si este marco de trabajo se aplicara en la región, será la primera experiencia en el mundo de un abordaje sistemático del control de la TB en ciudades, por lo cual, durante el proceso de su implementación y en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 85-91

Puesta al día

Rodríguez-De Marco J

Objetivos de Desarrollo Sostenible

Figura 4

evaluación, se espera que surjan necesidades de cambio o ajustes en las etapas y actividades, de acuerdo a las evidencias producidas. El objetivo fundamental de esta propuesta es disminuir la incidencia, la mortalidad y el sufrimiento por TB en las poblaciones con mayor vulnerabilidad a esta enfermedad en las grandes ciudades de la región. Este documento propone una estrategia para el control de la TB con etapas y actividades que faciliten una atención de salud integral, con un enfoque interprogramático e intersectorial coordinado con diferentes actores y sectores. Las etapas y actividades incluyen en su abordaje los principales determinantes sociales de salud que promueven y exacerban la endemia de la TB, especialmente en poblaciones de barrios marginales de grandes ciudades(16)(17). Una premisa fundamental es que las actividades a realizar incluyan tres sectores de la sociedad: 1. Autoridades de salud de los gobiernos central, departamental y municipal (local). 2. Todos los proveedores de salud de los subsectores públicos y privados. 3. Comunidades que viven especialmente en aquellas divisiones territoriales que albergan grupos poblacionales con mayor vulnerabilidad para desarrollar TB. El Marco de Trabajo para el Control de la Tuberculosis en Grandes Ciudades de Latino-América y el Caribe

propone la planificación y aplicación de la estrategia en las siguientes etapas: 1. Asegurar el compromiso político del nivel nacional, subnacional y local y la coordinación con las diferentes autoridades de salud El Programa Nacional de Control de la TB (PNC-TB) deberá realizar acciones de abogacía con el fin de posicionar a la TB en las agendas de las autoridades del nivel central (Ministros de Salud), de los niveles subnacionales (departamentales, provinciales) y locales (barrios, municipios) en las ciudades. Esta etapa es de fundamental importancia, ya que condiciona el éxito de la aplicación de las etapas sucesivas. Las primeras acciones consistirán en: • Crear un grupo de trabajo de TB en la ciudad en la que se implementará la estrategia. • Definir las funciones de ese grupo. • Establecer los mecanismos de coordinación entre los organismos involucrados. • Fijar una agenda de trabajo conjunta entre el PNC-TB y las autoridades locales de salud para el abordaje de la TB en la ciudad. 2. Elaborar un mapeo epidemiológico de la situación de la TB en las ciudades e identificar poblaciones en riesgo Esta etapa consiste en determinar la distribución espacial o georeferencial de los casos de TB. A partir de esa información se pueden obtener índices epidemiológicos relacionados con la enfermedad. Se toman como base “unidades de análisis” de acuerdo a criterios de división geográfica, política o de organización de los sistemas

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Tuberculosis en grandes ciudades

de salud, según resulte más conveniente en cada caso. En este análisis deben incorporarse variables sociales, económicas y de salud que permita realizar un mapeo epidemiológico de la ciudad, e identifique las zonas urbanas mayormente afectadas por la TB y su relación con los determinantes de salud. (Ver Figura 2) 3. Elaborar un censo y mapeo del sistema sanitario y de los proveedores de salud existentes La información obtenida nos permite conocer el número, la composición y ubicación de los diferentes proveedores y el tipo de las poblaciones a las que dan cobertura. También se podrá identificar el nivel de cobertura y los recursos disponibles para el control de la TB en las distintas unidades de análisis. Se deben incorporar a los grandes hospitales o institutos de tercer nivel que aglutinan gran parte de las consultas médicas realizadas en las ciudades, que generalmente incluyen a las poblaciones más pobres. (Ver Figura 3) 4. Adaptar la atención de salud a las necesidades de las poblaciones de riesgo El objetivo es ofrecer un acceso rápido, de calidad e integral para la atención de los pacientes con TB. Este acceso está dificultado generalmente por barreras económicas: costo de la consulta y del transporte, pérdida de horas o días de trabajo, déficit en la cantidad y la calidad de la oferta de los servicios, frecuente en los barrios marginales donde es mayor la incidencia de TB. En esas áreas, en general las actividades para el diagnóstico precoz, el seguimiento del tratamiento y el control de los contactos no están implementados o no son los adecuados. Por lo tanto, es necesario identificar las barreras de acceso a los servicios de salud. Una vez cumplido este paso, se debe elaborar un plan de acción para superar las barreras que se han identificado, adecuar la atención a las necesidades de la población, (p.ej. en términos de horarios), aplicar estrategias de salud basadas en la comunidad (personal de salud comunitario, voluntarios miembros de la comunidad), desarrollar acciones informativas y educativas para promover la consulta precoz y fomentar la adherencia al tratamiento. 5. Incorporar el abordaje interprogramático en el control de la TB para garantizar la atención integral de los enfermos Las poblaciones marginales son vulnerables a la TB y también a otras patologías: infección VIH(18), diabetes mellitus(19), consumo problemático de alcohol y “drogas ilícitas”(20), tabaquismo. Por lo tanto es necesario un abordaje integral en los establecimientos de salud en los cuales son atendidos estos pacientes, implementando protocolos operativos. Para esto es necesario 90

desarrollar dichos protocolos y capacitar al personal para la utilización de estos instrumentos. Este enfoque permite una optimización de recursos y disminuye la carga impuesta a los propios pacientes. 6. Incorporar la TB y su control en la protección social y en el trabajo intersectorial Actualmente la protección social, un derecho fundamental de todos los individuos, tiene como objetivos el combate de la pobreza a corto y largo plazo y el fortalecimiento del capital humano para cortar su perpetuación a lo largo de las generaciones. Se utilizan distintos instrumentos, algunos son aportes en efectivo para aumentar los ingresos, condicionadas o no al uso de ciertos servicios sociales, focalizados en hogares pobres y extremadamente pobres, por lo general las poblaciones más afectadas por la TB. Por eso se debe incorporar a la TB en los programas de protección social con un abordaje multisectorial (21). Es necesario conocer los programas existentes en el país, en las ciudades y en el nivel local, involucrar a la comunidad, a los afectados y sus familias en actividades de abogacía. La TB debe ser incorporada en los planes de desarrollo de distintos sectores: acceso a los servicios de salud, vivienda, educación, suministro de agua potable y saneamiento, higiene urbana, todos destinados a mejorar la calidad de vida de la población. 7. Elaborar un sistema de monitorización y evaluación rutinario En el Marco de trabajo para el control de la tuberculosis en grandes ciudades (MTCTB-GC) se propone transitar por etapas y realizar actividades para elaborar un plan de trabajo para una ciudad determinada. Para ello resulta necesario identificar las metas de acuerdo al plan estratégico de TB del país, al plan operativo de la ciudad en la cual se aplicará, y los determinantes sociales que serán abordados por los diferentes programas de salud y los diferentes sectores. El plan de monitoreo y evaluación se hará en línea con las normas nacionales. Se deberán incorporar variables e indicadores para cada etapa del marco de trabajo. También es necesario implementar y adaptar un sistema de registro e información que permita que todos los proveedores que participan en las actividades del programa de TB, notifiquen y evalúen sus casos. Una etapa fundamental es difundir los logros operacionales y epidemiológicos, ya que es una forma de asegurar la sostenibilidad de las actividades emprendidas, la movilización de recursos nacionales y locales y la reafirmación del compromiso asumido por otros sectores y por la comunidad. en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 85-91

Puesta al día

Rodríguez-De Marco J

Ciudades Libre de TB La Estrategia Fin a la TB (End TB Strategy) fue aprobada unánimemente por los estados miembros de la OMS en la Asamblea de Salud Mundial en 2014. Este documento tiene una vigencia de 20 años: de 2016 a 2035. Fija las metas de reducción de las muertes por TB y de la incidencia en 2035 en 90% en relación al año 2015, y que al final del período no haya familias que tengan que hacer frente a gastos catastróficos debidos a la TB(22). Un año después, en septiembre de 2015, 193 países miembros de la Organización de las Naciones Unidas (ONU), aprobaron 17 nuevas metas sociales, económicas y ambientales (Sustainable Development Goals (SDGs)) (Objetivos de Desarrollo Sostenible) para el período 20162030(23).(Ver Figura 4) En la meta 3, relacionada con la salud de las poblaciones, establece: • poner fin a la epidemia de SIDA, TB, malaria y de las enfermedades tropicales desatendidas, • combatir la hepatitis, las enfermedades transmitidas por el agua y otras enfermedades transmisibles.

La meta 11, propone hacer a las ciudades : • inclusivas, • resilientes, • seguras y • sostenibles, • mejorar la calidad del aire y • proporcionar viviendas seguras. Las acciones propuestas para alcanzar los Objetivos de Desarrollo Sostenible para la salud y para las ciudades posibilita que el control de la TB se vea beneficiado por factores vinculados a lo biológico, pero también a los sistemas de salud y a factores ambientales desde una visión integral y unificada de riesgo. Las autoridades locales deben ser aún más sensibles a las problemáticas de sus poblaciones que las autoridades gubernamentales centrales. Ejerciendo un fuerte liderazgo, mayor autonomía y con los recursos adecuados y en proximidad con las personas a las que sirven, las poblaciones de las ciudades y sus líderes tienen la posibilidad de alcanzar la meta de poner fin a la Tuberculosis(24). Recibido: 15/05/2017 Aprobado: 20/08/2017

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Revisión y caso clínico

Encefalitis por virus Herpes simple Dra. María Matskeeff*, Dra. Cristina Pérez** * Residente en Neurología. Hospital Maciel. ** Jefe de Servicio de Neurología y Profesora Agregada de Clínica Médica 1. Hospital Maciel. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay. Resumen: la etiología de las encefalitis puede ser infecciosa o no infecciosa, siendo más frecuentes las infecciones por virus. En el presente artículo presentamos una revisión del tema y un caso clínico de encefalitis por Herpes simple tipo 1. (VHS1) -la causa más común de encefalitis esporádica fatal en todo el mundo. Se trata de una infección grave del SNC, de evolución aguda, que debe sospecharse ante un paciente con síntomas encefálicos difusos, debiéndose iniciar tratamiento en forma precoz para disminuir la morbimortalidad.

Abstract: the etiology of encephalitis may be infectious or non-infectious, with virus infections being more frequent. In this article we present a review of the topic and a clinical case of Herpes simplex encephalitis type 1 (HSV1) - the most common cause of fatal sporadic encephalitis worldwide. It is a serious infection wiht acute evolution that should be suspected in a patient with diffuse brain symptoms. The treatment should be initiated early to reduce morbidity and mortality.

Palabras clave: encefalitis, herpes simple tipo I, tratamiento Key words: encephalitis, herpes simplex type I, treatment.

Definición y Etiología La encefalitis es el proceso inflamatorio que afecta el tejido cerebral. Es importante la distinción entre encefalitis y meningitis, siendo el estado de la función cerebral una característica distintiva, la cual es normal en la meningitis. (1) A pesar de lo expuesto, es frecuente el compromiso simultáneo de ambas estructuras dada la proximidad anatómica, acuñándose así el término de meningoencefalitis. (1) La etiología puede ser infecciosa o no infecciosa, siendo más frecuente las infecciones por virus. En este análisis nos referiremos a la etiología viral por Herpes simple tipo 1 (VHS1). Los herpes virus son virus ADN que se caracterizan por su capacidad de quedar en estado latente en el tejido cerebral, pares craneanos y ganglios raquídeos reactivándose en situaciones de inmunosupresión. (4)

Encefalitis por VHS1 La encefalitis por virus Herpes simple tipo1 (VHS1) es la causa más común de encefalitis esporádica fatal en todo el mundo. (3) Es una enfermedad devastadora con importante morbimortalidad sin una terapia antiviral adecuada y precoz. (3) E-mail: cperezlago@gmail.com

Se estima una incidencia 4 casos c/1.000.000 hab/año, no guardando relación con el sexo ni época del año, siendo más frecuente en inmunodeprimidos. (4-6) Más del 90 % de las encefalitis por Herpes simple del adulto se deben al tipo 1 (90%). (4-6) Aunque la infección puede ocurrir en todos los grupos etarios, presenta una distribución bimodal; presentándose un tercio de casos en menores de 20 años y el resto a partir de los 50 años, con un pico de incidencia entre los 60 y 65 años. (4-6) En el periodo neonatal se debe al Herpes simple tipo 2 (80%), se asocia a herpes genital y es consecuencia de la trasmisión a través del canal de parto. (6)

Rutas de Infección del VHS1 • Invasión olfatoria, siguiendo un episodio de infección orofaríngea, en general en jóvenes. • Reactivación y trasmisión retrógrada al SNC, luego de latencia en el ganglio de Gasser. • Reactivación latente in situ a nivel del parénquima encefálico. (3)

Huéspedes susceptibles: Son aquellos individuos portadores de mutaciones para los receptores Tipo Toll, los que normalmente actúan en la respuesta inmune innata. en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 92-95

Revisión y caso clínico

Matskeeff M, Pérez C

Se expresan en el SNC pudiendo prevenir la propagación del herpes virus desde los nervios craneales al cerebro a través de la producción de interferón. (3)

Injuria Tisular Aunque la patogenia no está completamente dilucidada, se sabe que se produciría por daño directo del virus o por mecanismos inmunomediados. El nivel de viremia a nivel del SNC, determinado por PCR, no parecería estar relacionado con la severidad de los signos y síntomas. (3)

Características clínicas Las manifestaciones clínicas habituales incluyen alteraciones del nivel de conciencia que pueden ir desde la obnubilación al coma, confusión mental con alucinaciones, crisis convulsivas, cefalea y vómitos. Más del 90% de los pacientes se presentan con fiebre. (3-4-6) En el curso de la enfermedad pueden instalarse elementos focales neurológicos como afasia y déficit motor, alteraciones amnésicas y pérdida del control de las emociones. (3-4-6) En algunos casos pueden observarse manifestaciones por sufrimiento del tronco cerebral como parálisis de la mirada vertical, compromiso de pares craneales y síndrome cerebeloso por afectación de vías (puede afectarse además el órgano). (3-4-6)

Etiología infecciosa viral (2) Herpesviridae

Flaviviridae

Retroviridae Picornaviridae

Arenaviridae Paramyxoviridae Rabdoviridae Adenoviridae

Herpes simple tipo 1 y 2 Varicela zóster Citomegalovirus Virus de Epstein Barr Herpes virus humano 6 Encefalitis de San Luis Nilo Occidental Dengue Japonesa Complejo trasmitido por garrapatas Valle del Murray Lentivirus HIV 1 y 2 Enterovirus Poliovirus Virus Coxsackie Echovirus Arenavirus Coriomeningitis linfocitaria Parotiditis epidémica Sarampión Rabia Lyssavirus Adenovirus Marbug

Los trastornos neurosiquiátricos más frecuentes en agudo corresponden a delirio y psicosis. En la etapa postencefalítica pueden quedar secuelas neurocognitivas. (5)

Paraclínica LCR El primer examen a realizar es el estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR), extraído mediante punción lumbar (PL).El citoquímico muestra habitualmente pleocitocis linfocitaria, incremento del número de eritrocitos y elevación de las proteínas. La glucosa puede estar descendida. (3-4-6) Debe solicitarse PCR (reacción en cadena de polimerasa) para establecer el diagnóstico etiológico mediante la detección del ADN del virus. Presenta una sensibilidad del 98% y una especificidad entre el 94 y 100%. Pueden existir falsos negativos cuando el test se realiza antes de las 72 horas del debut de los síntomas, luego de 5 a 7 días del tratamiento antiviral y cuando existen inhibidores de esta reacción en el LCR (eritrocitos lisados). Existe consenso de que una PCR negativa al final del tratamiento suele ser un indicador de que este fue eficaz. No está claro si la persistencia de una PCR positiva indica resistencia del virus que continúa su replicación, o si se trata de fragmentos de ADN no viables. (3-4-6)

TAC Y RM La tomografía computada de cráneo (TAC) tiene una sensibilidad del 50% en la detección de estas lesiones y podrá mostrar una hipodensidad mal definida con cierto efecto de masa, aunque puede ser normal en los primeros días. Con la administración de contraste puede verse un realce tenue. (3-4 )

Etiología infecciosa no viral(2) Bacterias Actinomycens Bartonella hensae Brucella spp Chlamydia spp Legionella neumoniae Listeria monocytogenes Mycobacterium tuberculosis Mycoplasma pneumoniae Hongos Crytococcus spp Histoplasma spp Protozoos Plasmodium falciparum Toxoplasma spp

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Encefalitis por virus Herpes simple 1

Cuando la TAC no confirma las lesiones, debe solicitarse una resonancia magnética de cráneo (RM), ya que es mucho más sensible, mostrando ya en estadios iniciales alteración de señal, con hiperintensidad en T2, FLAIR y DP (Difusión Protónica). Puede ser útil la administración de gadolinio y la utilización de secuencias potenciadas en difusión. (3-4)

Los anticuerpos séricos para el virus no se solicitan habitualmente en la práctica clínica dado que su elevación es tardía (10 a 15 días posteriores). Presentan una sensibilidad del 97% y una especificidad del 100 %. Tendrían valor en el diagnóstico retrospectivo, cuando la PCR se ha negativizado. (4)

Este fármaco presenta una modesta biodisponibilidad oral por lo cual debe usarse la formulación I/V en las infecciones graves. (7) Después de su absorción intracelular es convertido en aciclovir monofosfato por la thymidina quinasa; luego en aciclovir trifosfato por otras enzimas celulares incorporándose al ADN viral inhibiendo la replicación selectivamente. (7) Los mecanismos de resistencia pueden producirse por alteración, reducción o ausencia de la thymidina quinasa o alteración de la ADN polimerasa viral. (7) En presencia de inmunocompromiso existe mayor posibilidad de presentarse resistencia al aciclovir, en tal caso el tratamiento alternativo es el foscarnet. (6-7) El tratamiento precoz es aquel que se inicia dentro de las 24 h de iniciado el cuadro o mientras el paciente presente una escala Glasgow entre 9 y 15. (3-7) Esto puede reducir la mortalidad y limitar la severidad de las secuelas crónicas como lo son las alteraciones cognitivas y del comportamiento. (7) El uso de glucocorticoides es controvertido dado la posibilidad de reactivar infecciones en estado latente.

Anatomía Patológica

Evolución

El diagnóstico definitivo de encefalitis es anatomopatológico. Las lesiones por VHS1 son de naturaleza necrótica y hemorrágica, afectándose todas las células del parénquima, con preferencia por el lóbulo temporal, cara orbitaria del lóbulo frontal, la ínsula y las circunvoluciones cingulares. Por microscopía óptica se detectan infiltrados inflamatorios intensos perivenosos, presencia de linfocitos macrófagos y extravasación de hematíes. La microscopía electrónica permite reconocer los viriones a nivel intracelular. (4-6) La biopsia cerebral era considerada la única técnica precisa antes del advenimiento de técnicas de PCR. Este procedimiento invasivo podía dejar complicaciones neurológicas como hemorragia intracerebral o edema en el sitio de la biopsia.

Casi 2/3 de los supervivientes a una encefalitis tendran déficit neurológico significativo. (7) Sin tratamiento el porcentaje de mortalidad es del 70%. De todas formas, solo 40% de los pacientes tratados con aciclovir sobreviven sin secuelas. (7)

EEG El EEG puede mostrar elementos de enlentecimiento focal o difuso, complejos trifásicos, descargas epileptiformes periódicas lateralizadas a nivel del lóbulo temporal lo cual es muy sugestivo de encefalitis por HVS1. (3-4-6)

Serología

Conclusiones Como conclusión podemos decir que la encefalitis por HVS1 es una infección grave del SNC, de evolución aguda, que debe sospecharse ante un paciente con síntomas encefálicos difusos, debiéndose iniciar tratamiento en forma precoz para disminuir la morbimortalidad. Recibido: 04/09/2017 Aprobado: 10/11/2017

Tratamiento de la Encefalitis

Bibliografía

Ante la sospecha clínica no debe esperarse el resultado del estudio del LCR para iniciar el tratamiento específico, dado que se trata de una afección grave. Incluso con la terapia temprana la evolución puede ser devastadora. (7) El aciclovir es el tratamiento de elección para reducir la mortalidad y mejorar el estatus funcional de los pacientes. (7) La dosis de aciclovir es 10 mg/kg cada 8 h por vía intravenosa se corrige según la función renal, se mantiene durante 14 a 21 días. (7)

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Revisión y caso clínico

Matskeeff M, Pérez C

CASO CLÍNICO Historia Clínica • Paciente de 47 años. • Sexo femenino. • Ingresa por síndrome de hipertensión endocraneana aguda descompensada y un síndrome febril, sin rigidez de nuca. • Con el planteo clínico de “Encefalitis Aguda infecciosa” se inicia tratamiento empírico precoz con ceftriaxona, vancomicina y aciclovir. • En la evolución agrega afasia global, hemiparesia derecha y presenta crisis tónicoclónicas generalizadas. • Para confirmar diagnóstico y etiología se realiza PL y estudio de LCR que evidencia: • LCR: líquido claro, con hiperproteinorraquia leve, glucorrraquia normal, glóbulos blancos aumentados a expensas de mononucleares y PCR positivo para Herpes simple tipo I. • Hemograma: Hb 13,7 Plaq 368 GB 14.000 VES: 36 PCR: 3.2 Ionograma: Na 136 meq K 3.3 meq. Función renal normal, • Test rápido VIH: Negativo. • RxTx normal. • TAC de cráneo normal. • RMN de cráneo: aumento de la señal a nivel temporal, hipocampo, occipital y fronto-basal izquierdo, con efecto de masa sobre los surcos adyacentes, sin restricción, ni sangrado.

Secuencias ponderadas T1 de paciente analizada (9/2/2017)

Figura 1

Figura 2

EEG: ondas lentas de gran amplitud a nivel del lóbulo temporal izquierdo. (Ver figura 1 y 2)

Conducta • Se realiza tratamiento con aciclovir a dosis de 10 mg/kg cada 8 h, por 14 días suspendiéndose antibióticos iniciados. • Mejoría de la afasia y de la hemiparesia derecha, quedando con alteraciones en la memoria anterógrada y retrógrada.

Evolución La paciente persiste con secuelas neurológicas invalidantes a pesar del tratamiento precoz y adecuado.

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Gramon Bago Vimusil

Tribuna abierta

Hacia un 2030 sin Hepatitis C -Uruguay en el camino de la OMS ¿Cuán cerca estamos?Dra. María Rosa Cruells Alvarez

Médica Gastroenteróloga, Hepatóloga. Presidente de la Sociedad Uruguaya de Gastroenterología. Representante por Uruguay en Asociación Latinoamericana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado. Coordinadora y consultante del Servicio de Gastroenterología del Seguro y Sanatorio Americano. Jefe de Servicio de Gastroenterología de Asociación Española.

Introducción Hablar de hepatitis C (virus hepatitis C ) significa hablar de una enfermedad con un alto costo sanitario que, pese a ser curable, representa la primera causa de indicación para trasplante hepático en el mundo occidental y en Uruguay. Generalmente el trasplante es la opción salvadora frente a diversas enfermedades. Por tanto, podría pensarse que el trasplante hepático, es la solución para las personas con virus hepatitis C (VHC) positivas. Sin embargo, la historia continúa y la infección por el VHC es una de las complicaciones más importantes en el postrasplante. Efectivamente, el VHC circula en la sangre del futuro trasplantado y a las pocas horas de la cirugía, favorecido por la inmunosupresión natural y farmacológicamente inducida, llega al nuevo órgano. De este modo la reinfección por el VHC postrasplante es universal y a los 5 años, el 80% de estas personas tienen una enfermedad hepática crónica sobre un hígado trasplantado.

Hepatitis C en Uruguay y en el mundo La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que existen en el mundo 71 millones de personas con infección crónica por el virus de la hepatitis C, es decir casi 24 veces la población de Uruguay. Cada año mueren en el mundo unas 399.000 personas debido a la hepatitis C, sobre todo por cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC). (1,2,3) En Uruguay, las proyecciones a partir de la prevalencia en bancos de sangre, permiten sospechar que existen entre 35.000 y 50.000 infectados. El VHC representa el 70% de las muertes por HCC y el 50% de las muertes por cirrosis (Informe Epidemiología HVB-HVC, MSP, E-mail: marocruells@gmail.com

setiembre 2017. CONASIDA). Los datos existentes son escasos y no permiten conocer la verdadera magnitud del problema.

Tratamiento de la Hepatitis C Desde su descubrimiento en 1989, hasta la fecha, ha habido múltiples cambios en el tratamiento de la hepatitis por VHC. Los objetivos de tratar, siempre fueron los mismos, curar la infección para prevenir la enfermedad y sus complicaciones (cirrosis y hepatocarcinoma), manifestaciones extrahepáticas y la muerte. (3) Hasta hace 5 años, un 45% de respuesta era óptimo, en tanto no surgían otras opciones. Afortunadamente, en el 2011, surgen los Antivirales de Acción Directa (AAD) de primera generación: telaprevir y boceprevir, que elevaban la respuesta al 70% (4,5). Era mejor, pero no suficiente. Finalmente, en el 2014, el mundo despierta ante el surgimiento de fármacos con índices de respuesta mayores al 90%. (6,7) Este dinamismo no nos permite detenernos y vivimos aprendiendo. Desde entonces estamos descubriendo que las definiciones ya no son estáticas y definitivas, sino que, gracias al avance del conocimiento nos vemos obligados a modificarlas. Solíamos decir: “la cirrosis es una enfermedad crónica e irreversible que lleva a una alteración de la arquitectura hepática, dando lugar a fibrosis y nódulos de regeneración”. Esa vieja definición se ha ido modificando y actualmente sabemos que la fibrogénesis es un proceso dinámico, que varía a lo largo del tiempo, dependiendo de diversos factores. La fibrosis, actualmente, es reversible, en la medida en que se elimine el factor generador. En años, podremos evaluar cuán reversible es y hasta donde es capaz de llegar su remisión. Hasta el momento actual, con muy escaso seguimiento, entre otras cosas por la juventud de estas nuevas drogas, se

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ha objetivado un descenso de hasta uno a dos puntos en el score de fibrosis, lo que implicaría la remisión de la cirrosis. (8) Afortunadamente la ciencia avanza y en la actualidad hemos pasado de tratamientos parenterales anti hepatitis C con alta tasa de abandono, pérdida de calidad de vida, caros y con mayores chances de fracaso, incluido el trasplante, a tratamientos que lo evitarán por su tasa de curación insuperable. También se ha comprendido que, si se utilizan fármacos combinados, con distintos mecanismos de acción frente al VHC, la curación se aproxima al 100%. Por ello la mayoría de los tratamientos son combinaciones farmacológicas. Pero, no sólo la investigación farmacéutica evoluciona, sino que también lo ha hecho la tecnología y con ella los métodos diagnósticos. Cada día más, la biopsia hepática es desplazada por técnicas no invasivas, como la elastografía. Cada 10 mediciones con esta técnica se obtiene información que equivale a multiplicar por 100 el tamaño de una biopsia hepática (8,9,10) y se reduce a 0 el riesgo. Sin embargo, estas técnicas poseen sus limitaciones en los pacientes con obesidad mórbida, espacios intercostales estrechos, ante presencia de ascitis (independiente de su entidad), hepatitis aguda y en obstrucción biliar extrahepática. (9,10,11) Una desventaja es que ofrece infor-

mación sobre fibrosis, pero no permite evaluar actividad inflamatoria. La elastografía permite al mismo tiempo evitar otras técnicas como la fibrogastroscopía para evaluar hipertensión portal. Si bien sabemos que todo paciente cirrótico debe tener una evaluación endoscópica para evaluar el riesgo de hemorragia según el consenso de Baveno IV, en aquellos pacientes con cirrosis compensada con valores de elastografía menores de 20 Kpascales y con más de 150.000 plaquetas, se puede evitar la endoscopía con un margen de certeza del 90%. (11) En el momento de evaluar la fibrosis, cuanto mayor sea la variedad de técnicas no invasivas de que se disponga, mayor será el grado de acierto. La biopsia hepática no pierde validez, simplemente se restringe su uso para aquellas situaciones en que los resultados puedan ser discordantes o ante la coexistencia de varias etiologías. Por tanto, lo primero a conocer frente a un paciente con HCV positivo es el genotipo, la carga viral, la presencia de fibrosis y cirrosis.

Hecho el diagnóstico: ¿a quién tratar? Existe consenso en que pueden tratarse todos los pacientes con hepatitis crónica por VHC, naïve o no

Roche Actemra

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Tribuna abierta

Cruells Alvarez M

respondedores, que acepten el tratamiento y no tengan contraindicaciones. (12,13,14,15,16) Sin embargo, las nuevas recomendaciones de AASLD contraindican el tratamiento para aquellos pacientes con poca expectativa de vida y que no pueda ser mejorada por el trasplante hepático u otras terapias. Asimismo es desaconsejado en pacientes con expectativa de vida limitada por comorbilidades extrahepáticas. Más allá de la situación ideal, países como el nuestro no podrían universalizar el tratamiento. Al mismo tiempo, somos conscientes que no todos los pacientes requieren tratamiento urgente. El punto está en determinar quiénes deben ir primero y al mismo tiempo garantizar a aquellos que deban esperar el control de la estabilidad de su enfermedad y la accesibilidad rápida al tratamiento, si la situación lo ameritara. El diálogo y la relación de confianza médicopaciente son herramientas esenciales en este aspecto. En la lista de prioridades están: • Pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis, de F2 en adelante. Esto equivale a decir Fibroscan mayor de 8 Kp o fibrotest mayor o igual a 0,5. Este punto es indiscutible, al margen de que se trate de un paciente naïve o experimentado, independiente del estadio funcional del paciente y de la presencia de descompensación. • Pacientes con manifestaciones extrahepáticas significativas o invalidantes. • Pacientes con reinfección postrasplante. • Pacientes con hepatitis C aguda. Si esta situación se presenta durante el embarazo, no está indicado el tratamiento, se difiere al término de la gestación y de la lactancia. • En los pacientes con cirrosis descompensada e indicación de trasplante la situación es diferente según posean un MELD (Model for End Stage Liver Disease) mayor o igual a 18 o menor. Aquellos con MELD ≥18 puntos, deben ser trasplantados y tratados en el postrasplante ya que es poco probable que el tratamiento previo lo excluya de la lista. Sin embargo, si el MELD es menor de 18, con un tiempo de espera mayor a 6 meses, pueden ser tratados en lista. • Mujeres en edad genital activa con deseos de procrear. • Personal de salud, cuidadores, pacientes institucionalizados. • Pacientes en lista de espera para trasplante de cualquier órgano sólido. Es aconsejable tratarlo luego del trasplante. • Pacientes en hemodiálisis. • Adictos activos a drogas endovenosas ilícitas.

• Personas rescatistas activas, independientemente de su profesión: bomberos, policías, etc.

¿Con qué tratar? Indiscutiblemente los esquemas libres de interferón son de primera elección, basados en seguridad, tolerancia, fácil administración y adherencia, excelente eficacia y corta duración. Dentro de los esquemas terapéuticos los hay óptimos y de alternativa. En Uruguay las pautas vigentes y actualizadas están paradójicamente desactualizadas manteniendo como primera línea terapéutica el régimen de interferón pegilado ribavirina. (17) Si definimos la mala praxis como una “mala gestión por acción u omisión en la prescripción de medicación” (18) y entendimos lo anterior, la conclusión parece evidente y no nos detendremos en la historia. El presente y el futuro son los Antivirales de Acción Directa (AAD). De esa manera, estaremos más cerca de la premisa de la OMS. Actualmente los antivirales de acción directa pueden actuar a 3 niveles: 1. Inhibiendo las proteasas, sus nombres terminan en previr: • 1a generación: boceprevir y telaprevir. • 2a generación: simeprevir, paritaprevir, azunaprevir y grazoprevir. • Última generación: glecaprevir. 2. Inhibiendo la NS5A, son las terminadas en asvirs: • Ledipasvir, ombitasvir, daclatasvir, elbasvir. • Última generación: pibrentasvir, velpatasvir. 3. Inhibidores de la polimerasa terminados en buvir que actúan a dos niveles: • Nucs: sofosbuvir. • No Nucs: dasabuvir, beclabuvir. Más allá de la memoria humana prodigiosa, resultan muy difíciles de recordar y la simplicidad de su administración se contrapone con la complejidad de sus nombres. Son fármacos de administración oral en una o dos tomas diarias. En el momento de planificar un tratamiento, hasta ahora, es necesario conocer el genotipo y subtipo y el grado de fibrosis porque de ello depende el tratamiento a elegir. Un uso indebido no solo modifica los resultados, sino que además puede generar graves complicaciones, incluso la muerte. Debemos mencionar que en el horizonte, ya todo lo anterior parece antiguo debido a que existen los AAD de nueva generación, que son pangenotípicos (GP), al punto de que una vez más, deberemos rearmar nuestra práctica. Es muy probable que, en un futuro mediato,

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no se haga necesario el estudio del genotipo viral, ya que el nuevo arsenal terapéutico ofrece excelentes resultados para cualquiera. No parece lógico que, cuando aún se discute la cobertura universalmente aceptada con los antivirales de acción directa de primera y segunda generación, pretendamos hablar de los nuevos antivirales GP. El dinamismo de estos aspectos ha llevado a que algunos organismos como la Asociación Americana para el estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) publiquen sus resultados online con actualizaciones periódicas. (12) Las organizaciones más importantes que se dedican a la hepatología están en sintonía y se puede acceder online (a las indicaciones). (12,13,14,15,18,19,20,21)

Contraindicaciones e interacciones farmacológicas del tratamiento Los AAD son fármacos seguros y no existen contraindicaciones absolutas. Sin embargo se desaconseja el uso de sofosbuvir en pacientes con insuficiencia renal grave con un filtrado glomerular menor de 30 mL/m/1,73m2. Al mismo tiempo, sofosbuvir (Harvoni, Sovaldi) está contraindicado en pacientes que reciben amiodarona. Del mismo modo aquellos esquemas terapéuticos con inhibidores de la proteasa NS34A como simeprevir, paritaprevir, ritonavir, grazoprevir, (Viekirapak) no deben utilizarse en pacientes cirróticos descompensados o compensados con antecedentes de descompensación previa (Child B-C). Por otra parte, si bien daclastavir no se comercializa en Uruguay, son múltiples los pacientes que lo utilizan. Se debe ser muy cuidadoso en pacientes con cirrosis clasificación Child C. Al igual que los otros tratamientos disponibles en Uruguay, no se debe utilizar en forma conjunta con fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, amiodarona, estatinas, dabigatrán, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona sistémica, gemfibrozilo e hypérico.

¿Cómo monitorizar el tratamiento? Todos los pacientes deben ser evaluados antes, durante y después de finalizar el tratamiento. Antes, se debe contar con carga viral, genotipo y subtipo del VHC. La carga viral debe repetirse a las 4 semanas, al finalizar el tratamiento y a las 12 semanas después del final. Los pacientes no cirróticos con respuesta virológica sostenida (RVS), con carga viral no detectable a las 48 semanas después de terminado el tratamiento, se consideran curados y no requieren seguimiento. 100

Los pacientes cirróticos, más allá de su RVS, deben continuar sus controles y screening de hepatocarcinoma cada 6 meses. Este screening debe realizarse con ecografía abdominal y puede acompañarse de la dosificación de alfa feto proteína.

¿Qué usar en Uruguay? Los regímenes son variables dependiendo de que se trate de un paciente experimentado o naïve, con o sin cirrosis y si está descompensado o ha tenido episodios previos de descompensación. Analizaremos brevemente cada una de las opciones disponibles en Uruguay. No nos vamos a referir al interferon pegilado ribavirina, ya que está en desuso en el mundo entero. Si deseamos hacer una medicina responsable y seria, debemos sopesar y ser responsables de nuestras decisiones. • Sofosbuvir/ ledipasvir: (Harvoni®) Sofosbuvir es un análogo de nucleótido con actividad pangenotípica, inhibidor de la polimerasa. Actúa sobre la proteína NS5B del VHC. Posee una fuerte barrera genética a las resistencias. Ledipasvir inhibe específicamente la proteína NS5A, que participa en la replicación del genoma viral, en parte a través de interacciones con la ARN polimerasa dependiente del ARN viral (NS5B). Con este fármaco se pueden tratar el genotipo 1 y el genotipo 4. Tiempo de tratamiento: 8 a 12 semanas. En presencia de cirrosis requiere más tiempo y asocia ribavirina. • Sofosbuvir (Sovaldi®)/simeprevir Simeprevir no se comercializa en Uruguay. Es un inhibidor de la proteasa NS3/NS4 de primera generación con acción sobre los genotipos 1, 2, 4, 5 y 6. Con este régimen se trata a pacientes con genotipos 1 y 4, durante 12 semanas y añadiendo ribavirina si existe cirrosis hepática. • Sofosbuvir (Sovaldi®)/daclatasvir Daclatasvir no se comercializa en Uruguay. Es inhibidor NS5A con actividad pangenotípica. Con este régimen se trata a pacientes de todos los genotipos durante 12 a 24 semanas, añadiendo ribavirina si existe cirrosis. • Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir. (Viekirapak®) Ombitasvir es un inhibidor de la proteína NS5A, que es fundamental para la replicación del virus C y paritaprevir es un inhibidor de la proteasa no estructural NS3/4A, también fundamental para la replicación del virus C. Ritonavir es un inhibidor del citocromo CYP3A que aumenta en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 97-102

Roemmers Dexlanzopral

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la exposición de su sustrato paritaprevir. Dasabuvir es un inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B. Con este régimen se trata a pacientes de genotipo 1a durante 12 semanas, añadiendo ribavirina y a pacientes de genotipo 1b con carga viral baja, durante 8 semanas, si no tienen cirrosis,

Es el equipo de Hepatología el que decide con criterios clínicos el tratamiento más indicado para cada paciente y su duración según sus características individuales.

• Sofosbuvir (Sovaldi®)/ribavirina Con este régimen se tratan pacientes con genotipo 2, durante 12 semanas si no existe cirrosis y durante 16 semanas si la hay. Ribavirina no se comercializa en Uruguay pero está registrada y circula.

Uruguay está en marcha, pero muy distante de encontrar el camino propuesto por la OMS. Siendo un país pequeño, partiendo de la base supuesta de 35.000 uruguayos infectados, de aquí al 2030, tratando 2.500 personas por año, podríamos ser el primer país en el mundo en erradicar la hepatitis C. Los problemas a los que nos enfrentamos son varios y se resumen en una palabra: accesibilidad al conocimiento, al diagnóstico y a tratamientos contemporáneos. Desde la sociedad civil organizada, el cuerpo médico en general, con el apoyo de Organismos Internacionales y por qué no de la propia industria del medicamento, podremos llegar. Deseo aclarar que no poseo conflictos de interés. Mi mayor compromiso es con la gente, con la sociedad toda.

• Maviret: glecaprevir/pibrentasvir Es un tratamiento pangenotípico recientemente aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por la EMA (European Medicines Agency). Permite tratar a pacientes naïve sin cirrosis por 8 semanas para cualquier genotipo del 1 al 6. Posee una excelente eficacia y se administra en una sola toma diaria. Se prevé su próximo lanzamiento en Uruguay. • Epclusa®: sofosbuvir/velpatasvir Velpatasvir es un inhibidor de NS5A. La duración del tratamiento es de 12 semanas para todos los genotipos del VHC. Aun no está lanzando.

Conclusiones

Recibido: 09/09/2017 Aprobado: 01/11/2017

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de la fibrosis hepática. RAPD on line Vol 30 Numero 2, 29-33. 2007 9. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, Christidis C, Mal F, Kazemi F, et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005;41:48-54 10. Castera L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;128:343-50. 11. Foucher J, Castera L, Bernard P, Adhoute X, Laharie D et al. Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations. Eur J G astroenterolHepatol2006;18:411–2. 12. AASLD. American Association for the Study of Liver Disease. http://www.hcvguidelines.org/ full-report-view. Acceso setiembre 2017. 13. De Franchis R. Expandinconsensus in portal hypertension: ReportoftheBaveno VI Consensus workshop: Stratifyingrisk and individualizingcarefor portal hypertension- J- Hepatol. 2015;63 (3):743-752 14. Rodriuejo, E; Galdame,Oen representación de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado. Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C.

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Puesta al día

Síndrome Antifosfolipídico* -clínica y terapéuticaDr. Ernesto Cairoli, PhD, Profesor Agregado de Medicina Interna, Clínica Médica “C”, Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.

Resumen: la diversidad del sindrome antifosfolipidico

(SAF) implica diferentes criterios de clasificación diagnóstica, variantes clínicas y matices terapéuticos. La expresión clínica de los anticuerpos antifosfolipídicos en el SAF va mucho más allá de lo trombótico, y por tanto se consideran escenarios diferentes como el SAF relacionado con el embarazo (o SAF obstétrico) y el SAF no relacionado con el embarazo, con expresión clínica trombótica y no trombótica. Otros escenarios clínicos del SAF, menos frecuentes, pero igual de importantes son el SAF seronegativo y el SAF catastrófico. Cada escenario clínico tiene su recomendación y sugerencia terapéutica específica, incluyendo la aspirina y heparina de bajo peso molecular ya sea en dosis de tromboprofilaxis o de anticoagulación, con escasa evidencia en favor del uso de los anticoagulantes orales directos, planteándose también la expectativa del potencial beneficio de la hidroxicloroquina, especialmente en el tratamiento del SAF obstétrico.

Abstract: the diversity of the antiphospholipid syn-

drome implies differente criteria of diagnostic classification, clinical variants and therapeutic nuances. The clinical expression of antiphospholipid antibodies goes further than thrombotic and therefore different scenarios are considered as pregnancy-related and non-pregnancy-related syndrome with clinical thrombotic expression and not thrombotic. Other clinical scenarios of the antiphospholipid syndrome, less frequent but equally important are seronegative and catastrophic syndrome. Each clinical scenario has its recommendation and specific therapeutic suggestion, including aspirin and low molecular weight heparin, either in doses of thromboprophylaxis or anticoagulation, with little evidence in favor of the use of direct oral anticoagulants, also considering the potential benefit of hydroxychloroquine, especially in the treatment of obstetric antiphospholipid syndrome .

Palabras clave: síndrome antifosfolipídico; anticuerpos antifosfolipídicos; anticardiolipina; anticoagulante lúpico; anti-beta 2 glicoproteína I; enoxaparina; hidroxicloroquina; rivaroxabán. Key words: antiphospholipid syndrome; antiphospholipid antibodies; anticardiolipin; lupus anticoagulant; anti-beta 2 glycoprotein I; enoxaparin; hydroxychloroquine; rivaroxaban

Clínica del SAF: el SAF trombótico y no trombótico La prevalencia de los anticuerpos antifosfolipídico (APL) en la población general tiene un rango que va de 1-5%, sin embargo solo una minoría desarrolla sindrome antifosfolipidico (SAF). Algunos estudios muestran una incidencia de 5 casos cada 100.000 personas al año y una prevalencia de 40-50 casos cada 100.000 personas(1). El E-mail: ecairoli@hc.edu.uy

grupo APS ACTION (antiphospholipid síndrome alliance for clinical trials and internacional networking) publicó una revisión de la bibliografía, donde encuentran que los anticuerpos APL están presentes en el 13% de los pacientes con stroke, 11% con infarto agudo de miocardio, 9.5% en pacientes con trombosis venosa profunda y en 6% de las mujeres con morbilidad del embarazo(1). El estudio clínico de cohorte más significativo en el estudio del SAF, fue realizado en el marco del EuroPhospholipid Project, coordinado por el Dr. Ricard Cervera del Departamento de Enfermedades Autoinmunes

* El presente artículo es la continuación de “Síndrome Antofosfolipídico y escenarios clínicos posibles” publicado en el Volumen Nº 49 de Tendencias en Medicina en Noviembre de 2016. en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 103-111

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Síndrome Antifosfolipídico

Sistémicas, Hospital Clínic, Barcelona, España(2). En esta cohorte, 1000 pacientes fueron seguidos durante 10 años (comenzando en 1999). El 82% fueron mujeres, caucásicos en el 98.5% de los casos y la edad media al ingreso al estudio fue de 42 años. El 53.1% de los pacientes presentaron SAF primario, 36.2% presentaron SAF asociado a lupus eritematoso sistemico (LES), 5.0% SAF asociado a cuadros lupus-like y 5.7% presentó SAF asociado a otra enfermedad. De los pacientes con SAF primario, solo 3 fueron reclasificados en la evolución como SAF asociado a LES. Los eventos trombóticos venosos más frecuentes constatados al ingreso al estudio fueron trombosis venosa profunda 38.9% y embolia pulmonar 14.1%. De los eventos trombóticos arteriales los más frecuentes fueron stroke 19.8%, accidente isquémico transitorio 11.1% e infarto agudo de miocardio en 5.5%. El seguimiento mostró un 94.7% de sobrevida a 5 años y de 90.7% a 10 años(2). En cuanto a las manifestaciones obstétricas, al ingreso del estudio se encontró preeclampsia/eclampsia en 5.2% de casos, pérdida de embarazo precoz (menor de 10 semanas) en 35.4%, pérdida de embarazo tardía (mayor igual a 10 semanas) 16.9%. En cuanto al curso del embarazo se encontró que los nacidos vivos correspondían a 47.6%, de los cuales 10.6% fueron prematuros y 1.5% con restricción del crecimiento intrauterino(2). El cuadro clínico basado en manifestaciones trombóticas arteriales, venosas y la morbilidad del embarazo queda muy bien representado en el estudio clínico del Euro-Phospholipid Project. No obstante el SAF es capaz de originar trombosis en sitios atípicos. A nivel arterial y venoso se han documentado casos de trombosis en el ojo, infarto esplénico, infarto renal, trombosis de venas renales y trombosis hepáticas, especialmente las venas suprahepáticas, siendo una de las causas más frecuentes de síndrome de Budd-Chiari(3). No obstante es importante hacer énfasis, que la expresión clínica de los anticuerpos antifosfolipídicos en el SAF va mucho más allá de lo trombótico. Un ejemplo de esto, es la presencia de trombocitopenia en 29.6%

y anemia hemolítica autoinmune en 9.7% de los casos respectivamente, siendo entidades frecuentes del SAF, pero de mecanismo patogénico no trombóticas(2). Por tanto puede considerarse que la expresión clínica del SAF no relacionado con el embarazo, tiene una clínica trombótica y una no trombótica. A su vez, los eventos clínicos referidos como no trombóticos, pueden ser el resultado (no siempre) de patología de pequeño vaso, expresándose clínicamente como “no trombóticos”, pero teniendo en su base patogénica fenómenos de micro-trombosis (como por ejemplo puede ocurrir con el deterioro cognitivo o la corea entre otras)(3). Tal vez lo más frecuente de éste tipo de patologías ocurra a nivel del sistema nervioso central (no en vano formó parte de la descripción original por Hughes en 1983). Es necesario recorrer cada uno de los órganos y sistemas para ver la forma de compromiso, sean trombóticas o no trombóticas, de los cuales haremos una breve mención ya que escapa a los objetivo de esta revisión.

Sistema nervioso Enfermedad cerebro-vascular (accidente isquémico transitorio, infarto isquémico, trombosis venosa cerebral), epilepsia, cefalea, corea, esclerosis múltiple-like, neuritis óptica, mielitis transversa, disfunción cognitiva y demencia (multi-infarto), siendo menos frecuentes entidades tales como hipertensión intracraneana idiopática, sordera neurosensorial, amnesia global transitoria y encefalopatía posterior reversible (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome). La existencia de migraña asociada a anticuerpos APL cuenta con escasa evidencia científica que la refrende(4,5).

Piel Livedo reticularis, úlceras cutáneas, necrosis-gangrena cutánea, vasculitis livedoide, pseudovasculitis, nódulos cutáneos, hemorragias en astilla subungueales, anetoderma(6).

Upostal

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Puesta al día

Cairoli E

Criterios de clasificación revisados del SAF

Riñón

CRITERIOS CLINICOS:

Hipertensión arterial (hipertensión reno-vascular), trombosis de arteria o vena renal, insuficiencia renal, nefropatía del SAF (relacionado con microangiopatía trombótica y lesiones vasculares crónicas con trombosis y recanalización)(7).

1) Trombosis vascular: Uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos en cualquier órgano o tejido. La trombosis debe ser confirmada y objetivada por un criterio validado (hallazgos inequívocos en estudios de imagen apropiados o anatomopatológicos). En la confirmación anatomopatológica, la trombosis debe estar presente sin evidencia significativa de inflamación de la pared vascular. 2) Morbilidad del embarazo: a) una o más muertes inexplicadas de un feto normoformado durante la semana 10 o más semanas de gestación, con morfología normal documentada por ecografía o por examen directo del feto, o, b) uno o más nacimientos prematuros de un neonato normoformado antes de las 34 semanas de gestación debido a: • eclampsia o preeclampsia grave, o • insuficiencia placentaria grave, o, c) tres o más abortos consecutivos, espontáneos, inexplicados, antes de las 10 semanas de gestación, excluyendo anormalidades anatómicas u hormonales maternas y alteraciones cromosómicas maternas o paternas. CRITERIOS DE LABORATORIO: 1) Anticoagulante lúpico en plasma, presente en dos o más ocasiones separadas entre ellas de 12 semanas, detectado de acuerdo a las guías de la Internacional Society on Thrombosis and Haemostasis. 2) Anticuerpos anticardiolipina isotipo IgG o IgM en suero o plasma, presente en título medio o alto (> 40 GPL o MPL, o mayores al percentil 99), en 2 o más ocasiones, separadas al menos de 12 semanas, determinados por un método de ELISA estandarizado. 3) Anticuerpos anti-beta 2 glicoproteína I isotipo IgG y/o IgM en suero o plasma, en título mayor al percentil 99, presentes en 2 o más ocasiones, separadas al menos de 12 semanas, determinados por un método de ELISA estandarizado. El SAF está presente si se hallan al menos un criterio clínico y uno de laboratorio de los señalados en esta tabla.

Tabla 1

Corazón Trombosis coronaria (infarto de miocardio con coronarias anatómicamente normales), engrosamiento valvular (mitral y aórtico principalmente), endocarditis trombótica (vegetaciones), trombosis intracardíaca(3).

Pulmón Embolia pulmonar, hipertensión pulmonar, microembolias pulmonares (micro-TEP), capilaritis pulmonar, hemorragia alveolar, alveolitos fibrosante(8).

Manifestaciones hematológicas Trombocitopenia, anemia hemolítica autoinmune(2).

Manifestaciones obstétricas Abortos recurrentes (pérdida precoz menor a 10 semanas, sean pérdidas preembriónicas de menos de 6 semanas o embriónicas de 6 a 9 semanas), muerte fetal (muerte in utero mayor o igual de 10 semanas), preeclampsia, eclampsia o insuficiencia placentaria (detectada por la presencia de restricción del crecimiento fetal intrauterino, oligohidroamnios) que requirieron la interrupción de la gestación antes de la semana 34, desprendimiento prematuro de placenta normoinserta, parto prematuro, síndrome HELLP (hemólisis, elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia). Además de las complicaciones descritas, las mujeres con anticuerpos APL durante el embarazo tienen mayor riesgo de sufrir trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, stroke y accidentes isquémicos transitorios(4,9).

SAF y escenarios clínicos posibles El SAF, tal cual se presenta en los criterios de clasificación, es una única entidad (Ver tabla 1). No obstante, existen matices que justifican el abordaje del tema según el fenómeno distintivo ya sea clínico, analítico, evolutivo o de respuesta terapéutica. A nuestro entender, son (al menos) siete escenarios, que tienen aspectos diferentes y que desde una perspectiva conceptual y de aprendizaje pueden separarse (artificialmente), sabiendo que en la práctica clínica dicho límite puede ser en ocasiones difícil de establecer.

SAF primario El sindrome antifosfolipídico (SAF) primario es aquel donde no hay evidencia clínicas o analíticas de la existencia de una enfermedad subyacente (especialmente autoinmune). El SAF primario raramente progresa hacia el lupus eritematoso sistemico (LES). Gomez-Puerta y col siguieron una cohorte de 128 pacientes con SAF primario durante 9 años y el 8% completo criterios diag-

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Síndrome Antifosfolipídico

nósticos de LES siendo la presencia del test de Coombs el factor predictor positivo más importante(1).

SAF asociado El SAF asociado es aquel donde se identifica una enfermedad subyacente, principalmente de tipo autoinmune y dentro de éstas el LES. Los pacientes con LES tienen anticuerpos antifosfolipídicos (APL) detectables entre el 30 y 40% de los casos, pero de éstos, solo la tercera parte desarrolla un evento trombótico. Esto evidencia dos puntos importantes en el SAF asociado a LES: a) que no todos los pacientes con anticuerpos APL y LES desarrollarán una trombosis y b) que en pacientes con LES sin anticuerpos APL, se producen eventos trombóticos asociados a otros factores de riesgo, por lo que la presencia de anticuerpos APL no asegura un evento trombótico y su ausencia tampoco la descarta(10). Además del LES, existen otras enfermedades autoinmunes que en bastante menor proporción pueden presentar SAF asociado tales como artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, esclerosis sistémica, vasculitis ANCA asociadas, entre otras entidades. La generación de anticuerpos APL se ve en enfermedades infecciosas (VIH, hepatitis B y C, parvovirus, tuberculosis, lepra, sífilis entre otras), así como en enfermedades neoplásicas ya sea por tumores sólidos (pulmón, colon, útero, próstata, hígado, riñón, ovario, mama), o enfermedades hematológicas (mieloproliferativas, linfoproliferativas, leucemias mieloides y linfoides entre otras). Una característica que aplica más comúnmente a las enfermedades infecciosas, es que el tipo de anticuerpos APL que se producen en este escenario, tienen un perfil de bajo riesgo trombótico (generalmente son de isotipo IgM y en títulos bajos) con la característica adicional de ser intermitentes - transitorios, por lo que se deben aplicar los criterios de prevención de tromboprofilaxis de la población general y en la evolución reiterar la determinación de los anticuerpos APL para verificar su (probable) ausencia(1).

SAF obstétrico (SAFO) El embarazo en la mujer con SAF asociado o no a LES, es un embarazo de alto riesgo y como tal requiere vigilancia rigurosa y estrecha. Este escenario tiene particularidades, más allá de las situaciones que definen al diagnóstico y que se describieron previamente. Vale remarcar otras situaciones clínicas igualmente importantes presentes en la concepción, gestación y puerperio(9). En mujeres con anticuerpos APL con o sin SAF, los anticonceptivos orales combinados con estrógenos están contraindicados. El uso de anticonceptivos orales conteniendo solo progesterona debe sopesarse cuidadosamente en función del riesgo trombótico de cada paciente. En los casos de fertilización asistida, las mujeres con anticuerpos APL y/o 106

Cuantificación del riesgo trombótico en pacientes con antifosfolipídicos GAPSS Global Anti-Phospholipid Síndrome Score (análisis de regresión logística multivariado desarrollado para cálculo del score). Coeficiente Puntaje según beta GAPSS Dislipemia 1.73 3 Hipertensión arterial 0.54 1 aCL IgG / IgM 2.63 5 Anti-B2GPI IgG / IgM 2.02 4 aPS/PT IgG / IgM 1.78 3 AL 2.35 4 Abreviaturas: aCL: anticuerpos anticardiolipinas, anti-B2GPI: anticuerpos anti-beta 2 glicoproteñina I; aPS/PT: anticuerpos anti-complejo fosfatidilserina / protrombina; AL: anticoagulante lúpico. Adaptado de Sciascia et al, Rheumatology (Oxford) 2015. Tabla 2

SAF deben recibir anticoagulación y/o aspirina en dosis bajas. En las mujeres con anticuerpos APL, debe considerarse el alto riesgo de preeclampsia, por lo que debe prescribirse el uso de aspirina en dosis bajas (de preferencia antes de la semana 16) para disminuir el desarrollo de esta complicación(11). En los casos de anticuerpos APL con o sin SAF en paciente con LES, el uso de hidroxicloroquina propio del tratamiento del LES se comportará como agente antitrombótico en el curso de la gestación(12). Las mujeres con SAF primario o asociado a LES deben ser monitoreadas con ecografía fetal, especialmente en el tercer trimestre. Una ecografía fetal en el primer trimestre (entre la semana 11-14) y otra ecografía fetal en el segundo trimestre (entre las 20-24 semanas), de preferencia con doppler. En el tercer trimestre, el monitoreo con ecografía debe ser mensual. Se recomienda realizar doppler de la arteria umbilical, arterias uterinas, ductus venoso y arteria cerebral media, especialmente en fetos en quienes se identificó restricción del crecimiento intrauterino previo a la semana 34 de gestación. En casos con diagnóstico de restricción del crecimiento intrauterino después de la semana 34, debe explorarse además la reducción de la velocidad de crecimiento de la circunferencia abdominal y/o la reducción de la relación cerebro/placenta, como marcadores de peor riesgo perinatal(11) (Ver tabla2).

SAF seronegativo En ocasiones, los pacientes pueden presentar manifestaciones sugestivas de SAF pero los estudios de anticuaen Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 103-111

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gulante lupico (AL), anticuerpos anticardiolipina (aCL ) o anticuerpos anti beta 2 gp l (aB2GPI) se mantienen negativos de forma persistente. En estos casos se ha sugerido utilizar el término de SAF “seronegativo” (SAFSN)(13,14). El uso de dicho término viene de compararlo con situaciones similares tales como la artritis reumatoide “seronegativa” y el LES “seronegativo”. Frente a una caso de SAF-SN lo primero a considerar es: 1) que el paciente tenga otra enfermedad trombótica (y por tanto no sea un SAF); 2) que los estudios de laboratorio en la detección de anticuerpos APL fuesen incorrectos o insuficientes; 3) que habiendo tenido un test positivo para antifosfolipídicos, en la evolución los mismos pasaran a ser negativos(13). Considerando los argumentos a favor y en contra de la existencia de un SAF-SN y sobre la base de los estudios de laboratorio realizados para identificar la “negatividad o positividad” de la presencia de anticuerpos APL, podemos describir dos situaciones que quedan comprendidas en el SAF-SN: • SAF-SN en pacientes donde sólo se realizaron los estudios del laboratorio de “tradicionales” o “convencionales”, es decir, pruebas negativas persistentes para AL, aCL y aB2GPI. • SAF-SN en quienes además de realizar los estudios “tradicionales”, se realizaron estudios complementarios buscando otros anticuerpos APL, como los descritos en anticuerpos no incluidos en los criterios de clasificación. Este grupo, a su vez admite una subclasificación: aquellos con alguno o algunos de esos marcadores complementarios positivos, donde el término “seronegativo” no sería válido y otro subgrupo, donde a pesar de estudios complementarios adicionales, el paciente persiste negativo para anticuerpos APL, siendo entonces este último subgrupo el “seronegativo auténtico”(15). El diagnóstico de SAF-SN puede establecerse sobre la base de la existencia de manifestaciones mayores del SAF (trombosis arterial y/o venosa, morbilidad del embarazo), con marcadores “tradicionales” de anticuerpos APL negativos (en dos oportunidades), sumado a la evidencia clínica de dos o más de las siguientes alteraciones: 1. livedo reticularis, 2. fenómeno de Raynaud, 3. migraña, 4. disfunción cognitiva, 5. convulsiones, 6. corea, 7. enfermedad esclerosis múltiple-like, 8. lesiones en la sustancia blanca detectada por resonancia magnética, 9. enfermedad valvular mitral y/o enfermedad valvular aórtica, 10. uno o dos abortos espontáneos de menos de 10 semanas y

11. trombocitopenia menor a 100.000 plaquetas/ mm3(16).

SAF refractario Son pacientes con SAF donde se repiten los eventos trombóticos a pesar del tratamiento (o los niveles del INR son fluctuantes y no aseguran un correcto tratamiento poniendo en riesgo al paciente)(17). Lo primero es verificar el cumplimiento del tratamiento anticoagulante y si se está cumpliendo la dosis definida para llegar al INR objetivo en los casos tratados con warfarina. Una vez verificado esto, los posibles tratamientos a seguir no cuentan con los niveles de evidencia suficientes, por lo que cada situación deberá ser evaluada individualmente analizando riesgos y beneficios.

SAF catastrófico El SAF catastrófico (SAFCat) representa menos del 1% de todos los casos de SAF y se trata de una situación dramática caracterizada por la trombosis de múltiples pequeños vasos, que puede conducir a la falla multiorgánica, donde el reconocimiento clínico y actuación precoz puede mejorar el pronóstico. En el año 2000 se creó un registro internacional del SAFCat, denominado “CAPS Registry” (por su denominación en inglés Catastrophic Antiphospholipid Syndrome) (http://infmed.fcrb.es/ es/web/caps)(1,3). A la fecha se llevan comunicados 500 casos del registro(18). La patogenia del SAFCat no es bien comprendida, pero en su base podría existir un mecanismo de activación inflamatoria sistémica por liberación excesiva de citoquinas. Clínicamente se caracteriza por la presencia de eventos trombóticos múltiples a nivel microvascular, con rápida evolución a la falla multiorgánica siendo difícil de diferenciar en sus etapas iniciales de la sepsis. De los 500 casos, 69% eran mujeres, el 40% del total asoció la presencia de una enfermedad autoinmune (75% del total tenían LES). La mortalidad global fue del 37%, pero ascendió al 48% en el subgrupo de pacientes con LES(18). Existen criterios (preliminares) de clasificación del SAFCat, basados en la presencia de: 1) evidencia de compromiso de 3 o más órganos, sistemas o tejidos; 2) instalación de las manifestaciones de forma simultánea o en un período de tiempo menor a una semana; 3) confirmación histopatológica del fenómeno vaso-oclusivo en al menos un órgano; 4) confirmación de la presencia de anticuerpos APL. En base a estos 4 criterios se podrá considerar al SAFCat como definitivo o probable en función del número de criterios presentes en cada caso. Muchas veces, el paciente queda clasificado como probable, dado que el fallecimiento en la evolución impide obtener dos muestras positivas de anticuerpos APL separadas en el tiempo(3).

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SAF con negativización de APL en la evolución Se trata de pacientes con SAF, que meses o años después del diagnóstico, la detección de los anticuerpos APL resulta negativa. No se trata de un SAF-SN, sino que tuvo anticuerpos positivos y tiempo después ya no se detectan. La importancia de mencionar este escenario, es transmitir el concepto, que luego de confirmada la existencia de un SAF trombótico, la persistencia, intermitencia o desaparición de los anticuerpos APL, al día de hoy, no es una variable a considerar en vistas a suspender el tratamiento anticoagulante. El SAF tiene la particular característica de reiterar la trombosis (especialmente arterial) una vez suspendida la anticoagulación en un importante porcentaje de casos, por lo que la recomendación es el mantenimiento del tratamiento anticoagulante de manera indefinida. En los casos de SAF asociado al LES, la recomendación es el mantenimiento de la anticoagulación de por vida. Salvo contadas excepciones, dentro y fuera del LES, los pacientes con historia de SAF trombótico deben mantenerse en tratamiento anticoagulante independientemente de la presencia o ausencia de anticuerpos APL en la evolución.

Tratamiento según el escenario clínico Recomendaciones generales en pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos sin SAF Estos pacientes entran en categoría de tromboprofilaxis primaria. Se recomienda el estricto control de los factores de riesgo cardiovascular (especialmente hipertensión arterial, dislipemia, tabaquismo). En situaciones específicas como en vistas a una cirugía, inmovilización prolongada o puerperio, se recomienda el uso de heparina de bajo peso molecular en dosis de tromboprofilaxis (por ejemplo enoxaparina 40 mg s/c día)(17). Se debe insistir en el abandono del tabaquismo así como asesorar sobre el método anticonceptivo, contraindicando los anticonceptivos orales combinados que contengan estrógenos. En cuanto al uso de dispositivo intrauterino (DIU) de cobre liberador de hormonas como el levonorgestrel, se recomienda considerar su indicación solo si los beneficios de la hormona liberada (tales como disminuir el sangrado menstrual debido al uso de anticoagulantes) supera el riesgo de trombosis(11). Vale decir que el DIU con levonorgestrel puede ser utilizado sopesando la relación riesgo/beneficio, en pacientes con SAF que se encuentran en tratamiento anticoagulante. La utilización del DIU liberador de levonorgestrel en mujeres con anticuerpos APL positivos pero sin estar bajo tratamiento anticoagulante, cuenta 108

con menor evidencia científica disponible, por lo que no se puede hacer una recomendación general en cuanto a su indicación.

Pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos con LES pero sin SAF Estos pacientes entran en categoría de tromboprofilaxis primaria. Además de las recomendaciones previas, en pacientes con LES y presencia de anticuerpos APL con perfil de alto riesgo (AL o aCL persistente a título medio - alto), se recomienda el tratamiento con hidroxicloroquina y el uso de aspirina en dosis baja. Cuando se hace mención a la aspirina en dosis baja, la mayoría de los trabajos (Low Dose Aspirin - LDA) hacen referencia a un espectro de dosis que va de 75-100 mg/día.

Pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos sin LES ni SAF En pacientes con anticuerpos APL, se sugiere la tromboprofilaxis primaria a largo plazo con dosis bajas de aspirina, especialmente en pacientes con perfil de anticuerpos de alto riesgo o presencia de otros factores protrombóticos. Vale decir, la tromboprofilaxis con aspirina no puede ser recomendada a todas las personas que tienen anticuerpos APL detectables; debe indicarse aspirina en aquellos con perfil de alto riesgo, especialmente si se combina con otros factores de riesgo trombótico. Por tanto, la indicación de tromboprofilaxis con aspirina debe ser considerada caso a caso(3,17).

Pacientes con SAF y primer evento trombótico venoso Estos pacientes entran en categoría de tromboprofilaxis secundaria. En pacientes con SAF cursando su primer evento trombótico venoso, se recomienda que reciban tratamiento anticoagulante oral (warfarina) para lograr un INR objetivo de entre 2-3(17).

Pacientes con SAF y primer evento trombótico arterial Estos pacientes entran en categoría de tromboprofilaxis secundaria. En pacientes con SAF cursando su primer evento trombótico arterial, se dispone de dos recomendaciones (ambas sin grado de recomendación debido a la falta de consenso). La primera opción, es indicar tratamiento anticoagulante oral (warfarina) para lograr un INR objetivo mayor de 3 (se refiere como “INR mayor de 3” sin especificar un límite superior, pero en la práctica clínica el margen de INR es entre 3-4, sin superar ese límite) (3,17) . La segunda opción es indicar la combinación de aspirina más anticoagulante oral (warfarina) para llegar a un INR objetivo de entre 2-3. Esta última opción surge de un trabajo doble ciego, randomizado, que incluyó 20 en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 103-111

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pacientes en un hospital en Japón, utilizando aspirina en dosis de 100 mg/día(17).

Pacientes con stroke y presencia de ac. antifosfolipídicos de bajo riesgo En pacientes que sufrieron un primer evento arterial cerebral de origen no cardio-embólico y que no tienen LES asociado, con perfil de anticuerpos APL de bajo riesgo y en asociación a un factor disparador o gatillador reversible, se podría en cada caso considerar el tratamiento con aspirina como único antirombótico. Si bien esta posibilidad existe, el hecho de optar por aspirina como único tratamiento requiere que el paciente con stroke cumpla con: no tener LES, no ser cardioembólico, el perfil de anticuerpos sea de bajo riesgo trombótico y que coexista con una situación desencadenante como pueda ser el uso de anticonceptivos orales(3,17).

Duración del tratamiento en el SAF primario y asociado La recomendación en cuanto a la duración del tratamiento del SAF es que se mantenga de forma indefinida. Se menciona una situación de excepción, que es en aquellos pacientes con un primer evento trombótico

venoso, con perfil de anticuerpos antifosfolipídicos de bajo riesgo trombótico y la concomitancia de un factor precipitante transitorio conocido, el tratamiento anticoagulante sea acotado a 3 a 6 meses(17).

Tratamiento del SAF obstétrico En las mujeres que presentaron SAFO, se sugiere luego del puerperio continuar con tratamiento indefinido con aspirina en dosis bajas, especialmente en aquellas que presentaron perfil de anticuerpos de alto riesgo trombótico y asocian factores de riesgo cardiovascular. En las mujeres que tienen diagnóstico de SAF basado únicamente en la presencia de morbilidad obstétrica, se recomienda aspirina en dosis baja más heparina de bajo peso molecular en dosis de profilaxis (por ejemplo enoxaparina s/c 40 mg/día) o dosis equivalente de heparina no fraccionada(4). En las mujeres que tienen diagnóstico de SAF basado en la presencia de eventos trombóticos independientemente de la historia obstétrica, se recomienda aspirina en dosis bajas más heparina de bajo peso molecular en dosis terapéuticas de anticoagulación (por ejemplo enoxaparina 1 mg/kg cada 12 horas o alternativamente enoxaparina s/c 1.5 mg/kg día) o dosis equivalentes de heparina no fraccionada, o alternativamente a la enoxaparina puede considerarse el uso de dalteparina(4,19). En

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casos donde la paciente ya viene recibiendo warfarina, se debe suspender su administración y pasarla a heparina de bajo peso molecular (para evitar teratogenicidad), pudiendo reinstalar el tratamiento con warfarina luego de pasado el período de organogénesis al cabo de la semana 12, aunque habitualmente se mantiene el tratamiento con heparina hasta el final de la gestación(9).

Tratamiento del SAF seronegativo No existen guías o recomendaciones para el tratamiento de pacientes con SAF-SN. Los escenarios clínicos diferentes condicionaran conductas terapéuticas diferentes, por lo que el tratamiento debe ajustarse a cada caso en particular.

Tratamiento del SAF refractario Se podría adicionar hidroxicloroquina al tratamiento anticoagulante por el hecho de tener propiedades antitrombóticas como fuera demostrado en pacientes con LES. Se puede adicionar atorvastatina (en dosis de 40 mg/día), que podría mediante sus propiedades antiinflamatorias e inmunorreguladoras contribuir en el tratamiento anticoagulante. Otra opción es sustituir la warfarina por heparina de bajo peso molecular (como la enoxaparina) en dosis de anticoagulación(17). El uso de rituximab en pacientes con SAF primario ha mostrado beneficio en las complicaciones no trombóticas del SAF, como por ejemplo en la anemia hemolítica autoinmune o en la trombocitopenia refractarios a los tratamientos inmunodepresores habituales(20). En casos aislados, se ha propuesto mantener el tratamiento anticoagulante oral con warfarina logrando INR objetivo entre 3-4 agregando al tratamiento aspirina en dosis bajas. Sin embargo, esta opción terapéutica no se puede considerar como recomendación ya que carece de soporte de evidencia científica que lo refrende.

Tratamiento del SAF catastrófico En los casos que el paciente no tiene riesgo inminente de muerte, se recomienda iniciar con heparina no fraccionada intravenosa en dosis de anticoagulación sumado a glucocorticoides en altas dosis (metilprednisolona). En los casos donde el paciente tiene inestabilidad clínica, fallas orgánicas múltiples que ponen en riesgo la vida de forma inminente, se recomienda iniciar el tratamiento con heparina no fraccionada intravenosa en dosis de anticoagulación sumado a glucocorticoides en altas dosis (metilprednisolona), más infusión de inmunoglobulinas intravenosas, con o sin recambio plasmático adicional. En casos de no obtener estabilidad clínica o mejoría se podría agregar tratamiento con ciclofosfamida o eventualmente rituximab(3). 110

Anticoagulantes orales directos y tratamiento del SAF La evidencia disponible es escasa y los estudios clínicos tienen seguimientos a corto plazo. El trabajo más destacado en esta área, es el recientemente publicado por Cohen y col(21), donde se comparan los resultados de tratamiento con rivaroxaban versus warfarina. Se incluyeron 116 pacientes, randomizados en un estudio abierto (ya que se debía saber quien recibía warfarina para llegara al INR objetivo), utilizando rivaroxaban en dosis de 20 mg día versus warfarina para lograr INR 2.5, con un seguimiento de 7 meses. Fueron incluidos pacientes con SAF con trombosis venosa en único episodio (se excluyeron pacientes con trombosis arterial, trombosis reiterada o cursando un embarazo). No se observaron eventos trombóticos en ningún grupo. Por otro lado, una revisión de la bibliografía(22), mostró que sobre 87 casos publicados de pacientes con SAF y tratamiento con un anticoagulante oral directo (rivaroxaban o dabigatran), en 19 casos se produjo la reiteración del evento trombótico (22% de reiteración trombosis bajo tratamiento). Si bien el perfil de indicación de estos nuevos anticoagulantes no sería aplicable a pacientes con SAF con eventos arteriales o reiterados, potencialmente podrían utilizarse en pacientes con SAF con un único evento venoso, no pudiendo recomendar de momento su indicación en el SAF, siendo necesarios más estudios, con seguimientos evolutivos prolongados para poder sacar conclusiones.

Hidroxicloroquina y potencial utilización terapeutica en el SAF Uno de los fármacos que más interés ha genenerado en el tratamiento del SAF ha sido la hidroxicloroquina (HCQ), un antimalárico de síntesis, conocida por sus amplios beneficios en el LES (Cairoli 2015). Los efectos inmunomoduladores de la HCQ son medidados ya sea por variaciones del pH intracelular (actuando como base débil, elevando el pH), así como por disminución en la síntesis de citoquinas, bloqueo de autoanticuerpos o el reciente mecanismo propuesto de la inhibición del inflamasoma (Cairoli 2015; Schroeder 2017). Los efectos antitrombóticos de la HCQ han sido demostrado en pacientes con LES en presencia o ausencia de anticuerpos antifosfolipídicos, logrando disminuir significativamente los eventos trombóticos tanto a nivel arterial como venoso. Esta evidencia, llevo recientemente a Erkan y col. a realizar un estudio clínico buscando demostrar el potencial efecto de la HCQ en la tromboprofilaxis primaria en personas con APL positivos (sin antecedentes de trombosis ni de LES u otra enfermedad autoinmune). Desafortunadamente éste en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 103-111

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estudio no demostró beneficios en la tromboprofilaxis con el uso de HCQ, debiendo destacar las debilidades del trabajo señaladas por los propios autores como fueron el bajo número de pacientes incluidos y el corto período de seguimiento durante el cual se mantuvo el estudio (Erkan 2017). No obstante, la mayor evidencia disponible del efecto antitrombótico de la HCQ se encuentra en estudios realizados en mujeres con SAF obstétrico (SAFO). La HCQ ha demostrado disminuir la unión de anticuerpos APL al sinciciotrofoblasto así como mantener y restaurar los niveles normales de anexina A5 (molécula con propiedades antitrombóticas fisiológicas). Una revisión reciente documentó que la utilización de HCQ en dosis de 400 mg/día redujo la pérdida de embarazos del 81% a 19% en casos de mujeres con SAF bajo tratamiento estándar (aspirina y enoxaparina). No osbtante este

resultado surge de un análisis retrospectivo, sujeto a múltiples consideraciones metodológicas, que no permiten establecer una recomendación terapéutica (Mekinian 2015). A partir de resultados como estos, un grupo de investigadores comenzó con el estudio HYPATIA, incluyendo pacientes de forma prospectiva, randomizando mujeres con SAFO a recibir HCQ en dosis de 400 mg/día versus placebo, manteniendo en ambos grupos el tratamiento estándar de aspirina y enoxaparina. Este estudio dio comienzo en el 2017 por lo que se deberá esperar hasta llegar al “n” definido para conocer el potencial beneficio y eventual recomendación con suficiente nivel de evidencia para prescribir la HCQ en el curso de la gestantes con SAFO (Schreiber 2017). Recibido: 17/05/2017 Aprobado: 27/09/2017

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en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 103-111

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Actualidad en terapéutica

Fármacos en el embarazo -nueva reglamentación de la FDADra. Rosebel de Oliveira Pediatra. Neonatóloga Dirección Técnica Farmanuario

Resumen: el uso de fármacos durante el embarazo

y la lactancia, implica conocer los riesgos y repercusiones que puedan tener en la mujer, en el desarrollo embrionario y fetal así como en el lactante. La clasificación de riesgo teratogénico de fármacos de la Food and Drug Administration de EUA de 1979 que categoriza a los fármacos en 5 grupos identificados con letras, ha sido la más aceptada mundialmente por su practicidad y simpleza. Con los años ha resultado ambigua, ya que cada grupo de la clasificación engloba una amplia gama de posibilidades: es demasiado simple y poco específica. En el año 2015 la FDA aprueba una nueva reglamentación para el etiquetado de fármacos que proporciona información narrativa, descriptiva y detallada sobre los riesgos de los fármacos en embarazo y lactancia así como también para hombres y mujeres en edad reproductiva, lo cual permitirá realizar una prescripción individualizada y más sólida. El cambio significa un gran desafío para el clínico, pues requerirá evaluación de la información presentada, llevará más tiempo y presentará una mayor complejidad para la toma de decisiones, pero será más segura.

Abstract: the use of drugs during pregnancy and

lactation, involves knowing the risks and repercussions that they may produce on women, embryonic development and the infant. In 1979, the Food and Drug Administration has established a risk classification for drugs in pregnancy with 5 groups identified with letters that has been the most accepted worldwide for its practicality and simplicity. Over the years it has resulted ambiguous, because each ot the groups in the classification encompasses a wide range of possibilities: it is too simple and unspecific. In 2015 the FDA approved a new regulation that provides narrative and descriptive information with detailed information about the risks of drugs in pregnancy, lactation and also for men and women of reproductive age that will allow to make an individualized and safer prescription. Change means a great challenge, because it requires evaluation of the information presented, takes more time and presents a greater complexity for the decision making, but it will be safer.

Palabras clave: embarazo, fármacos, categorización, etiquetado, teratógeno. Key words: pregnancy, drugs, categories, labeling, teratogen.

Introducción El uso de medicamentos durante el embarazo es una situación frecuente, no solo para tratar patología materna, sino también para realizar tratamiento al feto. Distintos estudios a nivel mundial informan que el 86% de las gestantes toma algún medicamento durante el embarazo y que el promedio de consumo de fármacos es de 2,9. (1-3) La mayoría de los fármacos atraviesa la barrera placentaria, en su mayoría por un mecanismo de difusión simple. Debido a las posibles consecuencias que puedan tener, tanto para el producto de la concepción como para la E-Mail: rosebel.de@gmail.com

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mujer en esta etapa de la vida, surge la necesidad de evaluar el riesgo y/o la seguridad de los fármacos en este período, para favorecer una prescripción y uso más seguro. Conocer el riesgo que conlleva el empleo de un principio activo durante el embarazo es vital para disminuir las complicaciones. En este sentido, las clasificaciones que catalogan este riesgo son de gran utilidad para la práctica clínica diaria. Por cuestiones éticas y legales evidentes, la información sobre la seguridad de los medicamentos en el embarazo no procede de ensayos clínicos diseñados con esta finalidad, sino de estudios realizados en animales, registros de exposición de pacientes embarazadas a medicamentos y estudios de casos y controles. en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 112-116

Actualidad en terapéutica

De Oliveira R

Seguridad de fármacos en el embarazo. Clasificación de la FDA de 1979. (4) Categoría

Seguridad

Descripción

Estudios controlados no han demostrado riesgo. Riesgo remoto de daño fetal.

Estudios en embarazadas no han evidenciado riesgo para el feto en el primer trimestre, ni existen evidencias durante el resto del embarazo.

No hay descritos riesgos en humanos. Se acepta su uso durante el embarazo.

Estudios en animales no han evidenciado riesgo, pero no existen estudios adecuados en embarazadas, o existen estudios en animales en los que se detectan efectos adversos pero estos no han sido confirmados en embarazadas.

No puede descartarse riesgo fetal. Su uso debe realizarse valorando la ecuación riesgo/beneficio.

Estudios en animales han demostrado efectos adversos, pero no existen estudios en embarazadas, o no se dispone de estudios en embarazas ni en animales.

Existen indicios de riesgo fetal. Usar solo si no hay otras alternativas.

Estudios en embarazadas han demostrado riesgo de efectos adversos, pero existen ocasiones en las que los beneficios pueden superar los riesgos.

Contraindicado.

Estudios en embarazadas y en animales han demostrado que los riesgos potenciales superan ampliamente los posibles beneficios. Tabla 1

Luego del “desastre de la talidomida” (teratógeno más potente conocido) ocurrido en la década del ´60, organismos internacionales de diversos países (EEUU en 1979, Australia en 1989, Suecia, Inglaterra), crearon sistemas de clasificación de riesgo de fármacos para su uso en el embarazo, con el objetivo de informar y orientar al clínico en la decisión sobre el uso de fármacos durante el periodo gestacional. (4,5)

Sistemas de clasificación de fármacos en embarazo El sistema de clasificación de fármacos más conocido y utilizado mundialmente, probablemente debido a su sencillez y simplicidad, es el creado por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. La FDA clasifica a los fármacos en 5 categorías de riesgo, dando letras a cada categoría, A, B, C, D y X, yendo de mayor a menor seguridad atendiendo a los efectos teratógenos descritos en animales y en humanos. (4) (Ver Tabla 1). Fármaco teratogénico es aquel que administrado durante el período embrionario o fetal es capaz de producir directa o indirectamente una alteración morfológica o funcional (bioquímicas, metabólicas, hormonales, inmunológicas, del crecimiento o del comportamiento) en el embrión, feto o incluso en el niño luego del nacimiento. (1) De acuerdo con la clasificación de la FDA de1979, hay muy pocos fármacos cuya utilización pueda considerarse segura, ya que para la mayoría no hay datos suficien-

tes para valorar su potencial teratógeno, especialmente los de reciente comercialización. A modo de ejemplo, en un estudio sobre 750 medicamentos de uso habitual categorizados: • 2% (en su mayoría vitaminas) son categoría A, • 18% es categoría B, • 49% -la mayoría - son categoría C, • 22% son categoría D y • 6% son categoría X.(5) Esta clasificación ha dado lugar en ocasiones a afirmaciones ambiguas que a menudo son difíciles de interpretar y de utilizar con precisión. Cada categoría engloba una amplia gama de posibilidades, y es fácil caer en el error de considerar que el riesgo con las letras es siempre creciente. La asignación de un fármaco a la categoría B no implica mayor seguridad que la categoría C, así como un medicamento con información adversa en animales podría ser categorizado igual que un medicamento sin información en animales, correspondería la categoría C para los 2 fármacos. Por lo tanto, a la hora de prescribir un medicamento conocer solamente a qué categoría corresponde no es suficiente para la toma de decisiones. Otras críticas que se han realizado a esta clasificación es que: (6) • realiza extrapolación de estudios en animales, • es poco específica y muy simple, • no considera la experiencia clínica del uso de fármacos,

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Fármacos en el embarazo

• no valora la intensidad ni el tipo de defectos en el feto, • no tiene en cuenta el período de exposición ni la dosis del medicamento, • no aborda adecuadamente la información disponible, • puede llevar a la desinformación y a la toma de decisiones incorrectas. Las dificultades señaladas plantearon la necesidad de revisar la clasificación e implementar cambios.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA), publicó en 2008 pautas para evaluar los medicamentos en la reproducción humana y su riesgo en forma descriptiva. La ficha técnica de medicamentos autorizados presenta los riesgos de mayor a menor esquemáticamente en fertilidad, embarazo y lactancia (apartado 4.6 de la ficha técnica). (7) En el año 2008, la FDA decide mantener las categorías de las letras incorporar en el etiquetado de los medicamentos información descriptiva sobre 3 aspectos: • embarazo, • trabajo de parto y parto • mujeres en lactancia. En el año 2015 finalmente, la FDA crea la actual propuesta pero a la vez modifica la clasificación con la participación de los profesionales a través de un expediente para comentarios públicos. En la nueva normativa elimina definitivamente las categorías (A, B, C, D y X), y establece descripciones detalladas, con apartados narrativos específicos para: • embarazo, • lactancia, • fertilidad. Con esta información, que es detallada y descriptiva, el profesional deberá valorar al prescribir el beneficioriesgo de forma individualizada, atendiendo a los beneficios esperados, en cada caso concreto.

Nueva reglamentación de la FDA Pregnancy and Lactation Labeling Final Rule (PLLR) (8) La regla final de etiquetado en embarazo y lactancia implica un proceso gradual que comenzó a aplicarse a partir del 30 de junio de 2015. Desde esta fecha los 114

fármacos para su aprobación debe cumplir las nuevas reglas de etiquetado “Pregnancy and Lactation Labeling Final Rule” (PLLR). Para los fármacos ya aprobados a partir del año 2001, se irán eliminando progresivamente las letras de las categorías en embarazo (A, B, C, D, X), para pasar a la nueva regla (PLLR), en forma progresiva con plazo final junio del 2018. La nueva reglamentación de la FDA pretende: • proporcionar la información pertinente para la toma de decisiones en el tratamiento farmacológico de embarazadas y mujeres en lactancia así como hombres y mujeres en etapa reproductiva, • declaración completa de los riesgos conocidos basado en datos disponibles, • considerar factores médicos de la enfermedad, • ofrecer datos en animales disponibles en el contexto de la exposición humana, • añadir datos humanos cuando estén disponibles, • indicar explícitamente cuando no hay datos disponibles, • reorganizar la información en el etiquetado de los medicamentos y además • mantener actualizada la información.(9) La información va a estar desarrollada en 3 secciones:(10) • Embarazo, incluye trabajo de parto y parto. • Lactancia: incluye mujeres en lactancia. • Fertilidad: hombres y mujeres con potencial reproductivo.

En la sección “embarazo” debe incluirse: • El registro de la exposición durante el embarazo al fármaco. • Informar si hay absorción sistémica del fármaco. Si no hay absorción sistémica materna, no se espera que exista exposición fetal, pero si sí la hay, se debe informar: • sobre los riesgos basados en datos humanos o en datos en animales, • en la población general, • en la población que padece la enfermedad y • declarar los riesgos basados en la farmacología. Si no hay información disponible se debe informar que no la hay.

En la sección “lactancia” debe incluirse: • Si existe absorción sistémica en la madre. Si no hay absorción, no hay exposición del lactante al fármaco, si hay absorción, se debe informar: • presencia del fármaco en la leche, • concentración en la leche, • dosis diaria en el lactante real o estimada, • efectos en el lactante del fármaco, • efectos en la producción de leche, en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 112-116

Actualidad en terapéutica

De Oliveira R

Farmaco Uruguayo Enoxaparina

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Fármacos en el embarazo

• declaración de riesgo/beneficio del uso del fármaco y • resumen del riesgo y recomendaciones. Si se desconoce la información solicitada, se lo debe señalar.

En la sección “mujeres y hombres con potencial reproductivo” debe incluirse: • información si existe requisito de realizar prueba de embarazo y/o • uso de anticonceptivos durante el tratamiento, cuánto tiempo antes y cuánto luego de terminado el medicamento, • información sobre datos en animales sobre efectos en la fertilidad.

Conclusiones El cambio propuesto por la FDA sobre el etiquetado de fármacos recetados a mujeres embarazadas y en lactancia así como a hombres y mujeres en etapa reproductiva, - el PLLR o regla final -, implica un gran desafío, como es el abandonar un sistema que es sencillo y eficaz, pero que lleva a una simplificación excesiva, por otro que es un resumen narrativo, conciso y estandarizado de riesgos y datos de apoyo que permitirá a los profesionales realizar una evaluación de los beneficios y riesgos de la medicación.

La toma de decisiones va a ser más compleja de lo que solía ser, requerirá más tiempo en la práctica clínica, la información ofrecida es mucho más completa, más actual y la decisión va a ser individualizada, todo lo que conduce a una práctica clínica más segura. La toma de decisión pasará de en lugar de sólo leer una letra, A, B o C por ejemplo, a leer toda la información disponible y sobre la base de la investigación clínica reciente y la discusión con el paciente decidir en forma individual cada situación particular. En Uruguay (11) no existe aún una reglamentación de la información que deben contener los prospectos, ni hay una estructura de ficha técnica de fácil acceso, por lo que se recomienda recurrir a las fichas de la FDA para conocer los riesgos en esta etapa de la vida. Ante la propuesta de la FDA, en el Comité Editorial de Farmanuario, (12) la Guía Farmacológica y Terapéutica de Uruguay, Paraguay y Argentina, hemos tomado el desafío y decidido incorporar progresivamente a la ficha técnica de los medicamentos de Farmanuario la nueva propuesta, la PLLR de la FDA. Por tanto, en los apartados de embarazo y lactancia se irá eliminando progresivamente la actual clasificación de categorías por letras, y se pasará a ofrecer información más detallada para apoyar la decisión clínica. Recibido: 04/09/2017 Aprobado: 20/10/2017

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Revisión y puesta al día

Efectos de la terapia de reemplazo hormonal de la densidad mamográfica –estrógenos por vía oral vs. transdérmica– Dr. Camilo Rueda*, Dra. Clara Sofía Ramos**, Dra. María Alejandra Galofre**, Dr. Carlos Eduardo Granados Gómez*** * Ginecólogo Clínico. Especialista en Menopausia. ** Ginecóloga Obstetra Universidad de la Sabana. Colombia. *** Área de Investigaciones.

Resumen: la Terapia de Remplazo Hormonal (TRH),

revierte la sintomatología y mejora el perfil metabólico y cardiovascular durante el climaterio. Estudios previos han demostrado que la TRH aumenta la densidad mamográfica, la cual es un factor de riesgo de cáncer de mama. Se sabe que la vía de administración de los estrógenos influye en la farmacocinética de los mismos y que esto puede generar efectos clínicos diferentes. El objetivo de esta artículo es evaluar los efectos sobre la densidad mamográfica de los estrógenos transdérmicos comparados con estrógenos de administración oral. De la revisión sistemática de la literatura se evidencia que los estrógenos administrados por vía transdérmica tienen un efecto protector para cualquier incremento en la densidad mamográfica.

Abstract: hormone Replacement Therapy (HRT) re-

verses symptomatology and improves the metabolic and cardiovascular profile during climacteric. Previous studies have shown that HRT increases breast density, which is a risk factor for breast cancer. It is known that the way of administration of estrogens influences on their pharmacokinetics and this can generate different clinical effects. The objective of this article is to evaluate the effects on the mammographic density of transdermal estrogens vs. oral administration. Out of this systemic review of literature there is evidence that estrogens administered via transdermal have a protector effect for any increase in the breast density.

Palabras clave: síndrome climatérico, terapia de reemplazo hormonal, densidad mamográfica, vía de administración de los estrógenos. Key words: climacteric syndrome, hormonal replacement therapy, mammographic density, estrogen administration route.

Introducción La menopausia, momento en el que se demarca el fin de la fase reproductiva de la vida de la mujer se asocia a signos y síntomas que alteran su calidad de vida, a corto plazo en la esfera somática, psicológica y sexual. A mediano y a largo plazo, conlleva a alteraciones metabólicas que suelen asociarse a las primeras causas de morbilidad en las mujeres mayores de 65 años: enfermedad coronaria, enfermedad cerebro vascular y fracturas secundarias a la osteoporosis; de ahí se ha considerado que la terapia de reemplazo hormonal mejora la sintomatología y previene complicaciones a corto, mediano y largo plazo(1-2). E-mail: caruedab@hotmail.com

La Terapia de Remplazo Hormonal ha sido cuestionada por su asociación con algunos factores de riesgo para la salud de la mujer que son hoy motivo de controversia. El tema de mayor discusión es la asociación al riesgo de cáncer de mama. El cáncer de mama hoy en día, es la tercera causa de morbimortalidad en la mujer, es una enfermedad de origen multifactorial. Uno de los mayores factores de riesgo asociado a cáncer de mama es la densidad mamográfica aumentada, condición que adicionalmente suele retardar el diagnóstico oportuno y empeorar su pronóstico(4). Diversos estudios han mostrado que las mamografías de tamizaje son menos sensibles en la valoración de los hallazgos que se estudian en la mama, en aquellas mujeres que usan TRH, respecto a las que no lo usan,

en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 117-123

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TRH y densidad mamográfica

aumentando por lo tanto los riesgos de falsos positivos y falsos negativos(5). Se sabe que la TRH aumenta la densidad mamográfica en un 20% en pacientes que usan solamente estrógenos y en un 35% en las que usan terapia combinada (estrógenos más progestágenos) y que este efecto se ve a partir del primer mes de tratamiento. A su vez, el incremento de la densidad mamográfica se ha observado más en pacientes que reciben terapia de remplazo hormonal continua comparada con regímenes secuenciales(1). Además se ha encontrado que la densidad mamográfica disminuye cuando se suspende la TRH(6). Estudios preclínicos han demostrado que la ruta de administración de la TRH tiene impacto sobre la hormona de crecimiento y el factor similar a la insulina tipo I (IFG-I): la administración de estrógenos por vía oral se ha relacionado con una reducción del IGF I y en consecuencia aumenta la hormona de crecimiento en las mujeres postmenopáusicas(7). Estudios prospectivos han encontrado asociación con los niveles circulantes de IGF-I, un potente mitógeno que estimula las células tumorales mamarias en sinergia con los estrógenos(7). Los estudios que han comparado la farmacocinética del estradiol cuando se administra por vía oral vs. por vía transdérmica, han evidenciado concentraciones séricas mayores y más fluctuantes tanto de estradiol como de estrona, cuando los estrógenos son administrados por vía oral(8). También han mostrado que la vía de administración transdérmica sobre la vía oral confiere a la piel actuar tanto como una membrana semipermeable o como reservorio, condición asociada a niveles séricos de estrógeno menores y sin fluctuación(8). De igual forma se conoce que los estrógenos transdérmicos son equivalentes e igualmente efectivos que los administrados por vía oral, para el manejo de los síntomas del climaterio. Sin embargo no hay claridad respecto a los efectos diferenciales sobre la densidad mamográfica que pueden tener estas diferentes formas de administración. El objetivo de la presente revisión es sintetizar la mejor evidencia disponible, basada en estudios aleatorizados donde se compare la vía de administración del estrógeno, bien sea oral o transdérmica, y su efecto sobre la densidad mamográfica, para brindar un mejor soporte al clínico en la elección e individualización de la TRH estrogénica, en pacientes con indicación de recibirla y con factores de riesgo de cáncer de mama.

Materiales y métodos Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura, utilizando las siguientes bases de datos: PUBMED, EMBASE, CENTRAL y LILACS; la fecha de la última búsqueda fue el 19 de Noviembre de 2014. 118

Los términos de búsqueda para PUBMED, EMBASE y Cochrane fueron términos MesH y palabras libres. Para LILACS se utilizaran los términos DeCS (equivalentes Mesh) en español. También se utilizaron combinaciones con palabras claves aun cuando no sean términos MeSH. No hubo restricción de idioma o fecha de publicación(Ver Anexo 1 Estrategia de Búsqueda). Con el propósito de encontrar literatura no indexada, se realizó revisión manual de referencias de publicaciones y estudios relevantes, así como búsqueda en portales de literatura gris como: Greynet, ntis.gov, Opensigle.

Criterios de inclusión • Ensayos clínicos de asignación aleatoria. • Sin restricción de idioma o año de publicación. • Población: pacientes post menopáusicas entre los 45-70 años de edad sin contraindicaciones para recibir terapia de remplazo hormonal (con o sin progestágeno). • Intervención: estrógenos transdérmicos. • Comparación: estrógenos orales. • Desenlace: densidad mamográfica, definida en los estudios.

Criterios de exclusión • Estudios que no proporcionaran la información suficiente para permitir el cálculo de los cambios en la densidad mamográfica. • Estudios que incluyeran mujeres con antecedentes de enfermedad oncológica mamaria. • Grupos de intervención o de control que hayan recibido anticoncepción hormonal en el año previo al inicio de la intervención, con antecedentes de procedimientos quirúrgicos en la mama, patología mamaria previa o de cáncer hormono-dependiente.

Selección de los estudios Luego de realizar la búsqueda de los estudios, se procedió a revisar los documentos que posiblemente se incluirán en el análisis final, con lectura de título y resúmenes. Para la selección final de los documentos en texto completo, se utilizaron los criterios de inclusión y exclusión que se listaron anteriormente. La selección se llevó a cabo por parte de dos revisores de manera independiente, cuando hubo diferencias se solicitó la participación de un tercer investigador.

Evaluación de la calidad de los estudios A los estudios seleccionados se les realizó un análisis de riesgo de sesgo, de acuerdo las recomendaciones de la colaboración Cochrane (Ver Anexo 2 Tabla de Selección en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 117-123

Revisión y puesta al día

Rueda C y col.

de Sesgos)(9). Se evaluaron los sesgos de selección, asignación y de datos incompletos, por otro lado cada ítem fue evaluado y calificado como: bajo riesgo de sesgo, alto riesgo de sesgo, y “no claro”, siguiendo las recomendaciones de la colaboración Cochrane(9).

Análisis La información se recolectó en un instrumento previamente diseñado. Debido al bajo número de eventos en uno de los brazos del estudio, se realizó meta-análisis por medio del método de OR de Peto. Se calculó el grado de heterogeneidad entre los estudios usando la prueba de I2 y el estadístico de prueba Chi-2. Debido al número de estudios realizados no se realizó exploración del sesgo de publicación. El análisis fue realizado en RevMan 5.2

Resultados Se encontraron 1435 artículos, de los que se seleccionaron 11 artículos luego de lectura de título y resumen. Se escogieron 2 ensayos clínicos controlados, que cumplieron los criterios de inclusión y que incluyeron un total de 271 pacientes (Ver Figura 1). En cuanto a la evaluación de los riesgos de sesgos se encontró que para ambos estudios seleccionados, Harvey y Murkes (10, 11), el riesgo de generación aleatoria no está claro, dado que en ambos estudios no se especifica la forma de aleatorización. En cuanto al riesgo de ocultamiento en la asignación, el riesgo es alto para ambos estudios (ninguno lo menciona). En el análisis de cegamiento de evaluación de resultados, el estudio publicado por Harvey(10), presenta riesgo bajo, ya que como se menciona en el estudio, las mamografías fueron interpretadas por radiólogos independientes ciegos, en el estudio de Murkes (11) no se menciona. Por último en la evaluación de datos incompletos, para el estudio de Harvey se especifica que iniciaron el estudio 396 pacientes y solo se analizaron 202, no se menciona el por qué. El estudio con mayor número de pacientes incluyó a un total de 202 pacientes (11) que se seleccionaron de un estudio multicéntrico cuyo principal objetivo fue evaluar la seguridad endometrial y como objetivos secundarios comparar el incremento en densidad mamográfica en pacientes que recibían terapia de remplazo hormonal en dos esquemas: 1) Estradiol transdérmico 50 ugr + Acetato de Noretisterona (NETA).151 pacientes 2) 2mg de estradiol oral + Acetato de Noretisterona. (NETA).51 pacientes

Las pacientes fueron aleatorizadas en razón de 3:1 y se les realizó mamografía previa al inicio del tratamiento (90 días antes) y al año después. Se incluyeron pacientes con índice de masa corporal (IMC) menor de 30, entre 45-70 años, con útero, y que no hubieran recibido terapia de remplazo hormonal 1 año antes de iniciar el tratamiento. Se tomaron mamografías 90 días antes de iniciar la TRH. Estas mamografías fueron interpretadas por radiólogo independiente, ciego. La densidad mamográfica se calculó en porcentaje y se categorizó de la siguiente manera: menos del 5%, densidad mamográfica no significativa, entre 5 y 14% incremento mínimo de la densidad mamográfica. Entre 14 y 24% incremento moderado, igual o mayor del 25% incremento marcado. El estudio encontró que, al final del seguimiento las mujeres que recibieron TRH con estrógenos transdérmicos tuvieron menor aumento en la densidad mamográfica comparada con las pacientes que recibieron terapia oral (38,4% vs 46%). Además se encontró que un 35.3% de pacientes con TRH oral tuvieron un incremento moderado/marcado en la densidad mamográfica (mayor al 15% y mayor al 25%), comparado con 12.6% del grupo de TRH transdérmica (Ver Tabla 1). Adicionalmente un 2.6% de las pacientes con TRH transdérmica tuvieron un incremento de más del 75% de la densidad mamográfica, comparado con un 11.8% de las pacientes con TRH oral (Ver Tablas 2A y 2B). Como objetivos secundarios en este estudio se evaluó el dolor mamario en relación a la terapia de reemplazo hormonal. Se encontró que el dolor fue menor en el régimen transdérmico vs. oral. Por otro lado, se comparó, el aumento de la densidad mamográfica en relación con la edad de las pacientes en ambos regímenes. Se encontró que las pacientes de 65 años o más tuvieron mayor incremento en la densidad mamográfica, para ambos grupos, como se muestra en las siguientes tablas (Ver Tablas 3 y 4). Por último, en este estudio también se evidenció que el aumento en la densidad mamográfica fue menor en las pacientes con IMC ≤25. El segundo estudio, “Percutaneos estradiol/ oral progesterone, has less-adversse effects and diferent gene regulations than oral conjugated equine estrogens/medroxiprogesterona acetate in the breast of health women in vivo” , se realizó en Estocolmo y se incluyeron a 69 pacientes postmenopáusicas sanas entre los 44 y 66 años de edad. Las pacientes seleccionadas tenían un IMC entre 18-30, niveles de FSH mayores a 25 mUI/ml y estrógenos menores de 90 pg/ml(10).

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119

TRH y densidad mamográfica

Cambios en la densidad Mamográfica de dos esquemas de TRH E2 Transdérmico/NETA N: 151 - N: %

Densidad Mamográfica

E2 oral/NETA N: 51 - N: %

Menor 5%

100 (66.2%)

Incremento mínimo 5-14%

32 (21.2%)

11 (11.6%)

Incremento moderado 15-24%

13 (8.6%)

10 (19.6%)

8 (15.7%)

Incremento marcado mayor del 25% Tabla 1

(Tomado de Hormone Replacement therapy and Breast Density. J H y Cols. Climateric 2005. Virginia USA)

Fue un estudio prospectivo con el propósito de evaluar la presencia de marcadores de proliferación epitelial como el Ki-67 y el Receptor de progesterona B mRNA, en las mujeres postmenopáusicas sanas, bajo dos regímenes de Terapia de Remplazo Hormonal. Las pacientes (69 en total) se aleatorizaron para recibir ciclos de 28 días de TRH así: • Estrógenos equinos conjugados orales en dosis de 0.625 mg • 2.5 gr al 0.006% de estrógenos percutáneos en gel. Como objetivo secundario de este estudio fue evaluada la densidad mamográfica. A las pacientes se les realizó una mamografía al inicio del estudio y se reportó la densidad mamográfica bajo la clasificación BIRADS. Se categorizó en 4 estadíos: • mayor del 25%, • entre el 26-50%, • entre el 51% y 75% e • incremento mayor al 75%. Se realizó una segunda mamografía tomada entre los días 54 a 56 del tratamiento. Se encontró que 7 de las 37 pacientes (18.9%) con TRH oral tuvieron un incremento significativo en la densidad mamográfica; en contraste con 2 de las 32 (6.3%) usando TRH transdérmica mostraron un incremento en la densidad mamográfica en el mismo período (Ver Tabla 5). Los otros 9 estudios no se incluyeron en el análisis, debido a que no se ajustaban a los criterios de inclusión y exclusión y se listan a continuación: • 2 ensayos clínicos compararon estrógenos transdérmicos vs. placebo. • 3 compararon diferentes esquemas de TRH con Tibolona. • 2 compararon 3 regímenes de TRH, incluyendo transdérmico pero no fue aleatorizado. • 2 no fueron estudios de revisión. En el análisis estadístico de los estudios se encontró un incremento en la densidad mamográfica en al menos una categoría al final del seguimiento. Con respecto a la administración de estrógenos por vía transdérmica vs. oral se encontró que los primeros tienen un efecto protector para cualquier incremento 120

(4%)

22 (43.1%)

Efectos Neutros sobre la densidad Mamográfica en los dos esquemas de TRH Sin cambios en la densidad Mamográfica

TRH Oral

TRH Transdérmico

15.7%

39.1%

(Tomado de Hormone Replacement therapy and Breast Density. J H y Cols. Climateric 2005. Virginia USA)

Tabla 2A

Efectos mayores sobre la densidad Mamográfica de los dos esquemas de TRH Incremento del 75% en la densidad Mamográfica

TRH Oral TRH Transdérmico 11.8%

2,6%

(Tomado de Hormone Replacement therapy and Breast Density. J H y Cols. Climateric 2005. Virginia USA)

Tabla 2B

en la densidad mamográfica (Peto OR 0.37; 95% CI 0.21 to 0.67, 2 estudios, 271 pacientes, I2 0%) (Ver Figura 1). Por otro lado al comparar estrógenos transdérmicos con estrógenos orales se encontró que los primeros también tienen efecto protector para incremento en cambios de al menos 15% en la densidad mamaria (Peto

Cambios en la densidad Mamográfica con Terapia de Remplazo Hormonal transdérmica en relación a la edad Edad

Menos de 50 años 50-65 ≥65 años

5 44 2

Densidad Mamográfica a los 12 al inicio meses 24.4% 32.2% 37.2% 48.7% 39.6% 85.4%

(Tomado de Hormone Replacement therapy and Breast Density. J H y Cols. Climateric 2005. Virginia USA)

Tabla 3 en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 117-123

Revisión y puesta al día

Rueda C y col.

Pfizer Ibrance

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121

TRH y densidad mamográfica

Cambios en la densidad Mamográfica con Terapia de Remplazo Hormonal oral en relación a la edad Densidad Mamográfica a los 12 al inicio meses 43.8% 43.5 Menos de 50 años 7 138 34.2% 37.9% 50-65 ≥65 años 6 29.6% 46.4% Edad

(Tomado de Hormone Replacement therapy and Breast Density. J H y Cols. Climateric 2005. Virginia USA)

Tabla 4

OR 0.25; 95% CI 0.12 to 0.50, 2 estudios, 271 pacientes, I2 0%)(Ver Figura 1).

Discusión Se encontraron dos ensayos clínicos que cumplieron los criterios de búsqueda para responder nuestra pregunta de investigación: comparar estrógenos transdérmicos vs orales y su efecto sobre la densidad mamográfica. Los estudios en general tienen alto riesgo de sesgo y uno de ellos con bajo poder. A pesar de ello se encontró que los estrógenos administrados por vía transdérmica al compararlos con los estrógenos de administración oral, tienen un efecto protector sobre la densidad mamográfica, lo que estaría en relación con lo que otros autores mencionan sobre el comportamiento de los estrógenos dependiendo de su vía de administración(8).

Densidad Mamográfica y tipo de TRH Incremento en la densidad Mamográfica

TRH Oral TRH Transdérmico 7/37 3/32 (18,9) (6.3%)

(Tomado de Hormone Replacement therapy and Breast Density. J H y Cols. Climateric 2005. Virginia USA)

Tabla 5

Como se citó al inicio de este artículo, en el estudio de Scott y Clbssobre la farmacocinética del estrógeno, la piel funciona como un reservorio, por tanto las concentraciones de estrógenos administrados por vía transdérmica, tienen un comportamiento sérico más estable y se logran niveles séricos menores de estradiol y estrona respecto a los estrógenos administrados por vía oral. Estas diferencias farmacocinéticas, podrían explicar un comportamiento diferente de los estrógenos a nivel mamario, hallazgos que se han evidenciado en nuestros resultados. Dentro del análisis de esta revisión sistemática, vale la pena mencionar que la densidad mamográfica tanto en los grupos que usaron estrógenos orales como en los que usaron estrógenos transdérmicos, se vio más afectada en los subgrupos poblacionales mayores de 65 años y en las mujeres con IMC mayor de 25. Es posible que en la población mayor de 65 años los hallazgos más notorios del aumento en la densidad mamográfica se expliquen por la densidad mamaria menor de base. Por otro lado las mujeres con IMC altos tienen un riesgo mayor de cáncer de seno(19) que sumado al incremento

Efecto protector de la administración transdérmica de estrógenos

Figura 1

122

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Revisión y puesta al día

Rueda C y col.

en la densidad mamográfica, haría en este grupo de mujeres ser más selectivos en la elección del tipo de TRH(19). De los estudios que excluimos por no ajustarse a nuestros criterios de inclusión, es pertinente mencionar tres estudios. Dos que compararon el estrógeno transdérmico vs. el placebo; el primero de ellos, un estudio publicado por Deborah Grady Y Cols. concluye que recibir estrógenos por vía transdérmica tiene un efecto no significativo sobre la densidad mamográfica, al ser comparado con pacientes que recibieron solo placebo. El segundo estudio realizado por Nicola Colacuri Y Cols. que comparó el estrógeno transdérmico sin oposición vs. placebo, soporta también los hallazgos encontrados en los artículos seleccionados sobre la TRH transdérmica y su efecto sobre la densidad mamográfica; además muestra que los cambios producidos por la TRH en la densidad mamográfica son reversibles con la suspensión del tratamiento en el mismo año del uso(1-19). El tercer estudio publicado por Lunstrom en 2001incluyó 158 pacientes que recibieron tres esquemas de TRH: TRH oral combinada continua, estriol oral y

estradiol en parche. A pesar de que no fue un estudio aleatorizado, encontró que la densidad mamográfica aumenta hasta en un 40%, 6% y 2% respectivamente, apoyando de igual forma a los estudios anteriormente mencionados, que tanto la vía de administración como el tipo de TRH tienen efectos diferentes. La TRH combinada es la que muestra mayor aumento en la densidad mamográfica(15).

Conclusiones Existe muy poca evidencia de aceptable calidad que compare, el efecto de la densidad mamográfica de los estrógenos transdérmicos con los estrógenos de administración oral. El análisis de esta revisión sistemática de la literatura muestra que, los estrógenos por vía transdérmica no incrementan la densidad mamográfica. Con base en la evidencia disponible, podemos sugerir que en aquellas pacientes con densidad mamográfica elevada e indicaciones de recibir una TRH, los estrógenos por vía transdérmica podrían ser la alternativa de elección a considerar. Recibido: 29/08/2016 Aprobado: 06/06/2017

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123

Encare terapéutico

Miomatosis uterina Enfoque del tratamiento médico Dra. Stephanie Viroga

Especialista en Ginecotocología. Especialista en Farmacología y Terapéutica. Posgrado en Endocrinología Ginecológica. Asistente de Clínica Ginecotocológica B. Profesora Adjunta del Departamento de Farmacología y Terapéutica. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: los miomas uterinos son tumores benignos

del músculo liso uterino de carácter monoclonal. Un porcentaje son asintomáticos, pero aquellos sintomáticos tienen significativa morbilidad. Se destaca su dependencia hormonal tanto de estrógenos como de progestágenos. Su manejo terapéutico es tan variable como su presentación clínica. El tratamiento médico incluye múltiples opciones, que van desde el tratamiento sintomático hasta lograr el control del sangrado anormal y la reducción del tamaño. Se dividen en 2 grandes grupos, hormonales y no hormonales. Dentro de los hormonales existe una amplia variedad, basados principalmente en generar un estado de hipoestrogenismo. Una novedad en el tratamiento es el grupo de fármacos moduladores selectivos de progesterona. La amplia variedad de opciones terapéuticas médicas para la miomatosis obliga a individualizar la selección, ajustándose a cada paciente según la gravedad de la sintomatología y el objetivo terapéutico (preoperatorio, fertilidad, sintomático).

Abstract: uterine fibroids are benign tumors of the

uterine smooth muscle with a monoclonal character. A percentage are asymptomatic, but those symptomatic have significant morbidity. It emphasizes its hormonal dependence of both estrogens and progestogens. Its therapeutic management is as variable as its clinical presentation. Medical treatment includes multiple options, ranging from symptomatic treatment to control of abnormal bleeding and reduction of size. It is divided into 2 large groups, hormonal and non-hormonal. Within the hormonal ones there is a wide variety, mainly based on generating a state of hypoestrogenism. A novelty in treatment is the group of selective progesterone modulating drugs. The wide variety of medical therapeutic options for the myomatosis obliges to individualize the selection according to the severity of the symptomatology and the therapeutic objective (preoperative, fertility, symptomatic).

Palabras clave: miomatosis, tratamiento médico, tratamiento hormonal, tratamiento no hormonal. Key words: myomatosis, medical treatment, hormonal treatment, non-hormonal treatment.

Introducción Los miomas uterinos son tumores benignos del músculo liso uterino de carácter monoclonal. Un porcentaje son asintomáticos, pero aquellos sintomáticos tienen significativa morbilidad con deterioro de calidad de vida, así como implicancias en el pronóstico reproductivo (1); incluso representa la causa más frecuente de histerectomía (40-60%)(2). La incidencia es variable, entre 5 a 77%, esto depende de la población estudiada, la edad y la técnica diagnóstica. La mayor incidencia con diagnóstico ecográfico es entre los 40 y 50 años (aproximadamente 40%), mientras que hasta E-mail: stephyviroga@gmail.com

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en el 70% de las histerectomías por diferentes etiologías se establece el diagnóstico de miomatosis(3). Los miomas pueden ser únicos, aunque generalmente son múltiples y varían en su tamaño y localización, clasificándose así en 3 subgrupos: • subserosos, • intramurales y • submucosos. En 2011, la Federación Internacional de Ginecología y Obstétrica realiza una nueva subclasificación(4) (Ver Figura 1). Se reconocen diferentes factores de riesgo para el desarrollo de los miomas: nuliparidad, menarca precoz, historia de dismenorrea, antecedentes familiares, en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 124-132

Encare terapéutico

Viroga S

Sistema de clasificación de los miomas (FIGO) SM Submucosa

Intracavitaria pedunculado <50% intramural ≥50% intramural O - Otro Contactos endometrio; 100% intramural Intramural Subserosa ≤50% intramural Subserosa <50% intramural Subserosa pedunculada por ejemplo, cuello 8 Otro(especifique uterino, parásitos) Leiomiomas Dos números están enumerados separados híbridos por un guión. De acuerdo a la convención, (impacto el primero se refiere a la relación con el tanto en endometrio mientras que el segundo se refiere endometrio a la relación con la serosa. Abajo un ejemplo. y serosa) Submucosa y subserosa, cada uno con menos de la mitad del diámetro en las 2-5 cavidades endometriales y peritoneales, respectivamente. Figura 1 0 1 2 3 4 5 6 7

descendencia africana, obesidad y la edad, también se han descrito situaciones clínicas que aumentan su incidencia como la hipertensión arterial y la diabetes(5). Dentro de la etiopatogenia es ampliamente aceptada su dependencia de las hormonas ováricas, habiéndose demostrado el crecimiento con estrógenos basado en su frecuencia en la edad reproductiva, crecimiento durante el embarazo y regresión en la menopausia y evidenciado con estudios in vitro y en vivo. Se destaca su dependencia también de los progestágenos(6) y no solo de los estrógenos, lo que tiene implicancia en las opciones terapéuticas disponibles. La presencia de miomatosis abarca una amplia variedad de presentaciones clínicas, con un porcentaje de pacientes asintomáticas. En las pacientes sintomáticas, la naturaleza de sus complicaciones depende del número de miomas, tamaño y localización. El síntoma más frecuente es el sangrado uterino anormal, hasta en un 30%(7). Otro síntoma es el dolor pélvico, que puede presentarse como dismenorrea o frente a complicaciones como degeneración o torsión del mioma, pero también el dolor puede relacionarse a la compresión de órganos vecinos (urinario y digestivo), así como síntomas disfuncionales de estos sistemas(8). Es de destacar que la miomatosis puede coexistir con otras patologías como adenomiosis, pólipos endometriales y endometriosis (32%, 12% y 17% respectivamente) que pueden participar en la expresión clínica(9). El manejo terapéutico de esta patología es tan variable como su presentación clínica. Así la Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia (EMAS), refiere que el tratamiento depende del tamaño de los miomas, la sintomatología y severidad, así como del deseo de fertilidad de la paciente(10). El tratamiento definitivo de la

miomatosis es quirúrgico(11), sin embargo su indicación depende de lo anteriormente mencionado, debiendo ajustarse a esto. Incluso en muchas pacientes se opta por diferir la cirugía por riesgos anestésicos y quirúrgicos o incluso la proximidad a la menopausia (esperando su resolución hormonal fisiológica)(12). En esta situación o en pacientes sin indicación quirúrgica, pero sintomática, es donde cobra importancia el tratamiento médico. En las pacientes asintomáticas no existe evidencia suficiente que apoye tratamiento médico o quirúrgico(13). El tratamiento médico incluye múltiples opciones, que van desde el tratamiento sintomático hasta lograr el control del sangrado anormal y la reducción del tamaño, sin embargo estos tratamientos presentan limitantes por su perfil de efectos adversos lo que limita su uso en el tiempo. Por lo tanto el objetivo de la siguiente revisión bibliográfica es describir las diferentes opciones de tratamiento médico y establecer criterios para su selección.

Tratamiento médico El tratamiento médico de los miomas incluye tratamiento hormonal y no hormonal. Sus objetivos son aliviar los síntomas y signos, reducir su tamaño y mantener o mejorar la fertilidad. Dada la naturaleza benigna de esta patología, los tratamientos conservadores médicos deben pretender minimizar las morbilidades en balance con los eventuales riesgos adversos del tratamiento(14). En la tabla 1 se describen aquellas pacientes que se benefician de un tratamiento médico (Ver Tabla 1). Dado el perfil estrógeno dependiente de los miomas es esperable su regresión en la menopausia, por lo que en aquellas pacientes en edad próxima a la edad esperada de la menopausia, puede optarse por un tratamiento médico para control de los síntomas esperando su resolución fisiológica en la posmenopausia(15). En el presente, algunas mujeres optan por posponer su paridad por lo que su primera gesta puede verse en los años de mayor incidencia de la miomatosis, pudiendo ser causa de esterilidad. Así, el tratamiento médico en estas pacientes, reviste valor como tratamiento único

Situaciones clínicas de miomatosis para tratamiento médico Pacientes perimenopáusicas Riesgos anestésicos quirúrgicos Preservación de la fertilidad Preoperatorio Pacientes sintomáticas sin indicación quirúrgica

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Tabla 1

125

Miomatosis uterina

o como tratamiento previo a las cirugías conservadoras como la miomectomía(16). En pacientes con indicación quirúrgica se puede indicar tratamiento médico para minimizar el sangrado, mejorar los niveles de hemoglobina previos o incluso disminuir el tamaño del mioma para facilitar la cirugía(17). Un aspecto no menor del tratamiento médico, que muchas veces impide su uso o limita su tiempo de uso, son los potenciales efectos adversos, incluso al suspenderlo por sus riesgos puede verse un efecto rebote(18), hasta exacerbado. El tratamiento médico se divide en 2 grandes grupos de medicamentos: hormonales y no hormonales (Ver Tabla 2). En la base fisiopatológica de la dependencia hormonal de los miomas para su crecimiento, surge el planteo de generar de manera exógena una pseudomenopausia y reducir así su tamaño. También por su rol dependiente de progesterona aquellos fármacos anti progestágenos tienen un papel en el tratamiento. Por otro lado, el tratamiento no hormonal con sustancias pro coagulantes (ácido tranexámico) y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) tiene como objetivo el control de los síntomas como el sangrado uterino anormal y el dolor(19).

Anticonceptivos hormonales orales Como el crecimiento de los miomas es estimulado por estrógenos y progestágenos, no es esperable que estos provean una mejoría sintomática en términos de reducir el tamaño de los miomas, pero sí pueden utilizarse para mejor el sangrado uterino anormal, dado su efecto supresor de la proliferación endometrial. Diferentes estudios han buscado demostrar estos efectos, un estudio valoró el impacto de 30 mcg de etinilestradiol + 75 mcg de gestodeno en pacientes con menorragia y miomatosis, y evidenció una disminución en la expresión de la aromatasa p450, VEGF y Cox 2(20).

En relación al tamaño de los miomas, la evidencia es escasa en cuanto a su reducción. Un estudio que valoró el efecto de dienogest mostró una disminución del volumen comparable a la lograda con análogos de GnRh(21). A pesar de lo esperado, dada la dependencia hormonal del crecimiento de los miomas, no se ha constado el aumento de volumen con esta terapia. Un estudio de 121 pacientes asintomáticas con un único mioma intramural o subseroso valoró el efecto de 20 mcg de etinilestradiol + 150 de desogestrel y 20 mcg de etinilestradiol + 75 mcg de gestodeno comparado con grupo placebo, no evidenciándose un aumento de volumen, pero sí una reducción de los días y cantidad de sangrado(22).

Análogos de GnRh Los agonistas de GnRh son de las primeras terapias médicas en la miomatosis, generalmente utilizados como tratamiento preoperatorio en las pacientes sintomáticas(23). Dentro de estos fármacos, goserelina y triptorelina se encuentran aprobados para su uso en la miomatosis por ficha técnica mientras leuprolide y buserelina no(24). Los agonistas de GnRh presentan al inicio una estimulación de la FSH y LH, pero posteriormente, dada la estimulación continua a nivel hipofisario se logra una disminución en su secreción(25). Esto resulta en un estado de hipoestrogenismo(26) que determina la disminución del tamaño del mioma, tanto por los receptores de estrógenos como por cambios en la producción de las metaloproteinasas de matriz y del condritin sulfato(27). En los primeros 3-6 meses de tratamiento se logra una reducción de tamaño de entre 30-65%(28). Una revisión Cochrane del año 2000 que valoró su eficacia en preoperatorios tanto de histerectomía como miomectomía(29) evidenció la disminución de tamaño, con menor tiempo operatorio y mejores niveles de hemoglobina pre

Tratamientos hormonales Tratamientos hormonales

Disponibles en Uruguay (Farmanuario 2017)

Anticonceptivos hormonales orales

Múltiples presentaciones

Agonistas GnRh

Leuprolide/Goserelina/Triptorelina/Buserelina

Antagonsitas GnRh

Cetrorelix

DIU liberador de levonorgestrel

Mirena®. Jaydess®

Danazol

Moduladores selectivos de progesterona Mifepristona: disponible solo en presentaciones para IVE. Ulipristal Inhibidores aromatasa

Anastrozol/Letrozol

Otros

Análogos somatostatina, Cabergolina, Gestrinone, Moduladores selectivos de estrógenos Tabla 2

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Encare terapéutico

Viroga S

y posoperatorio. También se han visto sus beneficios en el uso previo a resección histeroscópica de miomas submucosos(30). Además de su beneficio previo a la cirugía se ha probado su eficacia como alternativa a la cirugía y se ha visto un 80% de reducción de los síntomas(31). Sin embargo, estos fármacos presentan múltiples desventajas, principalmente por el estado de hipoestrogenismo que generan limitando su uso a largo plazo (pseudomenopausia con sofocos, cambios del carácter y sequedad vaginal)(32). También se ha evidenciado una afectación de la densidad mineral ósea(33), con una reducción de hasta 5% en los primeros 6 meses de tratamiento(34). Para el control de estos síntomas se pueden asociar tratamientos hormonales como tibolona, que por su débil actividad estrogénica o progestogénica, que no interfiere con los efectos en la reducción del volumen(35). Un estudio comparó el uso de tibolona con agonistas de GnRh versus agonistas con placebo, y evidenció una menor pérdida ósea sin afectar los beneficios sintomáticos ni la reducción del tamaño(36). Con la administración de los agonistas también se han descrito cambios miomatosos como la degeneración y obliteración del plano de clivaje que dificultaría su extracción(37), esto se ve sobretodo en miomas pequeños. Otras desventajas son su costo, así como el rápido crecimiento del mioma una vez finalizado el tratamiento incluso en 3 meses(38). Los antagonsitas de GnRh (no aprobado por ficha técnica para miomatosis), a diferencia de los agonistas, actúan suprimiendo inmediatamente la secreción de FSH y LH generando un hipoestrogenismo con control del sangrado y disminución del tamaño, rápidamente incluso en 3 semanas de tratamiento, sin el efecto de estimulación previa de los agonistas(39). Se ha observado una reducción de tamaño entre 30-40% en una media de 14-20 días(40). Presentan diferentes limitantes para su uso: las primeras generaciones tenían una alta incidencia de reacciones alérgicas dado un aumento de histamina que se disminuyó con una tercera generación(41). Otros aspectos limitantes son que la evidencia de sus beneficios surge de estudios observacionales, no existiendo ensayo clínicos randomizados, a lo que se agrega un elevado costo y la necesidad de administración parenteral diaria(39).

Dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel En 2009, la FDA aprueba el primer sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (DIU-LNG) como tratamiento de los sangrados uterinos anormales en mujeres que eligieran un método intrauterino de anticoncepción(42). Existe evidencia que demuestra el control de los sangra-

dos y la mejora de los niveles de hemoglobina en pacientes con miomatosis, pero sin efecto en el tamaño(43). Esta evidencia surge de diferentes estudios. Un estudio observacional de 60 pacientes con excesivo sangrado demostró disminuir la necesidad de histerectomía hasta en un 80%(44). Una revisión Cochrane del año 2013 incluyó 3 estudios, pero sólo se pudo analizar uno que comparó 29 pacientes con DIU-LNG versus 29 pacientes con anticonceptivos orales combinados, y se demostró mayor reducción del sangrado por el método de hematina con una media de diferencia de 77.5% ( IC 95% 71.3% - 83.67%) y en el gráfico pictorial un MD 34.5% (IC 95% 14.9% - 54.1%)(45). Se le suman a este beneficio las ventajas de su larga duración (5 años) con escasos efectos adversos sistémicos. No se ha demostrado efecto en el control del tamaño del mioma(46). Una de las desventajas para su uso es la probabilidad de expulsión, reportado en Mercorio et al. hasta en un 12%(47), por lo que una de las contraindicaciones para su uso es la distorsión severa de la cavidad uterina. Otra de las desventajas es su elevado costo. La Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia (EMAS) plantea al DIU-LNG como una opción terapéutica, ya que ha demostrado disminuir el sangrado asociado a esta patología no siendo clara la disminución del tamaño de los miomas(10).

Danazol Danazol es un fármaco que al igual que los análogos de GnRh inhibe la secreción de gonadotrofinas, pero no es claro el mecanismo de acción(48). La evidencia de sus beneficios es limitada. Una revisión Cochrane del año 2009 que pretendía comparar danazol versus placebo u otras terapias en pacientes con miomatosis, no encontró ningún ensayo clínico con estas características(49). Previamente, otra revisión Cochrane del año 2007 que valoró su efecto en el control de los sangrados excesivos concluyó que existen pequeños estudios con pequeñas muestras limitando su recomendación(50). Un estudio observacional de 15 mujeres en premenoupasia con 100 mg de danazol por día demostró disminuir el tamaño del mioma en un 37.6% ± 10% y el volumen uterino 29% ± 6.8% (p < 0.05), con mejora del nivel de hemoglobina y atrofia endometrial(51). Así, su única indicación aprobada por ficha técnica es la endometriosis(48). Debemos sumar además su perfil de efectos adversos con ganancia de peso, calambres musculares, edema, sofocos, hirsutismo, cefalea, depresión, acné y efectos androgénicos(48).

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Miomatosis uterina

Inhibidores aromatasa Los inhibidores de la aromatasa bloquean la síntesis de estrógenos al inhibir la enzima que cataliza su síntesis a partir de los andrógenos(52). Se ha detectado aromatasa en un 90% de los miomas pero no en el tejido miometrial normal, lo que explica cómo estos fármacos suprimirían su crecimiento. Esta expresión también depende de la raza, así es que las mujeres afroamericanas responden mejor(53). Hay 2 fármacos disponibles dentro de este grupo: anastrazole y letrozole, la diferencia radica en que anastrazole no afectaría la síntesis de cortisol o aldosterona, y no presenta (a diferencia de letrozole) efectos androgénicos o progestagénicos (52). Un estudio observacional(54) demostró que anastrazole por 12 semanas redujo el tamaño 30%, sin efectos adversos severos. Otro estudio observacional con letrozole por 3 meses demostró una reducción de volumen de hasta 46%(55) sin efectos adversos en la masa ósea, si bien un 56% de pacientes desarrolló quistes foliculares. Dado este efecto, se ha asociado con análogos de GnRh para evitar el aumento de la secreción de gonadotropinas, estrógenos o progestágenos o incluso administrar menores dosis de los inhibidores. Un ensayo clínico en 70 pacientes comparó letrozole con un agonista de GnRh por 12 semanas(56) y no se evidenció diferencia en la reducción de tamaño entre los 2 grupos (45% versus 33%). Sin embargo, una revisión Cochrane concluyó que no existe evidencia suficiente aún como para recomendarlos para el uso en la miomaotis(57). De su perfil de efectos adversos se destacan síntomas vasomotores por el hipoestrogenismo, si bien su incidencia es menor que con los agonsitas de GnRh(52). Otros efectos adversos son la sequedad vaginal, dolor muscular, el riesgo de desmineralización ósea con el tiempo prolongado y quistes ováricos(52).

Moduladores selectivos de los receptores de Progesterona Existen fármacos que modulan selectivamente los receptores de progesterona. Estos han surgido como una terapia prometedora para la miomatosis(58). Actúan inhibendo la proliferación de las células miomatosas y estimulan su apoptosis(59). Dada su selectividad receptorial, a diferencia de los análogos de GnRH, no generan un hipoestrogenismo ni alteran la densidad mineral ósea. Una revisión Cochrane sobre el uso de estos moduladores en la miomatosis concluye que reducen el sangrado y mejoran la calidad de vida(60). Producen bloqueo de los receptores de progesterona a nivel endometrial por lo que existe riesgo de hiperplasia 128

del endometrio. Se han descrito cambios histológicos característicos de su uso, que forman una nueva categoría llamada “cambios endometriales asociados a los moduladores de receptores de progesterona” (sigla en inglés PAECs). Estos cambios son reversibles y benignos(60). Mifepristona (no disponible como monodroga en Uruguay) es un modulador progestogénico(61) habitualmente utilizado como fármaco inductor del aborto, pero también tiene efectos inhibitorios sobre el crecimiento del mioma. La evidencia comienza con un estudio de Murphy y et al. (62) con mifepristona 50 mg/día que mostró 49% de reducción del volumen de mioma, así como control del sangrado. Estudios posteriores con menor dosis, 5-25 mg día por 12 semanas, mostraron resultados similares(63). Posteriormente en estudios clínicos controlados se compararon 2 dosis (10 vs 25 mg diario por 3 meses) y se observó control del sangrado del 90% y una mayor reducción del tamaño con dosis de 25 mg(64). No se reportaron grandes efectos adversos. Un metanálisis de 11 ensayos clínicos realizado por Shen et al que evaluó mifepristona(65) evidenció reducción del sangrado y del tamaño con aumento del riesgo de hiperplasia. Otra revisión sistemática que evaluó tratamiento por 3-6 meses mostró una reducción del tamaño entre 26-75%(66) , así como mejora del sangrado, la dismenorrea y el dolor pélvico. En este estudio se reportaron 38% de sofocos y 28% de hiperplasia endometrial. La revisión Cochrane del año 2012 informa mejora del sangrado y de la calidad de la vida sin una reducción significativa del tamaño de los miomas(67). Los riesgos de mifepristona son la hiperplasia endometrial asociada a su uso más allá de 6 meses, por lo que se recomiendan períodos libres de tratamiento(66). El acetato de ulipristal es un esteroide sintético derivado de la 19 norprogesterona, con selectividad tisular. Se ha demostrado que inhibe el crecimiento del mioma al disminuir VEGF y IGF1. En Europa y Canadá ha sido aprobado por 2-3 ciclos para el manejo preoperatorio de los miomas sintomáticos, mientras que la FDA (Food and Drug Administration) solo los aprobó como método anticonceptivo de emergencia. Posteriormente, en 2015 Europa agrega su indicación como tratamiento secuencial para el manejo de los síntomas moderados a severos de la miomatosis(68). La eficacia de este fármaco fue probada en los estudios pivotales PEARL(“Efﬁcacy Assessment in Reduction of Symptoms Due to Uterine Leiomyomata”). EL PEARL I comparó 5 y 10 mg día con placebo por 13 semanas, y mostró amenorrea en 73% - 82 % de las pacientes(69) que se alcanzó en los primeros 10 días de tratamiento. El volumen del mioma fue valorado por resonancia y se observó una reducción entre 12-21%. El estudio PEARL II fue un ensayo clínico, no inferior, que comparó ulipristal con análogos de GnRh (leuprolide), y se vio una mejora en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 124-132

Encare terapéutico

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Urufarma Primette

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Miomatosis uterina

Perfil comparativo de los diferentes fármacos utilizados para la miomatosis Tratamientos hormonales

Eficacia en miomatosis

Perfil de efectos adversos

Observaciones Accesibles Bajo costo No control del tamaño

Anticonceptivos hormonales

Control del sangrado anormal

Agonsitas GnRh

Control sangrado anormal Reducción tamaño Mejora cirugía

Pseudomenopausia Afectación masa ósea

Tratamiento a corto plazo

Antagonsitas GnRh

Escasa evidencia

Pseudomenopausia Afectación masa ósea

Alto costo Parenteral diario No disponible

DIU liberador de levonorgestrel

Control sangrado anormal

Riesgo de explusión

Contraindicado si cavidad uterina distorsionada

Danazol

Control sangrado Reducción tamaño (< analogos GnRh)

Sofoco, aumento de peso Efectos androgénicos

Mifepristona

Control sangrado Reducción tamaño

Sofocos Hiperplasia endoemtrial

Uruguay: solo disponible en combinación con misoprostol para IVE

Ulipristal

Control sangrado Reducción tamaño

Cefalea Tensión mamaria Sofocos (< que análogos GnRh) Cambios endometriales benignos

Fármaco relativamente nuevo

Acido tranexámico

Control sangrado

Gastrointestinales

AINEs

Control sangrado y analgésico

Gastrointestinales

del sangrado en 98% con 10 mg de ulipristal, 90% con 5 mg de ulipristal y 89% con leuprolide(70). El tiempo para alcanzar la amenorrea fue menor con ulipristal (5-7 días versus 21 días). En el grupo de leuprolide se evidenció una disminución del tamaño de 47%, mientras que con ulipristal fue de 20%. La incidencia de hipoestrogenismo expresado por sofocos fue menor con ulipristal (10 % versus 40% con leuprolide). PEARL III fue un seguimiento a largo plazo, con 3 ciclos de 12 semanas que mostró reducción de 72% del tamaño en pacientes que completaron 4 ciclos, y a los 3 meses de discontinuación del medicamento fue de 58%(71). Se ha reportado también la primera serie de embarazos en pacientes tratadas con ulipristal (70% de embarazo) (72) . Los efectos adversos reportados son cefalea y tensión mamaria. Los cambios endometriales fisiológicos son posibles pero de carácter benigno y no se han asociado con hiperplasia o cáncer endometrial, si bien es necesario seguimiento más a largo plazo. Se ha descrito, también, luego de la discontinuación, un efecto más prolongado en la reducción de tamaño mayor que con los agonistas de GnRh(73). El hipoestrogenismo es menor que con leuprolide(74). 130

Tabla 3

Otros tratamientos hormonales Existen otras opciones hormonales basadas en su perfil hormonal con beneficios teóricos, pero que aún no han demostrado grandes beneficios. Gestrinone es un esteroide sintético derivado de etinil nortestosterone con efecto antiprogestogénico y antiestrogénico. Existe escasa evidencia que ha demostrado disminuir el tamaño del mioma(75). En un estudio de 24 semanas con gestrinone, se observó en todas las pacientes una supresión de la menstruación(76). Otro estudio mostró una reducción de 32% del volumen(77). Este fármaco por su perfil hormonal presenta efectos adversos similares a danazol. Los miomas tienen una alta expresión de IGF 1, por lo que los análogos de somastotatina inhiben la hormona de crecimiento y han sido estudiados en la miomatosis(78). Un estudio observacional valoró el uso de lanreotide depot por 3 meses en 7 pacientes y evidenció una reducción del tamaño del mioma de 41%(79). Cabergolina es un antagonista dopaminérgico, este antagonismo resulta en una reducción de GNHRH con un estado hipoestrogénico y de ahí su planteo de uso en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 124-132

Encare terapéutico

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en la miomatosis. Existe poca evidencia, un estudio demostró disminución de tamaño hasta 50%(80). Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos son fármacos que, dependiendo del tejido estrógeno dependiente, actúan como agonistas o antagonistas estrogénicos, su principal uso es en el cáncer mamario con receptores estrogénicos positivos. Tanto tamoxifeno como raloxifeno se han estudiado para la miomatosis. Un ensayo clínico pequeño de tamoxifeno comparado con placebo demostró una mejora en el sangrado menstrual sin cambios en el tamaño del mioma(81). A su vez, presentó efectos adversos como sofocos, mareos e hiperplasia endometrial. Dado que estos riesgos superan actualmente sus beneficios no se recomienda su uso en esta indicación. Raloxifeno es una segunda generación de este grupo sin efecto agonista endometrial. Con respecto a la evidencia, un pequeño estudio mostró una reducción de tamaño de 9,1%(82) mientras que una revisión Cochrane mostró que los efectos beneficiosos no son claros(83).

No hormonal Contamos con terapias médicas no hormonales que principalmente se utilizan para el control de los síntomas. El ácido tranexámico que actúa previniendo la degradación de fibrina mediante la inhibición de la activación del plasminógeno en plasmina, es usado para

el tratamiento de sangrados excesivos. Sus indicaciones aprobadas son el tratamiento y profilaxis de hemorragias asociadas a fibrinólisis excesiva: intervenciones quirúrgicas de próstata o vejiga, menorragias, cirugía dental en hemofilia y tratamiento del edema angio neurótico hereditario(84). Una dosis de 2-4 g/día por 4-7 días por ciclo disminuye entre un 34-59% la cantidad de sangrado menstrual, con una media de reducción de 75 mL por ciclo(85). Además de su efecto procoagulativo, ha demostrado causar necrosis isquémica en los miomas(86), que como contrapartida puede determinar dismenorrea. Los efectos adversos más comúnmente reportados son los gastrointestinales (12%). No aumenta el riesgo de trombosis venosa(84). Otro grupo terapéutico no hormonal son los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Estos son efectivos en reducir la pérdida menstrual, a través de la disminución de la síntesis de prostaglandinas a nivel endometrial por inhibición de la ciclo oxigenasa. Los receptores endometriales de prostaglandinas juegan un rol en el desarrollo de vascularización aberrante y neoangiogénesis por lo que podría explicar también su efecto beneficioso(87). Una revisión Cochrane que incluye 18 ensayos clínicos(88) encontró que los AINEs reducen 30% la pérdida sanguínea. No se ha podido demostrar una diferencia entre los diferentes AINEs para estos efectos(89). Debemos recordar el perfil de efectos adversos de este grupo, principalmente a nivel gastrointestinal.

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Miomatosis uterina

Selección de un tratamiento médico Como hemos enumerado, existe una amplia variedad de opciones terapéuticas médicas para la miomatosis. Un network metanálisis (metanálisis con comparaciones indirectas) con el objetivo de comparar las diferentes alternativas médicas para la miomatosis que incluyó 75 ensayos clínicos, concluyó que es insuficiente la evidencia para recomendar uno sobre otro(90). Por lo anteriormente dicho, la decisión de cuál elegir deberá ajustarse a cada paciente y depende de la gravedad de la sintomatología y el objetivo terapéutico (preoperatorio, fertilidad, sintomático). Debemos recordar los criterios establecidos para la selección de medicamentos: eficacia, seguridad, conveniencia y costos. En relación a la eficacia, ésta deberá contestar a nuestro objetivo terapéutico debiendo elegir siempre aquellos fármacos que cuenten con el mayor nivel de evidencia de beneficio en ese aspecto. Por ejemplo, si nuestro objetivo es mejorar las características miomatosas en vistas a un tratamiento quirúrgico, elegiremos aquellos que hayan demostrado mejorar los aspectos intraoperatorios con reducción del tamaño y mejora de los niveles hematimétricos; pero si nuestro objetivo es el control del sangrado anormal como tratamiento médico sin indicación, en primera instancia, quirúrgica, optaremos por aquel tratamiento que haya demostrado el control de este síntoma. Una vez evaluada la eficacia debemos analizar el perfil de seguridad.

Más allá de conocer estos aspectos, debemos tener en cuenta según nuestro objetivo planteado el tiempo de uso, ya que si es prolongado no podremos elegir medicamentos cuyos efectos adversos a largo plazo son de relevancia, como la osteoporosis y el síndrome climatérico señalado con los análogos de GnRh. Otros aspectos, no menores, a tener en cuenta son la conveniencia, ya que muchos de estos tratamientos son de administración parenteral, lo que puede conllevar a una baja adherencia, y por otro lado, un aspecto no menor: el costo. En la tabla 3 se detallan todos los aspectos referentes a la selección de estos medicamentos (Ver Tabla 3). Existen así diferentes guías de práctica clínica que muestran la evidencia disponible y ordenan los posibles manejos terapéuticos. Por ejemplo la Guía de la Sociedad Canadiense de Ginecología(11) propone con nivel de evidencia I para el manejo del sangrado uterino anormal el DIU liberador de levonorgestrel y los moduladores selectivos de los receptores de progesterona como ulipristal; con nivel de evidencia II los anticonceptivos orales y danazol; para el manejo de los síntomas asociados al tamaño tumoral propone los moduladores selectivos de los receptores de progesterona, así como los análogos de GnRh. Debemos agregar también que frente al uso de nuevos medicamentos, es importante realizar un seguimiento estrecho de su efectividad así como una farmacovigilancia activa. Recibido: 18/09/2017 Aprobado: 02/10/2017

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Por razones de espacio la Bibliografía completa se publicará en www.tendenciasenmedicina.com

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Puesta al día

Melasma María Noel Casas*, Mariana Silvera*, Cecilia Fernández*, Julio Magliano** * Médicos Residentes de Dermatología ** Profesor Adjunto de Dermatología Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo - Uruguay Dra. M. Casas

Resumen: el melasma es un trastorno común de hiperpigmentación que se presenta como un oscurecimiento simétrico de la cara. A menudo, afecta a mujeres. La patogenia de esta condición es multifactorial, incluyendo factores hormonales, predisposición genética y exposición a la radiación solar. Por su componente dérmico y su tendencia a recidivar es frecuentemente difícil de tratar. Terapias de combinación como la hidroquinona, tretinoína y corticoides han sido usados y se cree que tienen mayor eficacia si se las compara con la monoterapia. Peelings químicos, tratamientos láser y luz pulsada intensa son modalidades terapéuticas adicionales que han sido también usadas para tratar el melasma.

Dra. M. Silvera

Dra. C. Fernández

Dr. J. Magliano

Abstract: melasma is a commonhyperpigmentat iondisorder,itpresentsas a symmetricdarkening of theface. Oftenaffectswomen.Thepathogenesis of thisconditionis multifactorial, including hormonal factors, geneticpredisposition and ultraviolet light exposure. Because of its dermal component and tendencytorelapse, melasma isoftendifficulttotreat. Combinationtherapiessuch as hydroquinone, tretinoin and corticosteroidshavebeenused in thetreatment of melasma, and are thoughttoincreaseefficacy as comparedwithmonotherapy. Chemical peels, laser treatments, and intense pulsed light therapy are additionaltherapeuticmodalitiesthathavebeenusedtotreat melasma.

Palabras clave: melasma, pigmentación, patogénesis, tratamiento, peelings químicos, hidroquinona, terapia láser Key words: melasma, pigmentation, pathogenesis, treatment, chemicalpeels, hydroquinone, laser therapy

Introducción El melasma es un trastorno de pigmentación de la piel que se presenta como una hiperpigmentación de la cara. Es una de las hiperpigmentaciones faciales más comunes, su curso es crónico, con gran tendencia a la recurrencia tras la exposición a la radiación solar (RS). Esta pigmentación es debida al aumento de los depósitos de melanina a nivel dérmico, a nivel epidérmico o en ambos(1-3). Es más común en mujeres, particularmente en edad reproductiva, y en piel más oscura(2). El embarazo aumenta la prevalencia hasta 70% y frecuentemente E-mail: juliomagliano@gmail.com

persiste luego del parto. Otro factor que se asocia con el melasma es el uso de anticonceptivos orales(5). Existen varios métodos para valorar la intensidad del melasma, los mas empleados son el MASI (Melasma Area and Severity Index) y el PGA (Physicians Global Assesment), y son de especial interés para evaluar los resultados de nuevos tratamientos e imprescindibles en ensayos clínicos. Diferentes estudios han demostrado que el melasma afecta emocionalmente la calidad de vida de quien lo padece, con repercusión incluso en su vida social(3). Se han establecido escalas para la valoración de dicha afectación, como el MelasQoL, que se ha adaptado y validado al castellano para la valoración de pacientes latinoamericanas.

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En la etiopatogenia del melasma se describen factores como la predisposición genética, exposición a la RS y la actividad hormonal, así como la angiogénesis(2,3).

Presentación clínica El melasma se presenta como una hiperpigmentación simétrica, adquirida y en áreas fotoexpuestas. Generalmente afecta la cara, en diferentes patrones; patrón centro-facial, patrón malar, patrón mandibular o mixto. Sin embargo, menos frecuentemente, puede ocurrir en antebrazos, con o sin compromiso facial(1). La mayoría de los pacientes tienen una mezcla de estos patrones. El patrón centro-facial es el más común y consiste en lesiones en la frente, nariz, labio superior o mentón(Ver Figura 1). El patrón malar, afecta sobre todo a las mejillas (Ver Figura 2). El patrón mandibular consiste en pigmentación a nivel del maxilar inferior. Este último patrón puede ser una forma de poiquilodermia de Civatte, ya que son pacientes en general postmenopáusicas y las biopsias revelan daño actínico significativo(4). El patrón mixto es el que presenta la combinación de los patrones mencionados anteriormente. El melasma puede, a su vez, ser clasificado basándose en el examen con lámpara de Wood (emite radiación ultravioleta A entre 320-400 nm) para ayudar a identificar la localización del pigmento. Las lesiones que se realzan con la lámpara de Wood implican un aumento en el contenido epidérmico de melanina, mientras que aquellas que no lo hacen implican un aumento del contenido dérmico de melanina. La lesiones que

Patrón malar

Figura 2

presentan zonas que se realzan y zonas que no lo hacen se dice presentan un patrón mixto(4).

Diagnóstico y diagnósticos diferenciales El diagnóstico es clínico, donde se evidencia la hiperpigmentación cutánea en las áreas mencionadas. El examen con lámpara de Wood puede ser usado para demostrar la diferencia en la pigmentación de áreas afectadas de las no afectadas. Más recientemente, la dermatoscopía y la microscopía con focal han sido usadas en el diagnóstico de melasma(1). Los diagnósticos diferenciales incluyen a la hiperpigmentación postinflamatoria, los léntigos solares, las efélides (pecas), la pigmentación inducida por drogas, el liquen plano actínico, la acantosis nigricans facial, la melanosis por fricción, las maculas bilaterales de nevo de ota-like adquirido (nevo de Hori) y el nevo de Ota. Estos pueden coexistir en pacientes con melasma, haciendo que su distinción sea importante a la hora de buscar planes terapéuticos(4).

Patogenia

Patrón centro-facial

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Figura 1

El melasma es un trastorno complejo y multifactorial, se explica por una disfunción de la melanogénesis dada por la presencia de melanocitos más biológicamente activos en la piel afectada que desempeñan un papel crítico en el desarrollo del melasma y / o el agravamiento, sin embargo, líneas de trabajo con creciente evidencia sugieren que los factores parácrinos de queratinocitos o fibroblastos vecinos juegan un papel fundamental en la patogénesis(2). en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 133-138

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Los factores clásicos que influyen en el melasma son las hormonas sexuales femeninas, la predisposición genética y la radiación solar. Sin embargo, varios autores han asociado factores adicionales con la etiología del melasma incluyendo patología tiroidea autoinmune (y endocrinopatías), cosméticos, terapia de reemplazo hormonal, anticonceptivos orales, tumores ováricos, fotosensibilización por drogas, embarazo, eventos estresantes, vascularización y luz visible(1,12). En cuanto al factor hormonal, los receptores de estrógeno (receptor de estrógeno-alfa y estrógeno receptor beta) se expresan en la piel humana. Se ha demostrado en la piel con melasma un aumento de la expresión de estos receptores. Los estrógenos son capaces de estimular la melanogénesis de los cultivos de melanocitos humanos. Esto ocurre porque la hormona induce la síntesis de enzimas que resultan en la producción de melanina(6). Se ha observado una reducción en la melanogénesis cuando el estrógeno es inhibido por su antagonista. Por lo tanto, la melanogénesis inducida por estrógenos parece ser un componente etiológico del melasma. También se observa un aumento de expresión de receptores de progesterona en la epidermis hiperpigmentada(6).

Tratamiento Los diferentes opciones terapéuticas se pueden dividir en tres categorías: la fotoprotección, los tratamientos tópicos y los tratamientos con técnicas físicas (dermabrasión, la luz pulsada y el láser)(3).

Fotoprotección y camuflaje Los protectores solares son el Gold Standard para la protección de la piel frente a la radiación ultra violeta (RUV). Dos tipos son reconocidos: agentes bloqueadores orgánicos y físicos. Deben ser aplicados regularmente para prevenir el empeoramiento y para mantener sus resultados(8). Los pacientes con melasma deberían usar un protector solar de alto espectro con protección UVA y UVB con un factor de protección solar (FPS) de por lo menos 30, con un bloqueante físico, como dióxido de titanio u oxido de zinc. Además deben ser instruidos para utilizar sombrero de ala ancha así como evitar el sol, cuando sea posible. Los protectores solares utilizados solos como tratamiento del melasma nunca han sido estudiados, su uso es recomendado basado en la experiencia clínica(9).

Adicionalmente, muchos pacientes encuentran en el camuflaje con el uso de maquillaje, un componente importante en el tratamiento del melasma. Muchas presentaciones comerciales de maquillaje tienen una amplia gama de bases o sombras que ofrecen una amplia cobertura y ayudan a reparar el tono de la piel(9).

Tratamiento tópico Hidroquinona La hidroquinona (depigmentante) evita la oxidación enzimática de la tirosina a dopa, evitando la síntesis de melanina, esto es consistente con el mecanismo de acción selectivo hacia células con actividad tirosinasa activa. Otros mecanismos de acción son la inhibición de la síntesis de ADN y ARN, degradación de melanosomas y destrucción de melanocitos(10). Se emplea en concentraciones entre 2-4%. Las concentraciones mayores no se recomiendan por la irritación que provocan y la posibilidad de sensibilización. A largo plazo, el empleo de dosis altas y de forma crónica se ha relacionado con la ocronosis especialmente en pacientes africanas (6-8,5%). La posología recomendada es de una aplicación al día durante períodos de tiempo máximos de 8 a 12 semanas. Para intentar aumentar el poder depigmentante se ha formulado combinada con sustancias que favorezcan su absorción(11). Una de las primeras combinaciones de las terapias tópicas desarrollada para el tratamiento de la hiperpigmentación fue la fórmula de Kligman-Willis, la cual consiste en 5% hidroquinona, 0,1% tretinoína y 0,1% dexametasona. El beneficio se observó utilizándola 2 veces al día luego de 3 semanas de uso aproximadamente. Una de las teorías de la efectividad de la combinación es que la tretinoína previene a la hidroquinona de la oxidación y mejora la penetración epidérmica, mientras que el corticoide tópico reduce la irritación de los otros dos agentes y disminuye el metabolismo celular, con lo cual inhibe la síntesis de melanina. Desde este descubrimiento, otras triples y dobles combinaciones de terapias han sido estudiadas(9).Sin embargo, la combinación mejor estudiada y por ello más recomendada es la fórmula de Kligman modificada. Esta fórmula contiene hidroquinona 4%, tretinoína 0,05% y acetónido de fluocinolona al 0,01%. La pauta aconsejada es una aplicación al día durante dos meses máximo, aunque los autores que han utilizado el tratamiento hasta 6 meses y un año, no han mostrado efectos secundarios relevantes(12).

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Dra. Anellia Kutscher

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Acido azelaico El ácido azelaico, tiene efectos antiproliferativos y citotóxicos en los melanocitos, los cuales son mediados por la inhibición de la actividad de la oxidorreductasa mitocondrial y síntesis de ADN. Es un débil inhibidor competitivo de la tirosinasa in vitro. El ácido azelaico está disponible como crema a concentraciones de 15 a 20%, y su posología es de 2 aplicaciones al día(13). Presenta mínimos efectos adversos (reacciones alérgicas). Actúa alterando la síntesis de tirosinasa y puede ser usado como agente depigmentante en pacientes con sensibilidad a la hidroquinona(8). Acido kójico El ácido kójico es un derivado del hongo Aspergillus oryzae. Su actividad despigmentante deriva de su acción quelante del cobre, necesario para la activación de la tirosinasa. Los estudios que se han realizado siempre han sido combinados con otro tratamiento(11). Acido retinoico El ácido retinoico (tretinoína), estimula el turnoverqueratinocitario, disminuyendo la transferencia de melanosomas y facilitando la penetración de otros ingredientes activos(9). Se emplea al 0,05% o al 0,1%, pero su uso como depigmentante está limitado por la irritación que provoca y porque debe emplearse durante más tiempo. De hecho, la mejoría clínica se observa a partir de la semana 24 de aplicación(11). Los efectos adversos asociados son eritema y peeling en el área de aplicación e hiperpigmentación postinflamatoria(13). Peeling El mecanismo de acción de los agentes de peelings químicos es la remoción de la melanina, en lugar de la inhibición de los melanocitos o melanogénesis, como en los tratamientos previamente discutidos. Son usualmente bien tolerados por los individuos de piel clara; sin embargo, los dermatólogos deben ser más cuidadosos en pacientes de fototipos altos por muchas razones, incluyendo el riesgo de hiperpigmentación postinflamatoria y la agravación del melasma preexistente(10). Pueden ser usados para el tratamiento del melasma e incluye agentes como ácido glicólico (GA) y ácido tricloroacético (TCA), solución de Jessner’s (ácido láctico, ácido salicílico, resorcinol y etanol), ácido salicílico, tretinoína y ácido kójico. GA peels a las concentraciones de 10-

70% es popular y puede ser usado en pacientes con pieles oscuras(13). Se obtienen mejores resultados si entre los peelings químicos los pacientes se aplican agentes depigmentantes tópicos. La sinérgica acción de los dos tratamientos blanquea la piel y reduce la formación de melanina(8).

Tratamientos con técnicas físicas Láser y luz pulsada Intensa (IPL) Se han empleado diferentes láseres y fuentes de luz pulsada intensa. La experiencia se limita a series cortas de pacientes y los resultados son desalentadores, especialmente debido a la recurrencia después del tratamiento e incluso empeoramiento por la aparición de hiperpigmentación postinflamatoria(11).El uso de un solo tipo de laser, el láser Q-switchedruby ha sido reportado como inefectivo. El examen de la histopatología de las lesiones pigmentadas inmediatamente después de la aplicación del láser, indica que no todas las estructuras que producen pigmento fueron afectadas por un único tratamiento láser. Mejores resultados se han visto con la combinación de laser fraccionado CO2 más láser Q switchedalexandrita(13). Un estudio examinó el uso del láser erbium: YAG en 10 mujeres con melasma que no respondían a tratamientos tópicos previos o peelings químicos. Se vio una marcada mejoría del melasma (MASI; melanin reflectances pectrometry measurements) inmediatamente luego del láser. Luego de 3 y 6 semanas del tratamiento, todas las pacientes presentaron hiperpigmentación postinflamatoria(14). La terapia con láser fraccionado parece ser la más prometedora, sin embargo existe a largo plazo riesgo de hiperpigmentación postinflamatoria y la posible necesidad de terapia de mantenimiento. El tratamiento con IPL presenta modestos beneficios como adyuvante. El láser bromuro de cobre puede ser beneficioso en una población selecta, pero se necesitan estudios con mayor seguimiento en el tiempo antes para que esta terapia sea ampliamente recomendada. Dado el costo y la necesidad de múltiples tratamientos, láser y terapias de luz deberían ser consideradas como de tercera línea, en pacientes refractarios que no responden a la terapia tópica o peeling químicos, o para quienes aceptan los riesgos de estos procedimientos(9). Dermoabrasión La experiencia con esta técnica es limitada. Sólo hay un estudio relevante en el cual se realiza la

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dermabrasión alcanzando la dermis media en 533 pacientes. Los resultados a los 5 años de seguimiento muestran una curación del melasma en el 97% de los 398 pacientes evaluados(15). Sin embargo, aunque las complicaciones sólo ocurrieron en 3 casos, dos pacientes desarrollaron cicatrices hipertróficas y uno hipopigmentación permanente. Esto, junto con la ausencia de más estudios, hace que la PDA (Pacific Dermatologic Association) aconseje ser muy precavidos en la elección de ésta técnica para el tratamiento del melasma(11).

Nuevas terapias Nuevos horizontes terapéuticos apuntarían a un agente tópico (en un vehículo tal como una loción, crema, ungüento, gel o espuma) que consiste en un antiestrógeno y un antifactor de crecimiento del endotelio vascular. El antiestrógeno podría ser un modulador selectivo del receptor de estrógeno (tamoxifeno o raloxifeno) o un inhibidor de la aromatasa (tal

como anastrozol o letrozol o exemestano) y el inhibidor del factor de crecimiento sería bevacizumab(1).

Conclusión El melasma, que aparece como una lesión facial asintomática adquirida dada por hiperpigmentación, tiene una patogénesis multifactorial. El tratamiento es más exitoso cuando las terapias se dirigen a más de uno de los factores etiológicos causales. Las combinaciones de agentes tópicos, con o sin modalidades físicas, son el enfoque estándar. Frecuentemente se utilizan preparaciones tópicas que incluyen una combinación de un protector solar e hidroquinona. La luz pulsada y láser de colorante pulsado son modalidades físicas centradas en la disminución del componente vascular del melasma, cuyos resultados poco alentadores los plantean como de tercera línea. Recibido: 18/04/2017 Aprobado: 15/07/2017

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Loreal Anthelios Aviso con gráficas

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Cicatrices hipertróficas y queloides Dr. Carlos Carriquiry*, Dr. Diego Gutiérrrez** * **

Ex Profesor de Cirugía Plástica. Ex Profesor Adjunto de Anatomía. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Seguro Americano. Montevideo, Uruguay. Residente de 3er. año de la Cátedra de Cirugía Plástica Hospital de Clínicas. Universidad de la República.

Resumen: las cicatrices hipertróficas y los queloides

pueden limitar los movimientos de zonas articulares, causar dolor y prurito e impactar negativamente en la esfera psicológica y social del paciente. Representan una consecuencia que no es rara luego de intervenciones quirúrgicas, quemaduras y traumatismos de diverso tipo. Su desarrollo potencial no es totalmente previsible, así como su evolución en el tiempo y su calidad final. A partir de la herida y durante la evolución de la cicatriz resultante pueden aplicarse acciones médicas que disminuyan la probabilidad de una cicatriz hipertrófica, realizando un grado de prevención y o tratamiento de efectividad variable, pero significativo. En términos estrictos, ninguna cicatriz puede eliminarse completamente, pero sí pueden lograrse mejorías apreciables con tratamientos adecuados. Los queloides por su parte son claramente más refractarios a los diferentes tratamientos y su prevención difícil y aleatoria. La diversidad de modalidades terapéuticas actuales sugiere que aún no existe una que sea aplicable con alta eficacia en todos los casos. Esto se aplica más aún con referencia a los queloides.

Abstract: hypertrophic scars and keloids can limit

joint movement, cause pain and pruritus, and negatively impact the patient’s psychological and social life. They represent a consequence, that is not uncommon, after surgery, burns and trauma of various kinds. Its potential development is not totally predictable, as well as its evolution over time and its final quality. From the wound and during the evolution of the resulting scar medical actions can be applied in order to decrease the probability of a hypertrophic scar, performing a degree of prevention and or treatment of variable but significant effectiveness. Strictly speaking, no scar can be completely removed, but appreciable improvements can be achieved with appropriate treatments. Keloids, on the other hand are clearly more refractory to different and their prevention remains difficult and rather unpredictable. The diversity of current therapeutic modalities suggests that there is not yet one that is applicable with high efficacy in all cases. This applies even more with reference to keloids.

Palabras clave: cicatriz hipertrófica, queloides, diversidad terapéutica. Key words: hypertrophic scar, keloid, therapeutic diversity.

Definición La cicatrización cutánea es el proceso biológico de reparación de las heridas que determina la formación de un tejido cicatrizal con distintas características a la piel circundante, en cuanto a color, textura, grosor y elasticidad(1). Las cicatrices pueden ser desde casi imperceptibles, hasta sumamente antiestéticas, dependiendo de características de la herida, del individuo y del tratamiento instituido(2). Según sus características, las cicatrices se pueden clasificar en: • atróficas, • normotróficas, • hipertróficas y • queloides(3). E-mail: carcarri@montevideo.com.uy

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Las cicatrices atróficas se caracterizan por ser deprimidas, indoloras, hipo o hiperpigmentadas, y frecuentemente son secundarias a acné, varicela o traumatismos de años de evolución. También pueden resultar de heridas cerradas aplicando mucha tensión sobre los bordes. Las cicatrices normotróficas, a pesar de no ser patológicas, también pueden resultar antiestéticas por sus dimensiones o su topografía. Las cicatrices hipertróficas y los queloides son dos entidades distintas, en las que existe una sobreproducción de tejido cicatrizal resultante de un desbalance fibroproliferativo(4).

Presentación clínica Si bien existen similitudes, las cicatrices hipertróficas y queloides presentan características clínicas y patológicas que las distinguen entre sí (Ver Tabla 1). en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 140-148

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Carriquiry C, Gutiérrez D. Las cicatrices hipertróficas se presentan sobreelevadas, eritematosas, con bordes ligeramente irregulares y pueden ser pruriginosas. Comienzan a desarrollarse entre las 4 a 8 semanas de una herida o quemadura, y no sobrepasan sus bordes, o lo hacen muy limitadamente. En su evolución tienden a la regresión parcial de forma espontánea, y tienen poca tendencia a la recidiva luego de un tratamiento adecuado(5,6). Aquellas que cruzan pliegues de flexo-extensión requieren especial cuidado, incluyendo alguna forma de reorientación quirúrgica. Mustoe y colaboradores(7), clasifican las cicatrices hipertróficas en lineales (Ver Figura 1), producidas por incisiones quirúrgicas o traumatismos; y extendidas (Ver Figura 2 A), mayoritariamente secundarias a quemaduras. Cuando estas cicatrices atraviesan zonas de flexo-extensión tienden a formar bridas retráctiles que limitan el movimiento articular (Ver Figura 2 B). Las cicatrices queloides son lesiones de aspecto nodular o que constituyen placas, con bordes claramente irregulares (Ver Figuras 3 A y 3 B). Tardan más en manifestarse después de la herida inicial, y se extienden ampliamente por fuera de sus límites. Son de color pardo, rosado o púrpura. Pueden ser similares en color a una cicatriz hipertrófica. Generalmente presentan prurito, a veces dolor. Puede no haber registro de una herida previa. No tienden a remitir con el tiempo y no es raro que se presenten a la consulta refiriendo tratamientos previos fallidos(8,9). Los queloides

se pueden clasificar en menores o mayores según sean de hasta 0,5 cm de diámetro o mayores, respectivamente(7). Tanto queloides como cicatrices hipertróficas son más frecuentes sobre el área esternal, el dorso del tronco, y los hombros. Aún así, pueden desarrollarse en cualquier sector del cuerpo. Las cicatrices hipertróficas también son más frecuentes en zonas de flexión y extensión donde las fuerzas de tensión repetidas que se ejercen sobre la piel son mayores, y en las heridas que cruzan las líneas de tensión disminuida de la piel descritas por Langer y modificadas por Kraissl. Los queloides, por su parte, son más frecuentes en el lóbulo y el pabellón auricular(8,9).

Epidemiología Se estima en 100 millones la cantidad de cicatrices que se generan en el mundo desarrollado por año, sea por

Cicatriz hipertrófica extendida

Cicatriz hipertrófica lineal

Figura 1 Cicatriz hipertrófica lineal, secundaria a herida longitudinal en la cara anterior del antebrazo, en paciente menor de 20 años.

Figura 2A Secundaria a quemadura con agua en ebullición. Se notan diversos grados de hipertrofia.

Principales diferencias entre las cicatrices hipertróficas y queloides Cicatrices Hipertróficas

Queloides

Inicio

Temprano luego de la herida

Más tardíos

Bordes

Limitados a la herida inicial o la desbordan poco

Sobrepasan ampliamente los bordes de la herida previa

Localización más frecuente

Pre-esternal, dorso de tronco, hombros, lóbulo y pabellón auricular. En zonas de flexo-extensión, tienden a formar bridas retráctiles

Pre-esternal, dorso de tronco, lóbulo y pabellón auricular

Evolución espontánea

Algunas tienden a remitir parcialmente

No tienden a mejorar

Tratamiento

Menor tendencia a recidivar

Tienden a recidivar

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Tabla 1

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Cicatrices hipertróficas y queloides

Cicatriz hipertrófica extendida

Figura 2B Formación de una brida que cruza la cara anterior de la axila.

accidentes o por cirugías. Las cicatrices hipertróficas y queloides afectan igualmente a hombres y mujeres, siendo más frecuentes en personas jóvenes, entre 10 y 30 años. Esto puede vincularse a la mayor síntesis de colágeno, densidad de fibras elásticas y tensión en reposo de la piel a esta edad(10). Las cicatrices hipertróficas pueden surgir luego de cualquier daño de la dermis profunda producido por traumatismos, cirugías, tatuajes, entre otros, siendo más frecuentes luego de quemaduras profundas. Su incidencia varía de 40 a 70% luego de intervenciones quirúrgicas y hasta 91% luego quemaduras profundas. Las cicatrices queloides son más frecuentes en personas de raza negra, los denominados “hispanos” por la Oficina Federal del Censo de los EEUU y “asiáticos” según la misma fuente. Se estima una prevalencia de 4,5 a 16% en individuos de etnia africana e “hispana”(8). El mayor riesgo de estos grupos sugiere un componente genético en el origen de los queloides. Se han descrito casos de agregación familiar, en lo que se ha identificado una predisposición genética a la formación de queloides con distintos patrones de herencia. Sin embargo, la mayoría de los casos son esporádicos y no siguen un patrón de herencia identificable(6).*

El primer evento luego de la lesión es la hemostasia, dada por la vasoconstricción refleja, activación de las plaquetas, formación de trombo de fibrina y la activación de la cascada de la coagulación(12). Sigue la fase inflamatoria, que en el mejor caso se extiende por solo 48 a 72 h. Es mediada por una serie de factores vasoactivos y quimiotácticos, que producen vasodilatación y reclutamiento de leucocitos. Los neutrófilos y macrófagos producen el desbridamiento de la herida y liberan grandes cantidades de factores de crecimiento, importantes para la activación de los fibroblastos y la producción de matriz extracelular. El factor de crecimiento transformante β (TGF-β), es clave en este proceso(11,13). Clínicamente, este ciclo se traduce en edema, eritema y prurito locales. La fase proliferativa dura de 3 a 6 semanas. Los fibroblastos se concentran en la herida y una vez activados, producen grandes cantidades de colágeno tipo III, fibronectina y proteoglucanos. Algunos fibroblastos se diferencian a miofibroblastos, responsables de la contracción de la herida gracias a los microfilamentos de actina presentes en su citoesqueleto(14). Posteriormente hay una disminución del número de células por apoptosis, y se completa el proceso de reepitelización(11,12). Las células epiteliales cubren progresivamente la solución de continuidad en el nivel más superficial. El proceso parte de las células basales contiguas a la herida; inicialmente se forma una capa epitelial muy fina, unicelular, que va aumentando en cantidad de estratos paulatinamente. Por último, la fase de maduración y remodelación se extiende hasta 1 o 2 años. En ella desaparecen las células inflamatorias y se establece un equilibrio entre la producción y la degradación de la matriz extracelular y de colágeno, reemplazando el colágeno de tipo III por el de tipo I(3). La matriz de colágeno cambia su densidad y orientación. Esto se traduce en un aumento de la resistencia mecánica de la herida a las fuerzas de tensión. También en esta fase se observa un cambio progresivo semiológico de la cicatriz, cuya elevación, espesor y dureza disminuyen, así como su coloración en tonos de rojo o violáceos. Esta noción evolutiva es muy importante e insistiremos en ella.

Etiopatogenia

Cicatrización normal

Las quemaduras profundas y las heridas infectadas o dehiscentes tienen una fase inflamatoria más prolongada, presentando mayores niveles de factores de crecimiento y mayor producción de matriz extracelular, lo cual las predispone a una cicatrización hipertrófica(11,15). En la dermis, se distinguen al menos dos poblaciones distintas de fibroblastos: los que residen en la dermis papilar o superficial, y los que residen en la dermis profunda o reticular(16,17). Los fibroblastos de la dermis profunda son muy similares a los fibroblastos encontrados en las cicatrices hipertróficas, y son claves en el proceso de cicatrización hipertrófica(17,18). Producen mayor cantidad de TGF-β y colágeno, y menor cantidad de colagenasa y óxido nítrico

La cicatrización es un proceso continuo y dinámico, que se lleva a cabo en tres fases secuenciales: inflamatoria, proliferativa y de maduración o remodelación de la cicatriz(11).

* La utilidad epidemiológica de esta estadística está afectada en cuanto a los “hispanos”, ya que el término abarca pacientes de tipos raciales muy diversos.

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Puesta al día

Carriquiry C, Gutiérrez D. de lo normal, generando un exceso de matriz extracelular. Además, producen mayor cantidad de proteoglicanos de alto peso molecular, responsables del mayor contenido de agua de estas cicatrices, que contribuye a su aspecto sobreelevado y rígido(13). En condiciones normales, los miofibroblastos cesan su función contráctil y secretora cuando se forma el tejido cicatrizal y luego realizan apoptosis. En cambio, en las cicatrices hipertróficas estas células permanecen activas en la dermis, produciendo una retracción excesiva del tejido(14,19). En modelos in vitro se ha demostrado que el aumento de la tensión del tejido estimula la diferenciación de miofibroblastos aumentando su número(20), lo cual podría explicar la relación de este tipo de cicatrices con las heridas sometidas a mayor tensión, y con aquellas que no respetan las líneas favorables de tensión de la piel.

Evolución clínica de la cicatriz Durante este proceso, la cicatriz sufre cambios clínicos normales que deben distinguirse de las cicatrices hipertróficas y queloides. En la fase inflamatoria, la cicatriz se presenta rojiza con un halo eritematoso que sobrepasa los límites de la cicatriz, presentando edema y dolor los primeros días. En el primer mes pierde su carácter inflamatorio, aunque su color rojizo se va aclarando más lenta y progresivamente hasta un año o más. Disminuye además su grosor y su elevación, observándose como resultado final un tejido cicatrizal poco vascularizado, de textura similar a la piel circundante y sin anexos cutáneos(21,22). En pacientes menores de 30 años, las cicatrices maduran más despacio y con resultados estéticos finales menos favorables que en los mayores de 55(22). En los primeros meses luego de la epitelización las cicatrices aumentan transitoriamente de altura y volumen, y luego vuelven a aplanarse. El tiempo para completar este proceso es muy variable, pudiendo oscilar entre 6 meses a 2 años, dependiendo del paciente, la localización, el cuidado de la cicatriz, entre otros(1,13). Es importante destacar entonces, que existe un límite de tiempo para definir una cicatriz como normal o hipertrófica. Antes de los 6 meses es preferible hablar sólo de cicatrices inmaduras o activas en fase de remodelación(1), debiendo indicarse sólo medidas preventivas en dicho período. La excepción a esta norma, son las cicatrices que atraviesan zonas articulares y tienden a formar bridas retráctiles limitando el movimiento (Ver Figura 2 B), las cuales no mejoran o se agravan con el tiempo, por lo que tienen indicación de un tratamiento quirúrgico precoz. Las cicatrices con aspecto hipertrófico, producto de fases inflamatorias prolongadas, pueden en algunos casos beneficiarse de tratamientos invasivos o quirúrgicos antes de los 6 meses(9,23).

Prevención y tratamiento Frente a una herida traumática o quirúrgica debemos apuntar a la prevención de las cicatrices. Es importante el seguimiento del paciente en los primeros meses para eva-

Queloides

Figura 3A

Figura 3B

Fig.3 A. Queloide cervical. Fig.3 B. Queloide de lóbulo auricular. Ambas lesiones exceden ampliamente el contorno de las iniciales.

luar la evolución de la cicatriz; de presentarse elementos de hipertrofia podemos agregar o modificar las medidas preventivas. A pesar de realizar una prevención adecuada, algunos pacientes igualmente pueden producir cicatrices hipertróficas que requerirán tratamiento. Es recomendable explicarle este hecho al paciente desde el comienzo. Hace falta mayor cantidad y calidad de estudios, con mayores niveles de “evidencia”, que permitan evaluar con mayor confianza la eficacia de la mayoría de los tratamientos propuestos(24). Las diferencias de escalas y medios de evaluación, las diferencias raciales de los pacientes y la ubicación anatómica de las cicatrices evaluadas pueden señalarse entre los factores que no han sido tenidos en cuenta suficientemente en la mayoría los estudios disponibles. Con esta salvedad, podemos afirmar que en la prevención existen por el momento tres pilares: 1. Evitar la tensión en los bordes de la herida 2. Uso de láminas/gel de silicona, o cinta microporosa de papel 3. Uso de mallas compresivas(5). Como ya mencionamos previamente, las heridas sometidas a mayor tensión tienen más riesgo de producir cicatrices hipertróficas. Por lo tanto, debemos planear y emplazar las incisiones de forma adecuada, siguiendo las líneas de Langer siempre que sea posible, intentando realizar el cierre de la herida con la mínima tensión entre sus bordes, que sea efectiva y empleando una técnica de sutura mínimamente traumática. La prevención comienza con el modo de tratamiento inicial de la herida. Otra medida importante para mejorar el resultado estético de las cicatrices es evitar su exposición al sol y usar protector solar factor 50 o mayor hasta que madure la cicatriz(5). Estudios aleatorizados han demostrado que las cicatrices inmaduras se pigmentan fácilmente con la exposición solar, empobreciendo su resultado estético(25). Las láminas o gel de silicona representan la primera línea para la prevención y tratamiento de las cicatrices hipertróficas y queloides(5). Perkins y colaboradores describieron en 1983 el uso de las láminas de silicona en pacientes quemados para el tratamiento de las cicatrices hipertróficas. Luego surgieron otras presentaciones y formas

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Loreal Cicaplast

Puesta al día

Carriquiry C, Gutiérrez D. de aplicación como el gel y spray o aerosol, que son más prácticos para aplicar en la cara y superficies articulares, además de ser menos visibles(26). Se ha demostrado la efectividad de las distintas formas de aplicación en la prevención y tratamiento de cicatrices hipertróficas y queloides, constituyendo hoy en día el estándar de oro, o bien el patrón de referencia en la prevención y tratamiento de estas cicatrices,(5,26) sin que esto signifique una eficacia demostrada cercana a la totalidad de los casos. Las láminas de silicona se aplican sobre la herida limpia y seca. Una vez al día se debe retirar para lavar la herida. En general, este tipo de láminas se pueden lavar y reutilizar. Su mecanismo de acción no depende de la compresión ejercida sobre la superficie de la cicatriz, sino que actúa disminuyendo la evaporación de agua, lo cual aumenta la hidratación del estrato córneo de la piel. Además, aumenta la temperatura local, aumentando la acción de la colagenasa(26). Se ha comprobado que a nivel molecular produce una disminución de los niveles de TGF-β y una menor síntesis de colágeno en modelos in vitro(27). El uso de cinta microporosa de papel sobre la herida ha demostrado ser efectiva en la reducción del tamaño de la cicatriz y la prevención de la cicatrización hipertrófica(5,28). Este efecto es mayor en los pacientes que usan la cinta por 12 semanas, momento en el cual la cicatriz adquiere una fuerza tensil comparable a la de la cicatriz madura(28). Actuaría evitando la tensión en los bordes de la herida, previniendo de esta forma un aumento de la respuesta inflamatoria durante la cicatrización de la herida. Dada su textura microporosa, se asemeja al estrato córneo otorgando cierta oclusión de la herida sin crear un ambiente propicio para el desarrollo bacteriano como otros métodos oclusivos(28). Usualmente, la cinta se aplica directamente sobre la herida o cicatriz, limpia y seca, cubriéndola por completo. Puede permanecer hasta 4 a 7 días, aunque el plazo puede extenderse en casos específicos. Luego se lava la herida y se cambia la cinta(28). Por ser accesible, simple para los pacientes y con un grado de eficacia parcial pero significativo su uso se ha hecho gradualmente más frecuente. Se ha descrito también su uso en cicatrices hipertróficas y queloides de más de dos años de evolución(29), pudiendo ser usada también en el tratamiento de estas cicatrices, asociada a otros tratamientos. El uso de mallas compresivas (Ver Figura 4) es una de las terapias con más tiempo de aplicación para las cicatrices hipertróficas y continúa siendo ampliamente utilizada, principalmente para quemaduras profundas de superficie extensa (una causa frecuente de cicatrices hipertróficas extendidas). Es efectiva cuando ejerce una presión de al menos 15 mmHg(30). Además produce un alivio sintomático del prurito, edema y el dolor, lo cual es un beneficio importante en estos pacientes(5). Existen varias teorías sobre su mecanismo de acción: la presión sobre la superficie limitaría el aporte de oxígeno y nutrientes, disminuyendo la síntesis de colágeno e induciendo la apoptosis celular(31). Además induciría la expresión de metaloproteasas que remodelan la matriz extracelular(32). Dado que tiene distinto mecanismo de

Malla elástica Figura 4

Se confeccionan con sintéticos elásticos, tomando en cuenta los contornos de las zonas a tratar. Por lo tanto, se confeccionan “de medida”. Resisten numerosos lavados; se estima que mantienen una presión adecuada por unos 3 meses.

acción que las láminas de silicona, se pueden usar ambas al mismo tiempo, lo cual potencia su efecto(33). Estas mallas generalmente se hacen a medida del paciente, de forma que realice presión adecuada sobre la cicatriz. Cuando comienzan a estirarse por el uso, no ejercen la fuerza necesaria y se deben cambiar por otra malla. Comienzan a utilizarse luego de curada la quemadura o injerto de piel, y requieren un uso continuo de por lo menos 18 horas diarias por al menos 6 meses(34), a veces hasta 18 meses. El cumplimiento continuado de la malla por los pacientes no siempre se consigue: son prendas inestéticas, pueden ser molestas en verano, generar prurito y son costosas. Además, sus resultados son graduales y se requiere apoyo continuado del equipo tratante mientras los beneficios comienzan a manifestarse. Otra forma de terapia compresiva, que merece una mención, es la indicada para los queloides de lóbulo de oreja. En esta topografía es más simple realizar la compresión mediante dispositivos que remedan caravanas o aretes, siendo prácticos para el uso diario. Cuando se utilizan luego de una resección quirúrgica pueden ser efectivos para prevenir recurrencias(35). Diversos extractos vegetales presentados como cremas, pomadas o geles ofrecen otras opciones de prevención. Su discusión exhaustiva excedería los límites de este artículo. Entre ellos hemos tenido oportunidad de emplear u observar los siguientes: • El extracto de cebolla (Extractum cepae), que se encuentra en muchos productos para el tratamiento de cicatrices, generalmente asociado a heparina y otros elementos. Presenta un efecto antiproliferativo, disminuyendo la actividad de los fibroblastos y la producción de matriz extracelular, y aumenta la expresión de metaloproteasas(10,24). Sin embargo, los estudios sobre la efectividad de estos productos han dado resultados contradictorios. La mayoría de ellos mostraron buenos resultados para la prevención y tratamiento de cicatrices hipertróficas, pero existen otros que no

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Cicatrices hipertróficas y queloides

Cicatriz intensamente hipertrófica postesternotomía

Figura 5A

Figura 5B

Fig. 5 A. Cicatriz pruriginosa, elevada, indurada y eritematosa. Fue tratada con 3 inyecciones de triamcinolona intracicatrizales. Fig. 5 B. Seis meses después, se ha completado el tratamiento y se percibe el aplanamiento de la lesión, que tiene mucha más flexibilidad, ha perdido pigmentación por sectores y está sintomática. Se ha evitado una cicatriz hipotrófica y no ha recidivado.

encontraron diferencias significativas respecto al uso de vaselina, o que obtuvieron menores resultados que con el tratamiento estándar (láminas de silicona)(10,24). • Aloe vera, té verde, aceite de rosa mosqueta, entre otros más, son empleados con objetivo preventivo o de tratamiento de la cicatriz hipertrófica. De nuevo, no hay “evidencia” de su efectividad. Repetimos entonces uno de los conceptos iniciales: para muchas propuestas de prevención se está precisando mayor respaldo de pruebas científicas.

Tratamiento Tratamiento de cicatrices hipertróficas lineales Si a los 6 meses de evolución aproximadamente el paciente presenta una cicatriz hipertrófica lineal sin tendencia a la mejoría por maduración, agregaremos otros tratamientos a la lámina de silicona. De estos últimos, la recomendación con mayor evidencia científica es el uso de corticoides intralesionales. El corticoide más utilizado es la triamcinolona, que debe infiltrarse en la dermis papilar cicatrizal cada 2-4 semanas, hasta que la cicatriz se aplane(5,7). La infiltración debe limitarse únicamente a la cicatriz, evitando inyectar en el tejido adyacente. Un exceso en las dosis inyectadas acumuladas puede resultar en hipopigmentación, atrofia de la piel y aparición de telangiectasias. Entre el 50% a 100% de los pacientes responden a este tratamiento, con una recurrencia de 9% a 50%(7). El dolor durante la infiltración a veces hace renuente al paciente para completar el tratamiento. Esto puede evitarse o disminuirse con una adecuada anestesia local previa, contigua a la cicatriz en profundidad y en perímetro, pero no intralesional, para no generar un dolor similar al que se desea evitar. En nuestra experiencia personal es un método generalmente eficaz en 146

esta etapa evolutiva. Reiteramos que es importante evitar el exceso de frecuencia de administración y especialmente en la dosis acumulada (Ver Figuras 5 A y 5 B). Otras opciones de tratamiento con menor evidencia científica que los corticoides es la infiltración con bleomicina, 5-flouorouracilo o verapamil. Presentan distintos mecanismos de acción: la bleomicina disminuye la síntesis de colágeno, el 5-fluorouracilo inhibe la proliferación de los fibroblastos y el verapamil es un calcioantagonista. Todos ellos han demostrado cierta eficacia en lograr un aplanamiento de la cicatriz y reducción de los síntomas(5). El injerto de grasa autóloga por inyección, en contacto con la cicatriz es un abordaje diferente y reciente a nuestro tema. Ha mostrado eficacia en cuanto a mejoría morfológica o sintomática en varios estudios revisados por Negenborn(36), con valores de prueba o evidencia predominante entre III y IV, y muestras reducidas. Seguramente será objeto de estudios más completos para mejor evaluar sus efectos. Cuando estas medidas no logran un resultado satisfactorio debemos considerar la revisión quirúrgica de la cicatriz. En general se reserva como una instancia final, pero esto no es un criterio absoluto. En cicatrices que cruzan pliegues de flexión el lapso de espera puede y a veces debe abreviarse. Existen distintas técnicas para el tratamiento quirúrgico de las cicatrices: resección y cierre primario, Z plastias, W plastias, colgajos, autoinjertos de piel, dermoabrasión, entre otros. Para las cicatrices hipertróficas lineales lo más frecuente es la resección y cierre primario, a veces acompañado de infiltración intradérmica de triamcinolona en los bordes que se suturan (Ver Figuras 6 A y 6 B). En cualquier caso, debemos evaluar cada situación clínica y procurar elegir la técnica más indicada.

Tratamiento de cicatrices hipertróficas extendidas En estos pacientes es importante el uso de láminas de silicona y las mallas compresivas, tan pronto como las heridas hayan cerrado y el paciente tolere la compresión. El paciente deberá continuar el uso de aquellas hasta el fin del tratamiento. En sectores de mayor hipertrofia se puede realizar infiltración con corticoides, pudiendo asociar bleomicina, 5-fluorouracilo o verapamil(5). La terapia con variedades de láser es una opción para el tratamiento de estas cicatrices, sin excluir las lineales. Aunque los autores carecemos de experiencia clínica personal con esta modalidad, consideramos relevante incluir información al respecto: se plantea que actúa por fototermolisis de la microvascularización, disminución de la actividad celular por anoxia y aumento de la colagenolisis(37). Si bien existen numerosos tipos de terapia láser usados en la prevención y tratamiento de cicatrices hipertróficas y queloides, el metaanálisis realizado por Vrijman y cols. (38) , encuentra evidencia científica suficiente solo para la recomendación del Pulsed Dye Laser (PDL) 585 y 595 - o Láser pulsado coloreado; no hemos encontrado literatura que respalde con evidencia suficiente otros tipos de láser. Un metaanálisis más reciente, realizado por Rui Jin y cols. (39) muestra mejores resultados con los láseres 532nm Qswitched/Frecuency-Doubled Nd:YAG y 532nm KTP, y sugiere en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 140-148

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Carriquiry C, Gutiérrez D. que el tratamiento con PDL está indicado para pacientes con fototipo bajo, ya que pacientes de piel más oscura presentan mayor riesgo de complicaciones. Las cicatrices hipertróficas extendidas muchas veces requieren tratamiento quirúrgico. El ejemplo más claro son las quemaduras en zonas articulares como la axila o el cuello, donde pueden limitar mucho los movimientos y requerir procedimientos más extensos y exigentes técnicamente.

Tratamiento de los queloides Su tratamiento inicial puede ser con láminas de silicona, terapia compresiva e infiltraciones con corticoides. También puede utilizarse bleomicina, 5-flouorouracilo y/o verapamil(5). Si el queloide no responde a estos tratamientos, o se prefieren modalidades probablemente más eficaces, aunque algo más complejas o que requieren equipamientos más costosos o complejos, el tratamiento quirúrgico pasa a ser la indicación de elección firme, asociado a un tratamiento adyuvante. En efecto, la resección quirúrgica como tratamiento único se asocia a recurrencia en un 50 a 100% de los casos, e incluso puede producir un aumento de tamaño en las lesiones. Respecto a la técnica quirúrgica, se ha propuesto que la escisión subtotal de la lesión dejando sus márgenes presenta menor recidiva que la escisión completa(40); sin embargo, no se han demostrado diferencias entre las dos técnicas y ambas se continúan usando(11,35). La escisión quirúrgica asociada a radioterapia postoperatoria es eficaz en 65 a 99% de los casos revisados por Al Attar(35), y es considerada por algunas guías como el tratamiento más eficaz para queloides severos(7). La radioterapia disminuye la vascularización y estimula la apoptosis de los fibroblastos, evitando o minimizando la formación del queloide. A dosis adecuadas, logra el equilibrio necesario para no interferir con la cicatrización de la herida y evitar el crecimiento excesivo de la cicatriz(41). Es el tipo de tratamiento con el cual tenemos más experiencia,

Cicatriz intensamente hipertrófica postincisión de Pfannenstiel Figura 6A

Figura 6B

Fig. 6 A. Cicatriz donde se planteó diagnóstico diferencial con queloide. Fue tratada por exéresis quirúrgica completa con inyección precoz de triamcinolona en la dermis de los bordes resultantes. Fig. 6 B. Muy mejorada tres meses después. La paciente no volvió para los controles previstos.

con buenos resultados iniciales (meses) y diversidad en la calidad de los mismos pasado un año de plazo, incluyendo recidivas, totales o parciales. Existen distintos protocolos de tratamiento radiante: puede usarse braquiterapia con alta tasa de dosis (HDR) o baja tasa de dosis (LDR), o radioterapia externa mediante haz de electrones de baja energía(41,42). Este tratamiento

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Cicatrices hipertróficas y queloides debe comenzar entre pocas horas después de la cirugía hasta 48 horas como máximo. No debe usarse en niños y mujeres embarazadas, y no se ha asociado con un mayor riesgo de carcinogénesis(35). Se ha descrito asociación del inmunomodulador imiquimod, como tópico al 5% luego de la resección quirúrgica. Hay observaciones de que su uso luego de la escisión quirúrgica de queloides de oreja reduce las recurrencias, pero a nivel de tronco y preesternal no ha sido eficiente. Por lo tanto, actualmente se considera que su efecto es sitio dependiente(6). La crioterapia es otra alternativa, como monoterapia o combinada con otros tratamientos. Se ha observado que produce aplanamiento de la cicatriz en 2 o más sesiones(7) y asociada a corticoides intralesionales eleva el porcentaje de estos resultados, según citan Andrades y col. (1). Sus principales inconvenientes pueden ser el dolor, hipo o hiperpigmentación permanente, y la necesidad de 2 o más sesiones(7). La variante técnica de la crioterapia intralesional requiere menor cantidad de sesiones y reduce el riesgo de alteraciones pigmentarias(3). Insistimos en que ninguna de las opciones terapéuticas ofrece resultados parejos y altamente previsibles en su eficacia. El tratamiento de los queloides sigue siendo frustrante en muchos casos y la búsqueda de mejores resultados no ha concluido.

Conclusiones Pese a los avances en el conocimiento y tratamiento de las cicatrices hipertróficas y los queloides, estos continúan siendo un desafío terapéutico. Se han descrito numerosos tratamientos; para algunos que hemos destacado se ha obtenido más y mejor prueba científica de su eficacia. Existen muchos en fase experimental, lo cual indica que no existe un tratamiento ideal para todos los casos. En consecuencia, se intentará seleccionar el tratamiento que se considere más adecuado y practicable para cada uno. El seguimiento y la mejor comunicación posible con el paciente, son importantes en el manejo de las cicatrices hipertróficas y queloides, dejándole claras la posibilidad de cicatrices hipertróficas y a veces queloides, el grado de conveniencia estimada de modos de prevención y los beneficios esperables y las limitaciones de un eventual tratamiento. La adhesión del paciente a las indicaciones efectuadas, que generalmente requieren semanas o meses para mostrar su eficacia, es una condición necesaria para lograr el mejor resultado posible. Recibido: 25/04/2017 Aprobado: 21/07/2017

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Lab. Matías González

Gramรณn Bagรณ Uroxil

Encare clínico-terapéutico

Déficit de testosterona en el varón adulto – diagnóstico y terapéutica – Dr. Santiago Cedrés

Médico Internista -Profesor Adjunto de Medicina Interna. Sexólogo clínico. Presidente de la Sociedad Uruguaya de Sexología Miembro de la Academia Internacional de Sexología Médica

Resumen: el Hipogonadismo de inicio tardío es un síndrome clínico causado por la deficiencia androgénica gradual, progresiva y a veces imperceptible que afecta adversamente las funciones de múltiples órganos y la calidad de vida del varón. El tratamiento primario para la mayoría de los hombres con hipogonadismo sintomático es el reemplazo de testosterona con el objetivos de revertir los signos y síntomas y prevenir las consecuencias negativas de salud a largo plazo por el déficit hormonal (mortalidad, depresión y osteoporosis). La mejoría de los síntomas es progresiva, inicialmente mejora la libido, luego la falta de vigor, la depresión, la obesidad e insulinoresistencia y posteriormente la función eréctil y trastornos eyaculatorios. La terapia de reemplazo hormonal debe necesariamente ser acompañada de una vida sexual frecuente y satisfactoria, abandono de tabaquismo, ejercicio físico regular, sueño nocturno reparador y estrategias de manejo de estrés.

Abstract: late-onset hypogonadism is a clinical syndrome caused by gradual, progressive, and sometimes imperceptible androgen deficiency adversely affecting multiple organ functions and the quality of life of the male. The primary treatment for most men with symptomatic hypogonadism is testosterone replacement with the aim of reversing signs and symptoms and preventing negative long-term health consequences of hormone deficiency (mortality, depression, and osteoporosis). The improvement of symptoms is progressive, initially improving libido, then lack of vigor, depression, obesity and insulin resistance, and subsequently erectile function and ejaculatory disorders. Hormone replacement therapy must necessarily be accompanied by a frequent and satisfactory sexual life, smoking cessation, regular physical exercise, nighttime repair and stress management strategies.

Palabras clave: hipogonadismo de inicio tardío, testosterona, reemplazo hormonal masculino. Key words: late onset hypogonadism, testosterone, male hormone replacement.

Introducción Desde hace años, se habla de los riesgos que la mujer enfrenta al producirse su déficit hormonal, pero hoy también adquiere relevancia los cambios hormonales en el hombre cuando el reloj biológico marca 45 o 50. A diferencia de la menopausia que en forma abrupta deja a la mujer sin estrógenos, en los varones la caída de la Testosterona (T) debida al hipogonadismo de inicio tardío es gradual, progresiva y a veces imperceptible. Esto provoca que la adaptación y acostumbramiento a los síntomas sea mejor. E-mail: santiagocedres@yahoo.com

La consulta masculina relacionada con los trastornos asociados a la caída de T está en aumento. Para las mujeres, el climaterio supone el fin de la reproducción, para los hombres no. Mientras que los hombres envejecen, los niveles de T caen, con un descenso acusado de la T libre en comparación con las concentraciones totales.

Hipogonadismo de inicio tardío El Hipogonadismo de inicio tardío en un síndrome clínico causado por la deficiencia androgénica que afecta adversamente las funciones de múltiples órganos y la calidad de vida del varón.

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Déficit de testosterona en el varón adulto

Hipogonadismo y mortalidad Araujo AB y col. publicaron en la Sociedad de Endocrinología de San Diego en el 2011 el trabajo sobre “Endogenous Testosterone and Mortality in Men”. De 820 estudios identificados, se incluyeron 21 y 12 fueron seleccionados para el meta análisis. 11 estudios de mortalidad, 16184 sujetos, 7 estudios de mortalidad cardiovascular 11831 sujetos. El seguimiento promedio fue 9.7 años, la edad promedio 61 y el nivel de testosterona 487 ng/dl. Concluyeron que el descenso de testosterona se relaciona con aumento de mortalidad cardiovascular y de cualquier causa(2). Laughlin, G. A. y col. publican en el J Clin Endocrinol Metab de 2008 el análisis de todas las causas de mortalidad acorde a los descenso de testosterona ajustada por: edad, IMC, perímetro de cadera, hábito tabáquico, uso de alcohol y ejercicio(3) (Ver Figura 1). Figura 1

La prevalencia aumenta significativamente con la edad, también en hombres sanos(1,2). En hombres de edad media, la incidencia del Hipogonadismo bioquímico varía de 2.1 - 12.8%(3). La incidencia de baja testosterona sintomática en varones de entre 40-79 años varía entre 2.1 y 5.7%(3,4). Los bajos niveles de T se han asociado con diabetes, alteración del perfil lipídico, hipertensión arterial, insulinoresistencia y obesidad generando el síndrome metabólico, capaz de provocar un mayor riesgo de sufrir un accidente vascular o una enfermedad arterial coronaria. Por lo tanto, la causalidad inversa tiene que ser considerada, porque una enfermedad sistémica puede resultar en una disminución de los niveles de T. Así, la fuerza de estas asociaciones y la dirección probable de la causalidad debe ser cuidadosamente considerada. Además, estas condiciones pueden coincidir con el envejecimiento, niveles bajos de T, la disfunción eréctil y las enfermedades cardiovasculares, todas relacionadas entre sí(1). También la baja en la testosterona se relaciona con alteraciones cognitivas, del humor, de la fuerza y resistencia muscular y con la densidad mineral ósea (osteopenia/ obesidad). La última década ha sido testigo de importantes avances en el estudio y la comprensión del hipogonadismo masculino y los cambios naturales hormonales del envejecimiento masculino. A medida que la comprensión de los efectos biológicos del envejecimiento ha avanzado, también lo ha hecho la comprensión de los efectos sintomáticos que llevan a muchos hombres a buscar tratamiento. 152

Síntomas del hipogonadismo El Prof. Dr. Zitzmann publica en J Clin Endocrinol and Metabolism en el 2006 los síntomas atribuibles al Hipogonadismo, en función de los niveles de testosterona que cada paciente presenta, los que se detallan en la figura 2(4).

Tratamiento del hipogonadismo Existe consenso en que se debe tratar solo el Hipogonadismo sintomático, y no los valores de laboratorio aislados. Los objetivos del tratamiento son: • restaurar los niveles de testosterona al rango fisiológico,

Figura 2 en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 151-155

Encare clínico-terapéutico

Cedrés S

Algoritmo diagnóstico y terapéutico

Andrea M. Isidori, Jacques Buvat y Giovanni Corona publican en European Urology en el 2014 un análisis sobre el rol de la testosterona en la función eréctil, desde la fisiopatología a el tratamiento(6).

• revertir los signos y síntomas y • prevenir las consecuencias negativas de salud a largo plazo por el déficit hormonal (mortalidad, depresión y osteoporosis). Se describen como complicaciones para el tratamiento de sustitución con testosterona(7,8): • Sospecha o diagnóstico de carcinoma de próstata • Sospecha o diagnóstico de cáncer de mama • Nódulo o induración prostática • PSA > 3ng/ml • Hematocrito > 50% • SAOS sin tratar • Severa HBP sin tratar • Insuficiencia cardíaca descompensada • Deseo de paternidad. El tratamiento primario ofrecido para la mayoría de los hombres con hipogonadismo sintomático sigue siendo el reemplazo de testosterona a través de diversos métodos de administración, incluyendo: • transdérmica, • bucal (no disponible en Uruguay) e • inyección intramuscular de corta y larga duración.

Las dos formulaciones de testosterona inyectable y el gel de testosterona existentes en nuestro país, presentan ventajas y desventajas (Ver Tabla 1). Bhasin S y col. publican en el J Clin Endocrinol Metabollism de 1997 las variaciones plasmáticas de cada modalidad de administración de testosterona (inyección de enantato vs gel) las que se detallan en la Figura 3.

Figura 3

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Déficit de testosterona en el varón adulto

Ventajas y desventajas de testosterona inyectable y gel de testosterona Formulación Enantato testosterona Undecanato de testosterona Testosterona transdérmica

Administración I/M c/2-3 semanas

Ventaja Acción corta por si debe ser interrumpida

I/M c/10-14 semanas

Menor fluctuación

Aplicación diaria

Sin fluctuación plasmática

Desventaja Fluctuación de los niveles plasmáticos(9) Larga acción, no puede ser interrumpida en caso de efectos secundarios(10) Irritación de piel, riesgo de transferencia pasiva (a otras personas)(11) Tabla 1

Administración de testosterona en pacientes con deseo de fertilidad Aunque la administración exógena de T es eficaz en la elevación de T en el suero dentro del rango de normalidad y en la mejoría de los síntomas que el paciente presente, ejerce una retroalimentación negativa del eje hipotálamo-hipófisis, genera la baja producción de la hormona luteinizante sérica (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH), lo que resulta en una menor producción endógena de T y disminución de la espermatogénesis(12). Ha aumentado el interés en el uso de citrato de clomifeno para el tratamiento del hipogonadismo masculino y la infertilidad masculina. El clomifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) que bloquea la inhibición de la retroalimentación de estradiol a nivel del hipotálamo, lo que aumenta la liberación pituitaria de LH y FSH. Estas dos hormonas luego de actuar sobre el testículo a través de las células de Leydig y de Sértoli, respectivamente, pueden aumentar los niveles séricos de T y la espermatogénesis. La dosis recomendada para bloquear

Figura 5

el feedback negativo a nivel hipotalámico es de 50 mg en 3 dosis a la semana o diario(12) (Ver Figura 4).

Controles durante el tratamiento

Figura 4

154

Es fundamental adecuar los niveles de testosterona para realizar el tratamiento efectivo. En ensayos clínicos, el ajuste de dosis ha sido necesario en 25-50% de los pacientes. Las guías de la European Association of Urology 2016 indican monitorización del tratamiento de sustitución con testosterona (TRT) con: • Densitometría ósea (DMO) : solo en hombres cuya DMO fue anormal previo al tratamiento • Seguridad prostática: dosificación de Antígeno Prostático Específico • Hematocrito: la elevación es el efecto secundario más frecuente. Debe ser < 0.54. Estimulación eritrocitosis: es evidente desde los 3 meses, con pico a los 12 meses. • Efectos cardiovasculares: cuidado en pacientes con preexistencia de Insuficiencia cardíaca por la retención de líquidos. en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 151-155

Encare clínico-terapéutico

Cedrés S

Mejoría de los síntomas con el tratamiento de sustitución El Prof. Dr. Zitzman ha descrito la mejoría de los síntomas en función del tiempo de reemplazo hormonal, los que se detallan en la Figura 5. Inicialmente comienza la mejoría de la libido, luego mejora cronológicamente la falta de vigor, la depresión, aparece el aumento de GR, la mejoría de la obesidad e insulinoresistencia. Se ha descrito que luego mejora la función eréctil y los trastornos eyaculatorios, y por último mejora la densidad mineral ósea.

Una alternativa para la detección de los hombres con hipogonadismo sería desarrollar las intervenciones no farmacológicas potencialmente aplicables a gran escala para mejorar o prevenir la declinación relativa a la edad de los niveles de testosterona. Por lo tanto, la terapia de reemplazo hormonal debe necesariamente ser acompañada de una vida sexual frecuente y satisfactoria, abandono de tabaquismo, ejercicio físico regular, sueño nocturno reparador y estrategias de manejo de estrés, ansiedad y trastornos adaptativos. Recibido: 10/02/2017 Aprobado: 25/04/2017

Bibliografía 1. Morley JE, et al. Hypogonadism Task Force Endocrine Pract. 2002;8:439-456 2. Araujo AB, et al: Total Testosterone as a Predictor of Mortality in Men.The Endocrine Society 2005 Annual Meeting, San Diego, CA, June 4-7 3. Laughlin, G. A. et al. Mortality and Testosterone. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:68-75 4. L Zitzmann et al. Testosterone levels and symptoms J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(11): 4335-4343

5. L Svartberg et al. Testosterona and weist circumference Eur J Epidemiol 2004; 19: 657-663 (Tromsø-Study 6. Andrea M. Isidori , Jacques Buvat . A Critical Analysis of the Role of Testosterone in Erectile Function: From Pathophysiology to Treatment—A Systematic Review. European Urology, Volume 65, Issue 1, 2014, 99 - 112 7. L Bhasin S, et al. Testosterone treatement. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1995–10. 8. Nieschlag E, et al.Testosterone treatemente contraindications Eur Urol. 2005;48:1–4

9. Wang, C. el atl. Pharmacokinetics and safety of long-acting testosterone undecanoate injections in hypogonadal men. J Androl, 2010. 31:457 10. Comhaire, FH Andropause: hormone replacement eherapy in the ageing male. Eur Urol, 2000. 38:655 11. Lakshman, K.M., et al. Safety and efficacy of testosterone gel in the treatment of male hypogonadism. Clin Interv Aging, 2009. 4:397 12. Taylor F, Testosterone and Fertility. J Sex Med 2010; 47:34-67

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Encare clínico y terapéutico

Esclerosis Múltiple

-clínica y terapéutica-

Dr. Josué Rodrigo Vidal Suárez*, Dra. Cristina Pérez Lago** * Residente en Neurología ** Jefe de Servicio de Neurología y Profesora Agregada de Clínica Médica 1. Hospital Maciel. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay

Resumen: la esclerosis múltiple es una enfermedad

inflamatoria, inmuno-mediada que afecta principalmente a mujeres jóvenes. Su diagnóstico es clínico e imagenológico y se basa en la presencia de ataques y lesiones desmielinizantes en la sustancia blanca, que se objetivan en la resonancia nuclear magnética RNM. En los últimos tiempos se han desarrollado distintos fármacos cuyo objetivo es modificar la historia natural de la enfermedad. Se ha demostrado que logran disminuir el número de empujes, y la aparición de nuevas lesiones, evitando por lo tanto el progreso de la discapacidad.

Abstract: multiple sclerosis is an inflammatory,

immuno-mediated disease that mainly affects young women. Its diagnosis is clinical and imaging and it is based on the presence of attacks and demyelinating lesions in the white substance, which are objectified in the MRI. In recent times different drugs have been developed whose objective is to modify the natural history of the disease. They have been shown to reduce the number of thrusts, and the appearance of new injuries, thus preventing the progress of the disability.

Palabras clave: esclerosis múltiple, diagnóstico de esclerosis múltiple, tratamiento de la esclerosis múltiple. Key words: multiple sclerosis, diagnosis of multiple sclerosis, treatment of multiple sclerosis.

Introducción La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria, inmuno-mediada que afecta principalmente la sustancia blanca del sistema nervioso central. Su causa es aún desconocida y se cree que es debida a una respuesta inmune inadecuada a un factor ambiental, en individuos genéticamente predispuestos.(1) Afecta a individuos jóvenes de entre 20 y 40 años, y predomina en el sexo femenino en relación 2/1. En Uruguay, tiene una prevalencia de 22 casos cada 100.000 habitantes, siendo la más alta de América Latina.(2)

¿Cuándo pensar en el diagnóstico Esclerosis Múltiple? Se debe pensar en Esclerosis Múltiple (EM) en un paciente que: cumple con el criterio etario, consulta por síntomas neurológicos referidos al compromiso del sistema nervioso central, de instalación aguda y/o E-mail: cperezlago@gmail.com

rápidamente progresiva para las formas habituales de presentación, o instalación crónica progresiva, para la forma menos frecuente. Las manifestaciones neurológicas son muy variadas dependiendo de la localización de las lesiones y la forma de la enfermedad, siendo la mayoría de los signos y síntomas de tipo motor deficitario, sensitivos y/o visuales.(3) A continuación se mencionan algunos síndromes frecuentes en el debut de la enfermedad, los cuales pueden presentarse en forma aislada o combinada: • Síndrome sensorial visual: la neuritis óptica es frecuente como forma de presentación. Cursa con disminución de la agudeza visual, escotoma central, dolor ocular y alteración en la visión de los colores. Todo paciente con una neuritis óptica aislada debe ser evaluado por un especialista en Neurología. • Síndrome oculomotor: diplopía, oftalmoparesia. • Síndrome piramidal: debilidad, por afectación de la vía piramidal a cualquier nivel. Es común que se presente como paraparesia o tetraparesia. • Síndrome cerebeloso: temblor, dismetría, disartria y ataxia.

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Esclerosis Múltiple

Criterios de McDonald 2010 para el diagnóstico de Esclerosis Múltiple Presentación clínica 2 o más ataques , evidencia clínica objetiva de ≥ 2 lesiones o evidencia clínica objetiva de 1 lesión con evidencia histórica razonable de un ataque previob.

Datos adicionales necesarios para el diagnóstico de EM

2 o más ataquesa, evidencia clínica objetiva de 1 lesión. 1 ataquea, evidencia clínica objetiva de ≥ 2 lesiones.

1 ataquea, evidencia clínica objetiva de 1 lesión (síndrome clínico aislado).

Progesión neurológica insidiosa sugestiva de EM (EM primaria progesiva).

Ningunoc. Diseminación en el espacio, demostrada por: ≥ 1 lesión en T2 en al menos 2 de 4 regiones típicas de EM en SNC (periventricular, yuxtacortical, infratentorial o en la medula espinal)d o esperar por un nuevo ataquea clínico que implique un sitio diferente en SNC. Diseminación en el tiempo, demostrada por: Presencia simultánea de realce con gadolinio asintomático y lesiones no captantes en cualquier momento o una nueva lesión en T2 o captante con gadolinio en el seguimiento con resonancia magnética, independiente del tiempo con referencia al estudio previo, o esperar por un segundo ataque clínicoa. Diseminación en tiempo y espacio demostrada por: Espacio: ≥ 1 lesión en T2 en almenos 2 de 4 regiones típicas de EM en SNC (periventricular, yuxtacortical, infratentorial oe n médula espinal)d o esperar por un nuevo ataquea clínico que implique un sitio diferente en SNC. Tiempo: Presencia simultánea de realce con gadolinio asintomático y lesiones no captantes en cualquier momento o una nueva lesión en T2 o captante con gadolinio en el seguimiento con resonancia magnética, independiente del tiempo con referencia al estudio previo, o esperar por un segundo ataque clínicoa. 1 año de progresión de la enfermedad (retro o prospectivamente) más 2 de 3 de los siguientes criteriosd: 1. Evidencia de diseminación en espacio en el cerebro basado en ≥ 1 lesión en T2 en regiones características de EM (periventricular, yuxtacortical o infratentorial). 2. Evidencia de diseminación en espacio en la médula espinal basada en ≥ 2 lesiones en T2 a nivel espinal. 3. Líquido cefalorraquídeo positivo (bandas oligoclonales o índice de lgG elevado).

a - Un ataque se define como el reporte del paciente o la observación objetiva de eventos neurológicos agudos que se mantienen más de 24 h en ausencia de fiebre o infección. Debe ser corroborado con el examen neurológico, potenciales evocados visuales o resonancia magnética. b - El diagnóstico clínico se basa en hallazgos objetivos de 2 o más ataques o historia razonable de un ataque en el pasado que deben ser soportados por hallazgos objetivos. c - No se requieren estudios adicionales, sin embargo, es deseable que cualquier diagnóstico de EM sea hecho con acceso a imágenes basadas en estos criterios, si la imagen o algún otro examen son negativos debe tenerse cuidado antes de hacer el diagnóstico de EM y deben considerarse diagnósticos diferenciales. d - Las lesiones que realcen con gadolinio no son necesarias, las lesiones sintomáticas son excluidas de consideración en sujetos con síndromes en tallo o medula espinal. EM: esclerosis múltiple; IgG: inmunoglobulina G; SNC: sistema nervioso central. Tabla 1

Fuente: Polman CH et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Annals of Neurology. 2011;69(2):292-302.

• Síndrome vestibular central: vértigo, nistagmo, lateropulsión. • Síndrome sensitivo: deficitario o irritativo. Puede presentarse como neuralgia del trigémino, pero se diferencia de la idiopática, sobre todo, por la edad de aparición. • Signo de Lhermitte: puede ser referido por los pacientes como un síntoma y consiste en una sensación de corriente eléctrica que discurre por el raquis y que puede extenderse a brazos y/o piernas al flexionar la región cervical. 158

• Síndrome medular: a forma de mielitis transversa aguda, con paraparesia crural o tetraparesia dependiendo del nivel de la lesión, hipoestesia con nivel sensitivo horizontal y afectación de las funciones vegetativas con distensión abdominal, íleo, retención aguda de orina y/o incontinencia.

Criterios diagnósticos El diagnóstico de EM es clínico e imagenológico. Exige evidencia objetiva de lesiones en el SNC diseminadas en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 157-162

Encare clínico y terapéutico

Vidal J, Pérez C

Diagnóstico diferencial clínico • Enfermedad de Behçet • Síndrome de Sjögren • Vasculitis • Lupus eritematoso sistémico • Panarteritis nodosa • Angeítis granulomatosa primaria • Síndrome antifosfolípido • Sarcoidosis • Enfermedad de Leber • Encefalopatías mitocondriales (MELAS) • Enfermedades lisosomales • Adrenoleucodistrofia • Enfermedad de Wilson • Enfermedad de Whipple • Mielinolisis central pontina • Malformación de Arnold Chiari • Siringomielia • Quiste aracnoideo

• Espondilosis cervical • Esclerosis lateral amiotrófica • Ataxias y paraplejías hereditarias • Lesiones espinales compresivas • Déficit de ácido fólico, vitamina B12 o E • Malformación vascular en tronco cerebral • Enfermedad cerebrovascular isquémica • CADASIL • Sífilis meníngovascular • Enfermedad de Lyme • Paraparesia espástica tropical • Leucoencefalopatía multifocal progresiva • Encefalomielitis aguda diseminada • Tumor intracraneal • Linfoma primario del SNC • Síndrome paraneoplásicos del SNC • Trastorno de conversión

Diagnóstico diferencial en RM • Enfermedad de Behçet • Síndrome de Sjögren • Vasculitis • Lupus eritematoso sistémico • Panarteritis nodosa • Angeítis granulomatosa primaria • Síndrome antifosfolípido • Sarcoidosis • Neuropatía óptica isquémica • Enfermedad cerebrovascular isquémica

• Enfermedad cerebrovascular hipertensiva • CADASIL • Migraña • Leucodistrofías • Leucoencefalopatía posquimioterapia • Leucoencefalopatía posradioterapia • Infecciones (VIH, HTLV, lúes, Borrellia) • Déficit de vitamina B12 • Encefalomielitis aguda diseminada • Cambios relacionados con la edad

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; HTLV: virus linfocítico T humano; RM: resonancia magnética; SNC: sistema nervioso central. Fuente: Prieto J. Lema M. Dapena M. Diagnóstico y tratamiento de la esclerosis múltiple. Tabla 2 Med Clin (Barc) 2004;123(19):743-8

en tiempo y espacio, para las cuales no haya otra explicación. Se debe realizar en base a los criterios de McDonald revisados en 2010, una vez que: • Se comprueba que los episodios son consistentes con un proceso inflamatorio.(4) • Se excluyen causas diagnósticas alternativas.(4) • Se establece que las lesiones se han desarrollado en diferente tiempo y en localizaciones anatómicas diferentes (en la EM en empujes y remisiones).(4) • Se establece el deterioro neurológico progresivo por un año o más ( forma progresiva primaria)(4) (Ver Tabla 1). Actualmente, de acuerdo a la evidencia y a consensos de expertos, se plantean algunas modificaciones en los criterios imagenológicos. Dentro de estas, se incluyen: • requerimiento de 3 o más lesiones para definir el compromiso de la región periventricular (diseminación en espacio [DIS]), • añadir la lesión del nervio óptico como criterio DIS y • la recomendación de una imagen de médula completa y otras.(5)

Diagnósticos diferenciales Es importante resaltar que para el diagnóstico de esclerosis múltiple se deben descartar otras patologías cuya forma de presentación pueda ser similar. En la Tabla 2 se presentan los diagnósticos diferenciales más frecuentes.

Estudios complementarios Los estudios complementarios suelen ser de ayuda para el diagnóstico de esclerosis múltiple y para la exclusión de otras entidades con manifestaciones similares.

Resonancia magnética de cráneo y médula espinal Es el primer examen a solicitar ante el planteo diagnóstico de esta entidad. Detecta lesiones características en sustancia blanca de tipo desmielinizantes, hiperintensas en la secuencia T2, hipointensas en T1, múltiples y de forma ovoide, con el eje longitudinal perpendicular a los ventrículos laterales o al cuerpo calloso. Se suelen localizar en la región ependimaria, cuerpo calloso, interfase calloso septal y fosa posterior.

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Esclerosis Múltiple

Estudio del LCR

Progresiva primaria

No es imprescindible. Puede haber ligera pleocitosis e hiperproteinorraquia. La presencia de bandas oligoclonales de IgG, no presentes simultáneamente en el suero, es muy específica de EM.

Existe un empeoramiento progresivo desde el inicio, hacia la fase neurodegenerativa, sin brotes definidos.

Potenciales evocados visuales Clásicamente muestra una disminución de la amplitud y/o aumento de las latencias con una morfología conservada. Pueden tener utilidad en los pacientes sin síntomas visuales. Permiten detectar lesiones clínicamente silentes o que no se detectan en la RNM.

Formas clínico evolutivas En empujes y remisiones Afecta a un 85% de los pacientes, se caracteriza por la aparición de brotes donde instalan nuevos síntomas o empeoran los síntomas preexistentes, presentan una duración variable de días o meses y remiten total o parcialmente. Se considera brote, a la aparición de nuevos síntomas neurológicos o al agravamiento de los previos de duración mayor a 24 horas y menor a 3 meses. Se define remisión como el periodo de estabilidad de 1 mes o más.(6)

Progresiva secundaria En muchos pacientes que presentan una EM en empujes y remisiones, comienza una discapacidad progresiva y permanente sobre la que no hay empujes.

Progresiva recurrente Sobre un curso progresivo, se producen empujes de la enfermedad. Es importante poder valorar de forma objetiva la evolución de la enfermedad en cada paciente para definir y considerar el tratamiento. Se dispone de varias escalas para medir deterioro neurológico, la más utilizada es la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS). Esta cuantifica la afectación de los 8 sistemas: piramidal, cerebelar, tronco cerebral, sensibilidad, vejiga e intestino, visual, mental. Se puntúa del 0 al 10 de acuerdo al nivel de discapacidad. (7) (Ver Figura 1)

Tratamiento de Esclerosis Múltiple Una vez realizado el diagnóstico de EM, el paciente debe ser informado sobre la patología, las posibilidades terapéuticas y el manejo sintomático.

Escala ampliada del estado de discapacidad

(Expanded Disability Status Scale, Escala ampliada del estado de discapacidad) para la evaluación clínica de la esclerosis múltiple EDSS: escala expandida del estado de discapacidad; EM: esclerosis múltiple. Fuente: Izquierdo G, Ruiz Peña JL. Evaluación clínica de la esclerosis múltiple: cuantificación mediante la utilización de escalas. Rev Neurol. 2003;36:145-52.

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Vidal J, Pérez C

Factores de riesgo modificables Ejercicio físico: puede tener efectos beneficiosos sobre la patología y no presenta complicaciones. Se deben considerar los ejercicios programados aeróbicos y de resistencia, en pacientes que tienen problemas de movilidad y fatiga.(4) Tabaquismo: se debe desaconsejar el hábito tabáquico dado que puede incrementar la progresión de la discapacidad.(4)

Tratamiento de los empujes Los síntomas presentes en los empujes están relacionados a los procesos inflamatorios que involucran el nervio óptico, la médula espinal, el cerebelo o el cerebro. Consecuentemente, los síntomas pueden ser muy variados: visuales, motores, sensitivos, de coordinación y vestibulares. El tratamiento del empuje acorta su duración reduciendo el tiempo de discapacidad. No obstante, no se ha demostrado que se modifique la evolución a largo plazo. Los corticoides sistémicos son los fármacos de primera línea. El mecanismo por el cual producen mejoría del empuje es la inducción de la apoptosis de las células T, llevando a una reducción de la infiltración linfocítica en el sistema nervioso central. Una de las pautas más utilizadas es metilprendisolona, 1 g intravenoso durante 3 a 5 días.(8)

Tratamientos modificadores de la enfermedad En los últimos tiempos se han desarrollado distintos fármacos cuyo objetivo es modificar la historia natural de la enfermedad, disminuyendo la aparición de nuevas lesiones y evitando por lo tanto el progreso de la discapacidad. Se ha demostrado que logran disminuir el número de empujes y de lesiones en la RM. Se precisa un período de observación prolongado para valorar su eficacia, registrando el número de empujes y la progresión de la discapacidad. Existe cierta controversia en cuanto al momento ideal para el inicio de la terapia, no obstante, actualmente se considera que el tratamiento debe iniciarse lo antes posible dado que los mecanismos inmunológicos e inflamatorios sobre los que actúan los fármacos se desarrollan en las primeras fases de la enfermedad. En la actualidad, no hay suficiente evidencia que compare la eficacia de los distintos tratamientos y se necesitan más ensayos clínicos comparativos que respalden las decisiones clínicas.

Encare clínico y terapéutico La elección del tratamiento se debe adaptar al paciente de acuerdo a la eficacia, seguridad, conveniencia y el modo de administración. El objetivo del tratamiento es que no haya nuevos empujes ni nuevas lesiones en la RNM, y por lo tanto no exista evidencia de actividad. En el Uruguay, están disponibles interferón y acetato de glatiramer como fármacos iniciales luego de una valoración integral que incluye: edad, comorbilidades, calidad de vida y pronóstico. Ambos fármacos son financiados por el Fondo Nacional de Recursos según protocolización.(9) • Interferón B Existen varios tipos de interferón b aprobados para el tratamiento de la esclerosis múltiple que se administran por vía intramuscular o subcutánea. El mecanismo de acción radica en la modulación sobre la función de las células B y T induciendo un cambio de perfil de citoquinas desde una respuesta proinflamatoria TH1 a una respuesta tipo TH2 THR. Los interferones han demostrado reducir el número de empujes, la actividad a nivel de la resonancia magnética y retrasar la progresión de la discapacidad. Los efectos adversos más comunes son síntomas gripales luego de la administración y reacciones locales. Los efectos más graves son poco frecuentes e incluyen elevación de las transaminasas, citopenias, anormalidades tiroideas y depresión.(10,11,12,13) • Acetato de glatiramer Su acción es a través de la liberación de factores neurotróficos, neuroprotectores y antiinflamatorios. Inhibe la producción de anticuerpos por parte de las células B y promueve la activación de linfocitos TH2 con un perfil antiinflamatorio. Los estudios demostraron eficacia en la reducción de empujes y de aparición de nuevas lesiones en la RNM. En general tiene buena tolerancia, sus efectos adversos más frecuentes son reacciones locales como induración, eritema y reacciones alérgicas postinyección.(14,15)

Otros fármacos • Fingolimod Fue aprobada en 2010 como la primera terapia vía oral. Se cree que su mecanismo de acción es previniendo el egreso de los linfocitos desde los nodos linfáticos. Tres ensayos clínicos demostraron efectos positivos en la reducción de empujes, actividad en la resonancia magnética y atrofia cerebral. Los efectos adversos incluyen bradiarritmias, edema de mácula, incremento de las enzimas hepáticas aumento de la presión arterial media.

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Esclerosis Múltiple

Si bien el riesgo de infección de este fármaco no fue mayor que el del placebo, sí se observó un mayor riesgo de infección herpética, por lo tanto sería prudente que el paciente se encuentre inmunizado frente al virus varicela previo al inicio de la terapia.(16,17,18)

es muy limitada. Pueden estar indicados cuando otras terapias han fracasado.

• Natalizumab Es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la integrina VLA4, que se expresa en el linfocito, disminuyendo el tránsito de células inmunes hacia el sistema nervioso central. Se ha demostrado que reduce el número de brotes, el grado de progresión de la enfermedad y la actividad inflamatoria en la RNM. Una complicación grave del tratamiento con este agente es la leucoencefalopatía multifocal progresiva (4 en 1000). Otros efectos adversos menos frecuentes incluyen reacciones alérgicas, daño hepático y meningoencefalitis herpética.(19,20) La eficacia de otras terapias como azatioprina, ciclofosfamida y metrotexate presentan un nivel de evidencia inferior a los descriptos anteriormente, o la evidencia

Los objetivos del tratamiento pueden diferir entre los distintos pacientes, el prestador de salud, la eficacia del tratamiento, la seguridad, la conveniencia y el modo de administración. Como pautas generales, se debe de realizar un cambio en la terapia cuando: • aumenta el score de EDSS en más de 2 puntos durante un año de tratamiento,(21) • luego de un año existe más de un empuje o empujes severos con recuperación incompleta y requerimiento de hospitalización,(21) • existan más de 2 lesiones captantes de gadolinio en la RNM o más de 2 lesiones nuevas por año en la RNM secuencia T2.(21)

¿Cuándo plantear un cambio en el tratamiento?

Recibido: 04/09/2017 Aprobado: 10/10/2017

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en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 157-162

Nolver Lebrina

Encare clínico terapéutico

El paciente con Mieloma Múltiple

– Nuevos criterios de diagnóstico y opciones de tratamiento –

Dra. Eloísa Riva Profesora Adjunta de Hematología Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

Resumen: el mieloma múltiple (MM) representa la

segunda neoplasia hematológica en frecuencia. Si bien continúa siendo una enfermedad incurable, en los últimos años se ha logrado un impresionante avance en el conocimiento de la enfermedad y el diseño de nuevas opciones terapéuticas que han permitido triplicar la sobrevida. Asimismo, se ha demostrado beneficio con tratamiento precoz, lo cual ha llevado a la modificación de los criterios de diagnóstico y tratamiento que permiten su inicio sin esperar al daño de órgano blanco. En el presente artículo se realiza una revisión de los nuevos criterios de diagnóstico y la estrategia terapéutica actual.

Abstract: multiple myeloma (MM) is the second he-

matological malignancy in frequency. It remains an incurable disease. However, in the last decade impressive advances have been made in the understanding of biology and development of new therapeutic options. Moreover, early treatment has proved to be beneficial and, as a consequence, myeloma defining events include biomarkers that allow treatment before organ damage occur. This article is a review of new diagnostic criteria and current therapeutic strategy.

Plabras clave: mieloma múltiple, bortezomib, lenalidomida, talidomida, trasplante autólogo de stem cells. Key words: multiple myeloma, bortezomib, lenalidomide, thalidomide, autologous stem cell transplantation.

Introducción Las neoplasias de células plasmáticas derivan de la expansión de una clona de estirpe B linfoide en su etapa final de la diferenciación, que secreta una inmunoglobulina (Ig) monoclonal denominada “componente monoclonal o proteína M”. Se encuentran catalogadas dentro de las Neoplasias de Células B maduras de la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (1) y comprenden las entidades descritas en el Cuadro 1. El mieloma múltiple (MM) representa el 1% de las neoplasias en general y el 10% de las enfermedades hematológicas malignas, siendo la segunda hemopatía maligna por frecuencia en el adulto.(1) La mediana de edad al diagnóstico a nivel mundial es de 65 años, 10% de los casos se detecta en menores de 50 años. Es más frecuente en afrodescendientes y en el sexo masculino. Su incidencia permanece estable a nivel mundial en alrededor de 4 casos por 100.000 habitantes/año, estimándose 120-150 casos nuevos por año en Uruguay. E-mail: eloisariva@hotmail.com

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La mayoría de los casos evoluciona desde una etapa premaligna denominada gammapatía monoclonal de significado incierto, presente en 3% de la población mayor de 50 años, de las que 1% anualmente evolucionará a MM. En algunos pacientes se identifica una etapa intermedia denominada MM asintomático, que en promedio presenta una tasa de progresión a MM de 10% por año en los primeros 5 años desde su identificación. (2) El MM se caracteriza por: • infiltración de la médula ósea (MO) por células plasmáticas malignas y • producción de una paraproteína monoclonal en sangre y/u orina en la mayoría de los casos. Las manifestaciones clínicas son múltiples y comprometen varios sistemas. La sustitución medular y alteración en la función normal de la célula plasmática determinan citopenias, hipogammaglobulinemia y aumento en la predisposición a infecciones. en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 164-169

Encare clínico terapéutico

Riva E

Neoplasias de Células B maduras Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) • Mieloma múltiple (MM): • Sintomático • Asintomático • No secretor • Leucemia de células plasmáticas

Plasmocitoma óseo y extraóseo • Enfermedades por depósito de Ig: • Amiloidosis primaria AL • Enfermedades por depósito de cadenas livianas • Enfermedades por depósito de cadenas pesadas ligeras Mieloma osteoesclerótico (POEMS) Cuadro 1

El compromiso óseo con lesiones líticas provoca dolor y puede asociar hipercalcemia. En ocasiones, acúmulos de células plasmáticas a nivel óseo y extraóseo (plasmocitomas) pueden generar síntomas según el sitio en el que crecen, incluyendo compresión medular. Los plasmocitos anómalos secretan a la sangre una proteína monoclonal (CM) que ocasiona otras complicaciones, incluyendo insuficiencia renal, hiperviscosidad y neuropatía periférica.

Criterios diagnósticos de Mieloma Múltiple Infiltración plasmocitaria clonal en MO ≥ 10% o plasmocitoma óseo o extramedular demostrado por biopsia* y uno o más de los siguientes eventos definitorios de mieloma: • Hipercalcemia: calcio sérico corregido (total) > 11 mg/dL • Insuficiencia renal: creatinina > 2 mg/dL o clearence de creatinina < 40mL/min (medido o estimado por ecuaciones validadas) • Anemia: Hemoglobina (Hb) < 10 g/dl o > 2g/dl por debajo del límite inferior normal • Lesiones óseas: uno o más lesiones osteolíticas en radiografía, TAC o PET-CT. Uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad: • Infiltración plasmocitaria clonal en MO ≥ 60% • Ratio de cadenas livianas libres comprometida / no comprometida en suero ≥ 100** • > 1 lesión focal ≥ 5mm en RNM Cuadro 2

Alrededor de 1-2% de los casos presenta enfermedad extramedular al debut, en tanto 8% la desarrolla en la evolución de la enfermedad. (3) Un 11% de los pacientes están asintomáticos al debut y se diagnostican por hallazgos de laboratorio. El diagnóstico, evaluación pronóstica y seguimiento del MM están estandarizados y es factible realizarlos adecuadamente con los recursos disponibles en Uruguay. Conocer los criterios actualizados de diagnóstico y enfoque terapéutico inicial nos permite minimizar complicaciones, elegir un tratamiento óptimo y mejorar el pronóstico y calidad de vida.

Diagnóstico y estratificación pronóstica Si bien el MM aún es una enfermedad incurable, en los últimos años han surgido enormes avances en el conocimiento de la biología y particularmente nuevos tratamientos que han mejorado la respuesta y la sobrevida global, que ha pasado de 2-3 años a un promedio de 8-10 años actualmente. Desde 2014, el diagnóstico se establece por los criterios del Grupo Internacional de trabajo en MM (IMWG)(4). (Ver Cuadro 2) Cada uno de los nuevos biomarcadores incluidos en los nuevos criterios de diagnóstico comportan un riesgo de progresión a MM con daño de órgano de 80% a 2 años. La identificación de esos factores de riesgo y su inclusión en los criterios de diagnóstico han significado un hito en la historia de esta patología, ya que permiten un diagnóstico y tratamiento precoces, antes de la ocurrencia de lesión de órgano blanco. Ante la sospecha diagnóstica, los pacientes deben ser valorados incluyendo los análisis dirigidos a la identificación de componente monoclonal (proteinograma electroforético, inmunofijación en suero y cadenas livianas libres en suero), presente en el 98% de los casos. El componente monoclonal se considera medible cuando es ≥ 1g/dl en suero y/o ≥ 200 mg/día en orina. El análisis de cadenas livianas libres en suero se utiliza para la identificación y seguimiento de MM a cadenas livianas. La evaluación medular debe incluir la detección de anomalías citogenéticas mediante estudio citogenético convencional e hibridación in situ fluorescente (FISH), que permitirán la identificación de alteraciones que definen pronóstico y determinan el tratamiento. La evaluación ósea, tradicionalmente realizada con radiología convencional, en la actualidad requiere la

* La clonalidad se establece mediante la restricción de cadenas livianas k/l por citometría de flujo, inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. El porcentaje de células plasmáticas en médula ósea debe ser estimado preferiblemente a partir de la biopsia de médula ósea, en caso de disparidad entre aspirado y biopsia, debe ser usado el de más alto valor. ** El compromiso de cadena liviana libre debe ser ≥ 100 mg/dl. en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 164-169

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Abordaje actual del paciente con Mieloma Múltiple

Estadificación de Durie y Salmon Estadio

Masa tumoral (x 1012cells/m2)

Criterio

Todos las siguientes: • Hemoglobina > 10 g/dL • Calcio sérico ≤ 12 mg/dL (normal) I • Radiografía ósea normal • Proteinuria Bence-Jones < 4 g/24 h • Componente M monoclonal bajo: IgG < 5 g/dL; IgA < 3 g/dL II No clasificable en estadio I ni III. Uno o más de los siguientes: • Hemoglobina< 8.5 g/dL • Calcio sérico > 12 mg/dL III • Múltiples lesiones líticas óseas en Rx • Proteinuria Bence-Jones> 12 g/24 h • Componente M monoclonal: IgG> 7 g/dL; IgA> 5 g/dL Según creatininemia: A: Creatinina < 2 mg/dL / B: Creatinina ≥ 2mg/dL

realización de tomografía de cuerpo entero de baja dosis, PET-TC ó resonancia magnética de cuerpo entero o, como mínimo, columna total y pelvis.(5)

Estratificación pronóstica Desde 1975 se utiliza la estadificación de Durie y Salmon, que se correlaciona con la masa tumoral estimada. (6) (Ver Cuadro 3) Más recientemente se desarrolló un sistema de estratificación pronóstica basado en un registro de 10750 pacientes que considera los parámetros albúmina y beta-2 microglobulina para discriminar de forma sencilla los grupos de riesgo (International Staging System o ISS). (7) (Ver Cuadro 4) Los factores que inciden en el pronóstico dependen de la biología tumoral, la carga tumoral y características del paciente. En la actualidad, los avances en el conocimiento de la biología tumoral han llevado a la identificación de nuevos factores pronóstico, en especial alteraciones citogenéticas y perfil genómico (GEP). Estos parámetros se han incluido en una nueva estratificación propuesta por la Clínica Mayo, con claras diferencias en sobrevida. (Ver Cuadros 5 y 6) Recientemente se revisó el score ISS (R-ISS), incorporándose la identificación de alteraciones citogenéticas de alto riesgo y la elevación de LDH, identificándose 3 grupos: • R-ISS I: ISS1 y FISH de riesgo estándar y LDH normal. • R-ISS II: no estadio I ni III • R-ISS III: ISS 3 y FISH de alto riesgo o LDH elevada. Este score considera FISH de alto riesgo la presencia del 17p, t(4;14) o t(14;16). Con un seguimiento de 48 meses, la sobrevida global para los pacientes con R-ISS I fue 82%, para R-ISS II 62% y R-ISS III 42% en tanto la sobrevida libre de progresión (PFS) a 5 años fue 55%, 36% y 24%, respectivamente.(9) 166

< 0.6 (baja) 0.6-1.2 (intermedia) > 1.2 (alta) Cuadro 3

Score pronóstico internacional (ISS) Estadio

Sobrevida (meses)

Criterio

ß2-microglobulina < 3.5 mg/L y Albúmina ≥ 3.5 g/dL No clasificable en 1 ni 3.

ß2-Microglobulina ≥ 5.5 mg/L

62 45 29 Cuadro 4

Estratificación de riesgo (mSMART)(8) Alto

Intermedio

Estándar

FISH: Del 17p t(14;16) t(14;20)

FISH t(4;14)

FISH t(11;14) t(6;14)

GEP alto riesgo

13q- por citogenética convencional

otros

Hipodiploidía Labelling index>3% Cuadro 5

Incidencia y sobrevida según Estratificación de riesgo (mSMART)(8) Incidencia (%) Sobrevida (años)

Alto 20 3

Intermedio Estándar 20 60 4-5 8-10 Cuadro 6

En Uruguay, por el momento, resulta indispensable la realización de FISH para detección de t(4,14), t(14,16) o del 17p, la detección de cariotipo hipodiploide ó del13q por citogenética convencional, por ser las alteraciones que permiten acceder a Bortezomib con cobertura por el Fondo Nacional de Recursos (FNR). en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 164-169

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Tratamiento

Autotrasplante

En la última década, la sobrevida de los pacientes con MM ha mejorado significativamente desde la aparición de nuevas estrategias de tratamiento, en especial agentes inmunomoduladores e inhibidores de proteosomas. Más recientemente, se ha incorporado una gran variedad de opciones terapéuticas, incluyendo fármacos con nuevos mecanismos de acción, como los anticuerpos monoclonales. (10) El enfoque terapéutico se define según el paciente sea candidato o no a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TPH) y a la estratificación de riesgo. (11) En la actualidad, todos los pacientes con diagnóstico de MM deben recibir tratamiento, aún aquéllos sin daño de órgano blanco pero que cumplen criterios de eventos definitorios de MM (infiltración medular plasmocitaria ≥60%, rFLC≥100 o más de una lesión focal en la RMN). Por el momento, no hay guías que recomienden el tratamiento de pacientes con MM indolente o quiescente.

De un modo esquemático, los pacientes candidatos a intensificación con autotrasplante de progenitores hematopoyéticas reciben 4-6 ciclos de tratamiento con 3 fármacos, incluyendo por lo menos uno de los nuevos agentes (inhibidor de proteosoma o inmunomodulador) y corticoides, procediendo luego a la intensificación con autotrasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). La elección del esquema terapéutico depende de la estratificación de riesgo, siendo de elección el uso de inhibidores de proteosomas, eventualmente asociados a inmunomoduladores, para los catalogados de alto riesgo. En Uruguay, el FNR otorga cobertura para Bortezomib al debut en pacientes con alto riesgo citogenético y/o insuficiencia renal. El Ministerio de Salud Pública otorga cobertura para Talidomida. Aún no está disponible Lenalidomida en la cobertura. Si bien las respuestas son mejores en pacientes que logran la remisión completa pretrasplante, ésta no es indispensable y el trasplante continúa siendo beneficioso en los que logran por lo menos respuesta parcial. El Fondo Nacional de Recursos otorga cobertura para la realización de TPH. Aunque el TPH no constituye una estrategia curativa, logra aumentar las tasas de remisión completa y sobrevida significativamente, con incremento de la sobrevida global de 12 meses y baja mortalidad (menor a 2%). (16) El momento óptimo de su realización es asunto de debate, estando aceptado en primera línea en los pacientes de intermedio y alto riesgo, en los que lograr la remisión completa ha demostrado mejorar la sobrevida y siendo posible diferirlo en los de riesgo estándar, siempre que pueda realizarse la preservación de stem cells luego de la primera línea de tratamiento.

Tratamiento inicial Las opciones terapéuticas comprenden agentes alquilantes (ciclofosfamida y melfalan), antracíclicos (adriamicina), corticosteroides (prednisona y dexametasona), inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida, pomalidomida) e inhibidores de proteosomas (bortezomib, carfilzomib). Otros fármacos utilizados son platino, vincristina y etopósido y además existen varios agentes en evaluación en ensayos clínicos. Pese a esta amplia variedad, ninguna opción terapéutica es curativa y pocos ensayos han mostrado aumento en la sobrevida global por lo cual la elección del tratamiento se basa en la disponibilidad del fármaco, las guías terapéuticas y aspectos clínicos del paciente. (12-15)

AVISO Libre

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Abordaje actual del paciente con Mieloma Múltiple

Criterios de Respuesta del International Myeloma Working Group Respuesta Completa Estricta (RCs)

• CR + Ratio FLCs normal + Ausencia de células plasmáticas en MO por citometría de flujo • IFE negativa en sangre y orina + Respuesta Completa • Desaparición de plasmocitomas + (RC) • Menos de 5% de células plasmáticas en MO 1. PEF negativo con IFE + en suero u orina o Muy buena respuesta parcial • Reducción ≥ 90% en CM + (VGPR) • Reducción CM en orina 24hs ≥ 90% o < 100mg/24 h • Reducción ≥ 50% en CM en suero + • Reducción CM en orina 24 h ≥ 90% ó < 200 mg/24 h Remisión Parcial (RP) • Si MM no secretor o MM a cadenas ligeras: reducción ≥ 50% FLC comprometida/no comprometida • Si plasmocitoma al debut: reducción > 50% del tamaño inicial Enfermedad Estable (EE)

Enfermedad progresiva (PD)

Recaída Clínica

• No cumple con los criterios de CR, VGPR, PR o enfermedad progresiva Aumento en 25% desde el menor valor en cualquiera de los siguientes (en 2 o más determinaciones): • CM serico, con aumento absoluto de ≥ 0,5 g/dL • CM urinario, con aumento absoluto ≥ 200 mg/24 h • Si enfermedad no medible: FLC involucrada-FLC no involucrada (aumento absoluto ≥ 10 mg/dL) • MM no secretor: aumento de la infiltración plasmocitaria (valor absoluto ≥ 10%) • Nuevas lesiones óseas o plasmocitomas • Hipercalcemia sin otra causa demostrada. • Nuevos plasmocitomas o lesiones óseas • Aumento de tamaño > 50% (y > 1cm) en el tamaño de plasmocitomas previos o lesiones óseas. • Hipercalcemia > 11,5 mg/dL • Descenso de Hb < 2 g/dL • Aumento en creatinina sérica > 2 mg/dL Tabla 1

Esta estrategia logra respuestas globales en 70-90% y sobrevida a 3 años superiores a 75%. En la actualidad, la mayoría de los pacientes se beneficia con planes de mantenimiento, en especial los que no logran por lo menos una muy buena respuesta parcial (VGPR) luego del trasplante y los que fueron catalogados de alto riesgo al debut. La duración óptima no está establecida, en general se acepta como mínimo 2 años, si hay buena tolerancia y respuesta mantenida. Para pacientes con enfermedad extramedular o leucemia de células plasmáticas, se prefieren planes intensivos de poliquimioterapia seguidos de trasplante autólogo. En los pacientes no candidatos a trasplante existen diversos planes aceptados, incluyendo preferentemente las nuevas drogas. La elección del plan de poliquimioterapia debe ajustarse a la estratificación de riesgo así como a los potenciales efectos adversos de los fármacos. En pacientes de riesgo estándar los trabajos favorecen el uso continuado de Lenalidomida+dosis bajas de dexametasona, Melfalan+Prednisona+Talidomida 168

o planes con Bortezomib por tiempo prolongado. En los de riesgo intermedio se propone el uso de Melfalan+Prednisona+Bortezomib o Ciclofosfamida+Bor tezomib+Dexametasona seguido de mantenimiento con Bortezomib y en los de alto riesgo, el uso de Bortezomib +Lenalidomida+Dexametasona hasta progresión. (11-12) El tratamiento suplementario incluye el uso de bifosfonatos (pamidronato o ácido zoledrónico) para prevención de complicaciones óseas, profilaxis antiviral en pacientes tratados con inhibidores de proteosomas y tromboprofilaxis adaptada al riesgo, en especial en pacientes que reciben inmunomoduladores. Los pacientes con hipogammaglobulinemia severa e infecciones recurrentes se benefician del uso de gammaglobulina intravenosa mensual.

Recaída La amplia mayoría de los pacientes recaerá y la duración de la respuesta se reduce con cada recaída. La estrategia a seguir en esa instancia dependerá de la agresividad clínica y riesgo citogenético, del protocolo utilizado en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 164-169

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inicialmente, la duración de la respuesta, edad, comorbilidad, función medular y preferencia del paciente.(14) Los planes basados en Talidomida, Bortezomib y/o Lenalidomida están aceptados y su eficacia no depende del número de líneas previas ni el protocolo utilizado al inicio. Puede indicarse un segundo trasplante autólogo si el tiempo a la progresión desde el primero fue ≥ 18 meses. Múltiples ensayos clínicos han demostrado la eficacia de las nuevas opciones de tratamiento, fundamentalmente basadas en anticuerpos monoclonales (Elotuzumab, Daratumumab), nuevos inmunomoduladores (Pomalidomida) y nuevos inhibidores de proteosomas (Ixazomib, Carfilzomib) en el MM en recaída o refractario. Estos fármacos ya han sido aprobados por las agencias internacionales de medicamentos en USA y Europa (FDA y EMA) en ese contexto, no estando aún disponibles en Uruguay. (17-23)

Conclusión El micloma múltiple MM es una patología crónica que genera alto impacto para el paciente, su familia y el sistema de salud. En Uruguay contamos con la posibilidad de realizar todos los estudios necesarios para la evaluación completa de diagnóstico y pronóstico. El tratamiento actual consigue remisiones prolongadas, con buena duración y calidad de sobrevida en la mayoría de los casos. Lograr la detección precoz sin daño de órgano blanco debe ser el objetivo principal de la labor médica, para lo cual es necesario mantener un alto índice de sospecha e iniciar rápidamente la evaluación diagnóstica. La actualización permanente en un área de constante innovación es indispensable. Recibido: 09/09/2017 Aprobado: 25/10/2017

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BLAU

Farmaco Uruguayo Endoxan

Puesta al día

Segundas neoplasias en Leucemia Linfoide Crónica Dra. Ana Carolina Oliver Solimano* Dra. María Victoria Irigoín Costa** * Asistente de la Cátedra de Hematología Hospital de Clínicas. Universidad de la República. Hospital Británico. Facultad de Medicina. Montevideo. Uruguay. ** Asistente de la Cátedra de Hematología Hospital de Clínicas. COSEM.

Resumen: la Leucemia Linfoide Crónica asocia un aumento de riesgo de segundas neoplasias presumiblemente vinculado a la inmunosupresión inherente a la enfermedad subyacente y al efecto de los agentes utilizados en su tratamiento. Esta situación constituye la segunda causa de muerte por complicaciones después de las infecciones, y se asocia con una menor sobrevida global tanto de la leucemia linfoide crónica como de la neoplasia asociada. Si bien no existen guías de screening de las mismas, teniendo en cuenta la mayor sobrevida de estos enfermos como resultado de las nuevas terapias, es importante su conocimiento, sospecha y tratamiento precoz.

Abstract: chronic Lymphocytic Leukemia is associated with an increased risk of second malignancies, presumably related to the inherent immunosuppression of chronic lymphocytic leukemia and to the effect of treatment agents. This represents the second most frequent cause of death due to complications after infections and is associated with a worse prognosis of both chronic lymphocytic leukemia and the second malignancy. Even though there are no specific guidelines for second cancer screening in this population it is important to know this possibility in order to make a prompt diagnosis and treatment.

Palabras clave: leucemia linfoide crónica, segundas neoplasias, pronóstico. Key words: chronic lymphocytic leukemia, second malignancies, prognosis.

Introducción La Leucemia Linfoide Crónica (LLC) es la leucemia más frecuente del adulto(1). Tiene una incidencia en Estados Unidos de 4,6/100.000 habitantes por año, en Europa de 4,92/100.000/año y en Uruguay de 5,65/100.000/ año según datos de la Sociedad de Hematología del Uruguay(2-4). Es una enfermedad maligna de etiología desconocida caracterizada por la acumulación de linfocitos B en sangre periférica, médula ósea y órganos linfoides. Es un tipo de Linfoma No Hodgkin (LNH) indolente, incurable, con una sobrevida media 10 años. El riesgo de desarrollar una neoplasia solida o hematológica es mayor en personas que presentan una LLC. E-mail: carolinaoliver80@gmail.com

El riesgo comparado con población de igual sexo y edad, es 3 veces mayor para todos los cánceres, 8 veces mayor para cáncer de piel y 2 veces mayor para todos los cánceres excluyendo el cáncer de piel. Los cánceres con mayor incidencia reportada son: • cáncer de piel no melanoma, • melanoma, • pulmón, • cavidad oral y faringe, • próstata, • riñones y • linfoma. Su incidencia varía de acuerdo al país donde se realice el registro(5,6).

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Segundas neoplasias en Leucemia Linfoide Crónica

Mecanismo de desarrollo Se postula que los mecanismos que determinan aumento de la susceptibilidad para el desarrollo de segundas neoplasias en pacientes con LLC derivan de: • la inmunosupresión asociado a la propia LLC, • el rol carcinogénico de algunas de las drogas usadas en el tratamiento, • el sinergismo con la exposición al sol, el tabaco y la quimioterapia, • una predisposición hereditaria a enfermedades malignas y • el efecto de la vigilancia aumentada en este grupo con respecto a la población general. Todo esto asociado a una más larga expectativa de vida en pacientes con LLC comparado con otras enfermedades malignas(7,8).

Riesgo de segundas neoplasias en LLC Si bien es sabido desde la década del 70 que el riesgo de 2° neoplasias está aumentado en portadores de LLC, en los últimos años se han publicado trabajos que intentan definir cuál es el riesgo real y en qué población en particular. En 2011 Royle J y col publicaron un estudio en una cohorte de 13580 pacientes con LLC entre los años 1983 y 2005. Con un seguimiento medio de 4,3 años 1793 pacientes desarrollaron una 2° neoplasia (13,1%). El riesgo de 2° neoplasias general fue de 2,17 (Intervalo de confianza, IC: 2,07-2,27) comparado con población ajustada por sexo y edad sin LLC y permaneció elevado por al menos 9 años luego del diagnóstico de leucemia. La mayor incidencia de neoplasias según su tipo fue: neoplasia de labio, cavidad oral, faringe, laringe, colorecto, pulmón, melanoma, tejido conectivo, mama, endometrio, próstata, riñón, vejiga, tiroides y Linfoma de Hodgkin. Este aumento de riesgo fue similar en ambos sexos y en todos los grupos etarios, con mayor riesgo en edades jóvenes permaneciendo constante en el tiempo(9). En un estudio realizado en Manitoba, Canadá en 612 pacientes con LLC se observó un aumento de riesgo de segundas neoplasias de 1,8 veces (IC: 1,3-3,74). Los cánceres más frecuentes fueron: cáncer de piel no melanoma (37%), cánceres digestivos (16%), próstata (12%), mama (10%) y pulmón (9%). Comparada la distribución con linfoma folicular y población general tienen el mismo patrón de aumento(8). Un estudio Danés confirma el aumento del riesgo, en 12373 pacientes con LLC, Odds Ratio (OR): 1,59 (IC: 1,5-1,69)(10). 174

Riesgo según tipo de cáncer • Piel: riesgo aumentado de carcinoma basocelular y escamoso, siendo el escamoso más frecuente. Ambos tienen un curso más agresivo(11). Melanoma: riesgo 2,3 veces mayor, planteándose como causas la inmunosupresión y alteraciones genéticas compartidas. La sobrevida de los pacientes con melanoma y tumor de Merkel es peor en pacientes con LLC comparado con no LLC. • Pulmón: 2% de las LLC mueren por este neoplasma pero el 85% asocian hábito tabáquico por lo que la relación causal de la LLC con esta neoplasia no es clara. Podría haber un rol de la sobreexpresión de HER-2/neu ya que intervendría en el desarrollo y progresión del cáncer de pulmón en LLC(12,13). • Riñón: el riesgo es 2,8 veces mayor en hombres y 3,6 en mujeres con LLC. • Mama: el aumento de riesgo en LLC es controversial. • Neoplasias hematológicas: Leucemia Aguda, Leucemia Mieloide Crónica y Mieloma Múltiple presentan mayor incidencia y en general se desarrollan en clonas diferentes a la LLC. • Síndrome de Ritcher (SR): es el desarrollo de unLinfoma No Hodgkin (LNH) agresivo en pacientes con LLC. Conlleva un mal pronóstico con una sobrevida media de 1 año. Dado el origen linfoide común de LLC y el LNH Difuso de Grande Células B (DGCB) se cuestiona si el DGCB representa una neoplasia maligna de novo o una evolución a una transformación del clon LLC. De acuerdo a diferentes trabajos el 80% de los casos de SR se producen como resultado de la evolución del clon LLC, mientras que el resto representa un LNH DGCB de novo.

Mortalidad asociada a segundas neoplasias La mortalidad general de la LLC es 2,5 veces superior a la de la población general. La mortalidad por neoplasia en esta patología corresponde al 64,8% según datos del trabajo publicado por Royle y col en 8246 pacientes. Excluyendo las causas vinculables a la LLC o su transformación a un LNH, la mortalidad por 2° neoplasias es de 14,8%(9).

Evolución de segundas neoplasias en LLC A pesar de que el riesgo de segundas neoplasias está establecido, es poco conocida la evolución de estas neoplasias en los pacientes con LLC comparado con los pacientes no portadores de LLC. Es generalmente aceptado que las neoplasias de piel no melanoma tienen un peor pronóstico en LLC. en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 00-00

Puesta al día

Irigoín M, Oliver A

En un estudio reciente de Solomon y col se realizó un análisis de sobrevida de pacientes con cáncer, comparando pacientes LLC versus población sin esta enfermedad tomando los datos del registro SEER. Luego de ajustar por edad, sexo, raza y estadío de enfermedad, la sobrevida global fue inferior en: • pacientes con LLC y cáncer de mama (HR 1,7; IC: 1,51-1,91; p=0,001), • colorectal (HR 1,65; IC: 1,53-1.79; p=0,001), • riñón (HR 1,54; IC: 1,29-1,84; p=0,001), • próstata (HR 1,92; IC: 1,73- 2,13; p=0,001) y • pulmón (HR 1,19; IC: 1.12-1.27; p=0,001). La sobrevida global no difirió basado en la presencia de LLC en cáncer de ovario (HR 1,04; IC: 0,78-1,38; p=0,81) o páncreas (HR 0,97; IC: 0,81-18; p=0,78)(14). En el 2009 se publicó un reporte de 2028 pacientes con LLC que fueron tratadas en el MD Anderson Cáncer Center entre 1985-2005 donde se evaluó el impacto de la presencia de una 2° neoplasia en la evolución y sobrevida global (SG) de la LLC. La mediana de edad de la población fue 58 años (rango 17 - 90). Con una mediana de seguimiento de 4,14 años (0-20,5), la mediana de SG fue 10,9 años para pacientes sin historia previa de 2° neoplasia versus 7, 6 años para quienes tenían historia de la misma. Como causas de muerte se presentaron: progresión LLC: 24%, infecciones: 24,4%, segundas neoplasias: 14,6%, insuficiencia cardíaca: 3,5%, insuficiencia renal: 2,4%, desconocida: 28,5% y otras: 2,7%. En total, 625 cánceres fueron observados en 551 pacientes. El 88,4% tuvieron 1 tumor, 10,9% 2, 0,5% 3 y 0,02% 4 tumores. El riesgo de 2° neoplasia fue 2,2 veces mayor de lo esperado, los sitios comprometidos fueron: piel: 30%, próstata: 13%, mama: 9%, gastrointestinal: 9%, melanoma: 8%, linfoma: 8%, pulmón: 6% y otros: 17%. La tasa de respuesta al tratamiento de LLC fue de 86% versus 92% (p=0,04) en pacientes con y sin historia de 2° neoplasias respectivamente. Los factores predictores para el desarrollo de 2° neoplasias encontrados en el análisis multivariado fueron: edad avanzada, sexo masculino, B2-microglobulina, LDH y creatinina elevada. El régimen de tratamiento recibido no afectó el riesgo de 2° neoplasia en este estudio(15).

Desarrollo de segundas neoplasias según tratamiento realizado para LLC El uso de quimioinmunoterapia se ha propuesto como uno de los mecanismos de predisposición para el desarrollo de 2° neoplasias. El clorambucil es una de las drogas más ampliamente utilizadas, desde la década del 50 hasta la actualidad donde se reserva para pacientes unfit o no aptos para el protocolo de tratamiento estándar para pacientes jóvenes y sin comorbilidades que es FCR (Fludarabina,

Ciclofosfamida, Rituximab), el que produce mejores tasas de respuesta, sobrevida libre de progresión y en algunos casos mejor SG. Los agentes alquilantes en LLC no han demostrado una clara evidencia de que su uso se asocie a un más alto riesgo de 2° neoplasias comparado con pacientes no tratados. La ciclofosfamida en dosis bajas es un carcinogénico débil pero en dosis elevadas aumenta el riesgo. El trabajo de Cheson y col publicado en 1999 en 724 pacientes con LLC tratados con Fludarabina evaluó el rol de la Fludarabina en el desarrollo de 2° neoplasias. Con una mediana de seguimiento de 7, 4 años, se observó un OR para 2° neoplasias de 1.65 (95% CI, 1.04–2.47); si bien es significativo, la incidencia es equivalente a reportes previos no tratados(16). El estudio de Benjamini y col publicado en 2015 es un estudio retrospectivo del MD Anderson Cáncer Center. De 234 pacientes con LLC tratados con FCR, 68% tuvieron una 2° neoplasias: 40% previo a recibir FCR y 28% posteriormente. En este estudio se estableció que hay 2,38 veces mayor riesgo de cáncer (excluyendo piel y S. Ritcher) en las LLC que reciben FCR. Comparado con datos del SEER, la SG a 5 años de los que desarrollaron una 2° neoplasia luego de uso de FCR es de 48% versus 74% para pacientes con una historia de cáncer previo al diagnóstico y 92% para los que no tienen historia de cáncer(17). En este reporte las neoplasias que demostraron un riesgo incrementado en comparación con población general de igual sexo y edad fueron: Leucemia Aguda Mieloblástica (LMA) y Síndrome Mielodisplásico (SMD), riesgo observado versus esperado OR 240 (IC 124.08 - 420). El riesgo de cáncer de pulmón es 1,17 (IC 0,24 a 3,4), cáncer de colon 1,45 (IC 0,17 a 5,23) y cáncer de próstata 0,7 (IC 0,08 a 2,53), sin diferencias estadísticas. Un estudio publicado por Chávez y col en 2015 realizado en Moffitt Cáncer Center en 1269 pacientes con LLC determinó que la prevalencia de 2° neoplasias mieloides está aumentada en esta población. Hubo un 2,4% de SMD/LAM, 86% de los cuales habían recibido tratamiento para LLC. La mediana de tiempo desde el tratamiento de LLC al desarrollo de SMD fue 4,19 años. No hubo relación entre los factores pronósticos de LLC y el desarrollo de SMD. El riesgo de SMD en esta cohorte fue mayor en quienes recibieron Fludarabina o alquilantes. La SG de los pacientes con SMD versus no fue de 7,1 años versus 11,9 (p=0,001)(18). El trabajo de Maddocks-Christianson y col de 2007 evalúa el riesgo de la quimioterapia en el desarrollo de 2° neoplasias linfoides. De 962 pacientes con LLC de la Clínica Mayo, 2,7% tuvieron una 2° neoplasia linfoide con una mediana de seguimiento de 3,3 años. Comparando pacientes tratados versus no, la prevalencia

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Segundas neoplasias en Leucemia Linfoide Crónica

es de 4% vs 2% (p=0,053). En orden de frecuencia se observan DGCB, Manto, Linfoma T cutáneo, Linfoma de Hodgkin, Folicular, linfoma linfoplasmocítico y MALT. En este estudio se determinó que el tratamiento previo con análogos de las purinas aumenta el riesgo de 2° neoplasia linfoide 5,2% versus 1,9% en quienes no lo recibieron (p=0,007)(19).

Screening de 2º neoplasias No hay pautas universales de seguimiento de LLC con respecto a la evaluación de 2° neoplasias. La Sociedad Americana de Hematología propone que se realice un screening apropiado ajustado a cada edad para mama, próstata y colon y estimular el cese del tabaquismo. Dado el riesgo de rápida progresión del cáncer de piel no melanoma recomiendan un seguimiento anual con dermatólogo para todo paciente con LLC(20).

Conclusiones La Leucemia Linfoide Crónica (LLC) es una enfermedad que si bien es incurable tiene una larga expectativa de vida. Las 2° neoplasias ocurren por lo menos 2 veces más frecuentemente que en población que no tienen LLC y su evolución en general es más agresiva. Son la segunda causa de muerte en LLC, 15%. El tratamiento influye en su desarrollo. Si bien no hay un screening estandarizado en el seguimiento de pacientes con LLC con respecto al monitoreo de 2° neoplasias, se recomienda control anual con dermatólogo y vigilancia de los cánceres más frecuentes según edad, sexo y epidemiología local. Recibido: 16/09/2016 Aprobado: 20/04/2017

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Encare clínico y terapéutico

Hiperparatiroidismo primario -Perspectiva actualDra. Gabriela Mintegui*, Dra. Beatriz Mendoza** * Profesora Adjunta. ** Profesora Agregada. Clínica de Endocrinología y Metabolismo. Facultad de Medicina. Universidad de la República Montevideo, Uruguay.

Resumen: el hiperparatiroidismo primario es la causa más frecuente de hipercalcemia en el paciente ambulatorio; si bien recientemente se reconoce una nueva forma de presentación: el hiperparatiroidismo normocalcémico. En la mayoría de los pacientes es asintomático y se llega a su diagnóstico cuando se evalúa el metabolismo fosfocálcico, ante el hallazgo de osteoporosis o baja masa ósea en la densitometría ósea. Su etiología más frecuente es el adenoma paratiroideo. La importancia del diagnóstico temprano de esta enfermedad lleva a la disminución de sus complicaciones a largo plazo tales como la litiasis renal, la osteoporosis con o sin fracturas óseas. El diagnóstico se realiza con la medida de hormona paratiroidea inapropiadamente elevada para un determinado nivel de calcemia. Puede asociarse a hipercalciuria y es importante la medida de vitamina D. Luego del diagnóstico bioquímico, se debe buscar la estructura causante por métodos imagenológicos. Una vez establecida la etiología el tratamiento es quirúrgico; en caso de no poder concretarse se puede realizar tratamiento médico.

Abstract: primary hyperparathyroidism is the most

common cause of hypercalcemia in the outpatients, although the entity of normocalcemic hyperparathyroidism is well known today. In most patients it is asymptomatic and its diagnosis is reached by other examinations such as the application of bone densitometry or other studies of titration of the phosphocalcic metabolism. Parathyroid adenomas are the most common etiologies. The importance of the early diagnosis of this disease leads to the reduction of its complications such as renal lithiasis, osteoporosis, bone fractures. Diagnosis is made with inappropriately high PTH for a given level of calcemia. Hypercalciuria may be associated and vitamin D measurement is important for its correct interpretation. After the biochemical diagnosis, the existence of the causative structure must be determined by imaging methods. Once the etiology is established, the treatment is surgical; in case of not being able to perform it can be performed medical treatment, according to each individualized patient.

Palabras clave: hiperparatiroidismo, aumento de hormona paratiroidea, hipercalcemia, nivel elevado de calcio, parathormona, hormona sintetizada por las células parafoliculares de las paratiroides. Key words: hyperparathyroidism, increased parathyroid hormone, hypercalcemia, high calcium level, parathormona, hormone synthesized by parafolicular cells of parathyroids.

Introducción El hiperparatiroidismo primario (HPP) es un síndrome bioquímico producido por el aumento o la producción inapropiada de hormona paratiroidea (PTH), que puede producir un aumento de la calcemia. (1) Es la causa más frecuente de hipercalcemia en pacientes ambulatorios. Antiguamente se consideraba una E-mail: gabymin@gmail.com, bmendoza61@gmail.com

afección rara, hoy se encuentra entre las enfermedades endócrinas más frecuentes. En la actualidad el HPP se presenta en aproximadamente el 1% de la población adulta, pero afecta a más del 2% después de los 55 años. Se calcula una incidencia mundial que se acerca a los 4 millones de personas. (2) La prevalencia de esta enfermedad en los Estados Unidos y Europa oscila entre 1:1.000 y 1:4.000. (3) Se puede presentar en cualquier etapa de la vida, si bien

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Hiperparatiroidismo primario

afecta más a las mujeres posmenopáusicas, entre 50 y 60 años. Predomina la forma asintomática, la cual puede detectarse ante la solicitud de calcemia total, en la valoración de baja masa ósea (BMO) u osteoporosis (OP) densitométrica o por la presencia de una fractura por fragilidad.

Etiopatogenia

demostrando que estas pacientes tienen incremento de las lipoproteínas proaterogénicas, el índice de masa corporal y los niveles de glucemia, todo lo cual aumenta el riesgo cardiovascular y mejoraría con la realización de la paratiroidectomía. Una nueva entidad, es el HPP normocalcémico (HPPN). En este caso los valores de calcemia se encuentran normales o en el límite superior de la normalidad.

La etiología no está totalmente comprendida, su origen es multifactorial. Existen diferentes genes involucrados según se trate de: • HPP esporádico, que es lo más frecuente, • HPP familiar o asociado a neoplasia endócrina múltiple tipo 1 o 2A (MEN 1 o MEN 2A). Los adenomas únicos representan el 80-85% del total de casos de HPP, la hiperplasia glandular múltiple un 1015%; los adenomas son múltiples de 2-5% de las veces y el carcinoma representa menos del 1%. (2)

La edad al diagnóstico del HPPN es significativamente más alta que la del hipercalcémico, debido probablemente al diagnóstico más tardío de la enfermedad. Se necesitan más estudios que permitan aclarar la evolución natural de esta variante, y establecer factores pronósticos que ayuden a identificar los pacientes que presenten mayor riesgo de complicaciones. Se considera actualmente que esta entidad está subdiagnosticada e infravalorada. (6,7)

Formas de presentación

Manifestaciones clínicas

Se reconocen tres formas de presentación: 1) HPP sintomático, cuando síntomas y signos están presentes. 2) HPP asintomático, es la forma más prevalente en el momento actual, desde que se solicita la medida de calcemia total de forma rutinaria. Se caracteriza por la ausencia de las características clínicas atribuidas clásicamente a la enfermedad. 3) HPP normocalcémico (HPPN), una nueva entidad. En este caso los valores de calcemia se encuentran normales o en el límite superior de la normalidad. Respecto al HPPN poco se sabe sobre su epidemiología, historia natural y manejo, dado que ha sido reconocido recién en el Tercer Taller Internacional sobre el Manejo del Hiperparatiroidismo Primario Asintomático en el año 2008 (Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism).(4) El reconocimiento de este nuevo fenotipo de hiperparatiroidismo primario se sostendría en la teoría que describe una presentación bifásica en su desarrollo clínico, con progresión de una fase con niveles normales de calcio total e iónico y niveles elevados de hormona paratiroidea intacta (PTHi), la fase 1; seguido de una fase más tardía con alteraciones bioquímicas características que dan lugar a la aparición de hipercalcemia, fase 2. Por esta razón se postula que el HPPN sería una forma temprana o leve del HPP clásico. Diversos estudios han demostrado que a pesar de la normocalcemia existirían alteraciones óseas y metabólicas asociadas con el HPPN. Hagström y cols (5) en un análisis de 5202 mujeres postmenopáusicas identificaron 30 casos con HPNN y función renal normal,

Las manifestaciones del HPP pueden deberse por un lado al exceso de PTH y a la hipercalcemia (Ver Tabla 1 y 2), mientras que la severidad de la sintomatología depende del tiempo de evolución de la patología, de la edad y de las comorbilidades asociadas. En la actualidad su presentación es asintomática en el 80% de los casos. (4) Tiempo atrás la presentación habitual era mediante manifestaciones nefrourológicas u osteopatía metabólica grave. Dentro de las primeras, la nefrolitiasis cálcica y nefrocalcinosis con o sin disminución del filtrado glomerular representaba el 40-50% de los casos sintomáticos. En la osteopatía metabólica grave (osteítis fibrosa quística) se podían observar quistes óseos, tumores pardos y fibrosis de los espacios medulares, que en los últimos años son sumamente raros de observar. (8) La afectación ósea es predominantemente del hueso cortical, con mayor deterioro a nivel del tercio distal del radio, si bien puede comprometerse el hueso trabecular, con mayor riesgo de fracturas en esos sitios. Estas manifestaciones corresponden al efecto del aumento de PTH; debido a la hipercalcemia puede haber astenia, miopatía, estreñimiento, náuseas, vómitos, pirosis, reflujo gastroesofágico, poliuria, polidipsia e hipertensión arterial.

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Manifestaciones del hiperparatiroidismo primario • Hipercalcemia • Hipofosforemia • Enfermedad ósea • Hipomagnesemia • Anemia

• Disminución del filtrado glomerular • Nefrolitiasis • Aumento de producción de calcitriol • Acidosis tubula renal proximal • Hiperuricemia, gota Tabla 1

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Gramรณn Bagรณ Levotiroxina

Mintegui G, Mendoza B

En la actualidad las manifestaciones suelen ser menos graves, observándose sobre todo las relacionadas con el aumento de la PTHi.

Diagnóstico Diagnóstico bioquímico La búsqueda de HPP debería ser de rigor en aquellas subpoblaciones consideradas de mayor riesgo: • mujeres postmenopáusicas, • pacientes con antecedentes de urolitiasis, • aquellos con diagnóstico de osteopenia/osteoporosis por densitometría o • con una o más fracturas por fragilidad. (2) Si bien la orientación del diagnóstico de HPP siempre fue la hipercalcemia, dada su nueva forma de presentación, los valores de calcio total en el límite superior pueden sugerir dicha patología, cuando se acompañan de PTHi inapropiadamente elevada para ese valor de calcemia. Por otra parte, entre el 80 y 90% de los pacientes con HPP tiene concentraciones de PTHi elevadas y en un 10 a 20% presentan un valor de PTH por encima del percentil 75 del rango de normalidad. (9) Poblaciones de mayor riesgo: • mujeres postmenopáusicas, • antecedentes de urolitiasis, • diagnóstico densitométrico de baja masa ósea/osteoporosis con una o más fractura por fragilidad. Los datos bioquímicos de hipercalcemia asociada a niveles elevados de PTH o inapropiadamente elevados en relación a la calcemia establecen el diagnóstico. Se recomienda la medición de calcemia total (CaT), (3) con previa corrección de sus valores según albuminemia; la fórmula es la siguiente: Calcio total (mg/dl) - 0,8 x [albúmina (mg/dl) - 4] . Deben realizarse dos medidas de calcio sérico para confirmar el diagnóstico. Ante la sospecha de HPP -por CaT en el límite superior o mayor al límite superior-, la siguiente prueba a realizar

Encare clínico y terapéutico es la determinación de PTHi que se considera patológica cuando se encuentra por encima del percentil 75, en relación al método utilizado. En caso de presentar normocalcemia, es indicativo de HPPN. En esta situación es necesario complementar con la medida de calcio iónico, que debe estar dentro de valor normal para definirse como normocalcémico. El HPP presenta una alta prevalencia de hipovitaminosis D, la cual se ha asociado a una presentación más severa de la patología. Para una correcta interpretación del perfil bioquímico diagnóstico del HPP se recomienda realizar la determinación de 25(OH)D3, la que debería estar entre 20 o 30 ng/mL, según los diferentes autores. (10) Para una correcta interpretación del perfil bioquímico diagnóstico del HPP se debe asociar la medida de 25(OH)D3, que debe estar entre 20 o 30 ng/mL

Diagnóstico etiológico Una vez realizado el diagnóstico bioquímico de HPP, se debe continuar con el diagnóstico de localización etiológica, para ello, las herramientas utilizadas son la ecografía de cuello y el centellograma paratiroideo con Tc-99 MIBI (metoxiisobutilisonitrilo). (11) Cabe mencionar que el estudio imagenológico no es imprescindible para hacer diagnóstico de HPP; se lleva a cabo para facilitar el abordaje quirúrgico (paratiroidectomía). En centros altamente especializados, la cirugía se lleva a cabo aún en ausencia de imagen. La ecografía posee una sensibilidad del 75-78% para detectar un adenoma único, del 34% para hiperplasia glandular y 16% para adenomas múltiples. Los falsos negativos son más frecuentes en adenomas de pequeño tamaño, lesiones ectópicas y cuando coexiste patología nodular tiroidea. Son causa de falsos positivos los nódulos tiroideos posteriores y las adenopatías cervicales. La medicina nuclear dispone del centellograma con Tc-99 MIBI, que por su facilidad de realización y excelentes resultados, hoy se utiliza de manera habitual. Se ha reportado una sensibilidad del 84% para adenomas únicos, 44% para hiperplasia glandular y 29% para

Manifestaciones clínicas por exceso de PTH en HPP Más frecuentes • Anorexia • Fatigabilidad muscular y disfunción del SNC • Dolor abdominal • Estreñimiento • Náuseas, vómitos • Polidipsia, nicturia, poliuria • Síndrome depresivo y confusión mental • Estupor y coma en casos graves

Poco Frecuentes • Miopatía • Pancreatitis • Aumento de secreción de gastrina • Insuficiencia Renal Aguda y Crónica • Diabetes insípida nefrogénica • Acidosis Renal Tubular distal • Acortamiento del intervalo QT Tabla 2

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Hiperparatiroidismo primario

adenomas múltiples. Con respecto a la especificidad, fue reportada en forma general entre 70-85%. El uso de SPECT-CT [unión de una gamma cámara y SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) con una CT (tomografía computarizada)], mejora el rendimiento en su localización y relaciones anatómicas. No se emplean de manera habitual la tomografía axial computada (TAC), la resonancia nuclear magnética (RNM) y la tomografía por emisión de positrones (PET), pero pueden utilizarse en la búsqueda de adenomas paratiroideos más pequeños, o ante sospecha de localización ectópica. (12) En el caso de que el centellograma resulte negativo, puede solicitarse el PET con metionina. Este marcador ha mostrado efectividad en ubicar la estructura responsable cuando otros métodos han fracasado. En nuestro medio este estudio puede ser solicitado en el Centro Uruguayo de Imagenología Molecular (CUDIM).

Tratamiento La paratiroidectomía es el único tratamiento definitivo del HPP. (13) Deben someterse a cirugía todos los pacientes sintomáticos -hipercalcemia, litiasis renal, nefrocalcinosis, alteraciones neuromusculares, fracturas por fragilidad o signos radiológicos de osteítis fibrosa. En el HPP asintomático se recomienda la cirugía cuando se presenta con alguna de las siguientes situaciones: • Menores de 50 años. • Elevación de la calcemia superior a 1 mg/dL sobre el límite superior normal. • Calciuria mayor a 400 mg/24 h más dos factores litogénicos (calciuria, fosfaturia, citraturia, oxaluria y uricosuria).

• Clereance de creatinina menor a 60 mL/minuto. • Diagnóstico de OP clínica o densitométrica. La paratiroidectomía es el único tratamiento definitivo del HPP El uso de mediciones de PTHi rápidas en el intraoperatorio permite asegurar el éxito quirúrgico. Se extirpan las lesiones sospechosas e idealmente se debe medir PTHi a los 5 o 10 y 15 o 30 minutos de extirpada dicha estructura; el descenso de por lo menos el 50% del valor basal de PTH, es interpretado en principio como una extracción de la lesión responsable del HPP. (14) En casos en que no exista indicación quirúrgica, que no se haya localizado estructura responsable, que el terreno del paciente no permita la intervención quirúrgica o se rechace la cirugía, se puede realizar tratamiento médico. Este consiste en colecalciferol en dosis entre 800-2000 UI, según el valor de 25(OH)D3 y bisfosfonatos. Los estudios demuestran que no existe riesgo de aumento de la calcemia con la suplementación con vitamina D diaria. (15)

Conclusiones En vistas a la elevada prevalencia del HPP en la actualidad, es aconsejable su búsqueda en mujeres en la posmenopausia con compromiso óseo densitométrico (ya sea OP o BMO). También hay que considerar estudiar a quienes hayan presentado fractura de puño, debemos recordar que el hueso cortical es el primero en afectarse en el hiperparatiroidismo primario. Recibido: 09/10/2017 Aprobado: 04/11/2017

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Celsius Paricalcitriol Normon

Puesta al día

Síndrome de Realimentación Dr. Marcelo Yaffé*, Dr. Augusto Baccelli**, Dra. Adriana Carlomagno** * Médico Internista. Encargado de la Unidad de Soporte Nutricional Especial del Hospital Pasteur. Ex Presidente de la Sociedad Uruguaya de Nutrición. ** Médico Residente de Medicina Interna del Hospital Pasteur.

Resumen: el Síndrome de Realimentación (SRA), es

una entidad clínica patológica compleja, conocida desde la década de 1940, que ocurre debido a la reintroducción de la nutrición tanto sea vía oral, enteral o parenteral, en pacientes susceptibles producto de un inadecuado aporte, o de una inadecuada valoración previa del paciente y de sus condiciones patológicas. Se trata de una entidad aún poco reconocida y por ende subdiagnosticada, pero que aumenta la morbimortalidad, los costos asistenciales y la estadía hospitalaria debido a alteraciones hidroelectrolíticas, afecciones neurológicas, musculares y cardiovasculares El SRA es prevenible, diagnosticable y tratable. Lo que hace necesario conocerlo para poder actuar oportunamente.

Abstract: the Refeeding Syndrome is a complex

clinical entity, known since the 40’s, which occurs due to the reintroduction of nutrition either oral, enteral or parenteral, in susceptible patients, related to inadequate intake, an inadequate previous assessment of the patient or his pathological conditions. It is an entity still not enough recognized and therefore under diagnosed, that increases the morbidity and mortality, costs of care and hospital stay due to hydroelectrolytic, neurological, muscular and cardiovascular disorders. Reefeding syndrome is preventable, diagnosable and treatable. Therefore, it is necessary to know it to act opportunely.

Palabras claves: realimentación oral, realimentación enteral, realimentación parenteral Key words: oral refeeding, enteral refeeding, parenteral refeeding

Introducción Las complicaciones asociadas a la realimentación en pacientes malnutridos son objeto de conocimiento desde hace ya muchos años. El síndrome de realimentación (SRA) se describe por primera vez en la década del 40 después de la II Guerra Mundial, siendo reconocido hoy en día como una condición médica compleja, producto de la reintroducción de la alimentación (en cualquiera de sus formas, oral, enteral o parenteral), en pacientes con factores de riesgo para su desarrollo. Su importancia radica en que se asocia a un incremento en la morbimortalidad de los pacientes, con mayor tendencia a complicaciones y estancias hospitalarias más prolongadas.

Dr. Yaffé

Dr. Baccelli

E-mail: nutricion.pasteur@asse.com.uy

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Dra. Carlomagno

A pesar de su importancia, estamos, por un lado, poco familiarizados con el reconocimiento del síndrome, siendo subdiagnosticado y por lo tanto subtratado, y a su vez, todavía permanece sin una definición estandarizada y universal y con recomendaciones heterogéneas en sus formas de prevención y tratamiento.

Definición Si bien las definiciones hasta el momento son heterogéneas en los diferentes estudios, nos referimos al síndrome de realimentación como “el conjunto de complicaciones potencialmente mortales, que pueden ocurrir como resultado de las alteraciones hidroelectrolíticas durante la reintroducción nutricional, insuficientemente conducida” . La mayoría de los estudios concuerdan en que la característica bioquímica distintiva es la hipofosfatemia severa. Simultáneamente existen otras alteraciones metabólicas que juntas aumentan el potencial riesgo del desarrollo de este síndrome como la hipopotasemia, hipomagnesemia, hiperglucemia y el déficit de tiamina. Los pacientes con mayor riesgo son los desnutridos, los que han pasado largos períodos de ayuno y los pacientes críticos, en quienes se suman otras condiciones comórbidas adyuvantes. en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 184-192

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Yaffé M, Baccelli A, Carlomagno A

Epidemiología En las distintas series estudiadas la incidencia del SRA en pacientes con desnutrición ronda entre un 20-40%. Esto se debe a la heterogeneidad de los criterios utilizados para su definición. Existen patologías, tanto crónicas como agudas, donde se describe mayor incidencia. Estas deben ser conocidas por el clínico para prevenirlo al iniciar la nutrición, ya sea oral, parenteral o enteral. El recuadro a continuación exhibe algunas de estas condiciones a las que se podría agregar: desnutrición ligada a enfermedades crónicas en etapa avanzada (caquexia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cirrosis), ayuno de 7 a 10 días, y descompensaciones diabéticas hiperosmolares (Ver Tabla 1). • Anorexia nerviosa • Mantenimiento (↓P) en nutrición parenteral total • Marasmo clásico • Ayuno prolongado • Kwashiorkor clásico • Sueroterapia prolongada • Desnutrición crónica • Ayuno corto (5-7 días) en pacientes con estrés catabólico y pérdidas aumentadas de iones (p. ej., fístulas intestinales) • Alcoholismo • Obesidad mórbida tras cirugía bariátrica • Pacientes oncológicos Tabla 1

Fisiopatología El ayuno prolongado y la consiguiente deprivación de hidratos de carbono desencadenan una respuesta metabólica, hormonal y de la composición corporal,

que tiene por objetivo asegurar la viabilidad de los parénquimas nobles. Es necesario considerarla para evitar el síndrome de realimentación. Desde el punto de vista metabólico al cabo de 72 h de ayuno se agotan los depósitos de glucógeno, y la gluconeogénesis se estimula a partir de aminoácidos, lactato y glicerol. De prolongarse el ayuno hay una disminución del nivel de insulina, producto del descenso de los picos glucémicos que provoca la alimentación, y se favorece la lipólisis (cuyo principal inhibidor es la insulina). Su principal objetivo es la obtención de ácidos grasos libres que a nivel periférico son metabolizados para la producción de energía, y a nivel hepático sirven de sustrato para la producción de cuerpos cetónicos utilizados por algunos parénquimas como el cerebro como sustrato energético (fenómeno de cetoadaptación) (Ver Tabla 2). Este proceso tiene por objetivo el aporte de sustrato energético, preservando el catabolismo muscular y la consecuente pérdida de masa muscular. De perpetuarse este mecanismo y saturarse la capacidad oxidativa de las células sobre los cuerpos cetónicos, se produciría la acidosis metabólica. Entre las respuestas adaptativas hormonales, el principal cambio hormonal está dado por el descenso de insulina, con disminución de las vías anabólicas incluyendo disminución del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), de la triyodotironina, descenso de gonadotrofinas y de los niveles de leptina, junto a un aumento de las hormonas contrarreguladoras como glucagón, hormona de crecimiento y cortisol. El cambio en la composición corporal se refleja en una disminución de peso, pero con redistribución. Hay un incremento en el agua extracelular y descenso de la masa muscular. La cantidad total de algunos electrolitos (potasio, fósforo, magnesio) está descendida, pero se mantienen sus concentraciones plasmáticas. Al iniciar la nutrición, fundamentalmente si ésta se basa en el aporte de hidratos de carbono, se produce un

Tabla 2

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Síndrome de Realimentación

Tabla 3

cambio drástico en el metabolismo, con un incremento en la secreción de insulina que desencadena el ingreso al medio intracelular de glucosa y micronutrientes (fósforo, potasio, magnesio y vitaminas), fundamentalmente a nivel hepático y muscular. La insulina además, tiene un efecto antinatriurético en el túbulo renal, contribuyendo a una rápida expansión del espacio extracelular que puede favorecer el desarrollo de sobrecarga de volumen. Se produce también un aumento de la conversión de T4 a T3, que origina un incremento en el gasto energético. Estas alteraciones hidroelectrolíticas explican las manifestaciones clínicas que caracterizan al SRA (Ver Figura 1 y Tabla 3).

nerviosa concluye que pesos corporales más bajos, la desarrollan con mayor frecuencia. A los 2-3 días de iniciada la renutrición se pueden observar alteraciones en el metabolismo del fósforo. Con concentraciones plasmáticas menores a 1-2 mg/ dl se producen disfunción cardíaca, hematológica, del sistema nervioso central y músculo esquelético. La tasa de mortalidad de los pacientes con hipofosfatemia grave se eleva al 30%.

Manifestaciones clínicas

Sistema Cardiovascular

Dentro de las disionías mencionadas la hipofosfatemia es la que aparece con mayor incidencia (14%). Un estudio multicéntrico realizado en pacientes con anorexia

La desnutrición genera atrofia en los miocitos por depleción de ATP así como hipocontractilidad. La reposición con hidratos de carbono conlleva retención de agua, lo

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Repercusiones de la hipofosfatemia

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que sumado al aporte exógeno de fluidos determina falla cardíaca congestiva, hipotensión, bajo gasto, shock y muerte, y ocasionalmente derrame pericárdico. En 20% de pacientes que concomitantemente presentan hipopotasemia e hipomagnesemia, presentan arritmias ventriculares que determinan su muerte.

Sistema Hematológico La hipofosfatemia provoca un descenso en el ATP y 2,3DPG intraeritrocitario, conduciendo al aumento de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, con la consecuente disminución en la liberación de O2 a los tejidos periféricos. La caída del ATP intraeritrocitario provoca esferocitosis reversible, con un incremento en la rigidez de la membrana celular, lo que contribuye a empeorar la hipoxia tisular, ya que dificulta el paso de los eritrocitos a través de los capilares y favorece la aparición de anemia hemolítica por destrucción del eritrocito. Conjuntamente puede haber trombocitopenia, trastornos en la agregación plaquetaria y hemorragias secundarias de menor entidad. En la serie blanca se detecta en algunos pacientes alteración de la función quimiotáctica, fagocítica y bactericida, incrementando el riesgo de infecciones graves en pacientes de alto riesgo.

Aparato Respiratorio La disfunción respiratoria en pacientes con hipofosforemia es secundaria al descenso de la glucólisis y a la Sistema/ órganos

Hipopotasemia Arritmias Alteraciones ECG

Cardíaco

Gastrointestinal Estreñimiento Íleo

Hipomagnesemia Arritmias Taquicardias

caída en los valores de ATP en los músculos respiratorios donde se altera la contractilidad diafragmática.

Sistema Nervioso Se ha sugerido que la hipoxia tisular secundaria a la anemia hemolítica y el aumento de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno podría ser la causa de algunas de las alteraciones neurológicas, además del descenso de los niveles de tiamina. Se han descrito: parálisis de pares craneales, parestesias, cansancio, tetania, alucinaciones, delirio, convulsiones, letargia, confusión y coma. En algunos pacientes puede aparecer un cuadro similar al síndrome de GuillainBarré.

Sistema Músculo Esquelético Puede manifestarse clínicamente como debilidad, mialgias, rabdomiólisis o debilidad diafragmática. Son causadas por la depleción de ATP en el miocito, y probablemente por alteraciones de la creatinkinasa que provocan la ruptura celular.

Complicaciones Las complicaciones derivadas de la realimentación son esencialmente alteraciones electrolíticas, deficiencias vitamínicas, alteraciones del equilibrio agua y sodio y del metabolismo hidrocarbonado. Hipofosfatemia ICC Arritmias Miocariopatía

Estreñimiento/diarrea Anorexia Anorexia Vómitos Dolor abdominal Anemia hemolítica Hemorragias Alteraciones de 3 series

Hematológico

Metabólico

Alcalosis metabólica Hipocalcemia IHC

ICC. Edemas Arritmias

ICC Hipotensión

Hígado graso

Hiperglucemia Alcalosis metabólica

Pulmonar

Depresión respiratoria

Parálisis arreflexica Parestesias Parálisis de pares craneales Confusión–coma Parálisis muscular Rabdomiólisis Insuficiencia respiratoria

Renal

↓ FGR ↓ UC Poliuria Mioglobinuria

Pérdidas de K en orina (secundarias a hipocalcemia)

Necrosis tubular y rabdomiólisis Acidosis tubular

Arreflexia Neuromuscular Parestesias Calambres Parálisis

Confusión Parestesias Calambres Irritabilidad Temblor Ataxia Tetania

Intolerancia a fluidos/glucosa

Déficit de tiamina

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Edema Pulmonar Derrame pleural -

Insuficiencia respiratoria Diuresis osmótica Pérdidas de bicarbonato y glucosa 187

Alfa FM

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Figura 1

Las manifestaciones clínicas son debidas en la mayoría de los casos a la asociación de diversas alteraciones, por lo que deben valorarse en su conjunto.

Hipofosfatemia El déficit de fósforo en una alimentación equilibrada es raro ya que se absorbe casi en el 90%. Los mecanismos de la hipofosfatemia son disminución de la ingesta, alteración de la absorción, incremento de las pérdidas renales y extrarrenales, además de la recaptación intracelular. El anabolismo proteico y la glucólisis promueven la recaptación intracelular de fósforo y ésta se incrementa con la administración de hidratos de carbono e insulina. La hipofosfatemia, además, empeora si existe alcalosis respiratoria o tras la administración de diversos fármacos (por ej.: antiácidos, insulina, alcohol, etc.). Recordemos que el fósforo es necesario para la función normal de las tres series hematológicas y para la síntesis de ATP, aparte de ser esencial para la función enzimática en los sistemas nerviosos central y periférico, y en el tejido muscular. Si la reposición no es adecuada, se pueden producir las complicaciones mencionadas más arriba, potencialmente graves.

Hipomagnesemia El magnesio es el principal catión bivalente intracelular y es necesario para mantener la función celular. En condiciones normales la absorción de magnesio es superior al 70% y su déficit es inusual. Durante la realimentación es frecuente la hipomagnesemia como resultado de la administración excesiva de hidratos de carbono. La hipomagnesemia grave provoca arritmias cardíacas y alteraciones neuromusculares diversas.

Hipopotasemia El potasio es el catión intracelular más importante y es esencial para el mantenimiento del potencial de las membranas celulares, que junto con el sodio y el cloro son importantes para mantener el equilibrio hídrico, osmótico y ácido-base. Los efectos de la hipopotasemia son mayores si se asocian a hipofosfatemia. Los hallazgos clínicos más frecuentes de la hipopotasemia incluyen arritmias, potenciación del efecto digitálico, afectación neuromuscular diversa, síntomas digestivos, alcalosis metabólica e incluso insuficiencia renal.

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Síndrome de Realimentación

Déficit de tiamina La tiamina es un cofactor enzimático esencial en el metabolismo intermediario de los hidratos de carbono. Existe depleción de tiamina en los pacientes con desnutrición crónica, en especial en los alcohólicos. Es una vitamina hidrosoluble, de vida media muy corta, y las reservas orgánicas son escasas, por lo que algunos pacientes con déficit parcial desarrollan la deficiencia con rapidez. Al iniciar soporte nutricional con soluciones hipertónicas de hidratos de carbono, el consumo intracelular de tiamina se intensifica y aparece un déficit caracterizado por la encefalopatía de Wernicke (ataxia, disfunción vestibular, oftalmoplejía, confusión y coma) y afectación cardiológica con el desarrollo de edemas e insuficiencia cardíaca congestiva.

Metabolismo de agua y sodio La presencia de edema en algunos pacientes sometidos a realimentación es la expresión de un incremento del volumen extracelular. La retención de agua, efecto de la disminución de la contractibilidad miocárdica, se incrementa en relación con la carga excesiva de hidratos de carbono, que provoca retención de agua y sodio, y en consecuencia, expansión del volumen extravascular. La hiperinsulinemia secundaria produce un efecto directo de retención de agua y sal, que agrava el problema.

Metabolismo de la glucosa y las grasas El aporte excesivo de glucosa en la realimentación es responsable, directa o indirectamente, de muchas de las complicaciones del SRA, fundamentalmente el aumento del volumen extracelular, la aparición de insuficiencia cardíaca, el déficit de fósforo, magnesio y potasio, además de las deficiencias vitamínicas asociadas. La presencia de esteatosis hepática también se ha relacionado con la administración de hidratos de carbono. La hiperglucemia secundaria se asocia asimismo a diuresis osmótica con deshidratación, situaciones hiperosmolares, cetoacidosis e hipertrigliceridemia. Esta última incrementa el coeficiente respiratorio y puede provocar retención de dióxido de carbono e insuficiencia respiratoria grave.

Prevención Lo ideal es prevenir la aparición del SRA, por lo cual en todo paciente debemos considerar la siguiente conducta: 1) Valoración médica-nutricional completa antes de iniciar el soporte nutricional buscando factores de riesgo de síndrome de realimentación como ya fue explicado. 190

2) Análisis de laboratorio, antes y durante la realimentación en forma rutinaria y periódica incluyendo hemograma y parámetros bioquímicos completos (niveles en sangre de potasio, magnesio y potasio, y de ser posible su determinación en orina). 3) Corregir el equilibrio hídrico y las anomalías electrolíticas (especialmente fósforo, magnesio y potasio) antes de iniciar el aporte de nutrientes. 4) Evitar la sobrealimentación iatrogénica. El requerimiento de glucosa mínimo de un adulto de 70 kg para suprimir la gluconeogénesis, ahorrar proteínas y aportar combustible al sistema nervioso central es de 100-150 g/día. El objetivo de aporte proteico promedio se sitúa en 1,2-1,5 g/kg/día, aunque habrá pacientes con requerimientos aumentados o disminuidos. 5) Iniciar la repleción nutricional con precaución, que ronda entre el 20 al 25 % de las necesidades calculadas en el primer día e incrementar gradualmente el aporte hasta alcanzar el objetivo total en 5 días, promediamente según las distintas series. 6) Suplementación empírica de electrolitos antes y durante el soporte nutricional es una adecuada medida para evitar correcciones posteriores en gran escala. Se necesita proporcionar un mínimo de 10-15 mmol de fosfato por cada 1.000 kcal para mantener concentraciones séricas normales en pacientes con función renal normal. Los pacientes con desnutrición severa, enfermedades críticas, traumatismos o quemaduras pueden tener una depleción del fosfato corporal total, lo mismo que de potasio y magnesio, por lo que sus requerimientos serán más altos. Después del inicio del apoyo nutricional, los electrolitos se suplementarán en función de sus concentraciones séricas y de la respuesta al tratamiento sustitutivo. 7) La restricción de sodio (< 1 mmol/kg/día) y líquidos para evitar la sobrecarga de volumen y con ello edemas y falla cardíaca. La restricción de líquidos será tal que permita mantener la función renal adecuada, sustituya las pérdidas sensibles e insensibles y evite la ganancia neta de agua o peso. 8) Suplementación de vitaminas en especial las hidrosolubles. Los preparados parenterales industriales aportan los requerimientos multivitamínicos recomendados. Debería administrarse B1 a dosis de 50-100 mg/día por vía intravenosa (I/V), o 100 mg/ día por vía oral (V/O) durante 5-7 días en pacientes en riesgo de déficit de esta vitamina o de desarrollar SRA. Esta es una práctica segura, barata y puede prevenir complicaciones. 9) Monitorización clínica del paciente es fundamental y debe ser una práctica de rutina, que muchas veces, en la evolución del paciente puede sustituir los exámenes paraclínicos. en Medicina • Noviembre 2017; Año XXVI Nº 51: 184-192

Puesta al día

Yaffé M, Baccelli A, Carlomagno A

Tratamiento Si se diagnostica SRA debe suspenderse de forma inmediata el soporte nutricional al paciente. El tratamiento incluirá las medidas de apoyo necesarias (tratamiento de manifestaciones cardiovasculares, respiratorias, etc.) y la corrección de las anomalías electrolíticas. También debe administrarse una dosis de 100 mg de tiamina I/V en caso de cambios neurológicos. La nutrición podrá reintroducirse cuando el paciente esté asintomático y estable. Se recomienda reiniciar el apoyo nutricional a un ritmo bajo (aproximadamente el 50 % del ritmo al que se había iniciado previamente), realizar una progresión lenta a lo largo de 4-5 días, suplementar electrolitos y vitaminas de forma apropiada y monitorizar estrictamente al paciente.

Tratamiento de la hipofosfatemia El tratamiento de la hipofosfatemia depende de su magnitud, de la presencia o no de síntomas y de la ruta de administración de que dispongamos (enteral o parenteral). Algunos autores consideran que no es necesario tratarla excepto que el paciente esté sintomático o el nivel de fosfato sérico sea < 0,3 mmol/L (1 mg/mL). Los pacientes con hipofosfatemia leve o moderada, asintomáticos y con tracto gastrointestinal funcionante podrían tratarse con fosfato oral, teniendo en cuenta que puede causar diarrea. Aquellos sujetos con déficit severo, sintomáticos, o en los que no se pueda usar el tracto digestivo, recibirán suplementación I/V. Las dosis que se recomiendan son empíricas, puesto que los valores séricos de fosfato no se correlacionan con las reservas corporales totales y no existe forma de predecir la respuesta a la reposición. Esto hace necesario un seguimiento clínico y analítico muy estrecho. Una posible pauta de reposición de fosfato I/V sería: • 0,08-0,16 mmol/kg de peso con fosfato sérico de 2,3 - 2,7 mg/dl • 0,16-0,32 mmol/kg de peso con fosfato sérico de 1,5 - 2,2 mg/dl • 0,32 - 0,64 mmol/kg de peso con fosfato sérico < 1,5 mg/dl. La dosis calculada debe administrarse en 4-6 h, sin sobrepasar una velocidad de 7 mmol de fosfato/h. Está contraindicada la administración de fosfato I/V en pacientes con hipercalcemia, por el riesgo de calcificación metastásica, o con hiperpotasemia. Los efectos secundarios son: hiperfosfatemia, hipocalcemia, tetania, hipotensión, hiperpotasemia, hipernatremia y calcificación metastásica. Así, algunos autores recomiendan

suspender su administración cuando se alcanzan valores séricos de 1-2 mg/dl; otros, sin embargo, continúan la suplementación hasta que el paciente está asintomático o la concentración de fosfato sérico está en el rango normal.

Tratamiento de la hipopotasemia La suplementación de potasio puede realizarse por V/O o I/V. Se utiliza la ruta I/V para tratar pacientes con déficit severo, sintomáticos o en los que no puede usarse el tracto digestivo. Hay que tener en cuenta que el potasio oral puede provocar efectos secundarios gastrointestinales (cólicos, diarrea). Se recomienda administrar inicialmente 1,2-1,5 mEq/kg, aunque en casos de depleción grave puede necesitarse hasta 2,5 mEq/kg, ajustando las dosis en función de la respuesta clínica y la concentración sérica. El potasio I/V no debe administrarse de forma rápida. Se consideran seguras velocidades de administración de 10-20 mEq/h, con un máximo de 40 mEq/h. Si la velocidad es superior a 10 mEq/h se recomienda usar una vía central y realizar monitorización cardíaca simultánea. La concentración de potasio en las soluciones no debe superar los 80 mEq/L cuando se van a infundir por vena periférica y los 120 mEq/L en el caso de vías centrales.

Tratamiento de la hipomagnesemia La hipomagnesemia severa (magnesio < 1 mg/dl) se asocia a un déficit de magnesio corporal total de 1-2 mEq/ kg. Los suplementos orales se absorben mal y ocasionan diarrea y molestias gastrointestinales. Debe realizarse tratamiento I/V en pacientes sintomáticos o con hipomagnesemia grave. De forma empírica, se recomienda: • En pacientes asintomáticos con hipomagnesemia leve-moderada, administrar 8-32 mEq de magnesio, hasta un máximo de 1 mEq/kg • En pacientes sintomáticos con hipomagnesemia severa 32-64 mEq de magnesio, hasta un máximo de 1,5 mEq/kg. La eliminación renal de magnesio es rápida (el 50 % de la dosis I/V administrada se elimina en orina) y el equilibrio entre el espacio intra y extravascular se alcanza de forma lenta, por ello se recomienda infundirlo a velocidad baja y monitorizar las cifras plasmáticas 12-24 h tras la reposición. Habitualmente, las dosis de hasta 6 g de sulfato magnésico (1 g de sulfato magnésico contiene 8 mEq de magnesio) se administran en 6-12 h y en 12-24 h las dosis superiores, sin sobrepasar una velocidad máxima de 1 g de sulfato de magnesio/h y una dosis máxima de 12 g. Excepcionalmente, en casos de hipomagnesemia severa sintomática pueden llegar a administrarse 32 mEq de magnesio en 4-5 min.

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Síndrome de Realimentación

La reposición de fosfato, potasio y/o magnesio en pacientes diagnosticados de SRA, y que además presenten alteración de la función renal, habrá de realizarse de forma cuidadosa. Así, en aquellos con aclaramiento de creatinina < 50 mL/min, creatinina ≥ 2 mg/dl u oligoa-

nuria que no se sometan a terapia renal sustitutiva, se debería administrar inicialmente ≤ 50 % dosis empírica calculada de estos electrolitos. Recibido: 12/10/2017 Aprobado: 08/11/2017

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