Παιδιατρική | Τόμος 80 • Τεύχος 1 • Ιανουάριος - Φεβρουάριος - Μάρτιος - Απρίλιος 2017

Τόµος 80 | Τεύχος 1

Τετραµηνιαίο επιστηµονικό περιοδικό της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας

Ιανουάριος Φεβρουάριος Μάρτιος Απρίλιος 2017

Volume 80 | Number 1

F o u r mo n t h l y scie ntific jo ur nal o f the G reek P aedi atri c Soci ety

January February March April 2017

002

Παιδιατρική

Τόμος 80 | Τεύχος 1 | Ιανουάριος - Φεβρουάριος - Μάρτιος - Απρίλιος 2017 Τετραμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Περιεχόμενα 007

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ Σ. Αντωνιάδης

008

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Νευρολογικές εκδηλώσεις στη νόσο Kawasaki Μαρία Γώγου, Ανδρέας Γιαννόπουλος

016

Πρώιμη αδρεναρχή: παθοφυσιολογία - κλινική αξιολόγηση - θεραπεία Ειρήνη Καλουμένου, Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου, Στέφανος Μιχαλάκος

026

Επιδημιολογία, διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση Σακχαρώδους Διαβήτη τύπου ΙΙ σε παιδιά και έφηβους Ειρήνη Δικαιάκου, Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου, Στέφανος Μιχαλάκος

040

Προβιοτικά και Πρεβιοτικά στα παιδιά: τι υποστηρίζει η βιβλιογραφία για την επίδρασή τους στις παθήσεις του αναπνευστικού Μαρία Γώγου, Κατερίνα Χαϊδοπούλου

Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Σ. Αντωνιάδης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

003

Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

052

ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΣ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ Νεανική αιμοχρωμάτωση τύπου 2Α: περιγραφή περίπτωσης Νίκη Παρασκευοπούλου, Βασίλειος Παπαδάκης, Νίνα Μανωλάκη

058

Σύνδρομο Walker-Warburg: περιγραφή περίπτωσης Γεωργία Ζησιμοπούλου, Roser Pons, Νίκη Παρασκευοπούλου, Παναγιώτα Δροσάτου, Άννα Μεσσαριτάκη, Νίνα Μανωλάκη

064

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

066

ΒΙΒΛΙΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ “Από μακριά μια μουσική” της Αφροδίτης Κοΐδου

004

Paediatriki Volume 80 | Number 1 | January - February - March - April 2017 Four monthly publication of the Greek Paediatric Society

Contents 007

EDITORIAL S. Αntoniadis

009

REVIEW ARTICLES Neurologic manifestations in Kawasaki disease Maria Gogou, Andreas Giannopoulos

017

Premature adrenarche: pathophysiology, clinical implications and treatment Irene Kaloumenou, Elpis-Athina Vlachopapadopoulou, Stefanos Michalacos

027

Epidemiology, diagnosis and management of type II Diabetes Mellitus in children and adolescents Eirini Dikaiakou, Elpis-Athina Vlachopapadopoulou, Stefanos Michalacos

041

Probiotics and Prebiotics in children: what current literature states about their effect on respiratory diseases Maria Gogou, Katerina Haidopoulou

President A. Constantopoulos Editorial board Director S. Antoniadis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

005

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Ν. Psychiko Tel.: +302107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Annual subscription All foreign countries: US$50

053

CASE REPORTS Juvenile hemochromatosis type 2A: a case report Niki Paraskevopoulou,Vassilios Papadakis, Nina Manolaki

059

Walker-Warburg syndrome: a case report Georgia Zisimopoulou, Roser Pons, Niki Paraskeuopoulou, Panagiota Drossatou, Anna Messaritaki, Nina Manolaki

064

BETWEEN COLLEAGUES

066

BOOK PRESENTATION “A music from the past”

by Afrodite Koidou

A

C

C

A C

Y

W-135

W-135

C

A

Y

W-135 W-135

A

Y

Y

007

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ

Α

γαπητοί συνάδελφοι Καλή Χρονιά. Εύχομαι ολόψυχα το 2017 να είναι μια χρονιά γεμάτη από χαρούμενες μέρες και ώρες και στιγμές. Η πανθομολογούμενα θετική αποδοχή του προηγούμενου τεύχους, μας έδωσε πολύ μεγάλη χαρά. Το περιεχόμενο άρεσε. Επαινέθηκαν ιδιαίτερα, με αναρτήσεις τις οποίες μπορείτε να δείτε στο διαδίκτυο, οι σελίδες “Συναδελφικά” και “Βιβλιοπαρουσίαση”. Φυσικά και οι προσπάθειες θα πρέπει να συνεχιστούν. Για ακόμα περισσότερη επιστημονική ενημέρωση είναι απαραίτητη η συμμετοχή των παιδιάτρων από όλη την Ελλάδα, με εργασίες σε ποικίλα θέματα. Τόσο οι ερευνητικές εργασίες όσο και οι ανασκοπήσεις όπως και οι περιγραφές ενδιαφερόντων περιστατικών θα εμπλουτίσουν την ύλη του περιοδικού μας και θα αυξήσουν την αναγνωσιμότητα. Τα κατά περιόδους επίκαιρα θέματα, όπως η εποχική αύξηση των λοιμώξεων που παρατηρείται τελευταία, θα μπορούσαν να αποτελέσουν εφαλτήριο συγγραφής άρθρων. Με τις παραπάνω σκέψεις αναμένουμε τη συμμετοχή όσο το δυνατό περισσότερων από εσάς. Η πλούσια ύλη ενός περιοδικού, όπως είναι γνωστό, αυξάνει κατακόρυφα το ενδιαφέρον και το κάνει περισσότερο αξιανάγνωστο. Περιμένοντας την ανταπόκρισή σας.

Στέλιος Αντωνιάδης Παιδίατρος - Καρδιολόγος Παίδων Καθηγητής - Διευθυντής

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

008

Νευρολογικές εκδηλώσεις στη νόσο Kawasaki

Aλληλογραφία Γώγου Μαρία Δημητρίου Νίκα 44, 60100, Κατερίνη e-mail: mariaangogou@ gmail.com

Μαρία Γώγου, Ανδρέας Γιαννόπουλος

Περίληψη

Η νόσος Kawasaki είναι μια συχνή αγγειίτιδα της παιδικής ηλικίας η οποία μπορεί να συνδέεται με επιπλοκές από το καρδιαγγειακό σύστημα. Ωστόσο, η κλινική της εικόνα μπορεί να περιλαμβάνει και προσβολή του νευρικού συστήματος. Οι σημαντικότερες νευρολογικές επιπλοκές περιλαμβάνουν αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, άσηπτη φλεγμονή του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, δυσλειτουργία κρανιακών νεύρων, σπασμούς, καθώς και διαταραχές της συμπεριφοράς. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία η έγκαιρη αναγνώριση της νόσου και η έναρξη θεραπείας μπορεί να προλάβει την εμφάνιση των επιπλοκών αυτών. Η παρούσα ανασκόπηση επιχειρεί μια σύντομη παρουσίαση των νευρολογικών εκδηλώσεων της νόσου Kawasaki και της υποκείμενης παθοφυσιολογίας τους. Λέξεις κλειδιά: Kawasaki, νευρικό σύστημα, μηνιγγίτιδα, εγκεφαλικό έμφρακτο, πάρεση προσωπικού

Μαρία Γώγου Ανδρέας Γιαννόπουλος Β’ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ

REVIEW ARTICLES

009 Correspondence Maria Gogou Dimitriou Nika 44, 60100, Katerini e-mail: mariaangogou@ gmail.com

Neurologic manifestations in Kawasaki disease Maria Gogou, Andreas Giannopoulos

Abstract

Kawasaki disease is a frequent vasculitis in childhood associated with cardiovascular complications. However, its clinical phenotype can also include strokes, inflammation of Central Nervous System, dysfunction of cranial nerves, as well as behavioral disorders. According to the literature, early diagnosis of the disease and the proper treatment prevents the appearance of neurologic complications. Our article focuses on the neurologic manifestations of Kawasaki disease and the underlying mechanisms.

Key words: Kawasaki, nervous system, meningitis, cerebral infarction, facial nerve palsy

1. Εισαγωγή

Η νόσος Kawasaki αποτελεί (μαζί με την αλλεργική πορφύρα) τη συχνότερη αγγειίτιδα της παιδικής ηλικίας, προσβάλλει κυρίως βρέφη και νήπια και οι βλάβες εντοπίζονται κυρίως στις μεσαίου μεγέθους αρτηρίες. Η ακριβής αιτιολογία της νόσου είναι άγνωστη αλλά πιθανολογείται ότι οφείλεται στη δράση υπεραντιγόνων. Παρατηρείται μια ήπια υπεροχή του άρρενος φύλου, ενώ κάθε χρόνο στην Ευρώπη διαγιγνώσκονται 10-15 νέες περιπτώσεις ανά 100.000 παιδιά (1). Για τη διάγνωσή του απαιτείται η παρουσία πυρετού που διαρκεί τουλάχιστον 5 ημέρες καθώς και η παρουσία άλλων 4 από τα ακόλουθα 5 κριτήρια: i) αμφοτερόπλευρη επιπεφυκίτιδα, ii) χειλίτιδα-γλωσσίτιδα, iii) ερυθρότητα και οίδημα παλαμών-πελμάτων που ακολουθείται από απολέπιση, iv) εξάνθημα κατά τόπους ή γενικευμένο, v) τραχηλική λεμφαδενοπάθεια. Το 25% των παιδιών με Kawasaki αναπτύσσουν ανευρύσματα των στεφανιαίων αρτηριών, ποσοστό που μειώνεται στο 5% αν χορηγηθεί η κατάλληλη αγωγή (γ-σφαιρίνη, ασπιρίνη) μέσα στις 10 πρώτες ημέρες από την έναρξη του πυρετού. Το άτυπο Kawasaki (≥5 ημέρες πυρετός αλλά λιγότερα από 4 βασικά κριτήρια) παρουσιάζει υψηλότερη συχνότητα στεφανιαίας νόσου από την κλασική μορφή (2).

2. Nευρολογικές εκδηλώσεις

Maria Gogou Andreas Giannopoulos 2nd Department of Pediatrics, University General Hospital AHEPA, Thessaloniki, Greece

Εκτός από το καρδιαγγειακό, η νόσος Kawasaki μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές και από άλλα συστήματα του οργανισμού, καθώς συνιστά συστηματική αγγειίτιδα. Οι εκδηλώσεις από το νευρικό σύστημα δεν είναι ιδιαίτερα συχνές, ωστόσο μπορεί να είναι σοβαρές και να έχουν δυσμενή πρόγνωση. Σύμφωνα με μια προοπτική μελέτη του 2011, στην οποία παρακολουθήθηκε η πορεία 115 ασθενών για διάστημα μιας επταετίας, η συχνότητα των νευρολογικών εκδηλώσεων κυμαίνεται από 1,1% έως 3,7%. Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός των νευρολογικών επιπλοκών περιλαμβάνει τη φλεγμονή του τοιχώματος των αγγείων με επακόλουθες διαταραχές της αιμάτωσης, το σχηματισμό ανευρυσμάτων στα αγγεία που αρδεύουν το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, τη θρομβοκυττάρωση, την αναιμία, καθώς και τη γενικότερη φλεγμονώδη διεργασία στον οργανισμό που αντικατοπτρίζεται από την αύξηση των τιμών των δεικτών φλεγμονής (3). Ενίοτε ορισμένες από τις επιπλοκές αυτές μπορούν να θεωρηθούν ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση γ-σφαιρίνης, ενώ δεν πρέπει να παραβλέπεται και η πιθανότητα θρομβοεμβολικών επεισοδίων στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα στα πλαίσια υποκινησίας του πάσχοντος μυοκαρδίου. Οι περισσότεροι, πάντως, συγγραφείς συμφωνούν ότι η εμφάνιση νευρολογικών εκδηλώσεων συνιστά ένδειξη αυξημένου φλεγμονώδους φορτίου της νόσου (3,4). Οι βιβλιογραφικές αναφορές που εντοπίστηκαν και αφορούσαν τη συμμετοχή του νευρικού συστήματος στη νόσο Kawasaki ήταν στην πλειονότητα τους παρουσιάσεις περιστατικών

Νευρολογικές εκδηλώσεις στη νόσο Kawasaki

010 ή σειρών ασθενών. Λιγότερες ήταν οι αναδρομικές και προοπτικές μελέτες επί του θέματος, γεγονός που θα μπορούσε να αποδοθεί στη σχετική σπανιότητα των νευρολογικών επιπλοκών. Οι σημαντικότερες νευρολογικές εκδηλώσεις που περιγράφονται περιλαμβάνουν τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, την άσηπτη φλεγμονή του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, τη δυσλειτουργία κρανιακών νεύρων, την εμφάνιση σπασμών, καθώς και μη ειδικά νευρολογικά συμπτώματα (διαταραχές βάδισης, αταξία, διαταραχές συμπεριφοράς) (5).

3. Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια

3.1 Εγκεφαλικό Έμφρακτο Στη βιβλιογραφία υπάρχουν συνολικά 9 καταγεγραμμένα περιστατικά παιδιών με νόσο Kawasaki στα οποία ανευρέθη έμφρακτο σε μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου. Κλινικά, τα περισσότερα παιδιά εμφάνισαν εστιακά νευρολογικά σημεία ή ημιπληγία, ενώ περιγράφεται και η περίπτωση ενός ασυμπτωματικού νηπίου στο οποίο το έμφρακτο αποκαλύφθηκε μετά από MRI εγκεφάλου στα πλαίσια διερεύνησης παρατεταμένης υπερπυρεξίας. Τα αγγεία που ενοχοποιούνται είναι κλάδοι που συμμετέχουν στο σχηματισμό του κύκλου του Willis και κυρίως κλάδοι των καρωτίδων αρτηριών (6-13). Σε όλες τις περιγραφείσες περιπτώσεις τα συμπτώματα του εμφράκτου παρουσιάστηκαν πριν από την έναρξη της χορήγησης γ-σφαιρίνης, κατά κανόνα μετά την πάροδο 10 ημερών από την έναρξη του πυρετού, ενώ σε ένα αγόρι 3 ετών το εγκεφαλικό έμφρακτο περιγράφεται ως σπάνια επιπλοκή της χορήγησης γ-σφαιρίνης (13). Αξίζει, επίσης, να σημειωθεί ότι η συντριπτική πλειονότητα των παιδιών με νόσο Kawasaki, που εμφανίζουν έμφρακτο εγκεφάλου, παρουσιάζουν ταυτόχρονα και ανευρύσματα στα στεφανιαία αγγεία (10,11). Το εύρημα αυτό επιβεβαιώνει την υπόθεση ότι στα παιδιά αυτά η εμφάνιση εγκεφαλικού εμφράκτου θα μπορούσε να αποδοθεί στη γενικευμένη αγγειίτιδα που προσβάλλει και τα εγκεφαλικά αγγεία. Αν και ο μικρός αριθμός παιδιών που έχουν καταγραφεί με τη συγκεκριμένη επιπλοκή δεν επιτρέπει τον ακριβή προσδιορισμό περισσότερων παραγόντων κινδύνου, η βιβλιογραφία συμφωνεί ότι η έγκαιρη διάγνωση της συγκεκριμένης κλινικής οντότητας και η έναρξη κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής αποτρέπουν την εμφάνισή της (7).

3.2 Αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο Εκτός από ισχαιμικού τύπου έχουν περιγραφεί και αιμορραγικού τύπου εγκεφαλικά επεισόδια σε παιδιά με Kawasaki. Συνολικά εντοπίστηκαν στη βιβλιογραφία 6 τέτοια περιστατικά με εγκεφαλική ή υπαραχνοειδή αιμορραγία. Οι συχνότερες κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, διαταραχή του επιπέδου συνείδησης, διαταραχές βάδισης, καθώς και την εμφάνιση πυραμιδικών σημείων κατά την κλινική εξέταση (14-19). Αξίζει να αναφερθεί ότι σε 3 από τα παραπάνω περιστατικά που αφορούσαν ένα παιδί 4 ετών, έναν έφηβο και ένα νεαρό ενήλικα το αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο δεν εμφανίστηκε κατά την οξεία φάση αλλά 2, 9 και 18 έτη αντίστοιχα από τη διάγνωση της νόσου Kawasaki και αφού οι ασθενείς αυτοί είχαν λάβει αγωγή με γ-σφαιρίνη (15,16,18). Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις ο υποκείμενος μηχανισμός περιλάμβανε ρήξη ανευρυσμάτων των εγκεφαλικών αγγείων. Ο σχηματισμός ανευρυσμάτων στα εγκεφαλικά αγγεία των παιδιών αυτών είναι ένα εύρημα που μπορεί να αποκαλυφθεί και σε μεταγενέστερο χρόνο. Σύμφωνα με τον Kawasaki και συν. (2012) ιστορικό νόσου Kawasaki διαπιστώθηκε σε 3 ασθενείς ηλικίας 33, 8 και 4 ετών στους οποίους διαγνώστηκε σύνδρομο Moyamoya στα πλαίσια ελέγχου επεισοδίων κεφαλαλγίας και επιληψίας (20).

4. Φλεγμονή του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις παιδιών με διαγνωσμένο σύνδρομο Kawasaki, τα οποία παρουσίασαν μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα ή μηνιγγοεγκεφαλίτιδα. Βρέθηκαν 4 περιγραφές παιδιών που παρουσίασαν μηνιγγίτιδα κατά τη διαδρομή της νόσου και περιλάμβαναν 2 νεογνά και 2 βρέφη (<1 έτους) (21-23). Επίσης, έχει περιγραφεί 1 παιδί με εγκεφαλίτιδα, καθώς και 6 παιδιά που εμφάνισαν μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, ενώ ο συνολικός κίνδυνος για εμφάνιση μηνιγγοεγκεφαλίτιδας στον πληθυσμό αυτό ανέρχεται στο 3% σύμφωνα με μια αναδρομική μελέτη. Κοινό χαρακτηριστικό των περιπτώσεων αυτών είναι ότι η φλεγμονή του

011 Κεντρικού Νευρικού Συστήματος αποτελούσε πρώιμο επιπλοκή και εμφανιζόταν κατά κανόνα πριν από τη διάγνωση της νόσου (24-26). Παράλληλα, η διάγνωση της μηνιγγίτιδας και της μηνιγγοεγκεφαλίτιδας στα παραπάνω περιστατικά είχε τεθεί με οσφυονωτιαία παρακέντηση, η οποία ως χαρακτηριστικό εύρημα είχε την αύξηση του συνολικού αριθμού των κυττάρων με σαφή επικράτηση του μονοκυτταρικού τύπου. Ως πιθανότερος παθοφυσιολογικός μηχανισμός που μπορεί να ερμηνεύσει και το συγκεκριμένο εύρημα της οσφυονωτιαίας παρακέντησης προτείνεται η διήθηση των φλεγμαίνοντων αγγείων του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος από λεμφοκύτταρα-μονοκύτταρα (27,28). Υπάρχουν, όμως, και περιπτώσεις ασθενών που η εμφάνιση μηνιγγίτιδας ή μηνιγγοεγκεφαλίτιδας θεωρήθηκε ως επιπλοκή της χορήγησης γ-σφαιρίνης (29-31). Ειδικότερα, η άσηπτη φλεγμονή του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος έχει περιγραφεί ως ανεπιθύμητη ενέργεια από τη χορήγηση γ-σφαιρίνης σε περιπτώσεις ιδιοπαθούς θρομβοπενικής πορφύρας, μυασθένειας Gravis και φλεγμονώδους απομυελινωτικής νευροπάθειας και η συχνότητα εμφάνισής της εκτιμάται στο 1%. Η αιτιοπαθογένειά της αποδίδεται σε αντίδραση υπερευαισθησίας στη γ-σφαιρίνη και η υπόθεση αυτή ενισχύεται από το γεγονός ότι στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό αρκετών από τους ασθενείς αυτούς έχει παρατηρηθεί αύξηση του αριθμού των ηωσινοφίλων (32). Γενικά, δεν είναι πάντα εύκολο να διασαφηνιστεί αν η μηνιγγοεγκεφαλίτιδα οφείλεται στη νόσο ή είναι επιπλοκή της γ-σφαιρίνης, ωστόσο ευρήματα που συνηγορούν υπέρ της δεύτερης περίπτωσης είναι η επικράτηση των πολυμορφοπύρηνων κυττάρων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και όχι των μονοκύτταρων, η παρουσία τυπικών σημείων μηνιγγισμού και η στενή χρονική εξάρτηση από τη χορήγηση γ-σφαιρίνης (εντός 48 ωρών). Αντίθετα, όταν η μηνιγγοεγκεφαλίτιδα αποδίδεται στον παθοφυσιολογικό μηχανισμό της νόσου, τα μηνιγγικά σημεία χαρακτηριστικά απουσιάζουν και τα συμπτώματά της υποχωρούν με τη χορήγηση γ-σφαιρίνης (25,27). Η πρόγνωση της μηνιγγίτιδας και της μηνιγγοεγκεφαλίτιδας στα παιδιά με Kawasaki είναι άριστη, ανεξαρτήτως αιτιοπαθογένειας, θεωρείται αυτοϊάσιμη κατάσταση και η πορεία της δε φαίνεται να επηρεάζεται από τη χορήγηση ή όχι θεραπευτικής αγωγής (κορτικοστεροειδή). Μόνιμα νευρολογικά ελλείμματα δεν έχουν αναφερθεί εκτός από την περίπτωση ενός παιδιού με επιμονή της βαρηκοΐας 3 έτη μετά (25).

5. Βλάβες κρανιακών νεύρων

5.1 Προσωπικό νεύρο Από τις βλάβες των κρανιακών νεύρων μεταξύ παιδιών με Kawasaki η συχνότερη είναι η πάρεση του προσωπικού νεύρου, αν και εκτιμάται ότι η συνολική της επίπτωση δεν υπερβαίνει το 1% μεταξύ των παιδιών αυτών (3). Στη βιβλιογραφία βρέθηκαν περιγραφές 41 τέτοιων περιστατικών. Από την ανάλυση των περιστατικών αυτών προκύπτει ότι η επιπλοκή αυτή εμφανίζεται συχνότερα μεταξύ των θήλεων ατόμων, ενώ αντίθετα η συνολική επίπτωση της νόσου Kawasaki είναι μεγαλύτερη στο άρρεν φύλο (33-43). Επιπλέον, εντοπίζεται συχνότερα στην αριστερή πλευρά, ενώ έχει περιγραφεί και 1 περίπτωση αμφοτερόπλευρης προσβολής (36). Κατά κανόνα πρόκειται για περιφερικού τύπου πάρεση και εμφανίζεται συνηθέστερα σε βρέφη < 12 μηνών με το μικρότερο σε ηλικία ασθενή να είναι 2 μηνών (37,38). Αποτελεί πρώιμη επιπλοκή της νόσου και μπορεί είτε να αποδοθεί σε μηχανισμό άσηπτης φλεγμονής είτε να θεωρηθεί αποτέλεσμα αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης, εύρημα που απαντάται μεταξύ ασθενών με Kawasaki (42,43). Ένα άλλο εύρημα που χρήζει σχολιασμού είναι το αυξημένο ποσοστό προσβολής των στεφανιαίων αγγείων στα παιδιά με Kawasaki και ταυτόχρονη πάρεση προσωπικού νεύρου, που εκτιμάται ότι εγγίζει το 54% και υπερβαίνει σημαντικά το ποσοστό 25% προσβολής των στεφανιαίων στο σύνολο των παιδιών με τη νόσο. Το παραπάνω εύρημα ενισχύει την υπόθεση ότι η εμφάνιση συμπτωματολογίας από το νευρικό σύστημα αποτελεί ένδειξη ενεργότητας της υποκείμενης νόσου (41). Ωστόσο, η πρόγνωση της πάρεσης του προσωπικού νεύρου στον πληθυσμό αυτό είναι άριστη και θεωρείται αυτοϊάσιμη κατάσταση. Η πορεία της δεν φαίνεται να επηρεάζεται από τη χορήγηση ή όχι γ-σφαιρίνης ή στεροειδών και στους 6 μήνες παρακολούθησης παρατηρείται ύφεση των συμπτωμάτων στο σύνολο των παιδιών (39).

Νευρολογικές εκδηλώσεις στη νόσο Kawasaki

012 5.2 Άλλα κρανιακά νεύρα Εκτός από την προσβολή του προσωπικού νεύρου έχει περιγραφεί και η περίπτωση ενός κοριτσιού με πάρεση του δεξιού οφθαλμοκινητικού νεύρου. Κλινικά το παιδί εμφάνισε βλεφαρόπτωση, πάρεση του έσω ορθός μυός, καθώς και συμπτώματα κεφαλαλγίας και διπλωπίας. Η πορεία του παιδιού ήταν πολύ καλή χωρίς υπολειμματική βλάβη του νεύρου (44). Ένα άλλο εύρημα που έχει περιγραφεί μεταξύ των παιδιών με νόσο Kawasaki είναι η νευροαισθητηριακού τύπου βαρηκοΐα, επιπλοκή που εμφανίζεται συνήθως τις πρώτες ημέρες της νόσου (45). Αν και ο προφανής μηχανισμός πρόκλησής της είναι η άσηπτη νευρίτιδα της έβδομης εγκεφαλικής συζυγίας (ακουστικό νεύρο), έχουν προταθεί και άλλοι μηχανισμοί, δεδομένου ότι δε συνυπάρχει με προβολή του προσωπικού νεύρου. Ειδικότερα, θεωρείται πιθανή η κυτταροτοξική δράση κάποιου λοιμώδους παράγοντα στις δομές του έσω ωτός, η εμπλοκή μηχανισμών αυτοανοσίας, όπως επίσης και η δράση της ασπιρίνης. Παρόλο, όμως, που η χορήγηση ασπιρίνης (ως μέρος της θεραπευτικής αγωγής της νόσου Kawasaki) είχε προηγηθεί στην πλειονότητα των ασθενών αυτών, τα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό ήταν χαμηλά, εύρημα που δεν στηρίζει τον παθογενετικό ρόλο της ασπιρίνης στην πρόκληση βαρηκοΐας (45,46). Σε γενικές γραμμές, έκπτωση της ακοής ποικίλης βαρύτητας διαπιστώνεται σε σημαντικό ποσοστό παιδιών με Kawasaki. Επί του θέματος έχουν ανευρεθεί συνολικά 4 προοπτικές μελέτες, σύμφωνα με τις οποίες το ποσοστό αυτό μπορεί να εγγίζει το 36% (47). Ωστόσο, στην πλειονότητα των περιπτώσεων η έκπτωση της ακοής διαπιστώθηκε στα πλαίσια ακουολογικού ελέγχου και σπανίως παρατηρούνταν από τους γονείς των παιδιών. Σύμφωνα με τις ίδιες μελέτες παράγοντες που προδιαθέτουν στην εμφάνιση αυτής της επιπλοκής είναι η καθυστέρηση στη χορήγηση της γ-σφαιρίνης, καθώς και η παρατεταμένη παραμονή της θρομβοκυττάρωσης και των αυξημένων δεικτών φλεγμονής (48,49). Η πρόγνωση είναι άριστη και δεν καταλείπεται μόνιμη βλάβη, αν και η πλήρης αποκατάσταση της ακοής μπορεί να χρειαστεί μέχρι και έτη. Η χορήγηση στεροειδών δε φαίνεται να μεταβάλει σημαντικά την εξέλιξη. Λόγω της καλοήθους πορείας αυτής της επιπλοκής δεν συστήνεται ο προληπτικός έλεγχος όλων των παιδιών με Kawasaki (50).

6. Σπασμοί

Οι σπασμοί στα παιδιά με νόσο Kawasaki εμφανίζονται κατά κύριο λόγο στα πλαίσια άσηπτης μηνιγγίτιδας-μηνιγγοεγκεφαλίτιδας ή ως συνέπεια αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η εμφάνιση σπασμών ως μεμονωμένο κλινικό εύρημα (είτε πυρετικών είτε απύρετων) είναι εξαιρετικά σπάνια στον πληθυσμό αυτό. Το αξιοσημείωτο είναι πως παραμένουν σπάνιοι ακόμη και μεταξύ παιδιών με Kawasaki και ιστορικό πυρετικών σπασμών στο παρελθόν, χωρίς να έχει ανευρεθεί κάποια ιδιαίτερη εξήγηση για το εύρημα αυτό (51). Παρόλα αυτά πρέπει να αναφερθεί ότι στις μαγνητικές τομογραφίες εγκεφάλου ορισμένων παιδιών με Kawasaki, που εμφάνισαν σπασμούς κατά τη διαδρομή της νόσου, βρέθηκαν αμφοτερόπλευρες εστίες παθολογικού σήματος στην Τ2 ακολουθία, οι οποίες αποδόθηκαν πιθανότατα σε ισχαιμικού τύπου αλλοιώσεις. Παράλληλα, σε ένα άλλο παιδί που παρουσίασε γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς κατά την οξεία φάση της νόσου διαπιστώθηκε στην MRI αμφοτερόπλευρη ατροφία των ιπποκάμπων και σκλήρυνση του αριστερού ιπποκάμπου, ευρήματα που δεν έχουν περιγραφεί σε άλλες περιπτώσεις (52,53).

7. Συμπεριφορά και νευροαναπτυξιακές επιπλοκές

Διαταραχές της συμπεριφοράς που συνήθως παίρνουν τη μορφή ευερεθιστότητας ή απόσυρσης έχουν παρατηρηθεί στην οξεία φάση της νόσου και συνήθως υποχωρούν με την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής (54). Σε ορισμένες μάλιστα περιπτώσεις εντάσσονται στα πλαίσια εγκεφαλοπάθειας που μπορεί να εμφανιστεί στα παιδιά με Kawasaki. Χαρακτηριστικό είναι τα περιστατικά των Takanashi και συν. (2012) που περιγράφουν 4 παιδιά με νόσο Kawasaki, τα οποία παρουσίασαν σύνδρομο ήπιας εγκεφαλοπάθειας με συνοδό αναστρέψιμη βλάβη του σπληνίου του μεσολοβίου και στα οποία παρατηρήθηκαν κατά την οξεία φάση συμπτώματα συγχυτικής συμπεριφοράς και υπνηλίας (55).

013 Ένα ενδιαφέρον, όμως, ερώτημα είναι εάν και κατά πόσον επηρεάζονται μακροχρόνια σε νευροαναπτυξιακό επίπεδο τα παιδιά αυτά. Προοπτικές μελέτες επί του ερωτήματος αυτού δεν βρέθηκαν στη βιβλιογραφία. Μελέτες διασταύρωσης βασισμένες σε ερωτηματολόγια έδειξαν ότι τα παιδιά που ανάρρωσαν από Kawasaki εμφανίζουν σχεδόν τριπλάσιο κίνδυνο για διαταραχές συμπεριφοράς και επιπλέον σημαντικό ποσοστό των παιδιών αυτών παρουσιάζει τάσεις εσωστρέφειας, καθώς και προβλήματα συγκέντρωσης-διάσπασης της προσοχής (56-59). Σε ορισμένες, μάλιστα, περιπτώσεις οι προαναφερθείσες διαταραχές στη συμπεριφορά μπορούν να επιμείνουν μέχρι και 1 έτος μετά την ανάρρωση από την οξεία φάση της νόσου (57). Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι σύμφωνα με τις παραπάνω μελέτες δεν ανιχνεύτηκαν σημαντικές διαφορές ως προς τη νοητική αντίληψη και τις ακαδημαϊκές επιδόσεις σε σύγκριση με ομάδες υγιών μαρτύρων (56).

8. Συμπεράσματα

Κατά τη διαδρομή της νόσου Kawasaki μπορούν να εμφανιστούν επιπλοκές από το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, οι οποίες αποδίδονται κυρίως στη συστηματική αγγειίτιδα και στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία που χαρακτηρίζουν τη νόσο. Οι νευρολογικές εκδηλώσεις αποτελούν σπάνια επιπλοκή, περιλαμβάνουν κατά κύριο λόγο αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, πάρεση του προσωπικού νεύρου και νευροαισθητηριακού τύπου βαρηκοΐα. Η πρόγνωσή τους είναι σε γενικές γραμμές πολύ καλή και υπάρχουν περιπτώσεις όπου γίνονται αντιληπτές μόνο στα πλαίσια πιο εξειδικευμένου ελέγχου. Η βιβλιογραφία συμφωνεί στο ότι η εμφάνιση νευρολογικών εκδηλώσεων συνυπάρχει πολύ συχνά με ανευρύσματα στα στεφανιαία αγγεία και αποτελεί σημείο αυξημένης ενεργότητας της νόσου. Για το λόγο αυτό η ανεύρεση βλαβών στα στεφανιαία κατά τον υπερηχογραφικό έλεγχο της καρδιάς των παιδιών αυτών θα πρέπει να αυξάνει την κλινική εγρήγορση των ιατρών για πιθανές επιπλοκές από το νευρικό σύστημα.

Βιβλιογραφία

1. Dimitriades VR, Brown AG, Gedalia A. Kawasaki disease: pathophysiology, clinical manifestations, and management. Curr Rheumatol Rep 2014, 16:423 2. Jun HO, Yu JJ, Kang SY, Seo CD, Baek JS, Kim YH, et al. Diagnostic characteristics of supplemental laboratory criteria for incomplete Kawasaki disease in children with complete Kawasaki disease. Korean J Pediatr 2015, 58:369-73 3. Alves NR, Magalhães CM, Almeida Rde F, Santos RC, Gandolfi L, Pratesi R. Prospective study of Kawasaki disease complications: review of 115 cases. Rev Assoc Med Bras 2011, 57:295-300 4. Gitiaux C, Kossorotoff M, Bergounioux J, Adjadj E, Lesage F, Boddaert N, et al. Cerebral vasculitis in severe Kawasaki disease: early detection by magnetic resonance imaging and good outcome after intensive treatment. Dev Med Child Neurol 2012, 54:1160-3 5. Tizard EJ. Complications of Kawasaki disease. Curr Paediatr 2005, 15:62-8 6. Chen JL, Wang XM, Li Y, Shi K. Kawasaki disease complicated by ischemic cerebral stroke: a case report. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2015, 17:642-3 7. Sabatier I, Chabrier S, Brun A, Hees L, Cheylus A, Gollub R, et al. Stroke by carotid artery complete occlusion in Kawasaki disease: case report and review of literature. Pediatr Neurol 2013, 49:469-73 8. Wang YM, Cao YC, Xu ZJ. Kawasaki disease complicated with cerebral infarction: a case report.

Zhonghua Er Ke Za Zhi 2012, 50:628-9 9. Suda K, Matsumura M, Ohta S. Kawasaki disease complicated by cerebral infarction. Cardiol Young 2003, 13:103-5 10. Fujiwara S, Yamano T, Hattori M, Fujiseki Y, Shimada M. Asymptomatic cerebral infarction in Kawasaki disease. Pediatr Neurol 1992, 8:235-6 11. Laxer RM, Dunn HG, Flodmark O. Acute hemiplegia in Kawasaki disease and infantile polyarteritis nodosa. Dev Med Child Neurol 1984, 26:814-8 12. Boespflug O, Tardieu M, Losay J, Leroy D. Acute hemiplegia complicating Kawasaki disease.

Rev Neurol (Paris) 1984, 140:507-9 13. Wada Y, Kamei A, Fujii Y, Ishikawa K, Chida S. Cerebral infarction after high-dose intravenous immunoglobulin therapy for Kawasaki disease. J Pediatr 2006, 148:399-400

Νευρολογικές εκδηλώσεις στη νόσο Kawasaki

014 14. Ahn JH, Phi JH, Kang HS, Wang KC, Cho BK, Lee JY, et al. A ruptured middle cerebral artery aneurysm in a 13-month-old boy with Kawasaki disease. J Neurosurg Pediatr 2010, 6:150-3 15. Yamazaki-Nakashimada MA, Rivas-Larrauri F, Alcántara-Salinas A, Hernández-Bautista V, Rodríguez-Lozano AL. Brain hemorrhage in a patient with Kawasaki disease. Rev Alerg Mex 2013, 60:38-40 16. Ishida A, Matsuo S, Kawamura S, Nishikawa T. Subarachnoid hemorrhage due to nonbranching aneurysm of the middle cerebral artery in a young adult with a history of Kawasaki disease.

Surg Neurol Int 2014, 5:5 17. Du ZD, Wang Q, Liu XY. Intracranial hemorrhage in children in the acute stage of Kawasaki disease. Zhonghua Er Ke Za Zhi 2005, 43:542-3 18. Tanaka S, Sagiuchi T, Kobayashi I. Ruptured pediatric posterior cerebral artery aneurysm 9 years after the onset of Kawasaki disease: a case report. Childs Nerv Syst 2007, 23:701-6 19. Hoshino K, Morooka K, Imai H, Takagi K, Arimoto K, Saji T. Neurological involvements with transient gait disturbance in subacute phase of Kawasaki disease; a case report. No To Hattatsu 1995, 27:315-9 20. Kawasaki T, Arakawa Y, Sugino T, Mitsuhara T, Funaki T, Kikuchi T, et al. Three Cases of Moyamoya Disease with a History of Kawasaki Disease. No Shinkei Geka 2015, 43:1005-10 21. Du Z. A case of neonatal incomplete Kawasaki disease complicated with aseptic meningitis.

Zhonghua Er Ke Za Zhi 2014, 52:63-4 22. Türel O, Güzeltaş A, Aydoğmuş C, Hatipoğlu N, Hatipoğlu H, Siraneci R. Kawasaki disease presenting as meningitis in a two months old infant. Anadolu Kardiyol Derg 2011, 11:369-70 23. Saint-Faust M, Benoit P, Bourlon F, Bloch C, De Ricaud D. Kawasaki disease in a young infant: difficulties for diagnosis and early complications. Arch Pediatr 2007, 14:1427-30 24. Husain E, Hoque E. Meningoencephalitis as a presentation of Kawasaki disease. J Child Neurol 2006, 21:1080-1 25. Takagi K, Umezawa T, Saji T, Morooka K, Matsuo N. Meningoencephalitis in Kawasaki disease. No To Hattatsu 1990, 22:429-35 26. Burgner D, Curtis N. Kawasaki disease as a cause of encephalitis. Arch Dis Child. 2011, 96:988-9 27. Dengler LD, Capparelli EV, Bastian JF, Bradley DJ, Glode MP, Santa S, et al. Cerebrospinal fluid profile in patients with acute Kawasaki disease. Pediatr Infect Dis J 1998, 7:478-81 28. Yeom JS, Park JS, Seo JH, Park ES, Lim JY, Park CH, et al. Initial characteristics of Kawasaki disease with cerebrospinal fluid pleocytosis in febrile infants. Pediatr Neurol 2012, 47:259-62 29. Kemmotsu Y, Nakayama T, Matsuura H, Saji T. Clinical characteristics of aseptic meningitis induced by intravenous immunoglobulin in patients with Kawasaki disease. Pediatr Rheumatol Online J 2011, 9:28 30. García Norniella B, Morán Poladura M, Fernández Díaz M, Fernández Fernández E, Suárez Castañón C. Aseptic meningitis secondary to intravenous immunoglobulin treatment in Kawasaki disease. An Pediatr (Barc) 2011, 75:79-80 31. Boyce TG, Spearman P. Acute aseptic meningitis secondary to intravenous immunoglobulin in a patient with Kawasaki syndrome. Pediatr Infect Dis J 1998, 17:1054-6 32. Nooraine J, Iyer RB, Raghavendra S. Intravenous immunoglobulin induced meningoencephalitis. Neurol India 2014, 62:98-9 33. Larralde M, Santos-Muñoz A, Rutiman R. Kawasaki disease with facial nerve paralysis. Pediatr Dermatol 2003, 20:511-3 34. Li ST, Chiu NC, Ho CS, Chen MR. Facial palsy in Kawasaki disease: report of two cases. Acta Paediatr Taiwan 2008, 49:24-7 35. Wright H, Waddington C, Geddes J, Newburger JW, Burgner D. Facial nerve palsy complicating Kawasaki disease. Pediatrics 2008, 122:783-5 36. Lim TC, Yeo WS, Loke KY, Quek SC. Bilateral facial nerve palsy in Kawasaki disease. Ann Acad Med Singapore 2009, 38:737-8 37. Kaur S, Kulkarni KP, Dubey PN. Facial palsy in a 2-month-old infant with Kawasaki disease.

Rheumatol Int 2010, 30:1407-8 38. Thapa R. Facial palsy in a 2-month-old infant with Kawasaki disease. Rheumatol Int. 2011, 31:277-8

015 39. Kocabaş A, Kardelen F, Aldemir-Kocabaş B, Akçurin G, Ertuğ H. Facial nerve palsy and Kawasaki disease. Indian J Pediatr 2014, 81:186-8 40. Khubchandani RP, Dhanrajani A. Facial nerve palsy complicating a case of Kawasaki disease.

Indian J Pediatr 2014, 81:406-7 41. Stowe RC. Facial nerve palsy, Kawasaki disease, and coronary artery aneurysm. Eur J Paediatr Neurol 2015, 19:607-9 42.Delafay MC, Matoussi Z, Remy-Piccolo V, Gay C, Veyrier M, Stéphan JL. Kawasaki disease and cranial nerve involvement: two cases. Arch Pediatr 2015, 22:853-6 43. Poon LK, Lun KS, Ng YM. Facial nerve palsy and Kawasaki disease. Hong Kong Med J 2000, 6:224-6 44. Thapa R, Mallick D, Biswas B, Chakrabartty S. Transient unilateral oculomotor palsy and severe headache in childhood Kawasaki disease. Rheumatol Int 2011, 31:97-9 45.Smith KA, Yunker WK. Kawasaki disease is associated with sensorineural hearing loss: a systematic review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2014, 78:1216-20 46. Novo A, Pinto S, Prior AC, Alvares S, Soares T, Guedes M. Kawasaki disease and sensorineural hearing loss: an (un)expected complication. Eur J Pediatr 2012, 171:851-4 47. Knott PD, Orloff LA, Harris JP, Novak RE, Burns JC. Sensorineural hearing loss and Kawasaki disease: a prospective study. Am J Otolaryngol 2001, 22:343-8 48. Sundel RP, Cleveland SS, Beiser AS, Newburger JW, McGill T, Baker AL, et al. Audiologic profiles of children with Kawasaki disease. Am J Otol 1992, 13:512-5 49. Magalhães CM, Magalhães Alves NR, Oliveira KM, Silva IM, Gandolfi L, Pratesi R. Sensorineural hearing loss: an underdiagnosed complication of Kawasaki disease. J Clin Rheumatol 2010, 16:322-5 50. Kara A, Beşbaş N, Tezer H, Karagöz T, Devrim I, Unal OF. Reversible sensorineural hearing loss in a girl with Kawasaki disease. Turk J Pediatr 2007, 49:431-3 51. Yoshikawa H, Abe T. Febrile convulsion during the acute phase of Kawasaki disease. Pediatr Int 2004, 46:31-2 52. Okanishi T, Enoki H. Transient subcortical high-signal lesions in Kawasaki syndrome. Pediatr Neurol 2012, 47:295-8 53. Hikita T, Kaminaga T, Wakita S, Ogita K, Ikemoto H, Fujii Y. Regional cerebral blood flow abnormalities in patients with kawasaki disease. Clin Nucl Med 2011, 36:643-9 54. Terasawa K, Ichinose E, Matsuishi T, Kato H. Neurological complications in Kawasaki disease. Brain Dev 1983, 5:371-4 55. Takanashi J, Shirai K, Sugawara Y, Okamoto Y, Obonai T, Terada H. Kawasaki disease complicated by mild encephalopathy with a reversible splenial lesion (MERS).

56. King WJ, Schlieper A, Bindi N, Cappelli M, Korneluk Y, Rowe PC. The effect of Kawasaki Disease on cognition and behaviour. Arch Pediatr Adolesc Med 2000, 154:463–468 57. Carlton-Conway D, Ahluwalia R, Henry L, Michie C, Wood L, Tulloh R. Behaviour sequelae following acute Kawasaki Disease. BMC Pediatrics 2005, 5:14 58. Dhillon R, Newton L, Rudd PT, Hall SM. Management of Kawasaki disease in the British Isles. Arch Dis Child 1993, 69:631–8 59. Nishad P, Singh S, Sidhu M, Malhi P. Cognitive and behaviour assessment following Kawasaki disease--a study from North India. Rheumatol Int 2010, 30:851-4

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

016

Πρώιμη Αδρεναρχή: παθοφυσιολογία - κλινική αξιολόγηση - θεραπεία

Aλληλογραφία Ειρήνη Καλουμένου Τ. 6979671174 e-mail: kaloumenou@ gmail.com

Ειρήνη Καλουμένου, Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου, Στέφανος Μιχαλάκος

Περίληψη

Το φαινόμενο της αδρεναρχής αντανακλά την ωρίμανση της δικτυωτής ζώνης των επινεφριδίων και αναφέρεται στη βιβλιογραφία ως η “εφηβεία του επινεφριδίου”. Η αδεναρχή διαγιγνώσκεται κλινικά με την έναρξη τρίχωσης στο εφήβαιο (εφηβαρχή) ή/και στη μασχάλη, την εμφάνιση ακμής και την οσμή ιδρώτα και βιοχημικά ανιχνεύεται από την σταδιακή αύξηση των επινεφριδιακών ανδρογόνων (EA). Tο επινεφρίδιο ενός μικρού παιδιού, από την ηλικία των 3 ετών, εκκρίνει κυρίως κορτιζόλη, ενώ η δικτυωτή ζώνη του επινεφριδίου αρχίζει να σχηματίζεται, από την ηλικία των 5-6 ετών, με διάσπαρτες εστίες δικτυωτών κυττάρων όπου σταδιακά συνενώνονται. Η δικτυωτή ζώνη γίνεται “συνεχής” και με την πάροδο του χρόνου αυξάνεται και μεγεθύνεται. Το φαινόμενο κορυφώνεται, φυσιολογικά, στην ηλικία των 8 έως 9 ετών περίπου, σε κορίτσια και αγόρια αντίστοιχα. Η Πρώιμη Αδρεναρχή (ΠΑ) ορίζεται ως το φαινόμενο της ενωρίς ωρίμανσης της δικτυωτής ζώνης των επινεφριδίων, δηλαδή πριν από την ηλικία των 8 ετών στα κορίτσια και των 9 ετών στα αγόρια. Λέξεις κλειδιά: πρώιμη αδρεναρχή, πρώιμη εφηβαρχή, οσμή ιδρώτα, τρίχωση εφηβαίου, ακμή, εφηβεία, DHEAS

Ειρήνη Καλουμένου, Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου Στέφανος Μιχαλάκος Τμήμα Ενδοκρινολογικό Αύξησης και Ανάπτυξης, Νοσοκομείο Παίδων “Π. & Α. Κυριακού” Αθήνα

REVIEW ARTICLES

017 Correspondence Irene Kaloumenou Τ +306979671174 e-mail:kaloumenou@gmail. com

Premature adrenarche: pathophysiology, clinical implications and treatment Irene Kaloumenou, Elpis-Athina Vlachopapadopoulou, Stefanos Michalacos

Abstract

Adrenarche is the term for the maturational increase of the zona reticularis of the adrenal cortex.

It is called: the puberty of the adrenal. The zona reticularis begins to form in the central adrenal cortex at the third year of age and mostly secrets cortisol. At about the fifth to sixth year of age, in both boys and girls, it begins to develop into a continuous zone. Within about a year, the adrenarchal increase in the adrenal androgen production becomes perceptible. Clinically adrenarche is the term applied to the appearance of axillary and pubic hair (pubarche), sebaceous gland and apocrine gland development as well as an increase in adult-type body odor. Premature adrenarche refers to the early maturational increase of the zona reticularis in girls younger than 8 years old and boys younger than 9 years old.

Key words: premature adrenarche, premature pubarche, body odor, acne, DHEAS, puberty

Οντογένεση επινεφριδίου

Τα επινεφρίδια, βρίσκονται στον άνω πόλο των νεφρών και αποτελούνται από δύο μοίρες, τη φλοιώδη μοίρα, απ’ όπου εκκρίνονται τα γλυκοκορτικοειδή, τα αλατοκορτικοειδή και τα επινεφριδιακά ανδρογόνα (ΕΑ) και τη μυελώδη μοίρα απ’ όπου εκκρίνονται οι κατεχολαμίνες. Κατά την 8η-10η εμβρυϊκή εβδομάδα, ο φλοιός του επινεφριδίου αποτελείται από δύο ξεχωριστές ζώνες: την εμβρυϊκή που καταλαμβάνει το 80% του όγκου των επινεφριδίων και την ενήλικη ζώνη. Η εμβρυϊκή ζώνη, αρχίζει να εκφυλίζεται από τον 8ο εμβρυϊκό μήνα και εξαφανίζεται πλήρως μέχρι τον 6ο-12ο μήνα ζωής (1). Το κύριο ΕΑ που παράγεται από την εμβρυϊκή ζώνη είναι η Δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA) και το θειϊκό της παράγωγο, η θειϊκή Δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA-S) (2,3). Η ενήλικη ζώνη αποτελείται από την Σπειροειδή Ζώνη (zona glomerulosa), την Στηλιδωτή Ζώνη (zona fasciculatα) και την Δικτυωτή Ζώνη (zona reticularis) που παράγει κυρίως τα ΕΑ (Εικόνα 1Α, Εικόνα 1Β).

Irene Kaloumenou, Elpis-Athina Vlachopapadopoulou, Stefanos Michalacos Depatment of Εndocrinology - Growth and Development, Children’s Hospital P. & A. Kyriakou, Athens, Greece

Εικόνα 1Α: Στερεοειδογένεση. Τροποποιημένο από Rosenfield RL. Clinical review: Identifying children at risk for polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:787.

Πρώιμη Αδρεναρχή: Παθοφυσιολογία - Κλινική Αξιολόγηση - Θεραπεία

018

Εικόνα 1Β: Ζώνες φλοιώδους μοίρας επινεφριδίου

Τα ΕΑ θεωρούνται ασθενή “ανδρογόνα” και είναι τα ακόλουθα: DHEA, DHEA-S, και Ανδροστενδιόνη (Δ4), ορμόνες οι οποίες παράγονται σχεδόν αποκλειστικά από την δικτυωτή ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων και μπορούν στην περιφέρεια να μετατραπούν σε τεστοστερόνη.

Ορισμοί

Οι φαινοτυπικές σωματικές αλλαγές που συμβαίνουν στην αδρεναρχή είναι: η τρίχωση στο εφήβαιο (εφηβαρχή), η τρίχωση στην μασχαλιαία χώρα, η ακμή και η οσμή του ιδρώτα. Πρώιμη Εφηβαρχή ορίζεται ως η εμφάνιση τρίχωσης εφηβαίου (Tanner II-ΙΙΙ) πριν τα 8 έτη στα κορίτσια και πριν τα 9 έτη σε αγόρια η οποία μπορεί να συνοδεύεται από τρίχωση μασχάλης και\ή εμφάνιση οσμής ιδρώτα (απόπνοια δέρματος) (4). Είναι πιο συχνή στα κορίτσια (κορίτσια/ αγόρια: 4/1-10:1 αναλόγως με τον πληθυσμό που μελετάται) (5) και πρέπει να διαφοροποιείται από τη φυσιολογική υπερτρίχωση (χνούδι) εφηβαίου ή μασχάλης και την έντονη σωματική τρίχωση που είναι οικογενής. Σε μια πρόσφατη μελέτη στην Δανία, φαίνεται ότι το 50% των κοριτσιών εμφανίζουν τρίχωση εφηβαίου ή μασχάλης σε ηλικία 10.9 χρονών, ενώ οι εκατοστιαίες θέσεις για το 25% και το 75% αυτών αντιστοιχούν στις ηλικίες 10.3 και 11.3 χρόνων αντίστοιχα (6). Πρώιμη Αδρεναρχή (ΠΑ) ονομάζεται η εφηβαρχή που συνδυάζεται με αύξηση των ΕΑ και κυρίως της DHEA-S (DHEA-S: > 40 μg/dL) πριν τα 8 έτη στα κορίτσια και πριν τα 9 έτη σε αγόρια. Οι τιμές της DHEA-S μπορεί να φτάνουν τα επίπεδα 130-185 μg/dl ενώ αυξάνονται τα επίπεδα της Τεστοστερόνης και της Ανδροστενδιόνης στον ορό, συνήθως στο ανώτερο φυσιολογικό προεφηβικό όριο (40 και 75 ng/dl, αντίστοιχα). Κλινικά αναφέρεται επίσης, οσμή ιδρώτα διότι διεγείρονται οι αποκρινείς αδένες από τα ΕΑ, ακμή, μαύρα στίγματα και σμηγματόρροια, ως αποτέλεσμα της ανάπτυξης των ανώριμων τριχοθυλακίων σε σμηγματογόνο αδένα. Η οστική ηλικία (ΟΗ), αναφέρεται στην βιβλιογραφία ως βασική εξέταση πρώτης γραμμής στην αξιολόγηση της ΠΑ, εύκολη και ανώδυνη, είναι σχεδόν πάντα προχωρημένη παρουσιάζοντας, ανάλογα με την περίπτωση μια απόκλιση μιας ή δύο σταθερών αποκλίσεων (+2 SD) από τον μέσο όρο και την αξιολογούμε σε σχέση με την χρονολογική ηλικία.

019 Συντομογραφίες: ΠA: Πρώιμη Αδρεναρχή ΕΑ: Επινεφριδιακά Ανδρογόνα DHEA: Δεϋδροεπιανδροστερόνη DHEA-S: Θειϊκή Δεϋδροεπιανδροστερόνη SULT2A1: Στεροειδική Σουλφοτρανσφεράση 17ß-HSD: 17ß-υδροξυ στεροειδική δεüδρογενάση ΔΜΣ: Δείκτης Μάζας Σώματος ΟΗ : Οστική Ηλικία ΥΥΓ: ΥποθαλαμόΥποφυσιακός-Γοναδικός ACTH: Αδρενοκορτικοτρόπος ορμόνη SD: Standard DeviationΣταθερή απόκλιση SGA: Small for gestational age Νεογνά που γεννήθηκαν μικρόσωμα για την ηλικία κύησης ΜΓ: Μήκος Γέννησης ΒΓ: Βάρος Γέννησης ΣΥΕ: Συγγενής Υπερπλασία Επινεφριδίων ΣΠΩ: Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών 17-OHP: 17-OH-Προγεστερόνη 3β-HSD: 3β-υδροξυστεροειδική δεϋδρογενάση

Η ΠΑ παρουσιάζει οικογενή χαρακτήρα, χωρίς όμως να έχει περιγραφεί γενετική βάση (5), ενώ δεν παρατηρείται κανένα άλλο σημείο εφηβικής ανάπτυξης ή ανάπτυξης δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου (Εικόνα 2) και δεν υπάρχει αρρενοποίηση.

Εικόνα 2: Στάδια κατά Tanner

Στην Εικόνα 2 φαίνονται σχηματικά τα στάδια ανάπτυξης κατά Tanner, στα κορίτσια και στα αγόρια, που αφορούν τόσο στην ανάπτυξη και στην εξέλιξη της εφηβείας όσο και της αδρεναρχής. Στα παιδιά με ΠΑ παρατηρείται μια μικρή και παροδική επιτάχυνση του ρυθμού ανάπτυξης που είναι εμφανής γύρω στην ηλικία των επτά ετών, “the midgrowth spurt” ή σε κάποια άλλα παιδιά φαίνεται να ευοδώνεται η έναρξη της εφηβείας. Η αδρεναρχή φαίνεται να προηγείται και να είναι ένα ανεξάρτητο φαινόμενο από την ωρίμανση του Υποθάλαμο-Υποφυσιακού-Γοναδικού (ΥΥΓ) άξονα και την έναρξη της ήβης. Είναι άγνωστο εάν η αδρεναρχή παίζει ένα πιο θεμελιώδη ρόλο στην εφηβεία (7).

Παθοφυσιολογία και Πυροδότηση - “triggering” Αδρεναρχής

Οι ακριβείς παράγοντες που ευοδώνουν την έναρξη της αδρεναρχής, παρά την εκτενή έρευνα και βιβλιογραφία, είναι κατά βάση άγνωστοι (4,7,8). Φαίνεται όμως ότι οι ετεροζυγώτες των μεταλλάξεων του γονιδίου CYP21, ανιχνεύονται στο 50% των ατόμων με ΠΑ. Στη δικτυωτή ζώνη παρατηρείται ένα μοναδικό προφίλ έκφρασης ενζύμων, τέτοιο ώστε να ευοδώνεται η παραγωγή των ΕΑ. Όπως φαίνεται και στην Εικόνα 1, αυξάνεται η δραστικότητα του κυτοχρώματος CYP17A1 (P450c17), της 17α-ΟΗ και της 17,20-λυάσης, παρατηρείται υψηλή δραστηριότητα στεροειδικής σουλφοτρανσφεράσης (SULT2A1) και ενισχυμένη έκφραση της 17ß-ΟΗ-δεüδρογενάσης (17βHSD), με αποτέλεσμα την αύξηση της παραγωγής των ΕΑ (9). Είναι δε ενδιαφέρον ότι με την έναρξη της αδρεναρχής, παρατηρείται μια αναπτυξιακή αλλαγή στην απαντητικότητα και στην ανταπόκριση των ΕΑ στην ACTH, ενώ η απαντητικότητα της κορτιζόλης παραμένει σταθερή. Φαίνεται λοιπόν ότι η ACTH διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στην αδρεναρχή αλλά δεν την πυροδοτεί.

Πρώιμη Αδρεναρχή: Παθοφυσιολογία - Κλινική Αξιολόγηση - Θεραπεία

020 Ο ρόλος του άξονα CRH-ACTH στην έκκριση των ΕΑ είναι αμφιλεγόμενος: υπάρχουν δεδομένα που συνηγορούν στην συμμετοχή του άξονα αλλά και άλλα δεδομένα που αποκλείουν τη συμμετοχή του (10,11). Πιθανολογείται ότι έχει διεγερτική δράση στην έκκριση των ΕΑ, αλλά δεν είναι ο κατ’εξοχήν διεγέρτης τους (12). Βιβλιογραφικά δεδομένα, υποστηρίζουν την ύπαρξη ενός εκλυτικού παράγοντα των ΕΑ (Adrenal Androgen Stimulating Hormone ή AASΗ) που ενδεχομένως να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της αδρεναρχής, αν και η παρουσία του ακόμα δεν έχει απόλυτα τεκμηριωθεί (13, 14). Άλλοι παράγοντες που έχουν ενοχοποιηθεί για την πυροδότηση της αδεναρχής είναι η προλακτίνη, τα οιστρογόνα, ο επιδερμικός παράγοντας αύξησης (EGF), η αγγειοτενσίνη, οι γοναδοτροπίνες, το πεπτίδιο POMC, ο μεταγραφικός παράγοντας Pit1, η αυξητική ορμόνη, η ιντερλευκίνη-6, ο αυξητικός παράγοντας IGF-I, η ινσουλίνη, η λεπτίνη (15) και οι μεταβολές του δείκτη μάζας σώματος (16, 17, 18, 19, 20). Ένα επίσης πολύ ενδιαφέρον φαινόμενο είναι ότι σε ασθενείς με υποφυσιακή ανεπάρκεια που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου PROP1, παρά τη φυσιολογική λειτουργία του υποθαλαμόυποφυσιακού- επινεφριδιακού άξονα, έχουν ανιχνευθεί χαμηλά επίπεδα DHEAS (21, 22, 23). Φαίνεται λοιπόν ότι τόσο οι ενδοεπινεφριδιακοί όσο και οι εξωεπινεφριδιακοί παράγοντες επιδρούν στο φαινόμενο της αδρεναρχής. Πλην όμως δεν έχει τεκμηριωθεί κάποιος από αυτούς τους παράγοντες, ως ο κυρίαρχος στη ρύθμιση της διέγερσης της δικτυωτής ζώνης. Πάντως, όποιο και αν είναι το ερέθισμα που πυροδοτεί την έναρξη της αδρεναρχής, χρειάζεται να επιδρά στην αύξηση ή στην διαφοροποίηση των πρόδρομων κυττάρων της δικτυωτής ζώνης ώστε να αποκτήσουν εκείνες τις ενζυματικές αλλαγές της δραστικότητας των μικροσωμιακών ενζύμων για να ανταποκριθούν στην ACTH εκκρίνοντας ανδρογόνα.

Μικρά για την ηλικία κύησης νεογνά (SGA) και Πρώιμη Αδρεναρχή

Στη βιβλιογραφία γίνεται ιδιαίτερος λόγος για τα νεογνά που γεννήθηκαν μικρά για την ηλικία κύησης (SGA) και κυρίως για αυτά στα οποία παρατηρείται ταχεία αύξηση του σωματικού τους βάρους κατά τους πρώτους μήνες της ζωής. Από πολλές μελέτες είναι επιστημονικά αποδεδειγμένο ότι το φαινόμενο αυτό, πυροδοτεί το φαινόμενο της ΠΑ. Σε μια από τις μεγαλύτερες μελέτες στο Ηνωμένο Βασίλειο (24) προσδιορίστηκαν τα επίπεδα των ΕΑ και DHEAS σε SGA παιδιά, σε ηλικία 8 ετών και βρέθηκε ότι ήταν αντιστρόφως ανάλογα με βάρος (ΒΓ)/μήκος γέννησης (ΜΓ), ενώ ήταν ανάλογα με το πρόσφατο σωματικό βάρος. Δηλαδή όσο πιο χαμηλό ΒΓ/ΜΓ είχαν τα παιδιά ή αντίστοιχα όσο πιο υψηλό βάρος σώματος είχαν στην ηλικία των 8 ετών, τόσο πιο υψηλά επίπεδα ΕΑ παρουσίαζαν στην ηλικία των 8 ετών. Υποστηρίζεται δηλαδή, ότι η ταχεία αύξηση του σωματικού βάρους στην παιδική ηλικία μπορεί να προδιαθέτει σε πρώιμη εφηβαρχή σε άτομα με γενετική προδιάθεση (25,26) Εικόνα 3.

Διαγνωστική προσέγγιση Ιστορικό - Κλινική εξέταση - Εργαστηριακές εξετάσεις Κατά τη διερεύνηση ενός παιδιού με ΠΑ, σκοπός είναι να διευκρινήσουμε κατά πόσον η ΠΑ είναι ιδιοπαθής, “καλοήθης” ή σημείο οργανικής νόσου. Θα πρέπει να αναζητήσουμε τα ακόλουθα στοιχεία από το ιστορικό: τυχόν συγγένεια γονέων, αν υπήρξε δυσκολία στη σύλληψη ή στειρότητα, διαταραχές εμμηνορρυσίας που μας κατευθύνει προς τη μη κλασσική Συγγενή Υπερπλασία Επινεφριδίων (ΣΥΕ), ιστορικό της μητέρας συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (ΣΠΩ), λειτουργική υπερανδρογοναιμία ή πρώιμη ήβη. Κατά την κλινική εξέταση θα προσδιορίσουμε εάν υπάρχουν σημεία αρρενοποίησης, δευτερογενή χαρακτηριστικά της

021

ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ

SGA / LBW

ΠΡΩΙΜΗ ΑΔΡΕΝΑΡΧΗ

ΤΑΧΕΙΑ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΒΑΡΟΥΣ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ

Εικόνα 3: SGA, ταχεία πρόσληψη βάρους στην παιδική ηλικία και πρώιμη αδρεναρχή

εφηβείας, δηλαδή, ανάπτυξη στήθους στα κορίτσια και όρχεων στα αγόρια. Εξετάζουμε το μέγεθος της κλετορίδας, το μήκος του πέους και παρατηρούμε τυχόν σημεία υπέρχρωσης οσχέου. Καταγράφουμε βέβαια την τριχοφυία στην μασχαλιαία χώρα, στο εφήβαιο, την οσμή ιδρώτα, την ακμή και τυχόν δασυτριχισμό. Θα προσδιορίσουμε την ΟΗ και σημαντικό στοιχείο κατά την αξιολόγησή της είναι το πόσο προχωρημένη είναι σε σχέση με την χρονολογική ηλικία. Όταν είναι προχωρημένη > 2 SD για την ηλικία και το φύλο του παιδιού, μας προβληματίζει και εγείρει υποψίες υποκείμενης νόσου. Πάντα αξιολογείται με βάση το στάδιο της εφηβαρχής (ΙΙ-ΙΙΙ) καθώς και με το ύψος στόχο του παιδιού. Ο κίνδυνος με την προχωρημένη ΟΗ είναι ότι εμποδίζει το τελικό ανάστημα να φτάσει το αναμενόμενο ύψος-στόχο. Οι απαραίτητοι ορμονολογικοί προσδιορισμοί είναι: η DHEA-S (ΦΤ:40-115 μg/dl) και η Τεστοστερόνη (ΦΤ:<20 ng/dl), που πάντα συνεκτιμάται με την ΟΗ. Ο προσδιορισμός της 17-ΟΗ προγεστερόνης πρέπει να γίνεται πάντα πρωί (8:00 πμ) και η τιμή > 200 ng/dL (2 ng/ ml) αναφέρεται στην βιβλιογραφία να έχει 99% ευαισθησία και ειδικότητα για την διάγνωση της μη κλασσικής ανεπάρκειας 21- υδροξυλάσης. Στην περίπτωση που τα επίπεδα της 17-ΟΗ προγεστερόνης (8:00 πμ) είναι > 1500 ng/dL, τότε το αποτέλεσμα θεωρείται διαγνωστικό της μη κλασσικής ΣΥΕ. Σε περίπτωση που έχουμε πολύ υψηλή 17-ΟΗ προγεστερόνη (200- 1500 ng/dl (2-15 ng/ml)) ή όταν η κλινική εικόνα είναι ύποπτη θα προχωρήσουμε για επιβεβαίωση της διάγνωσης σε δοκιμασία διέγερσης με ACTH (Synacthen-test: 250 μg ενδοφλέβια). Προσδιορίζουμε σε χρόνο 0 και 60 τα επίπεδα της 17-OH-υδροξυπρογεστερόνης (17-OHP) και κορτιζόλης. Αν η απάντηση της 17-ΟΗΡ είναι > 10 ng/ml είναι ενδεικτική για την μη κλασσική ΣΥΕ, ενώ αν είναι > 15 ng/ ml είναι διαγνωστικό για την μη κλασσική ΣΥΕ. Καλό είναι να χρησιμοποιείται το αντίστοιχο νομόγραμμα τιμών (27). Σε ότι αφορά στην απεικόνιση, σε περίπτωση που έχουμε ένα περιστατικό με εκσεσημασμένη ΠΑ που μας προβληματίζει ξεκινάμε με το υπερηχογράφημα των επινεφριδίων ή το υπερηχογράφημα κάτω κοιλίας, ή αυτό των έσω γεννητικών οργάνων ή των όρχεων. Αναζητούμε βλάβες στα επινεφρίδια, μάζα στην πύελο, στους όρχεις ή στις ωοθήκες. Η εμπειρία και η εκπαίδευση του υπερηχογραφιστή παίζει σημαντικό ρόλο. Η διενέργεια αξονικής (CT) ή Μαγνητικής (MRI) τομογραφίας, διενεργείται πολύ σπάνια σε ασθενείς με σοβαρή υπερανδρογοναιμία.

Πρώιμη Αδρεναρχή: Παθοφυσιολογία - Κλινική Αξιολόγηση - Θεραπεία

022 Πορεία και Eξέλιξη Πρώιμης Αδρεναρχής Αρχικά, η ΠΑ θεωρήθηκε μια καλοήθης κατάσταση, μια φυσιολογική απόκλιση στην εξέλιξη της εφηβείας (28). Από τα δεδομένα της τελευταίας δεκαετίας φαίνεται ότι τα κορίτσια με ιστορικό ΠΑ είναι πιθανό να αναπτύξουν στην ενήλικο ζωή παχυσαρκία με αντοχή στην ινσουλίνη καθώς και εμμένουσα λειτουργική υπερανδρογοναιμία, χαρακτηριστικά του ΣΠΩ σε ποσοστό 15-20% και του μεταβολικού συνδρόμου (29, 30). Οι μηχανισμοί που συνδέουν την ανάπτυξη του ΣΠΩ και του μεταβολικού συνδρόμου, καθώς και την μεταξύ τους αλληλεπίδραση, δεν έχουν γίνει μέχρι τώρα επαρκώς κατανοητοί. Θα μπορούσε κανείς να πει ότι η ΠΑ αντιπροσωπεύει ένα πρόδρομο στάδιο στην ανάπτυξη του ΣΠΩ και του μεταβολικού συνδρόμου. Πιθανολογείται επίσης ότι η σχέση μεταξύ αδρεναρχής και λιπώδους ιστού στα κορίτσια επηρεάζεται από την υπερινσουλιναιμία και από την αντίσταση στην ινσουλίνη (31) γι αυτό και η διατροφή ιδιαίτερα στα κορίτσια και η αποφυγή της παχυσαρκίας είναι σημαντικό ζητούμενο (24).

Διαφορική Διάγνωση: Ιδιοπαθής - Καλοήθης ή Εκσεσημασμένη Πρώιμη Αδρεναρχή

Η καλοήθης ΠΑ θεωρείται ότι είναι ατελής, βραδέως εξελισσόμενη προϊούσα μορφή της αδρεναρχής, που είναι μια ακραία παραλλαγή του φυσιολογικού ή σχεδόν φυσιολογικού ή μια σχεδόν φυσιολογική αδρεναρχή, που λαμβάνει χώρα νωρίς και συνοδεύει την πρώιμη ανάπτυξη της δικτυωτής ζώνης, χωρίς μακροπρόθεσμες επιπλοκές και επιπτώσεις (32). Στην ιδιοπαθή ΠΑ, δεν υπάρχουν ενδείξεις δυσλειτουργίας των επινεφριδίων. Κλινικά, εμφανίζεται μεμονωμένη τριχοφυΐα στο εφήβαιο ή/και στη μασχάλη, σε κορίτσια και αγόρια μικρότερα των 8 και 9 ετών αντίστοιχα, χωρίς άλλα στοιχεία εφηβείας ή αρρενοποίησης και χωρίς προχωρημένη οστική ηλικία σε σχέση με την χρονολογική. Χαρακτηρίζεται από αυξημένα ΕΑ, είναι σπάνια πριν τα 4-5 έτη και συνήθως εμφανίζεται μετά την ηλικία των 6 ετών. Στα νεογνά και στα βρέφη, η κλινική εικόνα και η Δ.Δ. είναι διαφορετική διότι η εμβρυϊκή ζώνη των επινεφριδίων παραμένει, ενώ παρατηρείται υπερευαισθησία των τριχοφόρων θυλακίων. Στην φυσιολογική “ενωρίς” αδρεναρχή αποκλείονται τα σπάνια αίτια υπερανδρογοναιμίας, όπως η μη κλασσική ΣΥΕ, (late onset), οι αρρενοποιητικοί όγκοι, οι επινεφριδιακοί ή οι όγκοι γονάδων-ωοθηκών καθώς και η εξωγενής έκθεση σε ανδρογόνα (τοπική χρήση ενηλίκων), η κεντρική πρώιμη ήβη, το σύνδρομο Cushing. Αντίθετα στην εκσεσημασμένη αδρεναρχή δηλαδή, αδρεναρχή με έντονη κλινική εικόνα, εκσεσημασμένη αύξηση των ΕΑ, προχωρημένη ΟΗ, επιτάχυνση του ρυθμού ανάπτυξης η Δ.Δ. μας προβληματίζει. Εμφανίζεται αντίσταση στην ινσουλίνη (κεντρική παχυσαρκία-μελανίζουσα ακάνθωση), έντονη ακμή, σμηγματόρροια, οσμή ιδρώτα, υπερτροφία μυικού συστήματος και μειώνεται το αναμενόμενο τελικό ύψος στόχος. Η διερεύνηση ολοκληρώνεται με τη δοκιμασία διέγερσης με ACTH. Όταν τα επίπεδα της DHEA-S είναι >700 μg/dl, χωρίς να είναι αυξημένη η ανδροστενδιόνη ή η τεστοστερόνη τότε η αιτία της ΠΑ μπορεί να είναι η ανεπάρκεια 3β-υδροξυστεροειδική δεϋδρογενάση (3β-ΗSD). Η μη κλασσική ΣΥΕ, είναι πολύ συχνή στη λευκή φυλή (3‰) και αφορά φυσιολογικά νεογνά που εμφανίζουν στην παιδική ηλικία ΠΑ. Αφορά μια καλά καθορισμένη αιτία πρώιμης αδρεναρχής και στο οικογενειακό ιστορικό, αναφέρονται δυσκολία στη σύλληψη ή στειρότητα, διαταραχές εμμηνορρυσίας, ιστορικό πολυκυστικών ωοθηκών στη μητέρα, λειτουργική υπερανδρογοναιμία ή πρώιμη ήβη. Η μερική ανεπάρκεια της 21-υδροξυλάσης μεταβιβάζεται με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα και αφορά το 90-95% της μη κλασσικής ΣΥΕ. Η ανεπάρκεια 11β- υδροξυλάσης (11β-ΟΗ, Ρ-450

023 c11) προκαλεί αρρενοποίηση και υπέρταση, ενώ η ανεπάρκεια της 3β-HSD εμφανίζει κλασσική και μη κλασσική ΣΥΕ και εμφανίζεται στα θήλεα με ΠΑ και υπερτρίχωση με ολιγομηνόρροια (PCOS). Αλλα αίτια ΠΑ αφορούν στην Αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή (familial glucocorticoid resistance), την ανεπάρκεια της αναγωγάσης της κορτιζόνης, την ανεπάρκεια της στεροειδικής σουλφοτρανσφεράσης (SULT2A1). Φαίνεται ότι κάποια παιδιά, κυρίως κορίτσια παρουσιάζουν αδρεναρχή πιο γρήγορα σε σχέση με την αναμενόμενη ηλικία. Στη μελέτη των Rosenfield και συνεργατών του 2009, 5% των κοριτσιών παρουσίασαν στάδιο εφηβαρχής ΙΙΙ σε ηλικία 9,25 έτη ενώ η μικρότερη “φυσιολογική” -ενωρίς ηλικία που ξεκίνησε η τριχοφυΐα στο εφήβαιο στα κορίτσια ήταν 8,9 έτη (33). Η συχνότητα της ΠΑ διαφέρει ανάλογα με τον πληθυσμό. Στις ΗΠΑ 9,5% των μαύρων κοριτσιών και το 1,4% των λευκών παρουσίασαν εφηβαρχή (στάδιο Tanner II) σε ηλικία έξι ετών (34), στην Λιθουανία, 0,8% των κοριτσιών σε ηλικία 7 ετών (35) και στην Τουρκία 4,6% των κοριτσιών σε ηλικία μικρότερη των 8 ετών (36). Στην Ασία δεν έχει δημοσιευθεί κάποια σχετική μελέτη, αλλά θεωρείται ότι η συχνότητα της ΠΑ φαίνεται να είναι μικρότερη σε σχέση με τις δυτικές κοινωνίες (37).

Αντιμετώπιση

Η αντιμετώπιση της Ιδιοπαθούς ΠΑ είναι συμπτωματική. Η σωστή διατροφή και η άσκηση, ειδικά στα παχύσαρκα παιδιά, θεωρείται πρώτης γραμμής θεραπεία. Η χρήση αποσμητικών και η αισθητική περιποίηση της τριχοφυΐας συστήνεται σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας. Επανεκτιμούμε τον ασθενή ανά εξάμηνο, παρακολουθώντας την πιθανή εμφάνιση στοιχείων πρώιμης εφηβείας. Η αντιμετώπιση της εκσεσημασμένης ΠΑ απαιτεί αιτιολογική αντιμετώπιση ανάλογα με τα αίτια, όπως αναφέρθηκε παραπάνω. Στην Εικόνα 4 παραθέτουμε έναν αλγόριθμο αντιμετώπισης ενός ασθενούς με πρώιμη αδρεναρχή. Σημαντική παραμένει και η επαναξιολόγηση του ασθενούς, ώστε να μη διαλάθει σημαντική υποκείμενη νόσος.

Εικόνα 4: Αλγόριθμος, Πηγή: UptoDate Courtesy: R. Rosenfield, MD.

Πρώιμη Αδρεναρχή: Παθοφυσιολογία - Κλινική Αξιολόγηση - Θεραπεία

024 Βιβλιογραφία

1. Mesiano S, Jaffe RB. Developmental and functional biology of the primate fetal adrenal cortex.

Endocr Rev 1997;18(3 Suppl):378-403.

2. Korth-Schutz S, Levine LS, New MI. Dehydroepiandrosterone sulfate (DS) levels, a rapid test for abnormal adrenal androgen secretion. J Clin Endocrinol Metab 1976;42:1005.

3. De Peretti E, Forest MG. Pattern of plasma dehydroepiandrosterone sulfate levels in humans from birth to adulthood: evidence for testicular production. J Clin Endocrinol Metab 1978;47:572.

4. Saenger P, Dimartino-Nardi J. Premature adrenarche. J Endocrinol Invest 2001;24(9 Suppl):724-733.

5. Williams RM, Ward CE, Hughes IA. Premature adrenarche. Arch Dis Child 2012;97(3 Suppl):250-254.

6. Mouritsen A, Aksglaede L, Soerensen K, Hagen CP, Petersen JH, Main KM, et al. The pubertal transition in 179 healthy Danish children: associations between pubarche, adrenarche, gonadarche, and body composition. Eur J Endocrinol 2012; 168(2 Suppl):129-136.

7. Parker LN Adrenarche. Endocrinol Metab Clin North Am 1991;20: 71-83.

8. Dhom G. The prepuberal and puberal growth of the adrenal (adrenarche). Beitr Pathol 1973;150(4 Suppl):357-377.

9. Parker LN. Control of Adrenal androgen secretion. Endocrinol Metab Clin North Am 1991;20:(2 Suppl) 401-421.

10. Brunelli VL, Chiumello G, David M, Forest MG. Adrenarche does not occur in treated patients with congenital adrenal hyperplasia resulting from 21-hydroxylase deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;42(5 Suppl):461-466.

11. Weber A, Clark AJ, Perry LA, Honour JW, Savage MO. Diminished adrenal androgen secretion in familial glucocorticoid deficiency implicates a significant role for ACTH in the induction of adrenarche. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;46(4 Suppl):431-437.

12. Ibanez L, Potau N, Marcos MV, de Zegher F. Corticotropin-releasing hormone: a potent androgen secretagogue in girls with hyperandrogenism after precocious pubarche. J C Endocrinol Metab 1999;84(12 Suppl):4602-4606 13. Parker LN, Lifrak ET, Odell WD. A 60,000 molecular weight human pituitary glycopeptide stimulates adrenal androgen secretion. Endocrinology 1983; 113(6 Suppl):2092-2096.

14. Anderson DC. The adrenal androgen-stimulating hormone does not exist. Lancet 1980 30;2(8192):454-456.

15. Biason-Lauber A, Zachmann M, Schoenle EJ. Effect of leptin on CYP17 enzymatic activities in human adrenal cells: new insight in the onset of adrenarche. Endocrinology 2000; 141(4 Suppl):1446-1454.

16. Clarke D, Fearon U, Cunningham SK, Mc Kenna TJ. The steroidogenic effects of beta-endorphin and joining peptide: a potential role in the modulation of adrenal androgen production.

J Endocrinol 1996;151(2 Suppl):301-307.

17. Parker LN, Sack J, Fisher DA, Odell WD. The adrenarche: prolactin, gonadotropins, adrenal androgens, and cortisol. J Clin Endocrinol Metab 1978;46(3 Suppl):396-401.

18. Remer T, Manz F. Role of nutritional status in the regulation of adrenarche. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(11 Suppl):3936-3944.

19. Whitworth EJ, Kosti O, Renshaw D, Hinson JP. Adrenal neuropeptides: regulation and interaction with ACTH and other adrenal regulators. Microsc Res Tech 2003;61(3 Suppl):259-267.

20. Lebrethon MC, Jaillard C, Naville D, Begeot M, Saez JM. Effects of transforming growth factor-beta 1 on human adrenocortical fasciculata-reticularis cell differentiated functions. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(4 Suppl):1033-1039.

21. Voutetakis A, Livadas S, Sertedaki A, Maniati-Christidi M, Dacou-Voutetakis C. Insufficient adrenarche in patients with combined pituitary hormone deficiency caused by a PROP-1 gene defect. J Pediatr Endocrinol Metab 2001;14(8 Suppl):1107-1111.

22. Taha D, Mullis PE, Ibanez L, de Zegher F. Absent or delayed adrenarche in Pit-1/POU1F1 deficiency. Horm Res 2005;64(4 Suppl):175-179.

23. Agarwal G, Bhatia V, Cook S, Thomas PQ. Adrenocorticotropin deficiency in combined pituitary hormone deficiency patients homozygous for a novel PROP1 deletion. J Clin Endocrinol

025 Metab 2000;85(12 Suppl):4556-4561 24. Ong KK, Potau N, Petry CJ et al. Opposing influences of prenatal and postnatal weight gain on adrenarche in normal boys and girls. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(6 Suppl):2647-2651.

25. Neville KA, Walker JL. Precocious pubarche is associated with SGA, prematurity, weight gain, and obesity. Arch Dis Child. 2005;90(3 Suppl):258-261.

26. Verkauskiene R, Petraitiene I, Albertsson Wikland K. Puberty in children born small for gestational age. Horm Res Paediatr. 2013;80(2 Suppl):69-77.

27. Nimkarn, S., Gangishetti PK, Yau M,, and New MI 21-Hydroxylase deficient Congenital Adrenal Hyperplasia In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews® [Internet].

Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.

2002 Feb 26 [updated 2016 Feb 4] 28. Ibáñez L, Dimartino-Nardi J, Potau N, Saenger P. Premature adrenarche--normal variant or forerunner of adult disease? Endocr Rev 2000; 21:671.

29. Ibáñez L, Potau N, Zampolli M, Riqué S, Saenger P, Carrascosa A. Hyperinsulinemia and decreased insulin-like growth factor-binding protein-1 are common features in prepubertal and pubertal girls with a history of premature pubarche. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(7 Suppl):2283-2288.

30. Ibáñez L, Ong K, Valls C, Marcos MV, Dunger DB, de Zegher F. Metformin treatment to prevent early puberty in girls with precocious pubarche. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8 Suppl):2888-2891.

31. Coviello AD, Legro RS, Dunaif A. Adolescent girls with polycystic ovary syndrome have an increased risk of the metabolic syndrome associated with increasing androgen levels independent of obesity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(2 Suppl):492-497.

32. Saenger P, Reiter EO. Premature adrenarche: a normal variant of puberty? J Clin Endocrinol Metab 1992;74(2 Suppl):236-238.

33. Rosenfield RL, Lipton RB, Drum ML. Thelarche, pubarche and menarche attainment in children with normal and elevated body mass index. Pediatrics 2009;123-184 34. Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, Bourdony CJ, Bhapkar MV, et al. Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings network. Pediatrics 1997;99:505-512.

35. Zukauskaite S, Lasiene D, Lasas L, Urbonaite B, Hindmarsh P. Onset of breast and pubic hair development in 1231 preadolescent Lithuanian school-girls. Arch Dis Child 2005;90: 932-936.

36. Atay Z, Turan S, Guran T, Furman A, Bereket A. The prevalence and risk factors of premature thelarche and pubarche in 4- to 8-year-old girls. Acta Paediatr 2012;101: e71-75.

37. Kang MJ, Lee JS, Kim HY, Jung HW, Lee YA, Lee SH, Seo JY, Kim JH, Chung HR, Kim SY, Shin CH, Yang SW. Contributions of CAG repeat length in the androgen receptor gene and androgen profiles to premature pubarche in Korean girls. Endocr J. 2016 Oct 6. [Epub ahead of print].

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

026

Επιδημιολογία, διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση Σακχαρώδους Διαβήτη τύπου ΙΙ σε παιδιά και έφηβους

Aλληλογραφία Ελπίς - Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου Θηβών και Λεβαδείας, Αθήνα 11527 Τ. 2132009851 F.2132009531 Κ. 6932247228 e-mail: elpis.vl@gmail.com

Ειρήνη Δικαιάκου, Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου, Στέφανος Μιχαλάκος

Περίληψη

Από τις αρχές της δεκαετίας του 1990, έχει καταγραφεί σημαντική αύξηση του επιπολασμού του Σακχαρώδη Διαβήτη (ΣΔ) τύπου ΙΙ στα παιδιά και στους εφήβους, η οποία συνδέεται άμεσα με την αύξηση του επιπολασμού της παχυσαρκίας στον πληθυσμό αυτό. Η έγκαιρη αναγνώριση των συμπτωμάτων, η πρώιμη διάγνωση και η άμεση θεραπευτική αντιμετώπιση, είναι επιβεβλημένη, δεδομένου ότι ο ΣΔ Τύπου ΙΙ είναι παράγοντας κινδύνου για αγγειακές νόσους, λιπώδη διήθηση ήπατος και νεφρική νόσο στην ενήλικη ζωή. Έχοντας υπόψη, ότι στο 40% των περιπτώσεων η νόσος είναι ασυμπτωματική, η Αμερικανική Διαβητολογική Ένωση συνιστά έλεγχο σε ασυμπτωματικά παιδιά για ΣΔ τύπου ΙΙ, όταν πληρούν συγκεκριμένα κριτήρια. Η εργαστηριακή διερεύνηση περιλαμβάνει τη μέτρηση της γλυκόζης νηστείας πλάσματος, της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) και τη διενέργεια καμπύλης γλυκόζης-ινσουλίνης ως περαιτέρω βήμα στη διερεύνηση. Διαγνωστικά κριτήρια αποτελούν η ΗbA1c ≥6.5% ή γλυκόζη νηστείας πλάσματος ≥126 mg/dl ή γλυκόζη πλάσματος ≥200mg/dl (11,1 mmol/L) δυο ώρες μετά τη χορήγηση γλυκόζης στην καμπύλη γλυκόζης-ινσουλίνης ή γλυκόζη πλάσματος ≥200mg/ dl σε ασθενή με συμπτώματα υπεργλυκαιμίας ή υπεργλυκαιμικής κρίσης. Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει συνδυασμό υγιεινοδιαιτητικής αγωγής και φαρμακευτικής θεραπείας. Είναι απαραίτητη η παρακολούθηση εξατομικευμένου προγράμματος διατροφής και άσκησης, με στόχο την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου. Η χορήγηση μετφορμίνης αποτελεί θεραπεία πρώτης γραμμής ενώ η χορήγηση ινσουλίνης συστήνεται σε επιλεγμένους ασθενείς. Λέξεις κλειδιά: Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου ΙΙ, παιδιά, έφηβοι, παχυσαρκία

Ειρήνη Δικαιάκου, Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου Στέφανος Μιχαλάκος Τμήμα ΕνδοκρινολογικόΤμήμα Αύξησης και Ανάπτυξης, Γ.Ν Παίδων “Π. & Α. Κυριακού”

REVIEW ARTICLES

027 Correspondence Elpis-Athina Vlachopapadopoulou T. 213 2009851 F.213 200953 M. 6932247228 e-mail: elpis.vl@gmail.com

Epidemiology, diagnosis and management of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents Eirini Dikaiakou, Elpis-Athina Vlachopapadopoulou. Stefanos Michalacos

Summary

Since the early 1990s, the prevalence of type 2 diabetes mellitus (T2DM) has increased in children and adolescents worldwide and is linked to the rise in the prevalence of childhood obesity. Therefore, it is essential for health care providers to identify and treat these children, given that T2DM and its comorbidities are risk factors for vascular disease, fatty liver and renal insufficiency, later in life. Given that approximately 40 percent of patients are asymptomatic, the American Diabetes Association (ADA) recommends screening criteria for T2DM among asymptomatic children.

Screening tests include fasting plasma glucose (FPG), hemoglobin A1c (HbA1c). Oral glucose tolerance test (OGTT) is recommended as further investigation, especially when clinical suspicion for diabetes remains high, despite a FPG or A1c that is non-diagnostic. Diabetes mellitus is diagnosed based on the ADA criteria: HbA1c ≥6.5 percent (47 mmol/mol) or fasting plasma glucose (FPG) ≥126 mg/dL (7 mmol/L) or two-hour plasma glucose ≥200 mg/dL (11.1 mmol/L) during an OGTT or in a patient with classic symptoms of hyperglycemia or hyperglycemic crisis, a random plasma glucose ≥200 mg/dL (11.1 mmol/L). Οptimal treatment should use a combination of diet, exercise and pharmacologic interventions. Individualized nutrition therapy in addition with increased physical exercise are crucial component of the successful management of T2DM in order to achieve glycemic control. Metformin, is recommended as initial treatment while insulin therapy is recommended for selected patients.

Εισαγωγή

Κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών τα περιστατικά του ΣΔ τύπου ΙΙ στα παιδιά και στους εφήβους έχουν αυξηθεί, γεγονός που συνδέεται με την αύξηση του επιπολασμού της παχυσαρκίας στον πληθυσμό αυτό. Ο ΣΔ τύπου ΙΙ και οι επιπλοκές του αποτελούν παράγοντες κινδύνου για αγγειακές νόσους στην ενήλικη ζωή. Για αυτό και είναι απαραίτητη η έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση των νοσούντων παιδιών και έφηβων (1).

Eπιδημιολογία - Παράγοντες κινδύνου

Η παχυσαρκία και η μειωμένη σωματική δραστηριότητα, αποτελούν τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι έχουν άμεση σχέση με την εμφάνιση διαβήτη τύπου ΙΙ στα παιδιά και στους εφήβους. Η συσχέτιση μεταξύ παχυσαρκίας και ΣΔ τύπου ΙΙ είναι ισχυρότερη στα παιδιά απ’ ότι στους ενήλικες (2).

Eirini Dikaiakou Elpis-Athina Vlachopapadopoulou Stefanos Michalacos Department of Endocrinology-Growth and Development, Children’s Hospital P.A. Kyriakou, Athens, Greece

Σε μελέτη στις Ηνωμένες Πολιτείες φάνηκε ότι σχεδόν 80% των παιδιών που έπασχαν από ΣΔ τύπου ΙΙ ήταν παχύσαρκα. Επιπλέον, στα παιδιά όπως και στους ενήλικες, ο κίνδυνος ΣΔ τύπου ΙΙ αυξάνει με την αύξηση του σπλαγχνικού λίπους, δηλαδή την κεντρικού τύπου παχυσαρκία, η οποία ανιχνεύεται με την αυξημένη περίμετρο μέσης (3,4). Άλλοι παράγοντες κινδύνου είναι: 1. Το θετικό οικογενειακό ιστορικό για παχυσαρκία και διαβήτη. Η μελέτη ΤΟDAY έδειξε ότι 60% των συμμετεχόντων με ΣΔ τύπου ΙΙ είχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό διαβήτη σε συγγενή πρώτου βαθμού, ενώ 89% αυτών είχαν ιστορικό σε δεύτερου και τρίτου βαθμού συγγενείς (5).

2. Η εθνικότητα. Τα άτομα ισπανικής καταγωγής, εκείνοι που ανήκουν στη μαύρη φυλή μη

Επιδημιολογία, Διάγνωση και Θεραπευτική αντιμετώπιση Σακχαρώδους Διαβήτη Τύπου ΙΙ σε παιδιά και έφηβους

028 ισπανικής καταγωγής καθώς και οι Ασιάτες παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά ΣΔ τύπου ΙΙ σε σχέση με άτομα της λευκής φυλής (6,7).

3. Το θήλυ φύλο, (σε σύγκριση με το άρρεν, παρουσιάζει 1,3-1,7 φορές πιθανότερη εμφάνιση) και η εφηβική ηλικία λόγω της ινσουλινοαντίστασης.

4. Νοσήματα που συνδέονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη όπως τα καρδιαγγειακά νοσήματα, το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και το μεταβολικό σύνδρομο.

5. Το κάπνισμα 6. Η Δυτικού τύπου διατροφή 7. Η διάρκεια του ύπνου 8. Προγεννητικοί και περιγεννητικοί παράγοντες, όπως το χαμηλό βάρος γέννησης και ο διαβήτης κυήσης 9. Φάρμακα όπως τα γλυκοκορτικοειδή, η αυξητική ορμόνη και άλλα (2-7)

Γενετική και ΣΔ Τύπου ΙΙ

Ο ΣΔ τύπου ΙΙ αντιπροσωπεύει μια σύνθετη αλληλεπίδραση μεταξύ γονιδίων και περιβαλλοντικών παραγόντων και αυτό φαίνεται από τα ακόλουθα: 1. Η συχνότητα του ΣΔ τύπου ΙΙ ποικίλει ανάμεσα σε διαφορετικές εθνότητες που ζουν στο ίδιο περιβάλλον, όπως προαναφέρθηκε.

2. Ποσοστό 39% των ασθενών έχουν τουλάχιστον ένα γονέα με νόσο.

3. Μεταξύ μονοζυγωτικών διδύμων, αν ο ένας εμφανίσει τη νόσο, κατά 90%, θα εμφανίσει και ο άλλος.

4. Ο κίνδυνος να νοσήσει κανείς από ΣΔ τύπου ΙΙ, αν έχει πάσχοντες συγγενείς πρώτου βαθμού, είναι 5-10 φορές μεγαλύτερος από εκείνους που δεν έχουν θετικό οικογενειακό ιστορικό και έχουν την αντίστοιχη ηλικία και βάρος. Ως προς τα γονίδια που φαίνεται ότι εμπλέκονται στη νόσηση από ΣΔ τύπου ΙΙ, έχουν βρεθεί αρκετά, ωστόσο ένας γονιδιακός πολυμορφισμός στις θέσεις (rs7903146, rs12255372) του TCF7L2 γονιδίου φάνηκε να σχετίζεται με ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο ΣΔ τύπου ΙΙ σε μελέτη πληθυσμών όπου ο πολυμορφισμός είναι συχνός. Ο υπολογιζόμενος κίνδυνος νόσησης με αυτό το γονίδιο αντιστοιχεί σε ποσοστό 21%. (6-11)

Παθοφυσιολολογία ΣΔ Τύπου ΙΙ

Ο ΣΔ τύπου ΙΙ χαρακτηρίζεται από υπεργλυκαιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη, αλλά και ποικίλου βαθμού ανεπαρκή έκκριση ινσουλίνης. Οι έφηβοι και οι ενήλικες έχουν χάσει σχεδόν 80% της λειτουργίας των β-κυττάρων του παγκρέατος όταν κλινικά εκδηλώνουν διαβήτη τύπου ΙΙ. Η παγκρεατική δυσλειτουργία δε σχετίζεται με αντισώματα έναντι των β-κυττάρων του παγκρέατος. Σχετικά με τη διαταραχή στην έκκριση της ινσουλίνης, σε μελέτες σε ποντίκια βρέθηκαν μεταλλάξεις που επηρεάζουν την έκφραση του GLUT-2, του μεταφορέα γλυκόζης στα β-κύτταρα, οι οποίες οδηγούν σε διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη και υπεργλυκαιμία. Αντίστοιχες αλλαγές στη λειτουργία του GLUT-2 παρατηρήθηκαν όταν τα ποντίκια σιτίστηκαν με υπερλιπιδαιμική δίαιτα, γεγονός που δείχνει πιθανώς την ύπαρξη μηχανισμού που συνδέει την πλούσια σε λιπαρά δίαιτα με την εμφάνιση ΣΔ τύπου ΙΙ. Σχετικά με την αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης, η συντριπτική πλειονότητα των ασθενών έχει αυξημένο γενετικό κίνδυνο για τον ΣΔ τύπου ΙΙ. Η αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνει καθώς αυξάνει η ηλικία και το βάρος. Σε μελέτη που έγινε σύγκριση μεταξύ υγιών ατόμων που είχαν γονείς με ΣΔ τύπου ΙΙ και ατόμων χωρίς οικογενειακό ιστορικό, φάνηκε ότι η ευαισθησία στην ινσουλίνη ήταν παρόμοια στις δύο κατηγορίες, όταν όλοι διατηρούσαν ιδανικό βάρος. Με την αύξηση του βάρους και στις δύο κατηγορίες, η αντίσταση στην ινσουλίνη ήταν μεγαλύτερη στα άτομα με θετικό οικογενειακό ιστορικό για ΣΔ τύπου ΙΙ. (12-15). Επιπλέον παράγοντες, που φαίνεται ότι εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία:

029 Συντομογραφίες:

ΣΔ: Σακχαρώδης Διαβήτης T2DM: Τype 2 Diabetes Mellitus T1DM: Τype 1 Diabetes Mellitus ADA: American Diabetes Association FPG: Fasting Plasma Glucose HbA1c: Hemoglobin A1c TNF-a: Tumor Necrosis Factor-a ΔΜΣ: Δείκτης Μάζας Σώματος OGTΤ: Oral Glucose Tolerance Test MODY: Maturity-onset diabetes of the young GAD: Anti-glutamic Acid Decarboxylase IA2: Anti-tyrosine Phosphatase IAA: Anti-insulin antibodies ZnT8: Beta cell-specific autoantibody to Zinc Transporter 8 FDA: Food and Drug Administration DPP-IV: Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) SGLT2: Sodium-glucose co-transporter 2 AHA: American Heart Association LDL-C: Low-density lipoprotein cholesterol HDL-C: High-density lipoprotein cholesterol

• Ο ρόλος της φλεγμονής στην παχυσαρκία. Ο ΣΔ Τύπου ΙΙ έχει συσχετιστεί με αυξημένους δείκτες φλεγμονής όπως η CRP, η ιντερλευκίνη 6, ο παράγων νέκρωσης του όγκου (TNF-a) και ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων. Οι αντιποκίνες, που εκκρίνονται από το λιπώδη ιστό, επάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία που σχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη (16-18).

• Ο ρόλος της λεπτίνης. Μελέτες έχουν δείξει ότι η ανεπάρκεια ή η αντίσταση στη δράση της λεπτίνης σχετίζεται με παχυσαρκία και αντίσταση στην ινσουλίνη.

• Ο ρόλος του ενδομήτριου περιβάλλοντος. Tο βάρος γέννησης μεγαλύτερο των 4 κιλών, πιθανώς να σχετίζεται με εμφάνιση ΣΔ Τύπου ΙΙ στα παιδιά αυτά. Η προωρότητα και τα μικρά για την ηλικία κυήσεως νεογνά μπορεί να παρουσιάσουν στο μέλλον τη νόσο και άλλα νοσήματα που σχετίζονται με αντίσταση στην ινσουλίνη (19,20).

Κλινιή συμπτωματολογία

Η νόσος είναι ασυμπτωματική σε ποσοστό περίπου 40%. Συνήθως διαγιγνώσκεται κατά τη διερεύνηση λόγω παραγόντων κινδύνου. Η συμπτωματική νόσος προβάλει με πολυδιψία και πολυουρία, νυκτουρία, χωρίς κετονουρία και οξέωση, σε ποσοστό περίπου 57-70%. Πρόσφατα αναφέρεται και απώλεια βάρους, αν και είναι κοινή με τον ΣΔ τύπου Ι. Σε κορίτσια εφηβικής ηλικίας αναφέρεται συχνά κολπική καντιντίαση. Σημαντικό κλινικό σημείο στη διάγνωση αποτελεί η μελανίζουσα ακάνθωση, η οποία ανιχνεύεται εξίσου σε παιδιά και ενήλικες. Η μελανίζουσα ακάνθωση αποτελεί το μόνο βιοφυσικό παράγοντα που συσχετίζεται με τα επίπεδα ινσουλίνης και την αντίσταση στην ινσουλίνη (Εικ.1). Επομένως μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ορατός δείκτης πρόληψης της νόσου (21-24).

Εικόνα 1: Μελανίζουσα Ακάνθωση

Η διαβητική κετοξέωση εμφανίζεται σε ποσοστό 5-13% με υπεργλυκαιμία, κετονουρία και οξέωση και κλινικά με πολυουρία πολυδυψία, κόπωση και λήθαργο. Δεν είναι συχνή εκδήλωση στον ΣΔ τύπου ΙΙ, παρατηρείται συχνότερα σε φυλετικές μειονότητες όπως σε μη Ισπανούς μαύρης φυλής και Μεξικανούς, αλλά και στον ΣΔ τύπου Ι (25, 26). Το Υπερωσμωτικό Υπεργλυκαιμικό κώμα χαρακτηρίζεται από εξεσημασμένη υπεργλυκαιμία (γλυκόζη ορού > 600 mg/dl) υπερωσμωτικότητα (ωσμωτικότητα ορού > 330 mOsm/kg) και σοβαρή αφυδάτωση, αλλά με μικρή έως καθόλου κετονουρία. Είναι πιο συχνό στους ενήλικες, αλλά αναφέρονται και λίγες περιπτώσεις σε εφήβους, κυρίως Αφροαμερικανούς. Σε περίπτωση μη έγκαιρης αντιμετώπισης δημιουργούνται σοβαρά προβλήματα με υψηλό ποσοστό θνησιμότητας (27).

Επιδημιολογία, Διάγνωση και Θεραπευτική αντιμετώπιση Σακχαρώδους Διαβήτη Τύπου ΙΙ σε παιδιά και έφηβους

030 Ενδείξεις εργαστηριακού διαγνωστικού ελέγχου

Η Αμερικανική Διαβητολογική Ένωση (ΑDΑ) συνιστά έλεγχο σε ασυμπτωματικά παιδιά για ΣΔ τύπου ΙΙ, με τα ακόλουθα κριτήρια: Υπέρβαρα ή παχύσαρκα παιδιά με δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) > 85η εκατοστιαία θέση, τα οποία έχουν δυο ή περισσότερους από τους παρακάτω παράγοντες κινδύνου: 1. ΣΔ τύπου ΙΙ σε πρώτου ή δευτέρου βαθμού συγγενή 2. Εθνικότητα Αμερικανική, μη Ισπανική μαύρη φυλή, Αφροαμερικανοί, Ασιάτες-Αμερικανοί, κάτοικοι των νησιών του Ειρηνικού 3. Σημεία κλινικά που συνδέονται με αντίσταση στην ινσουλίνη ή νοσήματα που σχετίζονται με αυτή 4. Ιστορικό διαβήτη της μητέρας ή διαβήτη κύησης της μητέρας Ο έλεγχος συνιστάται να αρχίζει στην ηλικία των 10 ετών ή στην έναρξη της εφηβείας (όποιο προηγείται) και επαναλαμβάνεται κάθε τρία χρόνια (28). Στην πράξη επαναλαμβάνεται νωρίτερα πχ κάθε έτος σε παιδιά με εξεσημασμένη παχυσαρκία και σημεία αντίστασης στην ινσουλίνη ή σε παιδιά με αποτελέσματα στα ανώτερα φυσιολογικά σε προηγούμενους ελέγχους. Τα ανωτέρω αφορούν σε ασυμπτωματικά παιδιά. Σε αναφερόμενη πολυουρία, πολυδυψία, απώλεια βάρους ο έλεγχος γίνεται άμεσα, ανεξαρτήτως παραγόντων κινδύνου.

Διαγνωστικές δοκιμασίες

Οι διαγνωστικές δοκιμασίες περιλαμβάνουν: 1. Μέτρηση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης ΗbA1c, η οποία δεν απαιτεί νηστεία (οι περισσότερες μελέτες έχουν γίνει σε ενήλικες). Παρά το γεγονός ότι η Αμερικανική Διαβητολογική Ένωση ΑDΑ με τις τελευταίες οδηγίες της το 2014 αποδέχεται την ΗbA1c ως μέθοδο ελέγχου για τη διάγνωση του διαβήτη σε ενήλικες, στα παιδιά θα πρέπει να χρησιμοποιείται με σύνεση αν η διάγνωση βασίζεται σε αυτή ως μόνο κριτήριο, καθώς τα δεδομένα σε παιδιά δεν είναι επαρκή (28). Παρόλα αυτά η ΗbA1c >6,5% μπορεί να προβλέψει τον κίνδυνο αμφιβληστροειδοπάθειας το ίδιο καλά με τα άλλα κριτήρια (29).

2. Μέτρηση της γλυκόζης νηστείας του ορού FPG. Η FPG συγκρινόμενη με την καμπύλη ανοχής στη γλυκόζη είναι πιο εύχρηστη, οικονομική, αλλά λιγότερο ευαίσθητη. Παιδιά με FPG στο ανώτερο μισό των φυσιολογικών τιμών 86-99 mg/dl έχουν 2,1 φορές αυξημένο κίνδυνο για διαβήτη στην ενήλικο ζωή και 3,4 φορές κίνδυνο προδιαβήτη, ανεξαρτήτως βάρους σώματος (30,31).

3. Καμπύλη ανοχής στη γλυκόζη (OGTT). Συνιστάται να γίνεται όταν η κλινική υποψία για διαβήτη παραμένει, παρά τη φυσιολογική τιμή της FPG και της ΗbA1c. Παραμένει η πιο ευαίσθητη δοκιμασία γιατί ανιχνεύει έγκαιρα τους ασθενείς με διαβήτη νωρίς, όταν η γλυκόζη νηστείας μπορεί ακόμα να μην είναι παθολογική (32). Η δοσολογία χορήγησης γλυκόζης για τα παιδιά είναι 1,75g/ kg, και η μέγιστη δόση είναι 75g. Τα αποτελέσματα ερμηνεύονται ως ακολούθως: Γλυκόζη πλάσματος ≥200mg/dl (11,1 mmol/L) δύο ώρες μετά τη χορήγηση γλυκόζης θέτει τη διάγνωση διαβήτη. Γλυκόζη πλάσματος ≥140mg/dl-199mg/dl (≥7,8-11 mmol/L) δυο ώρες μετά τη χορήγηση γλυκόζης, δείχνει διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη και αυξημένο κίνδυνο για διαβήτη. Υπάρχουν κάποιοι περιορισμοί σχετικά με την OGTT στα παιδιά, όπως το αν τα διαγνωστικά όρια είναι αντίστοιχα με αυτά των ενηλίκων ή η ορθότητα στη δόση χορήγησης (33).

Διάγνωση

Ο ΣΔ τύπου ΙΙ είναι ένας από τους διαφόρους τύπους διαβήτη. Βασικό βήμα στη διάγνωσή του είναι η διαφοροδιάγνωση από τους άλλους τύπους. Τα διαγνωστικά κριτήρια όπως δίνονται

031 από την ADA, είναι τα ίδια που ισχύουν και στους ενήλικες. Η γλυκοζουρία δημιουργεί υποψία διαβήτη, δεν είναι όμως διαγνωστική. Οι ασθενείς για παράδειγμα με σύνδρομο Fanconi παρουσιάζουν γλυκοζουρία χωρίς όμως υπεργλυκαιμία. Διαγνωστικά κριτήρια διαβήτη ΗbA1c ≥ 6,5 % ή FPG ≥ 126 mg/dl ή Γλυκόζη πλάσματος ≥ 200mg/dl (11,1 mmol/L) δυο ώρες μετά τη χορήγηση γλυκόζης στην OGTT ή Γλυκόζη πλάσματος ≥ 200mg/dl σε ασθενή με συμπτώματα υπεργλυκαιμίας ή υπεργλυκαιμικής κρίσης, οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας ανεξάρτητα από το χρόνο του τελευταίου γεύματος (28). Οι παρακάτω κατηγορίες αποτελούν καταστάσεις αυξημένου κινδύνου για διαβήτη, και συχνά περιγράφονται με τον όρο προδιαβήτης • Διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας (FPG) ≥100 mg/dL έως 125 mg/dL (≥5,6 mmol/L to 6,9 mmol/L).

• Διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη - Γλυκόζη πλάσματος ≥140 mg/dL έως 199 mg/dL (≥7., mmol/L to 11,0 mmol/L) δύο ώρες μετά τη χορήγηση 1,75 g/kg (μέγιστη δόση 75 g) κατά την OGTT. • Τιμές HbA1C μεταξύ 5,7% and 6,4% (39 to 46 mmol/mol) έχουν επίσης θεωρηθεί ενδεικτικές κινδύνου, χρειάζονται όμως περισσότερες μελέτες για να το επιβεβαιώσουν (34).

Διαφοροδιάγνωση τύπου Ι και τύπου ΙΙ Σακχαρώδους Διαβήτη

Επειδή υπάρχει διαφορετική θεραπευτική προσέγγιση, ο διαχωρισμός μεταξύ των δύο τύπων διαβήτη είναι απαραίτητος. Η διαφοροδιάγνωση βασίζεται σε έναν συνδυασμό κλινικής εικόνας, ιστορικού και εργαστηριακών μετρήσεων. Στον πίνακα 1 παρουσιάζονται συνοπτικά οι διαφορές μεταξύ των δύο τύπων διαβήτη (35,36) (Πίνακας 1). Πίνακας 1: Χαρακτηριστικά Διαβήτη τύπου Ι και ΙΙ σε παιδιά-εφήβους ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ Ι

ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ ΙΙ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

ΣΤΑΘΕΡΗ

ΑΥΞΑΝΟΜΕΝΗ

ΗΛΙΚΙΑ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ

ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ

ΕΦΗΒΕΙΑ

ΕΝΑΡΞΗ

ΣΟΒΑΡΗ

ΗΠΙΑ

ΠΑΣΧΩΝ ΣΥΓΓΕΝΗΣ

5-10%

75-90%

ΘΗΛΕΑ/ΑΡΡΕΝΕΣ

1/1

ΠΕΡΙΠΟΥ 2/1

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

ΠΟΛΥΓΟΝΙΔΙΑΚΗ

ΠΟΛΥΓΟΝΙΔΙΑΚΗ

HLA DR3/4

ΣΤΕΝΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ

ΟΧΙ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ

EΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ

ΜΕΙΩΜΕΝΗ/ΑΠΟΥΣΑ

ΠΟΙΚΙΛΗ

ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΟ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

ΜΟΝΙΜΗ

ΠΕΡΙΣΤΑΣΙΑΚΗ

ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ

20-25%

>80%

ΜΕΛΑΝΙΖΟΥΣΑ ΑΚΑΝΘΩΣΗ

12%

50-90%

ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

ΝΑΙ

ΟΧΙ

ΚΕΤΩΣΗ

ΣΥΧΝΗ

ΠΕΡΙΠΟΥ ΣΤΟ 1/3

Επιδημιολογία, Διάγνωση και Θεραπευτική αντιμετώπιση Σακχαρώδους Διαβήτη Τύπου ΙΙ σε παιδιά και έφηβους

032 Επιπρόσθετες διαγνωστικές δοκιμασίες Κετοξέωση: Συνιστάται η μέτρηση φλεβικού pH και κετονών στα ούρα κατά τη διάγνωση, κυρίως σε συμπτωματικούς ασθενείς. Η κετοξέωση απαντάται κατά κανόνα στον Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 1 (T1DM), όμως 10-25% των εφήβων με T2DM, παρουσιάζουν κετοξέωση. Αντισώματα έναντι του παγκρέατος: -anti-glutamic acid decarboxylase (GAD) -anti-tyrosine phosphatase (IA2) -anti-insulin (IAA) εάν η θεραπεία με ινσουλίνη δεν έχει ξεκινήσει ή αν έχει ξεκινήσει εντός δυο εβδομάδων -beta cell-specific autoantibody to zinc transporter 8 (ZnT8) δεν είναι ευρέως διαθέσιμο Εάν τα παραπάνω αντισώματα είναι θετικά, η διάγνωση είναι κατά μεγάλη πιθανότητα Τ1DM, αλλά 15-40% των ασθενών με φαινοτυπικά Τ2DM, θα έχουν ενδείξεις αυτοανοσίας των β-κυττάρων. Μερικοί συγγραφείς αναφέρουν το φαινόμενο του αυτοάνοσου Τ2DM. Αυτό κάποιες φορές αναφέρεται ως T1.5, T3 ή ως διπλός Διαβήτης. Παρόλα αυτά, αρχίζει και διαφαίνεται ότι οι ασθενείς αυτοί έχουν T1DΜ που εμφανίζεται σε υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα με υποκείμενη αντίσταση στην ινσουλίνη. Επιπλέον, έφηβοι και ενήλικες σε Ευρώπη και Αμερική, οι οποίοι κλινικά διαγιγνώσκονται ως πάσχοντες από T2DΜ, βρίσκονται θετικοί σε αντισώματα που σχετίζονται με τον T1DΜ σε ποσοστό 15-40%, συμπεριλαμβανομένων και αυτών που δε λαμβάνουν ινσουλίνη ένα χρόνο μετά τη διάγνωση. Οι έφηβοι με T2DΜ φαινότυπο και θετικά αντισώματα, είναι σημαντικά λιγότερο υπέρβαροι, έχουν χαμηλότερη αρτηριακή πίεση, χαμηλότερα τριγλυκερίδια, υψηλότερη HDL-C και είναι λιγότερο πιθανό να είναι θήλεα. Η λειτουργία των ß-cell κυττάρων είναι σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς με φαινότυπο T2DΜ και θετικά αντισώματα, με αποτέλεσμα την πιο γρήγορη ανάγκη για εξάρτηση από ινσουλίνη (29). Ινσουλίνη και C-πεπτίδιο: Υπάρχει αλληλεπικάλυψη στις τιμές της ινσουλίνης και του C-πεπτιδίου κατά τη διάγνωση και κατά τον πρώτο χρόνο της νόσου. Αυτό οφείλεται στη φάση ανάκαμψης από την αυτοανοσία στον T1DΜ (honeymoon) και στις επιδράσεις της αυξημένης γλυκόζης (glucotoxicity) και των ελεύθερων λιπαρών οξέων (lipotoxicity) στην έκκριση της ινσουλίνης κατά την ώρα της διάγνωσης του T1DΜ και T2DΜ. Επομένως, στην οξεία φάση η μέτρησή τους έχει μικρή διαγνωστική αξία. Ωστόσο, η επιμονή του c-πεπτιδίου πάνω από τα φυσιολογικά όρια για την ηλικία, είναι ασυνήθης στον T1DΜ μετά από 12-14 μήνες (29). Μετρούνται λοιπόν εφόσον έχει επέλθει γλυκαιμικός έλεγχος. Χαμηλό επίπεδο υποδεικνύει τη διάγνωση του Τ1DM, αλλά μπορεί να είναι χαμηλό και κατά τη διάγνωση του T2DM. Mερικοί ασθενείς έχουν μικτά χαρακτηριστικά και είναι δύσκολη η διαφοροδιάγνωση. Για παράδειγμα ασθενείς με κλινική διάγνωση T2DM παρουσιάζουν εικόνα κέτωσης (“ketosis-prone T2DM”) ή εικόνα κετοξέωσης ή/και αντισώματα έναντι του παγκρέατος (37,38). Επιπλέον έλεγχος κατά τη διάγνωση Η παρουσία επιπλοκών από τη νόσο θα πρέπει να εκτιμηθεί κατά τη διάγνωση. Η μέτρηση των λιπιδίων, των τριγλυκεριδίων και των ηπατικών ενζύμων πρέπει να γίνεται κατά τη διάγνωση όπως και η μέτρηση λευκώματος/κρεατινίνης ούρων. Επιπλέον, οι ασθενείς πρέπει να εκτιμηθούν για την παρουσία άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου, εγκυμοσύνης καθώς και για καταθλιπτική διαταραχή (29).

Άλλα αίτια Διαβήτη

MODY (Maturity-onset diabetes of the young): Είναι κλινικά ετερογενής διαταραχή που χαρακτηρίζεται από μη ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη, ο οποίος διαγιγνώσκεται σε νεαρή ηλικία (<25 ετών) με αυτοσωμικό τρόπο μεταβίβασης και απουσία παγκρεατικών αντισωμάτων. Ο MODY αντιστοιχεί στο 1,2% του παιδιατρικού πληθυσμού με διαβήτη, περιλαμβάνοντας τα γονίδια HNF1A [MODY3], HNF4A [MODY1], HNF1Β [MODY5], ΙΝS/Neuro D1 και glucokinase [MODY2]. Η διάγνωση του MODY γίνεται με γενετικό έλεγχο (37).

033 Παθήσεις όπως: η κυστική ίνωση, η κληρονομική αιμοχρωμάτωση, η χρόνια παγκρεατίτιδα. Ενδοκρινολογικές διαταραχές όπως σύνδρομο Cushing, όγκοι που παράγουν γλυκαγόνη, φαιοχρωμοκύττωμα. Φάρμακα όπως: γλυκοκορτικοειδή, κυκλοσπορίνη, L ασπαραγινάση, tacrolimus, δεύτερης γενιάς αντιψυχωσικά και άλλα επηρεάζουν την ανοχή στη γλυκόζη (39,40) (Εικ.2).

Θεραπευτική αντιμετώπιση

Η θεραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει συνδυασμό αλλαγής τρόπου ζωής και φαρμακευτικής αγωγής. Οι ασθενείς και το περιβάλλον τους θα πρέπει συστηματικά να εκπαιδεύονται σε αυτό. Μη φαρμακευτική παρέμβαση Η μη φαρμακευτική παρέμβαση συνιστάται στην εκπαίδευση του ίδιου του ασθενούς αλλά και όλης της οικογένειάς του, για αλλαγή του τρόπου ζωής, αλλαγή των διαιτητικών συνηθειών και αύξηση της φυσικής δραστηριότητας. Η εκπαίδευση θεωρείται πολύ σημαντικό κομμάτι της θεραπευτικής παρέμβασης. Ιδανικά, η εκπαίδευση θα πρέπει να γίνεται από ομάδα που θα περιλαμβάνει και διαιτολόγο, ψυχολόγο και κοινωνικό λειτουργό. Η μείωση του σωματικού βάρους βελτιώνει άμεσα το γλυκαιμικό προφίλ και είναι σημαντικό και αναπόσπαστο κομμάτι της θεραπείας. Στόχοι ΔΜΣ <85η εκατοστιαία θέση για την ηλικία και το φύλο. Ο ρυθμός απώλειας βάρους εξαρτάται απ’ το βαθμό παχυσαρκίας και την ηλικία Σε παιδιά <12 ετών η διατήρηση του σωματικού βάρους συχνά επαρκεί. Σε παιδιά >12 ετών που είναι και η πλειονότητα των ασθενών χρειάζεται απώλεια βάρους περίπου 0,5-1 kg το μήνα όταν δεν έχει ακόμα ολοκληρωθεί η εφηβεία. Σε παιδιά που έχει ολοκληρωθεί η εφηβεία ο στόχος μπορεί να είναι 0,5-1 kg, την εβδομάδα (40-44). Η φυσική δραστηριότητα είναι σημαντική στη διατήρηση γλυκαιμικού ελέγχου, βελτιώνοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Τα παιδιά και οι έφηβοι πρέπει να ασκούνται μια ώρα καθημερινά, με μέτριας έντασης άσκηση-άθληση. Επιπλέον συνιστάται ο περιορισμός του χρόνου μπροστά στην τηλεόραση σε λιγότερο από δυο ώρες ημερησίως (45).

Επιδημιολογία, Διάγνωση και Θεραπευτική αντιμετώπιση Σακχαρώδους Διαβήτη Τύπου ΙΙ σε παιδιά και έφηβους

034 Η χρήση καπνού πρέπει να αποτρέπεται, καθώς είναι βλαπτική για όλους και ακόμα περισσότερο για τον πληθυσμό αυτό. Η παρακολούθηση του σακχάρου αίματος από τον ίδιο τον ασθενή πρέπει να γίνεται περιοδικά, ανάλογα τα επίπεδα της γλυκόζης και την αγωγή που λαμβάνει. Εάν έχει επιτευχθεί γλυκαιμικός έλεγχος οι μετρήσεις περιορίζονται σε λίγες μετρήσεις νηστείας ή μεταγευματικές μέσα στην εβδομάδα. Εάν όμως οι τιμές βρίσκονται επίμονα εκτός στόχου, οι μετρήσεις πρέπει να εντατικοποιηθούν με πλάνο την πιθανή αλλαγή θεραπείας. Σε περίπτωση ασθένειας με συνοδό υπεργλυκαιμία ή υπογλυκαιμία, οι μετρήσεις επίσης πρέπει να εντατικοποιηθούν και οι ασθενείς θα πρέπει να επικοινωνούν με το θεράποντα ιατρό (29).

Φαρμακευτική θεραπεία

Η μετφορμίνη και η ινσουλίνη είναι τα μόνα φάρμακα που εγκρίνονται από το Αμερικανικό FDA (Food and Drug Administration) για την αντιμετώπιση του T2DM σε παιδιά και εφήβους. Η μετφορμίνη είναι η θεραπεία εκλογής, σε ασθενείς μεταβολικά σταθερούς, μαζί με την αλλαγή του τρόπου ζωής. Η μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντι-υπεργλυκαιμικές ενέργειες, το οποίο μειώνει και τη βασική και τη μεταγευματική γλυκόζη του πλάσματος και βελτιώνει το σωματικό βάρος. Η θεραπεία αρχίζει με τη χορήγηση 500 mg μια φορά την ημέρα για 7 ημέρες, ακολουθεί αύξηση κατά 500 mg μια φορά την εβδομάδα μέσα σε 3-4 εβδομάδες μέχρι την επίτευξη δόσης έως 1.000 mg δύο φορές ημερησίως. Η μετφορμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατίτιδα, νεφρική δυσλειτουργεία, αλκοολισμό και καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια. Πριν την έναρξη της θεραπείας γίνεται έλεγχος ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας. Σε περίπτωση αντένδειξης χορηγείται ινσουλίνη και επανεξετάζονται τα ηπατικά ένζυμα 3-6 μήνες μετά. Η πιο σοβαρή επιπλοκή από τη χορήγησή της είναι η γαλακτική οξέωση. Η ινσουλίνη χρησιμοποιείται στη σοβαρή υπεργλυκαιμία (γλυκόζη ≥250 mg/dl), σε μεταβολικά ασταθείς ασθενείς και στη διαβητική κετοξέωση. Χρησιμοποιείται επίσης στις περιπτώσεις με μικτά χαρακτηριστικά διαβήτη τύπου Ι και ΙΙ, όπου η παραγόμενη ινσουλίνη δεν είναι επαρκής σε συνδυασμό με την αντίσταση. Πρόσφατες οδηγίες συνιστούν τη χορήγηση ινσουλίνης όταν οι τιμές γλυκόζης πλάσματος είναι ≥250 mg/dL ή η HbA1c >9 % (75 mmol/mol). (Εικ.3: Αλγόριθμος αντιμετώπισης T2DM, ISPAD 2014).

035 Άλλοι παράγοντες που χρησιμοποιούνται σε ενήλικες και σπάνια σε εφήβους είναι: 1. Θειαζολιδινεδιόνες, όπως η ροσιγλιταζόνη και η πιογλιταζόνη. 2.

2. Σουλφονυλουρίες, όπως η γλυμεπιρίδη 3. DPP-IV αναστολείς 4. Ανάλογα αμυλίνης 5. Αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης 6. Μιμητές της ινκρετίνης όπως η εξανατίδη και η λιραγλουτίδη, 7. SGLT2 αναστολείς Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη χρήση των παραγόντων αυτών και γενικά δεν εγκρίνονται για χρήση στον πληθυσμό κάτω των 18 ετών (29,46).

Στόχοι του γλυκαιμικού ελέγχου

Η διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου μειώνει τον κίνδυνο μακροπρόθεσμων αγγειακών επιπλοκών. Συνιστάται η HbA1c <6,5% και η FPG <130 mg/dL (7,2 mmol/L). Αν ο στόχος κρίνεται ως μη ρεαλιστικός, τίθεται ένας ευκολότερος και σταδιακά αναπροσαρμόζεται. Σε μη ανταπόκριση του ασθενούς: 1. Αυξάνονται οι μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις 2. Επανεξετάζεται η συμμόρφωση στην αγωγή 3. Αυξάνεται η συχνότητα των μετρήσεων της γλυκόζης σε τρεις ή περισσότερες την ημέρα 4. Γίνεται αλλαγή στην αγωγή με αύξηση της δόσης ή αλλαγή σκευάσματος Σε περίπτωση αποτυχίας της μετφορμίνης (όταν η HbA1c ≥ 6,5% για περισσότερο από 3-4 μήνες), χρησιμοποιούνται μακράς διάρκειας ανάλογα ινσουλίνης (insoulin glargine ή detemir) αρχίζουμε με δόση 0,25-0,5 units/kg μια φορά την ημέρα και προοδευτικά αναπροσαρμόζουμε τη δόση. Η μετάβαση στη μονοθεραπεία με μετφορμίνη συνήθως επιτυγχάνεται μέσα σε 2-6 εβδομάδες, μειώνοντας τη δόση ινσουλίνης κατά 30-50% κάθε φορά που η μετφορμίνη αυξάνεται, με στόχο την αποδέσμευση από την ινσουλίνη. Δεδομένα από τη μελέτη TODAY δείχνουν ότι 90% των νέων με T2DΜ, μπορούν με επιτυχία να μεταβούν σε μονοθεραπεία με μετφορμίνη. Τέλος, σε σοβαρή παχυσαρκία (ΔΜΣ 50 ± 5.9 kg/m2) και όταν αποτυγχάνει η αγωγή με ινσουλίνη και μετφορμίνη, συζητείται η χειρουργική αντιμετώπιση με γαστρική παράκαμψη (29,47- 49).

Επιπλέον στόχοι της θεραπείας

Ως προς τη χοληστερόλη, ο στόχος είναι η LDL-C να είναι <100 mg/dl, η HDLC >35 mg/, τα τριγλυκερίδια <150 mg/dl. Εάν οι τιμές είναι εκτός στόχου, συνιστάται αυστηρή δίαιτα με βάση τις οδηγίες από την American Heart Association (AHA) step 2 diet και επαναλαμβάνεται ο έλεγχος σε 6 μήνες. Εάν ο στόχος είναι δύσκολα επιτεύξιμος, για αρχή τίθεται ο στόχος για LDL-C <130 mg/dl. Εάν σε επαναλαμβανόμενες μετρήσεις ούτε αυτός ο στόχος επιτυγχάνεται, προτείνεται η θεραπεία με στατίνες. Αν τα τριγλυκερίδια είναι πάνω από > 400 mg/dL στη νηστεία ή >1000 mg/dL χωρίς νηστεία, ενδείκνυται η έναρξη αγωγής με φιμπράτες, που έχει αποδειχτεί ασφαλής και αποτελεσματική. Η εξέταση για αμφιβληστροειδοπάθεια προτείνεται να γίνεται στην διάγνωση και να επαναλαμβάνεται ετησίως. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να μετράται σε κάθε επίσκεψη. Η αυξημένη τιμή θα πρέπει να επιβεβαιώνεται με δυο ακόμα μετρήσεις σε διαφορετικές ημέρες. Ως υπέρταση ορίζεται η συστολική ή διαστολική πίεση που βρίσκεται πάνω από την 95η εκατοστιαία θέση για το φύλο την ηλικία και το ύψος του παιδιού. Η αρχική αντιμετώπιση περιλαμβάνει σωστή διατροφή και άσκηση. Αν η υπέρταση επιμένει μετά από έξι μήνες αγωγής, προτείνεται η χορήγηση ενός αναστολέα ACE, με στόχο τη μείωση σε τιμές κάτω από την 90η εκατοστιαία θέση. Εάν η αγωγή δεν είναι ανεκτή, λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, μπορεί να χορηγηθεί ένας αναστολέας του

Επιδημιολογία, Διάγνωση και Θεραπευτική αντιμετώπιση Σακχαρώδους Διαβήτη Τύπου ΙΙ σε παιδιά και έφηβους

036 ενζύμου της αγγειοτενσίνης, αναστολέας της αντλίας ασβεστίου, ή διουρητικό. Συνδυασμός φαρμάκων μπορεί να γίνει αν η υπέρταση δεν υποχωρεί με τη μονοθεραπεία. Οι ασθενείς θα πρέπει να παραπέμπονται σε γαστρεντερολόγο, εάν τα ηπατικά ενζυμα παραμένουν υψηλά, παρά την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου και την απώλεια βάρους. Επιπλέον, πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανές διαταραχές κύκλου, υπερανδρογοναιμία, κατάθλιψη. Τέλος θα πρέπει να διερευνάται η πιθανότητα καπνίσματος ή λήψης αλκοόλ κατά τη διάγνωση και κατά την περίοδο της παρακολούθησης (29).

Βιβλιογραφία

1. Dietz WH, Robinson TN. Clinical practice. Overweight children and adolescents. N Engl J Med. 2005; 352(20):2100.

2. Awa WL, Fach E, Krakow D, et al. Type 2 diabetes from pediatric to geriatric age: analysis of gender and obesity among 120,183 patients from the German/Austrian DPV database. Eur J Endocrinol. 2012 Aug; 167(2):245-54. Epub 2012 May 29.

3. Liu LL, Lawrence JM, Davis C, Liese AD, Pettitt DJ, Pihoker C, et al. SEARCH for Diabetes in Youth Study Group. Prevalence of overweight and obesity in youth with diabetes in USA: the SEARCH for Diabetes in Youth study. Pediatr Diabetes. 2010; 11(1):4.

4. Freedman DS, Srinivasan SR, Burke GL, Shear CL, Smoak CG, Harsha DW, et al. Relation of body fat distribution to hyperinsulinemia in children and adolescents: the Bogalusa Heart Study.

Am J Clin Nutr. 1987; 46(3):403.

5. Copeland KC, Zeitler P, Geffner M, Guandalini C, Higgins J, Hirst K, et al. TODAY Study Group. Characteristics of adolescents and youth with recent-onset type 2 diabetes: the TODAY cohort at baseline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(1):159.

6. Pinhas-Hamiel O, Zeitler P. The global spread of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. J Pediatr. 2005; 146(5):693.

7. Bell RA, Mayer-Davis EJ, Beyer JW, D’Agostino RB Jr, Lawrence JM, Linder B, et al. Diabetes in non-Hispanic white youth: prevalence, incidence, and clinical characteristics: the SEARCH for Diabetes in Youth Study. Diabetes Care. 2009; 32 Suppl 2:S102.

8. Dabelea D, Mayer-Davis EJ, Saydah S, Imperatore G, Linder B, Divers J, et al. Prevalence of type 1 and type 2 diabetes among children and adolescents from 2001 to 2009, JAMA. 2014 May; 311(17):1778-86.

9. Grant SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Manolescu A, Sainz J, et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nat Genet. 2006; 38(3):320.

10. Lyssenko V, Lupi R, Marchetti P, Del Guerra S, Orho-Melander M, Almgren P, et al. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes. J Clin Invest. 2007; 117(8):2155.

11. Forsén T, Eriksson J, Tuomilehto J, Reunanen A, Osmond C, Barker D. The fetal and childhood growth of persons who develop type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2000; 33(3):176.

12. Weiss R, Caprio S, Trombetta M, Taksali SE, Tamborlane WV, Bonadonna R. Beta-cell function across the spectrum of glucose tolerance in obese youth. Diabetes. 2005 Jun; 54(6):1735-43.

13. Elder DA, Hornung LN, Herbers PM, Prigeon R, Woo JG, D’Alessio DA. Rapid deterioration of insulin secretion in obese adolescents preceding the onset of type 2 diabetes. J Pediatr. 2015 Mar; 166(3):672-8. Epub 2014 Dec 31.

14. Thorens B. A toggle for type 2 diabetes? N Engl J Med. 2006;354(15):1636.

15. Kahn CR. Banting Lecture. Insulin action, diabetogenes, and the cause of type II diabetes.

Diabetes. 1994; 43(8):1066.

16. Duncan BB, Schmidt MI, Pankow JS, Ballantyne CM, Couper D, Vigo A, et al. Low-grade systemic inflammation and the development of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes. 2003; 52 (7):1799.

17. Vozarova B, Weyer C, Lindsay RS, Pratley RE, Bogardus C, Tataranni PA. High white blood cell count is associated with a worsening of insulin sensitivity and predicts the development of type 2 diabetes. Diabetes. 2002; 51(2):455.

18. de Rekeneire N, Peila R, Ding J, Colbert LH, Visser M, Shorr RI et al. Diabetes, hyperglycemia, and inflammation in older individuals: the health, aging and body composition study.

037 Diabetes Care. 2006; 29(8):1902.

19. Dyck RF, Klomp H, Tan L. From “thrifty genotype” to “hefty fetal phenotype”: the relationship between high birthweight and diabetes in Saskatchewan Registered Indians. Can J Public Health. 2001; 92(5):340.

20. Hofman PL, Regan F, Jackson WE, Jefferies C, Knight DB, Robinson EM et al. Premature birth and later insulin resistance. N Engl J Med. 2004; 351(21):2179.

21. Guran T1, Turan S, Akcay T, Bereket A. Significance of acanthosis nigricans in childhood obesity. J Paediatr Child Health. 2008 Jun; 44(6):338-41. doi: 10.1111/j.1440-1754.2007.01272.x.

22. Curran J, Hayward J, Sellers E, Dean H. Severe vulvovaginitis as a presenting problem of type 2 diabetes in adolescent girls: a case series. Pediatrics. 2011; 127(4):e1081.

23. Jefferies C, Carter P, Reed PW, Cutfield W, Mouat F, Hofman PL, Gunn AJ. The incidence, clinical features, and treatment of type 2 diabetes in children<15 yr in a population-based cohort from Auckland, New Zealand, 1995–2007. Pediatr Diabetes. 2012; 13(4):294.

24. Pinhas-Hamiel O, Dolan LM, Daniels SR, Standiford D, Khoury PR, Zeitler P. Increased incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus among adolescents. J Pediatr. 1996; 128(5 Pt 1):608.

25. Pinhas-Hamiel O, Dolan LM, Zeitler PS. Diabetic ketoacidosis among obese African-American adolescents with NIDDM. Diabetes Care. 1997; 20(4):484.

26. Sapru A, Gitelman SE, Bhatia S, Dubin RF, Newman TB, Flori H. Prevalence and characteristics of type 2 diabetes mellitus in 9-18 year-old children with diabetic ketoacidosis. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005; 18(9):865.

27. Rosenbloom AL. Hyperglycemic hyperosmolar state: an emerging pediatric problem. J Pediatr. 2010; 156(2):180.

28. Standards of medical care in diabetes--2014.American Diabetes Association. Diabetes Care.

2014; 37 Suppl 1: S14.

29. Zeitler P, Fu J, Tandon N, Nadeau K, Urakami T, Bartlett T, Maahs D. Type 2 diabetes in the child and adolescent. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium.

Pediatric Diabetes 2014: 15 (Suppl. 20): 26-46 30. Baranowski T, Cooper DM, Harrell J, Hirst K, Kaufman FR, Goran M, Resnicow K, STOPPT2D Prevention Study Group. Presence of diabetes risk factors in a large U.S. eighth-grade cohort.

Diabetes Care. 2006; 29(2):212.

31. Nguyen QM, Srinivasan SR, Xu JH, Chen W, Berenson GS. Fasting plasma glucose levels within the normoglycemic range in childhood as a predictor of prediabetes and type 2 diabetes in adulthood: the Bogalusa Heart Study. Arch Pediatr Adolesc Med. 2010; 164(2):124.

32. Shaw JE, Zimmet PZ, McCarty D, de Courten M. Type 2 diabetes worldwide according to the new classification and criteria. Diabetes Care. 2000; 23 Suppl 2: B5.

33. Basevi V, Di Mario S, Morciano C, Nonino F, Magrini N. Comment on: American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2011. Diabetes Care 2011;34(Suppl. 1):S11S61. Diabetes Care. 2011 May; 34(5): e53; author reply e54. doi: 10.2337/dc11-0174.

34. Alberti G, Zimmet P, Shaw J, Bloomgarden Z, Kaufman F, Silink M, Consensus Workshop Group Type 2 diabetes in the young: the evolving epidemic: the international diabetes federation consensus workshop. Diabetes Care. 2004;27(7):1798.

35. Liu LL, Lawrence JM, Davis C, Liese AD, Pettitt DJ, Pihoker C, Dabelea D, Hamman R, Waitzfelder B, Kahn HS, SEARCH for Diabetes in Youth Study Group. Prevalence of overweight and obesity in youth with diabetes in USA: the SEARCH for Diabetes in Youth study. Pediatr Diabetes. 2010;11(1):4 36. Dabelea D, Pihoker C, Talton JW, D’Agostino RB Jr, Fujimoto W, Klingensmith GJ et al.

SEARCH for Diabetes in Youth Study. Etiological approach to characterization of diabetes type: the SEARCH for Diabetes in Youth Study. Diabetes Care. 2011; 34(7):1628.

37. Klingensmith GJ, Pyle L, Arslanian S, Copeland KC, Cuttler L, Kaufman F, Laffel L, Marcovina S, Tollefsen SE, Weinstock RS, Linder B, TODAY Study Group.The presence of GAD and IA-2 antibodies in youth with a type 2 diabetes phenotype: results from the TODAY study.

Diabetes Care. 2010; 33(9):1970.

38. Pihoker C, Gilliam LK, Ellard S, Dabelea D, Davis C, Dolan LM, Greenbaum CJ, Imperatore

Επιδημιολογία, Διάγνωση και Θεραπευτική αντιμετώπιση Σακχαρώδους Διαβήτη Τύπου ΙΙ σε παιδιά και έφηβους

038 G, Lawrence JM, Marcovina SM, Mayer-Davis E, Rodriguez BL, Steck AK, Williams DE, Hattersley AT, SEARCH for Diabetes in Youth Study Group. Prevalence, characteristics and clinical diagnosis of maturity onset diabetes of the young due to mutations in HNF1A, HNF4A, and glucokinase: results from the SEARCH for Diabetes in Youth. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(10):4055.

39. American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care. 2004; 27(2):596.

40. Amed S, Dean H, Sellers EA, Panagiotopoulos C, Shah BR, Booth GL, Laubscher TA, Dannenbaum D, Hadjiyannakis S, Hamilton JK. Risk factors for medication-induced diabetes and type 2 diabetes. J Pediatr. 2011 Aug; 159(2):291-6. Epub 2011 Feb 24.

41. Copeland KC, Silverstein J, Moore KR, et al. Management of newly diagnosed type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) in children and adolescents. Pediatrics 2013; 131:364 42. Academy of Nutrition and Dietetics, Pediatric weight management evidence-based nutrition practice guideline. Available at: http://andevidencelibrary.com/topic.cfm?cat=2721 (Accessed on February 25, 2013).

43. Reinehr T, Kiess W, Kapellen T, Andler W. Insulin sensitivity among obese children and adolescents, according to degree of weight loss. Pediatrics. 2004; 114(6):1569.

44. Willi SM, Martin K, Datko FM, Brant BP. Treatment of type 2 diabetes in childhood using a very-low-calorie diet. Diabetes Care 2004; 27:348.

45. Fedewa MV, Gist NH, Evans EM, Dishman RK. Exercise and insulin resistance in youth: a meta-analysis. Pediatrics. 2014 Jan; 133(1): e163-74. Epub 2013 Dec 2.

46. Springer SC, Silverstein J, Copeland K, Moore KR, Prazar GE, Raymer T, Shiffman RN, Thaker VV, Anderson M, Spann SJ, Flinn SK. Management of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. Pediatrics. 2013 Feb; 131(2):e648-64. Epub 2013 Jan 28.

47. TODAY Study Group, Zeitler P, Epstein L, Grey M, Hirst K, Kaufman F, Tamborlane W, Wilfley D. Treatment options for type 2 diabetes in adolescents and youth: a study of the comparative efficacy of metformin alone or in combination with rosiglitazone or lifestyle intervention in adolescents with type 2 diabetes. Pediatr Diabetes 2007; 8:74.

48. Pories WJ, MacDonald KG Jr, Morgan EJ, et al. Surgical treatment of obesity and its effect on diabetes: 10-y follow-up. Am J Clin Nutr 1992; 55:582S. 49. Inge TH, Miyano G, Bean J, et al. Reversal of type 2 diabetes mellitus and improvements in cardiovascular risk factors after surgical weight loss in adolescents. Pediatrics 2009; 123:214.

50. Dixon JB, Dixon AF, O’Brien PE. Improvements in insulin sensitivity and beta-cell function (HOMA) with weight loss in the severely obese. Homeostatic model assessment. Diabet Med 2003; 20:127.

039

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

040

Προβιοτικά και Πρεβιοτικά στα παιδιά: τι υποστηρίζει η βιβλιογραφία για την επίδραση τους στις παθήσεις του αναπνευστικού

Aλληλογραφία Γώγου Μαρία Δημητρίου Νίκα 44, 60134, Κατερίνη e-mail: mariaangogou@ gmail.com

Μαρία Γώγου, Κατερίνα Χαϊδοπούλου

Περίληψη

Είναι γνωστό ότι το εντερικό μικροβίωμα διαδραματίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην ομαλή λειτουργία όλων των συστημάτων του οργανισμού, ενώ η χρήση προβιοτικών ή πρεβιοτικών έχει βρεθεί ότι βελτιώνει τις κλινικές παραμέτρους αρκετών νοσημάτων. Στόχος της παρούσας συστηματικής ανασκόπησης είναι να διερευνήσει την επίδραση της χρήσης προβιοτικών και πρεβιοτικών στα νοσήματα των αεραγωγών στον παιδικό πληθυσμό. Σύμφωνα με την βιβλιογραφία, η χορήγηση προβιοτικών και πρεβιοτικών συμβάλλει στην ελάττωση της συχνότητας και της βαρύτητας των αναπνευστικών λοιμώξεων στην παιδική ηλικία και στην βελτίωση των συμπτωμάτων της αλλεργικής ρινίτιδας. Αντίθετα, η σαφής επίδρασή τους στην πρόληψη του άσθματος δεν έχει αποδειχθεί ακόμη. Λέξεις κλειδιά: προβιοτικά, πρεβιοτικά, παιδιά, εντερική μικροχλωρίδα, αναπνευστικές λοιμώξεις, άσθμα, αλλεργική ρινίτιδα

Μαρία Γώγου Κατερίνα Χαϊδοπούλου Β’ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ

REVIEW ARTICLES

041 Correspondence Gogou Maria Dimitriu Nika 44, 60134, Katerini e-mail: mariaangogou@ gmail.com

Probiotics and Prebiotics in children: what current literature states about their effect on respiratory diseases Maria Gogou, Katerina Haidopoulou

Abstract

Gut microbiota is known to play a significant role in the normal function of all systems. At the same time the use of probiotics and prebiotics has been found to improve the clinical parameters in a variety of disorders. The aim of this review is to investigate the effect of probiotics and prebiotics use on airways disorders in childhood. According to the literature, the administration of probiotics and prebiotics contributes to a reduction in frequency and severity of respiratory infections among children, as well as to the improvement of symptoms in allergic rhinitis. On the contrary, a clear effect on asthma prevention has not been proven, yet.

Key words: probiotics, prebiotics, children, gut microbiota, respiratory infections, asthma, allergic rhinitis

1. Μικροχλωρίδα του εντέρου

Υπολογίζεται ότι περίπου 1012 βακτήρια αποικίζουν το ανθρώπινο σώμα υπερβαίνοντας τον συνολικό αριθμό των κυττάρων του ανθρώπινου σώματος (1011) και αποτελώντας το 3% του βάρους σώματος [1]. Πιο συγκεκριμένα, η εντερική μικροχλωρίδα αποτελεί ένα σημαντικό οικοσύστημα που περιλαμβάνει 300-1000 διαφορετικά είδη βακτηρίων (αερόβιων και αναερόβιων). Ωστόσο, η συντριπτική πλειονότητα της μικροχλωρίδας του εντέρου αποτελείται από 30-40 διαφορετικά είδη [2]. Ο αποικισμός του εντέρου αρχίζει αμέσως μετά την γέννηση και επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες, όπως η διατροφή (θηλασμός ή ξένο γάλα), η χρήση αντιβιοτικών, η ηλικία, η γεωγραφική θέση. Οι διαφορές που παρατηρούνται μεταξύ των ατόμων του ίδιου πληθυσμού είναι εντονότερες σε ηλικίες <3 ετών [3]. Διαφορές τόσο στο είδος όσο και στην πυκνότητα του εντερικού μικροβιώματος παρατηρούνται και στο ίδιο άτομο μεταξύ των τμημάτων του εντέρου με την τελευταία να αυξάνεται σημαντικά από το στόμαχο προς το παχύ έντερο [2].

Maria Gogou Katerina Haidopoulou 2nd Department of Pediatrics, University General Hospital AHEPA, Thessaloniki, Greece

Ο ρόλος που διαδραματίζει το εντερικό μικροβίωμα στην ομοιόσταση του οργανισμού είναι τεράστιος και δεν περιορίζεται στο γαστρεντερικό σύστημα. Ειδικότερα, είναι υπεύθυνο για την παραγωγή μικροθρεπτικών συστατικών (π.χ. βιταμίνες), όπως και για την διαδικασία της ζύμωσης, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή βραχείας αλύσου λιπαρών οξέων (προπιονικό, οξικό, βουτυρικό, φορμικό) [4,5]. Παράλληλα, η εντερική μικροχλωρίδα προστατεύει έναντι ξένων παθογόνων μικροοργανισμών και ενισχύει με τον τρόπο αυτόν τον εντερικό φραγμό, ενώ είναι απαραίτητη ακόμη και για την ανάπτυξη του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος [6]. Ιδιαίτερη αναφορά, όμως, χρειάζεται να γίνει στη συμβολή της εντερικής μικροχλωρίδας στην ωρίμανση του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα βακτήρια του εντέρου προάγουν την ωρίμανση και την ενεργοποίηση του λεμφικού ιστού που σχετίζεται με το Γαστρεντερικό Σύστημα και ενισχύουν την παραγωγή της εκκριτικής ανοσοσφαιρίνης IgA αυξάνοντας έτσι την ανοσοπροστασία σε τοπικό επίπεδο [7]. Παράλληλα, υπεισέρχονται στην διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των Τ λεμφοκυττάρων ελαττώνοντας την παραγωγή κυτοκινών Τh1Th2 και ενισχύοντας τη διαφοροποίηση των ρυθμιστικών κυττάρων Treg, τα οποία παράγουν αντιφλεγμονώδεις παράγοντες [8,9].

Προβιοτικά και Πρεβιοτικά στα παιδιά

042 2. Εντερικό μικροβίωμα και αναπνευστικό σύστημα

Η προαναφερθείσα επίδραση του εντερικού μικροβιώματος στο ανοσοποιητικό σύστημα είναι προφανές ότι επηρεάζει και την αναπνευστική λειτουργία και ιδιαιτέρως παθήσεις με ανοσολογικό υπόβαθρο, όπως το άσθμα. Αμέσως μετά την γέννηση υπάρχει μια σαφής υπεροχή της Th2 ανοσολογικής απάντησης. Με την πρόοδο της ηλικίας και την έκθεση του οργανισμού σε μικροβιακούς παράγοντες παρατηρείται μια στροφή της απάντησης και κυριαρχεί η τύπου Th1. Σύμφωνα με την θεωρία της υγιεινής η ανεπαρκής έκθεση του οργανισμού σε μικροβιακά αντιγόνα κατά τα πρώτα έτη της ζωής αυξάνει την προδιάθεση για την εκδήλωση ατοπικών νοσημάτων λόγω παρατεταμένης επικράτησης της τύπου Th2 ανοσολογικής απάντησης και της επακόλουθης αυξημένης παραγωγής ανοσοσφαιρίνης IgE. Έτσι, η έκθεση του εντερικού βλεννογόνου στα βακτηρίδια της εντερικής μικροχλωρίδας (σε συνδυασμό με τα μικρόβια του περιβάλλοντος) προάγει την Th1 απάντηση και προφυλάσσει από την εκδήλωση αλλεργικών νοσημάτων [10,11]. Επιπλέον, πειράματα που διεξήχθησαν σε επίμυες με αποστειρωμένο από μικρόβια γαστρεντερικό σύστημα έδειξαν ότι, ενώ οι υπόλοιπες ανοσοσφαιρίνες ήταν ελαττωμένες, τα επίπεδα της IgE ήταν αυξημένα. Αντίθετα, ο αποικισμός του εντέρου των συγκεκριμένων επίμυων με 40 διαφορετικά είδη βακτηρίων προκάλεσε σημαντική ελάττωση των επιπέδων της IgE [12]. Από την άλλη, υπάρχουν στην βιβλιογραφία επιδημιολογικά δεδομένα που αναδεικνύουν ως σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για άσθμα καταστάσεις που σχετίζονται με μεταβολές στην εντερική χλωρίδα. Πιο συγκεκριμένα, κατά τους Wu και συν. (2016) παιδιά με χρήση αντιβιοτικών κατά την βρεφική ηλικία, με καισαρική τομή ως μέθοδο τοκετού και με διαπιστωμένο επεισόδιο ουρολοίμωξης της μητέρας κατά την κύηση (στα πλαίσια του οποίου χορηγήθηκαν στην μητέρα αντιβιοτικά) παρουσίαζαν αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης άσθματος [13].

3. Προβιοτικά και πρεβιοτικά

Με τον όρο προβιοτικά (προ-βιοτικά: για τη ζωή) περιγράφονται ζώντες μη παθογόνοι μικροοργανισμοί, η κατανάλωση των οποίων (διατροφή) έχει αποδεδειγμένες ευεργετικές επιδράσεις στον ανθρώπινο οργανισμό μέσω μιας ποικιλίας μηχανισμών. (βλ. παράγραφο 1) Στα πιο κοινά προβιοτικά ανήκουν οι λακτοβάκκιλοι και τα bifido-βακτηρίδια. Αντίθετα, με τον όρο πρεβιοτικά εννοούμε εκείνες τις διατροφικές ουσίες που ευνοούν την ανάπτυξη της ωφέλιμης μικροχλωρίδας του εντέρου και με τον τρόπο αυτό εμμέσως ενισχύουν τις ευεργετικές δράσεις των προβιοτικών (άπεπτες φυτικές ίνες, ολιγοσακχαρίτες) [14]. Σε κλινικό επίπεδο τα πιο εκτενώς μελετημένα πλεονεκτήματα της χρήσης προβιοτικών στην παιδική ηλικία αποτελούν η μείωση της διάρκειας και της βαρύτητας της οξείας διάρροιας, καθώς επίσης και η ελάττωση της εμφάνισης διάρροιας που οφείλεται σε ροταϊούς ή σχετίζεται με τη χρήση αντιβιοτικών [15]. Ευεργετικά είναι επίσης τα αποτελέσματα των προβιοτικών στην πρόληψη αλλεργικών νοσημάτων (κυρίως ατοπικής δερματίτιδας), ενώ έχει γίνει γνωστός και ο ρόλος τους στην πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας στα νεογνά [16,17]. Η επίδρασή τους στα συμπτώματα των ιδιοπαθών φλεγμονωδών νοσημάτων του εντέρου είναι ακόμη υπό διερεύνηση [18]. Είναι γεγονός ότι τα κλινικά αποτελέσματα από τη χρήση προβιοτικών και πρεβιοτικών όσον αφορά στα νοσήματα των αεραγωγών στην παιδική ηλικία έχουν μελετηθεί σε μικρότερο βαθμό.

4. Μέθοδος βιβλιογραφικής αναζήτησης

Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι να παρουσιάσει, με συστηματικό τρόπο, δεδομένα από την τρέχουσα βιβλιογραφία σχετικά με τα κλινικά αποτελέσματα της χρήσης προβιοτικών και πρεβιοτικών στα σημαντικότερα νοσήματα των αεραγωγών στον παιδικό πληθυσμό. Όπως είναι γνωστό, οι αναπνευστικές παθήσεις αποτελούν την σημαντικότερη αιτία νοσηρότητας στην παιδική ηλικία. Ως μηχανή αναζήτησης χρησιμοποιήθηκε το Pubmed. Οι λέξεις κλειδιά που χρησιμοποιήθηκαν

043 στην αναζήτηση περιελάμβαναν τις εξής: “probiotics”, “prebiotics”, “children”, “respiratory infections”, “pneumonia”, “bronchiolitis”, “otitis”, “influenza”, “asthma”, “allergic rhinitis”. Χρονικός περιορισμός ή περιορισμός γλώσσας δεν τέθηκε. Βασικό κριτήριο επιλογής των μελετών ήταν να αποτελούν τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, προοπτικές μελέτες ή μετααναλύσεις. (επίπεδο ένδειξης 1 έως 2). (Εικόνα 1)

Εικόνα 1: Επίπεδο αξιοπιστίας ανάλογα με τον τύπο της μελέτης (εικόνα από http://socialnorms.org/)

5-Αποτελέσματα βιβλιογραφικής αναζήτησης

Α. Αναπνευστικές λοιμώξεις Σε ότι αφορά στη χρήση των πρεβιοτικών αρχικά η αναζήτησή μας εντόπισε 15 άρθρα. (Σχήμα 1) Από αυτά μόνο τα 6 πληρούσαν τα κριτήρια που είχαμε θέσει και αποτελούν τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες [19-24]. Oι 4 από αυτές αποτελούν διπλές -τυφλές μελέτες, ενώ οι 2 ανοιχτές μελέτες. Συνολικά σε 4 μελέτες ελέγχθηκε μόνο η επίδραση των πρεβιοτικών, ενώ σε 2 μελέτες ελέγχθηκε η επίδραση τόσο πρεβιοτικών όσο και των προβιοτικών. Το διάστημα παρακολούθησης ποικίλλει από 3 μήνες έως 1 έτος. Ως πρωτεύον αποτέλεσμα χρησιμοποιήθηκε είτε η συνολική συχνότητα των αναπνευστικών λοιμώξεων είτε η συχνότητα συγκεκριμένων λοιμώξεων του αναπνευστικού συστήματος (π.χ. ωτίτιδα, πνευμονία). Συνολικά σε 3 από τις παραπάνω μελέτες βρέθηκε ότι η χρήση πρεβιοτικών (με ή χωρίς την ταυτόχρονη χρήση προβιοτικών) ελαττώνει σημαντικά τη συχνότητα ή/και τη βαρύτητα των οξειών αναπνευστικών λοιμώξεων. Η ελάττωση αυτή δεν συμβαδίζει απαραίτητα με ελάττωση της συχνότητας άλλων λοιμώξεων (π.χ. οξεία γαστρεντερίτιδα), ενώ συχνά συνοδεύεται από μείωση της χρήσης αντιβιοτικών και μείωση του συνολικού αριθμού των ημερών με πυρετό. Σε εργαστηριακό επίπεδο η επίδραση των πρεβιοτικών στο αναπνευστικό σύστημα συνυπήρχε σε ορισμένες περιπτώσεις με αυξημένα επίπεδα ιντερλευκίνης 10 και αυξημένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, υποδηλώνοντας με τον τρόπο αυτό μια ενίσχυση της αντιφλεγμονώδους δράσης του ανοσοποιητικού συστήματος [24]. (Πίνακας 1) Ως προς την χρήση προβιοτικών η αρχική μας αναζήτηση εντόπισε 111 άρθρα. Από αυτά προοπτικές μελέτες αποτελούσαν μόνο τα 45. Μετααναλύσεις δεν εντοπίστηκαν. Επιπλέον, αφαιρέθηκαν άρθρα λόγω μη σχετικότητας του θέματος, μη επιθυμητής ηλικίας των συμμετεχόντων (>15 ετών), λόγω ταυτόχρονης χορήγησης με τα προβιοτικά και άλλων ουσιών (π.χ. βιταμινών ή ιχνοστοιχείων) και λόγω διεξαγωγής της μελέτης σε πολύ συγκεκριμένες ομάδες παιδιών (παιδιά με σημαντική υποθρεψία, νεογνά σε μηχανικό αερισμό). Ο τελικός αριθμός των άρθρων που αξιοποιήθηκαν ήταν 11 [25-35]. (Σχήμα 1) Από αυτές οι 8 ήταν διπλές-τυφλές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, ενώ οι 3 τυχαιοποιημένες μελέτες ανοιχτές. Σε ορισμένες μελέτες χρησιμοποιήθηκε ένα είδος προβιοτικών, ενώ σε άλλες συνδυασμός. (Πίνακας 2)

Προβιοτικά και Πρεβιοτικά στα παιδιά

044 Σχήμα 1: Αναζήτηση και αποτελέσματα βιβλιογραφίας σχετικά με την επίδραση των προβιοτικών και πρεβιοτικών στην εμφάνιση αναπνευστικών λοιμώξεων στην παιδική ηλικία 126 άρθρα - 75 άρθρα

μη προοπτικές μελέτες

51 άρθρατυχαιοποιημένες μελέτες - 34 άρθρα

• μη σχετικότητα θέματος • μεθοδολογικά ζητήματα

17 άρθρα

επίδραση πρεβιοτικών: 4 μελέτες

επίδραση πρεβιοτικών + προβιοτικών : 2 μελέτες

επίδραση προβιοτικών: 11 μελέτες

Πίνακας 1: Προοπτικές μελέτες που διερευνούν την επίδραση πρεβιοτικών (με ή χωρίς την προσθήκη προβιοτικών) στην επίπτωση αναπνευστικών λοιμώξεων στην παιδική ηλικία Έτος

Μέγεθος δείγματος

Ηλικία

Είδη πρε/(προ)βιοτικών

Διάστημα παρακολούθησης

Αποτέλεσμα

Li, et al.

2014

264 παιδιά

3-4 ετών

DHA/PDX/GOS/β-glucan (πρεβ)*

28 εβδ.

↓ συχνότ. & βαρύτ. αναπν. λοιμώξεων

Chatchatee, et al.

2014

767 παιδιά

11-29 μην.

scGOS/lcFOS/LCPUFAs** (πρεβ)

52 εβδ.

↓ αναπν. λοιμώξεων

Cohen, et al.

2013

224 παιδιά

7-13 μην.

raftilose/raftiline (πρεβ) Str/Lactobac***(προβ)

12 μην.

χωρίς διαπιστ. επίδραση

Ribeiro, et al.

2012

133 παιδιά

9-48 μην.

PDX/GOS (πρεβ)

108 ημ.

χωρίς διαπιστ. επίδραση

Sazawal, et al.

2010

624 παιδιά

1-4 ετών

oligosaccharides (πρεβ) Bifidobacterium lactis HN019 (προβ)

1 έτος

↓λοιμώξεων κατ. αναπνευστικού

Bruzzese, et al.

2009

142 παιδιά

53,7+/32,1 ημ.

galacto/fructooligosaccharides (πρεβ)

12 μήνες

χωρίς διαπιστ. επίδραση

Συγγραφείς

*DHA: docosahexaenoic acid, PDX/GOS: polydextrose/galactooligosaccharides **scGOS: short-chain galacto-oligosaccharides, lcFOS: long-chain fructo-oligosaccharides, LCPUFAs: n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids ***Streptococcus thermophilus NCC 2496, Streptococcus salivarius DSM 13084, Lactobacillus rhamnosus LPR CGMCC 1.3724

045 Σε 8 από αυτές τις μελέτες βρέθηκε ότι η προσθήκη προβιοτικών στην διατροφή των παιδιών συντελεί στην ελάττωση της συχνότητας, της βαρύτητας αλλά και της διάρκειας των αναπνευστικών λοιμώξεων. (Πίνακας 2) Αξίζει, επίσης, να σημειωθεί ότι σε ορισμένες από τις μελέτες η προστατευτική επίδραση των προβιοτικών ήταν εμφανέστερη σε συγκεκριμένες ομάδες παιδιών, όπως για παράδειγμα σε παιδιά που πηγαίνουν σε παιδικούς/βρεφονηπιακούς σταθμούς ή σε παιδιά ανεμβολίαστα για την εποχική γρίπη [26,28].

Πίνακας 2: Προοπτικές μελέτες που διερευνούν την επίδραση των προβιοτικών στην εμφάνιση αναπνευστικών λοιμώξεων στα παιδιά Συγγραφείς

Έτος

Μέγεθος δείγματος

Ηλικία

Είδη πρε/(προ)βιοτικών

Διάστημα παρακολούθησης

Αποτέλεσμα

Gonchar, et al.

2015

29 παιδιά

<1 έτους

Enterococcus faecium L3

1 έτος

↓ αναπν. λοιμώξεων

Waki, et al.

2014

1783 παιδιά

σχολική

Lactobacillus brevis KB290

8 εβδ.

↓ συχνότητας γρίπης

Kumpu, et al.

2012

523 παιδιά

2-6 ετών

Lactobacillus rhamnosus

28 εβδ.

↓ αναπν. λοιμώξεων

Rerksuppaphol, et al.

2012

80 παιδιά

8-13 ετών

Lactobacillus acidophilus/ Bifidobacterium bifidum

3 μήν.

↓ κοινού κρυολογήματος

Merenstein, et al.

2010

638 παιδιά

3-6 ετών

Lactobacillus casei DN-114 001

90 ημ.

χωρίς επίδραση στο αναπνευστικό

Hojsak, et al.

2010

281 παιδιά

13-86 μηνών

Lactobacillus GG

3 μην.

↓ λοιμώξεων ανώτ. αναπνευστικού

Leyer, et al.

2009

326 παιδιά

3-5 ετών

Lactobacillus acidophilus/ Bifidobacterium animalis subsp lactis

6 μην.

↓ συμπτωμάτων γρίπης & κοινού κρυολογήματος

Lin, et al.

2009

986 παιδιά

< 5 ετών

L. casei rhamnosus/L. casei rhamnosus T cell-1/multiple

7 μην.

↓ αναπν. λοιμώξεων

24 εβδ.

χωρίς επίδραση στην επίπτωση οξείας μέσης ωτίτιδας

Hatakka, et al.

2009

309 παιδιά

10 μην.-6 ετών

Lactobacillus rhamnosus GG & LC705/ Bifidobacterium breve 99/ Propionibacterium freudenreichii JS

Cobo-Sanz, et al.

2006

251 παιδιά

3-12 ετών

Lactobacillus casei

20 εβδ.

↓ συχν. & διάρκ. λοιμώξεων κατώτ. αναπνευστ.

Weizman, et al.

2005

201 παιδιά

4-10 μην.

Bifidobacterium lactis/ Lactobacillus reuteri

12 εβδ.

χωρίς επίδραση στο αναπνευστικό

Προβιοτικά και Πρεβιοτικά στα παιδιά

046 Β. Αλλεργικά νοσήματα των αεραγωγών-άσθμα Αρχικά εντοπίστηκαν 119 άρθρα από τα οποία προοπτικές μελέτες αποτελούσαν τα 51, ενώ εντοπίστηκε και 1 μεταανάλυση. Από τις προοπτικές μελέτες εξαιρέθηκαν ορισμένες που αφορούσαν αποκλειστικά την ατοπική δερματίτιδα-έκζεμα, που ο πληθυσμός τους αποτελούνταν από ενήλικες ασθενείς, στις οποίες η χορήγηση προβιοτικών είχε γίνει στις μητέρες κατά την κύηση ή συνοδευόταν από την χορήγηση και άλλων θρεπτικών συστατικών, καθώς επίσης και μελέτες που έλεγχαν την εμφάνιση συμπτωμάτων παρόμοιων με άσθμα αλλά λόγω της μικρής ηλικίας του παιδιού δεν μπορούσε να τεθεί με βεβαιότητα η διάγνωση. Ο τελικός αριθμός προοπτικών μελετών που αξιοποιήθηκαν ήταν 9 [36-44]. Όλες αφορούσαν τη χρήση προβιοτικών, ενώ μελέτες που να διερευνούν την επίδραση πρεβιοτικών δεν εντοπίστηκαν. Ορισμένες εστίαζαν στην πρόληψη του άσθματος και άλλες στην βελτίωση των συμπτωμάτων του. (Πίνακας 3) Πίνακας 3: Προοπτικές μελέτες που διερευνούν την επίδραση πρoβιοτικών και πρεβιοτικών στην πρόληψη ή τον έλεγχο των συμπτωμάτων του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας Συγγραφείς

Έτος

Μέγεθος δείγματος

Ηλικία

Είδη πρε/(προ)βιοτικών

Διάστημα παρακολούθησης

Αποτέλεσμα

Loo, et al.

2014

220 βρέφη με κίνδυνο εμφάν. αλλεργίας

0-6 μην.

Bifidobacterium longum / Lactobacillus rhamnosus

έως το 5ο έτος

χωρίς επίδραση στην πρόληψη άσθματος

Lin, et al.

2014

60 παιδιά με αλλεργική ρινίτιδα

6-13 ετών

Lactobacillus paracasei

12 εβδ.

βελτίωση των συμπτωμάτων ρινίτιδας μετά την διακοπή λεβοσετιριζίνης

Lin, et al.

2013

240 παιδιά με ρινίτιδα και ιστορικό ατοπίας

6-12 ετών

Lactobacillus salivarius

12 εβδ.

βελτίωση των συμπτωμάτων ρινίτιδας

West, et al.

2013

171 υγιή βρέφη

4-13 μην.

Lactobacillus paracasei ssp paracasei F19

έως 8ο-9ο έτος

χωρίς επίδραση στην πρόληψη άσθματος & αλλεργ. ρινίτιδας

Miraglia Del Giudice, et al.

2012

50 παιδιά με ήπιο άσθμα

6-14 ετών

Lactobacillus reuteri DSM 17938

2 εβδ.

χωρίς επίδραση στον έλεγχο του άσθματος

Jensen, et al.

2012

123 βρέφη με κίνδυνο εμφάν. αλλεργίας

0-6 μην.

Lactobacillus acidophilus

5 έτη

χωρίς επίδραση στην πρόληψη του άσθματος

Chen, et al.

2010

105 παιδιά με άσθμα & αλλεργ. ρινίτιδα

6-12 ετών

Lactobacillus gasseri

8 εβδ.

βελτίωση των συμπτωμάτων και της αναπνευστικής λειτουργίας

Ouwehand, et al.

2009

47 παιδιά με αλλεργία στην γύρη σημύδας

4-13 ετών

Lactobacillus acidophilus NCFM/ Bifidobacterium lactis

4 μην.

Giovannini, et al.

2007

187 παιδιά με άσθμα/αλλεργ. ρινίτιδα

2-5 ετών

Lactobacillus casei

12 μήνες

βελτίωση της ρινίτιδας ↓ των επεισοδίων αλλεργικής ρινίτιδας

047 Σχήμα 2: Αναζήτηση και αποτελέσματα βιβλιογραφίας σχετικά με την επίδραση των προβιοτικών και πρεβιοτικών στο άσθμα και στην αλλεργική ρινίτιδα στην παιδική ηλικία

186 άρθρα -131 άρθρα

μη προοπτικές μελέτες

51 προοπτικές μελέτες - 42 άρθρα

• μη σχετικότητα θέματος • ακατάλληλος πληθυσμός

9 τυχαιοποιημένες μελέτες: επίδραση προβιοτικών

βελτίωση των συμπτωμάτων ρινίτιδας σε 4 μελέτες

βελτίωση των συμπτωμάτων ρινίτιδας σε 4 μελέτες

Σε καμία από τις μελέτες που αναλύθηκαν δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση των προβιοτικών στην πρόληψη του βρογχικού άσθματος. Παρομοίως, η μεταανάλυση που εντοπίσαμε στη βιβλιογραφία επί του συγκεκριμένου θέματος δεν επισημαίνει σημαντική επίδραση της χορήγησης προβιοτικών στην πρόληψη του άσθματος [45]. Επίσης, από άποψη μεθοδολογίας, αξίζει να σημειωθεί ότι οι περισσότερες από τις μελέτες που διερεύνησαν την επίδραση των προβιοτικών στην πρόληψη εμφάνισης άσθματος στόχευαν σε πληθυσμούς βρεφών με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης αλλεργικών νοσημάτων (π.χ. λόγω οικογενειακού ιστορικού). Μόνο σε 1 μελέτη παρατηρήθηκε καλύτερος έλεγχος των συμπτωμάτων και βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας με την χορήγηση προβιοτικών [43]. Σε ότι αφορά στην αλλεργική ρινίτιδα, η επίδραση των πρεβιοτικών στην πρόληψη αυτής της κατάστασης δεν έχει μελετηθεί επαρκώς. Αντίθετα, η χρήση προβιοτικών σε παιδιά διαγνωσμένα με αλλεργική ρινίτιδα φαίνεται ότι συντελεί στην ύφεση των συμπτωμάτων [39, 41-44].

6. Συμπέρασμα

Παρόλο που η επίδραση των προβιοτικών και πρεβιοτικών στην εμφάνιση ατοπικής δερματίτιδας-εκζέματος στην παιδική ηλικία έχει μελετηθεί εκτενώς, οι μελέτες για την επίδρασή τους στα νοσήματα των αεραγωγών είναι λίγες και παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στη μεθοδολογία τους. Η χορήγηση προβιοτικών (κυρίως Lactobacillus και Bifidobacterium) και πρεβιοτικών φαίνεται ότι συμβάλλει στην ελάττωση της συχνότητας και της βαρύτητας των αναπνευστικών λοιμώξεων στην παιδική ηλικία και δεν συνοδεύεται από ανεπιθύμητες ενέργειες. Αντίθετα, η μακροχρόνια επίδρασή τους στην πρόληψη του άσθματος δεν έχει ακόμη αποδειχθεί. Σε ότι αφορά στην αλλεργική ρινίτιδα, η χρήση συγκεκριμένων προβιοτικών φαίνεται ότι συμβάλλει στη βελτίωση των συμπτωμάτων. Στο μέλλον απαιτούνται περισσότερες επί του θέματος έρευνες με μεγαλύτερη ομοιογένεια στην μεθοδολογία τους καθώς οι διαφορές στον σχεδιασμό των μελετών αυτών συχνά δυσχεραίνουν τη «μετάφραση» των ευρημάτων τους σε κλινικές ενδείξεις.

Προβιοτικά και Πρεβιοτικά στα παιδιά

048 Βιβλιογραφία

1. Costello EK, Lauber CL, Hamady M, Fierer N, Gordon JI, Knight R. Bacterial community variation in human body habitats across space and time. Science. 2009; 326:1694-7 2. Sommer F, Bäckhed F. The gut microbiota--masters of host development and physiology. Nat Rev Microbiol. 2013; 11:227-38 3. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, Trehan I, Dominguez-Bello MG, Contreras M, et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012; 486:222-7 4. Clarke G, Stilling RM, Kennedy PJ, Stanton C, Cryan JF, Dinan TG. Minireview: Gut microbiota: the neglected endocrine organ. Mol Endocrinol. 2014; 28:1221-38 5. Quigley EM. Gut bacteria in health and disease. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2013;9:560-9 6. Diaz Heijtz R. Fetal, neonatal, and infant microbiome: Perturbations and subsequent effects on brain development and behavior. Semin Fetal Neonatal Med 2016; doi: 10.1016/j. siny.2016.04.012 7. Grönlund MM, Arvilommi H, Kero P, Lehtonen OP, Isolauri E. Importance of intestinal colonisation in the maturation of humoral immunity in early infancy: a prospective follow up study of healthy infants aged 0-6 months. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000; 83:186-92 8. Atarashi K, Tanoue T, Oshima K, Suda W, Nagano Y, Nishikawa H, et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature. 2013; 500:232-6 9. Faith JJ, Ahern PP, Ridaura VK, Cheng J, Gordon JI. Identifying gut microbe-host phenotype relationships using combinatorial communities in gnotobiotic mice. Sci Transl Med. 2014; 6:22044 10. Rook GA, Brunet LR. Microbes, immunoregulation, and the gut. Gut. 2005; 54:317-20 11. Björkstén B. Allergy prevention. Interventions during pregnancy and early infancy. Clin Rev Allergy Immunol. 2004; 26:129-38 12. Cahenzli J, Köller Y, Wyss M, Geuking MB, McCoy KD. Intestinal microbial diversity during early-life colonization shapes long-term IgE levels. Cell Host Microbe. 2013; 14:559-70 13. Wu P, Feldman AS, Rosas-Salazar C, James K, Escobar G, Gebretsadik T, et al. Relative Importance and Additive Effects of Maternal and Infant Risk Factors on Childhood Asthma. PLoS One. 2016; 11:e0151705, doi: 10.1371/journal.pone.0151705 14. Reid G. Probiotics: definition, scope and mechanisms of action. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016; 30:17-25 15. Vandenplas Y. Probiotics and prebiotics in infectious gastroenteritis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016; 30:49-53 16. Rather IA, Bajpai VK, Kumar S, Lim J, Paek WK, Park YH. Probiotics and Atopic Dermatitis: An Overview. Front Microbiol. 2016; 7:507 17. Ganguli K, Walker WA. Probiotics in the prevention of necrotizing enterocolitis. J Clin Gastroenterol. 2011; 45:133-8 18. Durchschein F, Petritsch W, Hammer HF. Diet therapy for inflammatory bowel diseases: The established and the new. World J Gastroenterol. 2016; 22:2179-94 19. Chatchatee P, Lee WS, Carrilho E, Kosuwon P, Simakachorn N, Yavuz Y, et al. Effects of growing-up milk supplemented with prebiotics and LCPUFAs on infections in young children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 58:428-37 20. Cohen R, Martin E, de La Rocque F, Thollot F, Pecquet S, Werner A, et al. Probiotics and prebiotics in preventing episodes of acute otitis media in high-risk children: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Pediatr Infect Dis J. 2013; 32:810-4 21. Ribeiro TC, Costa-Ribeiro H Jr, Almeida PS, Pontes MV, Leite ME, Filadelfo LR, et al. Stool pattern changes in toddlers consuming a follow-on formula supplemented with polydextrose and galactooligosaccharides. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 54:288-90 22. Sazawal S, Dhingra U, Hiremath G, Sarkar A, Dhingra P, Dutta A, et al. Prebiotic and probiotic fortified milk in prevention of morbidities among children: community-based, randomized, double-blind, controlled trial. PLoS One. 2010; 5:e12164, doi: 10.1371/journal.pone.0012164 23. Bruzzese E, Volpicelli M, Squeglia V, Bruzzese D, Salvini F, Bisceglia M, et al. A formula containing galacto- and fructo-oligosaccharides prevents intestinal and extra-intestinal infections: an observational study. Clin Nutr. 2009; 28:156-61

049 24. Li F, Jin X, Liu B, Zhuang W, Scalabrin D, et al. Follow-up formula consumption in 3- to 4-year-olds and respiratory infections: an RCT. Pediatrics. 2014; 133:1533-40 25. Gonchar NV, Suvorov AN, Maryshev VP, Sorokina TM, Churkova TV, Kharit SM. Probiotics, Nutritional status and resistance to respiratoryinfections in infants. Eksp Klin Gastroenterol.

2015; 1:48-54 26. Waki N, Matsumoto M, Fukui Y, Suganuma H. Effects of probiotic Lactobacillus brevis KB290 on incidence of influenza infection among schoolchildren: an open-label pilot study. Lett Appl Microbiol. 2014; 59:565-71 27. Kumpu M, Kekkonen RA, Kautiainen H, Järvenpää S, Kristo A, Huovinen P, et al. Milk containing probiotic Lactobacillus rhamnosus GG and respiratory illness in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur J Clin Nutr. 2012; 66:1020-3 28. Rerksuppaphol S, Rerksuppaphol L. Randomized controlled trial of probiotics to reduce common cold in schoolchildren. Pediatr Int. 2012; 54:682-7 29. Merenstein D, Murphy M, Fokar A, Hernandez RK, Park H, Nsouli H, et al. Use of a fermented dairy probiotic drink containing Lactobacillus casei (DN-114 001) to decrease the rate of illness in kids: the DRINK study. A patient-oriented, double-blind, cluster-randomized, placebocontrolled, clinical trial. Eur J Clin Nutr. 2010; 64:669-77 30. Hojsak I, Snovak N, Abdović S, Szajewska H, Misak Z, Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend day care centers: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr. 2010; 29:312-6 31. Leyer GJ, Li S, Mubasher ME, Reifer C, Ouwehand AC. Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children. Pediatrics. 2009; 124:172-9 32. Lin JS, Chiu YH, Lin NT, Chu CH, Huang KC, Liao KW, Peng KC. Different effects of probiotic species/strains on infections in preschool children: A double-blind, randomized, controlled study.

33. Hatakka K, Blomgren K, Pohjavuori S, Kaijalainen T, Poussa T, Leinonen M, et al. Treatment of acute otitis media with probiotics in otitis-prone children-a double-blind, placebo-controlled randomised study. Clin Nutr. 2007; 26:314-21 34. Cobo Sanz JM, Mateos JA, Muñoz Conejo A. Effect of Lactobacillus casei on the incidence of infectious conditions in children. Nutr Hosp. 2006; 21:547-51 35. Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pediatrics. 2005; 115:5-9 36. Loo EX, Llanora GV, Lu Q, Aw MM, Lee BW, Shek LP. Supplementation with probiotics in the first 6 months of life did not protect against eczema and allergy in at-risk Asian infants: a 5-year follow-up. Int Arch Allergy Immunol. 2014; 163:25-8 37. West CE, Hammarström ML, Hernell O. Probiotics in primary prevention of allergic disease-follow-up at 8-9 years of age. Allergy. 2013; 68:1015-20 38. Miraglia Del Giudice M, Maiello N, Decimo F, Fusco N, D’ Agostino B, Sullo N, et al. Airways allergic inflammation and L. reuterii treatment in asthmatic children. J Biol Regul Homeost Agents. 2012; 26:35-40 39. Giovannini M, Agostoni C, Riva E, Salvini F, Ruscitto A, Zuccotti GV, et al. A randomized prospective double blind controlled trial on effects of long-term consumption of fermented milk containing Lactobacillus casei in pre-school children with allergic asthma and/or rhinitis. Pediatr Res. 2007; 62:215-20 40. Jensen MP, Meldrum S, Taylor AL, Dunstan JA, Prescott SL. Early probiotic supplementation for allergy prevention: long-term outcomes. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130:1209-1211 41. Lin WY, Fu LS, Lin HK, Shen CY, Chen YJ. Evaluation of the effect of Lactobacillus paracasei (HF.A00232) in children (6-13 years old) with perennial allergic rhinitis: a 12-week, doubleblind, randomized, placebo-controlled study. Pediatr Neonatol. 2014;5:181-8 42. Lin TY, Chen CJ, Chen LK, Wen SH, Jan RH. Effect of probiotics on allergic rhinitis in Df, Dp or dust-sensitive children: a randomized double blind controlled trial. Indian Pediatr. 2013; 50:209-13 43. Chen YS, Jan RL, Lin YL, Chen HH, Wang JY. Randomized placebo-controlled trial of lactobacillus on asthmatic children with allergic rhinitis. Pediatr Pulmonol. 2010; 45:1111-20 44. Ouwehand AC, Nermes M, Collado MC, Rautonen N, Salminen S, Isolauri E. Specific pro-

Προβιοτικά και Πρεβιοτικά στα παιδιά

050 biotics alleviate allergic rhinitis during the birch pollen season. World J Gastroenterol. 2009; 15:3261-8 45. Zuccotti G, Meneghin F, Aceti A, Barone G, Callegari ML, Di Mauro A, et al. Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: systematic review and meta-analysis. Allergy. 2015; 70:1356-71

051

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

052

Νεανική αιμοχρωμάτωση τύπου 2Α: περιγραφή περίπτωσης Νίκη Παρασκευοπούλου, Βασίλειος Παπαδάκης, Νίνα Μανωλάκη

Aλληλογραφία Νίκη Παρασκευοπούλου Θηβών και Παπαδιαμαντοπούλου, Γουδή, 11527, Αθήνα Τ. 2132013417 e-mail: nikiparask@gmail. com

Περίληψη

Η κληρονομική αιμοχρωμάτωση είναι μία από τις πιο συχνές γενετικές διαταραχές στην Καυκάσια φυλή και χαρακτηρίζεται από υπερβολική εναπόθεση σιδήρου στο ήπαρ, την καρδιά και τους ενδοκρινείς αδένες, οδηγώντας σε μη αναστρέψιμη βλάβη των οργάνων αυτών. Οφείλεται σε μεταλλάξεις πρωτεϊνών που εμπλέκονται στον μεταβολισμό του σιδήρου. Υπάρχουν 4 τύποι αιμοχρωμάτωσης, ανάλογα με το είδος της μετάλλαξης και την κλινική προβολή. Ο τύπος 2 ή νεανική αιμοχρωμάτωση σχετίζεται με μεταλλάξεις της αιμοτζουβελίνης (HJV) (τύπος 2A) ή σπανιότερα της εψιδίνης (HAMP) (τύπος 2B) και έχει πιο βαριά εικόνα σε σύγκριση με τους άλλους τύπους της νόσου, με κλινικές εκδηλώσεις που εμφανίζονται κατά τη δεύτερη δεκαετία της ζωής ή και νωρίτερα. Περιγράφεται η περίπτωση αγοριού ηλικίας 5 ετών με νεανική αιμοχρωμάτωση τύπου 2Α, που παρουσίαζε οριακά αυξημένες τιμές τρανσαμινασών και παθολογικό προφίλ μεταβολισμού του σιδήρου (υψηλές τιμές σιδήρου, φερριτίνης και κορεσμού τρανσφερρίνης). Ο μοριακός έλεγχος επιβεβαίωσε τη διάγνωση. Ο ασθενής τέθηκε σε τακτικό πρόγραμμα αφαιμάξεων, παρουσιάζοντας ικανοποιητική ανταπόκριση μετά από 12 μήνες θεραπείας. Λέξεις κλειδιά: αιμοχρωμάτωση,νεανική αιμοχρωμάτωση, αιμοτζουβελίνη, μεταβολισμός σιδήρου, φερριτίνη, ηπατική ίνωση

Νίκη Παρασκευοπούλου Νίνα Μανωλάκη B’ Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία” Βασίλειος Παπαδάκης Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας (Τ.Α.Ο.), Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”

CASE REPORT

053 Correspondence Niki Paraskevopoulou Thivon and Papadiamantopoulou Str., 11527 Athens T. +302132013417 e-mail: nikiparask@gmail. com

Juvenile hemochromatosis type 2A: a case report Niki Paraskevopoulou, Vassilios Papadakis, Nina Manolaki

Abstract

Hereditary hemochromatosis is one of the most frequent genetic disorders in Caucasians, characterized by excessive accumulation of iron in the liver, heart and endocrine glands resulting in irreversible organ damage. It is associated with mutation of proteins involved in iron metabolism.

There are 4 types of hemochromatosis depending on the mutation and the clinical presentation.

Type 2 or juvenile hemochromatosis is associated with mutations of hemojuvelin (HJV) (type 2A) or rarely of hepcidin (HAMP) (type 2B) and is more severe than the other types. Clinical manifestations are evident during the 2nd decade of life or earlier.

We describe the case of a 5-year old boy with juvenile hemochromatosis type 2A who presented with slightly increased transaminases levels and an abnormal profile of iron metabolism (high Fe and ferritin levels and transferrin saturation). Molecular analysis confirmed the diagnosis. The patient has been started on a frequent therapeutic phlebotomy program with satisfactory response after 12 months of treatment.

Key words: hemochromatosis, juvenile hemochromatosis, hemojuvelin, iron metabolism, ferritin, liver fibrosis

Εισαγωγή

Niki Paraskevopoulou Nina Manolaki 2nd Department of Pediatrics, Aghia Sophia Children’s Hospital, Athens Vassilios Papadakis Department of Pediatric Hematology - Oncology, Aghia Sophia Children’s Hospital, Athens

Η κληρονομική αιμοχρωμάτωση είναι μια από τις πιο συχνές γενετικές διαταραχές στην Καυκάσια φυλή. Η νόσος χαρακτηρίζεται από εναπόθεση σιδήρου στο ήπαρ, την καρδιά και τους ενδοκρινείς αδένες, η οποία οδηγεί σε μη αναστρέψιμη βλάβη των οργάνων αυτών. Oφείλεται σε μεταλλάξεις πρωτεϊνών που εμπλέκονται στον μεταβολισμό του σιδήρου. Διακρίνονται 4 τύποι, ανάλογα με τον τύπο της μετάλλαξης και την κλινική προβολή. Συχνότερος είναι ο τύπος 1 (κλασική μορφή), που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου υψηλού σιδήρου (High Fe, HFE) με συχνότερη τη μετάλλαξη C282Y, η οποία σε ομόζυγη κατάσταση προβάλλει κλινικά την 4η-5η δεκαετία της ζωής. Ο τύπος 3, που οφείλεται σε μεταλλάξεις του υποδοχέα της τρανσφερρίνης 2 (TfR2), έχει παρόμοια κλινική εικόνα με την κλασική μορφή, ενώ ο τύπος 4, που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου της φερροπορτίνης (ferroportin, FPN), προβάλλει με ηπιότερο φαινότυπο. Η πιο σοβαρή μορφή κληρονομικής αιμοχρωμάτωσης είναι ο τύπος 2 ή νεανική αιμοχρωμάτωση, που οφείλεται είτε σε μεταλλάξεις της αιμοτζουβελίνης (hemojuvelin, HJV) (τύπος 2Α), είτε, σπανιότερα, σε μεταλλάξεις της εψιδίνης (hepcidin, HAMP) (τύπος 2Β), και εκδηλώνεται από τη 2η δεκαετία της ζωής ή και νωρίτερα με βαρύτερη κλινική προβολή (1). Αν και η νεανική μορφή είναι ιδιαίτερα σπάνια, οι περισσότερες δημοσιευμένες περιπτώσεις νεανικής αιμοχρωμάτωσης προέρχονται από την Ελλάδα, την Ιταλία και τον Καναδά και σχετίζονται σε ποσοστό άνω του 50% των περιπτώσεων με τη μετάλλαξη G320V του γονιδίου της HJV (2-6).

Περιγραφή περίπτωσης

Αγόρι ηλικίας 5 ετών εισήχθη για έλεγχο ήπιας αύξησης των τρανσαμινασών, που διαπιστώθηκε σε τυχαίο εργαστηριακό έλεγχο προ έτους, σε συνδυασμό με μικρή αύξηση των τιμών του σιδήρου και της φερριτίνης. Προ της εισαγωγής, είχε γίνει έλεγχος για ηπατίτιδες Β και C, αυτοάνοση ηπατίτιδα, νόσο Wilson, παθήσεις θυρεοειδούς, κοιλιοκάκη, που απέβη αρνητικός. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος ήπατος-σπληνός δεν είχε παθολογικά ευρήματα.

Νεανική αιμοχρωμάτωση τύπου 2Α

054 Ο ασθενής είναι το δεύτερο παιδί της οικογένειας με μη σημαντικό ατομικό και οικογενειακό ιστορικό. Κατά την εισαγωγή, ήταν σε καλή γενική κατάσταση, ασυμπτωματικός, χωρίς παθολογικά κλινικά ευρήματα, με καλή ανάπτυξη (βάρος σώματος 23 kg, 75η-90ή ΕΘ, ύψος 118 cm, 97η ΕΘ). Από τον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώθηκαν αιμοσφαιρίνη Hb 14,3 g/dl, σίδηρός ορού 295 μg/dl (φυσιολογικές τιμές 60-160), φερριτίνη 526 μg/l (φυσιολογικές τιμές 10-150), SGOT 85 U/l και SGPT 70 U/l, καθώς και αυξημένος κορεσμός τρανσφερρίνης (TS) (93%, φυσιολογικές τιμές 20-45%). Τα ανωτέρω ευρήματα ήταν ενδεικτικά υπερφόρτωσης σιδήρου και, με την υπόνοια της κληρονομικής αιμοχρωμάτωσης, ακολούθησε μοριακός έλεγχος για τη νόσο. Ο ασθενής βρέθηκε ομοζυγώτης της μετάλλαξης G320V στο γονίδιο της HJV, η οποία σχετίζεται με τη νεανική αιμοχρωμάτωση (τύπος 2A). Σε μαγνητική τομογραφία ήπατος και καρδιάς διαπιστώθηκαν μέτρια αιμοσιδήρωση ήπατος και ήπια αιμοσιδήρωση καρδιάς (σταθερά χρόνου Τ2* ήπατος 2,6 msec, που αντιστοιχεί σε 10 mg Fe/gr ξηρού ιστού, σταθερά χρόνου Τ2*μυοκαρδίου 16,8 msec). Ο ασθενής άρχισε πρόγραμμα αφαιμάξεων με αφαίρεση 8-10 ml/kg αίματος ανά 3-4 εβδομάδες, με πολύ καλή ανοχή κλινικά. Περίπου 12 μήνες μετά την έναρξη των αφαιμάξεων, ο ασθενής είναι ασυμπτωματικός με τιμές αιμοσφαιρίνης 13,7 g/dl και φερριτίνης 121 μg/l. Σε νέα μαγνητική τομογραφία ήπατος και καρδιάς, δεν παρατηρήθηκε επιδείνωση των αρχικών ευρημάτων. Από τον μοριακό έλεγχο των μελών οικογένειας, ο μεγαλύτερος αδελφός δεν φέρει καμία μετάλλαξη, ενώ οι γονείς είναι φορείς της μετάλλαξης G320V της HJV.

Συζήτηση

Η κληρονομική αιμοχρωμάτωση είναι η πιο συχνή αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή στην Καυκάσια φυλή με επιπολασμό περίπου 1 προς 200-400 άτομα. Αποτελεί κληρονομική διαταραχή του μεταβολισμού του σιδήρου και χαρακτηρίζεται από αυξημένη απορρόφησή του από τον εντερικό βλεννογόνο με προοδευτική συσσώρευσή του στον οργανισμό. Η περίσσεια σιδήρου προκαλεί ιστική βλάβη και ίνωση, με αποτέλεσμα μη αναστρέψιμη βλάβη σε διάφορα όργανα, κυρίως στο ήπαρ, την καρδιά, το πάγκρεας και άλλους ενδοκρινείς αδένες, τις αρθρώσεις και το δέρμα. Αν και η αιμοχρωμάτωση ήταν γνωστή ήδη από τον 19ο αιώνα, η γενετική βάση του νοσήματος έχει αποσαφηνιστεί κυρίως τα τελευταία χρόνια, οδηγώντας στην ταξινόμηση της νόσου σε 4 τύπους (Πίνακας 1). Ο τύπος 1, η κλασική μορφή αιμοχρωμάτωσης, είναι ο πιο συχνός, με συνηθέστερους γονοτύπους την ομοζυγωτία C282Y και τη διπλή ετεροζυγωτία C282Y/H63D. Παρουσιάζει αυξημένο επιπολασμό στη Βόρεια Ευρώπη και προσβάλλει συχνότερα άρρενες. Προβάλλει κλινικά στην ενήλικη ζωή, παρουσιάζοντας αργή και προοδευτική εξέλιξη σε διάστημα δεκαετιών. Ο τύπος 2 ή νεανική αιμοχρωμάτωση είναι σπάνιος και οφείλεται συνήθως σε μεταλλάξεις της HJV (τύπος 2Α) στο χρωμόσωμα 1 ή σπανιότερα σε μεταλλάξεις της HAMP (τύπος 2Β) στο χρωμόσωμα 19. Σε αντίθεση με την κλασική μορφή, η νεανική προσβάλλει εξίσου και τα δύο φύλα και προβάλλει κλινικά νωρίς, πριν από την ηλικία των 30 ετών ή ακόμη και στην παιδική ηλικία, με πιο σοβαρή, επιθετική και ταχεία εξέλιξη της κλινικής εικόνας (7). Ο τύπος 3 οφείλεται σε μεταλλάξεις του υποδοχέα της τρανσφερρίνης 2 (TfR2) στο χρωμόσωμα 7, ενώ ο τύπος 4 σχετίζεται με μεταλλάξεις (σε ετερόζυγη κατάσταση) του γονιδίου της φερροπορτίνης (FPN) στο χρωμόσωμα 2 (8-11). Όλοι οι τύποι κληρονομικής αιμοχρωμάτωσης έχουν ως κοινή παθογενετική βάση τα χαμηλά επίπεδα εψιδίνης (HAMP) ή την αντίσταση στη δράση της. Η HAMP είναι η κύρια ρυθμιστική πρωτεΐνη του μεταβολισμού του σιδήρου και παράγεται στο ήπαρ. Σε φυσιολογικά άτομα, ρυθμίζει την απελευθέρωση σιδήρου από τα μακροφάγα και τα κύτταρα του εντερικού βλεννογόνου αλληλεπιδρώντας με την FPN στην επιφάνειά τους. Οι πρωτεΐνες HFE, TfR2 και

055 Συντομογραφίες:

TS: (transferrin saturation): κορεσμός τρανσφερρίνης HFE: (high Fe): πρωτεΐνη HFE HJV: (hemojuvelin): αιμοτζουβελίνη HAMP: (hepcidin): εψιδίνη TfR2:(transferrin receptor 2): υποδοχέας τρανσφερρίνης 2 FPN:(ferroportin): φερροπορτίνη

HJV είναι απολύτως απαραίτητες για τη ρύθμιση της εψιδίνης ανάλογα με τις ανάγκες σιδήρου. Ανεπάρκεια οποιασδήποτε από αυτές συνεπάγεται ελάττωση της HAMP και ανεξέλεγκτη ροή σιδήρου προς το πλάσμα, ένα μέρος του οποίου θα χρησιμοποιηθεί για ερυθροποίηση στον μυελό των οστών και τη σύνθεση μυοσφαιρίνης, ένα μέρος θα αποθηκευτεί στα ηπατοκύτταρα με τη μορφή φερριτίνης, ενώ ο υπόλοιπος σίδηρος θα παραμείνει στην κυκλοφορία του αίματος, αφού ο οργανισμός δεν διαθέτει αποτελεσματικό μηχανισμό αποβολής του. Ο πλεονάζων σίδηρος μεταφέρεται από την κυκλοφορία στα κύτταρα πολλών οργάνων, όπου προκαλεί οξειδωτική βλάβη. Στον τύπο 4, αν και η HAMP παράγεται φυσιολογικά ανάλογα με τα επίπεδα σιδήρου στην κυκλοφορία, η μεταλλαγμένη FPN συνεχίζει την απελευθέρωση σιδήρου στο πλάσμα, και η εικόνα είναι αυτή της αντίστασης στη δράση της HAMP (12). Πίνακας 1: Ταξινόμηση κληρονομικής αιμοχρωμάτωσης Γονίδιο

Χρωμόσωμα

Τρόπος κληρονομικότητας

Ηλικία έναρξης

Βαρύτητα

Ι

HFE

6 p21.3

αυτοσωμικός υπολειπόμενος

40-50 ετών

ήπια

ΙΙΑ

HJV

1 q21

αυτοσωμικός υπολειπόμενος

20-30 ετών

σοβαρή

ΙΙΒ

HAMP

19 q13.1

αυτοσωμικός υπολειπόμενος

20-30 ετών

σοβαρή

ΙΙΙ

TfR2

7 q22

αυτοσωμικός υπολειπόμενος

40-50 ετών

ενδιάμεση

ΙV

FPN

2 q32

αυτοσωμικός επικρατής

40-50 ετών

ήπια (↓TS)

Τύπος

Η αυξημένη εναπόθεση σιδήρου σε διάφορα όργανα μπορεί να προκαλέσει κίρρωση ήπατος και ηπατοκυτταρικό καρκίνο, μυοκαρδιοπάθεια, σακχαρώδη διαβήτη, επινεφριδιακή ανεπάρκεια, υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό, καθώς και χαλκόχροη χροιά δέρματος, τριχόπτωση, αδυναμία, λήθαργο, αταξία, αρθραλγίες. Εν τούτοις, με την έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση των ασθενών, σήμερα οι περισσότεροι μπορούν να είναι ασυμπτωματικοί ή να εμφανίζουν μόνον κόπωση, κακουχία, αρθραλγίες και ηπατομεγαλία (13). Στην κληρονομική αιμοχρωμάτωση, ο κορεσμός τρασφερρίνης (TS) είναι σχεδόν πάντοτε αυξημένος. Αργότερα, αρχίζουν να αυξάνουν τα επίπεδα φερριτίνης, αντανακλώντας την εναπόθεση της περίσσειας σιδήρου στους ιστούς. Παλαιότερα, η διάγνωση της αιμοχρωμάτωσης ετίθετο με τη βιοψία ήπατος με βάση την ανεύρεση περιπυλαίας εναπόθεσης σιδήρου, ίνωσης, και αυξημένης περιεκτικότητας σιδήρου στο ηπατικό παρέγχυμα. Σήμερα, όμως, για τη διάγνωση της νόσου χρησιμοποιούνται η μέτρηση του TS και της φερριτίνης, που είναι σχεδόν πάντα αυξημένα, και ακολουθεί μοριακός έλεγχος. Σημειώνεται ότι στον τύπο 4, ο TS μπορεί να είναι φυσιολογικός. Για την εκτίμηση του βαθμού της εναπόθεσης σιδήρου χρησιμοποιείται η μαγνητική τομογραφία ήπατος και καρδιάς αντί της βιοψίας ήπατος (13). Οι τακτικές αφαιμάξεις είναι ο πιο αποτελεσματικός τρόπος αντιμετώπισης όλων των τύπων αιμοχρωμάτωσης. Η θεραπεία αρχίζει όταν οι τιμές της φερριτίνης υπερβαίνουν τα φυσιολογικά επίπεδα. Δεν υπάρχει ομοφωνία ως προς τον τρόπο εφαρμογής της αφαίμαξης και τη διάρκεια της θεραπείας, ωστόσο στόχος είναι η δημιουργία μιας ελαφρά σιδηροπενικής κατάστασης, με ελάττωση της φερριτίνης σε επίπεδα <50 μg/l σε διάστημα 1-2 ετών. Αυτό, συνήθως, επιτυγχάνεται με την αφαίρεση 1 μονάδας αίματος (400-500 ml = 200-250 mg Fe) ανά εβδομάδα στους ενήλικες. Ακολουθεί θεραπεία συντήρησης με αφαίρεση 2-4 μονάδων αίματος ανά έτος, με στόχο τη διατήρηση επιπέδων φερριτίνης μεταξύ 50-100 μg/l (13,14). Ο μοριακός έλεγχος για το γονίδιο της αιμοτζουβελίνης (HJV) είναι απαραίτητος για τη διάγνωση της νεανικής αιμοχρωμάτωσης και πρωτίστως για την ανεύρεση της μετάλλαξης G320V, η οποία είναι η συχνότερη στη χώρα μας, καθώς και στην Κεντρική και Νοτιοανατολική

Νεανική αιμοχρωμάτωση τύπου 2Α

056 Ευρώπη. Ο έλεγχος των μελών της οικογένειας μπορεί να αποκαλύψει εγκαίρως και άλλους πάσχοντες και να τους προφυλάξει από απώτερες δυσμενείς συνέπειες με την κατάλληλη και έγκαιρη παρέμβαση. Ο ασθενής μας φαίνεται να ανταποκρίνεται ικανοποιητικά μέχρι στιγμής στη θεραπεία με μείωση των τιμών της φερριτίνης, χωρίς επιδείνωση των μετρήσεων σιδήρωσης σε ήπαρ και καρδιά. Η νεανική αιμοχρωμάτωση είναι η πλέον σοβαρή μορφή αιμοχρωμάτωσης και συνήθως έχει ταχεία εξέλιξη. Καίριας σημασίας είναι η εγρήγορση του κλινικού ιατρού, ώστε με τις πρώτες ενδείξεις να γίνει έγκαιρη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση και συνεπώς πρόληψη της μη αναστρέψιμης βλάβης των οργάνων.

Βιβλιογραφία

1. Franchini M. Hereditary iron overload: Update on pathophysiology, diagnosis, and treatment.

Amer J HematoI 2006; 81 (3): 202-209.

2. Papanikolaou G, Politou M, Roetto A, Bosio S, Sakelaropoulos N, Camaschella C, et al. Linkage to chromosome 1q in Greek families with juvenile hemochromatosis. Blood Cells Mol Dis 2001; 27:744-749.

3. Lanzara C, Roetto A, Daraio F, Rivard S, Ficarella R, Simard H, et al. The spectrum of hemojuvelin gene mutations in 1q-linked juvenile hemochromatosis. Blood 2004; 103: 4317-4321.

4. Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH, et al. Mutations in HFE2 cause iron overload in chromosome 1q-linked juvenile hemochromatosis. Nat Genet 2004; 36:77–82.

5. Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. Juvenile Hereditary Hemochromatosis. Gene Reviews 6. Lanktree MB, Sadikovic B, Waye JS, Levstik A, Lanktree BB, Yudin J, Crowther MA, Pare G, Adams PC. Clinical evaluation of a hemochromatosis next-generation sequencing gene panel. Eur J Haematol. 2016 Oct 18. doi: 10.1111/ejh.12820. [Epub ahead of print] 7. Wallace DF, Subramaniam VN. Non-HFE haemochromatosis. World J Gastroenterol 2007; 13: 4690-4698.

8. Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis-a new look at an old disease. N Engl J Med 2004; 350:2383–2397.

9. Hemochromatosis. In: Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. Baltimore: McKusickNathans Institute for Genetic Medicine; 2000 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/).

10. Limdi JK, Crampton JR. Hereditary hemochromatosis. Q J Med 2004; 97:315–324.

11. Andrews NC. Molecular control of iron metabolism. Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18:159-169.

12. Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis-a new look at an old disease. N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.

13. Pietrangelo A. Hereditary Hemochromatosis: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. Gastroenterology 2010; 139:393–408.

14. Alexander J, Kowdley KV Hereditary Hemochromatosis: Genetics, Pathogenesis, and Clinical Management. Ann Hepatol 2005; 4 (4): October-December:240-247.

057

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

058

Σύνδρομο Walker-Warburg: περιγραφή περίπτωσης Γεωργία Ζησιμοπούλου, Roser Pons, Νίκη Παρασκευοπούλου, Παναγιώτα Δροσάτου, Άννα Μεσσαριτάκη, Νίνα Μανωλάκη

Aλληλογραφία Γεωργία Ζησιμοπούλου Κωνσταντίνου Ασημακοπούλου 8, Αγία Παρασκευή, 15342, Αθήνα Τ. 6939613133 e-mail: dr_zis@yahoo.gr

Περίληψη:

Το σύνδρομο Walker-Warburg (WWS) είναι ένα σπάνιο γενετικό σύνδρομο που κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και χαρακτηρίζεται από διαταραχή γλυκοζυλίωσης της α-δυστρογλυκάνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση συγγενούς μυϊκής δυστροφίας και ανώμαλης νευρωνικής μετανάστευσης. Περιγράφεται η περίπτωση ενός κοριτσιού ηλικίας εννέα μηνών με μυϊκή υποτονία, λειεγκεφαλία τύπου 2, εκδηλώσεις από τους οφθαλμούς, υδροκέφαλο και αγενεσία του μεσολοβίου. Από τον γενετικό έλεγχο καταγράφεται νέα μετάλλαξη στο γονίδιο FKRP. Λέξεις κλειδιά: σύνδρομο Walker-Warburg, cobblestone λειεγκεφαλία, συγγενής μυϊκή δυστροφία, νευρωνική μετανάστευση, γλυκοζυλίωση α-δυστρογλυκάνης

Γεωργία Ζησιμοπούλου Νίκη Παρασκευοπούλου Παναγιώτα Δροσάτου Άννα Μεσσαριτάκη Νίνα Μανωλάκη Β΄ Παιδιατρική Κλινική, Γ.Ν. Παίδων “Η Αγία Σοφία” Roser Pons Α΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Γ.Ν. Παίδων “Η Αγία Σοφία”

CASE REPORT

059 Correspondence Dr. Georgia Zisimopoulou Konstantinou Asimakopoulou 8, Agia Paraskevi, Greece Τ. +306939613133 e-mail: dr_zis@yahoo.gr

Walker-Warburg syndrome: a case report Georgia Zisimopoulou, Roser Pons, Niki Paraskeuopoulou, Panagiota Drossatou, Anna Messaritaki, Nina Manolaki

Abstract: Walker-Warburg syndrome is a rare autosomal disorder, caused by defective gly-

cosylation of α-dystroglycan, which results in congenital muscular dystrophy and abnormal neuronal migration. We report the case of a 9-month old girl with muscular hypotonia, lissencephaly type II, ocular abnormalities in addition to other features including hydrocephalus and agenesis of the corpus callosum. Molecular analysis identified novel mutation in the FKRP gene.

Key words: syndrome Walker-Warburg, cobblestone lissencephaly, congenital muscular dystrophy, neuronal migration, glycosylation of a-dystroglycan.

Εισαγωγή

Το σύνδρομο Walker-Warburg (WWS) είναι μία σπάνια γενετική διαταραχή που κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και συνδυάζει την ύπαρξη λειεγκεφαλίας τύπου 2 (cobblestone), συγγενούς μυϊκής δυστροφίας, εκδηλώσεων από τους οφθαλμούς, συγγενούς υδροκεφάλου ή και άλλων εγκεφαλικών ή παρεγκεφαλιδικών δυσπλασιών. Οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων που συμμετέχουν στη γλυκοζυλίωση της α-δυστρογλυκάνης. Η ονομασία του οφείλεται σε δύο ερευνητές, τον A. Earl Walker (1) και τη Mette Warburg (2,3,4), οι οποίοι πρωτοστάτησαν στην περιγραφή των ιδιαίτερων κλινικών ευρημάτων του συνδρόμου, ενώ η Warburg πρότεινε και τον τύπο της κληρονομικότητας. Το σύνδρομο έχει παγκόσμια γεωγραφική κατανομή, ενώ, σύμφωνα με μία έρευνα στη Βορειοανατολική Ιταλία, η συχνότητά του υπολογίζεται σε 1.2 ανά 100.000 γεννήσεις (5).

Περιγραφή περίπτωσης

Georgia Zisimopoulou Niki Paraskeuopoulou Panagiota Drossatou Anna Messaritaki Nina Manolaki 2nd Department of Pediatrics, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Goudi, Athens, Greece Roser Pons 1st Department of Pediatrics, University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Goudi, Athens, Greece

Κορίτσι 9 μηνών εισήχθη στην κλινική λόγω εμπυρέτου και βήχα από τριημέρου. Κατά την εισαγωγή είχε αδύναμο κλάμα και στηθακουστικά ευρήματα βρογχιολίτιδας, χωρίς σημεία αναπνευστικής δυσχέρειας. Το παιδί είχε ασύμμετρο κρανίο και έφερε κοιλιοπεριτοναϊκή βαλβίδα δεξιά. Είχε, επίσης, μικροφθαλμία και καταρράκτη άμφω, πιο εκσεσημασμένα δεξιά. Έκδηλη ήταν η έντονη μυϊκή υποτονία, με αδυναμία στήριξης της κεφαλής και πλήρη έκταση των άνω και κάτω άκρων, ενώ τα τενόντια αντανακλαστικά ήταν καταργημένα (εικόνα 1). Από την κλινική εξέταση των λοιπών συστημάτων δεν προέκυψαν άλλα παθολογικά ευρήματα. Τα σωματομετρικά του στοιχεία (βάρος σώματος 5230gr, μήκος σώματος 62 cm, περίμετρος κεφαλής 40 cm) βρίσκονταν <3η εκατ. Θέση. Είναι το πρώτο παιδί φαινοτυπικά υγιών γονέων, Σύρων προσφύγων, που είναι πρώτα εξαδέλφια. Το παιδί γεννήθηκε στην Τουρκία, όπου και χειρουργήθηκε τη 2η ημέρα της ζωής του λόγω συγγενούς υδροκεφάλου. Έκτοτε αναφέρονται πολλαπλές νοσηλείες κυρίως λόγω λοιμώξεων του αναπνευστικού. Σε ηλικία 8 μηνών εμφάνισε το πρώτο επεισόδιο σπασμών και από τότε βρισκόταν σε αγωγή με φαινοβαρβιτάλη. Από τον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώθηκε ήπια αύξηση των τρανσαμινασών (SGOT 98 U/l, SGPT 47 U/l) και αύξηση της CK (3892 U/l). Στην MRI εγκεφάλου διαπιστώθηκε εικόνα πλήρους αγυρίας με προβολή του φλοιού στην υποκείμενη λευκή ουσία, εύρημα συμβατό με λειεγκεφαλία τύπου ΙΙ (cobblestone) (εικόνα 2), καθώς και δυσγενεσία του μεσολοβίου, διεύρυνση της μεσοημισφαιρικής γραμμής, παρουσία κυστικού μορφώματος της μέσης γραμμής (εικόνα 3)

Σύνδρομο Walker-Warburg

060 και διάταση της τρίτης και των πλαγίων κοιλιών (εικόνα 4). Ο συνδυασμός της cobblestone λειεγκεφαλίας, της υψηλής CK, του υδροκεφάλου και των ανωμαλιών από τους οφθαλμούς έθεσε ισχυρά την υποψία του συνδρόμου Walker-Warburg. Για τον λόγο αυτό έγινε γονιδιακός έλεγχος στην Ιταλία (FM Santorelli, IRCCS Stella Maris Foundation, Pisa) από τον οποίο επιβεβαιώθηκε ότι το βρέφος είναι ομοζυγώτης για τη μετάλλαξη c.34G>C και p.Ala12Pro του FKRP γονιδίου, η οποία δεν έχει καταγραφεί ποτέ στο παρελθόν.

Συζήτηση

Το σύνδρομο Walker-Warburg ανήκει στις α-δυστρογλυκανοπάθειες με κύριο χαρακτηριστικό τη βαριά κλινική προσβολή σε μυϊκό σύστημα, ΚΝΣ και οφθαλμούς. Η δυστρογλυκάνη υπάρχει στο σαρκείλημμα των σκελετικών μυών ως τμήμα του συμπλόκου γλυκοπρωτεινών δυστροφίνης (DGC). Συντίθεται αρχικά ως προπεπτίδιο κωδικοποιούμενη από το γονίδιο DAG1 και κατά τη μετα-μεταφραστική διαδικασία διασπάται σε α και β δυστρογλυκάνη. Η α-δυστρογλυκάνη είναι εξωκυττάρια πρωτεϊνη και συνδέεται με πρωτείνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας όπως η λαμινίνη, η αγκρίνη και η περλεκάνη, ενώ η β-δυστρογλυκάνη έχει ένα κύριο διαμεμβρανικό τμήμα και ένα μικρότερο κυτταροπλασμικό και συνδέεται εξωκυτταρίως με την α-δυστρογλυκάνη και ενδοκυτταρίως με τον κυτταροσκελετό (6). Δημιουργείται έτσι ένας συνδετικός κρίκος μεταξύ εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας και κυτταροσκελετού προσφέροντας δομική σταθερότητα στο μυϊκό ιστό. Προκειμένου όμως να επιτευχθεί η σύνδεση της α-δυστρογλυκάνης με τη λαμινίνη απαιτείται η παρουσία ενός τετρασακχαρίτη στο μόριο αυτής, του NeuAcα2, 3Galβ1, 4GlcNAcβ1, 2Manα1-Ο-Ser/Thr (7). Οποιαδήποτε διαταραχή σε αυτή τη διαδικασία της Ο-γλυκοζυλίωσης περιγράφεται ως α-δυστρογλυκανοπάθεια και εκδηλώνεται ως συγγενής μυϊκή δυστροφία, με το σύνδρομο WalkerWarburg να αποτελεί τη βαρύτερη μορφή και να χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη βαριάς μυϊκής υποτονίας ήδη από τη νεογνική ηλικία. Έχουν περιγραφεί 18 γονίδια, μεταλλάξεις των οποίων οδηγούν σε διαταραχή της Ο-γλυκοζυλίωσης, τα κυριότερα από τα οποία είναι POMT1 (στο 20% ασθενών), POMT2, POMGNT1, FΚΤΝ, FKRP και LARGE (6,7,8,9,10). Καθένα από αυτά δεν σχετίζεται με ένα μόνο σύνδρομο α-δυστρογλυκανοπάθειας. Έτσι, το WWS μπορεί να οφείλεται σε μετάλλαξη και σε άλλα γονίδια πλην του FKRP, ενώ μεταλλάξεις στο γονίδιο FKRP μπορεί να οδηγήσουν και σε άλλα σύνδρομα α-δυστρογλυκανοπάθειας με ηπιότερο κλινικό φαινότυπο. Στο ΚΝΣ, κατά παρόμοιο τρόπο, στα ποδοκύτταρα των αστροκυττάρων η α-δυστρογλυκάνη γλυκοζυλιώνεται και συνδέεται με πρωτείνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας συμμετέχοντας στη δημιουργία της αφοριστικής γλοίας. Η αφοριστική γλοία μαζί με τις μήνιγγες παίζει τον ρόλο ανατομικού φραγμού κατά τη διάρκεια της νευρωνικής μετανάστευσης, η οποία συμβαίνει μεταξύ της 7ης και 20ης εμβρυϊκής εβδομάδας, εμποδίζοντας την έξοδο των νευρώνων που μεταναστεύουν στον υπαραχνοειδή χώρο. Διαταραχή στην Ο-γλυκοζυλίωση οδηγεί στη δημιουργία ελλιπούς φραγμού, επιτρέποντας τη μετανάστευση των νευρώνων στον υπαραχνοειδή χώρο με αποτέλεσμα την ανώμαλη αρχιτεκτονική του εγκεφαλικού φλοιού με τα χαρακτηριστικά της λειεγκεφαλίας τύπου 2 ή cobblestone (δίκην λιθόστρωτου) (9,11).

Εικόνα 1: Βρέφος 9 μηνών με Walker-Warburg syndrome

Εικόνα 2: MRI εγκεφάλου Εικόνα πλήρους αγυρίας, με προβολή του φλοιού στην υποκείμενη λευκή ουσία (cobblestone λειεγκεφαλία)

Οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου περιλαμβάνουν τη βαριά ψυχοκινητική καθυστέρηση με ή χωρίς την ύπαρξη επιληψίας. Άλλες εγκεφαλικές δυσπλασίες, οι οποίες μπορεί να συνυπάρχουν, είναι: η ύπαρξη υδροκεφάλου στην πλειονότητα των περιπτώσεων, εστιακής ή γενικευμένης παρεγκεφαλιδικής δυσπλασίας, η σημαντική υπο-μυελίνωση της λευκής ουσίας, η υποπλασία ή η αγενεσία του μεσολοβίου, η ινιακή εγκεφαλοκήλη, και η δυσπλασία Dandy-Walker (7,11). Οι εκδηλώσεις από τους οφθαλμούς ποικίλλουν. Μπορεί να υπάρχει προσβολή είτε του προσθίου θαλάμου με καταρράκτη, μικροκορία, μικροφθαλμία, δυσπλασίες του φακού, είτε του οπισθίου θαλάμου με δυσπλασία ή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή ατροφία του οπτικού νεύρου. Μπορεί, επίσης, να συνυπάρχουν ανωμαλίες του ουροποιογεννητικού, κρυψορχία, λαγώχειλος ή υπερωϊοσχιστία. (12)

Εικόνα 3: MRI εγκεφάλου Δυσγενεσία μεσολοβίου, διεύρυνση της μεσοημισφαιρικής σχισμής και παρουσία κυστικού μορφώματος της μέσης γραμμής

061 Συντομογραφίες:

WWS: σύνδρομο Walker-Warburg MRI: μαγνητική τομογραφία CK: κρεατινοφωσφοκινάση DAG1: Dystrophinassociated glycoprotein 1 POMT1: O-mannosyltransferase 1 protein POMT2: O-mannosyltransferase 2 protein POMGT1: O-mannose beta-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase protein FKTN: Fukutin protein FKRP: Fukutin-related protein LARGE: Acetylglucosaminyltransferase -like protein

Για να τεθεί η διάγνωση του WWS, απαιτούνται 4 από τα εξής 5 κριτήρια: α) συγγενής μυϊκή δυστροφία με χαρακτηριστικά διαταραχής γλυκοζυλίωσης της α-δυστρογλυκάνης, β) υψηλά επίπεδα κρεατινο-φωσφοκινάσης, γ) εκδηλώσεις από τους οφθαλμούς στον πρόσθιο ή οπίσθιο θάλαμο, δ) διαταραχές τύπου νευρωνικής μετανάστευσης με λειεγκεφαλία τύπου 2 και υδροκέφαλο, ε) δυσπλασίες παρεγκεφαλίδας ή εγκεφαλικού στελέχους (7). Τα διαγνωστικά αυτά κριτήρια έχουν σημασία, επειδή γονιδιακή επιβεβαίωση μπορεί να υπάρξει μόνο σε ποσοστό 32%-50% των ασθενών (9). Η Διαφορική διάγνωση θα γίνει από τις λοιπές α-δυστρογλυκανοπάθειες και, κυρίως, από τη Muscle-Eye-Brain disease (MEB και τη Fukuyama congenital muscular dystrophy (FCMD,) οι οποίες έχουν ηπιότερες κλινικές εκδηλώσεις, τη Merosin-deficient congenital muscular dystrophy type 1C (MDC1C), και άλλες συγγενείς μυϊκές δυστροφίες, οι οποίες δεν έχουν εκδηλώσεις από το ΚΝΣ και τους οφθαλμούς (12).

H θεραπεία είναι υποστηρικτική και περιλαμβάνει χορήγηση αντιεπιληπτικής αγωγής, χειρουργική αντιμετώπιση του υδροκεφάλου ή της εγκεφαλοκήλης, τοποθέτηση ρινογαστρικού καθετήρα ή γαστροστομία για τη σίτιση του ασθενούς, και φυσικοθεραπεία για την αποφυγή συγκάμψεων (7). Η πρόγνωση του συνδρόμου είναι βαριά με την πλειονότητα των πασχόντων να καταλήγουν μέχρι την ηλικία των 3 ετών. Για τον λόγο αυτό, σε οικογένειες που έχουν ήδη αποκτήσει παιδί με WWS, είναι απαραίτητη η γενετική συμβουλευτική. Η πιθανότητα απόκτησης επόμενου παιδιού με το σύνδρομο είναι 25%. Προγεννητικός έλεγχος σε επόμενη κύηση επιβάλλεται. Γονιδιακά μπορεί να τεθεί η διάγνωση μόνο όταν πρόκειται για γνωστή μετάλλαξη. Εναλλακτικά, το εμβρυϊκό υπερηχογράφημα μπορεί να εντοπίσει την ύπαρξη του υδροκεφάλου ήδη από τη 13η εμβρυϊκή εβδομάδα και την ύπαρξη ινιακής εγκεφαλοκήλης από τη 18η εβδομάδα. MRI εγκεφάλου θα γίνει, αν υπάρχουν παθολογικά ευρήματα στο υπερηχογράφημα, αλλά η ύπαρξη αγυρίας ή παχυγυρίας μπορεί να εκτιμηθεί μετά την 22η εμβρυϊκή εβδομάδα, διότι ο φλοιός του εγκεφάλου έχει φυσιολογικά “λεία” επιφάνεια έως και την 20η εβδομάδα (7,13). Στην περίπτωση του βρέφους που περιγράφεται υπήρχαν τα χαρακτηριστικά της συγγενούς μυϊκής δυστροφίας με συνοδά ευρήματα τις σοβαρές εγκεφαλικές και οφθαλμικές δυσπλασίες. Η εντόπιση του κλινικού φαινοτύπου οδήγησε στην καταγραφή μιας νέας μετάλλαξης στο FKRP γονίδιο και επιβεβαίωσε τη διάγνωση, χωρίς να απαιτηθεί η διενέργεια μυϊκής βιοψίας.

Βιβλιογραφία

Εικόνα 4: Μεγάλη διάταση του κοιλιακού συστήματος

1.Walker AE. Lissencephaly. Arch Neurol Psychiat 1942; 48: 13-29.

2.Warburg M. The heterogeneity of microphthalmia in the mentally retarded. Birth Defects Orig Art Ser1971; 7: 136-154.

3.Warburg M. Heterogeneity of congenital retinal non-attachment, falciform folds and retinal dysplasia. A guide to genetic counseling. Hum Herd 1976; 26: 137-148.

4.Warburg M. Hydrocephaly, congenital retinal nonattachment and congenital falciform fold.

Am J Ophthalmol 1978; 85: 88-94.

5.Mostacciuolo ML, Miorin M, Martinello F, Angelini C, Perini P, Trevisan CP. Genetic epidemiology of congenital muscular dystrophy in a sample from the north-east Italy. Hum Genet 1996; 97: 277-279.

6.Barresi R, Campbell KP. Dystroglycan: from biosynthesis to pathogenesis of human disease. J Cell Sci 2006; 119: 199-207.

7.Vajsar J, Schachter H. Walker-Warburg syndrome. Orphanet J Rare Dis 2006; 1: 29.

8.Van Reeuwijk J, Brunner HG, Van Bokhoven H. Glyc-O-genetics of Walker-Warburg syndrome. Clin Genet 2004; 67: 281-289.

9.Devisme L, Bouchet C, Gonzales M, Alanio E, Bazin A, Bessieres B, et al. Cobblestone lissencephaly: neuropathological subtypes and correlations with genes of dystroglycanopathies. Brain 2012; 135: 469-482.

Σύνδρομο Walker-Warburg

062 10.Bouchet-Seraphin C, Vuillaumier-Barrot S, Seta N. Dystroglycanopathies: About numerous genes involved in glycosylation of one single glycoprotein. J Neuromuscul Dis 2015; 2: 27-38.

11.Myshrall TD, Moore S, Ostendorf AP, Satz JS, Kowalczyk T, Nguyen H, et al. Dystroglycan on radial glia endfeet is required for pial basement membrane integrity and columnar organization of the developing cerebral cortex. J Neuropathol Exp Neurol 2012; 71(12): 1047-1063.

12.Falsaperla R, Pratico AD, Ruggieri M, Parano E, Rizzo R, Corsello G et al. Congenital muscular dystrophy: from muscle to brain. Ital J Pediatr 2016; 42:78.

13. Low AS, Lee SL, Tan AS, Chan DK, Chan LL. Difficulties with prenatal diagnosis of the Walker-Warburg syndrome. Acta Radiol 2005; 46(6): 645-651.

063

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

064

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

Σ

τ ους πρώτους έξι μήνες της Υπηρεσίας Υπαίθρου βρέθηκα στο “Αγροτικόν Ιατρείον Καστελλίων Φωκίδος-Παρνασσίδος”. Ένα πανέμορφο χωριό στους πρόποδες του Παρνασσού. Από αυτούς τους έξι μήνες μόνο οι δύο μπορούσαν να υπολογιστούν στην ειδικότητα της παθολογίας που κάναμε τότε, για έναν χρόνο, πριν αρχίσουμε την παιδιατρική. Μετά πήγα στην Παθολογική Κλινική του Νοσοκομείου Κορίνθου όπου εργάστηκα για άλλους έξι μήνες. Οι έξι της Κορίνθου υπολογίζονταν ακέραιοι. Τελικά έξι και δύο οκτώ, μου έλειπαν τέσσερις μήνες. Βρήκα μια θέση στην Παθολογική Κλινική του Κ.Θ.Ψ.Π.Α (Κρατικόν Θεραπευτήριον Ψυχικών Παθήσεων Αθηνών), κοινώς “Δαφνί”. Διορίστηκα και για να μην χάνουμε χρόνο μου έδωσαν στο χέρι τον διορισμό μου να πιάσω άμεσα δουλειά. Όταν πήγα στο Νοσοκομείο ο διοικητικός Διευθυντής, αφού κοίταξε καλά τα έγγραφα του διορισμού, μου είπε ότι με αυτά δεν μπορεί να μου επιτρέψει να εργαστώ διότι ο διορισμός μου δεν είχε την υπογραφή του Υπουργού. Με συμβούλεψε λοιπόν να πάω στο Υπουργείο και να τους πω να βάλει την υπογραφή του ο Υπουργός. Όταν πήγα στην αρμόδια υπηρεσία του Υπουργείου μου είπαν ότι δεν χρειάζεται η υπογραφή του Υπουργού, αφού τα έχει υπογράψει ο Υφυπουργός και με ξαναέστειλαν στο νοσοκομείο. Τα μετέφερα στον διευθυντή και αυτός μου απάντησε επαναλαμβάνοντας ότι δεν μπορεί να με δεχτεί χωρίς την υπογραφή του υπουργού. Τελικά επειδή είχα αρχίσει να εκνευρίζομαι του πρότεινα να πάρει ο ίδιος, μπροστά μου, το Υπουργείο για να συνεννοηθούν μια και από ότι πίστευα δεν ήμουν μπαλάκι του πινγκ πονγκ. Πράγματι τους πήρε και άρχισε ένας τηλεφωνικός καυγάς, έβγαλε νόμους και κανόνες και μόλις έκλεισε εκνευρισμένος το τηλέφωνο μου είπε την αρχική του θέση ότι χωρίς υπογραφή Υπουργού δεν με αφήνει να εργαστώ. Ξαναπήγα στο Υπουργείο και όταν εξέφρασα την αγανάκτηση μου έντονα, με διαβεβαίωσαν οτι δεν πρέπει να ανησυχώ και ότι θα κάνουν ένα έγγραφο στο οποίο θα υπογράψει ο Υπουργός ότι δεν πρέπει να υπογράψει! Οι μέρες πέρναγαν, εγώ πηγαινοερχόμουν και το χαρτί δεν ετοιμαζόταν. Τελικά ζήτησα ακρόαση από τον Υπουργό. Έναν πραγματικά θαυμάσιο και ευγενικό άνθρωπο. Όταν συναντηθήκαμε του είπα αυτολεξεί πως περιμένω επί δύο περίπου μήνες “να υπογράψει ένα έγγραφο που δεν πρέπει να υπογράψει”. Απορημένος μου απήντησε “δεν σας καταλαβαίνω γιατρέ μου” για να πάρει την απάντηση “ούτε και εγώ καταλαβαίνω”. Τότε ρώτησε τον υπάλληλο που ήταν δίπλα του “τι λέει ο γιατρός;” και φυσικά εκείνος του είπε ότι εγώ τα λέω σωστά, εξηγώντας του την περίπτωση. Ο κύριος Υπουργός με κοίταξε με ένα βλέμμα που έδειχνε στενοχώρια, ίσως ακόμα και ντροπή. Έδωσε εντολή να φέρουν άμεσα τα χαρτιά και την επομένη μέρα έπιασα δουλειά. Το περιστατικό αυτό μπορεί να φαίνεται αστείο, μπορεί να προκαλεί οργή ή αγανάκτηση και είμαι βέβαιος πως πολλοί από εσάς, αγαπητοί συνάδελφοι, έχετε ζήσει παρόμοιες καταστάσεις. Έτσι, ανάμεσα σε διορισμούς, σε περιόδους αμισθίας, χάναμε πολύτιμο χρόνο από τη ζωή μας κάτι που όταν έρχονται τα χρόνια της σύνταξής μας πικραίνει ακόμα περισσότερο μια και ο χρόνος αυτός δεν μετράει. ΣΤΕΛΙΟΣ ΑΝΤΩΝΙΑΔΗΣ

BETWEEN COLLEAGUES

065

ΒΙΒΛΙΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ

066

“Από μακριά μια μουσική” της Αφροδίτης Κοΐδου Στην τόσο ρηχή από συναίσθημα εποχή μας το να διαβάζει κανείς ποίηση γραμμένη από αυτά που υπάρχουν στο υποσυνείδητο μιας ευαίσθητης ποιήτριας είναι κάτι μάλλον σπάνιο. Νομίζω πως ο βαθμός της σπανιότητας αυξάνει όταν η συγγραφέας των ποιημάτων τυχαίνει να είναι και μια διακεκριμένη οφθαλμίατρος, εξειδικευμένη στην όραση των μικρών παιδιών (Διευθύντρια στην Παιδοοφθαλμολογική Κλινική του Νοσοκομείου Παίδων “Η Αγία Σοφία”). Όλοι έχουμε στα βάθη της ψυχής μας αποθηκευμένες θετικές και αρνητικές εμπειρίες η δυσκολία βρίσκετε στο πόσο καλά και με ποιο τρόπο μπορούμε να τις εκφράσουμε.

Έλα στον ύπνο μου νωρίς απόψε σαν κλέφτης έμπα στ’ όνειρο κρυφά της προσδοκίας τα άνθη όλα κόψε κάντα στεφάνι στα άσπρα μου μαλλιά Η Αφροδίτη εκφράζεται με την ποίηση γράφοντας θαυμάσια ποιήματα (είναι έφορος της Ελληνικής Εταιρείας Ιατρών Λογοτεχνών). Το συναίσθημα και ο ρομαντισμός συνήθως έχουν ως συντρόφους την αναπόληση και τη μελαγχολία. Τη μελαγχολία του χρόνου που περνά, τη θλίψη για όλα αυτά που χάθηκαν, τα όνειρα που βγήκαν όλα πλάνες, όπως θα έλεγε και ο μέγιστος, παγκόσμιας ποιητής μας, ο Καβάφης. Η Κική Δημουλά σε ένα ποίημα της λέει: “Όλα πριν, κάτι άλλο ήταν ευχάριστο”. Και πολύ νομίζω πως έτσι είναι. Τα ποιήματα της Αφροδίτης με άγγιξαν ιδιαίτερα ίσως γιατί και εγώ εμφορούμαι από τα ίδια συναισθήματα και πολύ συχνά κλαίω ψυχικά, “τα θαμπωμένα μάτια μου που κλαίνε δίχως δάκρυα”, για ότι δεν ξαναγυρνά: νιάτα, ομορφιά, αγάπες, έρωτες, μαζί με όλα τα αγαπημένα πρόσωπα που χάθηκαν.

Η νιότη έφυγε και δεν σε περιμένει μάταια θα ψάχνεις τ’ όνειρο να βρεις και μια βιγκόνια στο μπαλκόνι μαραμένη απομεινάρι άλλης εποχής θα σου θυμίσει τις βραδιές όταν λουλούδια μάζευες στην ποδιά μου αγκαλιές και το μικρό το σπίτι γέμιζες τραγούδια. Τώρα στο ξερό χώμα της θα κλαίς.

CASE REPORT

067 Το βιβλίο είναι μικρό, με δεκαπέντε μόνο ποιήματα, ποτέ όμως δεν πίστεψα πως, κυρίως στην ποίηση, η ομορφιά βρίσκετε στην ποσότητα. Εξάλλου είναι γνωστές οι απόψεις μου για τα σύντομα κείμενα και τα ολιγόστιχα ποιήματα πιστεύοντας ακράδαντα στο “Μεγάλο βιβλίο - μεγάλη ανία” του Καλλίμαχου που έζησε τον 3ο π.Χ. αιώνα. Ένα αξιανάγνωστο βιβλίο, από τις “Εκδόσεις Παρέμβαση”, που το διάβασα πολλές φορές, κυρίως τις νύχτες, στις ώρες της μόνιμης αϋπνίας μου, τότε που οι σκιές παίρνουν άλλες διαστάσεις και εμφανίζονται τα φαντάσματα.

ΣΤΕΛΙΟΣ ΑΝΤΩΝΙΑΔΗΣ

www.e-child.gr