Expert View Point
Avances en el tratamiento neoadyuvante del cĂĄncer de mama HER2+. Estrategias para aumentar la eficacia y la conveniencia Dr. Gustavo Ismael Investigador del estudio Hannah. Hospital Amaral Carvalho, JaĂş, San Pablo, Brasil.
Herceptin® SC Trastuzumab. Indicaciones: Cáncer de Mama Herceptin está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico HER2 positivo: a) Como monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido por lo menos dos regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastásica. La quimioterapia previa debe haber incluido por lo menos una antraciclina y un taxano, excepto que estos tratamientos no estén indicados en los pacientes. Los pacientes con receptores hormonales positivos también deben haber fracasado al tratamiento hormonal, excepto que éste no esté indicado. b) En combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica y en los cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas. c) En combinación con docetaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica. d) En combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico y receptor hormonal positivo, que no hayan sido previamente tratadas con trastuzumab. Herceptin está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama precoz HER2 positivo: a) Después de cirugía, quimioterapia (adyuvante o neoadyuvante) y radioterapia (si corresponde). b) Después de quimioterapia adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel. c) En combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino. d) En combinación con quimioterapia neoadyuvante seguido de tratamiento en adyuvancia con Herceptin para enfermedad localmente avanzada (incluyendo enfermedad inflamatoria) o tumores > 2 cm de diámetro. Posología y formas de administración: Herceptin debe ser empleado únicamente en pacientes cuyos tumores sobreexpresen la proteína HER2 o presenten amplificación del gen HER2 determinados mediante un método exacto y validado. Para asegurar resultados exactos y reproducibles, el test debe ser realizado en un laboratorio especializado que pueda garantizar la validación de los procedimientos de valoración. El tratamiento con Herceptin únicamente debe iniciarse por un especialista con experiencia en la administración de quimioterapia, y debe ser administrado solamente por un profesional de la salud. El reemplazo por cualquier otro agente biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor. Es importante revisar el prospecto de envase del producto para asegurarse que la formulación correcta (intravenosa o subcutánea) que será administrada al paciente coincide con la prescripción. Herceptin formulación subcutánea no está destinado para la vía intravenosa y se debe administrar sólo a través de una inyección subcutánea. La dosis fija recomendada para Herceptin formulación subcutánea es de 600 mg/5 ml independientemente del peso corporal del paciente. No se requiere dosis de carga. Esta dosis debe ser administrada subcutáneamente durante aproximadamente 2-5 minutos cada tres semanas. El lugar de administración debe ser alternado entre el muslo derecho y el izquierdo. Las nuevas inyecciones deben ser aplicadas al menos a 2,5 cm del sitio de la inyección anterior y nunca en áreas en donde la piel está roja, sensible, dura o presenta hematomas. Durante el curso del tratamiento con Herceptin formulación subcutánea, se recomienda utilizar sitios diferentes para administrar otros medicamentos por vía subcutánea. Los pacientes deben ser observados durante seis horas después de la primera inyección y dos horas luego de las inyecciones siguientes por signos o síntomas de reacciones relacionadas con la administración Los pacientes con cáncer de mama metastásico deben recibir tratamiento con Herceptin hasta progresión de la enfermedad. Los pacientes con cáncer de mama precoz deben ser tratados con Herceptin durante 1 año o hasta la recurrencia de la enfermedad, lo que ocurra primero. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al trastuzumab, a las proteínas murinas o a cualquiera de los excipientes; disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxígeno. Precauciones y advertencias: Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del producto debe estar claramente registrado (o mencionado) en la historia clínica del paciente. Reacciones adversas: Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha con el uso de Herceptin (formulación intravenosa y formulación subcutánea) se encuentran disfunción cardíaca, reacciones relacionadas con la administración, hematotoxicidad (en particular neutropenia), infecciones y eventos adversos pulmonares. El perfil de seguridad de Herceptin formulación subcutánea (evaluado en 298 y 297 pacientes tratados con las formulaciones intravenosa y subcutánea, respectivamente), a partir del ensayo pivotal en cáncer de mama precoz, fue
en general similar al perfil de seguridad conocido de la formulación intravenosa. Se reportaron con una frecuencia mayor para la formulación subcutánea reacciones adversas serias (muchas de las cuales fueron identificadas debido a la hospitalización del paciente o la prolongación de ésta). Reacciones adversas reportadas con el uso de Herceptin, solo o en combinación con quimioterapia, en ensayos clínicos pivotales y en la etapa de poscomercialización: neumonía, sepsis neutropénica, cistitis, herpes zoster, infección, gripe, nasofaringitis, sinusitis, infección cutánea, rinitis, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario, erisipela, celulitis, sepsis, progresión de la neoplasia maligna, progresión de la neoplasia, neutropenia febril, anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, hipoprotrombinemia, hipersensibilidad, reacción anafiláctica, shock anafiláctico, disminución de peso, anorexia, hiperpotasemia, ansiedad, depresión, insomnio, pensamiento anormal, temblor, vértigo, cefalea, neuropatía periférica, parestesia, hipertonía, somnolencia, disgeusia, ataxia, paresia, edema cerebral, conjuntivitis, lagrimeo aumentado, sequedad ocular, papiledema, hemorragia retinal, sordera, dismunución de la presión sanguínea, aumento de la presión sanguínea, latido irregular del corazón, palpitaciones, aleteo cardíaco, disminución de la fracción de eyección, insuficiencia cardíaca congestiva, taquiarritmia supraventricular, cardiomiopatía, derrame pericárdico, shock cardiogénico, pericarditis, bradicardia, ritmo de galope, sofocos, hipotensión, vasodilatación, sibilancias, disnea, tos, epistaxis, rinorrea, asma, alteración pulmonar, faringitis, derrame pleural, neumonitis, fibrosis pulmonar, dificultad respiratoria, insuficiencia respiratoria, infiltración pulmonar, edema pulmonar agudo, sindrome de dificultad respiratoria aguda, broncoespasmo, hipoxia, disminución de la saturación de oxígeno, edema laríngeo, ortopnea, edema pulmonar, diarrea, vómitos, náuseas, hinchazón labial, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, pancreatitis, hemorroides, sequedad de boca, lesión hepatocelular, hepatitis, sensibilidad del hígado, ictericia, insuficiencia hepática, eritema, erupción cutánea, hinchazón de cara, alopecía, acné, sequedad de piel, equimosis, hiperhidrosis, erupción máculopapular, alteración de las uñas, prurito, onicoclasia, dermatitis, urticaria, angioedema, artralgia, tensión muscular, mialgia, artritis, dolor de espalda, dolor óseo, espasmos musculares, dolor de cuello, dolor en las extremidades, trastornos renales, glomerulonefritis membranosa, glomerulonefropatía, insuficiencia renal, oligohidramnios, mastitis, astenia, dolor torácico, escalofríos, fatiga, síntomas gripales, reacción relacionada con la infusión, dolor, fiebre, inflamación de la mucosa, edema periférico, malestar, edema, contusión. Poblaciones especiales de pacientes: No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Sin embargo, en un análisis farmacocinético de la población, la edad y la insuficiencia renal no afectaban la biodisponibilidad de trastuzumab. No existe un uso relevante de Herceptin en la población pediátrica. Sobredosificación: Se han administrado dosis fijas únicas de hasta 960 mg de la formulación subcutánea de Herceptin y no se observaron efectos adversos. Conservación: Los viales deben conservarse en heladera entre 2° C a 8° C. No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para proteger su contenido de la luz. Una vez que Herceptin formulación subcutánea es retirado de la heladera debe ser administrado dentro de 6 horas y debe mantenerse a una temperatura inferior a 25° C. El medicamento es física y químicamente estable durante 48 horas a 2°C a 8°C una vez transferido desde el vial a la jeringa, y posteriormente, 6 horas a temperatura ambiente (inferior a 25°C) con luz natural difusa. Como Herceptin no contiene ningún conservante antimicrobiano, desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Herceptin formulación subcutánea es de uso único. Presentación: Vial de 6 ml, con 5ml de solución para inyección subcutánea, con 600 mg (120 mg/ml) de trastuzumab. Nota: “Este medicamento debe ser utilizado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica”. Resumido de prospecto aprobado por Disposición ANMAT Nº ------- del (fecha). Incluye información de: NP + EMA + ANMAT C004 + CDS: 12.0C + CDS: 13.0S + CDS: 13.1S.
Avances en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER2+. Estrategias para aumentar la eficacia y la conveniencia Dr. Gustavo Ismael Investigador del estudio Hannah. Hospital Amaral Carvalho, Jaú, San Pablo, Brasil. La terapia anti-HER2 ha conocido un espectacular desarrollo desde la publicación de los primeros estudios en enfermedad metastásica, pasando luego al desarrollo en enfermedad temprana, adyuvancia, neoadyuvancia, la aparición de nuevos agentes, hasta la nueva formulación subcutánea de trastuzumab.
TERAPIA ANTI- HER2 de Trastuzumab IV a Trastuzumab SC, Pertuzumab y T-DM1
EBC
HERA Trial3
2001 H0648g Trial1
NCCTG N9831/NSABP N9831/ B31 Trials4
BCIRG 0066
2005
2011
M77001 Trial2
Cleopatra Trial7
H HannaH H TTrial i l EBCC 20128,9
2012 Emilia Trial ASCO 201210
MBC 1. Slamon DJ, et al. 2001; 2. Marty M, et al. 2005; 3. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005; 4.Romond E et al. 2005; 5.Hurvitz SA et al. 2011; 6. Slamon DJ, et al. 2011; 7. Baselga J et al. 2012;8. Jackisch C et al. EBCC 2012; 9. Ismael G et al. Lancet Oncol 2012; Blackwell et al. ASCO 2012.
Lapatinib El lapatinib, una pequeña molécula que inhibe la señalización de la vía HER2 a nivel intracelular, ha demostrado su utilidad en el tratamiento del cáncer de mama avanzado HER2+. Esto ha llevado a investigarlo en neoadyuvancia. El estudio Neo-ALTTO evaluó la combinación de paclitaxel con terapia anti-HER2 única o combinada (trastuzumab y/o lapatinib). En él, se observó una mayor incidencia de diarrea, toxicidad hepática y neutropenia asociada al lapatinib.
Avances en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER2+
3
Seguridad Número (%) de pacientes con AEs de grado mayor o igual a 3
L
T
L+T
(n = 154)
(n = 149)
(n = 152)
Diarrea
34 (47.2)
32 (42.7)
35 (46.1)
60
Hepático*
13 (18.1)
7 (9.3)
13 (17.1)
50
Neutropenia
14 (19.4)
9 (12.0)
9 (11.8)
3 (4.2)
4 (5.3)
9 (11.8)
70 p = 0.0001 p = 0.001
% de Respuesta
Enfermedades de la piel
EFICACIA – pCR y tpCR
51,3
40
46,9
p = 0.34 p = 0.13
30 20
24,7
29,5
27,6 20,0
10 0
*Incluye 2 pacientes con los criterios de la ley de Hy en T, y un paciente en L.
• Sin mayores disfunciones cardíacas • Una muerte en L+T inmediatamente después del final del tratamiento.
L
T
L+T
L
T
L+T
N = 154
N = 149
N = 152
N = 150*
N = 145*
N = 145*
pCR
tpCR
Respuesta patológica completa
L: lapatinib; T: trastuzumab; L+T: lapatinib más trastuzumab
Locorregional (total) pCR * Excluye 15 pacientes con status nodal no evaluable
L: lapatinib; T: trastuzumab; L+T: lapatinib más trastuzumab
En este estudio fueron mayores las tasas de respuesta completa patológica en las pacientes que recibieron la combinación de lapatinib y trastuzumab.
C40601: pCR en mama % 100 90
Por otro lado, este año en ASCO se presentó el estudio C40601, de diseño similar al Neo-ALTTO, pero que no mostró diferencias estadísticamente significativas en respuestas patológicas completas con la adición de lapatinib al trastuzumab. Sí hubo un incremento de las toxicidades, fundamentalmente neutropenia, rash y diarrea.
p = 0.12 THL vs TH (p = 0.12 THL vs TL)
80 70 60 50
56%
40
46%
30
37%
20 10 0
THL N = 116
TH N = 118
TL N = 62
Trastuzumab concurrente con antraciclinas Recientemente, en ASCO se presentaron los datos del MD Anderson sobre la utilidad de combinar trastuzumab con antraciclinas en neoadyuvancia. El estudio ACOSOG Z1041 randomizó a las pacientes a recibir quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclinas seguida por paclitaxel y trastuzumab, o comenzando con paclitaxel y trastuzumab seguida por antraciclinas y trastuzumab.
PLAN DE TRATAMIENTO Arm 1
F E C
F E C
F E C
F E C
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
Fluorouracilo 500 mg/m2 IV día 1 Epirubicina 75 mg/m2 IV solamente día 1 Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV día 1 Q 3 semanas
Arm 2
P
P
Paclitaxel - 80mg/m2 x semana
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
F E C
F E C
F E C
F E C
Trastuzumab (I) 4 mg/kg IV día 1, Entonces 2 mg/kg IV semanalmente Presentado por Aman Buzdar, MD en ASCO Reunión Annual 2013
4
Expert View Point
Las tasas de respuesta completa patológica fueron similares. Tasas de respuesta patológica en mama
pCR en mama 95% Cl
Tasas de respuesta patológica en mama y axila entre pacientes cN1-3
Arm 1 (%)
Arm 2 (%)
(n = 138)
(n = 142)
56,5
54,2
47.8-64.9
45.7-62.6
p-valor 0,72
pCR en mama y axila 95% Cl
Presentada por Aman Buzdar, MD en la reunión annual de ASCO 2013.
Arm 1 (%)
Arm 2 (%)
(n = 89)
(n = 90)
48,3%
46,7%
37,6-59,2
36,4-56,9
p-valor 0,88
Presentada por Aman Buzdar, MD en la reunión annual de ASCO 2013.
Por lo que no parece justificarse la administración concomitante de antraciclinas con trastuzumab en neoadyuvancia.
Trastuzumab subcutáneo La administración subcutánea de medicamentos se ve limitada, entre otros factores, por el volumen que puede inyectarse en ese compartimiento. Gracias al desarrollo de una enzima, la hialuronidasa humana recombinante, se pueden administrar volúmenes mayores subcutáneos, degradando temporalmente la matriz de ácido hialurónico. Se incrementa el área de dispersión y la piel retorna a la normalidad luego de la aplicación. Se evitan así el disconfort y la tumefacción.
HIALURONIDASA HUMANA RECOMBINANTE (rHuPH20) 10% IgG solución sin rHuPH20
Antes de la infusión
Post infusión
10% IgG solución+ 2000 U/mL rHuPH20
Antes de la infusión
Post infusión
Los estudios farmacocinéticos iniciales demostraron que dosis fijas de trastuzumab subcutáneo de 600 mg cada 21 días obtienen similares concentraciones que las observadas con administraciones endovenosas habituales (8mg/kg de carga y 6mg/kg de mantenimiento cada 21 días o 4mg/kg y 2mg/kg semanal).
La formulación subcutánea cuenta con posibles ventajas: • No necesita dilución (listo para usar). • Se administra una dosis fija. • No requiere dosis de carga. • Rapidez de infusión (5 minutos). • No necesita venoclisis. • Brinda comodidad y confort. El estudio HannaH, fase III, aleatorizado, multicéntrico, tuvo como objetivo evaluar la no inferioridad de la administración subcutánea de trastuzumab teniendo en cuenta la eficacia, la farmacocinética y también la seguridad.
Avances en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER2+
5
C I R U G I A
trastuzumab IV
pCR
R 1:1
Estadío Clínico Ic a IIIc incluyendo IBC
18 ciclos 1 año
HER2-positivo EBC (N=596)*
trastuzumab SC
Neoadyuvante Docetaxel 75 mg/m2
Seguimiento: 24 meses
HANNAH - ESTUDIO FASE III
Adyuvante
FEC 500/75/500
Trastuzumab IV 6 mg/kg q3 semanal (8 mg/kg dosis de carga)
Objetivo: Muestra no inferioridad de SC vs. IV basado en endpoints co-primarios • Eficacia: Respuesta patológica completa (pCR) en Mama.
Trastuzumab SC 600 mg/5 mL q3 semanal (dosis fija)
IBC, Cáncer de Mama Inflamatorio FEC, 5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida
El primer análisis interino se realizó con 12 meses de seguimiento. La concentración sérica mínima previa al ciclo 8 fue claramente no inferior para el trastuzumab subcutáneo. Las áreas bajo la curva (AUC) fueron similares para ambas presentaciones. Resultados de farmacocinética Trastuzumab IV
Trastuzumab SC
n=235
n=234
Endpoint Primario Media geométrica (μg/mL)
51.8
69.0
Razón de medias geométricas (90% CI)
1.33 (1.24; 1.44)
Endpoint Secundario Pacientes >20 μg/mL pre-dosificación Ciclo 8
232 (98.7%)
227 (97.0%)
AUC en Ciclo 7 Media geométrica (μg/mL*day)
1978
2108
Razón de medias geométricas (90% CI)
1.07 (1.01; 1.12)
Farmacocinética para la población del protocolo 20 μg/mL es el umbral terapéutico objetivo
Ismael et al, Lancet Oncology 2012
Las concentraciones valle luego del ciclo 1 también fueron similares, demostrando que no se requiere una dosis de carga con la dosis fija de trastuzumab SC. En términos de eficacia, el otro objetivo primario, las tasas de respuesta completa patológica en la mama fueron del 40,7% para el IV contra el 45,4% para SC, con intervalos de confianza que demuestran que la presentación SC no es inferior. Si se miden las respuestas completas en mama y axila, el 34,2% contra el 39,2% de SC, el objetivo de no inferioridad se mantiene. Resultados de eficacia Trastuzumab IV
Trastuzumab SC
n=263 - No. (%)
n=260 - No. (%)
107 (40.7%)
118 (45.4%)
Endpoints Primarios pCR en Mama Diferencia en tasas de pCR (95% CI)
4.7% (-4.0%; 13.4%)
Endpoints Secundarios pCR en mama y en axila (tpCR) Diferencia en tpCR (95% CI)
90 (34.2%)
102 (39.2%)
5.0% (-3.5%; 13.5%)
Tasa de respuesta global
231 (88.8%)
225 (87.2%)
Tiempo medio de respuesta
6 semanas
6 semanas
Eficacia para la población del protocolo.Se evaluó la respuesta tumoral patológica localmente. Diferencia en pCR/tpCR calculada como SC-IV.pCR definida como la ausencia de células neoplásicas invasoras en mama.El carcinoma ductal in situ (CDIS) es aceptable para la PCR.
Ismael et al, Lancet Oncology 2012
6
Expert View Point
Si se analiza según el peso de las pacientes, las tasas de respuesta no variaron, lo que demuestra la efectividad de la dosis fija de la presentación subcutánea independientemente del peso corporal. Los perfiles de toxicidad fueron similares para IV y SC, con incidencia comparable de eventos adversos ≥ grado 3, aunque se registraron más eventos serios en las pacientes que recibieron el trastuzumab SC. Esto se debió a más casos en la categoría de “Infecciones e infestaciones”, pero no en piel o sitio de inyección, sino principalmente en vías aéreas superiores. Puede haberse debido a un manejo más conservador en este grupo. Un estudio evaluó la preferencia de las pacientes y de los profesionales de la salud por cada presentación (PrefHer). Las pacientes prefirieron ampliamente la vía subcutánea, entre otros motivos, por el ahorro de tiempo, menor cantidad de molestias, comodidad, facilidad de administración y menos estrés y ansiedad. OBJETIVO PRINCIPAL Las pacientes prefirieron mayoritariamente el trastuzumab SC versus el IV* 100
95,7%
90
% de pacientes
91,5%
87,4%
n=112 80
n=216
n=104
70
Trastuzumab por vía IV Trastuzumab SC con DIU Sin preferencias
60 50 40 30
9,2%
20 10
4,3%
0%
n=5
n=0
3,4%
n=11
6,8%
1,7%
n=16
n=4
n=4
0
Grupo A DIU-IV n=117
Grupo B IV-DIU n=119
* Preferencia global por trastuzumab SC p<0.0001 (prueba bilateral frente a la hipótesis cero)
Global n=236
Pivot X, et al. St. Gallen 2013. Póster 207.
Actualmente, se encuentra en las fases finales de reclutamiento el estudio SafeHer en adyuvancia con dos formas de administración subcutánea: con jeringa y con dispositivo de aplicación única. SAFEHER: ESTUDIO GLOBAL DE SEGURIDAD Diseño: tratamiento adyuvante
Cohorte A:
Elección de cohorte a discreción del investigador
Secuencial a quimioterapia
o
Concurrente con quimioterapia
2 años de seguimiento
Cohorte B:
Hasta 18 ciclos de trastuzumab SC, régimen cada 3 semanas Cohorte A: Dosis fija de trastuzumab SC 600 mg • Inyección en muslo en un máximo de 5 minutos, en hospital. • Usar una jeringa hipodérmica de mano.
Cohorte B: Dosis fija de trastuzumab SC 600 mg • Inyección en muslo en un máximo de 5 minutos, en hospital. • Usar dispositivo de inyección de un solo uso.
Sin duda, nos brindará más datos sobre seguridad, conveniencia y preferencia de los pacientes, e información farmacoeconómica de esta nueva presentación.
Avances en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER2+
7
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81409262