Corti fasciculo 4 ivax teva 2017 vfinal web by Andres Bermejo F

Inhibidores de la bomba de protones: mitos y realidades en el año 2017 Prof. Dr. Rodolfo E. Corti

Jefe Unidad de Esófago y Estómago. Hospital de Gastroenterología “Dr. Carlos Bonorino Udaondo”. Director de la carrera de médico especialista en Gastroenterología, Unidad Académica “Bonorino Udaondo”, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.

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Andrés Bermejo Fernández

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Prof. Dr. Rodolfo E. Corti

Introducción La historia de la gastroenterología moderna podría resumirse en tres grandes descubrimientos, dos de los cuales obtuvieron el Premio Nobel. En 1989, James Whyte Black obtuvo el Premio Nobel de Fisiología por el descubrimiento de los receptores histaminérgicos gástricos; en el año 2005, Barry James Marshall y John Robin Warren recibieron el Premio Nobel de Medicina por su tipificación del Helicobacter pylori en el estómago humano como una de las causas de la gastritis crónica activa y la úlcera duodenal, lo que condujo al desarrollo de una terapia antibiótica de la enfermedad ulceropéptica, un verdadero cambio de paradigma terapéutico para dicha enfermedad. El tercer descubrimiento se completó en el año 1975 con el desarrollo de los inhibidores de la bomba de protones (IBPs), que se inician experimentalmente con timoprazol (1975) hasta llegar a omeprazol en la década de 1980, primer fármaco de uso clínico dentro de este grupo. En años posteriores, esta clase de IBPs se enriquece con la síntesis de otras estructuras moleculares como lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, tenatoprazol, dexlansoprazol, y las fórmulas con magnesio. Los IBPs constituyen una de las tres estructuras moleculares más comercializadas en el mundo en la última década, junto con los antiinflamatorios no esteroideos y los fármacos que actúan sobre la esfera psicoemocional. Debido a los beneficios logrados con estos fármacos en el manejo de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y sus complicaciones, la úlcera péptica gástrica y duodenal y en el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori, ya se encuentran en nuestro país al menos siete formas farmacéuticas de prescripción bajo receta, para pacientes que se encuentran bajo esquemas de tratamiento con prescripción médica, así como estructuras de venta libre de uso indiscriminado y

sin indicación médica precisa1,2. Si bien los IBPs han demostrado ser fármacos muy seguros y con escasos eventos adversos, en su uso prolongado pueden presentar algunos eventos adversos, la mayoría de ellos en relación con la hipergastrinemia generada por la inhibición de la secreción de ácido clorhídrico como neoplasias, infecciones, deficiencias nutricionales por la alteración en la absorción de ciertas vitaminas y minerales, de fármacos como los antiagregantes plaquetarios, hormonas tiroideas, estatinas, que debemos tener en cuenta. En este fascículo responderemos las siguientes diez preguntas que aclararán este tema, a saber: 1. ¿Qué son los IBPs? 2. ¿ Qué es la bomba de protones y cómo está constituída? 3. ¿Cómo se clasifican los IBPs en el año 2017? 4. ¿ Cuál es el impacto económico que genera el uso de IBPs? 5. ¿ Cuál es la interacción entre los IBPs y los fármacos antiagregantes plaquetarios? 6. ¿ Producen los IBPs alteraciones en el metabolismo del calcio y del magnesio? 7. I BPs y hormonas tiroideas y estatinas: ¿cómo deben utilizarse para optimizar sus efectos? 8. IBPS y embarazo 9. ¿Pueden los IBPs ocasionar patología renal? 10. ¿Pueden los IBPs causar infecciones como neumonía adquirida de la comunidad o diarrea por clostridium difficile?

1 Corti RE, 2013. 2 Sierra Arango F, 2014.

#4 • Inhibidores de la bomba de protones: mitos y realidades en el año 2017

1. ¿Qué son los IBPs? Los IBPs son profármacos y, desde el punto de vista bioquímico, derivados sustitutos benzimidazólicos, exceptuando a tenatoprazol, que es una imidazopiridina. Se acumulan dentro de los canalículos de las células parietales, donde el profármaco es catalizado por el medio ácido a formar una sulfonamida planar tetracíclica. Ésta se une en forma covalente a algunos residuos de cisteína ubicados en la bomba de protones para causar la inhibición sostenida de la secreción ácida gástrica. Estos fármacos son bases débiles y su acumulación dentro de los canalículos de las células parietales depende del gradiente de pH y el pKa de cada una de ellas. Los IBPs inhiben la secreción de ácido entre 11 y 16 horas de las 24 horas, no cubriendo el pico ácido nocturno. Se logró inhibir la secreción ácida durante las 24 horas de tres formas: agregando magnesio a la estructura (pantoprazol magnésico), derivados dextrógiros (dexlansoprazol) o con estructuras farmacológicas diferentes como las imidazopiridinas (tenatoprazol). Todos los IBPs son metabolizados fundamentalmente en el hígado por reacciones tipo I a través del citocromo P450, en gran magnitud en la subfracción 2C19, que es polimorfa y posee un rápido metabolismo y, en menor magnitud, en la subfracción 3A4, que tiene poco polimorfismo y posee un metabolismo más lento. La diferencia metabólica más significativa entre los IBPs radica en que para esomeprazol el metabolismo ocurre fundamentalmente a través de la subfracción 2C19, permitiéndole una mayor oportunidad de interactuar con medicamentos que utilizan el mismo citocromo, tales como diazepam, fenitoína, warfarina, clopidogrel. Lansoprazol se metaboliza por el citocromo 1A, que le permite interactuar con las metilxantinas; y pantoprazol se metaboliza preferentemente por el citocromo 3A4 por reacciones de conjugación, con lo que resulta ser significativamente menos susceptible a interactuar con otros medicamentos.

Finalmente, es importante conocer que los IBPs convencionales deben indicarse para lograr su mejor efectividad de 15 a 60 minutos antes de la primera comida del día1.

2. ¿Qué es la bomba de protones y cómo está constituída? La bomba de protones o bomba de ácido de la célula parietal es la encargada de la secreción de ácido, siendo su característica fundamental el requerimiento de potasio para llevar a cabo el mecanismo de transporte de los iones de hidrógeno. Fue descripta inicialmente en la rana por Gansejl y Forte en 1973, en el cerdo por Saccomani en 1975 y en el hombre por el mismo Saccomani en 1979. En la mucosa gástrica la bomba de protones está situada en la membrana apical y bordeando las túbulo-vesículas de los canalículos secretorios de la célula parietal. Los hidrogeniones son intercambiados por iones de potasio en una proporción de 1:1 en un proceso catalizado por la H/K-ATPasa que le da la energía y creando un gradiente de concentración de 2.000.000 a 1 o más. La bomba está compuesta por dos subunidades de polipéptidos, una subunidad A o catalítica y una subunidad B (hoy considerada el antígeno de la anemia perniciosa). La subunidad A es una proteína grande compuesta por una cadena de 1.034 aminoácidos y peso molecular (PM) de 110.000 que se liga e hidroliza el ATP. La subunidad B es una proteína simple con una cadena de 291 aminoácidos. La vida media de las proteínas de la bomba es de alrededor de 30 a 48 horas y todas las bombas son reemplazadas en 72 a 96 horas. La síntesis de nuevas bombas es continua y se restaura un tercio de las mismas y la capacidad secretora de ácido 24 horas posteriores a la administración de una dosis estándar de 20 mg de omeprazol1.

1 Corti RE, 2013.

Prof. Dr. Rodolfo E. Corti

3. ¿Cómo se clasifican los IBPs en el año 2017?

mercado nacional que se expende bajo prescripción médica.

Hemos publicado hace 3 años una clasificación de los IBPs que incluye los siguientes:

Sin lugar a dudas, estos fármacos han constituido un éxito económico fenomenal en todo el mundo, pero los médicos debemos tener la obligación de conocer perfectamente sus indicaciones para evitar el uso inapropiado de los mismos1,2.

a) IBPs convencionales o de liberación retardada: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol. b) IBPs buffereados o de liberación inmediata: omeprazol + bicarbonato. c) IBPs de liberación extendida o prolongada: dexlansoprazol, tenatoprazol, pantoprazol magnésico. d) IBPs combinados con anti-H2 o donantes de óxido nítrico: tenatoprazol anti-H2; OX17 (omeprazol y famotidina), IBPs y furaxan (donante de óxido nítrico,DNO) e IBPs y NM826. e) Antagonistas competitivos de la bomba de potasio (pCABs): soraprazan, linaprazan, revaprazan y TAK-438 o fumarato de vonoprazan1.

4. ¿Cuál es el impacto económico que genera el uso de IBPs? Los IBPs son fármacos ampliamente comercializados en todo el mundo durante las últimas cuatro décadas. Se estima que entre el 50%-70% de los pacientes a los que se prescribe un IBP posee una indicación médico-científica inapropiada y sin soporte académico. Según este concepto, entre 4 y 6 billones de dólares se desperdician al año en el mundo por el uso inapropiado de dichos fármacos. En EE.UU. se efectúan 113 millones de prescripciones al año de IBPs que generan un costo de 13,6 billones de dólares, y 21 millones de recetas se comercializan como venta libre. En Gran Bretaña el gasto por consumo de IBPs es de 450 millones de dólares/año. En Argentina en el año 2013 se consumieron 193 millones de cápsulas/comprimidos de IBPs con un costo de 72.500.000 dólares/año. Existen más de 60 marcas comerciales de IBPs, siendo el 95% del

5. ¿Cuál es la interacción entre los IBPs y los fármacos antiagregantes plaquetarios? Desde hace años están demostrados los beneficios potenciales de la terapia con clopidogrel y aspirina en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica que presentan síndromes coronarios agudos con la finalidad de reducir el riesgo de nuevos eventos coronarios. También se utilizan en la prevención de la trombosis de los stents vasculares y en la prevención neurovascular. Sin embargo, el uso de estos fármacos que inhiben la agregación plaquetaria aumenta el riesgo de sangrados digestivos debido a las alteraciones de la mucosa del tubo digestivo alto y bajo. Este riesgo de sangrado es variable entre los pacientes en función de sus antecedentes personales, historia clínica, patologías de base y otros factores. Por este motivo, y con el fin de reducir el riesgo de sangrado, es que las guías clínicas no recomiendan el uso de IBPs en aquellos pacientes que toman antiagregantes plaquetarios y presentan factores de riesgo que incrementan la probabilidad de que se produzca hemorragia digestiva. Es importante anotar que la interacción de los IBPs y clopidogrel se ha estudiado desde dos puntos de vista: 1) la determinación en el laboratorio de esta asociación sobre la activación y la agregación plaquetaria; y 2) en relación o no con el desarrollo de complicaciones clínicas. Sin lugar

1 Corti RE, 2013. 2 Sierra Arango F, 2014.

#4 • Inhibidores de la bomba de protones: mitos y realidades en el año 2017

a dudas, este último punto es el más importante y trascendente para los médicos y pacientes. Hasta el año 2014 se habían publicado sobre el tema: a) un experimento clínico, el estudio COGENT; b) dos análisis post hoc de experimentos clínicos diseñados para responder otra pregunta de investigación; y c) 35 estudios observacionales, de los cuales 21 muestran una asociación positiva, 10 no muestran una asociación y 4 poseen un diseño muy deficiente que no permite extraer conclusiones válidas. En conclusión, en la actualidad la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) mantienen la advertencia de que el uso concomitante de omeprazol o esomeprazol con clopidogrel afecta la actividad farmacológica ideal de este último y su efecto farmacológico se altera, sugiriendo el uso en estos casos de pantoprazol o dexlansoprazol con una muy inferior interacción farmacológica. El constante diseño de nuevas estructuras farmacológicas de antiagregantes plaquetarios (prasugrel, ticagrelor) probablemente modifique estos conceptos3.

6. ¿Producen los IBPs alteraciones en el metabolismo del calcio y del magnesio? Las alteraciones del metabolismo del calcio en pacientes que ingieren IBPs de forma crónica están relacionadas con los efectos fisiológicos sobre la supresión crónica del ácido. Básicamente, son cuatro mecanismos, a saber: a) La hipergastrinemia crónica inducida por los IBPs puede generar una hiperplasia de las células paratiroideas, resultando en un incremento de la pérdida de calcio desde el hueso. b) Los IBPs pueden inhibir la actividad osteoclástica de las bombas de protones vacuolares, induciendo la resorción del calcio.

c) La profunda inhibición ácida puede reducir la biodisponibilidad del calcio para su absorción intestinal. d) El déficit de absorción de calcio y vitamina B12 produce disminución de la actividad osteoclástica y homocisteinemia, la cual reduce la dureza ósea al interferir con los enlaces de colágeno del hueso. Yang demostró, en pacientes mayores de 50 años de edad, un incremento del riesgo de fracturas de cadera en mayores de 65 años de edad, y en mujeres bajo tratamiento con IBPs. Este riesgo aumenta significativamente con el incremento de la dosis y la duración del tratamiento, lo que sugeriría monitorear en estos casos la densidad ósea. Sin embargo, se requiere de la realización de nuevos estudios para confirmar los hallazgos de Yang4. El magnesio (Mg) es el segundo catión intracelular después del potasio y es un importante cofactor en las reacciones enzimáticas intracelulares. Su homeostasis es esencial para muchas células, incluyendo las del sistema nervioso, cardiomiocitos, músculo estriado y liso. El balance de Mg en suero depende principalmente de la absorción intestinal y de su excreción por el túbulo contorneado renal distal. Los IBPs reducirían la absorción intestinal de magnesio. A partir del año 2010 un grupo de investigadores reportó en EE.UU. un déficit de magnesio sérico en una población de pacientes adultos hospitalizados por patología cardiovascular que consumían IBPs por largo tiempo. Recientemente, se ha demostrado que los pacientes que toman IBPs por largo plazo (>3 meses) pueden presentar una hipomagnesemia (<1,4 pg/ml) con un riesgo relativo (RR) 2 veces mayor que la población general; pero, si asocian diuréticos de asa, el RR es 7 veces mayor que la población general5,6. 4 Yang YX, 2012. 5 Kieboom BC, 2015.

3 Johnson DA, 2014.

6 Zipursky J, 2014.

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7. IBPs y hormonas tiroideas y estatinas: ¿cómo deben utilizarse para optimizar sus efectos? En mujeres que ingieren hormonas tiroideas es fundamental indicar de forma adecuada la toma de IBPs: primero se debe ingerir la levotiroxina, media hora después el IBP y, a la media hora, el desayuno. Si se administra un IBP que no se inactiva con los alimentos (como dexlansoprazol o pantoprazol magnésico) sólo se ingiere la levotiroxina y, con el desayuno, el IBP. Sachmechi y colaboradores demostraron en humanos que los IBPs afectan los niveles de hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo, requiriendo exámenes de función tiroidea posterior al tratamiento con IBPs para ajustar la dosis de T47. Recientemente se ha demostrado un incremento de la aparición de miopatías en pacientes que ingieren estatinas (simvastatinas) e IBPs. Ello se debería a un mecanismo de competencia por un sistema de eliminación de fármacos del hígado (N-glicoproteínas) que utilizan ambos fármacos.

8. IBPS y embarazo Los IBPs han sido de gran ayuda en el manejo de los síntomas de reflujo gastroesofágico en mujeres embarazadas refractarias a otros tipos de terapias, con una rápida respuesta sintomática y una drástica disminución de la ingesta de antiácidos. Si bien omeprazol es un fármaco de clase C por ser embriotóxico y fetotóxico en animales, dos importantes estudios poblacionales en mujeres que tomaban IBPs durante el embarazo no hallaron asociación con un incremento de partos prematuros, malformaciones fetales o abortos espontáneos. Lansoprazol y pantoprazol son considerados fármacos de clase B, ya que no demostraron riesgo en animales.

Recientemente, Matok y colaboradores (2012) en un metaanálisis que evaluó la seguridad de la exposición fetal de IBPs durante el embarazo entre el año 1998 y 2009, y que incluyó a más de 100.000 casos, concluyeron que la exposición intrauterina de IBPs no está asociada a un riesgo incrementado de malformaciones congénitas, mortalidad ni morbilidad perinatal8,9.

9. ¿Pueden los IBPs ocasionar patología renal? Si bien su aparición es excepcional, se ha descripto, como con otros fármacos, la presencia de nefritis intersticial aguda (NIA) asociada a IBPs. Su mecanismo sería idiosincrático y mediado por autoinmunidad, y sin relación con la edad, sexo o dosis. El tiempo de inicio de la NIA varía de semanas a meses y resuelve al suspender el fármaco, pudiendo ser producida por cualquier IBP1010.

10. ¿Pueden los IBPs causar infecciones como neumonía adquirida de la comunidad o diarrea por clostridium difficile? El uso de los IBPs puede predisponer a ciertas infecciones debido a la inhibición de la secreción ácida que es uno de los mecanismos de defensa inespecíficos del organismo. En investigación básica se ha demostrado que los IBPs pueden inhibir la función de los polimorfonucleares y la actividad de las células T citotóxicas y natural killers. Se cree que los IBPs podrían aumentar el riesgo de neumonía adquirida de la comunidad (NAC), ya que la supresión ácida aumenta el pH intragástrico, con el crecimiento excesivo de bacterias diferentes al Helicobacter pylori en jugo y mucosa gástrica y en duodeno. Estas 1 Corti RE, 2013. 8 Gill SK, 2009. 9 Matok I, 2012.

7 Sachmechi I, 2007.

10 Lazarus B, 2016.

#4 • Inhibidores de la bomba de protones: mitos y realidades en el año 2017

modificaciones están asociadas con la microaspiración y la colonización del pulmón1. Laheij y colaboradores llevaron a cabo un análisis de caso-control con 364.683 pacientes, de los cuales 5.551 desarrollaron una NAC durante el seguimiento. De ellos, 12.337 tomaban IBPs, siendo el RR de 1,89; pero en este trabajo la presencia de ERGE es un factor de confusión, ya que por sí solo predispone a neumonía por aspiración. Un estudio que analizó la base de datos de práctica general en Gran Bretaña halló una débil asociación entre el uso de IBPs y NAC, y el riesgo era superior en pacientes mayores de 65 años de edad y población pediátrica. Si bien no existe suficiente evidencia respecto del riesgo de NAC asociada al uso de IBPs, aunque tal relación es biológicamente posible, se recomienda que si existe alguna indicación médica se continúe con el IBP en enfermedades pulmonares. La diarrea es uno de los eventos adversos más comunes y una de las indicaciones de suspensión del tratamiento de los IBPs que se presenta con una incidencia entre el 3,7% y el 4,1%; aunque habitualmente su etiología no es aguda, causada por diferentes bacterias como Salmonella, Campylobacter o Clostridium difficile, entre otras. Clostridium difficile es una bacteria anaeróbica que forma esporas acidorresistentes, las que generarían una de las principales causas de diarrea infecciosa en adultos. Se ha demostrado que el 75% de las esporas se convierten a su fase vegetativa en el tracto gastrointestinal y, luego, son transportadas al intestino delgado donde el pH alcalino les permite sobrevivir. Posiblemente, los IBPs podrían crear un ambiente ideal para el desarrollo de la bacteria. Leonard y colaboradores, en una revisión sistemática que incluyó 11 estudios y 126.999 pacientes, examinaron la asociación entre el uso

de IBPs y la infección por Clostridium difficile. El uso de IBPs se asoció a un RR de 2 en cuanto al incremento de infección, similar a los anti-H2. Las recomendaciones actuales indican que se debe suspender la terapia con IBPs en pacientes hospitalizados, siempre y cuando su indicación no sea urgente.

Prof. Dr. Rodolfo E. Corti

LECTURA RECOMENDADA Corti RE, Cohen H. Inhibidores de la bomba de protones en el siglo XXI. Ed. Content Medicine: Buenos Aires, 2013. Gill SK, Oâ&#x20AC;&#x2122;Brien L, Einarson TR, Koren G. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2009 Jun; 104 (6): 1541-5; quiz 1540, 1546. Johnson DA, Chilton R, Liker HR. Proton-pump inhibitors in patients requiring antiplatelet therapy: new FDA labeling. Postgrad Med. 2014 May; 126 (3): 239-45. Kieboom BC, Kiefte-de Jong JC, Eijgelsheim M, y cols. Proton pump inhibitors and hypomagnesemia in the general population: a population-based cohort study. Am J Kidney Dis. 2015 Nov; 66 (5): 775-82. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, y cols. Proton pump inhibitors use and the risk of chronic kidney disease. JAMA Intern Med. 2016 Feb; 176 (2): 238-46. Matok I, Levy A, Wiznitzer A, Uziel E, Koren G, Gorodischer R. The safety of fetal exposure to proton-pump inhibitors during pregnancy. Dig Dis Sci. 2012 Mar; 57 (3): 699-705. Sachmechi I, Reich DM, Aninyei M, Wibowo F, Gupta G, Kim PJ. Effect of proton pump inhibitors on serum thyroid-stimulating hormone level in euthyroid patients treated with levothyroxine for hypothyroidism. Endocr Pract. 2007 Jul-Aug; 13 (4): 345-9. Sierra Arango F. Inhibidores de la bomba de protones: mitos y realidades. En: 100 preguntas clave en trastornos funcionales gastrointestinales, Schmulson MJ, Ed. Permanyer: MĂŠjico, 2014. Yang YX. Chronic proton pump inhibitor therapy and calcium metabolism. Curr Gastroenterol Rep. 2012 Dec; 14 (6): 473-9. Zipursky J, Macdonald EM, Hollands S, y cols. Proton pump inhibitors and hospitalization with hypomagnesemia: a population-based case-control study. PLoS Med. 2014 Sep 30; 11 (9): e1001736.

PROCELAC® Omeprazol 10, 20, 40 mg. Cápsulas con microgránulos de cubierta entérica.

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FÓRMULA: Cada cápsula contiene: Omeprazol: 10, 20 y/o 40 mg. Excipientes: Manitol, Sacarosa, laurilsulfato de sodio, fosfato ácido disódico, metil parabeno sódico, hidroxipropilmetilcelulosa E5, propil parabeno sódico, hidroxipropilmetilcelulosa HP55, alcohol cetílico, dióxido de titanio, carbonato de calcio c.s. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Inhibidor de la secreción gástrica ácida mediante el bloqueo de la bomba de protones. Código ATC: A02BC01 INDICACIONES: OMEPRAZOL está indicado para: • Adultos: – Tratamiento de úlcera duodenal – Prevención de la recidiva de la úlcera duodenal – Tratamiento de úlcera gástrica – Prevención de la recidiva de úlcera gástrica – Erradicación del Helicobacter pylori (H. pylori) en la úlcera péptica, en combinación con antibióticos adecuados. – Tratamiento de úlcera duodenal y úlcera gástrica asociadas al uso de antiinflamatorios no esteroides (AINEs). – Prevención de úlcera duodenal y úlcera gástrica asociada al uso de AINEs. – Tratamiento de la esofagitis por reflujo – Tratamiento a largo plazo en pacientes con esofagitis por reflujo cicatrizada – Tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) – Tratamiento del Síndrome Zollinger-Ellison • Uso Pediátrico: Niños mayores a 1 año de edad y peso mayor o igual a 10 kg: – Tratamiento de la esofagitis por reflujo gastroesofágico – Tratamiento sintomático de pirosis y regurgitación ácida en la ERGE Niños y adolescentes mayores a 4 años de edad: –

Tratamiento de úlcera duodenal causada por H. pylori

DOSIFICACIÓN: En adultos: La dosis recomendada de Omeprazol es de 20 mg una vez al día En pacientes con escasa respuesta al tratamiento se recomienda utilizar una dosis de Omeprazol 40 mg/día. En el caso de tratamiento del H. pylori, tratamiento a largo plazo en pacientes con esofagitis por reflujo cicatrizada y tratamiento del Síndrome de Zollinger-Ellison, consulte el prospecto. En Niños mayores de 1 año de edad y ≥ 10 kg la posología recomendada es la siguiente: Edad

Peso

Posología

≥ 1 año

10-20kg

10 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse a 20 mg/día si fuera necesario.

≥ 2 años

> 20kg

20 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse a 40 mg/día si fuera necesario.

En Poblaciones especiales: en pacientes con impedimento de la función hepática la dosis diaria de 10-20mg/día es usualmente suficiente. Se recomienda administrar las cápsulas por la mañana, preferentemente alejadas de los alimentos con medio vaso de agua. Las cápsulas no deben masticarse o romperse.

Disminución de la actividad antiplaquetaria de clopidogrel debido al impedimento de la función del CYP2C19 provocada por omeprazol: Clopidogrel es una prodroga. La inhibición de la agregación plaquetaria a través de clopidogrel se debe por completo a un metabolito activo. El metabolismo de clopidogrel a su metabolito activo puede resultar afectado por el uso concomitante de medicamentos, tales como omeprazol, que interfieren con la actividad del CYP2C19. Se debe evitar la coadministración de clopidogrel y omeprazol. El uso concomitante de clopidogrel con 80 mg de omeprazol, un IBP que es un inhibidor del CYP2C19, reduce la actividad de clopidogrel, tanto en caso de administrarse concomitantemente como con 12 horas de diferencia entre uno y otro. Interacciones farmacológicas: No se recomienda el uso concomitante de atazanavir y nelfinavir con inhibidores de la bomba de protones (IBPs). Se conoce que el uso concomitante de saquinavir con IBPs puede incrementar las concentraciones de saquinavir, lo cual puede incrementar su toxicidad y que requiera una reducción de la dosis. El empleo concomitante de omeprazol (20 mg/día) y digoxina en sujetos sanos, mostró un incremento del 10% en la biodisponibilidad de digoxina. La toxicidad por digoxina ha sido raramente reportada, no obstante lo cual debe observarse precaución con el uso conjunto de ambos fármacos en ancianos. La administración concomitante de omeprazol y tacrolimus puede incrementar los niveles séricos de tacrolimus. Uso en poblaciones especiales. Embarazo: Se debe utilizar este fármaco únicamente en caso de ser necesario y cuando el beneficio justifica el potencial efecto deletéreo sobre la gestación y el feto. Lactancia: Debido a que omeprazol se excreta a través de la leche materna, y la posibilidad de reacciones adversas serias en lactantes de madres que consumieron omeprazol, se deberá decidir si discontinuar la lactancia o la medicación teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Uso Pediátrico: El uso de omeprazol en niños y adolescentes de 1 a 16 años para el tratamiento de ERGE está avalado por: a) la extrapolación de resultados de estudios adecuados y controlados que respaldan la aprobación omeprazol en adultos, y b) estudios de seguridad y farmacocinética realizados en niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y efectividad de omeprazol para el tratamiento de ERGE en pacientes menores a 1 año de edad. Tampoco se ha establecido la seguridad y efectividad de omeprazol para otro uso pediátrico. Uso Geriátrico: No es necesario un ajuste de dosis en los ancianos. Deterioro Hepático: Se sugiere considerar una reducción de dosis, particularmente en casos de mantenimiento de la cicatrización de la esofagitis erosiva. Deterioro Renal: No es necesaria una reducción de dosis en estos casos. Población Asiática: Se sugiere considerar una reducción de dosis, particularmente en casos de mantenimiento de la cicatrización de la esofagitis erosiva. CONTRAINDICACIONES: • Omeprazol está contraindicado para los pacientes con hipersensibilidad a los sustitutos de benzimidazoles o a cualquier componente de la fórmula. • No se recomienda el empleo concomitante de Omeprazol junto con nelfinavir o atazanavir. • Se desaconseja el empleo de Omeprazol durante el embarazo y lactancia. REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más comunes incluyen: cefalea, dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos y flatulencias. Otras reacciones adversas adicionales incluyeron: regurgitación ácida, infección respiratoria superior, constipación, mareos, erupción, astenia, dolor de espalda y tos. En el caso de los pacientes pediátricos se reportaron reacciones adversas con mayor frecuencia en el sistema respiratorio. De modo similar la fiebre fue frecuentemente reportada en el grupo de 1 a 2 años y las injurias accidentales fueron reportadas frecuentemente en el grupo de 2 a 16 años de edad. SOBREDOSIFICACION: Se desconoce un antídoto específico para la sobredosis de omeprazol. Omeprazol está altamente unido a las proteínas y, por ende, no es fácilmente dializable. En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de sostén cardiovascular y respiratorio. Debe considerarse la posibilidad de una ingesta de múltiples fármacos, como con el manejo de cualquier sobredosis. Presentaciones. PROCELAC® 10: envases con 28 capsulas con microgranulos de cubierta entérica. PROCELAC® 20: envases con 14 y 28 capsulas con microgranulos de cubierta entérica. PROCELAC® 40: envases con 14 y 28 capsulas con microgranulos de cubierta entérica. Mantener fuera del alcance de los niños

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud.

Neoplasia gástrica concomitante: La respuesta sintomática al tratamiento con omeprazol no excluye la presencia de neoplasia gástrica. Gastritis atrófica: Se han observado ocasionalmente cuadros de gastritis atrófica en biopsias gástricas de pacientes tratados con omeprazol a largo plazo. Fracturas óseas: El tratamiento con un Inhibidor de la Bomba de Protones (IBP) puede asociarse con aumento del riesgo de fracturas de cadera, muñeca y columna relacionadas con osteoporosis. Uso combinado de omeprazol con amoxicilina: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad serias y ocasionalmente mortales. Las reacciones anafilácticas serias requieren de un tratamiento de emergencia inmediato con epinefrina. Uso concomitante de omeprazol con claritromicina: La coadministración de omeprazol y claritromicina ha aumentado los niveles plasmáticos de omeprazol, claritromicina y 14-hidroxi-claritromicina.

Certificado N°: 38.999 (Procelac 10 y 20 mg) y 44.345 (Procelac 40 mg) IVAX ARGENTINA S.A. – Suipacha 1111 – Piso 18 – (1008) (C1008AAW) Ciudad Autónoma de Buenos Aires Directora Técnica: Rosana B. Colombo (Farmacéutica) Informes: Dpto. Médico (0800 - 6663342) - www.ivax.com.ar Para mayor información, ver prospecto completo adjunto en envase de venta (Fecha de última revisión: 09/14 - Disp. N° 6923).

PROC-AR014-0317