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HIGHLIGHTS EN FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA

European Respiratory Society (Londres, Septiembre de 2016) Complicaciones y comorbilidades en fibrosis pulmonar idiopática Dra. Gabriela Tabaj

Diagnóstico precoz de la fibrosis pulmonar idiopática. Recorriendo el camino del paciente Dra. Brenda Varela

Tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática I Dr. Juan Ignacio Enghelmayer

Alcances y novedades de la clínica en la fibrosis pulmonar idiopática Dra. María Otaola

Content Medicine Diseño editorial y diagramación

Andrés Bermejo Fernández Arte de tapas

Andrés Bermejo Fernández Queda hecho el depósito que marca la ley 11.723. Prohibida la reproducción total o parcial en cualquier forma o por cualquier medio sin previa autorización por escrito de Content Medicine Argentina. Los textos que en esta publicación se editan expresan la opinión de sus firmantes o de los autores que han redactado los artículos originales, por lo que se deslinda a ROCHE de toda responsabilidad al respecto.

Complicaciones y comorbilidades en fibrosis pulmonar idiopática Dra. Gabriela Tabaj Servicio de neumonología del Hospital Cetrángolo. Provincia de Buenos Aires, Argentina.

1. Bases celulares y moleculares Oliver Eickelberg.

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una forma específica de enfermedad intersticial pulmonar fibrosante de etiología desconocida, que ocurre fundamentalmente en adultos mayores, está limitada a los pulmones y cursa con la patente histopatológica y/o tomográfica de neumonía intersticial usual (usual interstitial pneumonia, UIP)1. En todos los casos, se deben excluir enfermedades sistémicas, autoinmunes, así como exposición a partículas inhaladas y consumo de fármacos. La FPI afecta a 5 millones de individuos en el mundo, habiendo duplicado su prevalencia en la última década. En general, se manifiesta a partir de los 50 años, se caracteriza por presentar disnea progresiva e hipoxemia y la supervivencia media al diagnóstico es de 3 a 5 años. La FPI se asocia con la patente histopatológica y/o tomográfica de neumonía intersticial usual (NIU). Esta patente de reparación se caracteriza por presentar heterogeneidad temporal, focos de fibroblastos, depósito de colágeno y panal de abejas microscópico. Tanto en las imágenes como en la biopsia la afectación presenta un predominio subpleural y bibasal. El envejecimiento es crucial en la FPI, así como en otras enfermedades pulmonares crónicas. En lo referente a la fisiopatología, las primeras hipótesis postulaban que se trataba de un proceso inflamatorio que evolucionaba en fibrosis, pero el paradigma actual explica a la fibrosis como una consecuencia de un proceso de reparación aberrante desencadenado por lesiones repetidas a las células del epitelio alveolar (Ver Figura 1). Además de las células del epitelio alveolar, los fibroblastos, las células del epitelio bronquial y las células mesenquimales juegan un rol en la génesis de la fibrosis. En la FPI existe una sobreproducción de matriz extracelular (colágeno)2. Se han identificado más de 100 genes que se encuentran modificados en los pulmones con FPI y que están involucrados en modelos con animales con fibrosis pulmonar. Entre ellos, se destaca un polimorfismo común del promotor MUC5B. El MUC5B participa de la depuración de las bacterias y partículas a nivel de las vías respiratorias bajas (clearance mucociliar). Además, el MUC5B mantiene a los macrófagos pulmonares, siendo fundamental en la “defensa” del pulmón frente a las lesiones. Figura 1. Proceso de reparación desencadenado por lesiones de las células del epitelio alveolar

Contexto adecuado: desregulación del sistema inmune

Microlesiones repetidas en las células del epitelio alveolar y bronquial • Activación de miofibroblastos • Alteración del epitelio bronquiolar y alveolar • Aumento del depósito de matriz extracelular

Fibrosis pulmonar

Conclusiones • L a FPI se asocia con cambios muy específicos en lo que se refiere a información genética y genómica. • Cambios en el MUC5B, ARNm y expresión de ciertas proteínas pueden alterar la inmunidad innata, así como la función de los macrófagos en la FPI. • El tamizaje genético debe efectuarse en el contexto de la investigación clínica y estudios experimentales con objeto de contribuir a la identificación de distintos genotipos de progresión de FPI y respuesta al tratamiento.

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2. Genética y factores medioambientales en fibrosis pulmonar idiopática Ivana V. Yang.

Según el conocimiento actual de la biología de la FPI, lesiones recurrentes a nivel de las células del epitelio alveolar en un pulmón susceptible genéticamente serían responsables de la activación aberrante, proliferación y migración de las células alveolares con la subsecuente formación de focos de fibroblastos, estado de hipercoagulabilidad local, acumulación exagerada de matriz extracelular, remodelación pulmonar progresiva y formación de panal de abejas. Se han identificado diversas patentes o “firmas” de expresión genética en FPI3: • Adhesión celular • Proliferación/muerte celular • Quemoquinas • Matriz extracelular • Factores de crecimiento Pero existen dos subgrupos (clusters) moleculares de pacientes con FPI: Genes del cluster A: Mutaciones en genes vinculados con los cilios. Se asocian con panal de abejas más extenso. Genes del cluster B: Mutaciones de MMP 1, 7 y 13; MUC 4, 5B y 16; queratina 5, 6C, 15 y 17; SPP1, ITGBB, FGF14, lipocalina 2, PLUNC. La sobreexpresión de MUC5B constituye el factor de riesgo genético más fuerte para desarrollar FPI. Además, el panal de abejas expresa MUC5. Algunas líneas de investigación sugieren que la FPI podría iniciarse en las células del epitelio bronquial, ya que existe evidencia de expresión de catenina ß en las células de los quistes del panal de abejas y de las zonas de bronquiolización; además, la expresión de SOX5 y MUC5 en las células diferenciadas del espacio aéreo distal bronquiolizado es consistente con una programación anormal de las células epiteliales de la vía aérea en FPI. En el aparato respiratorio, existen dos tipos de cilios: los primarios y los móviles. La acumulación de secreciones en la vía aérea distal debido a la incapacidad del aparato ciliar de producir una depuración adecuada actuaría como desencadenante sobre el epitelio bronquial, que sería responsable de la lesión por reparación que conduce hacia la fibrosis pulmonar. Esta hipótesis también involucra al microbioma de la vía aérea. En modelos con animales, la sobreexpresión de MUC5 y MMP7 se asocia con alteraciones en los cilios.

Conclusiones • S egún el perfil de expresión genética del tejido pulmonar se pueden identificar dos subtipos moleculares diferentes de FPI en función de la expresión diferencial de los genes relacionados con los cilios. • La expresión de dichos genes se correlaciona con MUC5B y MMP7. • Existen hipótesis que sugieren que la FPI podría originarse a nivel de las células del epitelio bronquial.

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3. Enfisema en fibrosis pulmonar idiopática Vincent Cottin.

Las enfermedades difusas del parénquima pulmonar vinculadas al tabaquismo son las siguientes: • Bronquiolitis respiratoria con EPD (enfermedad pulmonar difusa). • Neumonía intersticial descamativa. • Histiocitosis de células de Langerhans. • Combinación de fibrosis pulmonar y enfisema (incluyendo la combinación de UIP y enfisema). Además, el consenso del año 2013 categoriza a las neumonías intersticiales idiopáticas según su comportamiento (Ver Tabla 1)4. La coincidencia de FPI y enfisema fue descripta en 1990 por Wiggins en una serie de 8 pacientes. Posteriormente, en el año 2005, dicha asociación fue caracterizada por Cottin y colaboradores como una entidad diferente en una serie de 61 pacientes. Globalmente, la prevalencia de enfisema en pacientes con FPI es del 15% al 50%5. Más aún, en una revisión la prevalencia de combinación de fibrosis y enfisema en pacientes varones de 40 años de edad o mayores fue de 3,1%. Tabla 1. Clasificación de las neumonías intersticiales idiopáticas, según su comportamiento. Categoría

Diagnóstico clínico - radiológico - patológico

Patentes histopatológicas asociadas

NII crónicas fibrosantes

Fibrosis pulmonar idiopática Neumonía intersticial no específica idiopática

Neumonía intersticial usual Neumonía intersticial no específica

NII relacionadas con el tabaco

Bronquiolitis respiratoria con enfermedad intersticial Neumonía intersticial descamativa

Bronquiolitis respiratoria Neumonía intersticial descamativa

NII agudas y subagudas

Neumonía en organización criptogénica Neumonía intersticial aguda

Neumonía en organización Daño alveolar difuso

Referencias: NII, neumonía(s) intersticial(es) idiopática(s).

Parte de la obstrucción observada en el enfisema es debido a la pérdida de la tracción radial de la vía aérea ocasionada por la rotura de tabiques alveolares. El desarrollo de fibrosis pulmonar puede aumentar la tracción radial, evitando el colapso temprano de la vía aérea y seudonormalizar el defecto obstructivo; por lo tanto, en las pruebas de función pulmonar, los pacientes con esta asociación pueden presentar capacidad vital forzada (CVF) normal, pero con descenso importante de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (diffusing capacity of lung for carbon monoxide, DLCO). En las imágenes, se observa por lo general enfisema en los lóbulos superiores y reticulaciones, bronquiectasias de tracción y quistes en panal de abejas a nivel de los lóbulos inferiores. Estos pacientes presentan una mayor frecuencia de hipertensión pulmonar precapilar, que impacta negativamente en la supervivencia: los pacientes con combinación de FPI y enfisema sin hipertensión pulmonar presentan una supervivencia a 5 años del 75%, mientras que aquellos con hipertensión pulmonar cursan con una supervivencia a 5 años del 25%.

Imágenes y anatomía patológica Mediante la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) se pueden identificar 3 “fenotipos” diferentes de combinación de fibrosis y enfisema: 1. TCAR con predominio de obstrucción al flujo aéreo por sobre la restricción. 2. Enfermedad intersticial no NIU con predominio de la restricción sobre el componente enfisematoso. 3. FPI con un mínimo componente enfisematoso (cursa con peor pronóstico). Dra. Gabriela Tabaj

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En pacientes con combinación de fibrosis y enfisema es típica la presencia de quistes de paredes finas que se originan a partir de los bronquiolos membranosos de distribución centrolobulillar. Estos quistes representan la combinación de la neumonía intersticial fibrosante (con focos de fibroblastos) y enfisema. Estos quistes pueden coexistir con las zonas de panal de abejas. A nivel de la anatomía patológica, se han identificado una variedad de patentes histopatológicas en pacientes con combinación de fibrosis y enfisema: • Neumonía intersticial usual (NIU) • Neumonía intersticial no específica (NINE) • Neumonía intersticial descamativa (NID) con fibrosis extensa • Bronquiolitis respiratoria con enfermedad intersticial (BR-EI) con fibrosis septal alveolar. • Agrandamiento del espacio aéreo con fibrosis (airspace enlargement with fibrosis, AEF). • Fibrosis intersticial relacionada con el cigarrillo (del inglés smoking-related interstitial fibrosis, SRIF).

Definición y criterios de diagnóstico Criterios de diagnóstico para el síndrome combinado de fibrosis pulmonar y enfisema: 1. Enfisema conspicuo (centrolobulillar y/o paraseptal) en la TCAR definido como áreas bien delimitadas de baja atenuación que no tienen pared o están rodeadas por una pared muy fina (menor de 1 mm). 2. Alteraciones reticulares con predominio basal y subpleural, bronquiectasias de tracción y/o panal de abejas en la TCAR. 3. Volúmenes pulmonares relativamente bien preservados con descenso significativo de la DLCO.

Complicaciones y pronóstico Hipertensión pulmonar: 47%. El enfisema aumenta el riesgo de hipertensión pulmonar en la FPI, y la presencia de hipertensión pulmonar precapilar impacta directamente en la supervivencia. Más aún, el bajo índice cardíaco constituye un predictor de mortalidad. Otras complicaciones: infecciones respiratorias (30%), enfermedad cardiovascular (15%), exacerbación de FPI (15%), cáncer (13%) y tromboembolismo de pulmón (3%). Dentro de los predictores de mayor mortalidad en la combinación de enfisema y fibrosis sobresalen los valores bajos de CVF y DLCO, la presencia de panal de abejas y el cáncer de pulmón.

Etiología La combinación de fibrosis pulmonar y enfisema en pacientes con esclerosis sistémica progresiva es un factor distractor de hipertensión pulmonar. Se ha observado enfisema en el 12,3% de los casos con enfermedad intersticial vinculada a esclerodermia y la prevalencia de hipertensión pulmonar es del 24% en pacientes con síndrome combinado de fibrosis y enfisema versus el 16% en enfermedad intersticial sin enfisema en pacientes con esclerodermia. Teniendo en cuenta la extensión de la fibrosis, la presencia de enfisema se asoció con menor DLCO, menor PaO2, mayor valor de CVF/DLCO y similar CVF.

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Novedades en combinación de FPI y enfisema: Tratamiento. A la fecha no existe un tratamiento específico para la combinación de fibrosis y enfisema. Se debe recomendar a todos los pacientes que abandonen el hábito tabáquico, se pueden indicar broncodilatadores y oxígeno suplementario en los casos que así lo requieran. Generalmente, la indicación de trasplante está limitada por la edad y la presencia de comorbilidades.

Conclusiones • L a extensión de enfisema mayor de 15% en la TCAR impacta sobre el cambio de la CVF a lo largo del año siguiente. • La presencia de quistes múltiples, diferentes del panal de abejas, es característico de la combinación de fibrosis y enfisema. • El enfisema es frecuente en pacientes con enfermedad intersticial en el contexto de esclerosis sistémica progresiva. • Existen algunas variantes genéticas de combinación de fibrosis y enfisema. • El riesgo de cáncer de pulmón es elevado y se asocia con mal pronóstico. • En el tratamiento de la combinación de fibrosis y enfisema deben considerarse las comorbilidades y complicaciones.

4. Hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar idiopática Soni Savai Pullmasetti .

Los pacientes con FPI pueden presentar en el transcurso de su evolución hipertensión pulmonar que en general es leve, pero entre el 2% y el 10% de los casos la hipertensión pulmonar es grave, con valores de PAPm (presión arterial pulmonar media) mayores de 35 mmHg. La hipertensión pulmonar en pacientes con FPI se asocia con mayor disnea y disminución de la capacidad de ejercicio. Más aún, presenta valor pronóstico debido a que es un predictor de mortalidad. Existen diversos blancos terapéuticos potenciales de las vías vasoconstrictoras en la hipertensión pulmonar: prostaciclinas, óxido nítrico y endotelinas. Se han llevado a cabo múltiples ensayos en pacientes con FPI con bosentan, sildenafil, ambrisentan y macitentan, todos con resultados negativos, ya que ninguno ha demostrado beneficio sobre placebo. Por esta razón, la hipertensión pulmonar no debiera ser tratada de manera rutinaria en pacientes con FPI y sólo estaría reservada para los casos de hipertensión pulmonar moderada y grave con PAPm mayor de 35 mmHg. En la Tabla 2 se detalla la terminología y el abordaje sugeridos en la hipertensión pulmonar en el contexto de enfermedades respiratorias. Hasta el momento, existen dos fármacos aprobados para el tratamiento de la FPI: pirfenidona y nintedanib, pero ninguno de ellos impacta sobre el desarrollo o la evolución de la hipertensión pulmonar. Además de los blancos terapéuticos habituales para la hipertensión pulmonar, se han identificado nuevas señales específicas para futuros tratamientos de la hipertensión pulmonar en la FPI. Por ejemplo, se ha comunicado que la enzima dimetil-l- arginina dimetilaminohidrolasa (DDAH) se encuentra inactivada, así como los valores de la dimetil-arginina asimétrica (ADMA) se encuentran

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elevados en humanos con hipertensión pulmonar. La regulación negativa de la DDAH mediante ADMA induce apoptosis e inhibe la angiogénesis. En FPI existe un up-regulation de la DDAH2 y la sobreexpresión de DDAH, a su vez, agrava la fibrosis pulmonar en modelos con animales. Tabla 2. Terminología y abordaje sugeridos en la hipertensión pulmonar en el contexto de enfermedades respiratorias Enfermedad pulmonar subyacente FPI con CVF ≥70% sin alteraciones significativas de la vía aérea

FPI con CVF <70% Síndrome de combinación de fibrosis y enfisema

PAPm <25 mmHg

PAPm entre 25 y 35 mmHg

PAPm >35 mmHg

Sin HP, no se recomienda Cumple criterios de HP tratamiento específico Podrían aplicarse las guías de tratamiento para HP

Cumple criterios de HP

Sin HP, no se recomienda HP en el contexto de FPI, EPOC o tratamiento específico combinación de FPI-enfisema.

HP grave en el contexto de FPI, EPOC o combinación de FPI-enfisema.

No hay datos disponibles que respalden el tratamiento de la HP.

Podrían aplicarse las guías de tratamiento para HP

Derivar a centro de salud de referencia con experiencia. Realizar cateterismo de cavidades derechas. El tratamiento con fármacos específicos para la HP podría ser un puente hasta el trasplante.

Referencias: HP, hipertensión pulmonar; CVF, capacidad vital forzada; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FPI, fibrosis pulmonar idiopática; PAPm, presión arterial pulmonar media.

En la FPI se han descrito posibles blancos terapéuticos que activarían la remodelación tanto del parénquima como de los vasos pulmonares como los FoxO. Los FoxO o proteínas del box O de Forkhead (Forkhead box group O) son factores que pertenecen a la gran familia de factores de transcripción que juegan un papel importante en la regulación de expresión de genes involucrados en el crecimiento, proliferación y diferenciación celular, así como en la longevidad. Además, las proteínas Fox presentan actividad de transcripción permitiendo el enlace de la cromatina condensada durante el proceso de diferenciación celular. En la hipertensión pulmonar, se produce una inactivación de la FoxO3 a nivel de los fibroblastos de la adventicia, que se asocia con progresión de la fibrosis pulmonar y remodelación vascular

Bibliografía 1. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al.; ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15; 183 (6): 788-824. 2. King TE Jr, Pardo A, Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet. 2011 Dec 3; 378 (9807): 1949-61. 3. Yang IV, Burch LH, Steele MP, et al. Gene expression profiling of familial and sporadic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Jan 1; 175 (1): 45-54. 4. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al.; ATS/ERS Committee on Idiopathic Interstitial Pneumonias. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Sep 15; 188 (6): 733-48. 5. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, et al.; Groupe d'Etude et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERM O P). Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J. 2005 Oct; 26 (4): 586-93.

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Diagnóstico precoz de la fibrosis pulmonar idiopática. Recorriendo el camino del paciente Dra. Brenda Varela Servicio de neumonología del Hospital Alemán. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

Introducción El diagnóstico de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID), en ocasiones, representa un verdadero desafío. Muchas de estas entidades pueden compartir síntomas y ciertos hallazgos, tanto en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) como en la anatomía patológica. Esto obliga a plantear diagnósticos diferenciales y, por este motivo, se recomienda la evaluación y la discusión de este grupo de pacientes mediante un enfoque multidisciplinario que incluya a neumonólogos, radiólogos, patólogos y reumatólogos, entre otros1. La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la forma más agresiva de las EPID, es una enfermedad progresiva, crónica y de mal pronóstico. El diagnóstico de la FPI puede ser complejo y muchas veces sugestivo, y no llegar a ser definitivo. Los signos tempranos de la enfermedad también constituyen un reto importante. Una vez establecido el diagnóstico y durante el curso de su enfermedad, el paciente con FPI inicia un largo camino en el que podría necesitar llevar a cabo la consulta de múltiples especialistas e incluso podría requerir la revisión de su cuadro clínico o de su propio diagnóstico, de acuerdo con su evolución. El equipo multidisciplinario del Royal Brompton Hospital (Reino Unido), constituido por el Profesor Athol U. Wells y el Dr. Toby M. Maher (consultores neumonólogos), el Profesor David M. Hansell (consultor radiológico), el Profesor Andrew Nicholson (consultor patólogo) y Anne-Marie Russell (enfermera especialista en el manejo de pacientes con EPID), ofrece a través de la discusión de casos clínicos interactivos, una visión práctica y multidisciplinaria en el abordaje de estos pacientes. Ejemplificaremos dos de ellos.

Caso clínico 1. Un caso típico de fibrosis pulmonar idiopática. Paciente de 95 años de edad, de sexo masculino, científico retirado, en excelente estado mental y físico. Hace 3 años comienza a presentar disnea de esfuerzo. En tratamiento con candesartan por hipertensión arterial, no refiere antecedentes exposicionales, ni ocupacionales. No fuma ni refiere síntomas relacionados con enfermedades del tejido conectivo. En el examen físico se auscultan rales tipo velcro. Análisis de laboratorio con serología autoinmune negativa. El examen funcional respiratorio presenta los siguientes valores: capacidad vital forzada forzada (CVF): 84%,volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1): 98%, capacidad pulmonar total (CPT): 58% y capacidad de difusión de monóxido de carbono (diffusing capacity of lung for carbon monoxide, DLCO: 38%. Ecocardiograma Doppler con presión sistólica de la arteria pulmonar (PsAP) de 50 mmHg, dilatación del ventrículo derecho con disfunción sistólica y diastólica. La TCAR muestra opacidades reticulares bibasales, subpleurales, gradiente ápicobasal sin panalización. Panel de Expertos: El diagnóstico de este paciente impresiona una UIP (neumonía intersticial usual [usual interstitial pneumonia]) posible (ya que no se observa panalización franca, requisito fundamental para el diagnóstico de UIP definitiva). La discusión en relación con el diagnóstico de las EPID habitualmente ocupa el 70% de la consulta. Funcionalmente presenta una enfermedad leve (CVF 84%). Las guías británicas NICE2 (National Institute for Health and Care Excellence) no recomiendan el tratamiento en la enfermedad leve, sin embargo, existe una tendencia actual en tratar la FPI en su fase más precoz, ya sea leve o subclínica. La CVF como único parámetro de decisión de tratamiento no es útil en pacientes con CVF >80%. La severidad en el descenso de la DLCO es de valor pronóstico (en este caso, su descenso se explicaría en parte debido a

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la hipertensión pulmonar) y la presencia de síntomas son decisivos a la hora de ofrecer un tratamiento. Con respecto a la hipertensión pulmonar, el sildenafil no está recomendado para el tratamiento de la hipertensión pulmonar más EPID, aunque logró mejorar la distancia caminada y el score de disnea. Si fuera posible, a este paciente se le podría ofrecer algún agente antifibrótico (pirfenidona o nintedanib) más sildenafil.

Caso clínico 2. Un desafío. Paciente de 57 años de edad, de sexo masculino, trabaja como agente de viajes. Comienza a presentar hace 9 meses tos seca y disnea de esfuerzo. Refiere artralgias, hinchazón de manos, boca seca, ocasionalmente síntomas de reflujo gastroesofágico. No refiere enfermedad Raynaud. Extabaquista. La TCAR muestra opacidades reticulares y panalización en lóbulos superiores. El compromiso basal es reticular pero no subpleural. Se efectúa un BAL (bronchoalveolar lavage) con linfocitos (20%), neutrófilos (19%), eosinófilos (3%) y macrófagos (58%). El examen funcional respiratorio revela una CVF del 84%. Panel de Expertos: La TCAR es interpretada como inconsistente con UIP (ya que no hay predominio bibasal, subpleural ni gradiente ápicobasal). Debido al patrón inconsistente con UIP se decide realizar una biopsia quirúrgica, ya que la misma ayuda a tomar decisiones terapéuticas. No se debe olvidar el uso creciente de la criobiopsia en las EPID, que permite obtener una mayor cantidad de parénquima pulmonar en comparación con una biopsia transbronquial (BTB) y es menos invasiva que una biopsia quirúrgica. El tamaño de la muestra permite distinguir entre una UIP (neumonía intersticial usual), neumonitis por hipersensibilidad o una neumonía intersticial no específica. El rédito diagnóstico es de aproximadamente el 81%. Puede ser de utilidad en pacientes seleccionados, pero no reemplaza a la biopsia pulmonar. La biopsia quirúrgica muestra un predominio de fibrosis subpleural con panalización y focos de fibroblastos en lóbulos superiores. En lóbulos inferiores se observa fibrosis bronquiolocéntrica y granulomas. Estos datos deben hacer que se considere la presencia de una EPID asociada al tejido conectivo o en una neumonitis por hipersensibilidad. El paciente no presenta antecedentes exposicionales ni ocupacionales y las pruebas serológicas autoinmunes resultaron negativas. Tampoco cumple con los criterios de neumonía intersticial con hallazgos autoinmunes (interstitial pneumonia with autoimmune features, IPAF)3. La decisión final multidisciplinaria de este caso fue que se trata de una FPI atípica, ya que presenta signos clínicos y en la biopsia que podrían ser compatibles con EPID-ETC (enfermedades del tejido conectivo).

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Conclusiones La FPI es una EPID crónica, progresiva, de causa desconocida, que afecta a adultos mayores y es la de peor pronóstico. Tal como se ejemplifica en estos casos clínicos, el diagnóstico suele constituir un desafío complejo, debido a la heterogeneidad natural de la enfermedad y la necesidad de realizar un diagnóstico diferencial con otras entidades que presentan síntomas similares, así como patrones tomográficos e histopatológicos. La TCAR es esencial en el algoritmo diagnóstico de la FPI. Según el consenso publicado en 20111, un paciente con sospecha de FPI puede presentar por tomografía un patrón de UIP definitivo, posible o inconsistente. El patrón de UIP definitivo requiere de cuatro hallazgos: 1) predominio subpleural y bibasal; 2) anormalidades reticulares; 3) panalización con o sin bronquiectasias por tracción; y 4) ausencia de factores inconsistentes con UIP. La presencia o ausencia de panalización suele marcar la diferencia entre un patrón definitivo y un patrón posible de UIP. La extensión de la panalización y de las bronquiectasias por tracción suelen tener un valor pronóstico. Ciertas causas conocidas de neumonías fibrosantes (exposición ambiental, toxicidad por drogas o enfermedades del tejido conectivo) requieren ser excluidas. La neumonía intersticial no específica suele cursar con opacidades en vidrio esmerilado y la panalización suele estar ausente. Tal como ocurre con la tomografía, el consenso de 20111 propone cuatro niveles de hallazgos histopatológicos: 1) UIP; 2) UIP probable; 3) UIP posible; y 4) no UIP. El patrón de UIP se caracteriza por marcada fibrosis o distorsión de la arquitectura con o sin panalización, predominio subpleural, parcheado y focos de fibroblastos. Estos últimos tienen valor pronóstico y correlacionan con la severidad de las bronquiectasias por tracción en la TCAR. El diagnóstico diferencial de la UIP por patología (al igual que como ocurre con la tomografía) necesita barajar otros diagnósticos como el de EPID-ETC, neumonitis por hipersensibilidad y asbestosis. Considerar el momento adecuado de iniciar tratamiento antifibrótico con pirfenidona o nintedanib es fundamental, especialmente en aquellos pacientes con función pulmonar preservada (CVF >80%). Hay evidencia creciente que afirma el beneficio de tratar a este grupo de pacientes en estadíos tempranos e incluso en la fase subclínica de la enfermedad. Como se mencionó previamente, el enfoque multidisciplinario es muy importante tanto en el diagnóstico como en el seguimiento a largo plazo de estos pacientes. El monitoreo de la progresión de la enfermedad, la educación de los pacientes acerca de su enfermedad, el manejo de los eventos adversos de los fármacos, las medidas de soporte o cuidados paliativos ante la progresión de la misma o la decisión de continuar o cambiar el antifibrótico son decisiones que deben ser tomadas por el equipo en conjunto con el paciente. El tratamiento de las comorbilidades como el reflujo gastroesofágico, la hipertensión pulmonar, el tromboembolismo pulmonar, la diabetes o la enfermedad coronaria también constituyen parte del tratamiento. No se debe olvidar la labor de otras especialidades (además de las mencionadas), tales como la nutrición, la psicología y las terapias ocupacionales. La decisión de derivar a los pacientes a cuidados paliativos o a un centro de referencia de trasplante pulmonar debe ser contemplada4. En conclusión, el camino que recorre el paciente junto a los médicos tratantes debe ser paciente, integral y dedicado a considerar todas las facetas que presenta esta enfermedad tan compleja.

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Bibliografía 1. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al.; ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15; 183 (6): 788-824. 2. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). www.nice.org.uk 3. Fischer A, Antoniou KM, Brown KK, et al.; “ERS/ATS Task Force on Undifferentiated Forms of CTDILD”. An official European Respiratory Society/American Thoracic Society research statement: interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur Respir J. 2015 Oct; 46 (4): 976-87. 4. Russell AM, Ripamonti E, Vancheri C. Qualitative European survey of patients with idiopathic pulmonary fibrosis: patients' perspectives of the disease and treatment. BMC Pulm Med. 2016 Jan 14; 16: 10.

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Tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática I Dr. Juan Ignacio Enghelmayer Servicio de neumonología del Hospital de Clínicas, Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina.

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1. Seguridad a largo plazo de pirfenidona en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Análisis agrupado de cuatro ensayos clínicos Paul Noble, Carlo Albera, Lisa Lancaster, Phillip Hormel, Henry Hulter, Ulrich Costabel.

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad irreversible, crónica y progresiva que requiere tratamiento a largo plazo1. Los investigadores se propusieron evaluar la seguridad a largo plazo de pirfenidona en el análisis agrupado de cuatro ensayos clínicos. Se incluyó para el análisis a todos los pacientes que recibieron 2.403 mg/día de pirfenidona en los estudios de fase III (CAPACITY y ASCEND) y/o en el estudio de extensión RECAP. Se evaluaron todos los resultados de seguridad desde la primera dosis hasta 28 días posteriores a la última toma de pirfenidona, en cada uno de los estudios (para el RECAP el punto de corte para el análisis fue el 30 de junio de 2015). La población agrupada incluyó a 1.216 pacientes, con una exposición media a pirfenidona de 25,9 meses. Un 99% comunicó uno o más eventos adversos emergentes durante el tratamiento (treatment emergent adverse events, TEAE). Un 57% de los pacientes comunicó un TEAE serio (0,51 por paciente expuesto al año [PPEY]), siendo el más frecuente entre estos últimos, progresión de FPI (21,5%) y neumonía (9,3%). Los TEAE obligaron a la suspensión del fármaco en el 45% de los pacientes (0,17 PPEY), siendo el más común FPI (15,9% y 0,057 PPEY), seguido de rash (1,6% y 0,006 PPEY) y náuseas (1,6% y 0,006 PPEY). La supervivencia media en tratamiento fue de 82,6 meses (6,9 años). Se debe tener en cuenta que la supervivencia media de las poblaciones históricas de FPI es de 2,5 a 3,5 años, si bien las ramas placebo de los ensayos clínicos han tendido a ser mayores2. Los autores concluyen que los hallazgos de este análisis agrupado son consistentes con el perfil de seguridad conocido de pirfenidona. Es esperable que un 17% de los pacientes que reciben el fármaco lo suspendan debido a eventos adversos al año, siendo los más frecuentes progresión de FPI (hasta un 5%) y rash y náuseas (<1%). Comentario personal: La importancia del trabajo radica en que el perfil de seguridad que pirfenidona había demostrado en los ensayos fase III, es reproducible y consistente en una muestra más grande de pacientes y con mayor tiempo de exposición al fármaco. Pero también es cierto que, si bien la tasa de discontinuación es similar a la de los estudios CAPACITY y ASCEND, ahora la tasa de suspensión debida a progresión de FPI es mayor (ASCEND [1%] y CAPACITY [2%], contra un 5% en el presente estudio), y esto probablemente se deba a que una cantidad significativa de pacientes presentan ahora enfermedad más severa, ya que llevan más años de evolución y tratamiento de la FPI.

2. Los beneficios del tratamiento con pirfenidona se mantienen en el tiempo en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y escaso deterioro de la función pulmonar Paul Noble, Carlo Albera, Klaus-Uwe Kirchgaessler, Frank Gilberg, Ute Petzinger, Ulrich Costabel.

Existe debate respecto de si se debe iniciar tratamiento antifibrótico en pacientes con FPI y función pulmonar relativamente preservada. En general, se suele iniciar terapia cuando la CVF (capacidad vital forzada) desciende por debajo del 80% de predicho o el paciente ingresa en estadío 2 de la estadificación GAP (del inglés: gender, age, physiology). No se conocen los beneficios de la terapia a largo plazo cuando la función pulmonar se encuentra relativamente Dr. Juan Ignacio Enghelmayer

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preservada, en comparación con un retraso del tratamiento. El objetivo del estudio fue evaluar los beneficios de la terapia temprana. Para esto, se comparó a los pacientes del estudio RECAP que provenían del estudio CAPACITY 004 (CAP-004) e ingresaron en estadío 1 de la clasificación de GAP recibiendo 2.403 mg/día de pirfenidona, con aquellos ingresados en estadío 1 de GAP que inicialmente recibieron placebo y luego hicieron el cambio a 2.403 mg/día de pirfenidona en el estudio RECAP. Se evaluó la tasa de caída anual de la CVF junto a la seguridad y la tolerabilidad de pirfenidona. Ciento cuarenta y cuatro pacientes del estudio CAP-004 en estadío 1 de GAP ingresaron al estudio RECAP; 71 inicialmente recibieron 2.403 mg/día de pirfenidona y 73 recibieron placebo por ≈1,5 años. Previo al estudio RECAP, los pacientes tratados con pirfenidona presentaron una caída anual de la CVF del 3,4% (DS de 0,61), mientras que los pacientes con placebo presentaron una declinación anual del 5,2% (DS=0,60; p=0,023). Cuando ingresaron al estudio RECAP, los pacientes tratados con pirfenidona y placebo mostraban una CVF basal media de 75,4% versus 76,3%, respectivamente. Durante el estudio RECAP, ambos grupos declinaron de manera similar durante las 180 semanas, con una tasa anual de caída del 4,5% (DS=0,49) y 3,9% (DS=0,47; p=0,440), respectivamente. La seguridad y la tolerabilidad de pirfenidona fue similar en ambos grupos. Los autores concluyen que los pacientes con FPI en estadío 1 de la estadificación GAP se beneficiarían de un tratamiento temprano con pirfenidona. Esto justifica el tratamiento independientemente del estadío GAP. Comentario personal: Además de que la menor tasa de descenso de la CVF se mantiene en el tiempo en los pacientes tratados con pirfenidona, el otro gran justificativo para tratar tempranamente a los pacientes es que según se ha podido observar en los estudios CAPACITY y también en los estudios INPULSIS, en los pacientes con enfermedad temprana en la rama placebo desciende tan rápido la CVF como en aquellos que presentan enfermedad más avanzada. Es decir, cuanto antes se inicie el tratamiento, mayor masa de pulmón sano se podrá preservar. Un problema en algunos países es que el sistema de salud sólo reembolsa la medicación antifibrótica a pacientes con CVF >80%. Aclaración: No se incluyó en este análisis ni a los pacientes del estudio 006 del CAPACITY por falta de eficacia de pirfenidona en el mismo, como tampoco a los del estudio ASCEND, por falta de datos de seguimiento en este último.

3. Tasa de caída anual de la capacidad vital forzada en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática tratados con pirfenidona. Análisis agrupado de tres estudios pivotales Paul Noble, Carlo Albera, Willis Chou, Ulrich Costabel, Bann-mo Day, Ian Glaspole, Marilyn Glassberg, Lisa Lancaster, David Lederer, Steven Nathan, Carlos Pereira, John Stauffer, Jeffrey Swigris.

Pirfenidona ha mostrado disminuir la tasa de caída de la CVF en pacientes con FPI3,4. Este análisis exploró el efecto en distintos subgrupos de pacientes. Para ello, se evaluó a los pacientes que fueron randomizados a 2.403 mg/día de pirfenidona o placebo en los estudios CAPACITY y ASCEND. Dado que en los tres ensayos clínicos mencionados el resultado primario fueron los cambios en CVF en términos porcentuales (empleando Rank ANCOVA [análisis de rango de covarianza]), para estudiar la tasa de caída en volumen se utilizó un modelo estadístico de efecto mixto, con tiempo según tratamiento, edad según sexo y altura según sexo como efectos fijos, y pacientes, y tiempo según paciente (pendiente) como efectos aleatorios. La tasa anual de caída de la CVF fue estimada desde la pendiente en cada uno de los subgrupos, definidos según demografía y medidas de actividad basal de la enfermedad.

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Un total de 623 pacientes en la rama pirfenidona y 624 en la rama placebo fueron incluidos en el análisis agrupado. Globalmente, la tasa anual ajustada de caída de la CVF hasta los 12 meses fue de 109 ml (DS=13,6) en la rama pirfenidona versus 207,5 ml (DS=13,7) en la rama placebo, con una diferencia de 98,5 ml (DS=17,5). La tasa anual de caída de la CVF favoreció a pirfenidona sobre placebo a través de varios subgrupos demográficos y de función pulmonar. Los autores concluyen que los pacientes con FPI tratados con pirfenidona presentan una menor caída de la CVF en términos absolutos versus aquellos tratados con placebo luego de 12 meses, independientemente de la demografía o función pulmonar basal. Comentario personal: Es importante que pirfenidona muestre efectos consistentes entre diferentes subgrupos de pacientes con FPI. Estos hallazgos brindan mayor evidencia para una indicación de tratamiento “más precoz”.

4. Análisis final de RECAP, un estudio abierto de extensión de pirfenidona en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Ulrich Costabel, Carlo Albera, Lisa Lancaster, Phillip Hormel, Henry Hulter, Paul Noble.

RECAP fue un estudio abierto de extensión que evaluó la seguridad a largo plazo de pirfenidona en pacientes con FPI que completaron alguno de los estudios de fase III ASCEND o ambos CAPACITY5. Se presenta aquí el análisis final de la cohorte completa del RECAP. De los 1.334 pacientes que participaron en los estudios fase III, 1.058 ingresaron al RECAP. Se muestra el análisis final desde el enrolamiento inicial (septiembre de 2008) hasta junio de 2015. La exposición media a pirfenidona en RECAP fue de 122 semanas (DS=98) con una mediana de 88 semanas (rango 1-349), con una dosis media de 2.091,1 mg/día. Un 98% de los pacientes comunicó ≥1 eventos adversos emergentes durante el tratamiento (TEAE), mientras que un 54% comunicó un TEAE serio, siendo el más común progresión de FPI (22%) (Ver Tablas 1, 2 y 3). De las 231 muertes ocurridas durante el tratamiento (22%; 0,093 PPEY), la causa más común fue FPI (13%; 0,054 PPEY). Los TEAE obligaron a la suspensión del tratamiento en el 42% de los pacientes (0,179 PPEY). Las discontinuaciones (en >1% de los pacientes) fueron debido a progresión de FPI (17%), neumonía (1,2%), insuficiencia respiratoria (1,2%), falla respiratoria aguda (1,1%), rash (1,1%) y náuseas (1%). Los autores concluyen que el estudio RECAP ofrece el seguimiento más largo de fármacovigilancia y seguridad de pirfenidona, demostrando que el tratamiento a largo plazo con dicho fármaco es consistente con el perfil de seguridad conocido y con las características de la FPI, sin que se hayan comunicado nuevas alertas de seguridad. Tabla 1. TEAE más frecuentes (incidencia ≥15% de los pacientes). Eventos

Incidencia

PPEY

FPI

33,6%

0,22

Náuseas

28,8%

0,17

Bronquitis

24,6%

0,19

Diarrea

22,9%

0,14

Referencias: FPI, fibrosis pulmonar idiopática; PPEY, Per Patient Exposed Year (paciente expuesto al año); TEAE, treatment emergent adverse events (eventos adversos emergentes durante el tratamiento).

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Tabla 2. TEAE serios más frecuentes (incidencia ≥5% de los pacientes). Incidencia

PPEY

FPI

Eventos

21,7%

0,11

Neumonía

8,5%

0,04

TABLA 3. TEAE con resultado de muerte (incidencia ≥1% de los pacientes). Incidencia

PPEY

FPI

Eventos

12,6%

0,050

Insuficiencia respiratoria

1,7%

0,007

0,004

Insuficiencia respiratoria aguda

5. Análisis de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática con capacidad vital forzada <50% tratados con pirfenidona en el estudio RECAP Ulrich Costabel, Carlo Albera, Klaus-Uwe Kirchgaessler, Frank Gilberg, Ute Petzinger, Paul Noble.

Los pacientes con FPI y CVF <50% del predicho fueron excluidos de los ensayos clínicos de fase III con pirfenidona; por consiguiente, existe una falta de evidencia de calidad para guiar el tratamiento en ese subgrupo de pacientes con mayor deterioro funcional. Los autores se propusieron evaluar el beneficio de pirfenidona en pacientes con deterioro severo de la función pulmonar. Para ello, se evaluó a los pacientes que ingresaron al estudio RECAP con CVF <50% del predicho. Los objetivos primarios fueron descenso de la CVF y eventos adversos. Se analizó a 54 pacientes de los estudios CAPACITY que presentaban CVF <50% de manera basal al ingreso al estudio RECAP (19 habían recibido previamente 2.403 mg/día de pirfenidona; 7 pacientes, 1.197 mg/día de pirfenidona; y 28 pacientes, placebo). No se observaron diferencias demográficas ni de función pulmonar con los 530 pacientes que ingresaron al estudio RECAP con CVF >50%, contra los que se compararon. Previo al estudio RECAP, los pacientes con CVF <50% habían presentado una tasa anual de declinación de la CVF de 3,4% (DS=0,75) con 2.403 mg/día de pirfenidona versus 5,1% (DS=0,63) con placebo. Al ingreso al estudio RECAP, la CVF media era de 45,4% y la capacidad de difusión de monóxido de carbono (diffusing capacity of lung for carbon monoxide, DLCO) media era de 28,9% en pacientes con CVF <50% versus 73,5% y 42,2%, respectivamente, en pacientes con CVF >50%. Durante el estudio RECAP, ambos grupos declinaron de manera similar durante las 180 semanas de seguimiento, independientemente de la terapia previa en los estudios CAPACITY, con una tasa de declinación de la CVF de 82,5 ml y 114,6 ml para los pacientes con CVF <50% (grupos PIRFENIDONA y PLACEBO del estudio CAPACITY, respectivamente) y de 154,4 ml y 154,1 ml para los pacientes con CVF >50% (grupos PIRFENIDONA y PLACEBO del estudio CAPACITY, respectivamente). El perfil de seguridad fue similar, con una tasa ligeramente mayor de eventos adversos gastrointestinales (náuseas y vómitos), pero menor de rash en el grupo de pacientes con CVF <50% al ingreso al estudio RECAP.

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Los autores concluyen que el tratamiento a largo plazo con pirfenidona brinda una tasa de declinación similar en la función pulmonar en pacientes con CVF <50% en comparación con aquellos con función pulmonar más preservada, con un perfil de eventos adversos comparables. Comentario personal: Una limitación importante de este análisis es el bajo número de pacientes en el grupo de pacientes con CVF <50%, que además presentó una alta tasa de discontinuación del fármaco. Sin embargo, provee información de interés sobre el efecto consistente de pirfenidona en pacientes con gran deterioro de la función pulmonar, demostrando asimismo su seguridad.

6. Enfermedad Pulmonar Intersticial, experiencias en Alemania: El Registro INSIGHTS-IPF. Juergen Behr.

INSIGHTS-IPF (Investigating Significant Health Trends in Idiopathic Pulmonary Fibrosis) es un registro alemán multicéntrico y sin intervención, que documenta a pacientes con FPI en la práctica diaria. El estudio se inició en noviembre de 2012 y aún continúa enrolando pacientes (www.clinicaltrials.gov NCT01695408). Para el enrolamiento, dispone de 19 centros especializados en enfermedad intersticial distribuidos en toda Alemania. El diagnóstico de FPI se basa en los expertos locales, no existiendo revisión centralizada. Los pacientes elegibles para el registro son aquellos ≥18 años, con diagnóstico de FPI por el médico local de acuerdo con las guías internacionales. No se definieron criterios explícitos de exclusión. Se presentó un análisis interino con 756 pacientes. Al momento de la inclusión, un 40,1% de los mismos era de reciente diagnóstico (dentro de los últimos 6 meses), con una edad media de 69,5±9 (78% hombres). El tiempo medio desde el diagnóstico era de 2 años. Un 60% eran exfumadores y un 38% nunca había fumado. Con respecto a la clase funcional de New York Heart Association (NYHA), los pacientes se clasificaron de la siguiente manera: CF1 (12%), CF2 (37%), CF3 (44%) y CF4 (7%). Un 34% había requerido biopsia pulmonar quirúrgica para el diagnóstico. La CVF media era de 72%, mientras que la DLCO media era de 35%, con un puntaje medio en la escala de Saint George´s Respiratory Questionnaire (SGRQ) de 48,4 (±20) puntos. Con respecto a la distribución de los diagnósticos tras la discusión multidisciplinaria en los pacientes con biopsia pulmonar quirúrgica, se observó lo siguiente: diagnóstico definido de FPI (82%), probable FPI (15%) y posible FPI (2%), según las guías vigentes1. En referencia a la mortalidad al año, según la estadificación GAP al ingreso, los pacientes presentaron los siguientes valores: estadío GAP 1 (3,2%), GAP 2 (12,8%) y GAP 3 (34,3%) (siempre al año de ingreso). El registro INSIGHTS-IPF es único en su tipo en Alemania, por lo completo y consistente de sus datos. Comentario personal: Los datos aportados por estos registros, de creciente utilización en todo el mundo, son fundamentales para conocer lo que sucede con los pacientes en la vida real, algo muy distinto a los pacientes “hiperseleccionados” de los ensayos clínicos. Está prevista la planificación de un gran registro latinoamericano de FPI para iniciar en 2017.

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7. Calidad de vida en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática en Australia Ian Glaspole.

Los objetivos del estudio fueron, en primer lugar, evaluar la relación entre los puntajes en los cuestionarios de calidad de vida y los scores de síntomas y función pulmonar y, por otro lado, estudiar el impacto del comportamiento de la FPI sobre la calidad de vida. Los autores encontraron que los síntomas al inicio de la enfermedad son los que más influyen en la calidad de vida relacionada con la salud (health-related quality of life, HRQoL), donde se destacan la disnea, la tos y la depresión. Además, el empeoramiento sintomático en el tiempo predice la caída en la HRQoL. Esto posee importantes implicancias clínicas, ya que los enfoques terapéuticos actuales hacen poco énfasis en el control sintomático y, por ende, en la mejoría de la calidad de vida de los pacientes. Por otro lado, los autores también hallaron que la declinación en la función pulmonar es un predictor independiente del empeoramiento de la HRQoL y ocurre con el incremento de la duración de la enfermedad. Por ello, los autores generan la hipótesis de que aquellas estrategias terapéuticas que enlentezcan la progresión del deterioro funcional, probablemente preservarán la calidad de vida. Se requiere de ensayos clínicos diseñados con el poder suficiente para evaluar la HRQoL como un endpoint. Comentario personal: Se precisa con urgencia el diseño y la validación de instrumentos específicos de medición de la calidad de vida para FPI. La mayoría de los cuestionarios utilizados se “toman prestados” de otras enfermedades como EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), etc., como por ejemplo el SGRQ o el SF-36.

Bibliografía 1. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al.; ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15; 183 (6): 788-824. 2. Ley B, Collard HR, King TE Jr. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Feb 15; 183 (4): 431-40. 3. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al.; CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21 377 (9779): 1760-9. 4. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al.; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29; 370 (22): 2083-92. 5. Costabel U, Albera C, Bradford WZ, et al. Analysis of lung function and survival in RECAP: an open-label extension study of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2014 Oct 20; 31 (3): 198-205.

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Alcances y novedades de la clínica en la fibrosis pulmonar idiopática Dra. María Otaola Servicio de neumonología del CEMIC, Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina.

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Fisiología y seguimiento 1. Análisis de la relación entre la capacidad vital forzada, la extensión de la fibrosis y la extensión del enfisema en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática Vincent Cottin, David M. Hansell, Nicola Sverzellati, Derek Weycker, Katerina M. Anteniou, Mark Atwood, Gerry Oster, Klaus-Uwe Kirscgaessler, Athol U. Wells.

El enfisema se encuentra presente en aproximadamente un tercio de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI). La hiperinsuflación asociada al enfisema podría preservar artificialmente los valores de la capacidad vital forzada (CVF) y las mediciones seriadas de la misma podrían no capturar la progresión de la enfermedad. Se llevó a cabo este estudio con el objetivo de evaluar la relación entre la extensión del enfisema y la fibrosis con el cambio en la función pulmonar en un período de 48 semanas. Para ello, se efectuó un análisis post hoc de los estudios GIPF-007 y GIPF-001 que evaluaron la eficacia del IFNy-1b en FPI contra placebo. De los 1.150 pacientes de ambos estudios se incluyó para este subanálisis a 455 pacientes con datos de función pulmonar basal y a las 48 semanas. La extensión del enfisema y la fibrosis fue evaluada por dos radiólogos independientes al 5% más cercano. En casos de discrepancia se consensuaba entre ambos. Se evaluaron los cambios a la semana 48 de CVF, capacidad de difusión de monóxido de carbono (diffusing capacity of lung for carbon monoxide, DLCO) y CPI (composite physiologic index) basal. La relación entre el enfisema (no enfisema/enfisema <15% o enfisema ≥15%), la extensión de la fibrosis y los cambios en la función pulmonar fue evaluada mediante un análisis bivariado y multivariado, ajustándolo a sexo, edad, estatus de tabaquismo y función pulmonar basal. Los autores encontraron que 281 pacientes (61,8%) no presentaron evidencia de enfisema en la tomografía computarizada. De los 174 (38,2%) pacientes con evidencia de enfisema, 56 (12,3%) presentaban enfisema ≥15% y 118 (55,9%) presentaban enfisema <15%. Se observó una correlación negativa entre la extensión de la fibrosis y la extensión del enfisema (p<0,001). En el análisis bivariado el promedio de declinación en CVF en 48 semanas fue de 0,7% en pacientes con enfisema ≥15% versus 4,0% en pacientes sin enfisema o con enfisema <15% (p=0,037). Por otro lado, los cambios en la DLCO y el score de CPI fueron similares en los pacientes con y sin enfisema. El análisis multivariado mostró que en aquellos pacientes con extensión de enfisema mayor de 15% la CVF no disminuye linealmente con la progresión de la fibrosis ya que en casos con mayor extensión de enfisema y fibrosis leve la CVF podría incluso aumentar. Este estudio demuestra que la presencia de enfisema puede determinar valores de CVF falsamente preservados y que la relación entre la extensión de la fibrosis y la caída en la CVF en 48 semanas es modificada por la extensión del enfisema basal en pacientes con FPI. Comentario personal: La importancia de este estudio radica en que la CVF puede no ser adecuada para estimar la extensión de la FPI basal y esto tiene implicancias para los países que disponen de un acceso limitado a los antifibróticos con CVF ≥80%. Adicionalmente, la CVF tampoco sería ideal para medir la progresión de la enfermedad en aquellos pacientes con más del ≥15% de enfisema. De todos estos hallazgos se desprende que debería producirse un eventual cambio en el parámetro que se utiliza para el monitoreo de rutina y diseño de ensayos clínicos en FPI. Dra. María Otaola

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2. PROOF. Un registro observacional prospectivo que describe el curso de la enfermedad y pronóstico de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática en el mundo real en Bélgica y Luxemburgo: Exposición en un análisis interino de 277 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática Wim Wuyts, Benjamin Bondue, Caroline Dahlqvist, Hans Slabbynck, Marc Schlesser, Geert Verleden, Karl Richir, Christophe Compere, Natacha Gusbin, Guy Joos, Sofie Maddens.

La FPI es una enfermedad fibrosante sin causa clara. Se especula que tanto factores del huésped como factores ambientales pueden estar involucrados en su patogénesis. Si bien se sabe que es una enfermedad de muy mal pronóstico, su historia natural no está del todo clara y los datos provienen principalmente de los ensayos clínicos. Por otro lado, los registros pueden resultar útiles para describir el curso y el pronóstico de la enfermedad en la vida real. El registro PROOF se desarrolló para recolectar datos de controles clínicos de rutina y monitoreo en pacientes con FPI. La información que se registró fueron datos demográficos, historia clínica, estudios de función pulmonar, tomografía de tórax de alta resolución, calidad de vida y tratamientos previos y actuales. Entre los datos de historia clínica se constató el nivel de educación y exposiciones ambientales. Ningún paciente debía cumplir con otros criterios para el diagnóstico de neumonitis por hipersensibilidad. Este estudio se focalizó en las exposiciones. Entre octubre de 2013 y julio de 2016 se enrolaron 277 pacientes. La gran mayoría de los pacientes con FPI fueron diagnosticados por equipos multidisciplinarios en discusiones conjuntas. Las exposiciones fueron examinadas rigurosamente y registradas sistemáticamente. En el 58% de los casos se encontró algún tipo de exposición. Las exposiciones ocupacionales más frecuentes fueron asbestos (19,9%), pintura/químicos (15,5%) y metales (14,3%). La exposición ambiental más frecuente fue a pájaros (29,8%). Se evaluó la correlación entre supervivencia y exposición, y no se encontraron diferencias significativas entre el grupo expuesto y no expuesto. En cuanto a los cambios de CVF la única diferencia a favor del grupo con exposición la encontraron en el porcentaje de pacientes con caída mayor a 5% a los 300 días. Sin embargo, no encontraron relación en cuanto al porcentaje de pacientes que presentaba una caída de 5% o 10% a los 600 días. Aclaración: El autor mostró un subanálisis de un registro propio de UZ Leuven con 244 pacientes para evaluar si estos datos se reproducían. En este registro tampoco se observaron diferencias en mortalidad, aunque el subgrupo de pacientes expuestos a agentes orgánicos comunes presentó mejor supervivencia. También se observó disminución en la caída de la CVF en el grupo expuesto. Comentario personal: Las exposiciones significativas son más frecuentes en pacientes con FPI de lo previamente descripto, sin ser esto suficiente para efectuar el diagnóstico de neumonitis por hipersensibilidad. Si bien se esperaba que el curso de la enfermedad sea distinto en la población de pacientes expuestos y que tengan mejor supervivencia, los hallazgos de este registro no lo mostraron. Se requieren más estudios de la vida real que permitan comprobar si realmente se trata de un fenotipo distinto.

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Calidad de vida y organizaciones de pacientes 1. Desarrollo de un reglamento nacional para pacientes con fibrosis pulmonar idiopática Nicola Cassidy, Liam Galvin, Denise Dunne, Jim Egan.

La FPI es una enfermedad pulmonar intersticial progresiva, incapacitante y terminal. La Asociación Irlandesa de Fibrosis Pulmonar (Irish Lung Fibrosis Association, ILFA) fue creada en el año 2002 para apoyar a todos aquellos pacientes afectados por FPI en Irlanda. Esta asociación se propuso como objetivo desarrollar un reglamento nacional para pacientes que ayude a aumentar el alerta respecto de la enfermedad y, al mismo tiempo, informar a los pacientes sobre sus derechos para acceder al tratamiento y soporte óptimo de la FPI. En el año 2013 ILFA coordinó 5 reuniones con grupos regionales de soporte de pacientes. Veintitrés pacientes y 10 cuidadores compartieron su perspectiva sobre la FPI, incluyendo prioridades de tratamiento y necesidades no cubiertas, y se llevó a cabo un análisis por temas. Posteriormente, se realizó una consulta electrónica donde se solicitó a grupos de soporte de pacientes, profesionales de la salud y organizaciones especializadas en enfermedades respiratorias que revisen críticamente un borrador del documento. Se identificaron 6 áreas principales que fueron incorporadas en el reglamento de FPI: 1) diagnóstico; 2) comunicación e información; 3) medicación y oxígeno; 4) trasplante de pulmón; 5) rehabilitación pulmonar y ejercicio; y 6) servicio de soporte adicional. Se mejoró el documento borrador luego de la respuesta de los consultores neumonólogos (n=2), pacientes/cuidadores (n=3), profesionales de la salud (n=3), farmacia (n=1), la Sociedad Torácica Irlandesa (Irish Thoracic Society, ITS) y la Fundación Respiratoria Europea (European Lung Foundation, ELF), y 3 grupos de soporte de pacientes. El Reglamento Nacional Irlandés para pacientes con FPI fue lanzado en octubre de 2015 y ya circula entre los miembros ILFA. Comentario personal: Este es un proyecto de fundamental importancia en el cuidado de los pacientes. En su desarrollo se comprometieron exitosamente pacientes, cuidadores y profesionales de la salud. El documento incluye su perspectiva en las prioridades del tratamiento. Este reglamento centrado en el paciente debería ser un modelo a seguir por todas las sociedades especializadas en enfermedades respiratorias, ya que constituye una herramienta de suma utilidad para el cuidado de los pacientes con FPI.

2. Síntomas y calidad de vida en relación con la función pulmonar y comorbilidades en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática: Registro INSIGHTS-IPF. Michael Kreuter, Hubert Wirtz, Antje Prasse, David Pittrow, Dirk Koschel, Jens Klotsche, Stefan Andreas, Martin Claussen, Christian Grohé, Matthias Held, Sven Gläser, Heinrike Wilkens, F. Joachim Meyer, Martin Schwaiblmair, Dirk Skowasch, Joachim Kirschner, Andrea Koch, Claus Neurohr, Rudolf M. Huber, Winfried J. Randerath, Ralf Ewert, Juergen Behr.

La FPI es una enfermedad crónica e irreversible que presenta una gran cantidad de síntomas y se relaciona con un deterioro importante en la calidad de vida. Generalmente, se asocia a comorbilidades, que afectan el curso de la enfermedad. Se llevó a cabo este estudio observacional Dra. María Otaola

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multicéntrico en Alemania para describir la relación entre las comorbilidades y la función pulmonar con la calidad de vida en pacientes con FPI en la vida real. Se analizó a un total de 572 pacientes; un 77,1% eran hombres, la media de edad fue de 69,4±8,8 años, la duración de la enfermedad fue de 2,1±3,3 años, el porcentaje de la CVF fue de 72,6±19,2% y de la DLCO de 36,1±17,1%. La calidad de vida se evaluó mediante dos cuestionarios: el EuroQuol (EQ-5D) y St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). Basalmente, los valores que reflejaron dichos cuestionarios fueron los siguientes: escala visual analógica (visual analog scale, VAS) de EQ-5D de 59,8±19,8 puntos, índice EQ-5D de 66,8±21,4 puntos, SGRQ puntaje promedio para síntomas de 57,0±21,5; actividad de 62,3±24,4; discapacidad de 38,0±22,0; y total de 48,4±20,9. Con respecto a los valores basales se observó una correlación significativa entre los scores en los cuestionarios de calidad de vida y los síntomas (disnea NYHA [New York Heart Association]), número de comorbilidades, hospitalizaciones y severidad de la enfermedad medida por score CPI, GAP (gender, age, physiology), CVF y test de marcha de 6 minutos. En el análisis multivariado se observó una asociación significativa entre la CVF, el uso de oxígeno domiciliario y la edad con la calidad de vida. En cuanto a la correlación entre el cambio longitudinal de la CVF y la calidad de vida se observó que con función pulmonar estable al año el EQ-5D l (por VAS e índice) se mantuvo estable pero los puntajes de SGRQ empeoraron para todas las categorías excepto para síntomas. Un descenso de la CVF de >10% afectó negativamente todos los scores. En el SGRQ resultó en un aumento del puntaje de 6,4 (intervalo de confianza [IC] 95%: 3,9-8,9). Por otro lado, un aumento de la CVF >10% se correlacionó con un efecto positivo en todos los scores. Comentario personal: Este subestudio del registro INSIGHTS-IPF (Investigating Significant Health Trends in Idiopathic Pulmonary Fibrosis) demostró que existe una fuerte relación entre la función pulmonar y las comorbilidades basales y la calidad de vida. Asimismo, se puede concluir que la calidad de vida se encuentra afectada según los cambios longitudinales de la CVF. Cabe aclarar que los cuestionarios empleados no fueron originalmente diseñados, pero sí validados para FPI.

3. Estado de salud e impacto de la fibrosis pulmonar idiopática: Encuesta Delphi del Reino Unido e Irlanda. Anne-Marie Russell, Georgina Jones, Ruth Sabella, Nicola Cassidy, Geraldine Burge, Sarah Lines, Louise Stanley, Sophie Fletcher, Malcolm Wealleans, Mike Bray, Sharon Fleming, Toby M. Maher, Paul Cullinan.

Las medidas de eventos comunicados por pacientes (patient reported outcome measures, PROM) son herramientas que brindan información directa del paciente acerca de la propia percepción de su estado de salud, síntoma o calidad de vida, sin interpretación de profesionales o terceros. No existen medidas de eventos comunicados por pacientes en enfermedades tan raras como la FPI. Por este motivo, se llevó a cabo este proyecto con el objetivo de desarrollar una herramienta que midiera los síntomas experimentados por el paciente y su perspectiva de la enfermedad. Para ello, se generó una encuesta con metodología Delphi anónima y electrónica, en la que los pacientes se autoseleccionaban confirmando que presentaban diagnóstico de FPI y se exploraba su acuerdo o experiencia con respecto a 100 afirmaciones en relación a la FPI. Los pacientes fueron reclutados de organizaciones o grupos de soporte de FPI. Se detectaron y excluyeron encuestas duplicadas.

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Un total de 281 pacientes completaron la encuesta; un 65% eran hombres, con los siguientes rangos de edad: 55 pacientes ≤59 años (19,5%), 109 pacientes de 60-69 años (39%), 93 pacientes de 70-79 años (33%) y 24 pacientes ≥80 años (8,5%). La encuesta fue completada en el Reino Unido e Irlanda. A partir de esta encuesta se generó una herramienta PROM para FPI de 8 ítems. El método Delphi resultó de utilidad para la generación de la misma. Estas PROM deben ser validadas contra medidas de progresión de la enfermedad que se efectúan cada 3 meses, tales como la CVF, las escalas de disnea MRC (Medical Research Council) y las escalas de calidad de vida (SGRQ y EQ-5Q) y el estatus clínico. Comentario personal: Es muy importante disponer de herramientas que permitan evaluar la evolución de la enfermedad desde la perspectiva del paciente. Si bien las escalas de calidad de vida utilizadas en otras patologías respiratorias han sido extrapoladas para FPI, es necesario disponer de medidas que evalúen puntualmente las condiciones de esta enfermedad en particular. La metodología utilizada en este estudio a través de la encuesta Delphi hace que las PROM generadas sean una herramienta válida y totalmente centrada en el paciente. De todas maneras, deberán ser validadas con los parámetros que se utilizan en la actualidad antes de incorporarlas a ensayos clínicos y a la práctica diaria.

Tratamiento con pirfenidona 1. Prediciendo la expectativa de vida para pirfenidona contra el mejor tratamiento de soporte en fibrosis pulmonar idiopática. Mark Fisher, Toby M. Maher, Steven D. Nathan, Christian Hill, Jade Marshall, Fred Dejonckheere, Per-Olof Thuresson, Nitya Mathew.

Los ensayos clínicos de FPI no han sido diseñados para estimar supervivencia a largo plazo. Esto es debido a que es una enfermedad de baja prevalencia y que se requiere de períodos de seguimiento prolongados. Por lo tanto, llevar a cabo un estudio que tenga un poder adecuado para evaluar la supervivencia constituye realmente un desafío. Los autores de este estudio se propusieron realizar un análisis de supervivencia para predecir la expectativa de vida de los pacientes con FPI recibiendo pirfenidona o el mejor tratamiento de soporte (best supportive care, BSC). Para ello, emplearon un modelo de supervivencia en el cual la misma fue estimada por el área bajo la curva (ABC) de distribuciones paramétricas de curvas Kaplan-Meier que se crearon con datos de ensayos clínicos y registros. Los datos de supervivencia de pirfenidona fueron extraídos de los estudios clínicos (CAPACITY, ASCEND, RECAP). Se obtuvieron datos de 623 pacientes incluidos con un período de seguimiento de 8,78 años. Los datos de BSC derivaron del análisis de dos registros independientes: la base de datos del Inova Fairfax Hospital (n=815) y la base de datos del National Jewish Health Interstitial Lung Disease (NJH-ILD) (n=321). Se efectuaron ajustes covariados, utilizando scores de propensión para abordar la diferencia entre los pacientes incluidos en ensayos clínicos y los pacientes de los registros. Con este modelo de supervivencia, se calculó que la supervivencia media (con IC 95%) fue de 8,7 años (7,7-10,2) con pirfenidona; 5,9 años (5,1-6,9) con BSC por el registro Inova; y 6,1 años (5,7-6,5) con BSC por el registro NJH-ILD. Por lo tanto, el uso de pirfenidona mejoró la expectativa Dra. María Otaola

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de vida en relación con el BSC por 2,8 años y 2,6 años, medidos por los registros de Inova y NJH-ILD, respectivamente. Esto representa un 27% de recuperación en años de pérdida de vida debido a FPI en comparación con la población general. Comentario personal: Este modelo de supervivencia sugiere que pirfenidona mejora la expectativa de vida en comparación con BSC por casi 3 años. Sin embargo, hay que tener en consideración que la supervivencia del BSC se estimó con registros externos que pueden tener sesgos con respecto a la población seleccionada y la presencia de comorbilidades que puede influenciar en la supervivencia. Se debe recordar que estos resultados provienen del análisis de un modelo de supervivencia. Se necesitan datos de la vida real a largo plazo para validar estos hallazgos.

2. Predictores de respuesta al tratamiento con pirfenidona en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Elisabetta Balestro, Graziella Turato, Davide Biondini, Sofia Pavanello, Alessia Fraccaro, Chiara Rigobello, Erica Bazzan, Manuela Campisi, Simonetta Baraldo, Manuel Cosio, Marina Saetta, Paolo Spagnolo.

El curso clínico de la FPI es heterogéneo e impredecible. Sin embargo, parecería que el acortamiento de los telómeros y la caída rápida de la CVF se asocian con mal pronóstico. Ensayos clínicos han demostrado que el tratamiento con pirfenidona puede modificar la progresión de la enfermedad en la mayoría de los pacientes. Este estudio tuvo como objetivo investigar si la progresión de la enfermedad pretratamiento (estimada por la caída de la CVF < 10 o >10% predicho/año) se relaciona con el largo de los telómeros leucocitarios y puede influir en la respuesta al tratamiento. Para ello, los autores estudiaron la respuesta a pirfenidona de 26 pacientes con FPI que presentaran seguimiento desde el año previo a iniciar el tratamiento. De acuerdo con la velocidad caída del porcentaje de CVF previo al tratamiento, los pacientes se clasificaron en progresores lentos (≤10%) y rápidos (>10%). Por otro lado, se midió con PCR la longitud de los telómeros de los leucocitos en sangre periférica de los pacientes y de 41 controles. Lo que los autores observaron fue que luego de un año de tratamiento la tasa de caída de la CVF en porcentaje del predictivo fue de 4±2% (valor absoluto 162±72 ml) contra 19±2% (684±84 ml) contra pretratamiento (p<0,05) en los progresores rápidos (n=9). Sin embargo, no se encontró diferencia en la tasa de caída en los progresores lentos (4±1% versus 4±1% y 223±37 ml versus 149±66 ml, respectivamente). La longitud de los telómeros tanto en los progresores rápidos como en los lentos fue menor que en los controles (1,02; 0,47-2,3 y 0,93; 0,21-3,6 versus 1,8; 0,65,0; respectivamente; p=0,005 para ambos), pero sin diferencia entre ellos. Comentario personal: Este estudio mostró que el tratamiento con pirfenidona por un año disminuyó significativamente la tasa de caída de la CVF en los pacientes que progresaron rápido el año previo al tratamiento, pero no así en los progresores lentos. La longitud de los telómeros no parecería influir en el comportamiento de la enfermedad. Debido al escaso número de pacientes de esta serie, estos hallazgos deben ser validados, ya que además existen datos de otros trabajos que sugieren que el comportamiento de la CVF en un determinado período de tiempo no predice cómo se comportará la misma en el período subsiguiente.

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