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PARTE 3 FUNÇÕES DE PROTEÍNAS
Proteína quinase dependente de calmodulina
Proteína fosfatase
Pi
Domínio inibitório COOH
P
Ca2+ independente (50-80% ativa)
Calmodulina
Inativa NH2 Domínio catalítico
FIGURA 13.31 Papel de calmodulina e proteína quinases reguladas por calmodulina nas cascatas de sinalização intracelular reguladas por Ca2+. Redesenhado com base em figura de Alberts, B., et al. Molecular Biology of the Cell, 4th ed. New York: Garland, 2002. Principais classes de fosfolipases usadas durante transdução de sinal mediada por receptor.
+Ca2+ +Ca2+/calmodulina
Ca2+
ADP P
ATP
Autofosforilação Totalmente ativa
Ativada
nal) podem fosforilar uma ampla faixa de proteínas substratos. Alterar a atividade dessas proteínas é o mecanismo primário, pelo qual Ca 2+ aumentado altera o comportamento celular. CaM-quinase II também se autofosforila quando ligada a calmodulina. Embora Ca 2+ citosólico seja só transitoriamente aumentado em resposta à ativação de receptores de superfície celular, esta autofosforilação de CaM-quinase II permite que permaneça ativa muito depois do Ca 2+ citosólico ter voltado ao nível de linha basal. CaM-quinases podem fosforilar e modular uma ampla faixa de enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis e proteínas regulatórias de genes.
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13.12 TRANSDUÇÃO DE SINAL BASEADA EM FOSFOLIPÍDEOS Metabolismo Regulado de Fosfolipídeos como um Componente de Vias Intracelulares de Sinalização Transdução de sinal por muitos receptores de superfície celular envolve ativação de uma ou mais fosfolipases que catalisam a hidrólise de diferentes classes de fosfolipídeos (p. ex., fosfolipídeos de inositol ou colina). Várias importantes classes de enzimas efetoras fosfolipases catalisam a produção de diferentes produtos que atuam como segundos mensageiros ou reguladores de produção de segundos mensageiros (Figura 13.32). Enzimas fosfolipases C (PI-PLC) hidrolisam fosfolipídeos de inositol gerando inositol
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fosfatos e diacilgliceróis como segundos mensageiros. Inositol fosfolipídeos podem ser mais fosforilados por fosfoinositídeo-3-quinase (PI-3K) para produzir fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3), outro segundo mensageiro. Enzimas fosfolipases D (PLD) hidrolisam predominantemente fosfolipídeos de colina ou etanolamina para produzir ácido fosfatídico, que é subseqüentemente metabolizado por ácido fosfatídico fosfo-hidrolases (PAP) para gerar o segundo mensageiro diacilglicerol. Enzimas fosfolipases A2 (PLA2) atacam vários fosfolipídeos para produzir ácidos graxos livres, como ácido araquidônico e liso-fosfolipídeos.
Regulação de Fofolipase C e Fosfolipase D Como descrito anteriormente para transdução de sinal baseada em Ca 2+, muitos receptores acoplados a proteína G e receptores tirosina quinases estimulam a liberação de Ca 2+ do retículo endoplasmático por meio de ativação da produção de 1,4,5-inositol trisfosfato (IP3). Este segundo mensageiro solúvel em água é derivado da hidrólise de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2), um fosfolipídeo de membrana relativamente minoritário que é gerado por múltiplas fosforilações do resíduo de inositol do fosfatidilinositol. Esta hidrólise de PIP2 é catalisada por uma família de fosfolipases tipo C (PLC) com alta seletividade para inositol fosfolipídeos (Figura 13.32). É importante apreciar que a hidrólise de PIPs por uma PLC gera dois segundos mensageiros diferentes: (1) o produto solúvel IP3 e (2) diacilglicerol (DAG), um segundo mensageiro hidrofóbico. Enzimas PI-PLCβ são ativadas por interação com subunidades α de proteínas G da família Gq /11 ou as subunidades βγ
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