Cemiplimab

I moderatori, Giorgio Scagliotti e Armando Santoro hanno aperto i lavori presentando cemiplimab, nuovo farmaco immunoterapico che si aggiunge alla lunga lista di trattamenti per il NSCLC destinata senz’altro a crescere nei prossimi anni. Il simposio si è concentrato sui pazienti con espressione di PD-L1 uguale o maggiore al 50%, che oggi rappresentano il 20-30% dei tumori polmonari non a piccole cellule. Quello che ad oggi sappiamo dalle evidenze scientifiche è che l’immunoterapia da sola è più efficace rispetto allo standard degli anni ‘90-‘00, rappresentato dalla chemioterapia con derivati del platino. Farmaci immunoterapici come pembrolizumab e atezolizumab si sono dimostrati superiori alle doppiette di chemioterapia a base di platino nell’ambito di studi randomizzati in cui la superiorità continua ad essere evidente anche al crescere del follow-up (Figura 1).2,3,4 In questo setting di pazienti si deve aggiungere oggi lo studio registrativo EMPOWER-Lung 11 che ha utilizzato cemiplimab, anticorpo monoclonale umano diretto verso il recettore del checkpoint immu- nitario PD-1 sulle cellule T. Francesco Grossi ha illustrato le caratteristiche di questo studio, dotato di peculiarità molto interessanti (Figura 2).

Tutti i pazienti avevano un NSCLC in stato avanzato o metastatico, non pretrattato, con espressione di PD-L1 maggiore o uguale al 50% e senza le principali alterazioni geniche EGFR, ALK o ROS1. Il Performance Status dei pazienti era 0-1 sec. ECOG; potevano avere metastasi encefaliche clinicamente stabili e trattate e potevano essere positivi per epatite B, C ed HIV, il che rappresenta un criterio di esclusione per la maggioranza degli studi. La randomizza- zione (1:1) avveniva tra cemiplimab a dose standard (350 milligrammi e.v. ogni 3 settimane per un massimo di 2 anni) e una chemioterapia standard per 4-6 cicli a scelta dell’investigatore. Una peculiarità importante di questo studio, non riscontrata in altri, è che i pazienti in trattamento con cemiplimab potevano, a progressione di malattia, continuare il trattamento con l’immunoterapia in associazione a 4 cicli di chemioterapia. Inoltre, ai pazienti inseriti nel braccio di controllo veniva consentito il crossover a cemiplimab a progressione di malattia. Questo aspetto è molto interessante nell’economia dello

Key Eligibility Criteria

„ Treatment-naïve advanced NSCLC

„ PD-L1 ≥50%

„ No EGFR, ALK, or ROS1 mutations

„ ECOG performance status

0 or 1

„ Treated, clinically stable CNS metastases and controlled hepatitis B or C or HIV were allowed

Stratification Factors

„ Histology (squamous vs non-squamous)

„ Region (Europe, Asia, or ROW)

Arm A Cemiplimab monotherapy

350 mg IV Q3W Treat until Progressive Disease or 108 weeks

Progressive Disease

Optional continuation of cemiplimab + 4 cycles of chemotherapy

R 1:1 follow-up

Arm B 4-6 cycles of investigator’s choice chemotherapy

Progressive Disease

Optional crossover to cemiplimab monotherapy

74% Endpoints

„ Primary: OS and PFS

„ Secondary: ORR (key), DOR, HRQoL, and safety

PD-L1 ≥50% population (N=565†)

PD-L1 testing by 22C3 assay performed per instructions for use

ALK, anaplastic lymphoma kinase; CNS, central nervous system; DOR, duration of response; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; EGFR, epidermal growth factor receptor; HIV, human immunodeficiency virus; HRQoL, health-related quality of life; IV, intravenous; NSCLC, non-small cell lung cancer; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PD-L1, programmed cell death-ligand 1; PFS, progression-free survival; Q3W, every 3 weeks; R, randomised; ROS1, c-ros oncogene 1; ROW, rest of the world studio, poiché il 74% dei pazienti ha ricevuto cemiplimab in seconda linea a progressione dopo chemioterapia.

Le caratteristiche dei pazienti arruolati nello studio meritano alcune considerazioni. Si registra, in primo luogo, una prevalenza di pazienti di sesso maschile (oltre l’80% del totale) e con ECOG PS 1 (73%), criterio, quest’ultimo, abbastanza rispondente alla reallife. La quota di fumatori attuali era pari a circa il 35% del totale, quando normalmente siamo intorno al 20%. Un altro dato interessante è la percentuale di pazienti con istotipo squamoso: di solito questa si aggira intorno al 20-25%, mentre in EMPOWER-Lung

1 la quota ha superato il 40% dei pazienti arruolati. Infine, va rilevato che lo studio con cemiplimab ha arruolato anche una quota (15%) di pazienti con malattia localmente avanzata che, come vedremo, porterà a un risvolto importante in pratica clinica. Analizzando i criteri di inclusione si evince, perciò, che la popolazione prevalente di questo studio è formata da maschi fumatori con istotipo squamoso, caratteristiche che in genere configurano un fenotipo non particolarmente responsivo ai trattamenti e che è meno selezionato rispetto ad altri studi.

I dati di efficacia dello studio sono stati analizzati da Federico Cappuzzo. Dopo il primo anno di followup, secondo quanto pubblicato nel 2021 su Lancet,1 cemiplimab è risultato significativamente superiore alla chemioterapia nei due endpoint primari dello studio (sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) ed in alcuni endpoint secondari, come le risposte obiettive (ORR) e la durata della risposta (DoR)(Figura 3).

I dati aggiornati a 3 anni di follow-up, presentati al congresso ESMO 2022,5 hanno confermato gli stessi risultati, con un beneficio significativo a favore di cemiplimab in termini di OS (Hazard Ratio 0,57 – Figura 4a), PFS (Hazard Ratio 0,51 – Figura 4b) e di risposte obiettive (Odds Ratio 3,26 – Figura 4c).

Da notare, nella parte finale delle curve di PFS (Figura 4b), l’elevata quota di pazienti vivi e che continua- no a beneficiare della terapia con cemiplimab a distanza di tempo dall’inizio del trattamento. I pazienti trattati con cemiplimab vivono significativamente di più rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia e vi è un ritardo importante nella comparsa della progressione di malattia. Se volessimo fare un confronto indiretto, in termini puramente numerici, con gli altri immunoterapici attivi nei pazienti con PD-L1 iperespresso, cemiplimab mostra i risultati migliori. Inoltre, nello studio EMPOWER-Lung 1, il braccio di controllo della chemioterapia performa esattamente secondo le aspettative, il che è indice di un dato assolutamente credibile. Un dato importante che emerge dall’analisi della sopravvivenza è che con cemiplimab, a differenza di quanto in genere accade negli studi di confronto immunoterapia vs chemioterapia, non vi è, all’inizio, un andamento peggiore nei pazienti trattati con immunoterapia. Inoltre, c’è da rilevare che il tasso di risposte obiettive ottenuto da cemiplimab è più che doppio rispetto alla chemioterapia (46,5% vs 21%). Questo è un dato di grande rilevanza poiché, se all’inizio si riteneva che la risposta all’immunoterapia non fosse importante, oggi invece sappiamo che i pazienti lungosopravviventi, di fatto, sono anche quelli che rispondono al trattamento. Il tasso di risposte obiettive diventa, perciò, con cemiplimab, un fattore predittivo di sopravvivenza a lungo termine. Questo aspetto lo vediamo sia con la durata delle risposte, che è significativamente più alta nei pazienti trattati con questo farmaco (23,6 mesi vs 5,9 mesi della chemioterapia), sia con il fatto che le risposte complete nei pazienti trattati con immunoterapia aumentano con il passare del tempo (2,1% dopo 1 anno vs 8,1% dopo 3 anni). Per quanto riguarda l’aggiornamento a 3 anni, si conferma pienamente quello che già era noto dopo i primi 12 mesi di follow-up: l’eventuale effetto confondente del crossover, che solitamente emerge al crescere del follow-up, è superato dall’effetto del cemiplimab somministrato in prima linea. Va sottolineato

Figura 4a. Studio EMPOWER-Lung 1: curve di OS ad un follow-up di tre anni (mediana 37,1 mesi)

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; OS, overall survival; PD-L1, programmed cell death-ligand 1.

Figura 4b. Studio EMPOWER-Lung 1: curve di PFS ad un follow-up di tre anni (mediana 37,1 mesi) quindi ancora una volta che, nei pazienti con espressione PD-L1 di almeno il 50%, l’immunoterapia deve essere offerta immediatamente e il più velocemente possibile. Riservare l’immunoterapia in linee successive, nel NSCLC, può rivelarsi una cattiva strategia terapeutica, perché l’impatto dell’immunoterapia di salvataggio dopo chemioterapia risulta inferiore per diversi motivi. Uno dei principali è che i pazienti trattati in linee successive sono in condizioni generali spesso non ottimali per poter beneficiare del trattamento immunoterapico. Il NSCLC è una malattia evolutiva in cui spesso, già nel passaggio dalla prima alla seconda linea, soprattutto quando non vi sono bersagli molecolari aggredibili con terapia mirata, le condizioni generali tendono a scadere e non si hanno i presupposti per poter beneficiare di ulteriore trattamento.

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival; PD-L1, programmed cell death-ligand 1.

Armando Santoro, tornando alle curve di sopravvivenza dello studio EMPOWER-Lung 1, fa notare che inizialmente esse non si aprono e solleva il quesito per cui, anche in questa fascia di pazienti con alta espressione di PD-L1, potrebbe esserci un certo interesse a provare una chemio-immunoterapia di combinazione. Una possibile spiegazione è che alcuni pazienti potrebbero beneficiare di un utilizzo combinato della chemio-immunoterapia, in particolare quelli in cui c’è bisogno di ottenere una risposta rapida e quelli in cui temiamo che un’eventuale non risposta all’immunoterapia possa poi compromettere le possibilità del paziente di ricevere un trattamento efficace.