Παιδιατρική | Τόμος 78 • Τεύχος 2 • Απρίλιος - Μάιος - Ιούνιος 2015

Παιδιατρική

Τόµος 78 Τεύχος 2 Απρίλιος Μάιος Ιούνιος 2015

Τριµηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Paediatriki Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society

Volume 78 Number 2 April May June 2015

150

Παιδιατρική

Τόμος 78 | Τεύχος 2 | Aπρίλιος - Μάιος - Ιούνιος 2015

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Περιεχόμενα 154

ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ

158

ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΑΡΘΡΟ - ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Αναθεώρηση των κριτηρίων Jones για τη διάγνωση του ρευματικού πυρετού. Η συμβολή της διευρυμένης χρήσης υπερηχοκαρδιογραφίας Γώγου Μαρία, Κεϊβανίδου Αναστασία, Γιαννόπουλος Ανδρέας

166

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Γενετική προδιάθεση για παιδική παχυσαρκία και εξατομικευμένη διατροφική παρέμβαση Γκούσκου Καλλιόπη, Μαρκάκη Αναστασία, Θεοδοσίου Θεοδόσιος, Ηλιόπουλος Αριστείδης

176

Σεξουαλική αντικειμενικοποίηση παιδιών και εφήβων: sexualization Α. Τσίτσικα, Β. Δημητρακοπούλου

188

Άλγη αύξησης Βασιλοπούλου Ν. Μαρία, Τσολιά Μαρία

202

Κροσσοπάθειες: Ο κεντρικός ρόλος των πρωτογενών κροσσών σε ευρύ φάσμα νοσημάτων Ψώνη Σταυρούλα, Φρυσίρα Έλενα

220

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ Eπιπολασμός απλής και κεντρικής παχυσαρκίας εφήβων ηλικίας 15 ετών στην Ελλάδα: Αποτελέσματα από τη μελέτη ADONUT Γραμματικοπούλου Μαρία, Πουλημενέας Δημήτριος, Γεροθανάση Κωνσταντίνα, Κυρανάς Ευστράτιος, Τσίγγα Μαρία & Ομάδα Εργασίας ADONUT

Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Γ. Σ. Βαρλάμης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

151

Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

234

Πρώιμες μεταβολές αμινοξέων σε βαρέως πάσχοντα παιδιά εξαρτώμενες από τη βαρύτητα της νόσου Ταβλαδάκη Θεονύμφη, Σπανάκη Άννα Μαρία, Δημητρίου Ελένη, Παπακωνσταντίνου Ευάγγελος, Μπριασούλης Γεώργιος

246

Δίκτυα φροντίδας - πρόνοιας παιδιών δημοτικού με προβλήματα ακοής. Βαθμός ικανοποίησης των γονέων Μπρεδάκη Μαρία, Κτενά Δανάη, Μπαρμπούνη Αναστασία, Κορνάρου Ελένη

256

Απουσία υποτροπών και αποτελεσματική πρόληψη επιπλοκών της δευτεροπαθούς αιμοσιδήρωσης με τη χρήση του deferasirox στις κακοήθειες της παιδικής ηλικίας Νικολάου Μιχαέλα, Κτενά Γιούλη, Ζαμπογιάννης Αρχοντής, Αθανασιάδου Αναστασία, Βλαχόπουλος Σπύρος, Λάμπρου Γεώργιος, Αδαμάκη Μαρία, Μοσχόβη Μαρία

266

Προοπτική μελέτη ενός νέου score αξιολόγησης για τη διάγνωση οξείας σκωληκοειδίτιδας σε παιδιά Τζωρτζοπούλου Αδελαΐς, Γιαμαρέλου Παναγιώτα, Μιχαήλ-Στράντζια Αικατερίνη, Πασσαλίδης Αλέξανδρος

152

Paediatriki

Volume 78 | Number 2 | April - May - June 2015

Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society

Contents 154

SHORT ABSTRACTS

158

STATE OF THE ART - REVIEW ARTICLE Revision of the jones criteria for the diagnosis of acute rheumatic fever. The contribution of the widespread use of echocardiography Maria Gogou, Anastasia Keivanidou, Andreas Giannopoulos

166

REVIEW ARTICLES Genetic predisposition and personalized nutritional intervention for childhood obesity Kalliopi Gkouskou, Anastasia Markaki, Theodosios Theodosiou, Aristides Eliopoulos

176

Sexualization of children and adolescents A. Tsitsika, V. Dimitrakopoulou

188

Growing pains Maria N. Vasilopoulou, Maria Tsolia

202

Ciliopathies: The central role of primary cilia in a wide disease spectrum Stavroula Psoni, Helena Fryssira

220

ORIGINAL ARTICLES Prevalence of simple and abdominal obesity among 15 year old adolescents in Greece: results from the ADONUT study Maria Grammatikopoulou, Dimitrios Poulimeneas, Konstantina Gerothanasi, Efstratios Kiranas, Maria Tsigga & ADONUT Study Group

President A. Constantopoulos Editorial board Director G. S. Varlamis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

153

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Ν. Psychiko Tel.: +302107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Annual subscription All foreign countries: US$50

234

Early changes of amino acids in critical ill children dependent on disease severity Theonymfi Tavladaki, Anna Maria Spanaki, Helen Dimitriou, EvaggelosPapakonstantinou, George Briassoulis

246

Networks of primary care and welfare for deaf primary school children.

Parents’ satisfaction Bredaki Maria, Ktena Danai, Barbouni Anastasia, Kornarou Eleni

256

Νο Relapse And Effective Prevention Of Complications of Secondary Hemosiderosis with Iron Chelation With Deferasirox In Childhood Malignancies Μicaela Nicolaou, Yiouli P. Ktena, Archontis Zampogiannis, Anastasia Athanasiadou, Spiros Vlahopoulos, George Lambrou, Maria Adamaki, Maria Moschovi

266

Α prospective evaluation new scoring system for diagnosis of acute appendicitis in children Adelais Tzortzopoulou, Panagiota Giamarelou, Aikaterini Michail-Strantzia, Alexandros Passalidis

154

ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΑΡΘΡΟ - ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Αναθεώρηση των κριτηρίων Jones για τη διάγνωση του ρευματικού πυρετού. Η συμβολή της διευρυμένης χρήσης υπερηχοκαρδιογραφίας Γώγου Μαρία, Κεϊβανίδου Αναστασία, Γιαννόπουλος Ανδρέας Η συχνότητα του ρευματικού πυρετού μειώνεται διεθνώς, εξαιρώντας τις αναπτυσσόμενες χώρες, αλλά η νόσος επιμένει να υφίσταται και να αποτελεί υπολογίσιμη αιτία επίκτητης καρδιοπάθειας στα παιδιά και στην ενηλικίωση τους. Η ευρύτατη διαγνωστική χρήση της υπερηχοκαρδιογραφίας δημιούργησε την ανάγκη αναθεώρησης των κλασικών διαγνωστικών κριτηρίων του Jones. Την εξέλιξη αυτή παρουσιάζουν στον έλληνα παιδίατρο οι Γώγου και συν. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Γενετική προδιάθεση για παιδική παχυσαρκία και εξατομικευμένη διατροφική παρέμβαση Γκούσκου Καλλιόπη, Μαρκάκη Αναστασία, Θεοδοσίου Θεοδόσιος, Ηλιόπουλος Αριστείδης Οι Γκούσκου και συν δημοσιεύουν μια ακόμη σημαντική μελέτη για την παιδική παχυσαρκία, με σκοπό την παρουσίαση των γενετικών παραγόντων που καθορίζουν εξατομικευμένεες διατροφικές παρεμβάσεις. Πραγματοποίησαν, επίσης, πιλοτική ανάλυση σε δείγμα 24 παιδιών με συγκεκριμένους πολυμορφισμούς, με αισιόδοξα αποτελέσματα. Σεξουαλική αντικειμενικοποίηση παιδιών και εφήβων: sexualization Α. Τσίτσικα, Β. Δημητρακοπούλου Ο όρος “σεξουαλικοποίηση” είναι νέος σχετικά όρος, που αναφέρεται στη σεξουαλική διαφοροποίηση του έφηβου και την ατομική του επιλογή, η οποία μπορεί να επηρεάζεται από κοινωνικούς παράγοντες. Οι κυρίες Τσίτσικα και Δημητρακοπούλου πραγματεύονται το σύγχρονο αυτό θέμα διεξοδικά στην παρούσα ανασκόπηση, εντοπίζοντας το μέγεθος του προβλήματος ως κοινωνικού φαινομένου, ιδιαίτερα στα έφηβα κορίτσια. Άλγη αύξησης Βασιλοπούλου Ν. Μαρία, Τσολιά Μαρία Σημαντικό θέμα για τον παιδίατρο στην καθημερινή πράξη είναι τα άλγη των άκρων, κυρίως των κάτω άκρων. Πρωτεύουσα θέση από πλευράς συχνότητας έχουν τα γνωστά ως “άλγη αύξησης” που ανησυχούν τόσο τα παιδιά όσο και τους γονείς τους. Στην εκτεταμένη μεν, ολοκληρωμένη όμως, ανασκόπηση, οι κυρίες Βασιλοπούλου και Τσολιά ενημερώνουν με κάθε λεπτομέρεια ως προς τις σύγχρονες απόψεις παραθέτοντας πλούσια διεθνή και ελληνική βιβλιογραφία. Το άρθρο αυτό αποτελεί ταυτόχρονα ένα κλασικό οδηγό διαφορικής διάγνωσης των αλγών των άκρων στην παιδική και εφηβική ηλικία. Κροσσοπάθειες: Ο κεντρικός ρόλος των πρωτογενών κροσσών σε ευρύ φάσμα νοσημάτων Ψώνη Σταυρούλα, Φρυσίρα Έλενα Η δυναμική ανάπτυξη της Ιατρικής Γενετικής δίνει ένα ισχυρό εργαλείο στη γενετική συμβουλευτική για σειρά παθήσεων που οφείλονται σε διαταραχή σχηματισμού ή λειτουργίας των κροσσών καθώς και στη διαχείριση των ασθενών και των οικογενειών τους. Οι κυρίες Ψώνη και Φρυσίρα δημοσιεύουν μια ευρεία ανασκόπηση του νέου αυτού - και με τεράστιο ενδιαφέρον - κεφαλαίου της Ιατρικής και ειδικότερα της Γενετικής και της Παιδιατρικής, λόγω

155

SHORT ABSTRACTS της πρώιμης έναρξης των εν λόγω παθήσεων. Οι κροσσοπάθειες αποτελούν σήμερα την αιχμή της βασικής και της κλινικής έρευνας διεθνώς. ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ Eπιπολασμός απλής και κεντρικής παχυσαρκίας εφήβων ηλικίας 15 ετών στην Ελλάδα: Αποτελέσματα από τη μελέτη ADONUT Γραμματικοπούλου Μαρία, Πουλημενέας Δημήτριος, Γεροθανάση Κωνσταντίνα, Κυρανάς Ευστράτιος, Τσίγγα Μαρία & Ομάδα Εργασίας ADONUT Η παχυσαρκία είναι “νόσος” με επιβαρύνσεις στη λειτουργία όλων των συστημάτων. Από την ώρα που η παχυσαρκία αντιμετωπίστηκε ως “νόσος”, διεθνώς, πολλές μελέτες έχουν συνδράμει στη διευκρίνιση της αιτιολογίας της, αλλά και στην τεράστια σημασία της πρόληψης της από την παιδική ηλικία. Η ελληνική βιβλιογραφία δεν υστερεί σημαντικά στον τομέα αυτό. Αντίθετα, έχουν δημοσιευτεί πολύ αξιόλογες μελέτες και η “Παιδιατρική” σεμνύνεται ότι δέχτηκε και δέχεται με μεγάλη ευχαρίστηση μελέτες στο αντικείμενο αυτό. Στην παρούσα βραβευμένη πανελλήνια μελέτη οι Γραμματικοπούλου και οι συνεργάτες της δημοσιεύουν τα συμπεράσματα από μια πολύ αξιόλογη δουλειά που σκοπό της ήταν η διευκρίνιση του επιπολασμού της παχυσαρκίας σε έφηβους 15 ετών στη χώρα μας. Πρώιμες μεταβολές αμινοξέων σε βαρέως πάσχοντα παιδιά εξαρτώμενες από τη βαρύτητα της νόσου Ταβλαδάκη Θεονύμφη, Σπανάκη Άννα Μαρία, Δημητρίου Ελένη, Παπακωνσταντίνου Ευάγγελος, Μπριασούλης Γεώργιος Θέμα εκτεταμένης έρευνας κατά την τελευταία δεκαετία είναι η μελέτη του μεταβολισμού των αμινοξέων σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς, που δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως, ενώ τίθεται σε αμφισβήτηση η επάρκεια της πρωτεϊνικής και μόνον ενίσχυσης του ασθενούς. Οι Ταβλαδάκη και συν προέβησαν σε μελέτη των επιπέδων αμινοξέων στο πλάσμα σε ασθενείς με βαριά κλινική και μεταβολική κατάσταση και κάνουν σύγκριση με επίπεδα των ίδιων αμινοξέων σε υγιή παιδιά και έφηβους < 18 ετών. Στη συζήτησή τους οι συγγραφείς ανασκοπούν σύντομα το σημαντικό αυτό θέμα. Δίκτυα φροντίδας - πρόνοιας παιδιών δημοτικού με προβλήματα ακοής. Βαθμός ικανοποίησης των γονέων Μπρεδάκη Μαρία, Κτενά Δανάη, Μπαρμπούνη Αναστασία, Κορνάρου Ελένη Η κώφωση, ειδικά στα παιδιά, αποτελεί μια δύσκολη κατάσταση που επηρεάζει γενικά ολόκληρη τη ζωή τους, λόγω της δυσμενούς επίδρασης στην αυτοεκτίμησή τους. Οι κυρίες Μπρεδάκη και συν διερεύνησαν, με ανώνυμο ερωτηματολόγιο, την αποτελεσματικότητα των δικτύων φροντίδας παιδιών με προβλήματα ακοής, καθώς και το βαθμό ικανοποίησης των γονέων τους και παρουσιάζουν και συζητούν τα ενδιαφέροντα συμπεράσματά τους, καταλήγοντας σε συγκεκριμένες προτάσεις. Απουσία υποτροπών και αποτελεσματική πρόληψη επιπλοκών της δευτεροπαθούς αιμοσιδήρωσης με τη χρήση του deferasirox στις κακοήθειες της παιδικής ηλικίας Νικολάου Μιχαέλα, Κτενά Γιούλη, Ζαμπογιάννης Αρχοντής, Αθανασιάδου Αναστασία, Βλαχόπουλος Σπύρος, Λάμπρου Γεώργιος, Αδαμάκη Μαρία, Μοσχόβη Μαρία Είναι γνωστή η δευτεροπαθής αιμοσιδήρωση ως επιπλοκή των συχνών μεταγγίσεων αίματος

156 καθώς και η δυσμενής επίδρασή της στην κατάσταση κυρίως του μυοκαρδίου και του ήπατος. Ειδικά όμως στις κακοήθειες, το νεοπλασματικό κύτταρο χρησιμοποιεί τον σίδηρο για τον πολλαπλασιασμό του και συνεπώς είναι ευνόητο ότι προστίθεται κίνδυνος υποτροπών. Αλλά και η χορήγηση των χηλικών παραγόντων αποκτά ξεχωριστό και επίκαιρο ενδιαφέρον. Οι Νικολάου Μιχαέλα και συν μελέτησαν σε υπολογίσιμο αριθμό ασθενών την επίδραση της προληπτικής χορήγησης deferasirox και στο άρθρο αυτό εκθέτουν και συζητούν τα αποτελέσματά τους. Προοπτική μελέτη ενός νέου score αξιολόγησης για τη διάγνωση οξείας σκωληκοειδίτιδας σε παιδιά Τζωρτζοπούλου Αδελαΐς, Γιαμαρέλου Παναγιώτα, Μιχαήλ-Στράντζια Αικατερίνη, Πασσαλίδης Αλέξανδρος Στην ενδιαφέρουσα αυτή προοπτική μελέτη οι Τζωρτζοπούλου και οι συνεργάτες της αξιολογούν ένα νέο σύστημα βαθμολόγησης που περιλαμβάνει 9 κλινικοεργαστηριακές παραμέτρους, με σκοπό την ακόμη μεγαλύτερη διευκόλυνση του κλινικού γιατρού στη διάγνωση της οξείας σκωληκοειδίτιδας και στην απόφαση για άμεση χειρουργική επέμβαση.

ΕΞΕΡΕΥΝΩΝΤΑΣ ΤΗΝ ΕΠΙΣΤΗΜΗ ΤΩΝ ΑΙΣΘΗΣΕΩΝ ΣΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΥΓΕΙΩΝ ΒΡΕΦΩΝ Σύμφωνα με έγκυρες και καινοτόμες έρευνες, η πολυαισθητηριακή διέγερση, δηλαδή η ταυτόχρονη διέγερση της αφής, της όσφρησης, της ακοής ή/και της όρασης, ωφελεί την κοινωνική, συναισθηματική, γνωστική και σωματική ανάπτυξη των βρεφών.

Η πολυαισθητηριακή διέγερση αυξάνει την εγρήγορση στα πρόωρα βρέφη6 Αλλαγή στην Εγρήγορση (%)

100

Επιπλέον οφέλη: - Αυξάνει την ποσότητα σίτισης μητρικού γάλακτος - Συμβάλλει στην νωρίτερη αποχώρηση από το μαιευτήριο (1,6 εβδομάδες)

80 60 40

33.4

30.1

20 7.8

11.1

29.1 14.8

0 Εβδομάδα 1

Εβδομάδα 2 Εβδομάδα 3

Πολυαισθητηριακή διέγερση

Τυπική φροντίδα πρόωρων βρεφών

Προσαρμογή από τους White-Traut, et al. 2002

Η διέγερση πολλαπλών αισθήσεων στέλνει σήματα στον εγκέφαλο που ενισχύουν τις νευρωνικές διεργασίες για τη μάθηση. Έρευνες έχουν δείξει ότι η συστηματική πολυαισθητηριακή διέγερση προσφέρει υγιή αναπτυξιακά οφέλη στα μωρά, όπως μείωση του στρες στα υγιή και πρόωρα μωρά3,4 και καλύτερη ποιότητα και ποσότητα ύπνου στα υγιή μωρά,5 καθώς και μεγαλύτερη αύξηση του σωματικού βάρους η οποία οδήγησε σε νωρίτερη έξοδο από το μαιευτήριο στα πρόωρα βρέφη.6

Η πολυαισθητηριακή διέγερση, δηλαδή το τι αισθάνεται, βλέπει, ακούει και μυρίζει ένα βρέφος κάθε στιγμή, προωθεί τη μακρόχρονη διατήρηση των συναπτικών συνδέσεων κατά την ανάπτυξη του εγκεφάλου. 1 Οι καθημερινές εμπειρίες στη ζωή ενός μωρού μπορεί να αναπτύξουν και να διεγείρουν τις αισθήσεις του και να παρέχουν στους γονείς την ευκαιρία να καλλιεργήσουν την ικανότητα του μωρού τους να μαθαίνει, να σκέφτεται, να αγαπά και να αναπτύσσεται. Το μπάνιο και το μασάζ είναι μια ιδανική ευκαιρία για να δημιουργήσετε μια πολυαισθητηριακή εμπειρία. Η ώρα του μπάνιου αποτελεί μια ευκαιρία για μεγαλύτερη επαφή δέρμα με δέρμα (διέγερση αφής)7 και άμεση οπτική επαφή,8 καθώς και για να έρθει το μωρό σε επαφή με νέες υφές, εικόνες, ήχους και μυρωδιές που μπορεί να διεγείρουν την αφή, την όραση, την όσφρηση και την ακοή του. Η όσφρηση, για παράδειγμα, συνδέεται άμεσα με τη συναισθηματική μνήμη,9 άρα η μυρωδιά της μαμάς μπορεί να ηρεμήσει ένα μωρό που κλαίει,10 ενώ ένα ευχάριστο άρωμα την ώρα του μπάνιου έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει τη χαλάρωση τόσο του μωρού όσο και του γονέα.7 Η μετατροπή του μπάνιου σε καθημερινή συνήθεια βελτιώνει τον ύπνο5 % μεταβολής σε σχέση με τη βάση αναφοράς

Ο εγκέφαλος ενός μωρού δημιουργεί μέχρι και 1.800.000 νέες συναπτικές συνδέσεις ανά δευτερόλεπτο και οι εμπειρίες ενός μωρού θα καθορίσουν ποιες θα διατηρηθούν.1 Η πολυαισθητηριακή διέγερση, δηλαδή το τι αισθάνεται, μυρίζει, ακούει και βλέπει ένα μωρό, συμβάλλει στην προώθηση της μακρόχρονης διατήρησης των συναπτικών συνδέσεων.1 Η διέγερση είναι απαραίτητη από τα πρώτα στάδια ανάπτυξης ενός βρέφους διότι μέσα στα 3 πρώτα χρόνια της ζωής του, υπάρχει ταχεία ανάπτυξη των περισσότερων νευρικών οδών του εγκεφάλου που υποστηρίζουν την επικοινωνία, την κατανόηση, την κοινωνική ανάπτυξη και τη συναισθηματική ευημερία.2

10%

6.2%

5% 0%

3% 0% -2%

-5%

-10%

Βάση αναφοράς Εβδομάδα 2 Ομάδα ελέγχου

Μια καθημερινή συνήθεια που περιλαμβάνει ένα ζεστό μπάνιο, το οποίο ακολουθείται από απαλό μασάζ με μια ήπια ενυδατική κρέμα αποτελεί μια επιστημονικά τεκμηριωμένη και απλή συμπεριφορική παρέμβαση για την βελτίωση της ποιότητας και της ποσότητας του ύπνου στα μωρά.5 Η ώρα του μπάνιου αποτελεί μια ιδανική ευκαιρία για να δημιουργήσουμε μια ενισχυμένη πολυαισθητηριακή εμπειρία.

Όταν η ώρα του μπάνιου είναι μέρος μιας καθημερινής συνήθειας, τα οφέλη αποδεδειγμένα συμβάλλουν στη δημιουργία ενός οικείου και λιγότερο αγχωτικού περιβάλλοντος για το μωρό και τους γονείς.5 Αν και η επιστήμη έχει σημειώσει πρόοδο στην κατανόηση των μακροπρόθεσμων οφελών της πολυαισθητηριακής διέγερσης, χρειάζεται περισσότερος χρόνος, προκειμένου οι έρευνες αυτές να μεταφραστούν σε καθημερινή πρακτική. Η ενθάρρυνση των γονέων να θεωρούν την καθημερινή συνήθεια, δηλαδή το μπάνιο και το μασάζ, ως μια ευκαιρία πολυαισθητηριακής διέγερσης, μπορεί να δημιουργήσει εμπειρίες που μπορεί να συμβάλουν στην υγιή ανάπτυξη ενός μωρού.

-1%

Εβδομάδα 3

Χρήση προϊόντων σε 3 στάδια, πριν την ώρα του ύπνου

Προσαρμογή από τους Mindell, et al. 2009

ΣΑΣ ΤΟ ΠΑΡΟΥΣΙΑΖΕΙ ΤΟ

Παραπομπές: 1. Eliot L. What’s Going On in There? How the Brain and Mind Develop in the First Five Years of Life. New York, NY: Bantam Books; 1999. 2. UNICEF/World Health Organization. Integrating Early Childhood Development (ECD) Activities Into Nutrition Programmes in Emergencies. Why, What and How [guidance note]. 2014:1-16. 3. Hernandez-Reif M, Diego M, Field T. Preterm infants show reduced stress behaviors and activity after 5 days of massage therapy. Infant Behav Dev. 2007;30(4):557-561. 4. White-Traut RC, Schwertz D, McFarlin B, Kogan J. Salivary cortisol and behavioral state responses of healthy newborn infants to tactile-only and multisensory interventions. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2009;38:22-34. 5. Mindell JA, Telofski LS, Wiegand B, Kurtz ES. A nightly bedtime routine: impact on sleep in young children and maternal mood. Sleep. 2009;32(5):599-606. 6. White-Traut RC, Nelson MN, Silvestri JM, et al.

Effect of auditory, tactile, visual, and vestibular intervention on length of stay, alertness, and feeding progression in preterm infants. Dev Med Child Neurol. 2002;44:91-97. 7. Field T, Cullen C, Largie S, Diego M, Schanberg S, Kuhn C. Lavender bath oil reduces stress and crying and enhances sleep in very young infants. Early Hum Dev. 2008;84(6):399-401. 8. Farroni T, Csibra G, Simion F, Johnson MH. Eye contact detection in humans from birth. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(14):9602-9605. 9. Herz RS. A naturalistic analysis of autobiographical memories triggered by olfactory visual and auditory stimuli. Chem Senses. 2004;29(3):217-224. 10. Sullivan RM, Toubas P. Clinical usefulness of maternal odor in newborns: soothing and feeding preparatory responses. Biol Neonate. 1998;74(6):402-408.

©Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. 2015

ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΑΡΘΡΟ - ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

158

Αναθεώρηση των κριτηρίων Jones για τη διάγνωση του ρευματικού πυρετού. Η συμβολή της διευρυμένης χρήσης υπερηχοκαρδιογραφίας

Aλληλογραφία Μαρία Γώγου Δημητρίου Νίκα 44, 60100, Κατερίνη e-mail: mariaangogou@ gmail.com

Μαρία Γώγου, Αναστασία Κεϊβανίδου, Ανδρέας Γιαννόπουλος

Περίληψη

Παρόλο που η συχνότητα του ρευματικού πυρετού έχει μειωθεί τις τελευταίες δεκαετίες, παραμένει σημαντική αιτία επίκτητης καρδιοπάθειας στην παιδική ηλικία και παρουσιάζει μια ιδιαιτέρως ανισότιμη γεωγραφική κατανομή. Παράλληλα, η ευρεία χρήση της υπερηχοκαρδιογραφίας έχει αναδείξει περιπτώσεις υποκλινικής καρδίτιδας σε ασθενείς που δεν παρουσίαζαν κλινικά ευρήματα. Το 2015 η ομάδα εργασίας της American Heart Association τροποποίησε τα κλασσικά κριτήρια Jones για τη διάγνωση του ρευματικού πυρετού διακρίνοντας τον πληθυσμό σε χαμηλού και μέσου-υψηλού κινδύνου και εντάσσοντας την υποκλινική καρδίτιδα στα μείζονα κριτήρια της νόσου. Λέξεις κλειδιά: ρευματικός πυρετός, αναθεωρημένα κριτήρια, υποκλινική καρδίτιδα

Μαρία Γώγου Αναστασία Κεϊβανίδου Ανδρέας Γιαννόπουλος Παιδοκαρδιολογική Μονάδα, Β’ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ

REVIEW ARTICLES

159 Correspondence Μaria Gogou Dimitriou Nika 44, 60100, Κaterini e-mail: mariaangogou@ gmail.com

Revision of the jones criteria for the diagnosis of acute rheumatic fever.

The contribution of the widespread use of echocardiography Maria Gogou, Anastasia Keivanidou, Andreas Giannopoulos

Abstract

Although rheumatic fever has declined in incidence over the past decades, this disease remains an important cause of acquired cardiovascular morbidity in childhood and presents a very disproportionate geographic distribution. Besides, the increasing use of cardiac ultrasound has revealed subclinical carditis in many cases of children diagnosed with rheumatic fever without clinical findings of carditis. On this basis, in 2015 the American Heart Association’s Council on Cardiovascular Disease in the Young and its Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease Committee revised the classical Jones criteria for the diagnosis of Rheumatic Fever defining populations as low-risk or moderate-/high-risk and including Doppler echocardiography findings of carditis in major criteria.

Keywords: rheumatic fever, revised criteria, subclinical carditis

Εισαγωγή

Maria Gogou Anastasia Keivanidou Andreas Giannopoulos Unit for Pediatric Cardiology, 2nd Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA

Η συχνότητα του ρευματικού πυρετού έχει μειωθεί δραματικά στο Δυτικό Κόσμο τις τελευταίες δεκαετίες χάρη στην ευρεία χρήση αντιβιοτικών και στην αυξημένη ευαισθησία της ιατρικής κοινότητας. Ωστόσο, παραμένει μια από τις βασικότερες αιτίες επίκτητης καρδιοπάθειας στην παιδική ηλικία μαζί με τη νόσο Kawasaki και συνεπάγεται σημαντική νοσηρότητα και μακροχρόνια προφύλαξη που εκτείνεται και μετά την ενηλικίωση του παιδιού(1). Είναι αναμενόμενο, λοιπόν, η σωστή διάγνωσή του να είναι θέμα υψηλού ενδιαφέροντος για τον παιδίατρο. Σκοπός του παρόντος άρθρου είναι να παρουσιάσει τα αναθεωρημένα κριτήρια Jones που εισηγήθηκε η ομάδα εργασίας της American Heart Association το 2015 σε σύγκριση με τα κλασσικά κριτήρια Jones, δίνοντας έμφαση στις τροποποιήσεις που έγιναν, στους λόγους που οδήγησαν σε αυτές αλλά και στη συμβολή της υπερηχοκαρδιογραφίας στην ανάδειξη περιπτώσεων υποκλινικής καρδίτιδας.

Κριτήρια Jones: Ιστορική αναδρομή

Τα κριτήρια Jones αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της διάγνωσης του οξέος αλλά και υποτροπιάζοντος ρευματικού πυρετού. Διατυπώθηκαν για πρώτη φορά το 1944. Οι σημαντικότερες αναθεωρήσεις τους έλαβαν χώρα το 1992 και το 2000 από την American Heart Association, ενώ το 2001 ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας τα τροποποίησε όσον αφορά τη διάγνωση υποτροπών(2,3). Τα μέχρι τώρα χρησιμοποιούμενα κριτήρια διακρίνονται σε μείζονα και ελάσσονα και περιλαμβάνουν τα εξής: Μείζονα: 1. Κλινικά προφανής καρδίτιδα 2. Χορεία 3. Πολυαρθρίτιδα 4. Πολύμορφο ερύθημα 5. Υποδόρια οζίδια και Ελάσσονα: 1. Κλινικά (πυρετός >38,5o C, αρθραλγία) 2. Εργαστηριακά (παράταση του PR με βάση την ηλικία, Τ.Κ.Ε.≥60mm, CRP≥3mg/ dl). Για τη διάγνωση του πρώτου επεισοδίου απαιτούνται 2 μείζονα ή 1 μείζον και 2 ελάσσονα κριτήρια και επιπρόσθετα απόδειξη προηγηθείσας στρεπτοκοκκικής λοίμωξης (πρόσφατη οστρακιά, τεκμηριωμένη στρεπτοκοκκική φαρυγγίτιδα, υψηλός τίτλος αντιστρεπτοκοκκικών αντισωμάτων). Αντίθετα, για την υποτροπή του ρευματικού πυρετού αρκούν, σύμφωνα με τον

Αναθεώρηση των κριτηρίων Jones για τη διάγνωση του ρευματικού πυρετου

160 Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, 2 ελάσσονα κριτήρια και επιπρόσθετα απόδειξη προηγηθείσας πρόσφατης στρεπτοκοκκικής λοίμωξης. Σε περίπτωση συνύπαρξης κλινικής καρδίτιδας και χορείας δεν απαιτείται απόδειξη για προηγηθείσα στρεπτοκοκκική λοίμωξη(4).

Περιορισμοί Α. Γεωγραφική κατανομή Η χρήση των προαναφερθέντων κριτηρίων συνοδεύεται από ορισμένους περιορισμούς. Οι βασικότεροι σχετίζονται με τη γεωγραφική κατανομή της νόσου, καθώς και με τη συνεχώς αυξανόμενη χρήση της υπερηχοκαρδιογραφίας. Όσον αφορά τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά της νόσου, ο ρευματικός πυρετός παρουσιάζει μια ανισότιμη γεωγραφική κατανομή. Ειδικότερα, στην Ευρώπη, τη Βόρειο Αμερική και σε άλλες ανεπτυγμένες χώρες η συχνότητα του ρευματικού πυρετού έχει ελαττωθεί κατακόρυφα, προϊόν της ευρείας χρήσης αντιβιοτικών, της βελτίωσης των συνθηκών διαβίωσης και της προαγωγής των συστημάτων υγείας με αποτέλεσμα η εμφάνιση της νόσου να παίρνει τη μορφή σποραδικών κρουσμάτων(5). Σε περιοχές με διαθέσιμα επιδημιολογικά στοιχεία χαμηλή θεωρείται η συχνότητα του ρευματικού πυρετού, όταν είναι <2 περιπτώσεις ανά 100.000 παιδιών ηλικίας 5-14 ετών ανά έτος. Ωστόσο, διαφορές στη συχνότητα έχουν περιγραφεί και εντός της ίδιας χώρας και αφορούν κοινωνικοοικονομικές διαφορές μεταξύ των κατοίκων. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η Αυστραλία όπου, ενώ γενικά η συχνότητα του ρευματικού πυρετού είναι χαμηλή, σε επίπεδα παρόμοια με αυτά που απαντώνται στις χώρες του Δυτικού Κόσμου, η συχνότητά του μεταξύ των αυτοχθόνων κατοίκων είναι μία από τις υψηλότερες παγκοσμίως (153-380 κρούσματα ανά 100.000 κατοίκους ανά έτος στο ηλικιακό φάσμα 5-14 ετών)(6,7). Επειδή, όμως, σε πληθυσμούς με ιδιαιτέρως αυξημένη συχνότητα αυξάνεται η πιθανότητα για άτυπες κλινικές εκδηλώσεις, η Καρδιολογική Εταιρεία της Αυστραλίας το 2012 είχε εισηγηθεί τη διαφοροποίηση των κριτηρίων διάγνωσης με βάση τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου στον εκάστοτε πληθυσμό (χαμηλού-μέσου-υψηλού κινδύνου), ώστε να αποφευχθεί η υπερδιάγνωση σε χαμηλού κινδύνου πληθυσμούς και αντίστοιχα η υποδιάγνωση σε πληθυσμιακές ομάδες υψηλού κινδύνου(8). Στο σημείο αυτό αξίζει να γίνει ιδιαίτερη αναφορά στην προσβολή των αρθρώσεων στο ρευματικό πυρετό. Η τυπική μορφή αρθρίτιδας στο ρευματικό πυρετό περιλαμβάνει την αυτοπεριοριζόμενη μεταναστευτική πολυαρθρίτιδα των αρθρώσεων των άνω και κάτω άκρων. Ωστόσο, μελέτες δείχνουν ότι σε πληθυσμούς με υψηλή συχνότητα ρευματικού πυρετού (Αυστραλία, Ινδία) η άσηπτη μονοαρθρίτιδα έχει παρατηρηθεί σε ποσοστό 16%-18% επιβεβαιωμένων κρουσμάτων ρευματικού πυρετού(9). Παράλληλα, σύμφωνα με τους Merino και συν. (1991) και Kocak και συν. (2000) παιδιατρικοί ασθενείς με μεταστρεπτοκοκκική αρθρίτιδα παρουσίασαν στο μέλλον επεισόδιο/α ρευματικού πυρετού, γεγονός που μπορεί να αναθεωρήσει την αρχική διάγνωση(10,11). Β. Υποκλινική καρδίτιδα Παράλληλα, σύμφωνα με τα μέχρι τώρα κριτήρια η διάγνωση της καρδίτιδας έπρεπε να είναι κλινική και να περιλαμβάνει την ακρόαση φυσήματος χαρακτηριστικού για ανεπάρκεια της μιτροειδούς ή της αορτικής βαλβίδας. Ωστόσο, η ολοένα και αυξανόμενη χρήση της υπερηχοκαρδιογραφίας έχει αναδείξει την ύπαρξη περιπτώσεων υποκλινικής καρδίτιδας στο ρευματικό πυρετό, δηλαδή περιπτώσεων προσβολής της μιτροειδούς και αορτικής βαλβίδας χωρίς την ύπαρξη χαρακτηριστικών ακροαστικών ευρημάτων(12). Υπερηχογραφικά ευρήματα οξείας προσβολής των βαλβίδων που ανευρίσκονται σε ασθενείς με ρευματικό πυρετό περιλαμβάνουν τα εξής: διάταση του βαλβιδικού δακτυλίου, επιμήκυνση των τενόντιων χορδών, ρήξη των τενόντιων χορδών και ανεπάρκεια της βαλβίδας, πρόπτωση και οζώδη εμφάνιση των γλωχίνων, καθώς και μειωμένη κινητικότητά τους. Η επασβέστωση των γλωχίνων, όπως και οι συμφύσεις μεταξύ τους αποτελούν χρόνιες βαλβιδικές αλλοιώσεις και δεν απαντώνται στην οξεία φάση της νόσου(13). Συνολικά στη βιβλιογραφία έχουν ανευρεθεί 25 ερευνητικές εργασίες στις οποίες παρουσιάζεται η ύπαρξη υποκλινικής καρδίτιδας σε ασθενείς διεγνωσμένους με ρευματικό πυρετό χωρίς,

161 όμως κλινικά ευρήματα καρδίτιδας. Οι συγκεκριμένες έρευνες διεξήχθησαν κατά τα έτη 19942013 και ο πληθυσμός τους κυμαινόταν από 22 έως 786 άτομα. Η επίπτωση της υποκλινικής καρδίτιδας στις παραπάνω μελέτες κυμαινόταν από 0% (σε 1 μόνο μελέτη) έως και 53%(1437). Δεδομένων των ευρημάτων αυτών η American Heart Association συστήνει τη διενέργεια υπερηχογραφικής μελέτης καρδιάς με Doppler σε όλες τις περιπτώσεις διεγνωσμένου ή και ύποπτου ρευματικού πυρετού, ακόμη και χωρίς να υπάρχουν κλινικά ευρήματα καρδίτιδας(12).

Αναθεωρημένα κριτήρια

Τα αναθεωρημένα κριτήρια του 2015 παρουσιάζονται στον Πίνακα 1(12). Οι βασικές τους διαφορές από τα προηγούμενα κριτήρια συνοψίζονται στα εξής: i) Γίνεται διάκριση πληθυσμών χαμηλού και μέσου-υψηλού κινδύνου και ορισμένα κριτήρια (προσβολή αρθρώσεων, δείκτες φλεγμονής) διαφοροποιούνται ανάλογα με την ομάδα που ανήκει ο ασθενής ii) Η πολυαρθραλγία ορίζεται ως μείζον κριτήριο για τη διάγνωση ρευματικού πυρετού σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου και ως έλασσον κριτήριο σε πληθυσμούς χαμηλού κινδύνου. Η μονοαρθρίτιδα και η μονοαρθραλγία ορίζονται στα μείζονα και ελάσσονα κριτήρια αντίστοιχα σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου. iii) Τίθενται χαμηλότερα όρια πυρετού και Τ.Κ.Ε. στα ελάσσονα κριτήρια μεταξύ ασθενών υψηλού κινδύνου για ρευματικό πυρετό iv) Η διαπιστωμένη με υπερηχογράφημα καρδιάς καρδίτιδα (προσβολή μιτροειδούς/αορτικής βαλβίδας) εντάσσεται στα μείζονα κριτήρια, ακόμη και αν δε συνοδεύεται από κλινικά ευρήματα καρδίτιδας. v) Δεν παρατηρούνται μεταβολές στα υπόλοιπα μείζονα και ελάσσονα κριτήρια. vi) Για τη διάγνωση υποτροπής του ρευματικού πυρετού αρκούν πλέον και 3 ελάσσονα κριτήρια.

Συμπεράσματα

Η τροποποίηση των κριτηρίων του Jones αναμένεται να αυξήσει την ευαισθησία και την ειδικότητα όσον αφορά τη διάγνωση ρευματικού πυρετού και είναι ενδεικτική του βαθμού της επίδρασης που ασκεί η ολοένα και συχνότερη χρήση σύγχρονων ιατρικών τεχνολογιών στην προσέγγιση νόσων των οποίων η διάγνωση θεωρούνταν κλινική. Έμφαση πρέπει να δοθεί στη διαφορική διάγνωση των υπερηχογραφικών ευρημάτων καρδίτιδας από άλλες οντότητες, όπως οι συγγενείς δυσπλασίες των βαλβίδων ή η ενδοκαρδίτιδα. Πίνακας 1: Aναθεωρημένα κριτήρια Jones (American Heart Association, 2015) για τη διάγνωση του ρευματικού πυρετού. Για τη διάγνωση του πρώτου επεισοδίου απαιτούνται 2 μείζονα ή 1 μείζον και 2 ελάσσονα, ενώ για τη διάγνωση υποτροπών 2 μείζονα ή 1 μείζον και 2 ελάσσονα ή 3 ελάσσονα ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ Χαμηλού κινδύνου

Μέσου-υψηλού κινδύνου

1. Καρδίτιδα (κλινική ή/και υποκλινική)*

1. Καρδίτιδα (κλινική ή/και υποκλινική)*

2. Πολυαρθρίτιδα

2. Πολυαρθρίτιδα ή μονοαρθρίτιδα ή πολυαρθραλγία**

3. Χορεία

3. Χορεία

4. Μεταναστευτικό ερύθημα

4. Μεταναστευτικό ερύθημα

5. Υποδόρια οζίδια

5. Υποδόρια οζίδια

Αναθεώρηση των κριτηρίων Jones για τη διάγνωση του ρευματικού πυρετου

162 Πίνακας 1: Aναθεωρημένα κριτήρια Jones (American Heart Association, 2015) για τη διάγνωση του ρευματικού πυρετού. Για τη διάγνωση του πρώτου επεισοδίου απαιτούνται 2 μείζονα ή 1 μείζον και 2 ελάσσονα, ενώ για τη διάγνωση υποτροπών 2 μείζονα ή 1 μείζον και 2 ελάσσονα ή 3 ελάσσονα ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ Χαμηλού κινδύνου

Μέσου-υψηλού κινδύνου

1. Πολυαρθραλγία**

1. Μονοαρθραλγία**

2. Πυρετός ≥38,5ο C

2. Πυρετός ≥38ο C

3. Τ.Κ.Ε.≥60mm την 1η ώρα ή/και CRP≥3mg/dl

3. Τ.Κ.Ε.≥30mm την 1η ώρα ή/και CRP≥3mg/dl

4. Παράταση διαστήματος PR με βάση την ηλικία

4. Παράταση διαστήματος PR με βάση την ηλικία

*Η διάγνωση της υποκλινικής καρδίτιδας βασίζεται σε υπερηχογραφικά ευρήματα που περιγράφονται στο κείμενο. **Οι εκδηλώσεις από τις αρθρώσεις μπορούν να θεωρηθούν είτε μείζονα είτε ελάσσονα κριτήρια αλλά στον ίδιο ασθενή μπορούν να ενταχθούν μόνο σε μία από τις δύο κατηγορίες.

Βιβλιογραφία

1. Seckeler MD, Hoke TR. The worldwide epidemiology of acute rheumatic fever and rheumatic heart disease. Clin Epidemiol 2011, 3:67-84 2. Ferrieri P; Jones Criteria Working Group. Proceedings of the Jones Criteria workshop. Circulation 2002, 106:2521-3 3. Dajani AS, Ayoub E, Bierman FZ, Bisno AL, Denny FW, Durack DT, et al. Special Writing Group of the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young of the American Heart Association. Guidelines for the diagnosis of rheumatic fever: Jones criteria, 1992 update [published correction appears in JAMA. 1993 ,269:476]. JAMA. 1992, 268:2069–73 4. Burke RJ, Chang C. Diagnostic criteria of acute rheumatic fever. Autoimmun Rev 2014, 13:503-7 5. Markowitz M. The decline of rheumatic fever: role of medical intervention: Lewis W. Wannamaker Memorial Lecture. J Pediatr 1985, 106:545–50 6. Milne RJ, Lennon DR, Stewart JM, Vander Hoorn S, Scuffham PA. Incidence of acute rheumatic fever in New Zealand children and youth. J Paediatr Child Health 2012,48:685–69145 7. Parnaby MG, Carapetis JR. Rheumatic fever in indigenous Australian children. J Paediatr Child Health 2010, 46:527–33 8. Atatoa-Carr P, Lennon D, Wilson N; New Zealand Rheumatic Fever Guidelines Writing Group. Rheumatic fever diagnosis, management, and secondary prevention: a New Zealand guideline. N Z Med J 2008, 121:59–69 9. Carapetis JR, Currie BJ. Rheumatic fever in a high incidence population: the importance of monoarthritis and low grade fever. Arch Dis Child 2001, 85:223–7 10. Merino Muñoz R, Viota Losada F, Sancho Madrid B, Castro Gussoni C, García-Consuegra Molina J. Rheumatic fever and post-streptococcal arthritis: clinical review. An Esp Pediatr 1991, 35:239–42 11.Koçak G, Imamoğlu A, Tutar HE, Atalay S, Türkay S. Poststreptococcal reactive arthritis: clinical course and outcome in 15 patients. Turk J Pediatr 2000, 42:101–4 12. Gewitz MH, Baltimore RS, Tani LY, Sable CA, Shulman ST, Carapetis J, et al. American Heart Association Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Revision of the jones criteria for the diagnosis of acute rheumatic Fever in the era of Doppler echocardiography: a scientific statement from the

163 american heart association. Circulation 2015, 131:1806-18 13. Reményi B, Wilson N, Steer A, Ferreira B, Kado J, Kumar K, et al. World Heart Federation criteria for echocardiographic diagnosis of rheumatic heart disease: an evidence-based guideline.

Nat Rev Cardiol 2012, 9:297–309 14. Vijayalakshmi IB, Vishnuprabhu RO, Chitra N, Rajasri R, Anuradha TV. The efficacy of echocardiographic criterions for the diagnosis of carditis in acute rheumatic fever. Cardiol Young 2008, 18:586–92 15. Ozdemir O, Işik S, Abaci A, Hizli S, Akelma AZ, Kişlal FM, et al. Silent enemy in acute rheumatic fever: subclinical carditis. Turk Kardiyol Dern Ars 2011, 39:41–6 16. Cann MP, Sive AA, Norton RE, McBride WJ, Ketheesan N. Clinical presentation of rheumatic fever in an endemic area. Arch Dis Child 2010, 95:455–7 17. Beg A, Sadiq M. Subclinical valvulitis in children with acute rheumatic fever. Pediatr Cardiol 2008, 29:619–23 18. Caldas AM, Terreri MT, Moises VA, Silva CM, Len CA, Carvalho AC, et al. What is the true frequency of carditis in acute rheumatic fever? A PROSPECTIVE clinical and Doppler blind study of 56 children with up to 60 months of follow-up evaluation. Pediatr Cardiol 2008, 29:1048–53 19. Rayamajhi A, Sharma D, Shakya U. Clinical, laboratory and echocardiographic profile of acute rheumatic fever in Nepali children. Ann Trop Paediatr 2007, 27:169–77 20. Ozer S, Hallioğlu O, Ozkutlu S, Celiker A, Alehan D, Karagöz T. Childhood acute rheumatic fever in Ankara, Turkey. Turk J Pediatr 2005, 47:120–4 21.Panamonta M, Chaikitpinyo A, Kaplan EL, Pantongwiriyakul A, Tassniyom S, Sutra S. The relationship of carditis to the initial attack of Sydenham’s chorea. Int J Cardiol 2004, 94:241–8 22. Ozkutlu S, Hallioglu O, Ayabakan C. Evaluation of subclinical valvar disease in patients with rheumatic fever. Cardiol Young 2003, 13:495–9 23. Karaaslan S, Demirören S, Oran B, Baysal T, Başpinar O, Uçar C. Criteria for judging the improvement in subclinical rheumatic valvitis. Cardiol Young 2003, 13:500–5 24. Khriesat I, Najada A, Al-Hakim F, Abu-Haweleh A. Acute rheumatic fever in Jordanian children. East Mediterr Health J 2003, 9:981–7 25. Lanna CC, Tonelli E, Barros MV, Goulart EM, Mota CC. Subclinical rheumatic valvitis: a long-term follow-up. Cardiol Young 2003,13:431–8 26. Figueroa FE, Fernández MS, Valdés P, Wilson C, Lanas F, Carrión F, et al. Prospective comparison of clinical and echocardiographic diagnosis of rheumatic carditis: long term follow up of patients with subclinical disease. Heart 2001, 85:407–10 27. Hilário MO, Andrade JL, Gasparian AB, Carvalho AC, Andrade CT, Len CA. The value of echocardiography in the diagnosis and followup of rheumatic carditis in children and adolescents: a 2 year prospective study. J Rheumatol 2000, 27:1082–6 28. Elevli M, Celebi A, Tombul T, Gökalp AS. Cardiac involvement in Sydenham’s chorea: clinical and Doppler echocardiographic findings. Acta Paediatr 1999, 88:1074–7 29.da Silva CH; Pediatric Committee, Sao Paulo Pediatric Rheumatology Society. Rheumatic fever: a multicenter study in the state of Sao Paulo. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paolo 1999, 54:85–90 30. Minich LL, Tani LY, Pagotto LT, Shaddy RE, Veasy LG. Doppler echocardiography distinguishes between physiologic and pathologic “silent” mitral regurgitation in patients with rheumatic fever. Clin Cardiol 1997, 20:924–6 31. Hoffman TM, Rhodes LA, Pyles LA, Balian AA, Neal WA, Einzig S. Childhood acute rheumatic fever: a comparison of recent resurgence areas to cases in West Virginia. W V Med J 1997, 93:260–3 32. Vasan RS, Shrivastava S, Vijayakumar M, Narang R, Lister BC, Narula J. Echocardiographic evaluation of patients with acute rheumatic fever and rheumatic carditis. Circulation 1996, 94:73–82 33. Maheu B, Costes P, Lionet P, Kamblock J, Papouin G, Mansourati J, et al. Contribution of Doppler echocardiography to the diagnosis of the first attack of acute rheumatic fever. Arch Mal Coeur Vaiss 1995, 88:1833–9 34. Abernethy M, Bass N, Sharpe N, Grant C, Neutze J, Clarkson P, et al. Doppler echocar-

Αναθεώρηση των κριτηρίων Jones για τη διάγνωση του ρευματικού πυρετου

164 diography and the early diagnosis of carditis in acute rheumatic fever. Aust N Z J Med 1994, 24:530–5 35. Veasy LG, Tani LY, Hill HR. Persistence of acute rheumatic fever in the intermountain area of the United States. J Pediatr 1994, 124:9–16 36. Wilson NJ, Voss L, Morreau J, Stewart JM, Lennon D. New Zealand guidelines for the diagnosis of acute rheumatic fever: small increase in the incidence of definite cases compared to the America Heart Association Jones criteria. N Z Med J 2013, 126:50–9 37. Caldas AM, Terreri MT, Moises VA, Silva CM, Carvalho AC, Hilário MO. The case for utilizing more strict quantitative Doppler echocardiographic criterions for diagnosis of subclinical rheumatic carditis. Cardiol Young 2007, 17:42–7

165

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

166

Γενετική προδιάθεση για παιδική παχυσαρκία και εξατομικευμένη διατροφική παρέμβαση

Aλληλογραφία Καλλιόπη Γκούσκου, Κωνσταντίνου Παπαδάκη 4, Ηράκλειο Κρήτης e-mail: gkouskoukal@ gmail.com Τ. 6938055379

Καλλιόπη Γκούσκου, Αναστασία Μαρκάκη, Θεοδόσιος Θεοδοσίου, Αριστείδης Ηλιόπουλος

Περίληψη

Εισαγωγή: Η παιδική παχυσαρκία αποτελεί απειλή τόσο για την ατομική όσο και για τη δημόσια υγεία ενώ το ποσοστό παιδικής παχυσαρκίας στην Ελλάδα είναι από τα υψηλοτέρα στην Ευρώπη. Σκοπός της συγκεκριμένης ανασκόπησης είναι η παρουσίαση των γενετικών παραγόντων που καθορίζουν μια εξατομικευμένη διατροφική παρέμβαση καθώς και της υπάρχουσας τεχνολογίας με την καλύτερη σχέση απόδοσης-τιμής (cost effective) για τη μελέτη αυτών των παραγόντων. Υλικό-Μέθοδος: Πραγματοποιήθηκε βιβλιογραφική ανασκόπηση με τη χρήση του προγράμματος MeSHy (εταιρεία Statnous) με σκοπό την επιλογή γενετικών πολυμορφισμών (SNPs), γονιδίων πολλαπλών αντιγράφων (CNVs) και ενθέσεων /ελλείψεων που συσχετίζονται ισχυρά με παιδική παχυσαρκία και επιτρέπουν τη διαμόρφωση κατάλληλης διατροφικής παρέμβασης. Επίσης έγινε “έρευνα αγοράς” για την επιλογή της καταλληλότερης τεχνολογίας για τον έλεγχο πολλαπλών πολυμορφισμών σε σχέση με το κόστος και το χρόνο. Τέλος πραγματοποιήθηκε πιλοτική ανάλυση σε δείγμα 24 παιδιών των συγκεκριμένων πολυμορφισμών με τη χρήση της τεχνολογίας Οpen-array Real time PCR. Αποτελέσματα: Επιλέχτηκαν 50 γονίδια (68 γενετικές διαφοροποιήσεις) που επιτρέπουν τη διαμόρφωση εξατομικευμένης διατροφικής παρέμβασης για την πρόληψη ή την αντιμετώπιση της παιδικής παχυσαρκίας. Η τεχνολογία open-array Real time PCR είναι οικονομική και αξιόπιστη για τη μελέτη μεγάλου αριθμού γονιδίων σε ευρεία κλίμακα. Η εξέταση είναι ανώδυνη, εύχρηστη, αναίμακτη με αξιοπιστία 99%. Συμπεράσματα: Η εξατομικευμένη παρέμβαση βασισμένη σε γονιδιακό έλεγχο για την πρόληψη και αντιμετώπιση της παιδικής παχυσαρκίας είναι εφικτή και εφαρμόσιμη σε ευρεία κλίμακα με την υπάρχουσα τεχνολογία. Λέξεις κλειδιά: παιδική παχυσαρκία, γενετικοί παράγοντες, εξατομικευμένη παρέμβαση

Καλλιόπη Γκούσκου Αριστείδης Ηλιόπουλος Εμβιοδιαγνωστική, Εταιρεία Προδιαθεσικής Γονιδιωματικής Καλλιόπη Γκούσκου Αριστείδης Ηλιόπουλος Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Κρήτης, Τμήμα Μοριακής Βιολογίας Καλλιόπη Γκούσκου Αναστασία Μαρκάκη Τμήμα Διατροφής και Διαιτολογίας, ΤΕΙ Κρήτης Θεοδόσιος Θεοδοσίου Statnous, Εταιρεία Στατιστικής Συμβουλευτικής

REVIEW ARTICLES

167 Correspondence Kalliopi Gkouskou, Konstantinou Papadaki 4, Heraklion Crete e-mail: gkouskoukal@ gmail.com Τ. +306938055379

Genetic predisposition and personalized nutritional intervention for childhood obesity Kalliopi Gkouskou, Anastasia Markaki, Theodosios Theodosiou, Aristides Eliopoulos

Abstract

Introduction: Childhood obesity is a major public health issue especially in Greece where its prevalence is among the higher in Europe. This review aims to present genetic factors that permit a personalized nutritional intervention as well as the most cost effective technology for the analysis of these factors.

Methods: MeSHy program (Statnous, Greece) was utilized for a systematic review. Single nucleotide polymorphisms (SNPs), copy number variants (CNVs) and insertions/deletions that are related to childhood obesity and can determine a specific nutritional intervention were identified. In addition, a “market research” permitted the evaluation of the most cost-effective method for the analysis of these genetic factors. Finally, a pilot study of 24 children was performed for the initial evaluation of Οpen-array Real time PCR technology.

Results: Fifty genes (68 genetic factors) allow for the formation of a personalized nutritional intervention plan that aims to prevent or to treat childhood obesity. Open-array Real time PCR technology is bloodless, convenient, affordable and reliable for the evaluation of a great number of genetic factors in a large scale.

Conclusions: A personalized nutritional intervention based on genetic analyses for the prevention or treatment of childhood obesity is feasible with current technology.

Keywords: childhood obesity, genetic factors, personalized interventions

Εισαγωγή Kalliopi Gkouskou Aristides Eliopoulos Embiodiagnostics, Genetic Predisposition Research Company Kalliopi Gkouskou Aristides Eliopoulos Medical School University of Crete, Molecular Biology Department Kalliopi Gkouskou Anastasia Markaki Department of Nutrition and Dietetics, TEI of Crete Theodosios Theodosiou Statnous, Statistical Consultancy

Η παιδική παχυσαρκία αποτελεί έναν από τους μεγαλύτερους κινδύνους της δημόσιας υγείας αφού αυξάνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων, σακχαρώδους διαβήτη και άλλων ασθενειών όπως υπνική άπνοια και αρθροπαθειών, ενώ παράλληλα μειώνει την αυτοεκτίμηση, επιβαρύνει ψυχολογικά τους πάσχοντες και γενικότερα υποβαθμίζει την ποιότητα της ζωής τους (1). Η παιδική παχυσαρκία έχει υπερδιπλασιαστεί τα τελευταία τριάντα χρόνια σε πολλές χώρες του κόσμου, ενώ η Ελλάδα έχει τη θλιβερή πρωτιά σύμφωνα με τα τελευταία στοιχεία του ΟΟΣΑ (2). Δεδομένης της πρόσφατης αύξησης των ποσοστών της παιδικής παχυσαρκίας, είναι φανερό ότι οι προσπάθειες αντιμετώπισης της νόσου θα πρέπει να επικεντρωθούν στους περιβαλλοντικούς παράγοντες που έχουν αλλάξει τα τελευταία χρόνια και λιγότερο σε γενετικούς παράγοντες. Ωστόσο η εύρεση των ατόμων με γενετική προδιάθεση, δηλαδή με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας αποτελεί ενδιαφέρουσα πληροφορία αφού επιτρέπει μια πιο στοχευμένη παρέμβαση. Τα σημαντικότερα θετικά και αρνητικά σημεία που έχουν αναφερθεί στο θέμα του ελέγχου της γενετικής προδιάθεσης παρουσιάζονται συνοπτικά στον πίνακα 1, μιας και είναι πέρα των στόχων του συγκεκριμένου άρθρου. Η παρούσα ανασκόπηση αποσκοπεί στην παρουσίαση γενετικών παραγόντων οι οποίοι: α) συσχετίζονται σημαντικά και αξιόπιστα με την παιδική παχυσαρκία, β) παραμένουν αμετάβλητοι, δηλαδή αφορούν γενετικούς πολυμορφισμούς και αριθμούς αντιγράφων γονιδίων, γ) επιτρέπουν την πρόταση συγκεκριμένων διατροφικών συμβουλών.

Παιδιατρική διατροφογενετική

168 Πίνακας 1: Θετικά και αρνητικά στοιχειά γενετικών ελέγχων παιδικής παχυσαρκίας Ενστάσεις σχετικά με τη μελέτη της γενετικής προδιάθεσης 1. Η πρόσφατη αύξηση παιδικής παχυσαρκίας δείχνει ότι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες παίζουν το σπουδαιότερο ρόλο 2. Ηθικά θέματα: το νομικό πλαίσιο των γενετικών ελέγχων στα παιδιά δεν είναι αποσαφηνισμένο ενώ υπάρχει κίνδυνος να παραγνωριστούν άλλοι σημαντικοί περιβαλλοντικοί παράγοντες για χάρη του γενετικού σκορ 3. Τα γενετικά σκορ βασίζονται σε μελέτες στο γενικό πληθυσμό και μπορεί να αγνοήσουν σπάνιες μεταλλάξεις που αφορούν συγκεκριμένες οικογένειες 4. Ο κίνδυνος παχυσαρκίας όπως αυτός “προβλέπεται” από ένα γενετικό σκορ δεν είναι σταθερός καθ’όλη τη διάρκεια της ζωής του ατόμου(1)

Θετικά σημεία γονιδιακού ελέγχου 1. Στοχευμένη παρέμβαση: αποτελεσματικότερη και οικονομικότερη αφού δεν απευθύνεται σε όλον τον πληθυσμό 2. Η γνώση της γενετικής προδιάθεσης αποτελεί ισχυρό κίνητρο για αλλαγή του τρόπου ζωής(2, 3).

3. Μπορεί να αποτελέσει χρήσιμο συμπληρωματικό στοιχείο του ιστορικού όπως πχ η γνώση των επιπέδων χοληστερίνης ως ένας από τους παράγοντες στεφανιαίας νόσου(4) 4. Η γνώση του γενετικού κινδύνου έχει μεγαλύτερη σημασία για τα παιδιά και τα νέα άτομα αφού σε μεγαλύτερες ηλικίες η επίδραση των γενετικών παραγόντων φαίνεται να μειώνεται: αυτό πιθανά δικαιολογεί πρώιμες παρεμβάσεις(5).

Επίσης, θα παρουσιαστούν και οι καταλληλότεροι τρόποι μελέτης των συγκεκριμένων παραγόντων, δηλαδή οι μέθοδοι με τη μεγαλύτερη αξιοπιστία και το μικρότερο σχετικό κόστος.

Μέθοδος

Πραγματοποιήθηκε βιβλιογραφική ανασκόπηση με τη χρήση του προγράμματος MeSHy (http://tools.bat.infspire.org/meshy). Το συγκεκριμένο πρόγραμμα δημιουργήθηκε από τους συντελεστές της εταιρείας Statnous και εφαρμόζει ουσιαστικά ένα στατιστικό αλγόριθμο που λαμβάνει υπόψη τη συχνότητα εμφάνισης και συνύπαρξης των όρων του ενδιαφέροντος, καθώς και τη σημασιολογική τους ομοιότητα (semantic similarity). Με αυτό τον τρόπο δημιουργεί ζεύγη όρων που βαθμολογούνται ανάλογα με την απροσδόκητα συχνή ή σπάνια συνύπαρξή τους στα κείμενα του Pub Med (3). Πιο αναλυτικά, τα ζεύγη των όρων με βαθμολογία κοντά στο μηδέν περιέχουν πληροφορία που είναι σχετικά εύκολο να βρεθεί με την κλασική διαδικασία αναζήτησης των όρων στο Pub Med. Επομένως μπορούν να επιλεχθούν ζεύγη με θετικό ή αρνητικό σκορ (στη συγκεκριμένη περίπτωση χρησιμοποιήθηκαν τα σκορ >1 ή <-1) που περιέχουν συνήθως “απρόσμενη” πληροφορία. Ετσι για παράδειγμα προκύπτουν 870 αποτελέσματα όταν οι όροι polymorphism(s), SNP(s) και copy number variants ελεγχθούν σε συνδυασμό με τους όρους obesity and children στη βάση δεδομένων Pub Med. Στην αναζήτηση όμως με το πρόγραμμα MeSHy προκύπτουν 4329 ζεύγη από τα οποία τα 2945 (σύνολο άρθρων 3152) έχουν βαθμολογία >1 ή <-1 που είναι πιο πιθανό να καταλήξουν σε σχετικά άρθρα που δεν περιλαμβάνονται στα αρχικά 870. Αποκλείσθηκαν μη ερευνητικά άρθρα και μελέτες σε πειραματόζωα. Εξαιρέθηκαν επίσης οι πολυμορφισμοί που αναφέρονται σε παλιότερες μελέτες (άνω της πενταετίας) αλλά δεν επιβεβαιώθηκαν στη συνέχεια (θέμα αξιοπιστίας) καθώς και

169 Συντομογραφίες rtPCR: Real time Polymerase Chain Reaction CNV: copy number variant SNP: single nucleotide polymorphism

αυτοί οι οποίοι συσχετίζονται στενά με σύνδρομα ή άλλες ασθένειες που προκαλούν σοβαρή παχυσαρκία (4). Τέλος επιλέχθηκαν μόνο οι πολυμορφισμοί εκείνοι, η γνώση των οποίων επιτρέπει την πρόταση διατροφικών συμβουλών (διάγραμμα 1). Διάγραμμα 1: Σχηματική απεικόνιση της μεθοδολογίας επιλογής της βιβλιογραφίας κατά αντιστοιχία με το PRISMAflowchart Pubmed άρθρα (n =870)

Άρθρα που προκύπτουν από το MeSHy (n = 4329)

Σύνολο άρθρων μετά την αφαίρεση των κοινών τίτλων (n =3152)

Αρχικό screening (n = 3152)

Πλήρη άρθρα που ελέχθησαν (n =457)

Εξαιρέθηκαν μη ερευνητικά άρθρα και μελέτες σε πειραματόζωα. Εξαιρέθηκαν επίσης οι πολυμορφισμοί που αναφέρονται σε παλιότερες μελέτες (άνω της τριετίας) αλλά δεν επιβεβαιώθηκαν στη συνέχεια (θέμα αξιοπιστίας) καθώς και αυτοί οι οποίοι συσχετίζονται στενά με σύνδρομα ή άλλες ασθένειες που προκαλούν σοβαρή παχυσαρκία (n =2695)

Εξαιρέθηκαν οι μελέτες που δεν επιτρέπουν πρόταση διατροφικών συμβουλών ή δεν είχαν εξαιρεθεί στο αρχικό screening (n =337 )

Τελικός αριθμός (n = 120)

Όσον αφορά το σκέλος της καταλληλότερης (καλύτερη δυνατή σχέση κοστους-αποτελέσματος) μεθόδου μελέτης των γενετικών παραγόντων (SNPs και CNVs) έγινε ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και έλεγχος των εξοπλισμών των σχετικών εταιρειών. Τέλος πραγματοποιήθηκε πιλοτική ανάλυση σε δείγμα 24 παιδιών των παραπάνω πολυμορφισμών με τη χρήση της τεχνολογίας open-array Real time PCR και έγινε σύγκριση των ποσοστών εμφάνισης των γενετικών τροποποιήσεων με αυτά που αναφέρονται στον καυκάσιο πληθυσμό.

Αποτελέσματα

Διαπιστώθηκαν 50 γονίδια (68 γενετικές διαφοροποιήσεις) (πίνακας 2) με τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: α) η συσχέτισή τους με την παιδική παχυσαρκία (5-9) ή με ασθένειες που ενισχύονται από την παιδική παχυσαρκία, (10-14) β) αναφέρονται σε περισσότερες από μία ερευνητικές μελέτες (θέμα αξιοπιστίας)

Παιδιατρική διατροφογενετική

170 γ) παραμένουν ουσιαστικά αμετάβλητα και δεν επηρεάζονται από ασθένειες, συνθήκες διαβίωσης, φάρμακα κ.α. ώστε να δημιουργούν θέμα προκατάληψης (bias) ή να είναι απαραίτητη η επανάληψη των εξετάσεων και δ) η γνώση τους είναι δυνατό να καθορίσει τη θεραπευτική παρέμβαση (θέμα πρακτικότητας) δηλαδή μια συγκεκριμένη διατροφική, συμπεριφορική ή φαρμακευτική παρέμβαση (15-18). Πίνακας 1: Συνολικά 50 γονίδια έχουν διαπιστωθεί έως τώρα ότι μπορούν να φανούν χρήσιμα σε μια εξατομικευμένη διατροφική παρέμβαση Γονίδια ΑΜΥ1 (copy number variation) FTO (2 polymorhisms/epigenetic changes) TMEM18 GNPDA2 MC4R BDNF TFAP2B SEC16B KCTD15 MTCH2 NEGR POMC NRXN3 FAIM2 GPRC5B SH2B1 FANCL LRRN6 TNNI3K MAP2K5 HOXB5 CADM2 PTBP2 NUDT3 FLJ35779 ZNF608 TMEM160 RPL27A

171 OLFM4 APOA5 FABP2 GIPR IRS1 MCM6(2 polymorphisms) IL6 PPARGC1A TAS2R38 (3 polymorphisms) ACEI/D SHBG* PPMIK* CLOCK* 15q26.1** APOA5 APOE(2 polymorphisms) CETP LPL NOS3 TCF7L2 Thombophilia panel (10 polymorphisms) Vitamin D deficiency panel (4 polymorphisms)

Χαρακτηριστικά παραδείγματα γενετικών προδιαθέσεων για παιδική παχυσαρκία και πρακτικών συμβουλών αντιμετώπισης φαίνονται στον πίνακα 3: Πίνακας 3: Παραδείγματα γενετικών προδιαθέσεων που συσχετίζονται με παιδική παχυσαρκία και των οποίων η γνώση έχει πρακτική αξία Γενετική προδιάθεση για:

Προτάσεις

μειωμένο αίσθημα κορεσμού(6, 7)

αύξηση της πρωτεϊνικής πρόσληψης(8)

αυξημένη πρόσληψη ενέργειας(9-11)

αύξηση σωματικής δραστηριότητας(12)

“χαμηλό” μεταβολισμό υδατανθράκων (13-16)

μείωση λήψης υδατανθράκων (17)

αυξημένη όρεξη (18)

αύξηση του αριθμού των γευμάτων(19)

επαναπρόσληψη σωματικού βάρους σε περίπτωση απώλειας(20, 21)

μείωση της θερμιδικής αξίας των γευμάτων(22)Ενίσχυση διατροφής με βιταμίνη D

Παιδιατρική διατροφογενετική

172 Οι καταλληλότερες σύγχρονες μέθοδοι μελέτης των πολυμορφισμών φαίνονται στο διάγραμμα 2 όπου διαπιστώνεται ότι σε περίπτωση που κάποιος επιθυμεί να μελετήσει λίγες δεκάδες πολυμορφισμών σε μερικές εκατοντάδες ή χιλιάδες άτομα τότε οι πιο οικονομικές αλλά και αξιόπιστε μέθοδοι είναι οι MassArray, SNPlex, SNOstream και Taqman OpenArray. Διάγραμμα 2: Οι καταλληλότερες μέθοδοι μελέτης ανάλογα με τον αριθμό των πολυμορφισμών (SNPnumber) και τον αριθμό των υπό μελέτη ατόμων (samplesize), από (23).

Όπως προκύπτει από τα στοιχεία των εταιρειών οι συγκεκριμένες μέθοδοι έχουν υψηλή αξιοπιστία (fine mapping) αφού παρέχουν αντίστοιχα αποτελέσματα με τα συνήθη και καθιερωμένα μηχανήματα real time PCR σε ποσοστό >99%. Ιδιαίτερα το Quant Studio (εικόνα 1) που διαθέτει τη τεχνολογία open Array μπορεί να λειτουργήσει και ως digital PCR ενώ η ακρίβεια του έχει αποδειχθεί στην πράξη και σε “δύσκολες” αναλύσεις όπως αυτές που αφορούν τα αντίγραφα του γονιδίου της αμυλάσης και οι οποίες συνήθως δεν μπορούν να πραγματοποιηθούν στις “κλασσικές” μηχανές PCR. Τα παραπάνω μηχανήματα παρέχουν τη δυνατότητα ελέγχου πολλαπλών πολυμορφισμών (multiplex PCR) αλλά σε προκαθορισμένους αριθμούς, δηλαδή σε πλάκες με προκαθορισμένο αριθμό θέσεων. Στη συγκεκριμένη περίπτωση της παιδικής παχυσαρκίας το μηχάνημα που παρέχει τη δυνατότητα εκτίμησης του παραπάνω αριθμού πολυμορφισμών είναι το Quant Studio το οποίο διαθέτει τη τεχνολογία open Array (64 θέσεων) και ξεχωριστή κεφαλή μελέτης των insertions/deletions και CNVs. Ο έλεγχος 24 παιδιών με τη χρήση του open-array real time PCR έδωσε αποτελέσματα και στις 24 περιπτώσεις χωρίς να παρατηρείται ασυνήθιστη επανάληψη ή συσχέτιση συγκεκριμένων πολυμορφισμών, πράγμα που αποτελεί ένδειξη αξιοπιστίας της συγκεκριμένη μεθόδου ως multiplex PCR και ήταν αναμενόμενο σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά που παρέχει η εταιρεία Life Technologies για το συγκεκριμένο μηχάνημα (34). Αναλύσεις σε μεγαλύτερο δείγμα παιδιών σε σχέση με τη συχνότητα εμφάνισης συγκεκριμένων πολυμορφισμών και τη συσχέτιση με δείκτες όπως το ΒΜΙ, πραγματοποιούνται αυτή την περίοδο αλλά δεν αποτελούν σκοπό της παρούσας μελέτης.

Συζήτηση

Είναι εμφανές από τα αποτελέσματα ότι η γνώση του γενετικού σκορ προδιάθεσης για παιδική παχυσαρκία καθώς και συγκεκριμένων γενετικών ιδιαιτεροτήτων (SNPs και CNVs) επιτρέπει την πρακτική και στοχευμένη παρέμβαση. Το γενετικό σκορ σχετίζεται κυρίως με δύο παράγοντες που επιδέχονται συμπεριφορική θεραπεία: α) με μειωμένο αίσθημα κορεσμού (18) και β) με

Εικόνα 1: QuantStudio 12K Flex Real-time Open Array System & AcuFill Robotic System (Life Technologies). Ευέλικτη PCR πλατφόρμα πραγματικού χρόνου η οποία επιτρέπει τη γονοτύπιση πολλαπλών γενετικών τροποποιήσεων ( ̴ 12.000 σε 3ωρες και 40 λεπτά)σε μεγάλο αριθμό ασθενών στα πλαίσια ενός και μόνο πειράματος παρέχοντας σαφή και αξιόπιστα δεδομένα

Εικόνα 2: Το παιδί στη συγκεκριμένη περίπτωση παρουσιάζει υψηλό σκορ προδιάθεσης για παχυσαρκία, πράγμα που έχει συσχετιστεί με χαμηλό κορεσμό, με σχετικά μειωμένη επιθυμία για πρωτεϊνούχα γεύματα και με έντονη επιθυμία για λιπαρές τροφές που αυξάνεται σημαντικά με τη θέασή τους. (από Εμβιοδιαγνωστική ΕΠΕ)

173 έντονη αντίδραση στα “διατροφικά ερεθίσματα” (5). Οι συμπεριφορικές θεραπείες στα παιδιά αυξημένου γενετικού κινδύνου, όπως πιο αργή σίτιση, αποφυγή διατροφικών ερεθισμάτων και χρήσης ορισμένων τροφών ως μέθοδο επιβράβευσης, είναι υπό μελέτη όπως και οι πρακτικές οδηγίες που προκύπτουν από τη χρήση των γενετικών ιδιαιτεροτήτων (SNPs και CNVs) και το σχετικό τους όφελος αναμένεται να διευκρινιστεί στο εγγύς μέλλον. Ταυτόχρονα υπό διερεύνηση είναι η χρήση της γενετικής πληροφορίας στη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής (φαρμακογενωμική) όπως των lorcaserin hydrochloride και phenteramine/topiramate (4). Εν τω μεταξύ σε ατομικό επίπεδο είναι εφικτή η συμβουλευτική που βασίζεται στην παραπάνω γενετική πληροφορία, μέσα στα πλαίσια φυσικά των γενικά αποδεκτών εθνικών διατροφικών οδηγιών. Γι’ αυτό το λόγο, στον ιδιωτικό τομέα έχουν επενδυθεί μεγάλα ποσά για την πρακτική απόδοση των γενετικών εξετάσεων. Παράδειγμα εύχρηστης οπτικοποίησης της παραπάνω πληροφορίας δίδεται στην εικόνα 2, όπου τα εργαστηριακά αποτελέσματα της δεξιάς σελίδας “μεταφράζονται” σε πρακτικές οδηγίες στην αριστερή σελίδα. Εξάλλου η τεχνολογία επιτρέπει την πραγματοποίηση των συγκεκριμένων γενετικών εξετάσεων με ανώδυνο και αναίμακτο τρόπο, για παράδειγμα με λήψη επιχρίσματος από το στοματικό βλεννογόνο (εικόνα 3), πράγμα ιδιαίτερα ευνοϊκό για τα παιδιά αλλά και για επαγγελματίες υγείας όπως διαιτολόγοι και προπονητές. Ταυτόχρονα το κόστος των εξετάσεων έχει περιοριστεί σημαντικά αφού υπάρχουν σε εμπορική εφαρμογή μηχανήματα που επιτρέπουν την ταυτόχρονη ανάλυση δεκάδων πολυμορφισμών σε εκατοντάδες ασθενείς σε λίγες μόνο ώρες ή ημέρες. Συμπερασματικά ο γενετικός έλεγχος μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμος τόσο σε επίπεδο πληθυσμών, με στοχευμένες δράσεις δημόσιας υγείας, όσο και σε επίπεδο ατόμων με εξατομικευμένες προσεγγίσεις.

Βιβλιογραφία

Εικόνα 3: Λαμβάνεται επίχρισμα από την παρειά με ειδικό στειλεό (A). Το επίχρισμα παρέχει αρκετή ποσότητα DNAγια να γίνει η ανάλυση. Ο στειλεός επανατοποθετείται στη συνέχεια στο δοχείο του και στέλνεται στο εργαστήριο χωρίς να απαιτείται κάποια επεξεργασία ή διατήρηση σε ιδιαίτερες συνθήκες (B)

1. Dietz WH. Overweight in childhood and adolescence. N Engl J Med. 2004 Feb 26;350(9):8557.

2. http://wwwoecdorg/els/health-systems/Obesity-Update-2014pdf.

3. Theodosiou T, Vizirianakis IS, Angelis L, Tsaftaris A, Darzentas N. MeSHy: Mining unanticipated PubMed information using frequencies of occurrences and concurrences of MeSH terms. J Biomed Inform. 2011 Dec;44(6):919-26.

4. Garver WS, Newman SB, Gonzales-Pacheco DM, Castillo JJ, Jelinek D, Heidenreich RA, et al. The genetics of childhood obesity and interaction with dietary macronutrients. Genes Nutr.

2013 May;8(3):271-87.

5. Heath V. Obesity: Genes and a hearty appetite conspire to increase childhood obesity risk.

Nat Rev Endocrinol. 2014 Apr;10(4):187.

6. Young RP, Hopkins RJ. Genetic risk in childhood obesity: implications for clinical practice.

JAMA Pediatr. 2013 Feb;167(2):196-7.

7. Qi Q, Chu AY, Kang JH, Jensen MK, Curhan GC, Pasquale LR, et al. Sugar-sweetened beverages and genetic risk of obesity. N Engl J Med. 2012 Oct 11;367(15):1387-96.

8. Gonzalez JR, Estevez MN, Giralt PS, Caceres A, Perez LM, Gonzalez-Carpio M, et al. Genetic risk profiles for a childhood with severely overweight. Pediatr Obes. 2014 Aug;9(4):272-80.

9. Domingue BW, Belsky DW, Harris KM, Smolen A, McQueen MB, Boardman JD. Polygenic risk predicts obesity in both white and black young adults. PLoS One. 2014;9(7):e101596.

10. Ciftdogan DY, Coskun S, Ulman C, Tikiz H. The association of apolipoprotein E polymorphism and lipid levels in children with a family history of premature coronary artery disease. J Clin Lipidol. 2012 Jan-Feb;6(1):81-7.

11. Roth CL, Hinney A, Reinehr T, Schreiner F, Nguyen TT, Muller T, et al. TCF7L2 polymorphism rs7903146 and predisposition for type 2 diabetes mellitus in obese children. Horm Metab Res. 2008 Oct;40(10):713-7.

12. Korner A, Berndt J, Stumvoll M, Kiess W, Kovacs P. TCF7L2 gene polymorphisms confer an increased risk for early impairment of glucose metabolism and increased height in obese children. J Clin Endocrinol Metab. 2007 May;92(5):1956-60.

13. Smart MC, Dedoussis G, Louizou E, Yannakoulia M, Drenos F, Papoutsakis C, et al. APOE, CETP and LPL genes show strong association with lipid levels in Greek children. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010 Jan;20(1):26-33.

Παιδιατρική διατροφογενετική

174 14. Kinik ST, Ozbek N, Yuce M, Yazici AC, Verdi H, Atac FB. PAI-1 gene 4G/5G polymorphism, cytokine levels and their relations with metabolic parameters in obese children. Thromb Haemost. 2008 Feb;99(2):352-6.

15. Micali N, Field AE, Treasure JL, Evans DM. Are obesity risk genes associated with binge eating in adolescence? Obesity (Silver Spring). 2015 Aug;23(8):1729-36.

16. Zhang D, Li Z, Wang H, Yang M, Liang L, Fu J, et al. Interactions between obesityrelated copy number variants and dietary behaviors in childhood obesity. Nutrients. 2015 Apr;7(4):3054-66.

17. Lv D, Zhang DD, Wang H, Zhang Y, Liang L, Fu JF, et al. Genetic variations in SEC16B, MC4R, MAP2K5 and KCTD15 were associated with childhood obesity and interacted with dietary behaviors in Chinese school-age population. Gene. 2015 Apr 15;560(2):149-55.

18. Llewellyn CH, Trzaskowski M, van Jaarsveld CH, Plomin R, Wardle J. Satiety mechanisms in genetic risk of obesity. JAMA Pediatr. 2014 Apr;168(4):338-44.

19. Wardle J, Carnell S, Haworth CM, Farooqi IS, O’Rahilly S, Plomin R. Obesity associated genetic variation in FTO is associated with diminished satiety. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Sep;93(9):3640-3.

20. Baum JI, Gray M, Binns A. Breakfasts Higher in Protein Increase Postprandial Energy Expenditure, Increase Fat Oxidation, and Reduce Hunger in Overweight Children from 8 to 12 Years of Age. J Nutr. 2015 Aug 12.

21. Jonsson A, Franks PW. Obesity, FTO gene variant, and energy intake in children. N Engl J Med. 2009 Apr 9;360(15):1571-2; author reply 2.

22. Cecil JE, Tavendale R, Watt P, Hetherington MM, Palmer CN. An obesity-associated FTO gene variant and increased energy intake in children. N Engl J Med. 2008 Dec 11;359(24):255866.

23. Stutzmann F, Cauchi S, Durand E, Calvacanti-Proenca C, Pigeyre M, Hartikainen AL, et al.

Common genetic variation near MC4R is associated with eating behaviour patterns in European populations. Int J Obes (Lond). 2009 Mar;33(3):373-8.

24. Scott RA, Bailey ME, Moran CN, Wilson RH, Fuku N, Tanaka M, et al. FTO genotype and adiposity in children: physical activity levels influence the effect of the risk genotype in adolescent males. Eur J Hum Genet. 2010 Dec;18(12):1339-43.

25. Viljakainen H, Andersson-Assarsson JC, Armenio M, Pekkinen M, Pettersson M, Valta H, et al. Low Copy Number of the AMY1 Locus Is Associated with Early-Onset Female Obesity in Finland. PLoS One. 2015;10(7):e0131883.

26. Greenhill C. Obesity. Copy number variants in AMY1 connected with obesity via carbohydrate metabolism. Nat Rev Endocrinol. 2014 Jun;10(6):312.

27. Falchi M, El-Sayed Moustafa JS, Takousis P, Pesce F, Bonnefond A, Andersson-Assarsson JC, et al. Low copy number of the salivary amylase gene predisposes to obesity. Nat Genet. 2014 May;46(5):492-7.

28. Mejia-Benitez MA, Bonnefond A, Yengo L, Huyvaert M, Dechaume A, Peralta-Romero J, et al. Beneficial effect of a high number of copies of salivary amylase AMY1 gene on obesity risk in Mexican children. Diabetologia. 2015 Feb;58(2):290-4.

29. Astrup A, Raben A, Geiker N. The role of higher protein diets in weight control and obesityrelated comorbidities. Int J Obes (Lond). 2015 May;39(5):721-6.

30. Kral TV, Whiteford LM, Heo M, Faith MS. Effects of eating breakfast compared with skipping breakfast on ratings of appetite and intake at subsequent meals in 8- to 10-y-old children.

Am J Clin Nutr. 2011 Feb;93(2):284-91.

31. Reinehr T, Wolters B, Roth CL, Hinney A. FTO gene: association to weight regain after lifestyle intervention in overweight children. Horm Res Paediatr. 2014;81(6):391-6.

32. Lourenco BH, Qi L, Willett WC, Cardoso MA. FTO genotype, vitamin D status, and weight gain during childhood. Diabetes. 2014 Feb;63(2):808-14.

33. Newby PK. Plant foods and plant-based diets: protective against childhood obesity? Am J Clin Nutr. 2009 May;89(5):1572S-87S. 34.https://www3appliedbiosystemscom/cms/groups/global_marketing_group/documents/generaldocuments/cms_098456pdf.

9

Σ υ ν έ δ ρ ι ο

Υποειδικοτήτων

Παιδιατρικής

με Διεθνή Συμμετοχή

26-28 Φεβρουαρίου 2016 Αίγλη Ζαππείου www.pediatric-subspec.gr Υπό την αιγίδα της Παγκόσμιας Παιδιατρικής Εταιρείας (International Pediatric Association – IPA)

IPA

ΥΠΟΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ Αναπτυξιακή παιδιατρική Εντατική νοσηλεία Εφηβική ιατρική Ιστορία της Παιδιατρικής Κοινωνική παιδιατρική & προαγωγή υγείας Νεογνολογία - Περιγεννητική Παιδιατρική αιματολογία - Ογκολογία Παιδιατρική ανοσολογία Παιδική & εφηβική ενδοκρινολογία Παιδο-αλλεργιολογία Παιδο-γαστρεντερολογία Παιδο-δερματολογία Παιδο-καρδιολογία Παιδο-λοιμωξιολογία Παιδο-νευρολογία Παιδο-νεφρολογία Παιδο-πνευμονολογία Παιδο-ρευματολογία Σακχαρώδης διαβήτης

Φορέας διοργάνωσης

ΣΥΝΕΡΓΑΖΟΜΕΝΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ ΠΟΥ ΜΕΤΕΧΟΥΝ Γενετική Παιδική & εφηβική γυναικολογία Παιδο-ακτινολογία Παιδο-νευροχειρουργική Παιδο-οδοντιατρική (Παιδοδοντική) Παιδο-ορθοπεδική Παιδο-οφθαλμολογία Παιδο-ουρολογία Παιδο-χειρουργική Παιδο-ψυχιατρική Παιδο-ωτορινολαρυγγολογία

10 μόρια

Συνεχιζόμενης Παιδιατρικής Εκπαίδευσης

Εταιρεία διοργάνωσης/γραμματεία

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ

EVEREST TRAVEL & CONGRESSES

Μπακοπούλου 15, 15451 Ν. Ψυχικό

Λυκούργου 14 - 16, 105 52 Αθήνα

T: 2107771140

Τ: 2103249242

F: 2107771663

F: 2103242395

W: www.e-child.gr

W: www.everesttravel.gr

E: grammateia@e-child.gr

E: conference@everesttravel.gr

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

176

Σεξουαλική αντικειμενικοποίηση παιδιών και εφήβων: sexualization Α. Τσίτσικα, Β. Δημητρακοπούλου

Aλληλογραφία Άρτεμις Τσίτσικα Μεσογείων 24, Αθήνα, 11527 Τ./F. 210-7710824 e-mail: info@youth-health. gr

Περίληψη

Εισαγωγή: Η “σεξουαλικοποίηση” είναι ένα σχετικά νέο φαινόμενο. Η διερεύνηση και η επίδραση της στα παιδιά και τους εφήβους φαίνεται να απασχολεί την σύγχρονη βιβλιογραφία, καθώς συνιστά έναν από τους κινδύνους της εποχής για την ανάπτυξη της σεξουαλικής ταυτότητας τόσο των κοριτσιών, όσο και των αγοριών. Οι σημερινοί έφηβοι καλούνται να χτίσουν την σεξουαλικότητα τους εκτιθέμενοι καθημερινά και κατ’ επανάληψη σε στερεοτυπικές ιδέες και εικόνες για το φύλο που εκφράζουν το πώς πρέπει να είναι η συμπεριφορά αντρών και γυναικών. Ψυχολόγοι ερευνητές επισημαίνουν ότι τα κορίτσια μαθαίνουν να αντιλαμβάνονται και να συμπεριφέρονται στο ίδιο τους το σώμα ως αντικείμενο της σεξουαλικής ικανοποίησης των άλλων. Οι σεξιστικές αντιλήψεις είναι καλά εμπορευματοποιημένες από την αγορά, ενώ οι έφηβες αποτελούν σημαντικούς καταναλωτές των ΜΜΕ, καθώς λαμβάνουν και αλληλεπιδρούν με αυτά τα μηνύματα καθημερινά. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, το φαινόμενο εκδηλώνεται στις περισσότερες Ευρωπαϊκές χώρες. Φαίνεται να συμβαίνει σε όλους τους πολιτισμούς και τις κοινωνικές τάξεις, εντούτοις, με κάποιες διαφοροποιήσεις πολιτισμικές. Τα ερευνητικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι η σεξουαλικοποίηση και σεξουαλική αντικειμενικοποίηση συνδέονται με ποικίλες αρνητικές και επιβλαβείς επιπτώσεις που επηρεάζουν τη βέλτιστη ψυχολογική, κοινωνική και σεξουαλική ανάπτυξη των εφήβων. Ο σημερινός πολιτισμός, οι γονείς, το σχολείο, ακόμα και οι συνομήλικοι, κάποιες φορές συμβάλλουν στη σεξουαλικοποίηση των κοριτσιών. Η βιβλιογραφία στην Ευρώπη είναι ελλιπής όσον αφορά τις παρεμβατικές προσεγγίσεις ενάντια στο φαινόμενο της σεξουαλικοποίησης. Οι έφηβοι χρειάζεται να αποκτήσουν γνώσεις και δεξιότητες ποιοτικής ζωής σε θέματα που δεν είναι εύκολα διαχειρίσιμα, όπως ο αυτοσεβασμός και το φιλτράρισμα των πληροφοριών των ΜΜΕ και του διαδικτύου. Συμπεράσματα: Η απόκτηση περισσότερων γνώσεων σχετικά με τη σεξουαλικοποίηση, τον ορισμό του φαινομένου και των συνεπειών του για τους εφήβους, θα διευκολύνει αφενός στην αναγνώριση των νεαρών θυμάτων και αφετέρου θα οδηγήσει σε αποτελεσματικές προσεγγίσεις παρέμβασης. Λέξεις κλειδιά: σεξουαλικοποίηση, σεξουαλική αντικειμενικοποίηση, εφηβεία, παιδική κακοποίηση, σεξισμός

Α. Τσίτσικα Β. Δημητρακοπούλου Μονάδα Εφηβικής Υγείας (Μ.Ε.Υ) Β’ Παιδιατρική Κλινική Παν/μίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων “Π. & Α. Κυριακού”

REVIEW ARTICLES

177 Correspondence Artemis Tsitsika 24 Mesogeion Av, Athens, 11527 e-mail: info@youth-health. gr T./F. +302107710824

Sexualization of children and adolescents A. Tsitsika, V. Dimitrakopoulou

Abstract

Background: Sexualization is a relatively new issue. Τhe observation of the phenomenon and its impact on children and adolescents seem to interest the contemporary literature, constituting a modern age danger to individual sexual development, for both girls and boys. Part of the youth sexualization process is the repeated exposure to gender stereotypical ideas and images, which contributes to sexist attitudes and beliefs, as well as stereotyped perceptions of behavior towards men and women. Psychological researchers report that girls learn to think of and treat their own bodies as objects of others’ desires. Sexist attitudes and behaviors are well commercialized by the market and repetitively performed in popular culture. Girls are major consumers of media and receive and engage with these messages every day. According to bibliography, sexualization is a phenomenon present in most European countries. It occurs across cultures and social classes, although the channels may vary. Review evidence suggest that sexualization links to a variety of negative and harmful consequences which affect youth’s optimal emotional, psychosocial and sexual development. Current culture, parents, schools, and peers also sometimes contribute to the sexualization of girls. Research in Europe is limited and deficient in terms of intervention approaches towards the phenomenon. Adolescents should gain knowledge and life-coaching skills on areas that are not easy to deal with, such as self respect and filtering media and internet information.

Conclusions: Gaining more knowledge about sexualization and defining the phenomenon and its consequences to youth, would firstly facilitate the identification of the young victims, leading to efficient intervention approaches.

Keywords: sexualization, sexual objectification, adolescence, child abuse, sexism

Εισαγωγή

A. Tsitsika V. Dimitrakopoulou Adolescent Health Unit (Α.Η.U.), Second Department of Pediatrics, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, University of Athens, Greece

Η “σεξουαλικοποίηση” και “σεξουαλική αντικειμενικοποίηση” είναι ένα σχετικά νέο φαινόμενο που συνιστά έναν από τους κινδύνους της σύγχρονης εποχής για την ανάπτυξη της σεξουαλικής ταυτότητας τόσο των κοριτσιών, όσο και των αγοριών. Παρόλο που η ορολογία αυτή χρησιμοποιείται ευρέως στη βιβλιογραφία από το 1980, δεν έχει καθοριστεί ένας σαφής ορισμός στην επιστημονική κοινότητα. Ωστόσο, η διερεύνηση του φαινομένου και η επίδραση του στα παιδιά και τους εφήβους φαίνεται να απασχολεί τη σύγχρονη βιβλιογραφία, ενώ η έλλειψη συγκεκριμένων κριτηρίων και εμπειρίας στην ανίχνευση και αντιμετώπισηθέτει φραγμούς στην επιτυχή προσέγγιση του συγκεκριμένου φαινομένου. Οι σημερινοί έφηβοι καλούνται να χτίσουν την σεξουαλικότητα τους εκτιθέμενοι καθημερινά και κατ’ επανάληψη σε στερεοτυπικές ιδέες και εικόνες για το φύλο που εκφράζουν σεξιστικές συμπεριφορές και πιστεύω, όπως και σε στερεοτυπικές αντιλήψεις για το πώς πρέπει να είναι η συμπεριφορά αντρών και γυναικών. H συχνή έκθεση στα ΜΜΕ και σε εικόνες σεξουαλικής αντικειμενικοποίησης έχει μεγάλη επίδραση στο πως τα κορίτσια αντιλαμβάνονται την θηλυκότητα και την σεξουαλικότητα. Κατά την σεξουαλικοποίηση, η εμφάνιση και η φυσική ελκυστικότητα τοποθετείται στο κέντρο της αξίας μιας γυναίκας, παραβλέποντας άλλες ικανότητες ή προτερήματα της και υποτιμώντας την ικανότητά της να αναπτύξει μια υγιή σεξουαλική αυτοεικόνα (1,2). Ψυχολόγοι ερευνητές προσδιορίζουν την αυτό-αντικειμενικοποίηση ως μια βασική διαδικασία κατά την οποία τα κορίτσια μαθαίνουν να αντιλαμβάνονται και να συμπεριφέρονται στο ίδιο τους το σώμα ως αντικείμενο της σεξουαλικής ικανοποίησης των άλλων (3,4). Οι έφηβοι, οι οποίοι βρίσκονται στη μέση ηλικιακή φάση της σεξουαλικής τους

Σεξουαλική αντικειμενικοποίηση παιδιών και εφήβων: sexualization

178 ανάπτυξης, αλλά και της ψυχοκοινωνικής τους ωρίμανσης, δεν έχουν εγκαταστήσει ακόμα μηχανισμούς φιλτραρίσματος και αντικειμενικής κριτικής των ερεθισμάτων που λαμβάνουν. Κατά συνέπεια, είναι πολύ δεκτικοί στα εκάστοτε κοινωνικο-πολιτισμικά πρότυπα, και άρα ιδιαίτερα ευαίσθητοι στα μηνύματα των μέσων μαζικής ενημέρωσης αναφορικά με την ομορφιά και την σεξουαλική έλξη (5). Το περιεχόμενο των μέσων μαζικής ενημέρωσης ανταποκρίνεται στις εκάστοτε ανάγκες (π.χ. ενημέρωση για τα τελευταία νέα) και είναι μια αντανάκλαση του πολιτισμού, αλλά συγχρόνως συμβάλλει και σε αυτόν. Οι πρακτικές ωστόσο, των μέσων ενημέρωσης έχουν αλλάξει με τρόπους που κάνουν τις νεότερες γενιές όλο και πιο εκτεθειμένες σε εικόνες σεξουαλικής αντικειμενικοποίησης (2). Οι σεξιστικές αντιλήψεις και συμπεριφορές είναι καλά εμπορευματοποιημένες από την αγορά και κατ’ επανάληψη ενσωματωμένες στη λαϊκή κουλτούρα (6). Τα κορίτσια αποτελούν σημαντικούς καταναλωτές των ΜΜΕ, καθώς λαμβάνουν και αλληλεπιδρούν με αυτά τα μηνύματα καθημερινά. Το KaiserFamilyFoundation (2003), αλλά και άλλοι ερευνητές, αναφέρουν ότι 68% των παιδιών έχουν τηλεόραση στο δικό τους δωμάτιο, και τα κορίτσια, όπως και τα αγόρια χρησιμοποιούν τον Η/Υ τους περίπου μια ώρα την ημέρα ή και περισσότερο, σερφάροντας στο διαδίκτυο, ακούγοντας μουσική, συχνάζοντας σε chatrooms, παίζοντας διαδικτυακά παιχνίδια και ανταλλάσσοντας μηνύματα με φίλους (7-10). Ο Roberts (2005) και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν επίσης, ότι 47% των παιδιών ηλικίας 8-18 ετών ανάφεραν ότι είχαν διαβάσει για τουλάχιστον 5 λεπτά ένα περιοδικό την προηγούμενη ημέρα (8). Στα μουσικά βίντεο, δημοφιλή στα κορίτσια σχολικής και εφηβικής ηλικίας, τα ηλεκτρονικά παιχνίδια και τα εφηβικά περιοδικά, οι γυναίκες παρουσιάζονται με αποκαλυπτικά και προκλητικά ρούχα (11,12), στάσεις σώματος ή εκφράσεις που υπαινίσσονται σεξουαλική ετοιμότητα, αντικειμενικοποιούνται (13) και τυπικά χρησιμοποιούνται σαν διακοσμητικά αντικείμενα που χορεύουν ή ποζάρουν (14,15). Ένα από τα κυρίαρχα θέματα σε όλα τα περιοδικά, είναι η παρουσίαση του εαυτού ως σεξουαλικά επιθυμητού προκειμένου να κερδίσει την προσοχή των αγοριών (16). Τα κορίτσια και οι γυναίκες επανειλημμένα ενθαρρύνονται να ντύνονται και να στήνονται με συγκεκριμένους τρόπους προκειμένου να φαίνονται “σέξυ” στους άνδρες και να χρησιμοποιούν τα διαφημιζόμενα προϊόντα για να είναι περισσότερο ελκυστικές και επιθυμητές (17). Στο σύγχρονο περιβάλλον, τα κορίτσια ενθαρρύνονται να είναι σέξυ, χωρίς να γνωρίζουν ακριβώς τι σημαίνει να είσαι “σέξυ”, να έχεις σεξουαλικές επιθυμίες, να παίρνεις λογικές και υπεύθυνες αποφάσεις σχετικά με τις σχέσεις. Τα έφηβα κορίτσια στέκονται μόνα στο κατώφλι της εφηβείας, αναγκάζονται να αφομοιώνουν πληροφορίες, να καταπιάνονται με θέματα και να διαχειρίζονται καταστάσεις που σε παλαιότερες γενιές θα τους είχαν παρουσιαστεί πολύ αργότερα στη ζωή τους, αν όχι καθόλου (18). Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, το φαινόμενο εκδηλώνεται στις περισσότερες Ευρωπαϊκές χώρες. Φαίνεται να συμβαίνει σε όλους τους πολιτισμούς και τις κοινωνικές τάξεις εντούτοις, με κάποιες διαφοροποιήσεις πολιτισμικές. Για παράδειγμα, εικόνες σεξουαλικής αντικειμενοποίησης των μαύρων γυναικών παρουσιάζονται συχνά στα βίντεο “hip-hop” μουσικής, ενώ οι λευκές γυναίκες αντικειμενικοποιούνται συνήθως μέσα από τις διαφημίσεις της μόδας (2). Επίσης, ψυχολογικές επιπτώσεις της αντικειμενικοποίησης, όπως οι διατροφικές διαταραχές και η πλαστική χειρουργική, υπερβαίνουν επίσης φυλετικές και ταξικές διαφορές (19-22). Το πολιτισμικό, θρησκευτικό και σχολικό υπόβαθρο επηρεάζουν και το ρόλο της οικογένειας ως διαμεσολαβητή αποκωδικοποίησης του περιεχομένου της σεξουαλικής αντικειμενικοποίησης των μέσων ενημέρωσης, καθώς επίσης και αναφορικά με το τι θεωρείται ως κατάλληλο και αποδεκτό (23).

Επιπολασμός

Δεν υπάρχουν μελέτες σήμερα για τον επιπολασμό της σεξουαλικοποίησης (sexualization) ή σεξουαλικής αντικειμενικοποίησης, καθώς το φαινόμενο δεν έχει ορισθεί επαρκώς. Υπάρχει ανάγκη για ερευνητικά δεδομένα αναφορικά με το πώς η κοινωνική θέση επηρεάζει την ικανότητα των εφήβων να διαχειριστούν το σεξουαλικοποιημένο περιεχόμενο (23), και κατά πόσο η εκπαίδευση μπορεί να βοηθήσει ως διαμεσολαβητής στο σεξουαλικοποιημένο και βίαιο περιεχόμενο των μέσων μαζικής ενημέρωσης, παρέχοντας τα κατάλληλα εφόδια προκειμένου να υποστηρίξει τους νέους (24). Ωστόσο, καταγεγραμμένοι επιπολασμοί με

179 αυξητικές τάσεις κατά την τελευταία δεκαετία, αναφορικά με θέματα που σχετίζονται με την σεξουαλική αντικειμενικοποίηση, όπως η βία, ο εκφοβισμός (25-27),οι διατροφικές διαταραχές, το καταθλιπτικό συναίσθημα, οι αυτοτραυματισμοί και η χαμηλή αυτοεκτίμηση (28,29), καταδεικνύουν έμμεσα ότι το πρόβλημα αντικατοπτρίζει μια ιστορία “σε εξέλιξη” στις σύγχρονες δυτικές κοινωνίες. Κάποια ποσοστά που σχετίζονται με την σεξουαλικοποίηση και την σεξουαλική αντικειμενοποίηση αφορούν τους τρόπους και τις μορφές με τις οποίες αυτή λαμβάνει χώρα στο κοινωνικό σύνολο. Οι Beasley και Standley (2002) κατέγραψαν 64 ηλεκτρονικά παιχνίδια στα οποία εντόπισαν δείγματα σεξουαλικοποίησης. Οι γυναίκες σπάνια απεικονίζονται σε οποιοδήποτε από αυτά τα παιχνίδια (μόνο 14% όλων των χαρακτήρων ήταν γυναίκες). Επιπλέον, όταν τα ρούχα των γυναικείων χαρακτήρων συγκρίθηκαν με εκείνα των ανδρών, η ένδυση των γυναικείων χαρακτήρων φάνηκε πιο πιθανό να εκθέτει σε κοινή θέα το γυμνό δέρμα (30). Οι Dill, Gentile and Richter (2005) ομοίως, παρατήρησαν ότι στα 20 κορυφαία σε πωλήσεις παιχνίδια του 1999, μόνο οι γυναικείοι χαρακτήρες απεικονίζονταν ως άκρως σεξουαλικοί (31). Η έρευνα των Ward και Rivadeneyra (2002) στα πιο δημοφιλή μουσικά βίντεο για την Μαύρη Τηλεόραση εντόπισε σεξουαλικές εικόνες στο 84% των βίντεο∙ οι δύο πιο συχνές σεξουαλικές συμπεριφορές ήταν να ποζάρουν σαν διακοσμητικά αντικείμενα ή να χορεύουν σεξουαλικά (32). Έρευνα σε πέντε δημοφιλή περιοδικά για περισσότερο από μια περίοδο 40 ετών, αναφορικά με τα παιδιά που απεικονίζονται σε διαφημίσεις, εντόπισε 38 διαφημίσεις (1.5%) που απεικόνιζαν τα παιδιά με σεξουαλικές τρόπους (εμφανίζονται δίπλα σε ενήλικες γυναίκες που ποζάρουν σεξουαλικά και τίθενται τα ίδια σε σαγηνευτικές πόζες). Επιπρόσθετα, το 85% αυτών των διαφημίσεων επικεντρώνεται στα κορίτσια, ενώ αυτές οι απεικονίσεις οι οποίες συμβάλλουν στην σεξουαλικοποίηση των κοριτσιών, φάνηκε να αυξάνονται σημαντικά με την πάροδο του χρόνου (33).

Επιπτώσεις

Ερευνητικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι η σεξουαλικοποίηση και σεξουαλική αντικειμενικοποίηση συνδέονται με ποικίλες αρνητικές και επιβλαβείς συνέπειες. Η Liss και οι συνεργάτες της (2011) διαμόρφωσαν και εξέτασαν την απόλαυση στην Κλίμακα Σεξουαλικοποίησης (eight-item Enjoyment of Sexualization Scale, ESS) προκειμένου να διαλευκάνουν εάν η απόλαυση “του να προσελκύει κανείς σεξουαλικά τους άντρες”, αντιπροσωπεύει μια αυθεντική ενδυνάμωση της γυναικείας σεξουαλικότητας ή σχετίζεται με τα παραδοσιακά γυναικεία πρότυπα και σεξιστικές πεποιθήσεις. Τα ποσοστά στο σύνολό τους δεν υποστήριξαν την απόλαυση της σεξουαλικοποίησης (34). Η σεξουαλικοποίηση προκαλεί αρνητικές επιπτώσεις τόσο στο ίδιο το άτομο που σεξουαλικοποιείται, στις διαπροσωπικές του σχέσεις και στην κοινωνία (Πίνακας 1). Η έμφαση στη σεξουαλική εμφάνιση μπορεί να επηρεάζει αρνητικά τις γνωστικές ικανότητες των κοριτσιών και την επίδοσή τους. Οι λιγοστές μελέτες σχετικά με το θέμα φανερώνουν επίσης, ότι αυτό το κοινωνικό φαινόμενο έχει σημαντική επίδραση στην αναπτυξιακή φάση της εφηβείας και συσχετίζεται με επιθετικότητα και βία, σεξουαλική κακοποίηση και άλλες συμπεριφορές υψηλού κινδύνου (2). Επίσης, δύναται να επηρεαστεί η υγιής σεξουαλική ανάπτυξη των κοριτσιών, καθώς εκτίθενται στα ερεθίσματα αυτά ως παθητικοί δέκτες και οι μελέτες επισημαίνουν ότι τα ΜΜΕ μπορούν να επηρεάσουν την αντίληψη ενός κοριτσιού αναφορικά με την πρώτη του σεξουαλική εμπειρία. Η έκθεση σε υλικό σεξουαλικής αντικειμενικοποίησης μπορεί να συμβάλλει στην απογοήτευση από την εικόνα του σώματος και στις διαταραχές πρόσληψης τροφής, σε χαμηλή αυτοεκτίμηση και καταθλιπτικό συναίσθημα, σχολική αποτυχία, ακόμα και σε προβλήματα σωματικής υγείας και πλαστικές χειρουργικές επεμβάσεις στα έφηβα κορίτσια και τις νεαρές γυναίκες (2). Γονείς έχουν συμφωνήσει να υποβληθεί η κόρη τους σε πλαστική χειρουργική επέμβαση προκειμένου να γίνει περισσότερο ελκυστική. Πάνω από 77.000 πλαστικές χειρουργικές επεμβάσεις έγιναν σε εφήβους ≤18 ετών το 2005, μια αύξηση 15% από το 2000, σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία Πλαστικών Χειρουργών (35). Η Σεξουαλικοποίηση και η σεξουαλική αντικειμενικοποίηση υπονομεύουν την αυτοπεποίθηση της εφήβου οδηγώντας σε μια σειρά από αρνητικές συναισθηματικές συνέπειες, όπως η

Σεξουαλική αντικειμενικοποίηση παιδιών και εφήβων: sexualization

180 ντροπή για το σώμα της, το άγχος για την εμφάνιση, ακόμη και η απέχθεια για τον ίδιο της τον εαυτό. Οι σκέψεις αναφορικά με την κριτική των άλλων σχετικά με την εμφάνιση των εφήβων, προκαλούν ανησυχία κατά την κοινωνική έκθεση (36). Επιπλέον, η έκθεση σε ιδανικά πρότυπα σεξουαλικής ελκυστικότητας, συμβάλλει στην έλλειψη ικανοποίησης από την εικόνα του σώματος στα κορίτσια (37,38). Άλλες μελέτες υποστηρίζουν μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της δυσαρέσκειας για το σώμα και την έναρξη του καπνίσματος στις έφηβες (39). Η αυτό-αντικειμενικοποίηση των εφήβων και η πεποίθηση ότι η εμφάνιση είναι σημαντικότερη από την ακαδημαϊκή ή εξωσχολική επιτυχία, στην επίτευξη δύναμης και αποδοχής επηρεάζει τη στοχοθέτηση και την επίτευξη στόχων στη ζωή τους (2).

H σεξουαλική αντικειμενικοποίηση επίσης, συνδέεται στενά με υψηλά επίπεδα επικινδυνότητας έκθεσης σε διαδικτυακές σχέσεις σεξουαλικής εκμετάλλευσης, διαδικτυακό εκφοβισμό και grooming (10). Με την αυτό-έκθεση τους μέσα από εικόνες αντικειμενικοποίησης στους ιστότοπους κοινωνικής δικτύωσης, οι έφηβοι αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο συγκέντρωσης στο άτομο τους ανεπιθύμητης προσοχής από τους παιδόφιλους online (40). Μεγάλο μέρος προβληματισμού επισημαίνεται επίσης, και για το ενδεχόμενο διαδικτυακής αποπλάνησης. Τέτοιες συμπεριφορές παρουσιάζουν σοβαρούς κινδύνους για την ασφάλεια των παιδιών και την ψυχοκοινωνική τους εξέλιξη. Ορισμένοι ερευνητές υποστηρίζουν ότι η σεξουαλικοποίηση σχετίζεται με την σεξουαλική παρενόχληση από τα αγόρια και τους άνδρες. Μια πρόσφατη μελέτη διερεύνησε τις πρώιμες εμπειρίες των εφήβων αναφορικά με τη σεξουαλική παρενόχληση από τους συνομηλίκους (41). Άλλες αρνητικές συνέπειες που μπορεί να περιλαμβάνει η σεξουαλικοποίηση είναι η σεξουαλική κακοποίηση και η εκπόρνευση ή τα σεξουαλικά θύματα εμπορίας. Τα κορίτσια στην πορνεία έχουν υποστεί εξ ορισμού σεξουαλικοποίηση και σεξουαλική αντικειμενικοποίηση και αντιμετωπίζονται ως σεξουαλικά εμπορεύματα (2). Οι περισσότερες γυναίκες άνω των 18 ετών στην πορνεία, άρχισαν να εκδίδονται όταν ήταν έφηβες (42).

H σεξουαλικοποίηση μπορεί να έχει μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στις σεξουαλικές στάσεις και πεποιθήσεις των εφήβων, όπως η πρώιμη έναρξη σεξουαλικής δραστηριότητας (2). Οι μικρότερες ηλικίες, τα παιδιά στην πρώιμη εφηβεία (~10-12 years old) είναι ιδιαίτερα ευάλωτα, καθώς δεν έχουν εκτεθεί ακόμη σε τέτοιο υλικό, δεν έχουν ακόμα εδραιώσει αντικειμενικά φίλτρα κριτικής αξιολόγησης των μηνυμάτων που δέχονται και βρίσκονται σε μια μεταβατική ηλικιακά φάση που ξεκινούν να διαμορφώνουν δεξιότητες ανεξαρτησίας, προσωπικής ταυτότητας, κοινωνικών και συντροφικών σχέσεων (43). Πίνακας 1: Αρνητικές επιπτώσειςκαι άλλες συμπεριφορές υψηλού κινδύνου Αρνητικές επιπτώσεις Γενετική προδιάθεση για:

Υγεία και εικόνα σώματος

Σχολικές/Ακαδημαϊκές επιδόσεις

Άλλες συμπεριφορές υψηλού κινδύνου

χαμηλή αυτοεκτίμηση

δυσαρέσκεια για το σώμα

μειωμένη γνωστική απόδοση

πρώιμη έναρξη σεξουαλικής δραστηριότητας

καταθλιπτικό συναίσθημα

ντροπή

πτώση της σχολικής επίδοσης

διαδικτυακός εκφοβισμός

άγχος για την εμφάνιση

διαταραχές πρόσληψης τροφής

σχολική αποτυχία

διαδικτυακή αποπλάνηση

επιθετικότητα

προβλήματα σωματικής υγείας

σεξουαλική κακοποίηση / σεξουαλική παρενόχληση

βία

πλαστικές χειρουργικές επεμβάσεις

εκπόρνευση / σεξουαλικά θύματα εμπορίας

181

Αίτια-προστατευτικοί παράγοντες

Αναπτυξιακοί, καθώς και περιβαλλοντικοί και πολιτιστικοί παράγοντες οδηγούν στη σεξουαλικοποίηση των παιδιών και των εφήβων. Τα μέσα κοινωνικής δικτύωσης κατέχουν ιδιαίτερη θέση, τόσο ως μέσα πρόκλησης του φαινομένου, αλλά και ως το κλειδί για την παρέμβαση, εφόσον αποτελούν σημαντική διαδραστική αρένα για τους σημερινούς εφήβους. Σε δημοσιευμένες δικές μας μελέτες επισημαίνεται ότι οι έφηβοι εκτίθενται σε βίαιο υλικό, στερεοτυπικές αντιλήψεις για το φύλο και σεξουαλικοποίηση όταν βρίσκονται στο διαδίκτυο (9,10). Ομοίως, στο χώρο της έντυπης ψυχαγωγίας, ο Ward και οι συνεργάτες του (2015) βρήκαν ότι τα αγόρια που κατανάλωναν πιο συχνά, περιοδικά τα οποία προωθούσαν τη σεξουαλικοποίηση, εξέφραζαν περισσότερες στερεοτυπικές αντιλήψεις περί φύλου αναφορικά με τις γυναικείες στρατηγικές ερωτοτροπίας (44). Για τα ηλεκτρονικά παιχνίδια δε, ο Near (2013), συμπεραίνει ότι υπάρχει ένα οικονομικό κίνητρο για την περιθωριοποίηση και σεξουαλικοποίηση των γυναικών στην τέχνη των video game και ότι υπάρχει ένα μεγαλύτερο κοινό που εκτίθεται σε αυτές τις στερεοτυπικές απεικονίσεις σε αντίθεση με τις εναλλακτικές απεικονίσεις, ακριβώς επειδή υπάρχει αυτή η θετική σχέση τους με τις πωλήσεις (45). Ένα αναπτυξιακό επιχείρημα επικεντρώνεται στη σημασία της μίμησης ως μια αναπτυξιακή διαδικασία (46,47). Τα κορίτσια αναπτύσσουν την ταυτότητά τους ως έφηβες και ως γυναίκες και μαθαίνουν τους κοινωνικά αποδεκτούς τρόπους για να δημιουργούν προσωπικές σχέσεις ακολουθώντας πρότυπα, αντιγράφοντας δηλαδή, ό, τι βλέπουν τα μεγαλύτερα κορίτσια και τις νεαρές γυναίκες να κάνουν (48-50) και μιμούμενες τους τρόπους με τους οποίους εκπροσωπούνται οι γυναίκες στα μέσα μαζικής ενημέρωσης (51). Οι Tiggemann και Slater (2014) καταλήγουν ότι τα νεαρά κορίτσια επιδίδονται σε “μεγαλίστικες” συμπεριφορές και ότι μια τέτοια πρακτική δεν είναι ευνοϊκή για την ανάπτυξή τους (52). Ο σημερινός πολιτισμός, οι γονείς, το σχολείο, ακόμα και οι συνομήλικοι, κάποιες φορές συμβάλλουν στη σεξουαλικοποίηση των κοριτσιών, αλλά και τα ίδια τα κορίτσια ενίοτε υιοθετούν μια σεξουαλικοποιημένη και αυτο-αντικειμενικοποιημένη ταυτότητα (2). Καθώς τα σύγχρονα ιδεώδη του σώματος για μια “σέξυ” εμφάνιση απαιτούν τη “λεπτή σιλουέτα”, γονείς, συνομήλικοι και μέσα μαζικής ενημέρωσης υποστηρίζουν όλοι μια “κουλτούρα δίαιτας” για τα κορίτσια (53,54). Αρκετές έρευνες πλέον αναφέρουν ότι οι συνομήλικοι συμμετέχουν επίσης, στη σεξουαλικοποίηση των κοριτσιών. Η έρευνα του Thorne (1993) επισημαίνει ότι τα κορίτσια χαρακτηρίζονται σεξουαλικά από τα αγόρια σε πολύ νεαρή ηλικία (55), ενώ ο Brown (2003) διαπίστωσε ότι τα έφηβα κορίτσια σεξουαλικοποιούν επίσης, άλλα κορίτσια που αντιλαμβάνονται ως απειλή, με διάφορους χαρακτηρισμούς, όπως για παράδειγμα “τσούλες” (26). Η “Σεξουαλικοποίηση” φαίνεται να είναι ένα πολυπαραγοντικό φαινόμενο στο οποίο συμβάλλουν η ευαλωτότητα της προσωπικότητας, ενδεχόμενες ψυχοκοινωνικές δυσκολίες (συνοσηρότητα), περιβαλλοντικοί παράγοντες (οικογενειακά ζητήματα, η λειτουργία του σχολείου), τα πρότυπα, η επίδραση των Μ.Μ.Ε. και του διαδικτύου, θρησκευτικές αντιλήψεις, καθώς και γεωγραφικές, πολιτιστικές-εθνικές και σύγχρονες προκλήσεις της συγκεκριμένης ηλικιακής φάσης.

Βασικές Αρχές των Προγραμμάτων Πρόληψης

Η βιβλιογραφία στην Ευρώπη είναι περιορισμένη και ελλιπής όσον αφορά τις παρεμβατικές προσεγγίσεις ενάντια στο φαινόμενο της σεξουαλικοποίησης. Ωστόσο, ο Aμερικάνικος Ψυχολογικός Σύλλογος περιγράφει μερικά υπάρχοντα προγράμματα και συνιστώμενες πρακτικές απέναντι στη σεξουαλικοποίηση (2) (Πίνακας 2). Η συνεργασία με τα σχολεία και την τυπική εκπαίδευση θα μπορούσε να συμβάλει στην καταπολέμηση της επιρροής της σεξουαλικοποίησης. Προγράμματα επιμόρφωσης αναφορικά με τα ΜΜΕ, ενταγμένα στο σχολικό πλαίσιο θα μπορούσαν να δημιουργήσουν ενεργούς διερμηνείς των μηνυμάτων και όχι παθητικούς καταναλωτές (56). Τέτοιου είδους προγράμματα που να επικεντρώνονται στη σεξουαλικοποίηση των κοριτσιών δεν έχουν ακόμα εφαρμοστεί, αλλά έχει αναγνωριστεί η αποτελεσματικότητά τους και τα σημαντικά οφέλη που έχουν προσφέρει στο αντίστοιχο θέμα “της εικόνας του σώματος”. Τα προγράμματα αυτά ενάντια

Σεξουαλική αντικειμενικοποίηση παιδιών και εφήβων: sexualization

182 στη σεξουαλικοποίηση των κοριτσιών και των γυναικών μπορούν να έχουν θετική επίδραση στα κορίτσια σχολικής ηλικίας, τα οποία είναι συστηματικοί καταναλωτές των μέσων ενημέρωσης που προωθούν τη σεξουαλικοποίηση, καθώς επίσης και στους αρσενικούς συνομηλίκους τους, οι οποίοι είναι επίσης, εκτεθειμένοι σε αυτά τα πρότυπα των ΜΜΕ (2). Είναι επίσης σημαντικό να επικεντρωθούν οι παραπάνω δράσεις σε δραστηριότητες peer to peer. Οι έφηβοι μπορούν να συνεργαστούν σε ομάδες, δημόσια και φανερά, να διαμαρτυρηθούν για τη σεξουαλικοποίηση και να αναπτύξουν κριτική σκέψη σχετικά με το πώς τα κορίτσια και οι γυναίκες σεξουαλικοποιούνται. Ομάδες ενδυνάμωσης για κορίτσια μπορούν ταυτόχρονα να υποστηρίξουν τις έφηβες στην οικοδόμηση δεξιοτήτων ποιοτικής ζωής: διαμορφώνοντας ρεαλιστικούς στόχους ζωής και επαγγελματικών επιλογών, ενδυναμώνοντας τον αυτοσεβασμό, μαθαίνοντας να αποφεύγουν τη βία και να διαχειρίζονται το θυμό, να αναγνωρίζουν την εξύβριση και τις επιβλαβείς συμπεριφορές, να ελέγχουν το σώμα τους και να αποφεύγουν τις φυλετικές διακρίσεις και τέλος εκπαιδεύοντας τις εφήβους σε “έξυπνους” καταναλωτές (2,43) (Πίνακας 2). Μια άλλη προσέγγιση στο πλαίσιο της σχολικής εκπαίδευσης είναι να παρέχεται πρόσβαση στον αθλητισμό και σε άλλες εξωσχολικές δραστηριότητες που ενθαρρύνουν τα κορίτσια να επικεντρωθούν στις σωματικές ικανότητες αντί της εμφάνισης του σώματος∙ μάλιστα πολλοί ερευνητές συμφωνούν ότι τα αθλήματα αυξάνουν επίσης, την αυτοεκτίμηση (57-60). Τέλος, η ολοκληρωμένη σεξουαλική διαπαιδαγώγηση μπορεί να αναστρέψει τα αρνητικά αποτελέσματα της σεξουαλικοποίησης των κοριτσιών. Το μάθημα της σεξουαλικής αγωγής μπορεί επίσης να συμπεριλάβει το θέμα της σεξουαλικοποίησης από τα μέσα ενημέρωσης, τον πολιτισμό και τους συνομηλίκους, και να διδάξει τη σημασία της αυτονομίας, της κριτικής σκέψης, της υπευθυνότητας και του αμοιβαίου σεβασμού στις σεξουαλικές σχέσεις (2). Ο Gerber (2008) τονίζει ότι η κοινωνία μας πρέπει να μάθει πώς να εκπαιδεύει σωστά τους εφήβους σχετικά με την σεξουαλικότητα με σαφείς, ακριβείς πληροφορίες που θα περιλαμβάνουν όχι μόνο την αναπαραγωγή, αλλά και τη σεξουαλική ανταπόκριση και οικειότητα μεταξύ των συντρόφων (61). Επιπρόσθετα, η συνεργασία με την οικογένεια είναι σημαντική. Χρειάζονται δράσεις ευαισθητοποίησης για γονείς και εκπαιδευτικούς και προγράμματα επιμόρφωσής τους. Οι γονείς και άλλοι ενήλικες, μέσω της από κοινού παρακολούθησης των ΜΜΕ και συζήτησης, μπορούν να βοηθήσουν τα παιδιά και τους εφήβους να σκέφτονται κριτικά ως προς αυτά που βλέπουν. Ο Aμερικάνικος Ψυχολογικός Σύλλογος (2010) προτείνει την ανάπτυξη πόρων για εκπαιδευτικά πολυμέσα κατάλληλα ανάλογα με την ηλικία, για τους γονείς, τους εκπαιδευτικούς, τους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης και τις κοινωνικές οργανώσεις, που θα διατίθενται στα αγγλικά και σε άλλες γλώσσες, για να βοηθήσουν στη διευκόλυνση της αποτελεσματικής συνομιλίας σχετικά με την σεξουαλικοποίηση των κοριτσιών και των επιπτώσεών της στα ίδια, καθώς και στα αγόρια, τις γυναίκες και τους άνδρες (2). Η εμπλοκή μαθητών, γονέων και βασικών παραγόντων στο σχολικό περιβάλλον, θα συμβάλουν στην επιθυμητή κατανόηση των αιτιών και των συνεπειών της σεξουαλικοποίησης για τους νέους, τις πιθανές καταστάσεις που σχετίζονται με βία και υψηλού κινδύνου συμπεριφορές, και το σχεδιασμό μιας εφαρμόσιμης και αποτελεσματικής παρέμβασης με στόχο την ελαχιστοποίηση του φαινομένου και των επακόλουθων επικίνδυνων επιπτώσεών του.

Συμπέρασμα

Η μαζική έκθεση στα ΜΜΕ για τους εφήβους, ενδεχομένως, οδηγεί σε μαζική έκθεση σε απεικονίσεις που σεξουαλικοποιούν τα κορίτσια και οδηγούν στη διαμόρφωση της πεποίθησης ότι η σεξουαλική διαθεσιμότητα και η μεταχείριση τους σαν σεξουαλικά αντικείμενα είναι όχι μόνο κατάλληλη αλλά και επιθυμητή (2). Οι γονείς, το σχολείο και οι συνομήλικοι συμβάλλουν επίσης, στην σεξουαλικοποίηση και σεξουαλική αντικειμενικοποίηση των κοριτσιών (2). Οι συνέπειες όπως συνοψίζονται στον Πίνακα 1 είναι εξαιρετικά επιβλαβείς και επηρεάζουν τη βέλτιστη ψυχολογική, κοινωνική και σεξουαλική ανάπτυξη των εφήβων. Η απόκτηση περισσότερων γνώσεων σχετικά με τη σεξουαλικοποίηση, τον ορισμό του φαινομένου και των συνεπειών του για τους εφήβους, θα διευκολύνει αφενός στην αναγνώριση των νεαρών θυμάτων και αφετέρου θα οδηγήσει σε αποτελεσματικές προσεγγίσεις παρέμβασης.

183 Πίνακας 2: Προτεινόμενες ανάγκες πρόληψης και ανάπτυξη δεξιοτήτων ζωής στην εφηβεία απέναντι στη σεξουαλικοποίηση

Ανάγκες για την πρόληψη του φαινομένου

- Ερευνητικό έργο και συλλογή ερευνητικών δεδομένων: συχνότητα της σεξουαλικοποίησης, υπό ποιές συνθήκες αυξάνεται, προσδιορισμός αιτιών κλπ.

- Πρόληψη της βίας και των υψηλού κινδύνου συμπεριφορών που σχετίζονται με το φαινόμενο - Διαμόρφωση αποτελεσματικών εκπαιδευτικών εργαλείων - Εφαρμογή ολοκληρωμένων προγραμμάτων σεξουαλικής εκπαίδευσης: διευκόλυνση λειτουργικών ρομαντικών σχέσεων, αποδοχή και έκφραση της έμφυτης εφηβικής σεξουαλικότητας - Ενδυνάμωση εφήβων μέσω peer tο peer δραστηριοτήτων και καλλιέργεια δεξιοτήτων ποιοτικής ζωής - Αφύπνιση των γονέων, των εκπαιδευτικών και της κοινής γνώμηςκαι ανάπτυξη εκπαιδευτικών προγραμμάτων - Ενθάρρυνση της βιομηχανίας σε “έξυπνες” καινοτομίες που σέβονται τα παιδιά και τους εφήβους - Βελτίωση της διαθεσιμότητας των πόρων που απευθύνονται στα παιδιά και τους εφήβους

Δεξιότητες ποιοτικής ζωής στην εφηβεία

- Ενδυνάμωση αυτοεκτίμησης, αυτοσεβασμού και θετικής αυτό-εικόνας - Καθορισμός ρεαλιστικών στόχους ζωής και επαγγελματικών επιλογών - Αποφυγή βίας/ διαχείριση θυμού - Καλλιέργεια κριτικής σκέψης και γνώσεων απέναντι στα ΜΜΕ/ αντίσταση στην πίεση προτύπων - Αναγνώριση εξύβρισης και επιβλαβώνσυμπεριφορών - Έλεγχος του σώματος και αποφυγή των φυλετικών διακρίσεων - Εκπαίδευση στο να είναι “έξυπνοι” καταναλωτές - Πότε και πώς χρειάζεται να ενημερώνουν τους ενήλικες - Χρήσιμες επαφές, τηλεφωνικέςγραμμές βοήθειας - Εθελοντισμός στις παραπάνω δράσεις (διάδοση της γνώσης) μέσω peer to peer και άλλες δραστηριότητες

Σεξουαλική αντικειμενικοποίηση παιδιών και εφήβων: sexualization

184 Ο στόχος θα πρέπει να είναι η αύξηση της ευαισθητοποίησης, η ανάπτυξη δεξιοτήτων διαχείρισης και αυτο-προστασίας, παράλληλα με την ενίσχυση της συναισθηματικής και υγιούς σεξουαλικής ανάπτυξης, καθώς και η ενδυνάμωση των εφήβων απέναντι στην σεξουαλική αντικειμενικοποίηση και κακοποίηση. Οι έφηβοι χρειάζεται να αποκτήσουν γνώσεις και δεξιότητες ποιοτικής ζωής (“life coaching skills”) σε θέματα που δεν είναι εύκολα διαχειρίσιμα, όπως ο αυτοσεβασμός και το φιλτράρισμα των πληροφοριών των ΜΜΕ και του διαδικτύου (Πίνακας 2). Συμπερασματικά, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για έρευνα, ιδίως για τις ευρωπαϊκές χώρες, προκειμένου να αναπτύξουν γνώσεις ειδικότερα για την σεξουαλικοποίηση των κοριτσιών, καθώς και να επεκτείνουν τις γνώσεις του επιπολασμού και των αποτελεσμάτων της σεξουαλικοποίησης γενικότερα. Η συλλογή των ερευνητικών δεδομένων θα συμβάλλει επίσης, στην καλύτερη κατανόηση μεταξύ των ενδιαφερόμενων μερών γύρω από τα θέματα και τις αποτελεσματικές λύσεις αναφορικά με τη σεξουαλικοποίηση, ενώ θα παρέχει τις απαραίτητες πληροφορίες στο κράτος και τις υπηρεσίες δημόσιας υγείας, για το σχεδιασμό σχετικών πολιτικών και στρατηγικών παρέμβασης.

Βιβλιογραφία

1. Task Force on the Sexualization of Girls ( 2007 ). Report of the APA Task Force on the Sexualization of Girls. Washington, DC: American Psychological Association. Available at www. apa.org/pi/wpo/sexualization.html 2. American Psychological Association, Report of the American Psychological Association Task Force on the Sexualisation of Girls (2010), Washington, DC, American Psychological Association (APA). Available at http://www.apa.org/pi/women/programs/girls/report-full.pdf 3. Fredrickson, B.L., Roberts, T.A. (1997). Objectification theory:Toward understanding women’s lived experience and mental health risks. Psychology of Women Quarterly, 21;173206.

4. McKinley, N.M., Hyde, J.S. (1996).The Objectified Body Consciousness Scale. Psychology of Women Quarterly, 20;181-215.

5. Strasburger, V.C. (2009). Children, adolescents and the media: what we know, what we don’t know and what we need to find out (quickly!).Arch Dis Child, 94(9);655-7.

6. Fine, M., McClelland,S.I. (2006). Sexuality Education and Desire: Still Missing after All These Years.Harvard Educational Review, 76(3);297-338.

7. Kaiser Family Foundation. (2003). New study finds children age zero to six spend as much time with TV, computers and video games as playing outside [Press release]. Available at www. kff.org/entmedia/entmedia102803nr.cfm 8. Roberts, D., Foehr, U., Rideout, V. (2005). Generation M: Media in the lives of 8-18 year olds. Menlo Park, CA: Kaiser Family Foundation.

9. Tsitsika, Α., Critselis, Ε., Kormas, G., Konstantoulaki, E., Constantopoulos, A., Kafetzis, D. (2009). Adolescent Pornographic Internet Site Use: A multivariate regression analysis of the predictive factors of use and psychosocial implications. Cyberpsychology& Behavior, 12(5);54550.

10. Tsitsika, A., Janikian, M., Tzavela, E., Schoenmakers, T.M., Ólafsson, K., Halapi, E., et al.

(2013). Internet use and Internet addictive behaviour among European adolescents: A crosssectional study. National and Kapodistrian University of Athens (N.K.U.A.), Athens: EU NET ADB. Available at www.eunetadb.eu 11. Andsager, J.L., Roe, K. (1999). Country music video in country’s year of the woman. Journal of Communication, 49;69-82.

12. Seidman, S.A. (1992).An investigation of sex-role stereotyping in music videos. Journal of Broadcasting & Electronic Media, 36;209-216.

13. Sommers-Flanagan, R., Sommers-Flanagan, J., Davis, B. (1993).What’s happening on music television? A gender role content analysis. Sex Roles, 28;745-753.

14. Arnett, J.J. (2002).The sounds of sex: Sex in teens’ music and music videos. In Brown,J. Walsh-Childers, K. SteeleJ. (Eds.), Sexual teens, sexual media (253-264). Hillsdale, NJ: Erlbaum.

15. Gow, J. (1996). Reconsidering gender roles on MTV: Depictions in the most popular music

185 videos of the early 1990s. Communication Reports, 9;151-161.

16. McMahon, K. (1990).The Cosmopolitan ideology and the management of desire. Journal of Sex Research, 27;381-396.

17. Duffy, M., Gotcher, J.M. (1996). Crucial advice on how to get the guy:The rhetorical vision of power and seduction in the teen magazine YM. Journal of Communication Inquiry, 20;3248.

18. Liebau, C.P. (2007). Prude: How the sex obsessed culture damages girls. Boston, MA: Center Street Publishing.

19. Atlas, J.G., Smith, G.T., Hohlstein, L.A., McCarthy, D.M., Kroll, L. (2002). Similarities and differences between Caucasian and African American women on eating disorder risk factors and symptoms. International Journal of Eating Disorders, 32(3);326–334.

20. Barry, D.T., Grilo, C.M. (2002). Eating and body image disturbances in adolescent psychiatric inpatients: Gender and ethnicity patterns. International Journal of Eating Disorders, 32(3);335–343.

21. Goodman, J.R. (2002). Flabless is fabulous: How Latina and Anglo women read and incorporate the excessively thin body ideal into everyday experience. Journalism and Mass Communication Quarterly, 79(3);712–728.

22. Hesse-Biber, S., Leavy, P., Quinn, C.E., Zoino, J. (2006). The mass marketing of disordered eating and eating disorders: The social psychology of women, thinness and culture. Women’s Studies International Forum, 29;208–224.

23. Buckingham, D., Bragg, S. (2004). Young people, sex and the media: the facts of life? London, UK: Pelgrave.

24. Thornburgh, D., Lin, H. (2002). Youth, Pornography and the Internet. Washington, DC: National Academy Press.

25. Wolke, D., Woods, S., Stanford, K., Schulz, H. (2001). Bullying and victimization of primary school children in England and Germany: Prevalence and school factors. British Journal of Psychology, 92(4);673–696.

26. Brown, L.M. (2003). Girlfighting: Betrayal and rejection among girls. New York: New York University Press.

27. Petersen, J.L, Hyde, J.S. (2009). A longitudinal investigation of peer sexual harassment victimization in adolescence. J Adolesc, 32(5);1173-88.

28. Sidor, A., Baba, C.O., Marton-Vasarhelyi, E., Chereches, R.M. (2015). Gender differences in the magnitude of the associations between eating disorders symptoms and depression and anxiety symptoms. Results from a community sample of adolescents. J Ment Health, 19;1-5.

29. Vardar, E., Erzengin, M. (2011). The prevalence of eating disorders (EDs) and comorbid psychiatric disorders in adolescents: a two-stage community-based study. Turk PsikiyatriDerg, 22(4);205-12.

30. Beasley, B., Standley,T.C. (2002). Shirts vs. skins: Clothing as an indicator of gender stereotyping in video games. Mass Communication and Society, 5;279-293.

31. Dill, K.E., Gentile, D.A., Richter, W.A., Dill, J.C. (2005).Violence, sex, race, and age in popular video games:A content analysis. In Cole, E. Henderson-Daniel, J. (Eds.), Featuring females: Feminist analyses of media (115-130).Washington, DC:American Psychological Association.

32. Ward, L.M., Rivadeneyra, R. (2002). Dancing, strutting, and bouncing in cars:The women of music videos. Paper presented at the annual meeting of the American Psychological Association, Chicago.

33. O’Donohue, W., Gold, S.R., McKay, J.S. (1997). Children as sexual objects: Historical and gender trends in magazines. Sexual Abuse: Journal of Research & Treatment, 9;291-301.

34. Liss, M., Erchull, M.J., Ramsey, L.R.(2011).Empowering or oppressing? Development and exploration of the Enjoyment of Sexualization Scale.PersSocPsychol Bull, 37(1);55-68.

35. American Society of Plastic Surgeons. (2006a). 2005 cosmetic surgery age distributions 18 or younger.Available at www.plasticsurgery.org/public_education/ loader.cfm?url=/commonspot/ security/ getfile.cfm&PageID=17849 36. Slater, A., Tiggemann, M. (2002).A test of objectification theory in adolescent girls. Sex Roles, 46;343-349.

Σεξουαλική αντικειμενικοποίηση παιδιών και εφήβων: sexualization

186 37. Groesz, L.M., Levine, M.P., Murnen, S.K. (2002).The effect of experimental presentation of thin media images on body satisfaction:A meta-analytic review. International Journal of Eating Disorders, 31;1-16.

38. Holmstrom, A.J. (2004).The effects of the media on body image:A meta-analysis.Journal of Broadcasting & Electronic Media, 48;196-217.

39. Stice, E., Shaw, H. (2003). Prospective relations of body image, eating, and affective disturbances to smoking onset in adolescent girls: How Virginia slims. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 71;129-135.

40. Mitchell, K.J., Jones, L.M., Finkelhor, D., Wolak, J. (2011). Internet-facilitated commercial sexual exploitation of children: Findings from a nationally representative sample of law enforcement agencies in the U.S. Sexual Abuse: A Journal of Research and Treatment, 23(1);43-71.

41. Lindberg, S.M., Grabe, S., Hyde, J.S. (2007). Gender, pubertal development and peer sexual harassment predict objectified body consciousness in early adolescents. Journal of Research on Adolescence, 17;723–742.

42. Boyer, D., Chapman, L., Marshall, B.K. (1993). Survival sex in King County: Helping women out [Report to the King County Women’s Advisory Board]. Seattle,WA: Northwest Resource Associates.

43. Τσίτσικα, Α., Κωνσταντουλάκη, Ε., Μπουντζιούκα, Β., Δεληγιάννης, Ι., Δημητρακοπούλου, Β., Κριτσέλη, Ε., et al (2010). Διαχείριση της Σεξουαλικότητας από τους Έλληνες εφήβους : μελέτη στην Αττική. Παιδιατρική, 73:206-212.

44. Ward, L,.M., Vandenbosch, L., Eggermont, S. (2015). The impact of men’s magazines on adolescent boys’ objectification and courtship beliefs.J Adolesc, 39;49-58.

45. Near, C.E. (2013). Selling Gender: Associations of Box Art Representation of Female Characters With Sales for Teen- and Mature-rated Video Games. Sex Roles,1;68(3-4);252-269.

46. Bandura,A. (1986). Social foundations of thought and action:A social cognitive theory. Englewood Cliffs, NJ: Prentice-Hall.

47. Bandura,A. (1994). Social cognitive theory of mass communication. In Bryant, J.,Zillman, D. (Eds.), Media effects:Advances in theory and research (61-90). Hillsdale, NJ: Erlbaum.

48. Bussey, K., Bandura,A. (1984). Influence of gender constancy and social power on sex-linked modeling. Journal of Personality and Social Psychology, 47;1292-1302.

49. Bussey, K., Bandura,A. (1992). Self-regulatory mechanisms governing gender development.

Child Development, 63;1236-1250.

50. Lips, H. (1989). Gender role socialization: Lessons in femininity. In Freeman, J. (Ed.), Women:A feminist perspective (197-216). Mountain View, CA: Mayfield.

51. Huston, A.C., Wright, J.C. (1998). Mass media and children’s development. In Damon, W., Sigel,I.E.,Renninger, K.A. (Eds.), Handbook of child psychology (Vol 4). Child psychology in practice (999-1058). New York:Wiley.

52. Tiggemann, M, Slater, A. (2014). Contemporary girlhood: maternal reports on sexualized behavior and appearance concern in 4-10 year-old girls.Body Image, 11(4);396-403.

53. Levine, M.P., Smolak, L., Hayden, H. (1994).The relation of sociocultural factors to eating attitudes and behaviors among middle school girls. Journal of Early Adolescence, 14;471-490.

54. Nichter, M. (2000). Fat talk:What girls and their parents say about dieting. Cambridge, MA: Harvard University Press.

55. Thorne, B. (1993). Gender play: Girls and boys in school. New Brunswick, NJ: Rutgers University Press.

56. Potter,W.J. (2004).Argument for the need for a cognitive theory of media literacy. American Behavioral Scientist, 48;266-272.

57. Abernathy, T.J., Webster, G., Vermeulen, M. (2002). Relationship between poverty and health among adolescents. Adolescence, 37;55-67.

58. Bonhauser, M., Fernandez, G., Püschel, K.,Yañez, F., Montero, J., Thompson, B., et al (2005). Improving physical fitness and emotional well-being in adolescents of low socioeconomic status in Chile: Results of a school-based controlled trial. Health Promotion International, 20;113-122.

59. Crews, D., Lochbaum, M.R., Landers, D.M. (2004). Aerobic physical activity effects on psychological well-being in low-income Hispanic children. Perceptual and Motor Skills, 98;319-

187 324.

60. McAuley, E. (1994). Physical activity and psychosocial outcomes. In Bouchard, C., Shephard,R.J., Stephens, T. (Eds.), Physical activity, fitness and health (551-568). Champaign, IL: Human Kinetics Publishers.

61. Gerber, J. (2008).Treatment of sexually compulsive adolescents. PsychiatrClin North Am,31(4);657-69.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

188

Άλγη αύξησης Μαρία Ν. Βασιλοπούλου, Μαρία Τσολιά

Περίληψη

Aλληλογραφία Μαρία N. Βασιλοπούλου Ιπποκράτους 8, Π. Πεντέλη 15232 e-mail: mariza.vass@gmail. com Τ. 6944794442

Τα “άλγη αύξησης” (AA) είναι ένα από τα συχνότερα μυοσκελετικά ενοχλήματα της παιδικής ηλικίας. Πρόκειται για υποτροπιάζοντες πόνους των κάτω άκρων που εκδηλώνονται σε παιδιά ηλικίας 4-12 ετών. Η συχνότητά τους στα παιδιά σχολικής ηλικίας αναφέρεται διεθνώς 1020%. Αποτελούν μια καλοήθη κλινική οντότητα. Η διάγνωση τους τίθεται με βάση το ιστορικό, τη φυσική εξέταση και τον αποκλεισμό άλλων παθολογικών καταστάσεων. Η αιτιολογία και η παθογένεια τους παραμένουν ασαφείς. Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται δεδομένα που αφορούν στην επιδημιολογία, στην αιτιοπαθογένεια, στην κλινική εικόνα, στη διαφορική διάγνωση και στην αντιμετώπιση των ΑΑ. Περιγράφονται συνοπτικά όλες οι δημοσιευμένες μελέτες ως προς: α) τον επιπολασμό των ΑΑ σε διάφορες ηλικιακές ομάδες του γενικού παιδιατρικού πληθυσμού, β) τη συσχέτιση της παθογένειας των ΑΑ με διάφορους παράγοντες (ανάπτυξη, ουδός πόνου, γενετικοί παράγοντες, ανατομικοί παράγοντες, ψυχολογικοί παράγοντες, σύνδρομο ανήσυχων σκελών, σωματική καταπόνηση). Αν και πολλές από τις θεωρίες αυτές δεν έχουν διερευνηθεί επαρκώς, η ανεύρεση χαμηλότερου ουδού πόνου στα παιδιά με ΑΑ, η απουσία στοιχείων που να υποδεικνύουν φλεγμονώδη διεργασία, σε συνδυασμό με τον οικογενή χαρακτήρα της διαταραχής, κατατάσσουν τα ΑΑ στην κατηγορία των λειτουργικών επώδυνων συνδρόμων. Τα σύνδρομα αυτά εκλύονται αυτόματα ή μετά από ηπιότατο ερέθισμα και χαρακτηρίζονται από γενετική προδιάθεση, απουσία ή μόλις υποσημαινόμενη σωματική παθολογία και συνύπαρξη άλλων ιδιοπαθών επώδυνων συνδρόμων. Αποδίδονται σε διαταραχή της επεξεργασίας σωματοαισθητικών ερεθισμάτων και η έκλυσή τους επηρεάζεται από ψυχολογικούς παράγοντες. Λέξεις κλειδιά: Παιδική ηλικία, άλγη κάτω άκρων, άλγη αύξησης, μυοσκελετικά επώδυνα σύνδρομα.

Μαρία Ν. Βασιλοπούλου Παιδίατρος Εντατικολόγος, ΜΕΘ ΓΝ Παίδων Πεντέλης Μαρία Τσολιά Καθηγήτρια Παιδιατρικής Λοιμωξιολογίας Διευθύντρια Β’ Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών Νοσοκομείο Παίδων “Π. & Α. Κυριακού”

REVIEW ARTICLES

189 Correspondence Maria N. Vasilopoulou 8 Ippokratous str, Penteli, 15232 e-mail: mariza.vass@gmail. com Τ. +306944794442

Growing pains Maria N. Vasilopoulou, Maria Tsolia

Abstract

“Growing pains” (GP) is the most common musculoskeletal complaint in childhood. The term refers to recurrent lower limb pain, affecting children aged 4-12 years of age. Its frequency in schoolchildren is estimated about 10-20%. It is a benign clinical entity. The diagnosis of GP can be made clinically, based on history and physical examination, by exclusion of more serious pathologic conditions.

This review article presents data concerning the epidemiology, the etiology/pathogenesis, the clinical characteristics, the differential diagnosis and the treatment of GP. It also reports all the available publications that studied: a) GP’s prevalence in different age groups of the general children’s population, b) the association between GP’s pathogenesis and several factors (growth, pain threshold, genetics, mild anatomic abnormalities, psychological distur- bance, restless legs syndrome, local overuse). Although many of these theories have not been sufficiently investigated, the lower pain threshold in children with GP, the absence of any evidence of inflammation, along with the familial nature of the disorder, classify GP in the group off unctional pain syndromes. These syndromes occur spontaneously or are easily provoked and they are characterized by genetic susceptibility, absence of any or mild somatic pathology and comorbid inter-relationships with other idiopathic pain syndromes. They are attributed to disordered somatosensory processing and they are influenced by psychological factors.

Keywords: Childhood, lower limb pains, growing pains, musculoskeletal pain syndromes.

Εισαγωγή

Maria N. Vasilopoulou Dr, Pediatrician-Intensivist, PICU Penteli’s Children Hospital Maria Tsolia Professor, 2nd Department of Pediatrics, School of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, Greece

Οι υποτροπιάζοντες πόνοι των κάτω άκρων είναι ένα από τα συχνότερα μυοσκελετικά ενοχλήματα της παιδικής ηλικίας. Αναφέρονται ως “άλγη αύξησης” (ΑΑ), “πόνοι ανάπτυξης”, ή “καλοήθη ιδιοπαθή νυκτερινά άλγη των κάτω άκρων” και αποτελούν μια καλοήθη κλινική οντότητα ασαφούς αιτιολογίας, η διάγνωση της οποίας τίθεται με βάση την κλινική εικόνα και τον αποκλεισμό άλλων παθολογικών καταστάσεων. Ως “άλγη αύξησης”, σύμφωνα με τον κλασσικό ορισμό του Peterson, αποκαλούνται διαλείποντα, αμφοτερόπλευρα, μη αρθριτικά άλγη των κάτω άκρων που παρουσιάζονται τις απογευματινές ή νυκτερινές ώρες, σε παιδιά ηλικίας από τριών έως δώδεκα ετών. Δε σχετίζονται με χωλότητα ή περιορισμένη κινητικότητα και δεν παρατηρούνται σημεία λοίμωξης ή τοπικού τραυματισμού. Η εξέταση κατά συστήματα, οι εργαστηριακές εξετάσεις και η ακτινογραφία είναι φυσιολογικές (Πίνακας 1) (1). Σύμφωνα με την Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής (Diagnostic and Statistical Manual for Primary Care / DSM-PC Child and Adolescent Versions) (2), τα άλγη αύξησης μαζί με τα υποτροπιάζοντα κοιλιακά άλγη και την κεφαλαλγία ταξινομούνται στις ήπιες διαταραχές σωματοποίησης (somatic complaint variation). Στις διαταραχές αυτές, το άτομο παροδικά βιώνει και αναφέρει σωματική δυσφορία και συμπτώματα που δε συνδυάζονται με παθολογικά ευρήματα κατά την αντικειμενική εξέταση και δεν παρεμποδίζουν τη φυσιολογική λειτουργικότητα του (3). Ο όρος AA (growing pains) αναφέρθηκε πρώτη φορά το 1823(4). Σήμερα ο όρος εξακολουθεί να χρησιμοποιείται, παρότι δεν έχει τεκμηριωθεί επιστημονικά ότι οι απότομες εξάρσεις της αύξησης διαδραματίζουν κάποιο ρόλο σε αυτή την πάθηση. Εξάλλου, ο μεγαλύτερος ρυθμός σωματικής ανάπτυξης δε συμπίπτει χρονικά με την ηλικία κατά την οποία παρατηρείται η αιχμή της επίπτωσης των ΑΑ (5).

Άλγη αύξησης

190 Πίνακας 1: Διαγνωστικά Κριτήρια “Αλγών Αύξησης” κατά Petersοn (1)

1. Διαλείποντα άλγη. Υπάρχουν μεσοδιαστήματα ελεύθερα συμπτωμάτων.

2. Αμφοτερόπλευρη εντόπιση.

3. Εντόπιση κατά την πρόσθια επιφάνεια μηρού, κνήμες, οπίσθια ιγνυακή χώρα εντός των μυών.

4. O πόνος δεν αφορά τις αρθρώσεις.

5. Έναρξη του πόνου αργά το απόγευμα ή το βράδυ.

6. Φυσική εξέταση χωρίς παθολογικά ευρήματα.

7. Εργαστηριακές εξετάσεις εντός φυσιολογικών ορίων.

Επιδημιολογία

Η συχνότητα των AA κυμαίνεται από 4-37%. (6-10). Στον Πίνακα 2, παρουσιάζονται οι μελέτες επιπολασμού που έχουν δημοσιευθεί τα τελευταία 70 έτη και γίνεται αναφορά αναλυτικά ανά μελέτη με βάση χαρακτηριστικά πληθυσμού / δια- γνωστικά κριτήρια. Όπως φαίνεται από τον πίνακα, οι μεγάλες διαφορές οι οποίες διαπιστώνονται μεταξύ των διαφόρων ερευνητών, οφείλονται κυρίως στη διαφο- ρετική μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε για την εκάστοτε έρευνα. Αναλυτικότερα: - χρήση διαφορετικών κριτηρίων για τον ορισμό των ΑΑ, - διαφορετικά χαρακτηριστικά των υπό μελέτη πληθυσμών (νοσηλευόμενα παιδιά/ παιδιά σχολείων, παιδιά προσχολικής /σχολικής ηλικίας/έφηβοι). Πάντως, όσον αφορά στα παιδιά σχολικής ηλικίας, οι διάφοροι ερευνητές φαίνεται να συμφωνούν πως η συχνότητά τους κυμαίνεται μεταξύ 10% και 20% (1, 11-13) και μάλιστα είναι ελαφρά υψηλότερη στα κορίτσια συγκριτικά με τα αγόρια της ίδιας ηλικίας (7-9, 14).

Αιτιολογία

Η αιτιολογία και η παθογένεια των ΑΑ δεν έχουν μέχρι σήμερα διευκρινιστεί. Καθώς δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν φλεγμονώδη διεργασία, τα ΑΑ ταξινομούνται σήμερα στα μη φλεγμονώδη επώδυνα σύνδρομα (non inflammatory pain syndromes).

Oι μελέτες που έχουν γίνει τα τελευταία 60 έτη εστιάζουν στα ακόλουθα: 1. Ανατομική Θεωρία Ήδη από το 1950 υπάρχουν μελέτες που προσπάθησαν να συνδέσουν τα ΑΑ με κακή στάση ή με ορθοπεδικές ανωμαλίες (σκολίωση, λόρδωση, πλατυποδία, βλαισογονία) (8, 18). Ανέφεραν επίσης ότι η κατάλληλη αντιμετώπιση αυτών των προβλημάτων, είτε με φυσιοθεραπεία (19), είτε με ειδικούς “πάτους” παπουτσιών, μπορεί να οδηγήσει σε εξάλειψη του πόνου (18). Εντούτοις οι ίδιοι ερευνητές (18) σε μεταγενέστερη μελέτη που πραγματοποίησαν στην Αυστραλία σε δείγμα 180 παιδιών ηλικίας 4-6 ετών, αναφέρουν ότι δε βρέθηκε συσχέτιση της στάσης του άκρου ποδός με τα ΑΑ. (20). Σε παρόμοια συμπεράσματα κατέληξε μελέτη που πραγματοποιήθηκε στην Ελλάδα σε δείγμα 130 παιδιών με ΑΑ (21). Άλλοι ερευνητές προσπάθησαν να συσχετίσουν τα ΑΑ με το σύνδρομο υπερεκτασιμότητας/ υπερκινησίας (hyper mobility syndrome) (22, 23). To σύνδρομο αυτό αποτελεί γενετικό νόσημα και μεταβιβάζεται με αυτόσωμο επικρατούντα τύπο. Είναι αποτέλεσμα υπερβολικής χαλαρότητας των συνδέσμων και χαρακτηρίζεται από μεγάλο εύρος των κινήσεων στις αρθρώσεις. Από την ανασκόπηση των δημοσιευμένων ερευνητικών εργασιών πάνω στο θέμα δεν τεκμηριώνεται συσχέτιση των ΑΑ και του συνδρόμου αυτού (24, 25).

191

Πίνακας 2: Μελέτες επιπολασμού “αλγών αύξησης” Ερευνητές

Έτος

Χώρα

Πληθυσμός

Ηλικία (έτη)

Μέγεθος Δείγματος

1.

Hawksley(6)

1939

Μ. Βρετανία

Γενικός

4-14

505

2.

Naish and Apley(7)

1951

Μ. Βρετανία

Γενικός (μαθητές σχολείων)

4-15

721

3.

Brenning(8)

1960

Σουηδία

Γενικός (μαθητές σχολείων)

6-7

257

13,6%

10-11

419

19,8% 4,5%

Διαγνωστικά κριτήρια

Επιπολασμός

33,6% 1. Μη αρθριτικά άλγη 2. Ιστορικό πόνων τουλάχιστον από 3μήνου 3. Παρεμποδίζεται η συνήθης δραστηριότητα.

4,2%

4.

Cullen and MacDonald

1963

Aυστραλία

Γενικός

4-15

3.440

5.

Oster and Nielsen (9),(11)

1972

Δανία

Γενικός (μαθητές σχολείων)

6-19

2.178

Κάθε άλγος κάτω άκρων άγνωστης αιτιολογίας

15,5%

6.

Abu-Arafeh and Russell(14)

1996

Μ. Βρετανία

Γενικός (μαθητές σχολείων)

5-15

2.165

1. >2 επεισόδια/έτος, σοβαρού άλγους που παρεμποδίζει τη συνήθη δραστηριότητα.

2. Άγνωστη αιτιολογία 3. Απουσία φυσικών ευρημάτων/ υπερεκτασιμότητας αρθρώσεων.

4. Διάρκεια επεισοδίου <72 ωρών.

5. Πλήρης ύφεση των συμπτωμάτων στο διαστημα μεταξύ των επεισοδίων.

6. Εντόπιση στα κάτω άκρα (και σε αρθρώσεις)

2,6%

7.

Mikkelssonet al. (13)

1997

Φινλανδία

Γενικός (μαθητές σχολείων)

9- 13

1.626

1. Διάχυτα άλγη κάτω άκρων.

2. Τουλάχιστον 1 φορά/εβδομάδα το τελευταίο 3μηνο.

3. Μη τραυματικής αιτιολογίας.

11,7%

8.

Oberklaidetal.(14)

1997

Αυστραλία

Γενικός

8-9

1.605

Άλγος σε βραχίονες, κνήμες ή αρθρώσεις κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους

11,5%

9.

Evans A.(10)

2004

Αυστραλία

Γενικός (μαθητές σχολείων)

4-6

1.445

1. Διαλείποντα μη αρθριτικά άλγη κάτω άκρων που πληρούν κριτήρια του Peterson.

2. Απουσία φυσικών ευρημάτων/τραύματος.

36,9%

10.

VanDijkΑ. etal.(16)

2006

Καναδάς

Γενικός (μαθητές σχολείων)

9-13

495

Υποτροπιάζοντα άλγη κάτω άκρων από λίγων εβδομάδων

21%

11.

Golding J, Northstone K (Avon Longitudinal study of Parents and Children (17)

2012 2013

Μ. Βρεττανία

Γενικός

5 8 13

9.380 7.872 6.502

1. Συχνά άλγη άκρων.

2. Αναφορά από τους γονείς των ΑΑ ως πιθανό αίτιο.

3. Μείζονα κριτήρια αποκλεισμού άλλων φυσικών αιτίων. Δε χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια του Peterson.

4,17% 21,4% 15%

(Ληξιαρχείο) 13.988 αρχικό δείγμα παιδιών ηλικίας ενός έτους

Άλγη αύξησης

192 2. Ύπτια στάση Σε μία ιδιαίτερα πρωτότυπη μελέτη, οι ερευνητές εμφύτευσαν μικρομετατροπείς στην κνήμη νεαρών προβάτων και κατέγραφαν το μήκος των οστών ανά 167 δευτερόλεπτα για χρονικό διάστημα διάρκειας 25 ημερών. Διαπίστωσαν ότι το 90% της επιμήκυνσης των οστών πραγματοποιείται κατά την κατάκλιση. Το εύρημα αυτό σε συνδυασμό με το γεγονός ότι η αύξηση του ύψους στα παιδιά έχει επεισοδιακό χαρακτήρα (26), θα μπορούσε να οδηγήσει στην υπόθεση ότι οι πόνοι κατά την ανάπτυξη θα πρέπει να εκδηλώνονται μόνο κατά τη νυχτερινή κατάκλιση και κατά τη διάρκεια μικρών χρονικών περιόδων που ακολουθούνται από ασυμπτωματικές περιόδους. Ο πόνος κατά την κατάκλιση αποδίδεται στην αυξημένη τάση που ασκείται στο περιόστεο καθώς η συμπίεση που υφίστανται οι αυξητικοί χόνδροι στην όρθια θέση αίρεται κι οι χόνδροι απομακρύνονται μεταξύ τους (27).

3. Χαμηλός ουδός πόνου Eνδιαφέρον παρουσιάζουν μελέτες στις οποίες διαπιστώθηκε ότι τα παιδιά με ΑΑ είχαν χαμηλότερο ουδό πόνου σε σχέση με υγιή παιδιά παρόμοιας ηλικίας και φύλου (28, 29). Η μέτρηση του ουδού του πόνου έγινε με αλγόμετρο (dolorimeter) τύπου Fischer. Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι τόσο οι ασθενείς όσο και οι μάρτυρες είχαν ψηλότερο ουδό πόνου στην περιοχή της κνήμης συγκριτικά με άλλες περιοχές του σώματος τους. Εντούτοις οι ασθενείς είχαν χαμηλότερο ουδό πόνου στην περιοχή της κνήμης συγκριτικά με τους μάρτυρες. Μάλιστα, στην πιο πρόσφατη μελέτη (29) η οποία επανεξετάζει τους ασθενείς με ΑΑ 5 έτη μετά από την πρώτη, διαπιστώθηκε ότι ο ουδός του πόνου στην περιοχή της κνήμης και στα σημεία που είναι τυπικά για την ινομυαλγία ήταν χαμηλότερος στους ασθενείς που συνέχιζαν να παραπονούνται για ΑΑ συγκριτικά με τους μάρτυρες καθώς και με αυτούς τους ασθενείς που ανέφεραν ύφεση των συμπτωμάτων εντός της πενταετίας που μεσολάβησε. Το γεγονός αυτό ερμηνεύτηκε στα πλαίσια ενός παθοφυσιολογικού μηχανισμού που χαρακτηρίζει τα γενικευμένα μη φλεγμονώδη επώδυνα σύνδρομα, όπως η ινομυαλγία και κατατάσσει τα ΑΑ στα σύνδρομα επίτασης του μυοσκελετικού πόνου (Pain Αmplification Syndrome). Σε παρόμοια συμπεράσματα κατέληξε νεότερη έρευνα (30), στην οποία 33 παιδιά με ΑΑ και 29 μάρτυρες υποβλήθηκαν σε σωματο-αισθητήριες δοκιμασίες και δοκιμασίες διέγερσης των περιφερικών νεύρων και μελετήθηκε η ανταπόκριση τους σε μη επώδυνα ερεθίσματα (αφή, κρύο, δόνηση, δυναμικό βούρτσισμα, εν τω βάθει πίεση). Επιπλέον, οι ερευνητές συμπεραίνουν ότι δεν υπάρχει καμία κλινική ένδειξη που να κατατάσσει τα ΑΑ στα επώδυνα σύνδρομα λόγω περιφερικής νευροπάθειας. Πρόκειται μάλλον για ένα περιοχικό επώδυνο σύνδρομο με ήπια διάχυτη διαταραχή της επεξεργασίας σωματο-αισθητικών ερεθισμάτων.

4. Μειωμένη Οστική Ισχύς Αρκετοί ερευνητές θεωρούν ότι τα ΑΑ συσχετίζονται με την καταπόνηση των κάτω άκρων εξαιτίας έντονης φυσικής δραστηριότητας (17,21,31) πιθανότατα στα πλαίσια μειωμένης οστικής ισχύος (Σύνδρομο εξαντλητικής χρήσης των κάτω άκρων - overusesyndrome). Η θεωρία αυτή θα μπορούσε να ερμηνεύσει την παρουσία των πόνων κατά τις απογευματινές/βραδινές ώρες, ιδίως μετά από μια ημέρα έντονης φυσικής δραστηριότητας. Σε αυτή την κατηγορία εντάσσεται μελέτη (31) στην οποία 39 παιδιά με ΑΑ ελέγχθηκαν με ποσοτική υπερηχογραφία κνήμης/κερκίδας, με σκοπό να αξιολογηθεί η οστική τους ισχύς (32). Τα παιδιά αυτά βρέθηκαν να παρουσιάζουν σημαντικά μικρότερη οστική ταχύτητα του ήχου, κατά συνέπεια μικρότερη οστική πυκνότητα στην περιοχή της κνήμης σε σύγκριση με τις φυσιολογικές τιμές για την ηλικία και το φύλο. Η μελέτη όμως παρείχε ανεπαρκείς πληροφορίες για να καθορισθεί εάν τα παιδιά είχαν αυξημένο πόνο μετά από σωματική δραστηριότητα. Σε παρόμοια συμπεράσματα κατέληξε μελέτη 20 παιδιών με ΑΑ και 20 μαρτύρων, στα οποία μετρήθηκε η οστική πυκνότητα με τη μέθοδο της απλής απορρόφησης φωτονίων (33). Η σύγκριση της οστικής πυκνότητας των δύο ομάδων έδειξε ότι τα παιδιά με ΑΑ είχαν στατιστικά μικρότερη οστική πυκνότητα από ότι οι μάρτυρες. Το γεγονός αυτό σημαίνει ότι τα παιδιά με ΑΑ χαρακτηρίζονται πιθανόν από σχετική οστεοπενία. Τα παραπάνω ευρήματα υποδεικνύουν ένα μηχανισμό που πιθανόν συμβάλλει στην παθογένεια των ΑΑ, δεν μπορεί όμως να ερμηνεύσει χαρακτηριστικά όπως την αιφνίδια εκδήλωση των πόνων κατά τη διάρκεια του νυκτερινού ύπνου.

193 Οι ερευνητές (34) συνδυάζοντας τις δύο προηγούμενες θεωρίες (μειωμένος ουδός πόνου, μειωμένη οστική ισχύς) υποστηρίζουν ότι τα ΑΑ αντιπροσωπεύουν ένα σύνδρομο καταπόνησης των κάτω άκρων σε παιδιά που παρουσιάζουν χαμηλό ουδό πόνου.

5. Σύνδρομο ανήσυχων σκελών (restless legs syndrome - RLS) Πρόκειται για αισθητικο-κινητική διαταραχή, μεταβιβαζόμενη με αυτόσωμο επικρατή χαρακτήρα, η οποία εκδηλώνεται με αϋπνία, εξαιτίας ενός δυσάρεστου αισθήματος “έρπουσας μυρμηκίασης” στα κάτω άκρα σπανιότερα δε και στα άνω άκρα, το οποίο εμφανίζεται κυρίως κατά τη νυχτερινή ανάπαυση, στο κρεβάτι και υποχωρεί προσωρινά με την κίνηση των άκρων. Η δυσαισθησία αυτή προκαλεί στον ασθενή μια έντονη ανάγκη συνεχούς κίνησης των κνημών σε μια προσπάθεια να ανακουφιστεί (35). Αν και θεωρείται ότι προσβάλλει μεσήλικες ή ηλικιωμένους ανθρώπους εμφανίζεται και στα παιδιά και στους εφήβους (36). Στην παθογένεια του RLS εμπλέκεται πιθανόν η έλλειψη ντοπαμίνης. Προς αυτή την κατεύθυνση συνηγορούν δύο δεδομένα: 1. Στους ενήλικες τα συμπτώματα ανταποκρίνονται στη χορήγηση είτε αγωνιστών των ντοπαμινεργικών υποδοχέων (πραμιπεξόλη, ροπινορόλη) είτε πρόδρομων ουσιών στη σύνθεση της ντοπαμίνης. 2. Είναι γνωστό ότι ο σίδηρος αποτελεί συν-παράγοντα στη σύνθεση της ντοπαμίνης. Aναφέρεται ότι τα 2/3 των παιδιών με RLS εμφανίζουν χαμηλή συγκέντρωση φερριτίνης ορού /εγκεφαλονωτιαίου υγρού (37). Η διάγνωση του συνδρόμου ανήσυχων σκελών βασίζεται σε κλινικά κριτήρια (37). Τα βασικά διαγνωστικά κριτήρια του RLS για ενήλικες ασθενείς είναι: 1. Έντονη ανάγκη συνεχούς κίνησης των κνημών συνοδευόμενη συνήθως από ένα αίσθημα δυσαισθησίας. Τα συμπτώματα όμως ενδέχεται να εμφανιστούν και σε άλλα μέρη του σώματος.

2. Τα συμπτώματα εμφανίζονται ή επιδεινώνονται κατά τη διάρκεια περιόδων ανάπαυσης σε καθιστή ή ύπτια θέση.

3. Ύφεση των συμπτωμάτων (μερική ή πλήρης) με την κίνηση (περπάτημα, διατάσεις μυών).

4. Τα συμπτώματα είναι χειρότερα τις βραδινές ώρες συγκριτικά με τις υπόλοιπες ώρες της ημέρας ή εμφανίζονται αποκλειστικά τότε. Η διάγνωση του RLS στα παιδιά βασίζεται στα παρακάτω κριτήρια: Α) Ισχύουν τα 4 βασικά κριτήρια και Β) Το παιδί περιγράφει με δικά του λόγια κατάσταση συμβατή με δυσφορία των άκρων. ή Α) Ισχύουν τα 4 βασικά κριτήρια και Β) Είναι παρόντα 2-3 κριτήρια ενισχυτικά της διάγνωσης Κριτήρια ενισχυτικά της διάγνωσης RLS. 1. Διαταραχές του ύπνου.

2. Ιστορικό RLS σε γονιό ή αδελφή/ό.

3. Το παιδί έχει >5 περιοδικές κινήσεις των κάτω άκρων/ώρα ύπνου (Periodic Leg Movements in Sleep - PLMS ) στην πληθυσμογραφία ύπνου. Επίσης: Τα συμπτώματα δεν ερμηνεύονται από άλλες διαταραχές του ύπνου ή από άλλες νευρολογικές διαταραχές ή παθολογικές καταστάσεις και δεν αποδίδονται σε χρήση ουσιών ή φαρμάκων. Σύμφωνα με κάποιες μελέτες, τα ΑΑ σε ορισμένα παιδιά μπορεί να αποτελούν εκδήλωση του RLS (38-40). Ενάντια στα παραπάνω παρατίθεται το επιχείρημα ότι τα ΑΑ υποχωρούν προοδευτικά με την ενηλικίωση, σε αντίθεση με το RLS που εμμένει στην ενήλικο ζωή. Εντούτοις, οι ερευνητές αντιτάσσουν ότι οι γονείς παιδιών με ΑΑ παρουσιάζουν συμπτώματα συμβατά με RLS στην ενήλικο ζωή σε συνδυασμό με ιστορικό ΑΑ κατά την παιδική τους ηλικία, πολύ συχνότερα από τους γονείς των παιδιών της ομάδας ελέγχου. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι και οι δύο καταστάσεις καθορίζονται από κοινή ομάδα γονιδίων. (41)

Άλγη αύξησης

194 6. Γενετική Προδιάθεση Ήδη από το 1960 είχε παρατηρηθεί οικογενής επίπτωση των ΑΑ(8). Επιπρόσθετα, οι Evans και συνεργάτες βρήκαν ότι το 70% των παιδιών με ΑΑ είχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό (42). Νεότερες μελέτες σε οικογένειες διδύμων απέδειξαν ότι τα μονοζυγωτικά ζεύγη διδύμων είχαν σημαντικά μεγαλύτερη πιθανότητα να έχουν ΑΑ και τα δύο αδέλφια, συγκριτικά με τα ετεροζυγωτικά ζεύγη, γεγονός που υποστηρίζει την υπόθεση ότι πρόκειται για μια γενετικά καθοριζόμενη κατάσταση (41, 43, 44).

7. Μελατονίνη Πρόσφατα, διατυπώθηκε η υπόθεση ότι η νυκτερινή αύξηση των επιπέδων μελατονίνης, η οποία φτάνει στην αιχμή της στην ηλικία 2-5 ετών, πιθανόν συμβάλλει στην εκδήλωση των ΑΑ (45). Οι παρατηρήσεις που συνηγορούν είναι: α) Τα επίπεδα μελατονίνης αυξάνονται στα παιδιά μετά από έντονη φυσική άσκηση. Τότε συνήθως αναφέρονται και τα ΑΑ. β) Η έκκριση της μελατονίνης καταστέλλεται από το φως. Στα μελαχρινά παιδιά, στα οποία έχει παρατηρηθεί ότι εκδηλώνονται συχνότερα τα ΑΑ, η καταστολή αυτή ήταν σημαντικά μικρότερη, συγκριτικά με τα ξανθά παιδιά με ανοικτόχρωμα μάτια.

8. Ψυχολογικοί παράγοντες Πολλές μελέτες συσχετίζουν τα ΑΑ με υποτροπιάζοντα επώδυνα σύνδρομα (κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος) και με διαταραχές της συμπεριφοράς (7, 9, 46). Σε μια Αυστραλιανή μελέτη, τα παιδιά με πόνους αύξησης ήταν πιο πιθανό, συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου, να χαρακτηριστούν από τους γονείς τους ότι έχουν μη φυσιολογικούς πόνους, αρνητική διάθεση ή προβλήματα συμπεριφοράς, αν και οι δάσκαλοι των παιδιών τα βαθμολόγησαν το ίδιο με την ομάδα ελέγχου για αυτές τις μετρούμενες παραμέτρους (15). Περιορισμό της μελέτης αυτής αποτελεί το γεγονός ότι δεν είχαν τεθεί σαφή διαγνωστικά κριτήρια για τα ΑΑ. Παρομοίως, σε άλλη μελέτη, τα παιδιά με κεφαλαλγία - εκ των οποίων 45% παρουσίαζαν και ΑΑ - χαρακτηρίστηκαν από τους γονείς τους ως πιο ευαίσθητα στον πόνο και στο στρες και με τάση καταθλιπτικής συμπεριφοράς (47). Σε άλλη μελέτη παιδιών σχολικής ηλικίας, τα επεισόδια πόνου των άκρων αναφέρθηκαν ότι είχαν παρόμοιους εκλυτικούς παράγοντες, συνοδά συμπτώματα και ανακουφιστικούς παράγοντες με τα επεισόδια κεφαλαλγίας σε παιδιά με ημικρανία (14). Δεν παρατηρήθηκαν όμως διαφορές στην προσωπικότητα μεταξύ παιδιών με ΑΑ και της ομάδας ελέγχου. Σε σχέση με τα παραπάνω, ενδιαφέρον παρουσιάζει μελέτη 622 παιδιών, ηλικίας από 6-18 ετών, με χρόνιο άλγος (κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, άλγη αύξησης, άλγος ράχης), όπου διαπιστώθηκε ότι τα κορίτσια απέδιδαν τα συμπτώματά τους 2-3 φορές συχνότερα συγκριτικά με τα αγόρια, σε αίτια που σχετίζονταν με την οικογένεια, με προστριβές ή με συναισθήματα λύπης ή θυμού (48).

9. Μεταβολές της αιμάτωσης Η αυξημένη επίπτωση των ΑΑ σε παιδιά με κεφαλαλγία τύπου ημικρανίας (47), σε συνδυασμό με την αιφνίδια έναρξη τους και τη μεγάλη ένταση του πόνου, οδήγησαν μια ομάδα ερευνητών να μελετήσουν εάν οι απότομες μεταβολές της αιμάτωσης παίζουν κάποιο ρόλο στην αιτιολογία των αλγών αύξησης. Η μελέτη έγινε με σπινθηρογράφημα οστών και δεν απέδειξε αιτιολογική συσχέτιση των ΑΑ με μεταβολές της αιμάτωσης στις επώδυνες περιοχές(49). Συμπέρασμα Αν και πολλές από τις θεωρίες αυτές (ανάπτυξη, ανατομικοί παράγοντες, σωματική καταπόνηση) δεν έχουν τεκμηριωθεί, η ανεύρεση χαμηλότερου ουδού πόνου στα παιδιά με ΑΑ, σε συνδυασμό με τον οικογενή χαρακτήρα της διαταραχής, κατατάσσουν τα ΑΑ στην κατηγορία των λειτουργικών επώδυνων συνδρόμων, όπως αυτά ορίστηκαν από τους Mayer και Bushnell (50). Τα λειτουργικά επώδυνα σύνδρομα είναι επικρατούντα επώδυνα σύνδρομα τα οποία εκλύονται αυτόματα ή μετά από ηπιότατο ερέθισμα και χαρακτηρίζονται από γενετική προδιάθεση, απουσία ή μόλις υποσημαινόμενη σωματική παθολογία, συνύπαρξη και άλλων ιδιοπαθών επώδυνων συνδρόμων και αποδίδονται σε διαταραχή της επεξεργασίας σωματο-αισθητικών

195 ερεθισμάτων. Η έκλυσή τους επηρεάζεται εμφανώς από ψυχολογικούς παράγοντες (51). Τα ΑΑ, τα υποτροπιάζοντα κοιλιακά άλγη και η κεφαλαλγία αναγνωρίζονται ως τα επικρατέστερα επώδυνα σύνδρομα της παιδικής ηλικίας.

Κλινική εικόνα

Μέχρι σήμερα, δεν έχουν γίνει ομόφωνα αποδεκτά ειδικά διαγνωστικά κριτήρια για τη διάγνωση των ΑΑ. Εντούτοις, αναγνωρίζονται ορισμένα κοινά κλινικά χαρακτηρι- στικά (1,7,9,11,52,53): O πόνος αφορά κατ’ εξοχήν τα κάτω άκρα. Μερικές φορές παρατηρούνται ενοχλήσεις και στα άνω άκρα, συνοδεύονται όμως πάντα από συμπτώματα στα κάτω άκρα. Τα άλγη είναι αμφοτερόπλευρα, εν τω βάθει και εντοπίζονται πάντοτε εκτός των αρθρώσεων, συνήθως στους μυς των κνημών ή των μηρών, με επέκταση μερικές φορές του άλγους πίσω από τα γόνατα. Έχουν το χαρακτήρα είτε ήπιων νυγμών είτε κράμπας (συχνότερα στα μεγαλύτερα παιδιά). Ενίοτε είναι τόσο ισχυρά, ώστε αφυπνίζουν το παιδί από τον βαθύ ύπνο. Σπανιότερα, μπορεί να συνοδεύονται από αίσθημα ανησυχίας των άκρων, το οποίο αναγκάζει τον ασθενή σε συνεχή μετακίνηση των άκρων. Τα συμπτώματα παρατηρούνται κατά το τέλος της ημέρας ή κατά τη διάρκεια της νύχτας, πάντοτε όμως έχουν εξαφανιστεί το επόμενο πρωινό. Τα ΑΑ είναι παροξυσμικά. Τα μεσοδιαστήματα ελεύθερα συμπτωμάτων μπορεί να είναι ημέρες, εβδομάδες ή μήνες. Υποχωρούν με την ενηλικίωση. Τα ΑΑ δεν προκαλούν χωλότητα και δεν συνοδεύονται από μείωση της κινητικότητας των αρθρώσεων. Η φυσική εξέταση κατά τη διάρκεια της επώδυνης κρίσης καθώς και ύστερα από αυτήν δεν αποκαλύπτει ποτέ παθολογικά ευρήματα ούτε τοπικά ούτε από τα υπόλοιπα συστήματα. Ο ακτινολογικός και λοιπός εργαστηριακός έλεγχος αποβαίνει φυσιολογικός (54). Από το ιστορικό δεν αναφέρεται τραυματισμός ή λοίμωξη. Στο ένα τρίτο των ασθενών με ΑΑ παρατηρούνται υποτροπές κοιλιακού άλγους και /ή κεφαλαλγίας, ενώ συνήθως υπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό (42, 43, 47, 48). Ανακούφιση επιτυγχάνεται με την εφαρμογή τοπικά θερμότητας, με μαλάξεις, ή τη λήψη πρώτης γραμμής αναλγητικών (ακεταμινοφαίνη, ιβουπροφαίνη).

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση των περιοδικών αλγών των κάτω άκρων περιλαμβάνει πληθώρα νοσημάτων (Πίνακας 3). Από αυτά, ιδιαίτερη σημασία για τον παιδίατρο έχουν τα ακόλουθα: Επιφυσιολίσθηση της Κεφαλής του Μηριαίου Αφορά συνήθως παιδιά προεφηβικής ηλικίας, συχνά παχύσαρκα. Ο πόνος μπορεί να αφορά στο ισχίο ή στο γόνατο. Στη δεύτερη περίπτωση η διάγνωση εύκολα μπορεί να διαλάθει εάν γίνει μόνο ακτινογραφία της κατά γόνυ άρθρωσης, η οποία στην πάθηση αυτή είναι φυσιολογική (55). Στο 20-40% των περιπτώσεων εκδηλώνεται αμφοτερόπλευρα (56). Κλινικά στοιχεία που θα βοηθήσουν στη διάγνωση, είναι η παρουσία του πόνου και κατά τη διάρκεια της ημέρας, ενώ κατά τη φυσική εξέταση παρατηρείται ευαισθησία του ισχίου στις παθητικές κινήσεις στα αρχικά στάδια της νόσου ή διατήρηση του άκρου σε έξω στροφή στην κατ’ισχίον άρθρωση, σε πιο προχωρημένες καταστάσεις. Σηπτική αρθρίτιδα/Οστεομυελίτιδα Οι οξείες λοιμώξεις των οστών/αρθρώσεων συνοδεύονται συνήθως από πυρετό, ώστε είναι απίθανο να γίνει σύγχυση με τα ΑΑ. Αντίθετα, η χρόνια λοίμωξη (απόστημα Brodie, χρόνια οστεομυελίτιδα) μιμείται κλινικά τα ΑΑ. Συνήθως όμως υπάρχουν συμπτώματα και κατά τη διάρκεια της ημέρας, τα οποία περιλαμβάνουν μείωση της κινητικότητας του άκρου και ήπιες τοπικές εκδηλώσεις. Όγκοι των οστών Συνοδεύονται συχνά από νυκτερινό πόνο, γι’ αυτό και η διαφορική τους διάγνωση από τα ΑΑ είναι πιο δύσκολη. Συνήθως, ο πόνος είναι διαλείπων και αυξάνει σε ένταση προϊόντος του χρόνου. Χαρακτηριστική τέτοια περίπτωση καλοήθους όγκου, αποτελεί το οστεοειδές οστέωμα (57). Ιδιαίτερης μνείας αξίζει το σάρκωμα Ewing το οποίο ενίοτε, εκδηλώνεται με πόνο που υφίεται αυτόματα κι επανεμφανίζεται μετά από εβδομάδες έως και μήνες (58).

Άλγη αύξησης

196 Πίνακας 3: Διαφορική Διάγνωση “Αλγών Αύξησης” στα παιδιά Λοίμωξη

Όγκοι

Διάφορα

Λευχαιμία

Σύνδρομα σωματομετατροπής

Λέμφωμα

Σύνδρομο υπερεκτασιμότητας

Σύφιλη

Όγκοι νωτιαίου μυελού

Νοσήματα του συνδετικού ιστού

Τριχίνωση

Όγκοι οστών • Σάρκωμα Εwing • Οστεοειδές οστέωμα • Oστεογενές σάρκωμα

Ινομυαλγία

Μεταστρεπτοκοκκική πολυμυαλγία

Μεταστατικοί όγκοι (π.χ. νευροβλάστωμα)

Σύνδρομο ανήσυχων σκελών

Ιογενής μυοσίτιδα

Οστεομυελίτιδα

Διαλείπουσες νυκτερινές κράμπες

Σηπτική αρθρίτιδα

Δρεπανοκυτταρική Αναιμία

Μεταβολικά νοσήματα

Τραύμα

Οστεονέκρωση

Οστεομαλακία (ραχίτιδα)

Κατάγματα

Επιφυσιολίσθηση κεφαλής του μηριαίου

Υπερβιταμίνωση Α

Σύνδρομα υπερβολικής καταπόνησης

Σύνδρομο επώδυνης επιγονατίδας (Patellofemoralpainsyndrome)

Nεφρική σωληναριακή οξέωση

Σχολική φοβία

Ν.Gaucher

Συμπαθητική Νευροδυστροφία

Σκορβούτο Leg Pain. In: Tunnessen WW, Roberts KB. Signs and Symptoms in Pediatrics, 3rd edition, Lippincott, Williams, and Wilkins, Philadelphia, 1999.p.633Atar D, Lehman WB, Grant AD. Growingpains.OrthopRev 1991; 20:133

Σημαντικά στοιχεία στη διαφορική διάγνωση αποτελούν η ετερόπλευρη εντόπιση του πόνου και η παρουσία ευαισθησίας κατά τη ψηλάφηση του οστού και/ή των μαλακών μορίων, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις ανευρίσκεται ψηλαφητή μάζα. Λευχαιμία Συνήθως συνυπάρχουν συστηματικά συμπτώματα, όπως πυρετός, ωχρότητα, απώλεια βάρους. Κατάγματα καταπόνησης Η επίμονη και ολοένα αυξανόμενη καταπόνηση ενός οστού ενδέχεται να οδηγήσει σε κάταγμα του οστού. Τα κατάγματα αυτά παρατηρούνται σε παιδιά με ιστορικό έντονης ενασχόλησης με αθλητικές δραστηριότητες κι εντοπίζονται συχνότερα στην περιοχή της κνήμης. Αντίθετα με τα ΑΑ, ο πόνος εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της δραστηριότητας και υφίεται κατά την κατάκλιση, ενώ κατά τη φυσική εξέταση υπάρχει έντονη ευαισθησία στην περιοχή του κατάγματος. Αξίζει να αναφερθεί ότι η απλή ακτινογραφία αρχικά είναι φυσιολογική. Παθολογικά ευρήματα θα αναδείξει μετά από 10-15 ημέρες από την έναρξη των συμπτωμάτων (59). Άσηπτη Νέκρωση Νόσος Legg-Calvé-Perthes Αποτελεί σύνδρομο ιδιοπαθούς ισχαιμικής νέκρωσης του ισχίου και αφορά παιδιά ηλικίας 3-12

197 ετών (μεγαλύτερη επίπτωση στις ηλικίες 5-7 ετών). Εντοπίζεται αμφοτερόπλευρα στο 10-20% των ασθενών (60). Η αιτιολογία της νόσου είναι άγνωστη, ενώ το 10% των περιπτώσεων είναι οικογενείς. Εκδηλώνεται με χωλότητα, με υποξεία εκδήλωση και ήπιο πόνο στο μηρό ή στο γόνατο. Κατά τη φυσική εξέταση ο ασθενής παρουσιάζει περιορισμένη έσω στροφή και απαγωγή στην κατ΄ ισχίον άρθρωση. Στα αρχικά στάδια της νόσου η απλή ακτινογραφία μπορεί να είναι φυσιολογική και η διάγνωση τίθεται είτε με σπινθηρογράφημα οστών, είτε με μαγνητική τομογραφία (61). Δευτεροπαθής Ισχαιμική Νέκρωση του Ισχίου Μπορεί να παρουσιαστεί λόγω νεφρικής ανεπάρκειας, συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, χρήσης κορτικοστεροειδών και εκδηλώνεται όπως και η ιδιοπαθής. Αντιδραστική Αρθρίτιδα Πρόκειται για αρθρίτιδα η οποία παρουσιάζεται αρκετές ημέρες έως και εβδομάδες μετά από λοίμωξη με Chlamydia pneumoniae, εντεροβακτήρια (σαλμονέλλα, σιγκέλλα, υερσίνια, καμπυλοβακτηρίδιο, κλωστηρίδιο, Ε. coli,). Εκδηλώνεται συνήθως ως οξεία ασύμμετρη ολιγοαρθρίτιδα των κάτω άκρων. 20-90% των ασθενών με αντιδραστική αρθρίτιδα παρουσιάζουν κλινική εικόνα ενθεσίτιδας (πόνο, οίδημα και ευαισθησία κατά τα σημεία έκφυσης/κατάφυσης τενόντων, συνδέσμων, απονευρώσεων) (62). Νεανική Πρωτοπαθής Ινομυαλγία Ανήκει στα λεγόμενα σύνδρομα επίτασης μυοσκελετικού άλγους και η αιτιοπαθογένειά της είναι ασαφής. Θεωρείται ότι πρόκειται για διαταραχή της ρύθμισης του πόνου εξαιτίας νευροενδοκρινολογικών μεταβολών του κεντρικού και του περιφερικού νευρικού συστήματος, η οποία εκδηλώνεται σε άτομα με γενετική προδιάθεση πιθανότατα ως απάντηση σε περιβαλλοντικά ερεθίσματα (63). Αφορά το 1-2% των παιδιών και εφήβων και η διάγνωσή της βασίζεται στα διαγνωστικά κριτήρια που έθεσαν το 1985 οι Yunis και Masi και τα οποία παρατίθενται στον πίνακα που ακολουθεί (64) (Πίνακας 4). Τα ΑΑ παρουσιάζουν αρκετά κοινά στοιχεία με την ινομυαλγία (μυοσκελετικά άλγη που επηρεάζουν τον ύπνο, για τα οποία δεν ανευρίσκεται υποκείμενο αίτιο και οι εργαστηριακές εξετάσεις δεν παρουσιάζουν παθολογικά ευρήματα), ενώ και στις δύο περιπτώσεις πιθανολογείται ως παθογενετικός μηχανισμός η ύπαρξη μειωμένου ουδού πόνου σε συνδυασμό με τη γενετική προδιάθεση. Η διαφορική τους διάγνωση βασίζεται στο ότι τα παιδιά με ΑΑ παρουσιάζουν κυρίως εντοπισμένα, διαλείποντα, αυτοπεριοριζόμενα άλγη, ενώ στους ασθενείς με ινομυαλγία ο πόνος είναι διάχυτος, χρόνιος, επίμονος και κατά τη φυσική εξέταση ανευρίσκονται “ευαίσθητα σημεία”. Η λήψη αναλυτικού ιστορικού και η φυσική εξέταση του ασθενούς συνήθως αρκούν για τον αποκλεισμό νοσημάτων τα οποία χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης και θεραπείας. Σε κάθε περίπτωση, απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση με εργαστηριακές εξετάσεις (γενική αίματος, ταχύτητα καθίζησης, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και ακτινογραφίες), εφόσον υπάρχουν: - Συστηματικά συμπτώματα (ανεξήγητος πυρετός, απώλεια σωματικού βάρους, μει- ωμένη δραστηριότητα, καταβολή δυνάμεων).

- Επίμονος, αυξανόμενης έντασης, ετερόπλευρος πόνος.

- Πόνος κατά τη διάρκεια της ημέρας.

- Χωλότητα ή περιορισμένη κινητικότητα.

- Τοπικά ευρήματα κατά τη φυσική εξέταση (μειωμένο εύρος κινήσεων, ευαισθησία κατά την ψηλάφηση, ερυθρότητα, οίδημα, αυξημένη θερμοκρασία).

- Πόνος που εντοπίζεται μόνο στο άνω άκρο ή στην πλάτη ή στη βουβωνική χώρα (52,53).

Αντιμετώπιση

Η αντιμετώπιση είναι συμπτωματική. Περιλαμβάνει τη χορήγηση αναλγητικών (ασπιρίνη, ακεταμινοφαίνη, ιβουπροφαίνη, ναπροξένη) και την εφαρμογή θερμότητας τοπικά. Σε χρόνιες καταστάσεις ανακούφιση προσφέρουν και οι διατατικές ασκήσεις των μυών (19). Θεωρείται απαραίτητη η ενθάρρυνση και η ψυχολογική υποστήριξη τόσο του ασθενούς, όσο και του περιβάλλοντός τους.

Άλγη αύξησης

198 Πίνακας 4: Διαγνωστικά κριτήρια Νεανικής Πρωτοπαθούς Ινομυαλγίας

Μείζονα κριτήρια 1. Γενικευμένος μυοσκελετικός πόνος εντοπισμένος σε ≥3 ανατομικές θέσεις τουλάχιστον για τρεις μήνες.

2. Απουσία υποκείμενης κατάστασης ή άλλου αιτίου (π.χ.αρθρίτιδα,τραύμα).

3. Εργαστηριακές εξετάσεις χωρίς παθολογικά ευρήματα.

4. Ύπαρξη πέντε ευαίσθητων σημείων. Ελλάσονα κριτήρια 1. Χρόνιο άγχος 2. Κόπωση 3. Διαταραχές ύπνου 4. Χρόνια κεφαλαλγία 5. Σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου 6. Υποκειμενική αίσθηση οιδήματος μαλακών μορίων 7. Αιμωδίες 8. Τροποποίηση της φυσικής δραστηριότητας εξαιτίας του πόνου.

9. Οι πόνοι επηρεάζονται από τις καιρικές συνθήκες.

10. Οι πόνοι επηρεάζονται από το άγχος και/ή το στρες. Για τη διάγνωση απαιτούνται: τα 4 μείζονα κριτήρια και 3 από τα 10 ελλάσονα.

Βιβλιογραφία

1. Peterson H. Growing pains, PediatrClin North Am 1986 ;33:1365-1372.

2. Wolraic ML, Felice ME, Drotar D. The classification of child and adolescent mental diagnosis in primary care. In: Diagnostic and Statistical Manual for Primary Care/DSM-PC Child and Adolescent Versions. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics 1996.

3. Silber JT. Somatization Disorders: Diagnosis,Treatment and Prognosis. Pediatr Rev2011;32:56-64.

4. Duchamp M. Maladies de la croissance. In: Memoires de Medecine Practique, Levrault FG(Ed), Jean Frederic Lobstein,Paris,1823.

5. Editorial: Growing pains.Br Med J 1972; 3:365.

6. Hawksley JC. Race, rheumatism, and growing pains. Arch DisChild 1931;6:303 7. Naish JM, Apley J. “Growing pain”:a clinical study of non-arthritic limb pains in children.

Arch Dis Child 1951;26:134.

8. Brenning R. Growing pains. ActaSoc Med Upsala 1960;65:185.

9. Oster J. Reccurent abdominal pain, headache and limb pains in children and adolescents.

Pediatrics1972;50:429.

10. Evans AM, Scutter SD. Prevalence of “growing pains”in young children. J Pediatr 2004;145 :255.

199 11. Oster J, Nielsen A. Growing pains. A clinical investigation of a school population. Acta PaediatrScand 1972;61:329.

12. Brady M, Grey M. Growing pains: a myth or a reality. J Pediatr Health Care1989;3: 219 13. Mikkelsson M, Salminen JJ, Kautiainen H. “Non-specific musculoskeletal pain in preadolescents. Prevalence and 1-year persistence. Pain 1997;73:29-35 14. Abu-ArafehI, Russell G. Recurrent limb pain in school children. Arch Dis Child 1996;74:336 15. Oberklaid F, Amos D, Liu C, Jarman F, Sanson A, Prior M. “Growing pains” : clinical and behavioral correlates in a community sample. J Dev Behav Pediatr 1997;18:102-6.

16. Van Dijk A, McGrath PA, Pickett W, VanDen Kerkhof EG. Pain prevalence in nine- to 13-year-old school children. Pain Res Manage 2006;11:234-240.

17. Bishop L J, Northstone K, Emmett MP, Golding J. Parental accounts of the prevalence, causes and treatments of limb pain in children aged 5 to 13 years: a longitudinal cohort study.

Arch Dis Child 2012;97:52-53.

18. Evans AM. Relationship between “growing pains” and foot posture in children: single-case experimental designs in clinical practice. J Am Podiatr Med Assoc 2003;93:111-117.

19. Baxter MP and Dulberg C. “Growing pains” in childhood. A proposal for treatment. J PediatrOrthop 1988;8:402.

20. Evans AM, Scutter SD. Are foot posture and functional health different in children with growing pains? PediatrInt 2007;49:991-6.

21. Kaspiris A, Zafiropoulou C. Growing pains in children: Epidemiological analysis in a Mediterranean population. Joint Bone Spine. 2009;76:486-90.

22. Annan JD, Abu-Rajab RB, Young D, Bennet G C. Growing pains in children are associated with joint hypermobility. J Bone Joint Surg Br 2010 vol.92-Bno.SUPP III 372 23. Viswanathan V, Khubchandani R P. Joint hypermobility and growing pains in school children. Clinical & Experimental Rheumatology, 2008; 26.5: 962.

24. Mikkelsson M, Salminen JJ, Kautiainen H. Joint hypermobility is not a contributing factor to musculoskeletal pain in pre-adolescents. JRheumatol. 1996 ; 23:1963-7 25. Leone V, Tornese G, Zerial M, Locatelli, C, Ciambra, R, Bensa, M, et al. Joint hypermobility and its relationship to musculoskeletal pain in schoolchildren: a cross-sectional study. Arch.

Dis. Child. 2009;94:8 627-632.

26. Lampl M. In: Lampl M, ed. Saltation and Stasis in Human Growth and Development: Evidence, Methods and Theory. London: Smith Gordon,1999.

27. Noonan KJ, Farnum CE, Leiferman EM, Lampl M, Markel MD, Wilsman NJ. Growing pains: Are they due to increased growth during recumbency as documented in a lamb model? J Pediatr Orthop 2004; 24:726-731.

28. Hashkes PJ, Friedland O, Jaber L, Cohen HA, Wolach B, Uziel Y. Decreased pain threshold in children with growing pains. J Rheumatol 2004;31:610-3.

29. Uziel Y, Chapnick G, JaberL,Nemet Dan, Hashkes PJ. Five-year outcome of children with “growing pains”: correlations with pain threshold. The Journal of Pediatrics 2010;156: 838-840.

30. Pathirama S, Champion D, Jaaniste T, YeeA, Chapman C. Somatosensory test responses in children with growing pains. Journal of Pain Research 2011;4:393-400.

31. Friedland O, Hashkes PJ, Jaber L, Cohen H. A., Eliakim A., Wolach B., et al. Decreased bone speed of sound in children with growing pains measured by quantitative ultrasound. J Rheumatol 2005;32:1354-1357.

32. Foldes AJ, Rimon A, Keiman DD, Popovetzer MM. Quantitative ultrasound of the tibia:a novel approach for assessment of bone status. Bone 1995;17: 363-7.

33. Διβόλη Α., Βοσκάκη Ε., Αλ Καντρέ Α., Κοντοπόδη Ε., Μεγγρέλη Χ. Πόνοι της ανάπτυξης και μεταβολισμός των οστών. (Περίληψη) Ανακοίνωση στο 28ο Πανελλήνιο Παιδιατρικό Συνέδριο,Βιβλίο Περιλήψεων,σελ.102Α.

34. Lowe MR, Hashkes PJ. Growing pains: a noninflammatory pain syndrome of early childhood. Nature Clinical Practice Rheumatology 2008 ;4:542-549.

35. The International Classification of Sleep Disorders, 2ndedn.2005. American Academy of Sleep Medicine. Westchester.

36. Kotagal S, Silber MH. Childhood onset restless legs syndrome. Am Neurol 2004;56:803-7 37. Picchietti D, Allen RP, Walters AS., Davidson JE, Myers A, Ferini-Strambi L. Restless legs

Άλγη αύξησης

200 syndrome: prevalence and impact in children and adolescents- the Peds REST study (see comment).Pediatrics 2007;120:253-266.

38. Walters AS. Is there a subpopulation of children with growing pains who really have restless legs syndrome? A review of the literature. Sleep Med 2002;3: 93-8 39. Rajaram SS, Walters AS, England SJ, Mehta D and Nizam F. Some children with growing pains may actually have restless legs syndrome.Sleep2004;27: 767-773.

40. Wong M W, Williamson B D, Qiu, W, Champion D, & Teng A. Growing pains and periodic limb movements of sleep in children. Journal of paediatrics and child health, 2014;50:455460.

41. Champion D, Flynn C, Taylor A, Jaaniste T. Growing pains shares genetic determinants with the restless legs syndrome. Twin Research and Human Genetics 2010; 13:250.39.

42. Evans AM, Scutter SD, Lang MG, Dansie BR. “Growing pains” in young children: a study of the profile, experiences and quality of life issues for four to six year old children with reccurent leg pain. The Foot 2006;16:120-124.

43. Wong MW. Growing pains and its associations with restless legs syndrome and other functional pain syndromes: A twin family case-control study.ΜFAC 4503 Independent Learning Project .Μarch 2011, University of New South Wales, Sidney, Australia.

44. Champion D, Pathirama S, Flynn C, Taylor A, Hopper JL, Berkovic SF, Jaaniste T ,Qiu W. Growing pains: twin family studyevidence for genetic susceptibility and a genetic relationship with restless legs syndrome. Eur J Pain 2012;16:1224-31.

45. Makay B. Is there a role of melatonin in the development of growing pains? Medical Hypotheses2009;72:225 46. Sherry DD. An overview of amplified musculoskeletal pain syndromes. J Rheumatol Suppl2000;58:44-48 47. Aromaa M, Sillanpaa M, Rautava P, Helenius H. Pain experience of children with headache and their families: A controlled study. Pediatrics 2000;106:270-275.

48. Roth-Isiqkeit A, Thyen U, Stoven H, Schwarzenberger J, Schmucker P. Pain among children and adolescents: restrictions in daily living and triggering factors. Pediatrics 2005;115:152-62.

49. Hashkes PJ, Gorenberg M, Oren V, Friedland O and Uziel Y. “Growing pains” in children are not associated with changes in vascular perfusion patterns in painful regions. Clin Rheumatol 2005;24:342-345.

50. Mayer EA, Bushnell MC. Functional Pain Disorders: Time for a Paradigm Shift? In E.A. Mayer & M.C. Bushnell (Eds.), Functional Pain Syndromes: Presentation and Pathophysiology (pp.431-565). Seattle: IASP Press.2009 51. Diatchenko L, Nackley AG, Slade GD, Fillingim RΒ, Maixner W. Idiopathic paindisorderspathways of vulnerability. Pain 2006;123:226-230.

52. Halliwell P, Monsell F.Growing pains: a diagnosis of exclusion. Practitioner 2001;245:620.

53. Pavone V, Lionetti E, Gargano V, Evola F, Costarella L, Sessa G. Growing Pains: A study of 30 cases and a review of literature. J Pediatr Orthop. 2011; 31:606-9.

54. Macarthur C, Wright JG, Srivastava R, Rosser W. Variability in physicians’ reported ordering and perceived reassurance value of diagnostic tests in children with “growing pains”. Arch Pediatr Adolesc Med 1996;150:1072.

55. Kocher MS, Bishop JA, Weed B, Hresko MT, Millis MB, Kim YJ, Kasser JR Delay in diagnosis of slipped capital femoral epiphysis. Pediatrics. 2004;113(4):e322 56. Hägglund G, Hansson LI, Ordeberg G, Sandström S. Βilaterality in slipped upper femoral epiphysis. J Bone Joint Surg Br. 1988;70(2):179 57. Springfield DS, Gebhardt MC. Bone and soft tissue tumors. In: Lovell and Winter’s Pediatric Orthopaedics, 6th, Morrissy RT, Weinstein SL (Eds), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006. p.493.

58. Widhe B, Widhe T. Initial symptoms and clinical features in osteosarcoma and Ewing sarcoma. J Bone Joint Surg Am. 2000;82: 667 59. Coady CM, Micheli L J. Stress fractures in the pediatric athlete. Clin Sports Med. 1997;16 (2):22 60. Wenger DR, Ward WT, Herring JA. Legg-Calvé-Perthes disease. J Bone Joint Surg Am. 1991;73(5):778.

201 61. Uno A, Hattori T, Noritake K, Suda H. Legg-CalvĂŠ-Perthes disease in the evolutionary period: comparison of magnetic resonance imaging with bone scintigraphy. J Pediatr Orthop.

1995;15(3):362.

62. Leirisalo-Repo M. Reactive arthritis. Scand J Rheumatol 2005 ;34:251.

63. Woolf CJ. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain 2011;152:S2 64. Yunis MB, Masi AT. Juvenile primary fibromyalgia syndrome. A clinical study of thirtythree patients and matched normal controls. Arthritis Rheum 1985; 28:138.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

202

Κροσσοπάθειες: Ο κεντρικός ρόλος των πρωτογενών κροσσών σε ευρύ φάσμα νοσημάτων

Aλληλογραφία Σταυρούλα Ψώνη Θηβών και Λεβαδείας, 11527, Αθήνα e-mail: psonistavroula@ gmail.com Τ. / F. 2107795553

Σταυρούλα Ψώνη, Έλενα Φρυσίρα

Περίληψη

Οι κροσσοπάθειες αποτελούν μία ομάδα διαταραχών οι οποίες σχετίζονται με μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες για το σχηματισμό ή τη λειτουργικότητα των πρωτοπαθών ή ακίνητων κροσσών. Επειδή οι κροσσοί αυτοί είναι συστατικά σχεδόν όλων των κυττάρων, οι κροσσοπάθειες εκδηλώνονται κυρίως με αμφιβληστροειδική εκφύλιση, νεφρική νόσο και εγκεφαλικές ανωμαλίες και δευτερευόντως με ινοκυστική νόσο ήπατος, σακχαρώδη διαβήτη, παχυσαρκία και σκελετικές δυσπλασίες. Τα υπεύθυνα γονίδια είναι >80 και αντιστοιχούν σε >20 διακριτά νοσήματα, ενώ πολλές παθήσεις με κάποια από τα ανωτέρω χαρακτηριστικά μπορεί μελλοντικά να καταταγούν στις κροσσοπάθειες, όταν διευκρινιστούν περαιτέρω οι μοριακοί μηχανισμοί των κροσσών. Οι κροσσοί λειτουργούν ως επαγωγείς σημάτων στα κύτταρα διευκολύνοντας την παρακρινική τους δράση. Μέσω της συμμετοχής σε αναπτυξιακές οδούς έχουν επίσης εξέχοντα ρόλο στην κυτταρική διαίρεση και προσανατολισμό των κυττάρων. Η μελέτη των κροσσοπαθειών βοηθά στην κατανόηση των μηχανισμών της ογκογένεσης, κυστεογένεσης, νοητικής υστέρησης, σκελετικών δυσπλασιών, παχυσαρκίας και σακχαρώδους διαβήτη. Οι νέες διαγνωστικές τεχνολογίες όπως το Next Generation Sequencing (NGS) έχουν βελτιώσει κατά πολύ τη γενετική έρευνα μέσω της ταυτόχρονης μελέτης πολλών κροσσοπαθητικών γονιδίων. Η δυναμική ανάπτυξη της Ιατρικής Γενετικής στο πεδίο αυτό δίνει ένα ισχυρό εργαλείο στη γενετική συμβουλευτική και διαχείριση των ασθενών και των οικογενειών τους. Λέξεις ευρετηριασμού: ακίνητοι κροσσοί, αμφιβληστροειδική εκφύλιση, νεφρική νόσος, ανωμαλίες ΚΝΣ, ετερογένεια

Σταυρούλα Ψώνη Έλενα Φρυσίρα Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων “Αγία Σοφία”, Αθήνα

REVIEW ARTICLES

203 Correspondence Stavroula Psoni Thivon and Levadias St., 11527, Athens e-mail:psonistavroula@ gmail.com T. / F. +302107795553

Ciliopathies: The central role of primary cilia in a wide disease spectrum Stavroula Psoni, Helena Fryssira

Abstract

The ciliopathies comprise a heterogeneous group of disorders which are associated with mutations at genes coding for proteins for the formation or functionality of the primary or immotile cilia. Since these cilia are components of practically all cells, the ciliopathies present mainly with retinal degeneration, renal disease and brain anomalies and secondarily with hepatic fibrocystic disease, diabetes mellitus, obesity and skeletal dysplasias. More than 80 genes correspond to more than 20 distinct disorders, while many diseases sharing some of the above features may be classified as ciliopathies in the near future, when the cilia molecular mechanisms will be further clarified. The cilia mainly induce cell signals and thus facilitate the cellular paracrine activity.

They also play major role in cell division and orientation through the participation in several developmental pathways. The study of ciliopathies aids the comprehension of the mechanisms of tumorigenesis, cysteogenesis, mental retardation and diabetes mellitus. The new diagnostic technologies such as Next Generation Sequencing have optimized the genetic research through the simultaneous study of several ciliopathetic genes. The dynamic development of Medical Genetics in this field provides a powerful tool in genetic diagnosis, counseling and management of the patients and their families.

Keywords: immotile cilia, retinal degeneration, renal disease, CNS malformations, heterogeneity

Εισαγωγή

Stavroula Psoni Helena Fryssira Medical Genetics National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Athens

Ο πρωτογενής κροσσός (primarycilium) είναι μια κυτταρική δομή η οποία συγκεντρώνει την τελευταία δεκαετία μεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον για ένα ευρύ φαινοτυπικό φάσμα αναδυόμενων διαταραχών συνδρομικών και μη, που συνδέονται με δυσλειτουργία των κροσσών και ονομάζονται κροσσοπάθειες (ciliopathies) (1). Καθώς οι κροσσοί αποτελούν ουσιαστικά συστατικό κάθε κυττάρου, η δυσλειτουργία τους εκδηλώνεται σαν μια ομάδα αλληλοεπικαλυπτόμενων διαταραχών που περιλαμβάνουν την κλινική τριάδα εγκεφαλικών ανωμαλιών, εκφύλισης αμφιβληστροειδούς και νεφρικών βλαβών (2). Επιπρόσθετες εκδηλώσεις μπορεί να είναι: σκελετικά προβλήματα, πολυδακτυλία, συγγενής ινοκυστική νόσος ήπατος, σακχαρώδης διαβήτης και παχυσαρκία (2). Οι εκδηλώσεις αυτές οφείλονται σε βλάβες περισσότερων από 1000 πολυπεπτιδίων των κροσσών και αποδίδονται σε γενετικές μεταλλάξεις περισσότερων από 40 γονιδίων (2). Οι κροσσοί εμπίπτουν σε δύο μεγάλες κατηγορίες: τους κινητούς και ακίνητους κροσσούς. Οι πρωτογενείς κροσσοί είναι τυπικά ακίνητοι κροσσοί με διάταξη “9+0” σε κυτταρικό επίπεδο. Οι κινητοί κροσσοί (διάταξη 9+2) διαχωρίζονται από τους πρωτογενείς κροσσούς από την ικανότητά τους να δονούνται ρυθμικά (3). Η δραστηριότητα αυτή εξαρτάται από την υδρόλυση του ATPη οποία παρέχει την απαιτούμενη ενέργεια στους βραχίονες δυνεΐνης να δημιουργήσουν μηχανισμό ολίσθησης ανάμεσα σε παρακείμενα ζεύγη μικροσωληνίσκων (4). Οι κινητοί κροσσοί ανευρίσκονται στο αναπνευστικό επιθήλιο, στο επένδυμα των κοιλιών του εγκεφάλου και στο αναπαραγωγικό σύστημα (σάλπιγγες, σπερματοζωάρια) με κύρια λειτουργία την κίνηση των κυττάρων (2). Η πρωτότυπη διαταραχή των κινητών κροσσών είναι η πρωτογενής δυσλειτουργία των κροσσών (primary ciliary dyskinesia, PCD) η οποία μελετήθηκε πρωταρχικά πριν από έναν περίπου αιώνα και χαρακτηρίζεται από χρόνια ωτορινο-πνευμονική νόσο λόγω κατακράτησης βλέννης και βακτηριδίων στο αναπνευστικό, αναστροφή σπλάγχνων (situsinversus) και μειωμένη κινητικότητα σπέρματος (5). Οι ακίνητοι κροσσοί, οι οποίοι αποτελούν και το αντικείμενο της ανασκόπησης αυτής,

Κροσσοπάθειες

204 σχηματίζονται από έναν πυρήνα μικροσωληνίσκων που λέγεται αξόνημα και οργανώνεται από το βασικό σωμάτιο (6) (Εικόνα 1). Ο κροσσός συγκεντρώνει και οργανώνει ένα πλήθος διαύλων, υποδοχέων και μορίων που παίζουν ρόλο στη μετάδοση παρακρινικών σημάτων, ρυθμίζοντας την ομοιόσταση των κυττάρων των ιστών και των οργάνων. Συγκεκριμένα, οι λειτουργίες των πρωτογενών κροσσών μπορούν να συνοψισθούν στις εξής: 1. Κυτταρικός πολλαπλασιασμός, 2. Κυτταρική διαφοροποίηση, 3. Προσανατολισμός μιτωτικής ατράκτου, 4. Οργάνωση και συντήρηση ιστών και 5. Οργανογένεση (2). Οι ακίνητοι κροσσοί θεωρείται ότι αποτελούν τα κέντρα κυτταρικών σημάτων όπου μέσω εξειδικευμένων υποδοχέων ανιχνεύουν και επεξεργάζονται ποικίλα περιβαλλοντικά ερεθίσματα όπως ροή υγρών, φως, ωσμωτική πίεση, ορμόνες, αυξητικούς παράγοντες και άλλες χυμοκίνες και συμμετέχουν σε ποικίλες μοριακές σηματοδοτικές οδούς απαραίτητες για την ανάπτυξη (7). Απαντώνται πρακτικά σχεδόν σε κάθε κύτταρο και ιστό των θηλαστικών, από τα πρώιμα στάδια της εμβρυογένεσης έως τα υψηλά διαφοροποιημένα κύτταρα. Για το λόγο αυτό, τα νοσήματα που προέρχονται από μεταλλάξεις των γονιδίων των κροσσών παρουσιάζονται είτε ως πρώιμες δυσπλαστικές αναπτυξιακές διαταραχές που διαταράσσουν την εμβρυογένεση, είτε ως πρώιμης έναρξης εκφυλιστικές ασθένειες με εμπλοκή πολλαπλών οργάνων (2). Καθώς η αλματώδης πρόοδος των διαγνωστικών μεθόδων έχει επιτρέψει την μελέτη του γονιδιώματος και πρωτεώματος των πρωτογενών κροσσών και των μεταξύ τους αλληλεπιδράσεων, η ανασκόπηση αυτή εστιάζει στη λειτουργία και την παθοφυσιολογία των ακίνητων κροσσών, καθώς και τη σχέση τους με την ανθρώπινη νόσο.

Κυτταρική βιολογία πρωτογενών κροσσών

Για την κατανόηση και την αναγνώριση του ρόλου των κροσσών στη φυσιολογική ανάπτυξη αλλά και στη παθοφυσιολογία των πολύπλοκων αυτών νοσημάτων είναι απαραίτητη η ανάλυση της δομής και λειτουργίας τους σε κυτταρικό επίπεδο. Δημιουργία και αποδόμηση κροσσών (ciliary assembly and disassembly): Η κροσσογένεση είναι συντηρημένη εξελικτική διαδικασία και σχετίζεται με τον κυτταρικό κύκλο, καθώς αρχίζει στη φάση G1 και λήγει στη G0 (8). Συγκεκριμένα, η είσοδος του κυττάρου σε αδρανή φάση αποτελεί σήμα για έναρξη μετανάστευσης του κεντροσώματος προς την κορυφή του κυττάρου. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, γίνεται σύντηξη διαφόρων κυστιδίων προερχόμενων από τη συσκευή Golgi δημιουργώντας ένα κεντρικό κυστίδιο το οποίο συνδέεται με το γηραιότερο από τα δύο κεντριόλια (μητρικό κεντριόλιο), ενώ η μεμβράνη του συνενώνεται με την κυτταρική μεμβράνη δημιουργώντας την μεμβράνη του κροσσού (9,10) (εικόνα 1). Το μητρικό κεντριόλιο καλείται πλέον βασικό σωμάτιο και από αυτό το οργανίδιο αρχίζει να εξορμάται το αξόνημα του νέου κροσσού (9). Το βασικό σωμάτιο είναι υπεύθυνο για την επέκταση του κροσσού, διότι παρέχει το σκελετό πάνω στον οποίο οικοδομείται το αξόνημα. Η θέση που λαμβάνει κάθε φορά το βασικό σωμάτιο στην κυτταρική μεμβράνη καθορίζει την κατεύθυνση του κροσσού και κατ’ επέκταση την πολικότητα που αποκτούν τα κύτταρα συγκεκριμένων ιστών (9,11). Η διαδικασία με την οποία επιτυγχάνεται η επέκταση και η αύξηση του κροσσού από το βασικό σωμάτιο ονομάζεται διαμαστιγιακή μεταφορά (Intraflagellar Transport, IFT) και συνίσταται στη μεταφορά πρωτεϊνικών μορίων ταυτόχρονα προς την κορυφή και αντίστροφα προς τη βάση του κροσσού (ορθόδρομη και ανάδρομη IFT) (12). Η αποδόμηση του κροσσού επισυμβαίνει όταν το κύτταρο επανεισέρχεται στη φάση του κύκλου πριν τη μίτωση, οπότε τα κεντριόλια διπλασιάζονται στη φάση S και το βασικό σωμάτιο αποκολλάται από την κυτταρική μεμβράνη και συμμετέχει στη μίτωση ως το κέντρο οργάνωσης των μικροσωληνίσκων της μιτωτικής ατράκτου (Microtubule-Organizing-Center, MTOC) (13). Η έναρξη της κροσσογένεσης ρυθμίζεται από μηχανισμούς αλληλεπιδράσεων μεταξύ κεντριολίων και βασικών σωματίων (9,13). Το μήκος των κροσσών όμως ρυθμίζεται από την επίτευξη δυναμικής ισορροπίας (steadystate) μεταξύ ορθόδρομης και ανάδρομης IFT με αποτέλεσμα τη συνεχή εναλλαγή δημιουργίας ή καταστροφής κροσσών (assembly/disassembly). Η ορθόδρομη IFT μεσολαβείται από κινητήρες κινεσίνης ΙΙ (kinesins-IImotors) και το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα IFT-A, ενώ η ανάδρομη IFT από κινητήρες δυνεΐνης και το σύμπλεγμα IFT-B (2,14). Είναι φανερό ότι η δημιουργία, αποδόμηση και ομοιόσταση των κροσσών εξαρτάται από ένα μεγάλο

Εικόνα 1: Η βασική δομή και λειτουργία του πρωτογενούς ή ακίνητου κροσσού. Οι κροσσοί σχηματίζονται από έναν πυρήνα μικροσωληνίσκων που λέγεται αξόνημα και οργανώνεται από το βασικό σωμάτιο. Κατά μήκος του αξονήματος μεταφέρονται με συγκεκριμένο τρόπο σωματίδια πρός την κορυφή και ανάδρομα προς τη βάση. Με τον τρόπο αυτό δηλαδή με την intraflagellar transport αυξάνεται ή μειώνεται το μήκος του κροσσού. Ο κροσσός συγκεντρώνει και οργανώνει ένα πλήθος διαύλων, υποδοχέων και μορίων που παίζουν ρόλο στη μετάδοση παρακρινικών σημάτων ρυθμίζοντας την ομοιόσταση κυττάρων, ιστών και οργάνων (Zaghloul N, Genesis 2011;49:231-246)

205 Συντομογραφίες NGS: Next Generation Sequencing PCD: Primary Ciliary Dyskinesia IFT: Intraflagellar Transport MTOC: MicrotubuleOrganizing-Center PCP: PlanarCellPolarity Shh: Sonic-Hedgehog Smo: Smoothened PTCH1: Patched Homologue 1 mTOR: mammalianTarget of Rapamycin PC1: polycystin-1 BBS: Bardet-Biedl Syndrome ADPKD: Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease ARPKD: Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease PC2: polycystin-2 ESRD: End-Stage Renal Disease PKHD 1: Polycystic Kidney and Hepatic Disease 1 PCLD: Polycystic Liver Disease vHL: von HippelLindau TSC: Tuberous Sclerosis NPH: nephronophthisis MCKD: Medullary Cystic Kidney Disease JS: Joubert Syndrome MTS: MolarTooth Sign JSRD: Joubert Syndrome Related Disorders OFD: Orofaciodigital Syndrome MGS: Meckel-Gruber Syndrome JATD: Jeune Asphyxiating Thoracic Dystrophy EVC: Ellis-van Creveld Syndrome SRPS: Short-Rib Polydactyly Syndrome

αριθμό παραγόντων που πρέπει να είναι βέλτιστα συντονισμένοι και ευθυγραμμισμένοι ώστε να δώσουν γένεση σε πλήρως λειτουργικούς και σωστού μεγέθους κροσσούς. Σηματοδοτικοί μηχανισμοί: Ο πρωτογενής κροσσός συμπεριφέρεται σαν μια κεραία η οποία ανιχνεύει εξωκυττάρια σηματοδοτικά μόρια και επαγόμενα σήματα και τα προωθεί στο εσωτερικό του κυττάρου (15). Στη μεμβράνη του κροσσού εκφράζονται πολλοί υποδοχείς οι οποίοι χρειάζονται για να αντιλαμβάνεται το κύτταρο μηχανικά ή φωτεινά ερεθίσματα ή τη σύνδεση ορμονών, χυμοκινών και αυξητικών παραγόντων. Πολλαπλοί σηματοδοτικοί μηχανισμοί του οργανισμού φαίνεται ότι εξαρτώνται για τη λειτουργία τους σε διάφορο βαθμό από τους πρωτογενείς κροσσούς, όπως η οδός Wnt σηματοδότησης σε επίπεδο συνδέσεων προσκόλλησης στους ιστούς και οι οδοί Hedgehog, Notch, JAK-STAT, mTOR και PDGF (Εικόνα 2). O ίδιος ο κυτταρικός κύκλος επίσης ρυθμίζεται από τα σήματα των κροσσών (πρωτεΐνες NEK8, PC1), κυρίως με τη ρύθμιση της απορρόφησης των κροσσών και την απελευθέρωση του βασικού σωματίου, σηματοδοτώντας την έναρξη της μίτωσης (7,12). Καθώς η δυσλειτουργία των μονοπατιών αυτών κατέχει κεντρικό ρόλο στις κροσσοπάθειες, παρουσιάζονται επιγραμματικά μερικές από αυτές: 1. Μη κανονική οδός Wnt - Planar Cell Polarity (Non-Canonical Wnt-PCP): H επίπεδη κυτταρική πολικότητα (Planar Cell Polarity, PCP) είναι μια καλά διατηρημένη σηματοδοτική οδός για τη συντονισμένη πολικότητα μιας επίπεδης στιβάδας επιθηλιακών κυττάρων (16,22). Η PCP απαιτείται επίσης για τη σωστή μορφογένεση των οργάνων μέσω πολωμένων κυτταρικών ανακατατάξεων με συνέπεια την επιμήκυνση, για παράδειγμα σωληναριακών δομών κατά την οργανογένεση. Η συγκεκριμένη πολικότητα των ιστών επιτυγχάνεται με καθορισμένη χωροταξική τοποθέτηση των βασικών σωματίων κατά την κροσσογένεση και ρυθμίζεται από γονίδια των κροσσών (9). Σε ελαττωματική σηματοδότηση, κατά τη διαίρεσή τους τα κύτταρα προσανατολίζονται τυχαία και οι μιτωτικές άτρακτοι δεν ευθυγραμμίζονται, με αποτέλεσμα την κατά πλάτος μεγέθυνση των σωληναριακών δομών και τη δημιουργία κύστεων (22).

2. Κανονική οδός Wnt (Canonical Wnt pathway): H Κανονική Wnt οδός περιλαμβάνει 19 γλυκοπρωτεΐνες που ρυθμίζουν μια πλειάδα βιολογικών διαδικασιών τόσο στη φυσιολογική ανάπτυξη όσο και στη νόσο, μέσω της αποδόμησης της β-κατενίνης και της φωσφορυλίωσης του μορίου Disheveled (2,22). Τα ρυθμιστικά μόρια της οδού αυτής εδράζονται στον πρωτογενή κροσσό και στο κεντρόσωμα και περιλαμβάνουν την ινβερσίνη (NPHS2) και το σύμπλεγμα πρωτεϊνών του συνδρόμου Bardet-Biedl (ΒΒSome) (16) (Εικόνα 2). Οι πρωτεΐνες BBS εντοπίζονται στη βάση του βασικού σωματίου και φυσιολογικά διευκολύνουν την αποδόμηση της β-κατενίνης, ώστε αυτή να παύει να δρα ως ενεργοποιητής της μεταγραφής. Σε μη φυσιολογική λειτουργία των οδών αυτών, το Wnt σύμπλεγμα υπερλειτουργεί και η β-κατενίνη δεν μπορεί να κατασταλεί, οδηγώντας σε άναρχη έκφραση γονιδίων (2,23). Οι πρωτεΐνες BBS παίζουν ρόλο στην εναλλαγή canonical και non-canonical Wnt οδού, ρυθμίζοντας τελικά την πολικότητα και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων (2).

3. Οδός Sonic-Hedgehog (Shh) Η οδός Shh αποτελεί ένα πρώιμο αναπτυξιακό μονοπάτι που ρυθμίζει ουσιαστικά τη διάταξη των κυττάρων κατά την οργανόγενεση μέσω σύνδεσης με έναν υποδοχέα στη μεμβράνη των κροσσών (PTCH1, Patched Homologue 1) (17). Όταν ο υποδοχέας PTCH1 είναι ελεύθερος, καταστέλλει τον υποδοχέα Smoothened (Smo), αλλά όταν προσδεθεί στον PTCH1 κάποιο μόριο της Shh οδού, τότε ο Smo μπορεί και μετατίθεται κατά μήκος του κροσσού με ορθόδρομη IFT μεταφορά και συμβάλλει στην πλήρη ενεργοποίηση της Shh οδού (2,24). Στους κροσσούς εδράζονται και άλλοι υποδοχείς και ρυθμιστές της Shh οδού όπως οι μεταγραφικοί παράγοντες Gli (Gli1, Gli2, Gli3)(17) (Εικόνα 2).

4. Οδός mTOR Οι πρωτογενείς κροσσοί έχουν επίσης εμπλακεί στο mTOR σηματοδοτικό μονοπάτι των

Κροσσοπάθειες

206 θηλαστικών (mammalian Target of Rapamycin) το οποίο επάγει την κυτταρική αύξηση και πολλαπλασιασμό μέσω ρύθμισης της πρωτεϊνοσύνθεσης (20). Θεωρείται ότι η πρωτεΐνη των κροσσών PC1 (polycystin 1), η οποία ευθύνεται για τους πολυκυστικούς νεφρούς τύπου ενηλίκου (ΑDPKD), ρυθμίζει την αναστολή του συμπλέγματος mTOR μέσω αλληλεπίδρασης με την tuberin η οποία ευθύνεται για την οζώδη σκλήρυνση (25).

Ταξινόμηση κροσσοπαθειών

Ο πρωτογενής κροσσός συναντάται σχεδόν σε κάθε κύτταρο των θηλαστικών, από τα πρώιμα στάδια της εμβρυογένεσης έως τα υψηλά διαφοροποιημένα κύτταρα. Η διαταραχή των πρωτεϊνών των πρωτογενών κροσσών, οι οποίοι αποτελούν τους αισθητήρες του κυτταρικού περιβάλλοντος, δίδουν γένεση σε πολλούς φαινοτύπους που περιλαμβάνουν θεμελιωδώς αμφιβληστροειδική εκφύλιση, νεφρική νόσο και εγκεφαλικές ανωμαλίες (2). Επειδή η δυσλειτουργία τους σχετίζεται όχι μόνο με τη βλάβη του προϊόντος ενός μονήρους γονιδίου, αλλά επηρεάζει συνολικά την κυτταρική φυσιολογία μέσω ελλειπούς σηματοδότησης σε πολλούς διαφορετικούς ιστούς, τα όργανα-στόχοι των κροσσοπαθειών είναι τελικά πολλά (εικόνα 3). Για το λόγο αυτό μπορεί να επηρεασθεί η καρδιά με δεξιοκαρδία (situsinversus), οι γονάδες με υπογονιμότητα, το κεντρικό νευρικό σύστημα με ινιακή εγκεφαλοκήλη ή υποπλασία του σκώληκα της παρεγκεφαλίδας, ο αμφιβληστροειδής με εκφύλιση, η όσφρηση με ανοσμία, το ήπαρ με ίνωση, ο νεφρός με κυστική δυσπλασία ή νεφρωνόφθιση, ο λιπώδης ιστός με παχυσαρκία, τα άκρα με πολυδακτυλία και τα οστά με χονδροδυσπλασία (8). Είναι επίσης αξιοσημείωτο ότι τα περισσότερα γονίδια που σχετίζονται με νόσο, δεν εκφράζονται στον κροσσό αυτόν καθεαυτόν, αλλά στο βασικό σωμάτιο, τη ζώνη μετάβασης ή το κεντρόσωμα (9). Αρχικά αναγνωρίσθηκαν κάποιες κροσσοπάθειες σαν διακριτές νοσολογικές οντότητες με κύριο εκπρόσωπο το σ. Bardet-Biedl (BBS) και μόνο τα τελευταία χρόνια διάφορες σπάνιες και κλινικά αλληλοεπικαλυπτόμενες καταστάσεις ταξινομούνται σαν μια ομάδα παθήσεων, διαμοιραζόμενες κοινές εκδηλώσεις και παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς(26,27).Αυτό συμβαίνει διότι για τον καθορισμό του φαινοτύπου αλληλεπιδρούν πολλαπλοί μοριακοί παράγοντες, επηρεάζοντας ποσοτικές και ποιοτικές παραμέτρους της πρωτεϊνικής έκφρασης των κροσσών σε διάφορους ιστούς και σε διάφορα χρονικά στάδια της ανάπτυξης (28). Προς ενίσχυση των παραπάνω, έχει παρατηρηθεί ότι μια παραλλαγή σε έναν γενετικό τόπο μπορεί να οδηγήσει στην εκδήλωση φαινοτυπικά ετερογενών κροσσοπαθητικών χαρακτηριστικών, ενώ μεταλλάξεις σε πολλά διαφορετικά γονίδια των κροσσών μπορούν να έχουν αποτέλεσμα παρόμοιες κλινικές εικόνες (28,29). Τα φαινόμενα αυτά είναι κυρίως γνωστά ως lumping και splitting αντίστοιχα (εικόνα 4). Η λίστα των επιβεβαιωμένων κροσσοπαθειών συνεχώς αυξάνεται και παρακάτω γίνεται προσπάθεια κατηγοριοποίησης και περιγραφής με βάση κοινά κλινικά χαρακτηριστικά που απορρέουν από το βιολογικό ρόλο συγκεκριμένων πρωτεϊνικών μηχανισμών.

1. Παθήσεις που εκδηλώνονται με κύστεις νεφρών-ήπατος- καλοήθεις όγκους ΚΝΣ-αγγείων Στην κατηγορία αυτή εμπίπτουν αυτοσωμικά επικρατητικά όσο και υπολειπόμενα νοσήματα (πίνακας 1). Η πολυκυστική νόσος των νεφρών και των δύο τύπων (Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, ADPKD και Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease, ARPKD) αποτελεί κλασικό παράδειγμα κροσσοπάθειας, με το σχηματισμό των κύστεων να αποτελεί κύριο συστατικό όλων των κροσσοπαθειών (1). Οι κύστεις προέρχονται από ανώμαλο πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση των επιθηλιακών κυττάρων του νεφρού και είναι γεμάτες με υγρό παραβλάπτοντας τη νεφρική δομή και λειτουργία (30). Η ADPKD είναι η συχνότερη απειλητική για τη ζωή γενετική ασθένεια με επίπτωση 1/4001000, επηρεάζοντας περίπου 12.5 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως (31). Τα κλινικά συμπτώματα συνήθως εκδηλώνονται στην ενήλικη ζωή, αν και πολλές φορές η κυστεογένεση έχει έναρξη inutero. Παρουσιάζει εντυπωσιακή φαινοτυπική ετερογένεια ακόμα και μέσα στην ίδια οικογένεια, δίνοντας την εντύπωση ότι στην κλινική πορεία εμπλέκονται και άλλοι παράγοντες. Κλινικά, οι ασθενείς με διογκωμένες κύστεις προσέρχονται με αμβλύ άλγος νεφρικής χώρας, αιματουρία, κωλικό νεφρού και υπέρταση. Έως την ηλικία των 60 ετών, το 50% των ασθενών εκδηλώνει χρόνια νεφρική ανεπάρκεια λόγω της εξελισσόμενης φύσης της νόσου (30). Εκτός από τη νεφρική προσβολή, πολύ σοβαρές είναι και οι εξωνεφρικές εκδηλώσεις, όπως

Εικόνα 2: Η συγκρότηση του κροσσού και η λειτουργία του στη νόσο. Οι προεξοχές του μητρικού κεντριολίου αθροίζονται σε ένα κυστίδιο από το οποίο θα αρχίσει να αναπτύσσεται το αξόνημα αφού συνενωθεί το κυστίδιο αυτό με την κυτταρική μεμβράνη. Η μετακίνηση του κεντριολίου εξαρτάται από τον κυτταροσκελετό της ακτίνης και πρωτεϊνες όπως η MKS1 που μεταλλάσσεται στο βαρύτατο σ.

Meckel–Gruber. Στα κύτταρα με κροσσούς λειτουργούν πολλά σηματοδοτικά συστήματα. Έτσι η σηματοδότηση μέσω διαύλων ασβεστίου γίνεται μέσω μεμβρανικών υποδοχέων των κροσσών οπως η πολυκυστίνη 1 και 2 (PC1 and PC2). Το πρώιμο αναπτυξιακό μονοπάτι Hedgehog των σπονδυλωτών λειτουργεί μέσω πρόσδεσης του μορίου Hh (hedgehog) στον υποδοχέα του Patched με αποτέλεσμα την έναρξη ενός καταρράκτη γεγονότων στον κροσσό και το κυτταρο που οδηγεί στην έκφραση διαφόρων γονιδίων-στόχων.

207

CED: Cranioectodermal Dysplasia DDR: DNA Damage Response

Η σηματοδοτική οδός Wnt ρυθμίζεται από πολλά μόρια που εδράζονται στον κροσσό και το κεντρόσωμα, εκ των οποίων πολλοί είναι παράγοντες νόσων όπως η ινβερσίνη (NPHP2) και οι πρωτεϊνες του σ. BardetBiedl. Oι BBS πρωτεϊνες που ενέχονται στην κυκλοφορία των πρωτείνών φαίνεται να παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στην αλλαγή μεταξύ canonical και non-canonical οδού μέσω ρύθμισης της αποδόμησης της β-κατενίνης. Με τον τρόπο αυτό ρυθμίζεται η πολικότητα, η θέση της μιτωτικής ατράκτου και ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων. Επίσης πρωτείνες-δορυφόροι του κεντριολίου όπως η BBS4, η κεντροσωμική πρωτεϊνη CEP290 και η πρωτεϊνη OFD1 που ευθύνεται για το στοματοπροσωποδακτυλικό σύνδρομο, παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση ασθενειών όπως και οι πρωτείνες των κροσσών, ενώ πολλές πρωτείνες που μεταλλάσσονται σε ασθένειες εδράζονται στη μεταβατική ζώνη (NPHP1,3,4,5 και 10).

η ινοκυστική εκφύλιση του ήπατος (με συχνότητα 75% έως την ηλικία των 60 ετών), κύστεις παγκρέατος και σπερματικών σωληναρίων, εκκολπωμάτωση και ενδοκρανιακά ανευρύσματα (σε ποσοστό 8%) (32-34). Πίνακας 1: Κύστεις νεφρών - ήπατος - καλοήθεις όγκοι ΚΝΣ - αγγείων Γονιδιακή θέση

Πρωτεΐνη

Αλληλουχία Potter, αν. Δυσχέρεια, μεγάλοι υπερηχογενείς νεφροί με μικρές κύστεις φλοιού-μυελού, πρώιμη υπέρταση, δυσπλασία χοληφόρου πλάκας (πρώιμη πυλαία υπέρταση), παγκρεατικές κύστεις ή/ και ίνωση

PKHD1 (6p12.3p12.2)

Polyductin/ fibrocystin

Έναρξη στην ενήλικο ζωή με υπέρταση, πρωτεϊνουρία, αιματουρία και/ή ΧΝΑ, μεγάλοι νεφροί με διαφόρων μεγεθών κύστεις, ηπατικές κύστεις, ενδοκρανιακά ανευρύσματα

PKD1 (16p13.3) PKD2 (4q22.1)

Polycystin-1 Polycystin-2

Νόσος

Κλινική εικόνα

Αυτ. υπολειπόμενη πολυκυστική νόσος νεφρών (ARPKD)

Αυτ. επικρατητική πολυκυστική νόσος νεφρών (ADPKD)

Αυτ. επικρατητική πολυκυστική νόσος ήπατος (PCLD)

Πολλαπλές κύστεις ήπατος (>20), ηπατομεγαλία, άσκηση πίεσης, αιμορραγία, ρήξη κύστεων, βαρύτερη σε θήλεα

PRKCSH (19p13.2) SEC (6q21)

Hepatocystin SEC63

Νόσος Von-Hippel Lindau (VHL)

Αιμαγγειοβλαστώματαεγκεφάλου/ παρεγκεφαλίδας, ΝΜ, αμφιβληστροειδούς+ clear cell Ca νεφρών, φαιοχρωμοκύττωμα, κυσταδένωμα επιδυδιμίδας, κύστεις νεφρών και παγκρέατος

VHL (3p25.3)

pVHL

Oζώδης σκλήρυνση (ΤC)

Επιληψία, ΨΚΚ, αγγειομυολιπώματα, κύστεις νεφρών, πνευμονική λεμφαγγειολειομυομάτωση, αποχρωματικές κηλίδες και αγγειοϊνώματα δέρματος

TSC1 (9q34.13) TSC2 (16p13.3)

Hamartin Tuberin

Η πλειοψηφία των ασθενών (80-85%) φέρει μετάλλαξη στο γονίδιο PKD1 στο χρωμόσωμα 16p13, ενώ το 15-20% των ασθενών φέρει μετάλλαξη στο γονίδιο PKD2 στο χρωμόσωμα 4q21 (31). Οι κωδικοποιούμενες πρωτεΐνες polycystin-1 (PC1) και polycystin-2 (PC2) αντίστοιχα θεωρούνται ότι σχηματίζουν σύμπλεγμα και αλληλεπιδρούν στον πρωτογενή κροσσό του νεφρικού επιθηλίου, έχοντας ρόλο στη σηματοδότηση μέσω ιόντων Ca++ ως απάντηση σε ερεθίσματα μηχανικού stressστον αυλό των νεφρικών σωληναρίων (35). Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο PKD2 (PC2) καταλήγουν σε ηπιότερο φαινότυπο λόγω σχηματισμό κύστεων σε μεγαλύτερη ηλικία (36). Η ARPKD έχει συχνότητα 1:20000 γεννήσεις και μπορεί να καταλήξει σε τελικού σταδίου νεφρική νόσο (End-Stage Renal Disease, ESRD) στη νεογνική, βρεφική, παιδική ηλικία και σπανιότερα στην ενήλικη ζωή, ανάλογα με τη βαρύτητα των μεταλλάξεων στο υπεύθυνο γονίδιο PKHD1 (Polycystic Kidney and Hepatic Disease-1) που εντοπίζεται στη γονιδιακή θέση 6p12.3-p12.2 και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη polyductin ή fibrocystin (37). Η κλινική υποψία τίθεται όταν εκτός από τις νεφρικές κύστεις παρατηρείται και ηπατική ίνωση, που προκαλείται από δυσπλασία των ενδοηπατικών χολαγγείων (δυσπλασία χοληφόρου πλάκας) και οδηγεί σε πυλαία υπέρταση, κιρσούς οισοφάγου και χολαγγείιτιδα (38). Η polyductin έχει ρόλο στην τελική διαφοροποίηση του αθροιστικού σωληναρίου του νεφρού και των χολαγγείων. Σε μοριακό επίπεδο, εντοπίζεται κυρίως στον πρωτογενή κροσσό και τα βασικά σωμάτια του νεφρικού επιθηλίου και φαίνεται ότι ρυθμίζει την έκφραση της PC2(39). Είναι αξιοσημείωτο ότι η ηπατική συμμετοχή είναι απαραίτητο κριτήριο για τη διάγνωση της ARPKD, ενώ υπάρχουν ασθενείς στους οποίους υπερτερεί άλλοτε ο νεφρικός και άλλοτε ο ηπατικός φαινότυπος (38). Αμιγώς ηπατικός φαινότυπος οφειλόμενος σε PKHD1 μεταλλάξεις παρατηρείται στη νόσο Caroli των ενδοηπατικών χοληφόρων (40). Από την άλλη μεριά,

Κροσσοπάθειες

208 μεταλλάξεις των γονιδίων PRKCSH και SEC είναι υπεύθυνες για το αντίστοιχο νόσημα της ADPKD στο ήπαρ, την αυτοσωματική επικρατητική πολυκυστική νόσο του ήπατος (PCLD, Polycystic Liver Disease) (41). Η πολυκυστική νόσος των νεφρών καλείται και “μεταμφιεσμένη νεοπλασία, neoplasia indisguise” επειδή η κυστεογένεση προσομοιάζει με τον αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό των όγκων, ωστόσο στον πολυκυστικό νεφρό δεν αναπτύσσεται κακοήθεια, παρά την ύπαρξη υπερπλαστικών πολυπόδων και μικροαδενωμάτων με χρωμοσωμικά ευρήματα ανευπλοειδίας ή πολυπλοειδίας (40). Φαίνεται όμως ότι οι ανωμαλίες του γενετικού υλικού οδηγούν σε μειωμένο και όχι αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό (ανευπλοειδικό παράδοξο, aneuploidy paradox), ενώ η βλάβη του συμπλέγματος της πολυκυστίνης οδηγεί σε απώλεια του προσανατολισμού της μιτωτικής ατράκτου, με συνέπεια απλώς την λανθασμένη κατεύθυνση και όχι τον άναρχο ρυθμό του κυτταρικού πολλαπλασιασμού (40). Κοινά χαρακτηριστικά και μηχανισμούς με την πολυκυστική νόσο των νεφρών μοιράζονται και αληθή νοσήματα κληρονομικού καρκίνου, όπως η νόσος von Hippel-Lindau (vHL και η οζώδης σκλήρυνση (Tuberous Sclerosis, TSC) (40). H vHL είναι αυτοσωμική επικρατητική διαταραχή που οφείλεται σε απενεργοποιητικές μεταλλάξεις του ογκοκατασταλτικού γονιδίου VHL και χαρακτηρίζεται από αιμαγγειοβλαστώματα εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης και αμφιβληστροειδούς, σε συνδυασμό με νεφρικό καρκίνωμα διαυγών κυττάρων (clearcell) και φαιοχρωμοκύττωμα. Οι ασθενείς αυτοί διατρέχουν κίνδυνο για κυσταδένωμα επιδιδυμίδας και ανάπτυξης κύστεων στους νεφρούς και το πάγκρεας (42). Η TSC είναι αυτοσωμικό επικρατητικό νόσημα με συχνότητα 1:6000 και προκαλείται από γαμετικές μεταλλάξεις στο TSC1 ή TSC2 γονίδιο. Το κύριο χαρακτηριστικό είναι η ανθεκτική επιληψία (90%), ενώ το ήμισυ των ασθενών παρουσιάζει γνωσιακά ελλείμματα, αυτισμό και διαταραχές συμπεριφοράς. Η TSC προσβάλλει πλειάδα οργάνων όπως καρδιά, εγκέφαλο, πνεύμονες και δέρμα με τις γνωστές υποχρωματικές κηλίδες, ενώ προκαλεί κυστική νόσο στους νεφρούς και αρχικά καλοήθεις όγκους όπως αγγειομυολιπώματα (80%) και αγγειοϊνώματα προσώπου (43). Τόσο στην TSC και Vhl, όσο και σε πολλούς όγκους υπερλειτουργεί η σηματοδοτική οδός mTOR, η οποία φυσιολογικά καταστέλλεται από την polycystin-1 (PC1) και το σύμπλεγμα της tuberin (TSC1/TCS2 complex) μέσω της διακοπής το κυτταρικού κύκλου στη φάση G1 και την επακόλουθης απόπτωσης των κυττάρων. Η tuberin δρά συνεργιστικά με την PC1 κατά τη ρύθμιση της οδού mTOR, καθώς τη μεταφέρει στην πλασματική μεμβράνη, γεγονός που εξηγεί την αποδιοργάνωση του δικτύου της PC1 και την επακόλουθη νεφρική κυστεογένεση στην οζώδη σκλήρυνση (40).

2. Σύμπλεγμα νεφρωνόφθισης-Κυστικής Μυελικής Νόσου των Νεφρών Το σύμπλεγμα της νεφρωνόφθισης (nephronophthisis, NPH) περιλαμβάνει κλινικά και γενετικά ετερογενείς διαμεσο-σωληναριακές κυστικές διαταραχές των νεφρών που κληρονομούνται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο (Πίνακας 2). Οι παθήσεις αυτές αποτελούν το συχνότερο γενετικό αίτιο ESRD στην παιδική και νεανική ηλικία και εμφανίζονται τυπικά ως πρόβλημα στη συμπυκνωτική ικανότητα των ούρων (44). Η συχνότερη μορφή NPH είναι η νεανική με έναρξη στην πρώτη δεκαετία της ζωής και αρχικές εκδηλώσεις αναιμία, πολυουρία και πολυδιψία. Μετά την εγκατάσταση χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας εμφανίζεται αρτηριακή υπέρταση, όπως επίσης κύστεις στο φλοιομυελώδες όριο. Στο υπερηχογράφημα ανευρίσκονται κανονικού μεγέθους ή μικροί υπερηχογενείς νεφροί, ενώ ιστολογικά παρατηρείται πάχυνση της σωληναριακής βασικής μεμβράνης και ατροφία των σωληναρίων με διαμεσο-σωληναριακή ίνωση και ελάχιστου βαθμού φλεγμονή (40).

H NPH οφείλεται κυρίως σε ομόζυγο έλλειμμα του γονιδίου ΝPHP1 (2q13) που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη nephrocystin-1 (20-40% των περιπτώσεων) (44). Μέχρι στιγμής έχουν περιγραφεί άλλα 12 ΝPHP γονίδια όπως και το γονίδιο XPNPEP3 που συμβάλλουν πολύ λιγότερο στην αιτιολογία της νόσου, αλλά οδηγούν σε ετερογενείς NPH φαινοτύπους που κυμαίνονται από ακολουθία Potter έως ανάπτυξη μικροκύστεων στο φλοιό των νεφρών. Η προσθήκη αμφιβληστροειδικής δυστροφίας στο φαινότυπο NPH αποτελεί το σύνδρομο Senior-Loken (40).

Εικόνα 3: Tα κύρια 10 όργανα στόχοι στις κροσσοπάθειες. Ο πρωτογενής κροσσός συναντάται σχεδόν σε κάθε κύτταρο των θηλαστικών, από τα πρώιμα στάδια της εμβρυογένεσης έως τα υψηλά διαφοροποιημένα κύτταρα. Οι κροσσοί αποτελούν τους αισθητήρες του κυτταρικού περιβάλλοντος και η δυσλειτουργία τους επηρεάζει πολλαπλά όργανα, όπως την καρδιά με δεξιοκαρδία (situs inversus), τις γονάδες με υπογονιμότητα, το κεντρικό νευρικό σύστημα με ινιακή εγκεφαλοκήλη ή υποπλασία του σκώληκα της παρεγκεφαλίδας, τον αμφιβληστροειδή με εκφύλιση, την οσφρηση με ανοσμία, το ήπαρ με ίνωση, το νεφρό μεκυστική δυσπλασία ή νεφρωνόφθιση, τον λιπώδη ιστό με παχυσαρκία, τα άκρα με πολυδακτυλία και τα οστά με χονδροδυσπλασία.

209 Πίνακας 2: Σύμπλεγμα νεφρωνόφθισης - μυελικής νεφρικής νόσου Νόσος Nεφρωνόφθιση (NPH)

Yπερηχογενείς φυσιολογικού ή λίγο μειωμένου μεγέθους νεφροί με μειωμένη φλοιομυελώδη διαφοροποίηση,σωληναριοδιάμεση νεφροπάθεια, πολυουρία, πολυδιψία, αναιμία

Συν. Senior-Løken

Νεφρωνόφθιση +αμφιβληστροειδική εκφύλιση

(SLSN)

Μυελική κυστική νόσος των νεφρών (MCKD2), οικογενής νεανική υπερουριχαιμική νεφροπάθεια (FJHN), σπειραματοκυστική νεφρική νόσος (GCKD)

Εικόνα 4: Κροσσοπάθειες: τα φαινόμενα “lumping” και “splitting”. Από Enza Maria Valente, 5th Eur. Course in Clinical Dysmorphology, Rome 2013)

Κλινική εικόνα

Αυτ. επικρατητικές διαταραχές, φυσιολογικού ή λίγο μειωμένου μεγέθους νεφροί με μικρές μυελικές ή φλοιομυελώδεις κύστεις, σωληναριοδιάμεση νεφροπάθεια, υπερουριχαιμία, ουρική αρθρίτιδα

Γονιδιακή θέση

Πρωτεΐνη

NPHP1 (2q13) NPHP2/INVS (9q31.1) NPHP3 (3q22.1) NPHP4 (1p36.31) NPHP5/IQCB1 (3q13.33) NPHP6/CEP290 (12q21.2) NPHP7/GLIS2 (16p13.3) NPHP8/RPGRIP1L (16q12.2) NPHP9/NEK8 (17q11.2) NPHP10/SDCCAG8 (1q43) NPHP11/TMEM67 (8q22.1) NPHP12/TTC21B (2q24.3) XPNPEP3/NPHPL1 (22q13.2)

Nephrocystin-1 Inversin Nephrocystin-3 Nephrocystin-4 IQCB1 CEP290 GLIS2 RPGRIP1L NEK8 SDCCAG8 Meckelin IFT139 XPNPEP3

NPHP1, INVS (NPHP2), NPHP3, NPHP4, IQCB1 (NPHP5), CEP290 (NPHP6), SDCAAG8 (NPHP10) UMOD (16p12.3)

Uromodulin/ Tamm-Horsfall protein

Οι νεφροκυστίνες (NPHP) εμπλέκονται σε πολλές κροσσοπάθειες. Έχουν και αυτές ρόλο στην κυστεογένεση, καθώς και στον προσδιορισμό του άξονα των οργάνων μέσω της της ρύθμισης των Wnt/PCP και Shh οδών. Για παράδειγμα η ελαττωματική ινβερσίνη (NPHP2) οδηγεί στην υπερίσχυση της κανονικής έναντι της μη-κανονικής Wnt οδού στα νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα με συνέπεια την διαταραχή της κορυφαιο-προσθιοβασικής τους πολικότητας, ενώ η μεταλλαγμένη ΝPHP3 οδηγεί σε ανώμαλη θέση οργάνων σε συνδυασμό με ασπληνία/ πολυσπληνία (ετεροταξία), συγγενή καρδιοπάθεια και δυσπλσία νεφρών-ήπατος - παγκρέατος (σύνδρομο Ivemark) (45). Η Μυελική Κυστική Νόσος των νεφρών (Medullary Cystic Kidney Disease, MCKD) από το άλλο μέρος, θεωρείται το αυτοσωμικό επικρατές ανάλογο της NPH. Οφείλεται στη μετάλλαξη του γονιδίου UMOD που κωδικοποιεί τη γλυκοπρωτεΐνη των κροσσών ουρομοντουλίνη (uromodulin ή Tamm-Horsfall ), η οποία είναι η αφθονότερη πρωτεΐνη των ούρων σε υγιή άτομα (40, 44). Η MCKD παρουσιάζει και αυτή σύμπλεγμα φαινοτύπων διαμεσοσωληναριακών νεφροπαθειών όπως φαίνεται στον πίνακα 2.

3. Συνδρομικές κροσσοπάθειες με ενδοκρινολογικές διαταραχές Στην κατηγορία αυτή ανήκει πρωταρχικά το ΒΒS το οποίο αποτελεί την κροσσοπάθειαπρότυπο, καθώς ήταν η πρώτη κροσσοπάθεια που μελετήθηκε και η οποία παρουσιάζει έντονα

Κροσσοπάθειες

210 πλειομορφικό πρότυπο συνδυάζοντας ουσιαστικά τα χαρακτηριστικά των άλλων ομάδων κροσσοπαθειών. Οι κύριες εκδηλώσεις είναι παχυσαρκία, υπογοναδισμός, αμφιβληστροειδική εκφύλιση, εξω-αξονική πολυδακτυλία, νοητική υστέρηση και νεφρική νόσος(46). Η νεφρική νόσος η οποία αποτελεί τον κύριο παράγοντα θνητότητας των ασθενών, είναι ετερογενής με φάσμα εκτεινόμενο από διαμεσο-σωληναριακή νόσο τύπου NPH έως ευρήματα παρόμοια με ARPKD ή ADPKD όπως υπερμεγέθεις, υπερηχογενείς νεφρούς με απώλεια της φλοιομυελώδους διαφοροποίησης και μικρο- ή μακροκύστεις. Άλλες εκδηλώσεις του BBS, που εκπροσωπούν εν πολλοίς την βλάβη των κροσσών πολλαπλών οργάνων, είναι η βαρηκοΐα, ανοσμία, ν.Hirschprung, ηπατικές αλλοιώσεις και μεταβολικές διαταραχές όπως υπερλιπιδαιμία και σακχαρώδης διαβήτης (40, 46). Μέχρι στιγμής 18 BBS γονίδια θεωρoύνται υπεύθυνα για τη νόσο με προοπτικές αύξησης του αριθμού τους. Το 2003 ταυτοποιήθηκε πρωταρχικά το BBS8 δίνοντας έναυσμα για πιο ενδελεχή μελέτη των κροσσοπαθειών. Το μεγαλύτερο φορτίο μεταλλάξεων φέρουν τα γονίδια BBS1 και ΒΒ10, ενώ υπάρχει επικάλυψη με γονίδια άλλων κροσσοπαθειών όπως του MKS1/ BBS13 του σ. Μeckel-Gruber και του CEP290/ΝPHP6 (46). Για τον τρόπο κληρονομικότητας του BBS έχει προταθεί το ολιγογονιδιακό πρότυπο, κατά το οποίο δύο ή περισσότερες ετερόζυγες μεταλλάξεις υπολειπόμενων γονιδίων καταλήγουν σε συγκεκριμένο φαινότυπο όταν δρουν συνεργιστικά (47). Επικάλυψη με το BBS παρουσιάζει και το σ. Alström που εκδηλώνεται με χαρακτηριστική παχυσαρκία, αμφιβληστροειδική εκφύλιση, νευροαισθητηριακή βαρηκοΐα, υπογοναδισμό, ΣΔ και υπερλιπιδαιμία (Πίνακας 3). Άλλα στοιχεία που συνηγορούν στη διάγνωση είναι η διατατική μυοκαρδιοπάθεια και προδευτική ανεπάρκεια πνευμόνων, ήπατος και νεφρών. Σε αντίθεση με το BBS, οι ασθενείς παρουσιάζουν συνήθως φυσιολογική νοητική λειτουργία. To μόνο γνωστό υπεύθυνο γονίδιο είναι το ALMS1, το οποίο μεταβιβάζεται με τον αυτοσωμικό, υπολειπόμενο τρόπο (48). Οι ενδοκρινολογικές διαταραχές της ομάδας αυτής με προεξάρχουσα τη νοσογόνο παχυσαρκία, πιθανότατα οφείλονται σε διαταραχές της λεπτίνης η οποία φυσιολογικά καταστέλλει την όρεξη και αυξάνει την κατανάλωση ενέργειας μέσω της δράσης της σε ειδικούς νευρικούς υποδοχείς (49). Σε πειραματικά ζωικά μοντέλα έχει βρεθεί ότι η απώλεια των κροσσών στους υποθαλαμικούς υποδοχείς προπιομελανοκορτίνης οδηγεί στην αύξηση του σωματικού βάρους και του λιπώδους ιστού μέσω αντίστασης στα ερεθίσματα της λεπτίνης και κατά συνέπεια προβληματικής αντίληψης του αισθήματος κορεσμού (49).

4. Συνδρομικές κροσσοπάθειες-ΚΝΣ Το σύνδρομο Joubert (Joubert Syndrome, JS) είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή με επίπτωση 1:100000 γεννήσεις. Η κλασική μορφή της εμφανίζει στη βρεφική ηλικία υποτονία, νυσταγμό, οφθαλμοκινητική απραξία, αναπτυξιακή καθυστέρηση και επεισόδια άπνοιαςυπέρπνοιας με έναρξη στους πρώτους μήνες της ζωής και αυτόματη βελτίωση (Πίνακας 4). Σε μεταγενέστερα στάδια παρουσιάζεται και αμφιβληστροειδοπάθεια (50). Η διάγνωση βασίζεται στα νευροαπεικονιστικά ευρήματα (CT/MRI) με πλέον παθογνωμονικό το “σημείο του γομφίου” (molartoothsign, MTS), το οποίο συνίσταται σε υποπλασία του σκώληκα της παρεγκεφαλίδας, εμβάθυνση του μεσοσκελιαίου βόθρου και επιμήκυνση των ανω παρεγκεφαλιδικών σκελών (50). Η ανεύρεση του MTS έχει βελτιώσει τη διάγνωση και έχει οδηγήσει στην αναγνώριση ομάδας διαταραχών σχετιζόμενες με JS, που εμπλέκουν επιπρόσθετα όργανα (Joubert Syndrome Related Disorders, JSRD) (40,51). Η συχνότερα απαντώμενη JSRD είναι η ΝPH και ακολουθούν η αμφιβληστροειδική δυστροφία και οι κυστικές δυσπλασίες. Σπανιότερα οι JSRD συνδυάζουν οπτικά κολοβώματα, ινιακή εγκεφαλοκήλη, ηπατική ίνωση, πολυδακτυλία και ενδοκρινικές ανωμαλίες (51). Τουλάχιστον 13 κροσσοπαθητικά γονίδια ευθύνονται για διάφορους φαινοτύπους JS τα οποία κωδικοποιούν πρωτεΐνες του βασικού σωματίου και του κροσσού. Οι μεταλλάξεις του γονιδίου CEP290/NPHP6 είναι υπεύθυνες για περίπου 50% των διάφορων τύπων JS, ενώ απαντώνται σπάνια και σε JSRD όπως Συγγενή Αμαύρωση Leber, σ. Senior-Løken, NPH, σ.Meckel-Gruber, BBS και στοματοπροσωποδακτυλικό σύνδρομο (Orofacio digital Syndrome, OFD) (2,51). Η φαινοτυπική ετερογένεια που προκύπτει από τις CEP290 μεταλλάξεις αποδίδεται στις πολλαπλές αλληλεπιδράσεις της κεντροσωμικής πρωτεΐνης CEP290, καθώς αποτελεί μέρος

211 Πίνακας 3: Συνδρομικές κροσσοπάθειες - ενδοκρινολογικά προβλήματα Νόσος

Κλινική εικόνα

Γονιδιακή θέση

Πρωτεΐνη

BBS1 (11q13.2) BBS2 (16q12.2) BBS3/ARL6 (3q11.2) BBS4 (15q24.1) BBS5 (2q31.1) BBS6 /MKKS (20p12.2) BBS7 (4q27) BBS8/TTC8 (14q31.3) BBS9 (7q14.3) BBS10 (12q21.2) BBS11/TRIM32 (9q33.1) BBS12 (4q27) BBS13/MKS1 (17q22) BBS14/CEP290 (12q21.32) BBS15/WDPCP (2p15) BBS16/SDCCAG8 (1q43)

BBS1 BBS2 ARL6 BBS4 BBS5 MKKS BBS7 TTC8 PTHB1 BBS10 TRIM32 BBS12 MKS1 CEP290 FRITZ SDCCAG8

Συν. Bardet-Biedl (ΒΒS)

Παχυσαρκία, υπογοναδισμός, αμφιβληστροειδοπάθεια, πολυδακτυλία, ΨΚΚ, κυστική νόσος νεφρών, ΣΔ, βαρηκοΐα, ανοσμία

Συν. Alström

Παχυσαρκία, αμφιβληστροειδοπάθεια, νευροαισθητήριος βαρηκοΐα, διατατική μυοκαρδιοπάθεια, ΑΑ, ΗΑ, ΧΝΑ, υπογοναδισμός, ΣΔ, υποθυρεοειδισμός, υπερλιπιδαιμία, καλή ΨΚΕ

ALMS1 (2p13.1)

ALMS1

Συν. Ivemark

Δυσπλασία νεφρών-ήπατοςπαγκρέατος, ετεροταξία (ασπληνία/πολυσπληνία), situsinversus, συγ. καρδιοπάθεια

NPHP3 (3q22.1)

Nephrocystin-3

συμπλέγματος πρωτεΐνών, όπως ο ρυθμιστής της GTPάσης της μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδοπάθειας (RPGR), η νεφροκυστίνη-4 (ΝPHP4) και η νεφροκυστίνη-8 (NPHP8/RPGRIP1L), βλάβες των οποίων οδηγούν σε πρώιμη εκφύλιση των φωτοϋποδοχέων (52). Το βαρύ φαινοτυπικό άκρο του φάσματος των JSRD αντιπροσωπεύει το σ. Meckel-Gruber (MGS) που χαρακτηρίζεται από θνησιγένεια λόγω ινιακής μηνιγγοεγκεφαλοκήλης, πνευμονικής υποπλασίας, σοβαρής νεφρικής δυσπλασίας/κυστικής εκφύλισης, διάτασης χοληφόρων και αναστροφής σπλάγχνων (2,53). Άλλα χαρακτηριστικά είναι η βράχυνση και κύρτωση των μακρών οστών, καρδιακές ανωμαλίες, πολυδακτυλία, μικροφθαλμία και η σχιστία χειλέων/ υπερώας. Εκτός από το CEP290, 8 επιπλέον άλλα υπολειπόμενα γονίδια σχηματίζονται με τη σωστή χωροθέτηση του βασικού σωματίου κάτωθεν της κυτταρικής μεμβράνης και ευθύνονται για το MGS μέσω διαφόρων συνδυασμών “ισχυρών” (null) μεταλλάξεων (53) (πίνακας 4).

5. Συνδρομικές κροσσοπάθειες με οστικές δυσπλασίες O ρόλος των κροσσών και ειδικότερα της σημασίας της IFT στην ανάπτυξη και ωρίμανση του σκελετού και κυρίως των χονδροκυττάρων αναδείχθηκε με την ανακάλυψη του πρώτου γονιδίου του σ. Jeune, διανοίγοντας δρόμο για την κατάταξη διαφόρων υποομάδων χονδροδυσπλασιών στις κροσσοπάθειες (πίνακας 5). Το σ. Jeune ή Ασφυκτική Θωρακική δυστροφία (Jeune Asphyxiating Thoracic Dystrophy, JATD), είναι βαριά αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή με μεγάλη περιγεννητική θνητότητα από οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια εξαιτίας στενού, ανώμαλου σχηματισμού του θωρακικού κλωβού. Στις μισές περιπτώσεις παρατηρείται εξω-αξονική πολυδακτυλία, ενώ συνυπάρχει

Κροσσοπάθειες

212 Πίνακας 4: Συνδρομικές κροσσοπάθειες - ΚΝΣ Νόσος

Κλινική εικόνα

Συν. Joubert (JBTS) και παρεμφερείς διαταραχές (JSRD)

Σύνθετη ανατομική ανωμαλία μέσου-οπισθίου εγκεφάλου με υποπλασία σκώληκα παρεγκεφαλίδας (molartoothsign )→ΨΚΚ, διατ. αναπνευστικού ρυθμού στα νεογνά, υποτονία, αταξία, διατ. οφθαλμοκινητικότητας, Πολυδακτυλία, αμφιβληστροειδοπάθεια, ductalplatemalformation, νεφρωνόφθιση, κυστική νόσος νεφρών

Συν. Meckel (MKS)

Θανατηφόρος διαταραχή, ινιακή μηνιγγοεγκεφαλοκήλη, κυστική μόσος νεφρών, ductalplatemalformation, πολυδακτυλία, βράχυνση και κύρτωση μακρών οστών, συγ. καρδιοπάθεια, μικροφθαλμία, σχιστία χειλέων/υπερώας

Γονιδιακή θέση

Πρωτεΐνη

INPP5E/JBTS1 (9q34.3) TMEM216/JBTS2 (11q12.2) AHI1/JBTS3(6q23.3) NPHP1/JBTS4 (2q13) CEP290/JBTS5 (12q21.32) TMEM67/JBTS6 (8q22.1) RPGRIP1L/JBTS7 (16q12.2) ARL13B/JBTS8 (3q11.1) CC2D2A/JBTS9 (4p15.32) OFD1/JBTS10 (Xp22.2) KIF7 (15q26.1) TCTN2 (12q24.31) ATXN10 (22q13.31)

INPP5E TMEM216 Jouberin Nephrocystin-1 CEP290 Meckelin RPGRIP1L ARL13B CC2D2A OFD1 KIF7 Tectonic 2 Ataxin 10

MKS1 (17q22) TMEM216 /MKS2 (11q13) TMEM67/MKS3 (8q22.1) CEP290/MKS4 (12q21.32) RPGRIP1L/MKS5 (16q12.2) CC2D2A/MKS6 (4p15.32) NPHP3(3q22.1) TCTN2/MKS8 (12q24.31) B9D1 (17p11.2)

MKS1 TMEM216 Meckelin CEP290 RPGRIP1L CC2D2A Nephrocystin-3 Tectonic 2 B9D1

ριζομελική βράχυνση μελών, που συγχέεται με αχονδροπλασία, βράχυνση και λέπτυνση πλευρών και ανώμαλα οστά λεκάνης με μικρά λαγόνια και ανώμαλη κοτύλη με διάμεση οστική προεξοχή. Στο νεογέννητο, είναι χαρακτηριστική η πρώιμη οστεοποίηση των επιφύσεων των μηριαίων. Η επιβεβαίωση της διάγνωσης είναι ακτινολογική (2). Οι εξωσκελετικές ανωμαλίες της JATD είναι κυστική νεφρική νόσος με περισπειραματική ίνωση που οδηγεί σε ESRD και ομοιάζει με νεανική NPH, δυσγενεσία χοληφόρων με συνέπεια ηπατική ίνωση και σπανιότερα αναστροφή σπλάγχνων, καρδιακές ανωμαλίες και αμφιβληστροειδική εκφύλιση (29). Tα παραπάνω ευρήματα είναι χαρακτηριστικά κροσσοπάθειας, γεγονός το οποίο αποδείχθηκε από την ανακάλυψη του IFT80 ως υπεύθυνου γονιδίου από τον Bealesetal (54). Η πρωτεΐνη IFT80 ή WDR56 αποτελεί μέρος του συμπλέγματος Β της IFT. Η JATD παρουσιάζει γενετική ετερογένεια καθώς έχουν ταυτοποιηθεί άλλα τρία γονίδια, από τα οποία το TTC21B κωδικοποιεί την πρωτεΐνη IFT139 της ανάστροφης IFT, το DYNC2H1 τη βαρεία άλυσο-1 της κυτταροπλασματικής δυνεΐνης-2 και το NEK1 για μια κινάση με ρόλο στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου και την κροσσογένεση(54). Επικάλυψη με τη JATD παρουσιάζει το σ. Ellis-van Creveld (EVC) το οποίο λέγεται και χονδροεξωδερμική δυσπλασία και χαρακτηρίζεται όχι μόνο από βραχείες πλευρές, πολυδακτυλία και δυσανάλογο κοντό ανάστημα, αλλά και από δυσπλασία ονύχων-δοντιών και καρδιακές ανωμαλίες στα 2/3 των ασθενών. Το σύνδρομο EVC είναι σπάνιο αυτοσωμικό υπολειπόμενο νόσημα με ποικίλη έκφραση και οφείλεται στα κροσσοπαθητικά γονίδια EVC1 και EVC2 της Shh σηματοδοτικής οδού (55, 56). Παρόμοια χαρακτηριστικά με τη JATD και το σ. EVC παρουσιάζουν και οι διάφοροι τύποι (I-

213 Πίνακας 5: Συνδρομικές κροσσοπάθειες - οστικές δυσπλασίες Γονιδιακή θέση

Πρωτεΐνη

Φυλοσύνδετη επικρατητική διαταραχή, δυσμορφίες στοματικής κοιλότητας/ δοντιών, προσώπου, δακτύλων, ανωμαλίες ΚΝΣ, πολυκυστικοί νεφροί

Β9D2 (19q13.2) OFD1 (Xp22.2)

B9D2 OFD1

Συν. βραχέων πλευρώνπολυδακτυλίας (shortribpolydactylys.) + Συν. Jeune/asphyxiating thoracic dystrophy, ATD)

Περιοριστική ανατ. ανωμαλία θωρακικού κλωβού με βραχείες πλευρές→ΑΑ Πολυδακτυλία, βραχέα μακρά οστά, κοτύλη με σχήμα τρίαινας, κυστική νόσος νεφρών, ductalplatemalformation

IFT80 (3q25.33) DYNC2H1 (11q22.3) NEK1 (4q33) TTC21B (2q24.3) WDR35 (2p24.1)

IFT80/WDR56 DYNC2H1 NEK1 IFT1 39/THM1 IFT121/ WDR35

Συν. Ellis-van Creveld (EVC)

Χονδροεκτοδερμική δυσπλασία με δυσανάλογο κοντό ανάστημα, ακρομεσομελική βράχυνση άκρων, βραχείς πλευρές, εξωαξονική πολυδακτυλία, δυσπλαστικά νύχια και δόντια, βραχύς χαλινός γλώσσας, συγ. Καρδιοπάθεια *Ήπιο άκρο φάσματος: Weyers acrodental dysostosis

EVC (4p16.2) EVC2 (4p16.2)

EVC EVC2

Kρανιοεκτοδερμική δυσπλασία (CED/Sensenbrenners.)

Ριζομελικός νανισμός, δολιχοκεφαλία, εξωδερμικά ελλείμματα (αραιά μαλλιά, υπο-/δυσπλασία νυχιώνοδόντων), προοδευτική διαμεσοσωληναριακή νεφροπάθεια, ductalplatemalformation

IFT122 (3q21.3) WDR35 (2p24.1) C14orf179 (14q24.3)

IFT122/ WDR10 IFT121/ WDR35 IFT43

Νόσος

Κλινική εικόνα

Στοματοπροσωποδακτυλικό σύνδρομο 1 (Orofaciodigitals., OFD1)

IV) του Συνδρόμου Βραχέων Πλευρών-Πολυδακτυλίας (Short-Rib Polydactyly Syndrome, SRPS). Πρόκειται για ομάδα αυτοσωμικών υπολειπόμενων σκελετικών διαταραχών με μεγάλη περιγεννητική θνητότητα λόγω εκσεσημασμένης βράχυνσης των πλευρών και πολλαπλών ανωμαλιών των σπλάγχνων. Παράλληλα εμφανίζουν βράχυνση των άκρων και πολυδακτυλία (29,40). Η περαιτέρω κατηγοριοποίηση του SRPS γίνεται βάσει της παρουσίας ειδικών ακτινολογικών σημείων. Για παράδειγμα, ο τύπος Saldino-Noonan (SRPS Ι) χαρακτηρίζεται από torpedo-shapedμακρά οστά, ενώ ο τύπος Majewski (SRPSII) από βραχείες ελλειψοειδείς κνήμες. Για τη σωστή διαφορική διάγνωση ανάμεσα σε JATD, τύπους SRPS και EVC είναι απαραίτητη η συνδρομή εξειδικευμένων ακτινολόγων (2,9,57). Η πιο πρόσφατα διευκρινισμένη διαταραχή των σκελετικών κροσσοπαθειών που παρουσιάζει μεγάλη κλινική και γονιδιακή επικάλυψη με τις προηγούμενες, είναι η κρανιοεξωδερμική δυσπλασία (Cranioectodermal Dysplasia, CED). Τα κύρια χαρακτηριστικά της CED είναι δολιχοκεφαλία, ριζομελικός νανισμός, αραιά μαλλιά, υποπλαστικά νύχια και δόντια και διαμεσο-σωληναριακή νεφροπάθεια που καταλήγει σύντομα σε ESRD. Τα υπεύθυνα γονίδια είναι 3 και κωδικοποιούν πρωτεΐνες της IFT μεταφοράς (58,59).

Συσχέτιση γονότυπου-φαινότυπου στις κροσσοπάθειες

Μέσα από την περιγραφή και ταξινόμηση των κροσσοπαθειών γίνεται εμφανής η κλινική

Κροσσοπάθειες

214 ποικιλομορφία ακόμα και στα μέλη της ίδιας οικογένειας. Οι κλασσικοί μενδελικοί κανόνες κληρονομικότητας αποτυγχάνουν να ερμηνεύσουν φαινόμενα όπως η ποικίλη εκφραστικότητα και η ατελής διεισδυτικότητα, ενώ υπεισέρχονται επιπλέον και επιγενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες που τροποποιούν τον τελικό φαινότυπο (28). Στις κροσσοπάθειες έχουν αδρά ταυτοποιηθεί τέσσερις ειδικοί μη-μενδελικοί γενετικοί μηχανισμοί (8). Λαμβάνοντας ως παράδειγμα τις κροσσοπάθειες της ομάδας της νεφρωνόφθισης, όπου για την εκδήλωσή τους ως υπολειπόμενα νοσήματα απαιτείται η παρουσία δύο αλληλικών μεταλλάξεων σε ένα γονίδιο, το εύρος και η βαρύτητα προσβολής των διαφόρων οργάνων καθορίζονται από: 1. Το μηχανισμό της ετερογένειας του γενετικού τόπου (genetic locus heterogeneity): Η βαρύτητα της νόσου εξαρτάται από μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια. Ομόζυγα ελλείμματα στο γονίδιο νεφρωνόφθισης NPHP1 προκαλούν αμιγή νεφρωνόφθιση, ενώ truncating μεταλλάξεις στο NPHP6/CEP290 προκαλεί θανατηφόρο σύνδρομο ΜGS. 2. Το μηχανισμό των πολλαπλών αλληλίων (multipleallelism): H παρουσία δύο truncating “ισχυρών” μεταλλάξεων στα γονίδια ΝPHP3, NPHP6/CEP290, NPHP8, NPHP11/ MKS3 προκαλούν MGS λόγω απώλειας πρωτεϊνικής λειτουργίας, αλλά η παρουσία μιας μόνο παρερμηνεύσιμης “μη ισχυρής” μετάλλαξης στο ένα αλλήλιο, εκτρέπει το φαινότυπο προς το ηπιότερο σ. Joubert(JS).

3. Το μηχανισμό των τροποποιητικών γονιδίων (modifiergenes): Σε νεφρωνόφθιση από ομόζυγα ελλείμματα στο NPHP1, η επιπλέον παρουσία ετερόζυγης μετάλλαξης στα NPHP6 ή NPHP8 οδηγεί σε επιπρόσθετες ανωμαλίες από τους οφθαλμούς και την παρεγκεφαλίδα.

4. Το μηχανισμό της αληθούς ολιγογονιδιακότητας (true oligogenicity): Είναι ο μηχανισμός που απαντάται κυρίως στο BBS, όπου οι ετερόζυγες μεταλλάξεις σε δύο ή περισσότερα υπολειπόμενα γονίδια δεν αρκούν για να καταλήξουν σε συγκεκριμένο φαινότυπο, εκτός και αν δράσουν συνεργιστικά(8). Εκτός από τους παραπάνω μηχανισμούς, μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο κατευθύνουν το φαινότυπο είτε προς την πλευρά της δυσπλασίας οργάνων, είτε προς την εκφύλιση προηγουμένως φυσιολογικών ιστών. Χρησιμοποιώντας και πάλι το παράδειγμα της νεφρωνόφθισης, δύο truncating μεταλλάξεις που δρουν στη φάση της εμβρυογένεσης προκαλούν σοβαρές πρώιμες μορφογενετικές ανωμαλίες και δυσπλασίες, ενώ δύο παρερμηνεύσιμες μεταλλάξεις που δρουν στη φάση συντήρησης και επιδιόρθωσης των ιστών οδηγούν σε όψιμες, ηπιότερες εκφυλιστικές διαταραχές. Για το λόγο αυτό, σοβαρό φαινότυπο παρουσιάζουν νοσήματα όπως τα MGS και ΑRPKD, ενώ ηπιότερος φαινότυπος απαντάται στο σ.Senior-Løken και τη νεφρωνόφθιση. Το JS βρίσκεται στο μέσο της κλίμακας κλινικής βαρύτητας(8).

Διαγνωστικές προσεγγίσεις-μελλοντικές προοπτικές

Οι περισσότερες από τις 127 ασθένειες που κατατάσσονται στις κροσσοπάθειες, σχετίζονται με έναν τουλάχιστον γενετικό τόπο και ένα υπεύθυνο γονίδιο και μερική φαινοτυπική επικάλυψη. Είναι αξιοσημείωτο ότι πολλά από τα γονίδια που εντοπίζονται στο σύμπλεγμα κροσσούκεντροσώματος και σε κάτωθεν σηματοδοτικούς στόχους οδηγούν σε πολλούς διαφορετικούς κλινικούς φαινοτύπους. Παράλληλα, οι φαινότυποι αυτοί παρουσιάζουν μεγάλη ετερογένεια (60). Η προσέγγιση τέτοιων πολύπλοκων καταστάσεων δεν μπορεί να επιτευχθεί με συμβατικές διαχνωστικές τεχνικές όπως η μοριακή ανάλυση DNA ενός μόνο γονιδίου με αλληλούχιση κατά Sanger. Αντίθετα, θέση έχει η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (Next-Generation Sequencing, NGS), η οποία επιτρέπει την ταυτόχρονη ανάλυση πολλών γονιδίων του κροσσοπαθητικού φάσματος. Δεδομένης της κλινικής επικάλυψης και του πολλαπλού αλληλισμού (multipleallelism), είναι περισσότερο κανόνας παρά εξαίρεση, ότι για κάθε μοναδικό ασθενή πρέπει να θεωρηθούν πιθανώς υπεύθυνα δεκάδες γονίδια (40). Με την ογκώδη έρευνα από το 2003 και μετά και την ανακάλυψη του γονιδίου BBS8, έχει γίνει κατανοητή η σημασία του κροσσού ως αισθητηριακού οργανιδίου που μέσω των σηματοδοτικών μονοπατιών επηρεάζει την κυτταρική μοίρα με πολλούς τρόπους. Μπορεί λοιπόν να υποθέσει κανείς ότι δεν έχει ρόλο μόνο στην παθοφυσιολογία μονο- ή ολιγογονιδιακών νοσημάτων όπως οι κροσσοπάθειες, αλλά και σε σύνθετες πολυπαραγοντικές ασθένειες όπως η στεφανιαία νόσος, ο καρκίνος και ο σακχαρώδης διαβήτης. Τελευταία δεδομένα πράγματι αναφέρουν ότι ο

215 κροσσός μπορεί να έχει ρόλο στις επιθηλιο-μεσεγχυματικές μεταβάσεις ή/και στις μεταστάσεις κατά την καρκινική εξάπλωση(60). Ιδιαίτερα εντυπωσιακή είναι η πρόσφατη σύνδεση παθογένειας των κροσσοπαθειών με την ανταπόκριση στη βλάβη του DNA (DNA Damage Response, DDR). Κροσσοπαθητικές πρωτεΐνες όπως οι ΖΝF423, ATR και NEK8/NPHP9 που εντοπίζονται στους κροσσούς, αλλά και στον κυτταρικό πυρήνα, φαίνεται ότι παίζουν ρόλο στη φάση G2/Mτου κυτταρικού κύκλου και στην απάντηση στο stress αντιγραφής (60). Η υπόθεση αυτών των ερευνών είναι ότι παρά τους άγνωστους υποκείμενους μηχανισμούς, η εκτεταμένη DDR κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης οδηγεί σε δυσπλασία, ενώ η αποτυχία επιδιόρθωσης του DNA οδηγεί σε εκφυλιστικές ασθένειες. Ως παράδειγμα αναφέρεται ο νεφρός, όπου φυσιολογικά υπάρχει μεγάλου βαθμού DDR λόγω έκθεσης στις τοξίνες των ούρων και πιθανόν εξηγείται η μεγάλη νεφρική συμμετοχή στις κροσσοπάθειες. Σε θεραπευτικό επίπεδο, έχουν γίνει κάποιες προσεγγίσεις για την πολυκυστική νεφρική νόσο μέσω κυρίως διακοπής ελαττωματικών σηματοδοτικών μονοπατιών που υπερλειτουργούν, όπως της οδού mTOR και Cdk με τους αναστολείς κινασών ραπαμυκίνη και ροσκοβιτίνη αντίστοιχα (61,62). Ωστόσο, για την ανεύρεση καινούριων και αποτελεσματικών θεραπειών υπάρχει δυσκολία στην παρεμπόδιση της δυσπλασίας στα πρώιμα αναπτυξιακά στάδια καθώς είναι δύσκολο να γίνει φαρμακολογική παρέμβαση. Για τις εκφυλιστικές κροσσοπάθειες όμως, θα μπορούσαν να αναπτυχθούν πιο εύκολα θεραπείες όπως αντιαποπτωτικοί παράγοντες. Λόγω της σπανιότητάς τους δεν μπορούν να οργανωθούν εύκολα κλινικές μελέτες. Εξαίρεση αποτελεί η ADKPD για την οποία γίνονται πολλές μελέτες καθώς είναι συχνότατη, οπότε μία θεραπεία πιθανώς θα έβρισκε εφαρμογή και στα σπάνια υπολειπόμενα νοσήματα της ομάδας. Ο μακροπρόθεσμος στόχος για όλες τις γενετικές ασθένειες με απώλεια λειτουργικότητας (loss-of-function ) είναι η ανάπτυξη γονιδιακής θεραπείας και/ η εξατομικευμένες θεραπείες, ανάλογα με το γονιδιακό φορτίο του κάθε ασθενούς (63). Προς την κατεύθυνση της γονιδιακής θεραπείας γίνονται πειράματα: 1. ένθεσης ολόκληρου γονιδίου με όχημα ιούς, όπως αμφιβληστροειδικής έγχυσης BBS4 σε ποντικούς με τεχνητή έλλειψη του γονιδίου (knock-out), 2. μερικής μεταφοράς γονιδίου, όπως ένθεσης του αμινοτελικού άκρου του γονιδίου CEP290 σε zebrafish, 3. χειρισμού παραγόντων ματίσματος μέσω ολιγονουκλεοτιδικών RNA όπως in vitro διόρθωσης μεταλλάξεων ΒΒS1 σε ινοβλάστες ασθενών με εισαγωγή μικρών πυρηνικών U1RNA ισομορφών που αλληλεπιδρούν με θέσεις ματίσματος (splice-donor sites) και 4. επιδιόρθωσης DNA μέσω αλληλεπίδρασης με νουκλεάσες ψευδαργύρου (zinc finger nucleases, ΖFN), όπως εισαγωγής προτύπου DNA στα σημεία θραύσης από τις νουκλεάσες στο σ. Usher (63). Ωστόσο, η εφαρμογή των παραπάνω στην κλινική πράξη φαίνεται να αργεί λόγω των γενικών περιορισμών της γονιδιακής θεραπείας που συνίστανται σε περιορισμούς στο μέγεθος του DNA που μπορεί να μεταφερθεί μέσω ιών, στην παροδική έκφραση του DNAστους ιστούς, στην πιθανή αντιγονικότητα, στη δύσκολη προσπέλαση στα εσωτερικά όργανα και στην παράπλευρη-μη επιθυμητή έκφραση σε άλλους ιστούς ή υπερέκφραση στον ιστό-στόχο(63). Συμπερασματικά, είναι φανερό ότι οι κροσσοπάθειες βρίσκονται στην αιχμή της βασικής και κλινικής έρευνας, καθώς συμβάλλουν στην ανίχνευση των παθογενετικών μηχανισμών κοινών και σπάνιων ασθενειών, συμβάλλοντας με τον τρόπο αυτό στην ανάπτυξη εξατομικευμένης ιατρικής και θεραπείας.

Βιβλιογραφία

1. Badano JL, Mitsuma N, Beales PL, Katsanis N. The ciliopathies: an emerging class of human genetic disorders. Annu Rev Genomics Hum Genet 2006;7:125-148 2. Waters AM, Beales PL. Ciliopathies: an expanding disease spectrum. Pediatr Nephrol 2011;26:1731-1737 3. Rosenbaum JL, Witman GB. Intraflagellar transport. Nat Rev Mol Cell Biol 2002;3:813-825 4. Salathe M. Regulation of mammalian ciliary beating. Annu Rev Physiol 2007;69:401-422 5. Knowles MR, Daniels LA, Davis SD, Zariwala MA, and Leigh MW. Primary ciliary dyskinesia: Recent advances in diagnostics, genetics, and characterizationof clinical disease. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:913–922 6. Bettencourt-Dias M, Hildebrandt F, Pellman D, Woods G, Godinho SA. Centrosomes and

Κροσσοπάθειες

216 cilia in human disease. Trends Genet 2011; 27:307-315 7. Goetz SC, Anderson KV. The primary cilium: a signalling center during vertebrate development. Nat Rev Genet 2010;11:331-344 8. Hildenbrant F, Benzing T, Katsanis N. Ciliopathies. N Engl J Med 2011; 364: 1533-1543 9. Nigg EA, Ralf JW. Centrioles, centrosomes and cilia in health and disease. Cell 2009;139:663678 10. Ishikawa H, Marshall WF. Ciliogenesis: building the cell’s antenna. Nat Rev Mol Cell Biol 2011; 12:222-234 11. Carroll TJ, Yu J. The kidney and planar cell polarity. Curr Top Dev Biol 2012; 101:185-212 12. Pedersen LB, Rosenbaum JL. Intraflagellar transport (IFT) role in ciliary assembly, resorption and signalling. Curr Top Dev Biol 2008; 85:23-61 13. Kobayashi T, Dynlacht BD. Regulating the transition from centriole to basal body. J Cell Biol 2011; 193:435-444 14. Rosenbaum JL, Witman GB. Intraflagellar transport. Nat Rev Mol Cell Biol 2002; 3:813825 15. Singla V, Reiter JF. The primary cilium as the cell’s antenna; signaling at a sensory organelle.

Science 2006; 313; 629-633 16. Ross AJ, May-Simera H, Eichers ER, Kai M, Hill J, Jagger DJ et al. Disruption of Bardet-Biedl syndrome ciliary proteins perturbs planar cell polarity in vertebrates. Nat Genet 2005;37;1135-1140 17. Ingham PW, McMahon AP. Hedgehog signaling in animal development: paradigms and principles.Genes Dev. 2001; 15:3059–3087 18. Louvi A, Artavanis-Tsakonas S. Notch signalling in vertebrate neural development. Nat Rev Neurosci 2006 Feb;7:93-102 19. Li WX. Canonical and non-canonical JAK-STAT signaling. Trends Cell Biol 2008 Nov;18:545-551 20. Hassan B, Akcakanat A, Holder AM, Meric-Bernstam F. Targeting the PI3-kinase/Akt/ mTOR signaling pathway. Surg Oncol Clin N Am 2013 Oct;22:641-664 21. Wang Z, Ahmad A, Li Y, Kong D, Azmi AS, Banerjee S et al. Emerging roles of PDGFD signaling pathway in tumor development and progression. Biochim Biophys Acta 2010 Aug;1806:122-130 22. Goggolidou P. Wnt and planar cell polarity signaling in cystic renal disease. Organogenesis 2014 Jan 1;10:86-95 23. Wei Q, Zhang Y, Li Y, Zhang Q, Ling K, Hu J. The BBSome controls IFT assembly and turnaround in cilia. Nat Cell Biol 2012 Sep;14(9):950-957 24. Milenkovic L, Scott MP, Rohatdi R. Lateral transport of Smoothened from the plasma membrane to the membrane of the cilium. J Cell Biol; 187:365-374 25. Huber TB, Walz G, Kuehn EW. mTOR and rapamycin in the kidney: signaling and therapeutic implications beyond immunosuppression. Kidney Int 2011 Mar;79:502-11 26. Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, Parker D, Flinter FA. New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of a population survey. J Med Genet 1999;6: 437-446 27. Xing DJ, Zhang HX, Huang N, Wu KC, Huang XF, Huang F et al. Comprehensive molecular diagnosis of Bardet-Biedl syndrome by high-throughput targeted exome sequencing. PLoS One 2014 Mar 7;9:e90599 28. Zaki MS, Sattar S, Massoudi RA, Gleeson JG.. Co-occurrence of distinct ciliopathy diseases in single families suggests genetic modifiers. Am J Med Genet Part A 2011;155:3042–3049 29. Baker K, Beales PL. Making sense of cilia in disease: the human ciliopathies. Am J Med Genet Part C (Seminars in Medical Genetics) 2009;151C:281-295 30. Gascue C, Katsanis N, Badano JL. Cystic diseases of the kidney: ciliary dysfunction and cystogenic mechanisms. Pediatr Nephrol 2011;26: 1181-1195 31. Steinman TI. Polycystic kidney disease: a 2011 update. Curr Opin Nephrol Hypertens.

2012;21:189-194 32. Bae KT, Zhu F, Chapman AB, Torres VE, Grantham JJ, Guay-Woodford LM et al. Magnetic resonance imaging evaluation of hepatic cysts in early autosomal-dominant polycystic kidney disease: the Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease cohort.

217 Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:64-69 33. Kang YR, Ahn JH, Kim KH, Choi YM, Choi J, Park JR. Multiple cardiovascular manifestations in a patient with autosomal dominant polycystic kidney disease. J Cardiovasc Ultrasound 2014;22:144-147 34. Pirson Y. Extrarenal manifestations of autosomal dominant polycystic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:173-180 35. Torres VE, Harris PC. Autosomal dominant polycystic kidney disease: the last 3 years. Kidney Int 2009;76:149-168 36. Harris PC, Bae KT, Rosetti S, Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB et al. Cyst number but not the rate of cystic growth is associated with the mutated gene in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2006;17:3013-3019 37. Ward CJ, Hogan MC, Rossetti S, Walker D, Sneddon T, Wang X et al. The gene mutated in autosomal recessive polycystic kidney disease encodes a large, receptor-like protein. Nat Genet 2002;30:259-269 38. Turkbey B, Ocak I, Daryanani K, Font-Montgomery E, Lukose L, Bryant J et al. Autosomal recessive polycystic kidney disease and congenital hepatic fibrosis (ARPKD/CHF). Pediatr Radiol 2009 ;39:100-111 39. Wang S, Luo Y, Wilson PD, Witman GB, Zhou J. The autosomal recessive polycystic kidney disease protein is localized to primary cilia, with concentration in the basal body area. J Am Soc Nephrol 2004 Mar;15:592-602 40. Bergmann C. Educational paper: Ciliopathies. Eur J Pediatr 2012;171:1285-1300 41. Cnossen WR, Drenth JP. Polycystic liver disease: an overview of pathogenesis, clinical manifestations and management. Orphanet J Rare Dis 2014;9:69 42. Chou A, Toon C, Pickett J, Gill AJ. von Hippel-Lindau syndrome. Front Horm Res 2013;41:30-49 43. Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 2006;355:1345-1356 44. Hildenbradt F, Zhou W. Nephronopthisis-associated ciliopathies. J Am Soc Nephrol 2007;18:1855-1871 45. Simons M, Walz G. Polycystic kidney disease: cell division without a c(l)ue? Kidney Int 2006;70:854-864 46. Zaghloul NA, Katsanis N. Mechanistic insights into Bardet-Biedl syndrome, a model ciliopathy. J Clin Invest 2009;119: 428-437 47. Leitch C, Zaghloul NA, Davis EE, Stoetzel C, Diaz-Font A, Rix S et al. Hypomorphic mutations in syndromic encephalocele genes are associated with Bardet-Biedl syndrome. Nat Genet 2008;40:443-448 48. Marshall JD, Beck S, Maffei P, Naggert JK. Alström syndrome. Eur J Hum Genet 2007;15:1193-1202 49. Girard D1, Petrovsky N. Alström syndrome: insights into the pathogenesis of metabolic disorders. Nat Rev Endocrinol 2011;7:77-88 50. Parisi MA. Clinical and molecular features of Joubert Syndrome and related disorders. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2009;151C:326-340 51. Brancati F, Dallapiccola B, Valente EM. Joubert Syndrome and related disorders. Orphanet J Rare Dis 2010;5:20 52. Coppieters F, Lefever S, Leroy BP, De Baere E. CEP290, a gene with many faces: mutation overview and presentation of CEP290base. Hum Mutat 2010;31:1097-1108 53. Bergmann C, Fliegauf M, Brüchle NO, Frank V, Olbrich H, Kirschner J et al. Loss of nephrocystin-3 function can cause embryonic lethality, Meckel-Gruber-like syndrome, situs inversus, and renal-hepatic-pancreatic dysplasia. Am J Hum Genet 2008 Apr;82:959-970 54. Beales PL, Bland E, Tobin JL, Baccelli C, Tuysuz B, Hill J et al. IFT80 which encodes a consrved intraflagellar transport protein, is mutated in Jeune asphyxiating thoracic dystrophy.

Nat Genet 2007;39:727-729 55. Brugmann SA, Cordero DR, Helms JA. Craniofacial ciliopathies: A new classification for craniofacial disorders. Am J Med Genet Part A 2010;152A:2995-3006 56. Galdzicka M, Patnala S, Hirshman MG, Cai JF, Nitowsky H, Egeland JA et al. A new gene

Κροσσοπάθειες

218 EVC2, is mutated in Ellis-van-Creveld syndrome. Mol Genet Metab 2002;77:291-295 57. Elcioglu NH, Hall CM. Diagnostic dilemmas in the short-rib-polydactyly syndrome group.

Am J Med Genet 2002;111:392-400 58. Konstantinidou AE, Fryssira H, Sifakis S, Karadimas C, Kaminopetros P, Agrogiannis G et al.

Cranioectodermal dysplasia: A probable ciliopathy. Am J Med Genet Part A 2009;149A:22062211 59. Hoffer JL, Fryssira H, Konstantinidou AE, Ropers HH, Tzschach A. Novel WDR35 mutations in patients with cranioectodermal dysplasia (Sensenbrenner syndrome). Clin Genet 2013;83:92-95 60. Fry AM, Leaper MJ, Bayliss R. The primary cilium: guardian of organ development and homeostasis. Organogenesis 2014;10:62-68 61. Wahl PR, Serra AL, Le Hir M, Molle KD, Hall MN, Wüthrich RP. Inhibition of mTOR with sirolimus slows disease progression in Han:SPRD rats with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Nephrol Dial Transplant 2006 Mar;21:598-604 62. Bukanov NO, Moreno SE, Natoli TA, Rogers KA, Smith LA, Ledbetter SR et al. CDK inhibitors R-roscovitine and S-CR8 effectively block renal and hepatic cystogenesis in an orthologous model of ADPKD. Cell Cycle 2012;11:4040-4046 63. McIntyre JC, Williams CL, Martens JR. Smelling the roses and seeing the light: gene therapy for ciliopathies. Trends Biotechnol 2013;31:355-363

219

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

220

Eπιπολασμός απλής και κεντρικής παχυσαρκίας εφήβων ηλικίας 15 ετών στην Ελλάδα: αποτελέσματα από τη μελέτη ADONUT

Aλληλογραφία Μαρία Τσίγγα Σίνδος, ΤΚ57400, Θεσσαλονίκη e-mail: mtsigga@nutr. teithe.gr

Μαρία Γραμματικοπούλου, Δημήτριος Πουλημενέας, Κωνσταντίνα Γεροθανάση, Ευστράτιος Κυρανάς, Μαρία Τσίγγα & Ομάδα Εργασίας ADONUT Ομάδα Εργασίας ADONUT: Ευφροσύνη Αλεξοπούλου, Καλλιόπη Αμπεριάδου, Δήμητρα Αποστόλου, Δέσποινα Βαλαώρα, Μαρία Βερυκόκκου, Άννα Βλάχου, Αναστασία Βουλγαρίδου, Μαρία Δαλάκογλου, Πελαγία Δαμιανού, Αναστασία Δαβίτη, Λεωνίδας Δημητρακόπουλος, Κυριακή Δημητρίου-Κούσπου, Νικόλαος Δρούγκας, Αικατερίνη Ευσταθιάδη, Μαρία Ζυμαρά, Σοφία Θανασογεώργου, Ειρήνη Θεοδωρίδου, Κωνσταντίνα Θεοχάρη, Ιωάννης Καφαντάρης, Αιμιλία Κακάλη, Μαρίνα Κάλλη, Μερόπη Κάλλη, Κωνσταντίνος Καλπάκης, Χριστίνα Καραμπάλιου, Παναγιώτα Καράμπελα, Αικατερίνη Καραγκιοζάκη, Μαρία Καραβέντζα, Γεωργία Καζάση, Μαρία Κιοκάκη, Πολυξένη Κόκκα, Νικόλαος Κόκκινος, Ελένη Κοτσερίδη, Αχμέτ Κουρού, Άννα Κύργιου, Σταματία Κωνσταντά, Σμαρώ-Μαρία Λαζόγλου, Ελένη Μακαντάση, Ηλιάννα Μαμέκα, Όλγα Μαριδάκη, Αικατερίνη Μουρατίδου, Ιωάννα Μποζουρή, Άρτεμις Νιάρχου, Φωτεινή Ξενάκη, Σοφία Παπαγιαννίδου, Κωνσταντίνος Παπαθανασίου, Κυριακή Παππά, Χαρούλα Παυλή, Αηδονίτσα Παυλίδη, Μαγδαληνή Πιπέκη, Αθηνά Πουρλιώτη, Ελένη Ρίζου, Ελένη Ρόμπα, Γεώργιος Σμπυράκης, Σπυριδούλα Σουλαϊδοπούλου, Μαρία Σπανουδάκη, Θεοδώρα Τζάνη, Αικατερίνη Τριανταφυλλίδου, Βασιλική Τριανταφυλλοπούλου, Αναστασία Τρουμπούκη, Κωνσταντίνια Τσάμη, Γεωργία Τσερέπη, Μαριλένα Τσιβγούλη, Ιωάννης Υδραίος, Κωνσταντίνος Φαμίσης, Ειρήνη Φούκου, Ερμιόνη Χατζηαγγελούση, Αργυρώ Χατζηβασιλείου, Δημήτριος Χατζηπέτρου, Διαμαντούλα Χορέμη, Στέλλα Χορτιατινού, Ολυμπία-Μπρέντα Χριστοδούλου, Θεσσαλία-Βάια Χρόνη, Χαρά Ψαχούλα, Μαρία Ψαλιδάκου & Βέρα Ψωμοπούλου

Περίληψη

Εισαγωγή: Η υγεία των εφήβων είναι ιδιαιτέρως σημαντική αφού πληθώρα νοσημάτων της ενήλικης ζωής πηγάζουν από την εφηβεία. Σκοπός της παρούσας συγχρονικής εθνικής έρευνας ήταν η εκτίμηση του επιπολασμού απλής και κεντρικής παχυσαρκίας εφήβων ηλικίας 15 ετών. Μέθοδοι: Δείγμα 3519 εφήβων αγοριών και 3509 εφήβων κοριτσιών ηλικίας 15 ετών συλλέχθηκε από 318 δημόσια σχολεία δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης από όλη την Ελλάδα. Μετρήθηκε το σωματικό βάρος (ΣΒ), το ανάστημα και η περίμετρος μέσης των συμμετεχόντων. Η κατάταξη ΣΒ έγινε σύμφωνα με το International Obesity Task Force, και η διάγνωση της κεντρικής παχυσαρκίας με τα προτεινόμενα κριτήρια του Fernandez. Αποτελέσματα: Η πλειονότητα των συμμετεχόντων εμφάνισαν ΣΒ εντός των φυσιολογικών ορίων του ΔΜΣ για την ηλικία τους (66.1%), 22.1% βρέθηκαν υπέρβαροι, 7.3% παχύσαρκοι, ενώ 4.6% ήταν λιποβαρείς. Υπερβάλλον ΣΒ συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας εμφάνισε το 35.0% των αγοριών και το 23.6% των κοριτσιών, ενώ αυξημένα ποσοστά παρουσιάστηκαν στη Θράκη και τη Θεσσαλία. Αυξημένα ποσοστά λιποβαρούς εμφάνισαν τα κορίτσια της Ηπείρου. Η μέση επικράτηση της κεντρικής παχυσαρκίας στο δείγμα ήταν 9.5%, με τα κορίτσια να εμφανίζουν κατά 10.1% κεντρική παχυσαρκία, ενώ τα αγόρια κατά 9.0%. Στα κορίτσια της Θράκης και της Θεσσαλίας ο επιπολασμός κεντρικής παχυσαρκίας πλησίασε το Ό. Συμπεράσματα: Διαφορές εμφανίζονται στις κατηγορίες ΣΒ των εφήβων μεταξύ γεωγραφικών διαμερισμάτων, η χαρτογράφηση των αποτελεσμάτων όμως βοηθά στον καλύτερο εντοπισμό των προβλημάτων ΣΒ των 15χρονων εφήβων. Λέξεις κλειδιά: Υπερβάλλον σωματικό βάρος, εφηβεία, περίμετρος μέσης, παχύσαρκος, λιποβαρής

Μαρία Γραμματικοπούλου Δημήτριος Πουλημενέας Κωνσταντίνα Γεροθανάση Ευστράτιος Κυρανάς Μαρία Τσίγγα Τμήμα Διατροφής & Διαιτολογίας, Αλεξάνδρειο Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Θεσσαλονίκης

ORIGINAL ARTICLES

221 Correspondence Maria Tsigga Sindos, GR57400, Thessaloniki e-mail: mtsigga@nutr. teithe.gr

Prevalence of simple and abdominal obesity among 15 year old adolescents in Greece: results from the ADONUT study Maria Grammatikopoulou, Dimitrios Poulimeneas, Konstantina Gerothanasi, Efstratios Kiranas, Maria Tsigga & ADONUT Study Group ADONUT Study Group: Calliope Aberiadou, EfrosyniAlexopoulou, DemetraApostolou, IoannaBozouri, Stella Chortiatinou, Olympia-Brenda Christodoulou, Maria Dalakoglou, PelagiaDamianou, Anastasia Daviti, Leonidas Dimitrakopoulos, KyriakiDimitriou-Kouspou, NikolaosDrougkas, AikateriniEfstathiadi, KonstantinosFamisis, Irene Foukou, Hermione Hatziaggelousi, DimitriosHatzipetrou, ArgyroHatzivasileiou, DiamantoulaHoremi, Thessalia-VaiaHroni, IoannisIdreos, Sofia Thanasogeorgou, Irene Theodoridou, Konstantina Theohari, IoannisKafantaris, AimiliaKakali, Marina Kalli, MeropiKalli, KonstantinosKalpakis, Christina Karabaliou, PanagiotaKarabela, AikateriniKaragkiozaki, Maria Karaventza, Georgia Kazasi, Maria Kiokaki, PolykseniKokka, Nikolaos Kokkinos, StamatiaKonstanta, EleniKotseridi, AhmetKourou, FotiniKsenaki, Anna Kyrgiou, Smaro-Maria Lazoglou, EleniMakantasi, ElianaMameka, Olga Maridaki, AikateriniMouratidou, Artemis Niarchou, Kyriaki Papa, Sofia Papagiannidou, KonstantinosPapathanasiou, AikateriniPappa, Charoula Pavli, AidonitsaPavlidi, Magdalene Pipeki, Athena Pourlioti, CharaPsachoula, Maria Psalidakou, Vera Psomopoulou, EleniRizou, EleniRomba, GeorgiosSbyrakis, SpyridoulaSoulaidopoulou, Maria Spanoudaki, AikateriniTriantafyllidou, VasilikiTriantafyllopoulou, Anastasia Troumpouki, KonstantiniaTsami, Georgia Tserepi, MarilenaTsivgouli, DespoinaValaora, Maria Verykokkou, Anna Vlahou, Anastasia Voulgaridou and Maria Zymara

Abstract

Maria Grammatikopoulou Dimitrios Poulimeneas Konstantina Gerothanasi Efstratios Kiranas Maria Tsigga Department of Nutrition & Dietetics, Alexander Technological Educational Institute, Thessaloniki

Background: Adolescent health is of cardinal importance, as a plethora of adulthood diseases are actually consolidated during adolescence. The aim of this study is to assess the prevalence of simple and abdominal obesity among 15-year-old Greek adolescents.

Methods: A nationally representative sample of 7028 adolescents, aged 12-19 years old, was recruited from schools throughout the country during 2010-2012. Body weight, stature and waist circumference were measured. The prevalence of each weight category was defined according to the International Obesity Task Force criteria and abdominal obesity was diagnosed according to the International Diabetes Federation.

Results: The majority of the participants were normoweight (66.1%), 22.1% were overweight, 7.3% obese, and the remaining 4.6% were underweight. Overweight including obesity reached 35% among boys and 23.6% among girls, with increased prevalence in Thrace and Thessaly.

High prevalence of underweight was observed in Epirus. In the total sample 9.5% was diagnosed with abdominal obesity, including 10.1% of the girls and 9.0% of the boys. Central obesity reached Î&#x152; of the population among girls in Thrace and Thessaly.

Conclusions: Differences are observed in the weight status tiers between different geographical regions of the country, among 15-year-old adolescents. Spatial analysis of the data provide a better approach in highlighting areas in need of intervention.

Key words: Overweight, obese, waist circumference, Greek, adolescents

Εφηβική παχυσαρκία στην Ελλάδα

222 Εισαγωγή

Η εφηβεία αποτελεί περίοδο σημαντικών βιολογικών, ψυχολογικών, μαθησιακών και αναπτυξιακών αλλαγών, συνιστώντας ομαλή τη μετάβαση από την παιδική ηλικία,στην ενήλικη ζωή. Μέχρι πρόσφατα, οι έφηβοι, ως νέοι, θεωρούνταν στην πλειοψηφία τους υγιείς και έτσι, οι προσπάθειες συστηματικής καταγραφής της κατάστασης υγείας τους, ήταν περιορισμένες (1). Η στάση αυτή άλλαξε όταν η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας ανέδειξε την υγεία των εφήβων ως θέμα μείζονος σημασίας για την υγεία του πλανήτη. Στην Ευρώπη, ένα από τα πιο σημαντικά προβλήματα που αντιμετωπίζουν οι έφηβοι είναι ο αυξημένος επιπολασμός υπερβάλλοντος σωματικού βάρους (ΣΒ) και παχυσαρκίας, πρόβλημα που τείνει να αυξάνει με γεωμετρικό ρυθμό, οδηγώντας σε πληθώρα προβλημάτων υγείας και αυξημένη θνητότητα στην ενήλικη ζωή, επιβαρύνοντας ταυτόχρονα και τον οικονομικό προϋπολογισμό υγείας (2,3). Στη χώρα μας, μόνο δύο εθνικές μελέτες συνέλεξαν δεδομένα για την κατάστασητου ΣΒ των εφήβων. Η μελέτη της Ελληνικής Ιατρικής Εταιρείας Παχυσαρκίας (ΕΙΕΠ) (4) έλαβε χώρα πριν από 11 έτη (2004) ενώ η μελέτη ADONUT μεταξύ των ετών 2010-12 (5). Και οι δύο εμφάνισαν αυξημένα ποσοστά υπερβάλλοντος ΣΒ και παχυσαρκίας στη έναρξη της εφηβείας, με μειωτική τάση πλησιάζοντας στην ενηλικίωση. Παλαιότερη συγκριτική Ευρωπαϊκή μελέτη (6), όπου το βάρος και το ύψος των συμμετεχόντων καταγράφηκε κατά δήλωση, έδειξε ότι οι 15χρονοι έφηβοι από την Ελλάδα εμφάνιζαν τα υψηλότερα ποσοστά υπερβάλλοντος ΣΒ και παχυσαρκίας όλης της ηπείρου. Σήμερα είμαστε σε θέση να γνωρίζουμε ότι η πιθανότητα εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη στην ενήλικη ζωή είναι κατά 17.5 φορές υψηλότερη σε παχύσαρκους εφήβους ηλικίας 15-17 ετών, ενώ ο κίνδυνος εμφάνισης υπέρτασης είναι αυξημένος σε ενήλικες που ήταν παχύσαρκοι έως την ηλικία των 15 ετών (7,8). Eπιπλέον, η ύπαρξη υπερβάλλοντος ΣΒ στην ηλικία των 15 ετών πενταπλασιάζει τις πιθανότητες παχυσαρκίας στην ενήλικη ζωή (9). Σκοπός της παρούσας έρευνας ήταν η καταγραφή της κατάστασης βάρους και της κεντρικής παχυσαρκίας σε εθνικά αντιπροσωπευτικό δείγμα εφήβων ηλικίας 15 ετών, αποτυπώνοντας τα αποτελέσματα ανά γεωγραφικό διαμέρισμα.

Μεθοδολογία

Πληθυσμός δείγματος Δείγμα 3519 εφήβων αγοριών και 3509 εφήβων κοριτσιών ηλικίας 15 ετών συλλέχθηκε από 318 δημόσια σχολεία δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης από όλη την Ελληνική επικράτεια, με τη μέθοδο αναλογικής τυχαίας διαστρωμάτωσης. Αναλυτικά δεδομένα για τη συλλογή του δείγματος, το ποσοστό απόκρισης, τον αποκλεισμό συμμετεχόντων λόγω ελλιπών δεδομένωνκαι το ποσοστό συμμετεχόντων επί του συνολικού πληθυσμού εφήβων της χώρας παρατέθηκαν σε προηγούμενη δημοσίευση (5). Άδεια και χρηματοδότηση Άδεια διεξαγωγής της έρευνας δόθηκε από τις Διευθύνσεις Β’βάθμιας εκπαίδευσης, τον Ειδικό Λογαριασμό Κονδυλίων Έρευνας (ΕΛΚΕ) του Αλεξάνδρειου Τεχνολογικού Εκπαιδευτικού Ιδρύματος, το Υπουργείο Παιδείας καθώς και από τους γονείς/κηδεμόνες των συμμετεχόντων. Ο εξοπλισμός της μελέτης χρηματοδοτήθηκε από το Αλεξάνδρειο Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα (MIS80413). Ανθρωπομετρία Όλες οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν από έμπειρους διαιτολόγους, με τα ίδια εργαλεία, κατά τις πρωινές ώρες της ημέρας. Το βάρος και το ανάστημα των συμμετεχόντων μετρήθηκε με τη χρήση φορητών ζυγών SECA 874 και φορητών αναστημόμετρων SECA 214 (Seca GmbH & Co., Hamburg, Germany). Όλα τα εργαλεία ελέγχονταν για την ακρίβεια και την αξιοπιστία των μετρήσεων τους εβδομαδιαία. Η κατάσταση ΣΒ έγινε με τον υπολογισμό του Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) βάσει των κριτηρίων του International Obesity Task Force (IOTF) (10,11). Η επιλογή των συγκεκριμένων κριτηρίων έγινε λόγω μεγαλύτερης συγκρισιμότητας μεταξύ δημοσιευμένων μελετών (12). Η περίμετρος μέσης μετρήθηκε με κοινή ανελαστική μεζούρα στο σημείο που προτείνεται από το National Heart, Lung, and Blood Institute’s (13) και η κεντρική παχυσαρκία διαγνώστηκε με βάση τα κριτήρια του Fernandez και των συνεργατών του

223 (14) σύμφωνα με το International Diabetes Federation (IDF) (15). Στατιστική ανάλυση Για την ανάλυση των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε το πακέτο PASW Statistics 18 (SPSS Inc., HongKong). Οι κατηγορικές μεταβλητές και οι συγκρίσεις μεταξύ φύλων ελέγθηκαν με τη δοκιμασία x2, ενώ υπολογίστηκε και ο λόγος επιπολασμού (Prevalence Ratio, PR) όπως συστήνεται στις συγχρονικές μελέτες (16,17) και τα επίπεδα εμπιστοσύνης για κάθε ποσοστό εμφάνισης (95% Confidence Intervals).

Αποτελέσματα

Ο Πίνακας 1 περιγράφει τον επιπολασμό κάθε κατηγορίας ΣΒ κατά γεωγραφικό διαμέρισμα και φύλο. Στο σύνολο της επικράτειας, τα αγόρια εμφάνισαν χαμηλότερο σχετικό κίνδυνο να είναι λιποβαρή (3.8%) (PR:0.7, CI:0.6-0.9,p≤0.001) ή νορμοβαρή (6.1%) (ΡR:0.9, CI:0.80.9,p≤0.001) και υψηλότερο κίνδυνο να έχουν υπερβάλλον ΣΒ (26.2%) (PR:1.5, CI:1.4-1.6, p≤0.001) ή παχυσαρκία (8.8%) (PR:1.5, CI:1.3-1.8, p≤0.001) συγκριτικά με τα κορίτσια. Τα κορίτσια στο σύνολό τους ήταν λιποβαρή κατά 5.3%, νορμοβαρή στην πλειονότητά τους (71.2%), ενώ 17.9% κατατάχθηκαν ως υπέρβαρες και 5.7% ως παχύσαρκες. Στην Ήπειρο, τα αγόρια εμφάνισαν χαμηλό σχετικό κίνδυνο λιποβαρούς (PR:0.3, CI:0.1-0.7, p≤0.002) και αυξημένο κίνδυνο παχυσαρκίας (PR:2.6, CI:1.2-5.7, p≤0.016). Καμία διαφορά δεν παρατηρήθηκε μεταξύ των δύο φύλων στη Θράκη, τη Θεσσαλία, την Πελοπόννησο, την Κρήτη και τα Ιόνια νησιά. Στη Στερεά Ελλάδα τα αγόρια εμφάνισαν αυξημένο κίνδυνο λιποβαρούς και υπέρβαρου (PR:1.7, CI:1.1-2.7, p≤0.015, και PR:1.7, CI:1.4-2.1, p≤0.001) και χαμηλότερο σχετικό κίνδυνο παχυσαρκίας (PR:0.8, CI:0.8-0.9, p≤0.001), συγκριτικά με τα κορίτσια. Τέλος, στα νησιά του Αιγαίου ο σχετικός κίνδυνος για νορμοβαρή ήταν χαμηλότερος στα αγόρια (PR:0.8, CI:0.6-0.9, p≤0.002), ενώ τα τελευταία εμφάνισαν διπλάσιο κίνδυνο για υπερβάλλον ΣΒ (PR:2.1, CI:1.3-3.4, p≤0.001).

Πίνακας 1: Επιπολασμός κάθε κατηγορίας ΣΒ σε αγόρια και κορίτσια, ηλικίας 15-16 ετών, ανά γεωγραφικό διαμέρισμα Αγόρια Λιποβαρή Γεωγραφικό Διαμέρισμα

Νορμοβαρή

Υπέρβαρα

Παχύσαρκα

N

n

%

95% CI

n

%

95% CI

n

%

95% CI

n

%

95% CI

Θράκη

192

3

1.6

-0.2-3.3

120

62.5

55.6-69.4

55

28.6

22.2-35.1

14

7.3

3.6-11.0

Μακεδονία

1636

51

3.1

2.3-4.0

1002

61.2

58.9-63.6

415

25.4

23.3-27.5

168

10.3

8.8-11.7

Ήπειρος

148

6

4.1

0.8-7.3

92

62.2

54.3–70.1

31

20.9

14.3-27.6

19

12.8

7.4-18.3

Θεσσαλία

374

12

3.2

1.4-5.0

238

63.6

58.7-68.5

97

25.9

21.5- 30.4

27

7.2

4.6-9.9

Στερεά Ελλάδα

863

52

6.0

4.4-7.6

511

59.2

55.9-62.5

237

27.5

24.5-30.4

63

7.3

5.6-9

Πελοπόννησος

106

2

1.9

-0.7-4.5

75

70.8

62.0-79.6

23

21.7

13.7-29.7

6

5.7

1.2-10.1

Ιόνια Νησιά

16

1

6.3

-7.1-19.6

9

56.3

28.9-83.6

5

31.3

5.7-56.8

1

6.3

-7.1-19.6

Κρήτη

49

1

2.0

-2.1-6.1

27

55.1

40.7-69.5

17

34.7

20.9-48.5

4

8.2

0.2-16.1

Νησιά Αιγαίου

135

7

5.2

1.4-9.0

76

56.3

47.8-64.8

43

31.9

23.9-39.8

9

6.7

2.4-10.9

Σύνολο

3519

135

3.8

3.2-4.5

2150

61.1

59.5-62.7

923

26.2

24.8-27.7

311

8.8

7.9-9.8

Εφηβική παχυσαρκία στην Ελλάδα

224 Πίνακας 1: Επιπολασμός κάθε κατηγορίας ΣΒ σε αγόρια και κορίτσια, ηλικίας 15-16 ετών, ανά γεωγραφικό διαμέρισμα Κορίτσια Λιποβαρή Γεωγραφικό Διαμέρισμα

Νορμοβαρή

Υπέρβαρα

Παχύσαρκα

N

n

%

95% CI

n

%

95% CI

n

%

95% CI

n

%

95% CI

Θράκη

192

11*

5.7

2.4-9.1

125

65.1

58.3-71.9

43

22.4

16.5-28.4

13

6.8

3.2-10.4

Μακεδονία

1738

95***

5.5

4.4-6.5

1261***

72.6

70.5-74.7

295***

17.0

15.2-18.7

87***

5.0

4.0-6.0

Ήπειρος

159

23**

14.5

8.9-20.0

98

61.6

54-69.3

30

18.9

12.7-25.0

8*

5.0

1.6-8.5

Θεσσαλία

334

11

3.3

1.4-5.2

227

68.0

62.9-73.0

82

24.6

19.9-29.2

14

4.2

2.0-6.4

Στερεά Ελλάδα

803

28**

3.5

2.2-4.8

577***

71.9

68.7-75.0

129***

16.1

13.5-18.6

69

8.6

6.7-10.5

Πελοπόννησος

104

4

3.8

0.9-7.6

77

74.0

65.5-82.6

20

19.2

11.5-26.9

3

2.9

-0.4-6.2

Ιόνια Νησιά

9

1

11.1

-14.5-36.7

7

77.8

43.9-111.7

1

11.1

-14.5-36.7

0

0.0

-

Κρήτη

30

1

3.3

-3.5-10.2

22

73.3

56.5-90.1

6

20.0

4.8-35.2

1

3.3

-3.5-10.2

Νησιά Αιγαίου

140

9

6.4

2.3-10.5

104**

74.3

67-81.6

21***

15.0

9.0-21.0

6

4.3

0.9-7.7

Σύνολο

3509

185**

5.3

4.5-6.0

2498***

71.2

69.7-72.7

627***

17.9

16.6-19.1

201***

5.7

5.0-6.5

CI: Confidence Intervals (Διαστήματα Εμπιστοσύνης) * Στατιστικά διαφορετικό συγκριτικά με τα αγόρια του ίδιου γεωγραφικού διαμερίσματος (* p≤0.05, ** p≤0.01, *** p≤0.001)

Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τα αποτελέσματα της κεντρικής παχυσαρκίας κατά γεωγραφικό διαμέρισμα και κατά φύλο. Στο σύνολό τους, 9.0% των αγοριών και 10.2% των κοριτσιών εμφάνισαν κεντρική παχυσαρκία. Στη Θεσσαλία και τη Θράκη, τα αγόρια εμφάνισαν μικρότερο σχετικό κίνδυνο κεντρικής παχυσαρκίας συγκριτικά με τα κορίτσια (PR:0.6, CI:0.40.8, καιPR:0.4, CI:0.2-0.6, p≤0.001αντίστοιχα). Καμία διαφορά δεν παρατηρήθηκε στην εμφάνιση κεντρικής παχυσαρκίας μεταξύ φύλων στα νησιά του Ιονίου, του Αιγαίου και στην Κρήτη, καθώς και στην περιφέρεια της Μακεδονίας, τη Στερεά Ελλάδα, την Πελοπόννησο ή την Ήπειρο. Η Εικόνα 1 περιγράφει τη γεωγραφική κατανομή του υπερβάλλοντος ΣΒ συμπεριλαμβανομένης και της παχυσαρκίας, κατά φύλο, στον εφηβικό πληθυσμό ηλικίας 15 ετών στη χώρα μας. Στα αγόρια, ο επιπολασμός υπερβάλλοντος ΣΒ συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας κυμάνθηκε μεταξύ 27.4-42.9%, με το χαμηλότερο ποσοστό εμφάνισης στην Πελοπόννησο και το υψηλότερο στην Κρήτη. Στα κορίτσια το ποσοστό κυμάνθηκε μεταξύ 11.1-29.2% με χαμηλότερα καταγεγραμμένα επίπεδα στα νησιά του Ιονίου και υψηλότερα στη Θράκη. Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει την κατάσταση ΣΒ του συνόλου των εφήβων κατά γεωγραφικό διαμέρισμα. Από τους 7028 εφήβους ηλικίας 15 ετών, το 4.6% ήταν λιποβαρείς, το 66.1% νορμοβαρείς, 22.1% κατατάχθηκαν ως υπέρβαροι και το υπόλοιπο 7.3% ως έχοντες απλή παχυσαρκία. Κεντρική παχυσαρκία εμφάνισε το 9.5% του δείγματος, ενώ η απλή και η κεντρική παχυσαρκία συνυπήρχαν μόλις στο 4.4% των συμμετεχόντων.Τα αγόρια εμφάνισαν αυξημένο κίνδυνο για διπλή παχυσαρκία (απλή και κεντρική) (PR:1.6, CI:1.3-2.0,p≤0.001) συγκριτικά με τα κορίτσια.

Συζήτηση

Τα παρόντα στοιχεία δείχνουν πως η πλειονότητα των εφήβων ηλικίας 15 ετών στην Ελλάδα ήταν νορμοβαρείς (66.1%), 22.1% βρέθηκαν υπέρβαροι, 7.3% παχύσαρκοι, ενώ 4.6% ήταν

Εικόνα 1: Χάρτης επιπολασμού υπερβάλλοντος σωματικού βάρους (συμπεριλαμβανομένης και της παχυσαρκίας) αγοριών (α) και κοριτσιών (β), ηλικίας 15-16 ετών, στην Ελληνική επικράτεια

225 λιποβαρείς. Η μέση επικράτηση της κεντρικής παχυσαρκίας στο δείγμα υπολογίστηκε στο 9.5%. Πίνακας 2: Επιπολασμός Κεντρικής Παχυσαρκίας σε αγόρια και κορίτσια ηλικίας 15-16 ετών, ανά γεωγραφικό διαμέρισμα Αγόρια Γεωγραφικό Διαμέρισμα

Κορίτσια

N

n

%

95% CI

N

N

%

95% CI

Θράκη

192

17

8.9

4.8-12.9

192

46***

24.0

17.9-30.1

Μακεδονία

1636

137

8.4

7.0-9.7

1738

142

8.2

6.9-9.5

Ήπειρος

148

12

8.1

3.7-12.6

159

13

8.2

3.9-12.5

Θεσσαλία

374

57

15.2

11.6- 18.9

334

89***

26.6

21.9-31.4

Στερεά Ελλάδα

863

76

8.8

6.9-10.7

803

53

6.6

4.9-8.3

Πελοπόννησος

106

3

2.8

-0.4-6.0

104

1

1.0

-1.0-2.9

Ιόνια Νησιά

16

0

0.0

-

9

0

0.0

-

Κρήτη

49

4

8.2

0.2-16.1

30

1

3.3

-3.5-10.2

Νησιά Αιγαίου

135

11

8.1

3.5-12.8

140

8

5.7

1.8-9.6

Σύνολο

3519

317

9.0

8.1-10.0

3509

353

10.1

9.1-11.1

CI: Confidence Intervals (Διαστήματα Εμπιστοσύνης) ***Στατιστικά διαφορετικό συγκριτικά με τα αγόρια του ίδιου γεωγραφικού διαμερίσματος (p≤0.001)

Στο δείγμα μας, το ποσοστό των αγοριών με υπερβάλλον ΣΒ συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας έφτασε το 35.0%, ενώ στα κορίτσια έφτασε το 23.6%. Πριν από 12 έτη, η πρώτη εθνική μελέτη της ΕΙΕΠ (4) εμφάνισε παρόμοιο ποσοστό υπερβάλλοντος ΣΒ και παχυσαρκίας στους 15χρονους εφήβους (35.8%), αλλά μικρότερο ποσοστό στα κορίτσια της ίδιας ηλικίας (16.4%) (Πίνακας 4). Οι υπόλοιπες δημοσιευμένες μελέτες, στην πλειοψηφία τους, εμφανίζουν διαφορές στα αποτελέσματα. Την ίδια χρονιά με την έρευνα της ΕΙΕΠ (4), το έτος 2003, ο Καραγιάννης και οι συνεργάτες του (18) κατέγραψαν δεδομένα εφήβων ηλικίας 15½ ετών, εμφανίζοντας χαμηλότερα ποσοστά υπερβάλλοντος ΣΒ και παχυσαρκίας και στα δύο φύλα (25.9 και 7.6% σε αγόρια και κορίτσια αντίστοιχα). Τα δεδομένα όμως αυτά έχουν το μειονέκτημα ότι προέρχονται από ανθρωπομετρικά στοιχεία που δηλώθηκαν από τους συμμετέχοντες αντί να μετρηθούν από τους ερευνητές. Επιπρόσθετα, στη συγκεκριμένη μελέτη μόνο η Κρήτη και η Εύβοια συμπεριλήφθηκαν στο δείγμα από τη νησιωτική Ελλάδα. Ένα έτος μετά, το 2004, εξετάζοντας 15χρονους εφήβους κατοίκους της αστικής περιοχής του Βύρωνα στην Αττική, η Κωστή και οι συνεργάτες της (19) έδειξε ότι 25.8% των αγοριών και 16.3% των κοριτσιών εμφάνιζαν είτε υπερβάλλον ΣΒ, είτε παχυσαρκία. Μία συγκριτική συγχρονική μελέτη τριών χρονικών στιγμών που περιλάμβανε δείγμα από χώρες της Ευρώπης, τις Η.Π.Α. και τον Καναδά (20) κατέγραψε μία αυξητική τάση κατά το πέρας του χρόνου στο ποσοστό υπερβάλλοντος ΣΒ συμπεριλαμβανομένης και της παχυσαρκίας, σε αγόρια και κορίτσια από την Ελλάδα ηλικίας 10-15 ετών, μεταξύ των ετών 2002 και 2010. Και στην τελευταία μελέτη όμως, το ΣΒ και το ανάστημα των συμμετεχόντων δηλώθηκε από τους συμμετέχοντες. Στην Ελλάδα, η πλειονότητα των μελετών παχυσαρκίας εστιάζουν στην ηπειρωτική Ελλάδα και στα μεγάλα αστικά κέντρα, ενώ δεν υπάρχουν δεδομένα χαρτογράφησης του επιπολασμού στη χώρα. Έτσι, ο χάρτης επιπολασμού (Εικόνα 1) αναδεικνύει το πρόβλημα της εφηβικής παχυσαρκίας στην παραμεθώρια Θράκη. Εκεί, ο επιπολασμός υπερβάλλοντος ΣΒ και

Εφηβική παχυσαρκία στην Ελλάδα

226 παχυσαρκίας έφτασε στο 32.5%. Χαρακτηριστικό είναι ότι το δείγμα της Θράκης περιλάμβανε μεγάλο ποσοστό συμμετεχόντων από τη Θρακική φυλή των Πομάκων, αντικατοπτρίζοντας τον πραγματικό πληθυσμό της περιοχής. Η έλλειψη αντίστοιχων δεδομένων δεν επιτρέπει ούτε την επιβεβαίωση, ούτε την απόρριψη του ποσοστού αυτού. Στη Θεσσαλία, ο επιπολασμός υπερβάλλοντος ΣΒ και παχυσαρκίας έφτασε το 31.1%, και στα νησιά του Αιγαίου το 28.8%, ποσοστό χαμηλότερο από αυτό που ανέδειξε πρόσφατα η μελέτη της Τσαρτσάλη και των συνεργατών της, (21) σε Χιώτες ηλικίας 15-17 ετών (35.5%). Πίνακας 3: Επιπολασμός κάθε κατηγορίας ΣΒ και κεντρικής παχυσαρκίας σε όλο το δείγμα, ανά γεωγραφικό διαμέρισμα Λιποβαρή Γεωγραφικό Διαμέρισμα

Νορμοβαρή

Υπέρβαρα

Παχύσαρκα

N

n

%

95% CI

n

%

95% CI

n

%

95% CI

n

%

Θράκη

384

14

3.6

1.8-5.5

245

63.8

59.0-68.6

98

25.5

21.1-29.9

27

7.0

Μακεδονία

3374

146

4.3

3.6-5.0

2263

67.1

65.5-68.7

710

21.0

19.7-22.4

255

7.6

Ήπειρος

307

29

9.4

6.2-12.7

190

61.9

56.4-67.4

61

19.9

15.4-24.4

27

8.8

Θεσσαλία

708

23

3.2

1.9-4.6

465

65.7

62.2-69.2

179

25.3

22.1-28.5

41

5.8

Στερεά Ελλάδα

1666

80

4.8

3.8-5.8

1088

65.3

63.0-67.6

366

22.0

20.0-24.0

132

7.9

Πελοπόννησος

210

6

2.9

0.6-5.1

152

72.4

66.3-78.5

43

20.5

15.0-26.0

9

4.3

Ιόνια Νησιά

25

2

8.0

-3.4-19.4

16

64.0

43.8-84.2

6

24.0

6.0-42.0

1

4.0

Κρήτη

79

2

2.5

-1.0-6.1

49

62.0

51.1-73.0

23

29.1

18.9-39.4

5

6.3

Νησιά Αιγαίου

275

16

5.8

3.0-8.6

180

65.5

59.8-71.1

64

23.3

18.2-28.3

15

5.5

Σύνολο

7028

320

4.6

4.1-5.0

4648

66.1

65.0-67.2

1550

22.1

21.1-23.0

512

7.3

CI: Confidence Intervals (Διαστήματα Εμπιστοσύνης)

Πίνακας 4: Συγκριτικά αποτελέσματα μελετών Υπερβάλλοντος Σωματικού Βάρους και Παχυσαρκίας εφήβων, ηλικία 15-16 ετών, στην

Βιβλιογραφία

Συλλογή δεδομένων (Έτη)

Αγόρια

Ηλικία (Έτη)

Κορίτσια

N

% ΥΣΒ

% ΠΧΣ

% ΥΣΒ+ΠΧΣ

N

% ΥΣΒ

% ΠΧΣ

% ΥΣΒ+ΠΧΣ

(5)

2010-2012

15-16

3519

26.3

8.8

35.1

3509

17.9***

5.7***

23.6***

7

(4)

2003

15-16

2293

30.1

5.7

35.8

2598

14.2***

2.2***

16.4***

4

(19)

2004-2005

15

174

19.5

6.3

25.8

166

15.1

1.2*

16.3

(18)§

2003

15½

ΔΔ

23.0

2.9

25.9

ΔΔ

6.2

1.4

7.6

1

(18)§

2003

15½

ΔΔ

18.8

6.2

25.0

ΔΔ

5.6

1.7

7.3

1

(20)§

2002

10-15

1870

ΔΔ

ΔΔ

20.3

1937

ΔΔ

ΔΔ

10.8***

3

2006

10-15

1746

ΔΔ

ΔΔ

24.5

1944

ΔΔ

ΔΔ

13.1***

3

2010

10-15

2380

ΔΔ

ΔΔ

26.4

2519

ΔΔ

ΔΔ

15.2***

4

ΥΣΒ: Υπερβάλλον σωματικό βάρος, ΠΧΣ: Παχυσαρκία, ΔΔ: Δε δηλώθηκε, ΔΔΥ: Δε δύναται να υπολογιστεί § Σωματικό Βάρος και Ύψος κατά δήλωση και όχι ως αποτέλεσμα μέτρησης * Στατιστικά διαφορετικό συγκριτικά με τα αγόρια της ίδιας έρευνας (*** p≤0.001. *p≤0.05) IOTF: International Obesity Task Force,CDC: Centre for Disease Control

227

Κεντρική Παχυσαρκία

α

Απλή & Κεντρική Παχυσαρκία

95% CI

n

%

95% CI

n

%

95% CI

4.5-9.6

30

7.8

5.1-10.5

9

2.3

0.8-3.9

6.7-8.5

279

8.3

7.3-9.2

162

4.8

4.1-5.5

5.6-12.0

25

8.1

5.1-11.2

18

5.9

3.2-8.5

4.1-7.5

146

20.6

17.6-23.6

31

4.4

2.9-5.9

6.6-9.2

129

7.7

6.4-9.0

59

3.5

2.7-4.4

1.5-7.0

4

1.9

0.0-3.8

3

1.4

-0.2-3.1

-4.3-12.3

0

0.0

-

0

0.0

-

0.8-11.8

5

6.3

0.8-11.8

4

5.1

0.1-10.0

2.8-8.2

19

6.9

3.9-9.9

11

4.0

1.7-6.3

6.7-7.9

670

9.5

8.9-10.2

306

4.4

3.9-4.8

ν Ελλάδα Σύνολο Δείγματος

Κριτήρια Κατάταξης

N

% ΥΣΒ

% ΠΧΣ

% ΥΣΒ+ΠΧΣ

7028

22.1

7.25

29.4

IOTF

4891

21.7

3.8

25.5

IOTF

340

17.4

3.8

21.2

IOTF

1322

ΔΔΥ

ΔΔΥ

ΔΔΥ

IOTF

1322

ΔΔΥ

ΔΔΥ

ΔΔΥ

CDC

3807

ΔΔΥ

ΔΔΥ

15.5

IOTF

3690

ΔΔΥ

ΔΔΥ

18.5

IOTF

4899

ΔΔΥ

ΔΔΥ

20.7

IOTF

Εφηβική παχυσαρκία στην Ελλάδα

228 Δεδομένα άλλων χωρών της Ευρωπαϊκής ηπείρου βάσει των κριτηρίων κατάταξης του IOTF (Πίνακας 5), δείχνουν ότι οι Έλληνες έφηβοι ηλικίας 15 ετών εμφανίζουν υψηλά ποσοστά υπερβάλλοντος ΣΒ και παχυσαρκίας συγκριτικά με τους συνομήλικους των υπολοίπων χωρών. Σε Βουλγαρία, Ιρλανδία, Ισπανία, Ιταλία, Κύπρο και Πορτογαλία, όπως και στην Ελλάδα, το ποσοστό των 15χρονων εφήβων με υπερβάλλον ΣΒ ξεπερνά το 20% (22-28,34-35,38). Πίνακας 5: Δεδομένα κατάστασης Σωματικού Βάρους 15χρονων εφήβων στην Ευρώπη, βάσει των κριτηρίων του IOTF (10,11)

Χώρα

Βιβλιογραφία

Αγόρια

Συλλογή δεδομένων (Έτος)

Περιοχή N

Λιποβαρή %

ΥΣΒ+ΠΧΣ %

N

Βουλγαρία

(22)

2012-4

Σμόλιαν

35

2.9

25.7

36

Ιρλανδία

(23)

2001-2

Εθνικό Δείγμα

1051

-

22

935

Ιρλανδία

(23)

2001-2

Β.Ιρλανδία

198

-

25

231

Ισπανία

(24)

2000-2

Γρανάδα, Μαδρίτη, Μούρτσια, Σανταντέρ, Σαραγόσα

301

4

26.6

340

Ιταλία

(25)

2002

Εθνικό Δείγμα

521

-

21.9

653

Ιταλία

(26)

2004

Τοσκάνη

ΔΔ

5

17.6

ΔΔ

Ιταλία

(26)

2006

Τοσκάνη

ΔΔ

3.1

27.5

ΔΔ

Κύπρος

(27)

1999-2000

Εθνικό Δείγμα

105

-

20

101

Κύπρος

(28)

2005-6

Εθνικό Δείγμα

ΔΔ

-

31.6

ΔΔ

Νορβηγία

(29)

2003-6

Μπέργκεν

238

10.9

248

Ολλανδία

(30)

2003

Εθνικό Δείγμα

ΔΔ

-

15.4

ΔΔ

Ολλανδία

(31)

2008-9

Εθνικό Δείγμα

ΔΔ

-

14.7

ΔΔ

Πολωνία

(32)

ΔΔ

Πόζναν

501

6

17.8

572

Πολωνία

(33)

2005

Κουζάκο-Πομόρσκι, Λουμπούσκι, Μαλοπόλσκι, Πομόρσκι, Ποντλάσκι

428

-

11.9

485

Πορτογαλία

(34)

2008

ηπειρωτική Πορτογαλία

1387

-

20.8

1414

Πορτογαλία

(35)

2008

Νησιά Αζόρες

ΔΔ

-

26.1

ΔΔ

Τουρκία

(36)

2001

Αδριανούπολη

75

20

11.9

66

Φινλανδία

(37)

2002

Εθνικό Δείγμα

849

-

17.9

860

Φινλανδία

(37)

2006

Εθνικό Δείγμα

748

-

19.9

854

Φινλανδία

(37)

2010

Εθνικό Δείγμα

943

-

17.5

1026

ΔΔ: Δε δηλώθηκε, ΥΣΒ: Υπερβάλλον σωματικό βάρος, ΠΧΣ: Παχυσαρκία

229

Κορίτσια

Σύνολο

Λιποβαρή %

ΥΣΒ+ΠΧΣ %

N

Λιποβαρή %

ΥΣΒ+ΠΧΣ %

22.2

16.6

71

12.7

21.1

-

22

1986

-

22.0

-

23

429

-

23.9

4.1

17.1

641

4.1

21.5

-

8.4

1174

-

14.4

14.5

9

1160

9.7

13.3

14.1

12.2

1078

8.7

19.7

-

15.9

206

-

18.0

-

13.0

ΔΔ

-

-

-

7.3

486

-

9.1

-

17.2

1521

-

-

-

13.8

ΔΔ

-

-

11.5

14.5

1073

8.9

16.0

-

11.9

913

-

11.4

-

19.4

2801

-

20.1

-

35.9

ΔΔ

6.1

13.6

141

13.5

12.8

-

9.4

1709

-

13.6

-

12.4

1602

-

15.9

-

11

1969

-

14.1

-

Εφηβική παχυσαρκία στην Ελλάδα

230 Μικρότερο επιπολασμό υπερβάλλοντος ΣΒ εμφανίζουν οι έφηβοι της Τουρκίας και των χωρών της κεντρικής και βόρειας Ευρώπης (Βέλγιο, Ολλανδία, Πολωνία, Nορβηγία, Φινλανδία, Σουηδία) (29-33,36,37,39-40). Στα συνομήλικα κορίτσια, μόνο στην Ιρλανδία (23) και στα νησιά Αζόρες (Πορτογαλία) (35) απαντάται ποσοστό υπερβάλλοντος ΣΒ που ξεπερνά το 20%. Η μελέτη ADONUT είναι η πρώτη δημοσιευμένη εθνική μελέτη με δείγμα εφήβων που κατέγραψε τον επιπολασμό λιποβαρούς στη χώρα μας (5). Τα υψηλότερα ποσοστά εμφάνισαν τα δεκαπεντάχρονα αγόρια που κατοικούν στα νησιά του Ιονίου (6.3%) και τα κορίτσια της Ηπείρου (14.5%). Στην Ευρώπη (Πίνακας 5), τα λιγοστά δεδομένα που υπάρχουν για έφηβες της ίδιας ηλικίας δείχνουν αυξημένο επιπολασμό στη Βουλγαρία (22), ενώ στην επαρχία της Τοσκάνης στην Ιταλία (23) τα ποσοστά εμφάνισης είναι παρόμοια με της Ηπείρου. Στα αγόρια, το μεγαλύτερο ποσοστό εμφανίζεται στην Αδριανούπολη σε σχετικά παλαιά δεδομένα (36), ενώ σε Βουλγαρία, Ισπανία, Ιταλία και Πολωνία (22,24,26,32) ο επιπολασμός είναι παρόμοιος με διάφορα διαμερίσματα της χώρας μας. Σε όλες σχεδόν τις χώρες, το μεγαλύτερο ποσοστό εμφάνισης υπερβάλλοντος ΣΒ παρουσιάζεται στα αγόρια, με εξαίρεση τη γειτονική Τουρκία (36), όπου τα κορίτσια είναι σε μεγαλύτερο ποσοστό υπέρβαρα και τους εφήβους στην Ιρλανδία (23), τη Σικελία (Ιταλία) (38) και την ηπειρωτική Πορτογαλία (34), όπου τα δύο φύλα δε φαίνεται να παρουσιάζουν διαφορές. Η συχνότερη εμφάνιση υπερβάλλοντος ΣΒ στα αγόρια οφείλεται σε μεγάλο ποσοστό στη χρονική διαφορά της έκρηξης ανάπτυξης που λαμβάνει χώρα μεταξύ των δύο φύλων. Η πλειονότητα των κοριτσιών φαίνεται ότι έχει ήδη διανύσει την εφηβική έκρηξη ανάπτυξης στην ηλικία των 15 ετών, ενώ για τα αγόρια, αυτή μόλις ξεκινά (42). Έτσι, λόγω ταχείας αύξησης ύψους μεταξύ των ηλικιών 9.5-14.5, τα κορίτσια φτάνουν στην ηλικία των 15 ετών με χαμηλότερο ΔΜΣ συγκριτικά με τα προηγούμενα έτη, ενώ στα αγόρια η ταχεία ανάπτυξη αναστήματος που θα μειώσει συγκριτικά το ΔΜΣ μόλις ξεκινά, με αποτέλεσμα μεγάλο ποσοστό να εμφανίζει υπερβάλλον ΣΒ. Η θεωρία αυτή επιβεβαιώνεται από τη μειωτική τάση που παρουσιάζει ο επιπολασμός υπερβάλλοντος ΣΒ κατά το πέρας της εφηβείας στη χώρα μας (4,5), αλλά και στην πλειονότητα των μελετών εκτός Ελλάδας (12, 38, 42).

O επιπολασμός κεντρικής παχυσαρκίας στο συνολικό δείγμα υπολογίστηκε στο 9.5%, με τα κορίτσια να εμφανίζουν κατά 10.1% κεντρική παχυσαρκία, ενώ τα αγόρια κατά 9.0%. Στη μελέτη της ΕΙΕΠ (4), 23.1% των κοριτσιών και 15.6% των αγοριών αντίστοιχης ηλικίας διαγνώσθηκαν με κεντρική παχυσαρκία, τα όρια όμως διάγνωσης που χρησιμοποιήθηκαν ήταν διαφορετικά. Εκτός της χρήσης διαφορετικών κριτηρίων, το πρόβλημα σύγκρισης των δεδομένων της κεντρικής παχυσαρκίας προκύπτει και από διαφορές στο ακριβές σημείο λήψης της μέτρησης (43). Έτσι, αρκετοί ερευνητές χρησιμοποιούν το μέσο σημείο μεταξύ του χαμηλότερου πλευρικού οστού και της λαγόνιας ακρολοφίας, άλλοι μετρούν στο λεπτότερο σημείο της μέσης και αρκετοί ακριβώς επάνω από τη λαγόνια ακρολοφία. Στην παρούσα μελέτη, κανένα περιστατικό κεντρικής παχυσαρκίας δεν καταγράφηκε στα νησιά του Ιονίου, γεγονός που ίσως να οφείλεται στο σχετικά μικρό δείγμα 15χρονων που παρέμεινε στο τελικό δείγμα μετά την αφαίρεση συμμετεχόντων με ελλιπή δεδομένα. Το μεγαλύτερο ποσοστό κεντρικής παχυσαρκίας παρατηρήθηκε στα αγόρια και τα κορίτσια της Θεσσαλίας (15.2 και 26.6% αντίστοιχα), με το δεύτερο μεγαλύτερο ποσοστό να εμφανίζεται στη Θράκη (8.9 και 24.0% αντίστοιχα). Παρά τη δεύτερη ονομασία της κεντρικής παχυσαρκίας ως “ανδρογενής παχυσαρκία”, στη βιλιογραφία δε φαίνεται να υπάρχει κάποιο μοτίβο συχνότερης εμφάνισής της στα αγόρια (43). Αντίθετα, η πλειονότητα των ερευνών που χρησιμοποίησαν δείγμα Ελλήνων εφήβων δείχνουν μία τάση αυξημένης εμφάνισης στα κορίτσια (4,5), συμπέρασμα που επιβεβαιώνεται περαιτέρω και από Ευρωπαϊκές μελέτες (45). Σύμφωνα με το IDF (15), η απλή και η κεντρική παχυσαρκία τείνουν να συνυπάρχουν και είναι κάτι που μπορούμε να υποθέσουμε για παχύσαρκους ανθρώπους. Αυτό δε φαίνεται να ισχύει στο δείγμα μας, όπου μόνο στο 4.4% των συμμετεχόντων συνυπήρχαν τα δύο είδη παχυσαρκίας. Σχετικό περιορισμό της παρούσας μελέτης αποτελεί η έλλειψη της αξιολόγησης του σταδίου της εφηβείας, κάτι που θα μπορούσε να εξηγήσει τα αυξημένα ποσοστά παχυσαρκίας. Ωστόσο, ο σκοπός της παρούσας μελέτης δεν ήταν να συσχετίσει την παχυσαρκία με τα στάδια της εφηβείας, παρά να απεικονίσει τον επιπολασμό κάθε κατηγορίας βάρους στον εφηβικό πληθυσμό. Στην ηλικία των 15 ετών οι συμμετέχοντες βρίσκονται ακριβώς στη μέση διάρκεια της εφηβείας,

231 διανύοντας το μεταβατικό στάδιο από την παιδική ηλικία στην ενήλικη ζωή. Έρευνες έδειξαν ότι η ύπαρξη μεταβολικών νοσημάτων από την παιδική ηλικία ή την έναρξη της εφηβείας τείνουν να συσσωρεύονται στην ηλικία των 15 ετών (45), γι’αυτό η υιοθέτηση ενός υγιούς ΣΒ πρέπει να αποτελεί βασικό στοιχείο της πρωτοβάθμιας πρόληψης για την επίτευξη ενός υγιούς ενήλικα πληθυσμού. Η παρούσα μελέτη χαρτογράφησε τα προβλήματα ΣΒ που εμφανίζουν οι 15χρονοι έφηβοι ανά γεωγραφικό διαμέρισμα, αναδεικνύοντας τον αυξημένο επιπολασμό υπερβάλλοντος ΣΒ και παχυσαρκίας στη Θράκη και λιποβαρούς στη Βορειοδυτική Ελλάδα. Τα αποτελέσματα οφείλουν να χρησιμοποιηθούν για την αύξηση της φυσικής δραστηριότητας στις περιοχές με υπερβάλλον ΣΒ ή παχυσαρκία, ενώ απαραίτητη κρίνεται και η επανάληψη των μετρήσεων στα συγκεκριμένα γεωγραφικά διαμερίσματα για καταγραφή της πορείας του προβλήματος. Οι συγγραφείς δηλώνουν πως δεν υπάρχει σύγκρουση ενδιαφέροντος. Οι συγγραφείς εκφράζουν το σεβασμό τους στο Υπουργείο Παιδείας για την άμεση έγκριση διεξαγωγής της έρευνας και τη συνεργασία, καθώς και στον Πρόεδρο του Αλεξάνδρειου Τεχνολογικού Εκπαιδευτικού Ιδρύματος για τη χρηματοδότηση των οργάνων που χρησιμοποιήθηκαν. Η παρούσα μελέτη βραβεύτηκε από την Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία το έτος 2015, με το έπαθλο Κοινωνικής Παιδιατρικής “Δοξιάδης”.

Βιβλιογραφία

1. Patton GC, Coffey C, Cappa C, Currie D, Riley L, Gore F, et al. Health of the world’s adolescents: a synthesis of internationally comparable data. Lancet 2012;379:1665-1675.

2. Bibbins-Domingo K, Coxson P, Pletcher MJ, Lightwood J, Goldman L. Adolescent Overweight and Future Adult Coronary Heart Disease. NEngl J Med 2007;357:2371-2379.

3. Dietz DW. Health Consequences of Obesity in Youth: Childhood Predictors of Adult Disease. Pediatrics 1998;101(S2):518-525.

4. Tzotzas T, Kapantais E, Tziomalos K, Ioannidis I, Mortoglou A, Bakatselos S, et al. Epidemiological survey for the prevalence of overweight and abdominal obesity in Greek adolescents.

Obesity (Silver Spring) 2008;16:1718–1722.

5. Grammatikopoulou MG, Poulimeneas D, Gounitsioti IS, et al. Prevalence of Simple and Abdominal Obesity in Greek Adolescents: The ADONUT Study. ClinObes 2014;4:303-308.

6. Lissau I, Overpeck MD, Ruan WJ, Due P, Holstein B, Hediger M, et al. Body mass index and overweight in adolescents in 13 European countries, Israel and the United States. Arch PediatrAdolesc Med 2004;158:27–33.

7. Velasquez-Mieyer P, Perez-Faustinelli S, Cowan PA. Identifying Children at Risk for Obesity, Type 2 Diabetes, and Cardiovascular Disease. Diabetes Spectr 2005;18:213-220.

8. Field AE, Cook NR, Gillman MW. Weight status in childhood as a predictor of becoming overweight or hypertensive in early adulthood. Obes Res 2005;13:163-169.

9. Hulens M, Beuven G, Claessens AL, Lefevre J, Thomis M, Philippaerts R, et al. Trends in BMI among Belgian children, adolescents and adults from 1969 to 1996. Int J Obes 2001;25:395399.

10. Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ2000;320:1240–1243.

11. Cole TJ, Flegal KM, Nicholls D, Jackson AA. Body mass index cut offs to define thinness in children and adolescents: international survey. BMJ2007;335:194.

12. Lien N, Henriksen HB, Nymoen LL, Wind M, Klepp KI. Availability of data assessing the prevalence and trends of overweight and obesity among European adolescents. Public Health Nutr2010;13:1680–1687.

13. National Heart, Lung, and Blood Institute’s (NHLBI) Obesity Education Initiative. The Practical Guide. Λ 1 Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. North American Association for the Study of Obesity. NIH, 2000. [WWW document].

URL http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/obesity/prctgd_c.pdf (accessed July 16, 2015).

14. Fernandez JR, Redden D, Pietrobelli A,Allison DB. Waist circumference percentiles in na-

Εφηβική παχυσαρκία στην Ελλάδα

232 tionally representative samples of African-American, European-American, and Mexican-American children and adolescents. J Pediatr2004;145:439–444.

15. International Diabetes Federation. IDF consensus definition of metabolic syndrome in children and adolescents. International Diabetes Federation: Brussels, 2007.

16. McNutt L-A, Wu C, Xue X, Hafner. Estimating the Relative Risk in Cohort Studies and Clinical Trials of Common Outcomes. Am J Epidemiol 2003;157:940-943.

17. Santos CA, Fiaccone RL, Oliveira NF, Cunha S, Barreto ML, Carmo MB, et al. Estimating adjusted prevalence ratio in clustered cross-sectional epidemiological data. BMC Med Res Methodol 2008;8:80.

18. Karayiannis D, Yannakoulia Μ, Terzidou Μ, Sidossis LS, Kokkevi A. Prevalence of Overweight and Obesity in Greek School-Aged Children and Adolescents. Eur J ClinNutr 2003;57:1189-1192.

19. Kosti RI, Panagiotakos DB, Mihas CC, Alevizos A, Zampelas A, Mariolis A, et al. Dietary Habits. Physical Activity and Prevalence of Overweight/Obesity among Adolescents in Greece: The Vyronas Study. Med SciMonit 2007;13:CR437-444.

20. Ahluwalia N, Dalmasso P, Rasmussen M, Lipsky L, Currie C, Haug E, et al. Trends in Overweight Prevalence among 11-, 13- and 15-Year-Olds in 25 Countries in Europe, Canada and USA from 2002 to 2010. Eur J Public Health 2015;25(S2):28-32.

21. Tsartsali PK, Thompson JL, Jago R. Increased knowledge predicts greater adherence to the Mediterranean diet in Greek adolescents. Public Health Nutr 2009;12:208-213.

22. Mladenova S, Andreenko E. Prevalence of underweight, overweight, general and central obesity among 8-15- years old Bulgarian children and adolescents (Smolyan region, 2012-2014).

NutrHosp 2015;31:2419-2427.

23. Whelton H, Harrington J, Crowley E, Kelleher V, Cronin M, Perry IJ. Prevalence of overweight and obesity on the island of Ireland: results from the North South Survey of Children’s Height, Weight and Body Mass Index, 2002. BMC Public Health2007;7:187.

24. Artero EG, Espaρa-Romero V, Ortega FB, Jiménez-Pavón D, Ruiz JR, Vicente-Rodríguez G, et al. Health-related fitness in adolescents: underweight, and not only overweight, as an influencing factor. The AVENA study. Scand J Med Sci Sports2010;20:418-427.

25. Vieno A, Santinello M, Martini MC. Epidemiology of overweight and obesity among Italian early adolescents: relation with physical activity and sedentary behaviour. EpidemiolPsichiatrSoc 2005;14:100-7.

26. Lazzeri G, Rossi S, Pammolli A, Pilato V, Pozzi T, Giacchi MV. Underweight and overweight among children and adolescents in Tuscany (Italy). Prevalence and short-term trends. J Prev Med Hyg 2008;49:13-21.

27. Savva SC, Kourides Y, Tornaritis M, Epiphaniou-Savva M, Chadjigeorgiou C, Kafatos A. Obesity in children and adolescents in Cyprus. Prevalence and predisposing factors. Int J Obes 2002;26:1036–1045.

28. Λαβίθη Δ. Αξιολόγηση των διατροφικών συνηθειών εφήβων ηλικιας12-17 ετών από την Κύπρο. Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας &Διατροφής. Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών Δημόσιας Υγείας &Διατροφής. Αθήνα, 2007.

29. Jϊlνusson PB, Eide GE, Roelants M, Waaler PE, Hauspie R, Bjerknes R. Overweight and obesity in Norwegian children: prevalence and socio-demographic risk factors.Acta Paediatr 2010;99:900-905.

30. Van den HurkΚ, Van DommelenP, Van Buuren S, Verkerk PH, HiraSing RA. Prevalence of overweight and obesity in the Netherlands in 2003 compared to 1980 and 1997. Arch Dis Child 2007;92:992–995.

31. Schønbeck Y, Talma H, van Dommelen P, Bakker B, Buitendijk S, HiraSing RA, et al.

Increase in prevalence of overweight in Dutch children and adolescents: a comparison of nationwide growth studies in 1980, 1997 and 2009.PLoS One 2011;6:e27608.

32. Kantanista A, Osinμski W. Underweight in 14 to 16 year-old girls and boys: prevalence and associations with physical activity and sedentary activities. Ann Agric Environ Med 2014;21:114– 119.

33. Jodkowska M, Oblacinska A, Tabak I. Overweight and obesity among adolescents in Poland: gender and regional differences. Public Health Nutr 2010;3:1688–1692.

233 34. Sardinha LB, Santos R, Vale S, Silva AM, Ferreira JP, Raimundo AM, et al. Prevalence of overweight and obesity among Portuguese youth: A study in a representative sample of 10–18-year-old children and adolescents. Int J PediatrObes2011;6:e124-128.

35. Santos R, Aires L, Santos P, Ribeiro JC, Mota J.Prevalence of overweight and obesity in a Portuguese sample of adults: results from the Azorean Physical Activity and Health Study. Am J Hum Biol 2008;20:78-85.

36. Öner N, Vatansever Ü, Sari A, Ekuklu G, Gόzel A, Karasalihoglu S, Boris NW. Prevalence of underweight, overweight and obesity in Turkish adolescents. Swiss Med Wkly 2004;134:529– 533.

37. Ojala K, Tynjälä J, Välimaa R, Villberg J, Kannas L. Overweight Adolescents’ Self-Perceived Weight and Weight Control Behaviour: HBSC Study in Finland 1994–2010. J Obes. 2012; 2012:180176.

38. Baratta R, Degano C, Leonardi D, Vigneri R, Frittitta L. High prevalence of overweight and obesity in 11e15-year-old children from Sicily. NutrMetabCardiovasc Dis 2006;16:249-255.

39. Currie C, Zanotti C, Morgan A, Currie D, de Looze M, Roberts C, et al, eds. Social determinants of health and well-being among young people: Health Behaviour in School-aged Children (HBSC) study: international report from the 2009/2010 survey. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 2012 (Health Policy for Children and Adolescents, No. 6) (http://www.euro. who.int/__data/assets/pdf_file/0003/163857/Social-determinants-of-health-and-well-beingamong-young-people.pdf, accessed 21 September 2015).

40. Vaezghasemi M, Lindkvist M, Ivarsson A,Eurenius E. Overweight and lifestyle among 13−15 year olds: A cross-sectional study in northern Sweden. Scand J Public Health2012;40:221–228.

41. Tanner JM. Growth at Adolescence, 2nd ed. Oxford, Blackwell Scientific Publishers, 1962.

42. de Gouw L, Klepp K-I, Vignerovα J, Lien N, Steenhuis IH, Wind M, et al. Associations between diet and (in)activity behaviours with overweight and obesity among 10 to 18 year old Czech Republic adolescents. Public Health Nutr2010;13:1701–1707.

43. de Moraes AC, Fadoni RP, Ricardi LM, Souza TC, Rosaneli CF, Nakashima AT, et al.

Prevalence of abdominal obesity in adolescents: a systematic review. ObesRev 2011;12:69–77.

44. Ekelund U, Anderssen S, Andersen LB, Riddoch CJ, Sardinha LB, Luan J, et al. Prevalence and correlates of the metabolic syndrome in a population-based sample of European youth. Am J Clin Nutr 2009;89:90-96.

45. Hakanen M, Lagstrøm H, Pahkala K, Sillanmäki L, Saarinen M, Niinikoski H, et al. Dietary and lifestyle counseling reduces the clustering of overweight- related cardiometabolic risk factors in adolescents. Acta Paediatr 2010;99:888–895.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

234

Πρώιμες μεταβολές αμινοξέων σε βαρέως πάσχοντα παιδιά εξαρτώμενες από τη βαρύτητα της νόσου

Aλληλογραφία Θεονύμφη Ταβλαδάκη Αναπαύσεως 32, Άγιος Νικόλαος Κρήτης, ΤΚ 72100 e-mail: efi.tavladaki@ gmail.com Τ. 6945553102

Θεονύμφη Ταβλαδάκη, Άννα Μαρία Σπανάκη, Ελένη Δημητρίου, Ευάγγελος Παπακωνσταντίνου, Γεώργιος Μπριασούλης

Περίληψη

Εισαγωγή: Καθώς ο μεταβολισμός των αμινοξέων σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς παραμένει θέμα εκτεταμένης έρευνας κατά την τελευταία δεκαετία, διερευνάται το προφίλ 22 αμινοξέων σε παιδιά με σήψη ή με βαρύ τραύμα κατά την πρώιμη φάση του στρες σε σχέση με τα επίπεδα στον ορό φυσιολογικών παιδιών. Επίσης εξετάζεται η κατεύθυνση της κινητικότητας (αυξητική, μειωτική) των αμινοξέων, τα οποία και συσχετίζονται με κλινικές παραμέτρους, όπως αυτές εκφράζονται από δείκτες βαρύτητας της νόσου ή δείκτες φλεγμονής. Υλικά-Μέθοδοι: Συμπεριλήφθηκαν τριάντα-πέντε βαρέως πάσχοντες ασθενείς ηλικίας ≤ 18 ετών, από τους οποίους 15 πληρούσαν τα κριτήρια της Σοβαρής Σήψης και 20 με βαριά κρανιοεγκεφαλική κάκωση τα κριτήρια για SIRS. Οι παραπάνω ασθενείς συγκρίθηκαν με 27 υγιή παιδιά που αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Δείγματα πλάσματος από τους ασθενείς συλλέχθηκαν το πρώτο 24ωρο εισαγωγής στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ). Αποτελέσματα: Το μεταβολικό φάσμα των αμινοξέων αλλάζει σημαντικά σε ασθενείς με σήψη. Τα επίπεδα Μεθειονίνης στον ορό ασθενών ήταν σημαντικά χαμηλότερα από εκείνα υγιών παιδιών (PosthocanalysesSSvs. H, SIRSvs. H: p<0.001). Σημαντικά υψηλότερα ήταν τα επίπεδα Ταυρίνης στο πλάσμα ασθενών από εκείνα υγιών παιδιών (PosthocanalysesSSvs. H, SIRSvs. H: p<0.004). Καταγραφήκαν αρνητικές συσχετίσεις επιπέδων αμινοξέων παιδιών με σοβαρή σήψη ή βαριά εγκεφαλική κάκωση και δείκτες βαρύτητας της νόσου (p<0,05) καθώς και αρνητική συσχέτιση Γλουταμίνης με APACHE II και CRP (p<0,05). Συμπεράσματα: Τα αμινοξέα παρουσιάζουν σημαντικές αυξομειώσεις ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου και τη φλεγμονώδη αντίδραση στο στρες. Διαιτητικές παρεμβάσεις με μείγματα αμινοξέων στην οξεία φάση του στρες σε ασθενείς ΜΕΘ είναι δυσχερής με ενδεχόμενες αρνητικές επιπτώσεις. Λέξεις κλειδιά: αμινοξέα, σοβαρή σήψη, SIRS, εντατική θεραπεία, παιδιά

Θεονύμφη Ταβλαδάκη Άννα Μαρία Σπανάκη Γεώργιος Μπριασούλης Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Παίδων, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου Κρήτης Ελένη Δημητρίου Εργαστήριο Παιδιατρικής Αιματολογίας Ογκολογίας, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Ιατρική Σχολή Ευάγγελος Παπακωνσταντίνου Εργαστήριο NeoLab, Αθήνα

ORIGINAL ARTICLES

235 Correspondence Theonymfi Tavladaki Anapafseos 32, Agios Nikolaos, Crete, ΤΚ 72100 e-mail: efi.tavladaki@ gmail.com Τ. +306945553102

Early changes of amino acids in critical ill children dependent on disease severity Theonymfi Tavladaki, Anna Maria Spanaki, Helen Dimitriou, EvaggelosPapakonstantinou, George Briassoulis

Abstract

Background: Since the metabolism of amino acids in critically ill patients remains subject of extensive research over the last decade, 22 amino acid profile investigated in children with severe sepsis(SS) or severe trauma with systemic inflammatory response syndrome (SIRS)during the early phase of stress compared with their corresponding levels in normal children serum. Also we tried to consider the direction of this mobility (upward, downward) and to correlate with clinical parameters, as expressed by the severity of disease or inflammatory markers (CRP).

Materials-Methods: The study included thirty-five critically ill patients aged ≤ 18years, of which 15 met the criteria for severe sepsis and 20 criteria for SIRS.These patients were compared with 27 healthy children served as controls. Serum samples from patients were collected in the first 24-hour introduction to the intensive care unit Results: The metabolic spectrum of amino acids significantly altered in patients with sepsis.

Methionine levels in patients’ plasma were significantly lower than in healthy children (Post hoc analyses SS vs. H, SIRS vs. H: p <0.001). Taurine was significantly higher in PICU patients than in healthy children (Post hoc analyses SS vs. H, SIRS vs. H: p <0.004). In SS or SIRS patients, negative correlations were recorded between amino acid levels and severity of disease markers (p <0,05); Glutamine was negatively correlated with not only APACHE II but also with CRP (p <0,05).

Conclusions: Αmino acids show significant variations depending on the severity of the disease and the inflammatory response to stress. Acute stress dietary interventions with mixtures of amino acids in ICU patients cannot be correctly predicted and can negatively influence metabolism.

Εισαγωγή Theonymfi Tavladaki Anna Maria Spanaki George Briassoulis Paediatric Intensive Care Unit (PICU) ,University Hospital of Crete Helen Dimitriou Hematology and Oncology Laboratory, University of Crete, Medical School EvaggelosPapakonstantinou Neo Lab , Αthens

Ο υποσιτισμός είναι σύνηθες φαινόμενο σε ασθενείς μονάδων εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) και οδηγεί σε παρατεταμένη παραμονή στο νοσοκομείο, αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα (1). Η φλεγμονή που παρατηρείται στο Σύνδρομο Συστηματικής Φλεγμονώδους Απάντησης (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) και στη Σοβαρή Σήψη (severesepsis/septicshock, SS) αυξάνει περαιτέρω τις μεταβολικές ανάγκες λόγω έντονου καταβολισμού. Για τον λόγο αυτό η χορήγηση επαρκούς πρωτεΐνης μέσω της εντερικής ή παρεντερικής σίτισης θα μπορούσε να συνεισφέρει στην επούλωση τραυμάτων, στη μείωση του καταβολισμού, στην ενίσχυση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος, στη βελτίωση της γαστρεντερικής δομής και λειτουργίας, και εν τέλει στην καλύτερη κλινική έκβαση (2). Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες αμφισβητούν την αποτελεσματικότητα της πρωτεϊνικής κάλυψης των ασθενών στις ΜΕΘ (3-5) ενώ ο μεταβολισμός των αμινοξέων σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς παραμένει θέμα εκτεταμένης έρευνας κατά την τελευταία δεκαετία (6-8). Ακόμη σήμερα δεν έχουν αποσαφηνιστεί οι ακριβείς απαιτήσεις αμινοξέων στις διάφορες φάσεις του στρες σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς (9), ενώ φαίνεται ότι ο μεταβολισμός των πρωτεϊνών μεταβάλλεται σημαντικά και είναι τελείως διαφορετικός στη σήψη (10, 11). Οι Olav Rooyackers et all χρησιμοποιώντας σεσημασμένη με ισότοπο λευκίνη ή φαινυλαλανίνη έδειξαν ότι oι ρυθμοί μετατροπής-αναπλήρωσης (turnover) των πρωτεϊνών σε βαρέως πάσχοντες ενήλικες ασθενείς ήταν παρόμοιοι και με υψηλό ρυθμό στη σήψη σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Επίσης ερευνήθηκε η πιθανή συσχέτιση μεταξύ της εναλλαγής της πρωτεΐνης

Μεταβολές αμινοξέων σε σήψη, sirs

236 και της ενεργειακής κατανάλωσης (Energy Expenditure), συμπεραίνοντας ότι η αυξημένη δαπάνη ενέργειας που συχνά εμφανίζεται σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς, τουλάχιστον εν μέρει σχετίζεται με αυξημένους ρυθμούς μετατροπής των πρωτεϊνών (9). Έτσι γίνεται ολοένα περισσότερο κατανοητό ότι η απάντηση του βαρέως πάσχοντος ασθενούς είναι σε μεγάλο βαθμό συνάρτηση πρώιμης διαταραχής της μεταβολικής οδού κάποιου αμινοξέος (12). Συγκεκριμένα, σε βαρέως πάσχοντες φαίνεται ιδιαίτερα να εμπλέκεται η Αργινίνη (και η σχετιζόμενη με αυτή Γλουταμίνη), η Φαινυλαλανίνη (και η σχετιζόμενη Τυροσίνη), η Ταυρίνη και η Μεθειονίνη. Σκοπός της παρούσας έρευνας είναι να εκτιμήσει την μεταβολή 22 αμινοξέων σε παιδιά με σοβαρή σήψη ή με βαρύ τραύμα κατά την πρώιμη φάση του στρες σε σχέση με τα επίπεδα στο πλάσμα φυσιολογικών παιδιών. Επίσης να εξετάσει την κατεύθυνση της κινητικότητας των αμινοξέων (αυξητική, μειωτική) και να τη συσχετίσει με κλινικές παραμέτρους, όπως αυτές εκφράζονται από δείκτες βαρύτητας της νόσου ή δείκτες φλεγμονής (CRP).

Υλικό και μέθοδοι Ασθενείς Πρόκειται για πρόδρομη μελέτη που συμπεριέλαβε συνολικά 35 διασωληνωμένους παιδιατρικούς ασθενείς (≤18 ετών) που νοσηλεύτηκαν στη ΜΕΘ Παίδων από το Δεκέμβριο του 2012 έως το Δεκέμβριο του 2014 και συμμετείχαν μετά από έγγραφη συναίνεση των γονιών τους (Έγκριση IRB). Σε είκοσι από αυτούς ετέθη η διάγνωση SIRS λόγω σοβαρής κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης ενώ σε δεκαπέντε ετέθη η διάγνωση της SS με επιβεβαιωμένη ή πιθανή λοίμωξη, κριτήρια SIRS και υπόταση. Η αιμοληψία πραγματοποιήθηκε εντός των πρώτων 24 ωρών από της εισαγωγής και προ της έναρξης εντερικής ή παρεντερικής σίτισης. Οι παραπάνω ασθενείς συγκρίθηκαν με είκοσι επτά υγιή παιδιά που αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου (Ctl). Προσδιορισμός Αμινοξέων Για τον προσδιορισμό των αμινοξέων χρησιμοποιήθηκε ειδικός αναλυτής (Hitachi AminoacidanalyzerL 8900) όπου το δείγμα εξετάστηκε υπό συνεχή ροή σε στήλη ανταλλαγής κατιόντων υψηλής ανάλυσης με τη χρήση ρυθμιστικού διαλύματος και σε συνθήκες διαβάθμισης θερμοκρασίας. Στο έκπλυμα της προστέθηκε νινυδρίνη και διεξήχθη αντίδραση στους 135°C. Η απορρόφηση των προϊόντων της αντίδρασης μετρήθηκε στα 570 και 440 nm και υπολογίστηκε ο λόγος των τιμών (570/440). Τα αμινοξέα ταυτοποιήθηκαν μετά από σύγκριση των τιμών του χρόνου κατακράτησης και του λόγου των τιμών απορρόφησης κάθε δείγματος με τα αντίστοιχα προτύπων ουσιών αναφοράς. Το δείγμα προετοιμάστηκε με 300 μl πλάσματος και 30 μl του εσωτερικού προτύπου AEC σε 35% SSA αναμείχτηκαν σε σωληνάριο τύπου Eppendorf. Ακoλούθησε ισχυρή ανάδευση, επώαση για 30 min σε ψυγείο και μετά φυγοκέντρηση (11.000x g επί 10 λεπτά) σε ψυχόμενη φυγόκεντρο. Το υπερκείμενο διηθήθηκε σε φίλτρο 0.2 μm. Σε 140 μΙ του διηθήματος προστέθηκαν 140 μΙ ρυθμιστικού διαλύματος κιτρικού λιθίου 1 (Ρ-21) και έγινε έντονη ανάδευση (Vortex). Το δείγμα τοποθετήθηκε σε ψυχόμενο αυτόματο δειγματολήπτη, όπου παρέμεινε σταθερό 3 ημέρες. Στατιστική Ανάλυση Τα αποτελέσματα των επιπέδων των αμινοξέων εκφράζονται ως μέση τιμή ± SD. Η σύγκριση των τιμών των αμινοξέων μεταξύ των 3 ομάδων έγινε με ANOVA για ανεξάρτητα δείγματα (SS, SIRS, Ctl) και σε περιπτώσεις στατιστικά σημαντικής διαφοράς χρησιμοποιήθηκε post hoc ανάλυση. Τιμή p μικρότερη του 0,05 στα συγκρινόμενα αποτελέσματα θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση λογισμικού Microsoft Excel ή SPSS v20.

Αποτελέσματα

Οι ασθενείς δεν διέφεραν μεταξύ των ομάδων όσον αφορά την ηλικία. Περισσότερα κορίτσια ήταν στη ομάδα SS σε σύγκριση με τα αγόρια (10 προς 5) αλλά περισσότερα αγόρια στην SIRS (1 προς 19) (p<0,001). Η θνητότητα επίσης διέφερε μεταξύ των ομάδων (SS 4/15, 26%, SIRS 1/20, 5%, p<0,01).Η χρήση αντιβιοτικών και κατασταλτικών ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα SS σε σύγκριση με την SIRS (p<0,05), όχι όμως και η χρήση ινοτρόπων φαρμάκων και νευρομυικών

237 αποκλειστών. Ασθενείς με σοβαρή σήψη είχαν βαρύτερη νόσο σύμφωνα με τα σκορ βαρύτητας PELOD, APACHE II και μακρύτερο χρόνο νοσηλείας, όμως ο βαθμός νοσηλευτικής φροντίδας και παρεμβάσεων (TISS) δε διέφερε μεταξύ των δύο ομάδων (Πίνακας 1). Στον Πίνακα 2 παρατίθενται τα αποτελέσματα των μετρήσεων όλων των αμινοξέων στις 3 ομάδες Πίνακας 1: Κλινικά χαρακτηριστικά παιδιών που συμμετέχουν στη μελέτη χαρακτηριστικά

Ομάδα ελέγχου

Σοβαρή σήψη

SIRS

N=27

N=15

N=20

10±3

9,8±4,9

15±7,5

0,143

Apache II

-

11,5±5

22,3±8,8

0,000

PELOD

-

9,2±11,7

32±30

0,011

TISS 28

-

42,9±7,5

42,3±6,7

0,833

θήλυ

7(25,9%)

10(66,7%)

1(5%)

0.000

άρρεν

20(74,1%)

5(33,3%)

19(95%)

επιβιώσαντες

11(73,3%)

19(95%)

Μη επιβιώσαντες

4(26,7%)

1(5%)

0

2(13,3%)

1(5%)

1

3(20%)

1(5%)

2

8(53,3%)

6(30%)

3

2(13,3%)

12(60%)

0

1(6,7%)

0(0%)

1

2(13,3%)

7(35%)

2

2(13,3%)

9(45%)

3

5(33,3%)

4(20%)

4

3(20%)

0(0%)

6

3(20%)

0(0%)

9,2±7

38,9±45,9

Ηλικία (έτη)

P value

Φύλο

Επιβίωση 0,008

Αριθμός κατασταλτικών 0,042

Αριθμός αντιβιoτικών

Διάρκεια νοσηλείας ΜΕΘ (ημέρες)

0,024

0,009

Μεταβολές αμινοξέων σε σήψη, sirs

238 ασθενών. Τα αμινοξέα Θρεονίνη, Σερίνη, Ασπαρτικό, Προλίνη, Κυστίνη, Ορνιθίνη, Γλυκίνη (p<0,005), Αργινίνη, Κιτρουλίνη, Αλανίνη (p<0,002), Βαλίνη, Ισολευκίνη (p<0,02),Τυροσίνη (p=0,05) παρουσίασαν σαφή πτωτική τάση σε μία τουλάχιστον από τις ομάδες των βαρέως πασχόντων ασθενών με χαρακτηριστικό παράδειγμα τη Μεθειονίνη (p<0,0001) (Σχήμα 1). Αντίθετα η Ταυρίνη ήταν σημαντικά αυξημένη (p=0,004) στις ομάδες ασθενών με βαριά νόσο Πίνακας 2: Σύγκριση αμινοξέων σε control, SIRS, και sepsis την ημέρα εισαγωγής σε ΜΕΘ Παίδων Αμινοξέα μmol/L

Ομάδα ελέγχου N=27

Σοβαρή σήψη N=15

SIRS N=20

P value

λυσίνη

159,38±56,53

136,89±49,59

168,14±72,13

0,292

θρεονίνη

139,11±65,09

138,84±48,65

120,76±55,69

0,672

σερίνη

125,61±31,38

118,73±34,89

113,60±41,25

0,503

ταυρίνη

48,34±24,42

73,52±20,68

62,88±33,69

0,006

ασπαρτικό

11,00±10,66

7,78±5,96

10±3,34

0,289

ασπαραγίνη

45,57±20,11

50,31±16,87

54,00±24,74

0,486

προλίνη

152,42±59,98

131,47±47,30

112,80±40,29

0,115

κυστίνη

35,53±16,67

37,23±14,30

32,78±14,76

0,775

ορνιθίνη

62,50±31,83

54,94±22,17

54,93±14,45

0,572

ιστιδίνη

65,69±12,45

68,68±17,63

76,65±23,04

0,215

γλυκίνη

189,95±95,67

96,73±78,73

157,77±99,50

0,005

αργινίνη

19,31±9,14

16,31±7,23

16,82±8,26

0,459

κιτρουλίνη

11,05±4,71

9,02±4,50

8,30±2,84

0,152

αλανίνη

244,95±112,48

132,07±84,72

169,08±101,39

0,002

βαλίνη

90,07±21,00

86,17±41,37

83,29±26,14

0,813

γλουταμικό

34,32±7,40

33,58±16,38

32,59±9,77

0,921

λευκίνη

125,77±50,95

154,40±52,55

144,25±86,87

0,274

ισολευκίνη

70,43±22,66

48,54±11,37

54,26±23,61

0,018

μεθειονίνη

15,03±4,44

9,24±3,65

11,48±4,00

0,000

φαινυλαλανίνη

36,69±11,35

30,87±10,70

42,02±9,25

0,031

τυροσίνη

49,73±24,74

34,18±16,90

42,69±22,37

0,072

γλουταμίνη

236,73±55,35

264,18±43,46

227,73±37,07

0,093

239 Σχήμα 1: Μεθειονίνη. Τα επίπεδα Μεθειονίνης στον ορό ασθενών ήταν σημαντικά χαμηλότερα από εκείνα υγιών παιδιών (Post hoc analyses SS vs. H, SIRS vs. H: p<0.001)

σε σύγκριση με υγιή παιδιά (Σχήμα 2). Παρόμοια τάση παρουσίασαν η Ασπαραγίνη, Ιστιδίνη, Λευκίνη, Λυσίνη και Φαινυλαλανίνη (p=0,03) στη σοβαρή σήψη. Οι μεταβολές αυτές δεν είναι προς την ίδια κατεύθυνση για τη SS και SIRS. Έτσι, η Τυροσίνη και η Αλανίνη μειώνονται σε SS/SIRS (post hoc: p=0,05,p=0,004, αντίστοιχα) ενώ η Φαινυλαλανίνη μειώνεται στο SIRS και αυξάνεται σε SS (post hoc: p=0,05). Αξίζει να αναφερθεί ότι η Αργινίνη, δεν διαφοροποιήθηκε στις 3 κατηγορίες (p=0,514). Σε ανάλυση συσχετίσεων με κλινικές παραμέτρους και δημογραφικά στοιχεία, όπως η ηλικία Σχήμα 2: Ταυρίνη. Σημαντικά υψηλότερα ήταν τα επίπεδα Ταυρίνης στον ορό ασθενών από εκείνα υγιών παιδιών (Post hoc analyses SS vs. H, SIRS vs. H: p<0.004)

Μεταβολές αμινοξέων σε σήψη, sirs

240 των ασθενών, τα επίπεδα των αμινοξέων παρουσίασαν σημαντική αρνητική συσχέτιση μόνο με τους δείκτες βαρύτητας της νόσου και φλεγμονής (Σχήμα 3).

Σχήμα 3: Συσχετίσεις αμινοξέων με δείκτες βαρύτητας. Αρνητικές συσχετίσεις επιπέδων αμινοξέων παιδιών με σοβαρή σήψη ή βαριά εγκεφαλική κάκωση και δείκτες βαρύτητας της νόσου (p<0,05). Αρνητική συσχέτιση Γλουταμίνης με APACHE II και CRP (p<0,05)

Συζήτηση

Τα ευρήματα της παρούσας κλινικής έρευνας δείχνουν ότι στην οξεία φάση του στρες στη σοβαρή σήψη ή στο τραύμα, τα αμινοξέα παρουσιάζουν σημαντική κινητικότητα όπως αυτή αποτυπώνεται στις σημαντικές αυξητικές ή μειωτικές μεταβολές των επιπέδων τους τις πρώτες 24 ώρες. Η κινητικότητα αυτή επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από τη βαρύτητα της νόσου, καθώς καταγράφηκαν σημαντικές αρνητικές συσχετίσεις χαμηλών επιπέδων αμινοξέων με αυξημένους δείκτες βαρύτητας ή ακόμη και με φλεγμονώδεις δείκτες (Γλουταμίνη - CRP). Σημαντικό επίσης είναι το εύρημα της διαφορετικής κατεύθυνσης της κινητικότητας αυτής για ομάδες αμινοξέων, καθώς ορισμένα από αυτά παρουσίασαν σημαντική αύξηση στη φάση του στρες με χαρακτηριστικό παράδειγμα την Ταυρίνη, ενώ άλλα σημαντική μείωση όπως η Μεθειονίνη. Ενώ αναφέρονται κάποιες μελέτες που δείχνουν τον πιθανό ρόλο των αμινοξέων στη σήψη των ενηλίκων δε φαίνεται να υπάρχει αντίστοιχη βιβλιογραφία για το προφίλ των αμινοξέων στη σήψη των παιδιών. Στην παρούσα έρευνα σε παιδιατρικό πληθυσμό με βαριά νόσο, σαφώς καταδεικνύεται ότι συγκεκριμένα αμινοξέα έχουν κυρίαρχο ρόλο στην πρώιμη φλεγμονώδη απάντηση του οργανισμού (SIRS) ιδιαίτερα στη σοβαρή σήψη, και γενικά αλλά ταυτόχρονα και με ένα διαφορετικό - πολλές φορές αντιδιαμετρικό - τρόπο. Ένα από τα χαρακτηριστικά ευρήματα της κλινικής αυτής ερευνητικής εργασίας ήταν η αύξηση των επιπέδων της Ταυρίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με SS/SIRS. Σε πρόσφατη μελέτη διαπιστώθηκαν υψηλά επίπεδα Ταυρίνης σε βασικά γάγγλια παιδιών με σήψη από Ν1Η1 (13). Είναι γνωστό ότι το συγκεκριμένο αμινοξύ παίζει ρόλο σε μια ποικιλία διεργασιών που είναι ζωτικής σημασίας κατά τη διάρκεια της βαριάς νόσου (1). Χρησιμοποιείται από τα κύτταρα για να ρυθμίσει τον όγκο του κυττάρου και να προσαρμοστεί σε οσμωτική ανισορροπία καθώς η πρόσληψη της Ταυρίνης στο κύτταρο διεγείρεται από υπερτονικότητα και αντίστροφα.

241 Επίσης, έχει αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση (14,15) ενώ είναι ζωτικής σημασίας για τη μιτοχονδριακή λειτουργία, δεδομένου ότι συνεισφέρει στη σύνθεση του συμπλόκου 1 της αναπνευστικής αλύσου. Η ανεπάρκεια της οδηγεί σε διαταραχή της αλυσίδας, με αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και αυξημένου οξειδωτικού στρες. Παλαιότερες μελέτες των Chiarla (7), Paauw - Davis (16), και Boelens (17) αλλά και η πιο πρόσφατη του Mechteld A. R. Vermeulen et al (18) τον Δεκέμβριο του 2014 αναφέρουν χαμηλή συγκέντρωση της Ταυρίνης, ήδη κατά την είσοδο του ασθενούς μειωμένη κατά το ήμισυ σε σχέση με υγιείς εθελοντές, αλλά επίσης και επακόλουθη πτώση της τις επόμενες ημέρες που συσχετίζεται μάλιστα με τη σοβαρότητα της νόσου και τη διάρκεια του μηχανικού αερισμού. Τα αντικρουόμενα αυτά αποτελέσματα συγκρινόμενα με τα δικά μας, πιθανά να οφείλονται στα διαφορετικά ηλικιακά χαρακτηριστικά των ομάδων που μελετήθηκαν. Είναι γνωστό ότι η θνητότητα της νόσου είναι πολύ μεγαλύτερη στους ενήλικες από ότι στα παιδιά (19, 20) (35-50% vs. 10-20%) (21). Πιθανώς τα αυξημένα επίπεδα της Ταυρίνης στα παιδιά ασκούν προστατευτικό ρόλο ώστε να δικαιολογούν τα καλύτερα αποτελέσματα έκβασης της νόσου σε παιδιά. Αντιθέτως η χαμηλή της συγκέντρωση σε ενήλικες είναι πιθανό να αποτελεί κακό προγνωστικό παράγοντα και να συμβάλει στη μεγαλύτερη θνητότητα σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Είναι εντούτοις αξιοσημείωτο ότι πρόσφατη μόλις μελέτη σε ενήλικες με SIRS και SS υποστηρίζει ευρήματα όπως της δικής μας μελέτης, καταγράφοντας υψηλά επίπεδα Ταυρίνης στις ομάδες αυτές (22). Μεθειονίνη, Φαινυλαλανίνη, Αργινίνη, Γλουταμίνη Κινούμενη σε αντίθετη πορεία, φαίνεται ότι η Μεθειονίνη μειώνεται σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή σήψη/SIRS. Το εύρημα αυτό πιθανώς εξηγεί αποτελέσματα προηγούμενης πειραματικής μελέτης όπου δείχθηκε αυξημένη πρόσληψη Μεθειονίνης από το ήπαρ στη σήψη (23), εύρημα που αντιστοιχεί με τα αποτελέσματα της παρούσας έρευνας. Σύμφωνα με τους Tomoya Hirose et al (9) η Μεθειονίνη στη σήψη μεταβολίζεται σε S-αδενοσυλμεθειονίνη (SAM) η οποία παίζει σημαντικό ρόλο σε αντιδράσεις μεθυλίωσης. Στο ίδιο συμπέρασμα κατέληξαν και οι Alexander Semmleret al (24) οι οποίοι διερεύνησαν τις αλλαγές στο μεταβολισμό της Μεθειονίνης σε σηπτικά ποντίκια, και παρατήρησαν αύξηση SAM στο πλάσμα. Το SAM συντίθεται συνδυάζοντας ATP και Μεθειονίνη (25). Οι συγγραφείς (9) υποστηρίζουν την υπόθεση ότι σε ασθενείς με σοβαρή σήψη και υψηλή θνητότητα η σύνθεση του SAM αναστέλλεται λόγω έλλειψης ATP και αυτός είναι ο λόγος υψηλών τιμών Μεθειονίνης σε ασθενείς που κατέληξαν. Στην παρούσα μελέτη δεν διερευνήθηκε η υπόθεση εάν οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα Μεθειονίνης παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα προστατευτικής SAM, ενός καλού προγνωστικού παράγοντα. Η Φαινυλαλανίνη, αυξημένη στους ασθενείς μας με SS, πιθανά σχετίζεται με την αυξημένη παραγωγή των κατεχολαμινών που παρατηρούνται στη σήψη. Παρόμοια, αυξημένα επίπεδα Φαινυλαλανίνης έχουν περιγραφεί και σε ενήλικες με σήψη (10). Αντίθετα, το παράγωγό της η Τυροσίνη, μειωμένη στους ίδιους ασθενείς, φαίνεται να συμμετέχει ως τυροσινική κινάση στα μιτοχόνδρια με αποτέλεσμα οι αλλαγές στη φωσφορυλίωση της Τυροσίνης των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών να παράγουν λειτουργική ανεπάρκεια και mtROS υπερπαραγωγή (26). Επίσης η Αργινίνη, παρουσιάζεται σε έλλειψη στη σοβαρή σήψη (10, 11, 27, 28) στους ενήλικες, ανεξάρτητα από την αιτιολογία της (29), κάτι που δε φαίνεται να συμβαίνει στη σήψη σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η Αργινίνη φαίνεται σημαντική για την έναρξη της ανοσολογικής απόκρισης στη σοβαρή νόσο και συνδέεται με την καλύτερη έκβαση της σήψης στα παιδιά. Η μειωμένη συγκέντρωση Αργινίνης κατά τη διάρκεια της φλεγμονώδους αντίδρασης επηρεάζει τη λειτουργία των μακροφάγων και των Τ-λεμφοκυττάρων (30). Τις τελευταίες δεκαετίες η χορήγηση Αργινίνης θεωρήθηκε λογική θεραπευτική προσέγγιση δεδομένων των χαμηλών επιπέδων της στη σήψη και γενικά στη βαριά νόσο καθώς θα μπορούσε να αποκαταστήσει την ανοσοανεπάρκεια, την πρωτεΐνοσύνθεση, την αιμάτωση των οργάνων και γενικά την εύρυθμη λειτουργία του κυττάρου (31, 32). Ωστόσο μελέτη των Bertolini et al (33) έδειξε ότι εμπλουτισμένη με Αργινίνη εντερική διατροφή σε σοβαρά σηπτικούς συνοδευόταν από αυξημένη θνητότητα (34, 35). Τέλος η Γλουταμίνη παρουσιάζει επίσης δραματική κινητικότητα και πολύ αυξημένη χρήση σε καταστάσεις έντονου στρες. Η Γλουταμίνη εκδηλώνει αντι-οξειδωτικές ιδιότητες μέσω του

Μεταβολές αμινοξέων σε σήψη, sirs

242 σχηματισμού της Γλουταθειόνης, άνοσο-ενισχυτικές δράσεις μέσω του πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων, και πιθανά μέσω της επαγωγής των πρωτεϊνών θερμικού σοκ (HSPs). Αρκετές μελέτες χρησιμοποιώντας in vivo και in vitro μοντέλα συμπεραίνουν ότι η Γλουταμίνη αυξάνει την έκφραση των επαγώγιμων πρωτεϊνών θερμικού σοκ (HSP-72), τόσο σε επίπεδο mRNA όσο και σε επίπεδο πρωτεϊνικής έκφρασης. Στη μοναδική πρόσφατη παιδιατρική μελέτη όπου εξετάστηκε η σχέση της Γλουταμίνης με την HSP-70 φαίνεται ότι Γλουταμίνη μπορεί πράγματι να λειτουργήσει ως ενεργειακό υπόστρωμα για τα λεμφοκύτταρα και τα ουδετερόφιλα σε παιδιατρικούς ασθενείς, και να διεγείρει τη σύνθεση των νουκλεοτιδίων (36). Συμπερασματικά, τα ευρήματα της παρούσας έρευνας δείχνουν ότι στην οξεία φάση του στρες στη σοβαρή σήψη ή στα τραύματα, τα αμινοξέα παρουσιάζουν σημαντική κινητικότητα αυξάνοντας ή μειώνοντας τα επίπεδά τους μέσα στο πρώτο 24ωρο. Καθοριστικός παράγοντας της πρώιμης αυτής κινητικότητας είναι η βαρύτητα της νόσου και η φλεγμονώδης αντίδραση στο στρες. Περισσότερες μελέτες θα χρειασθούν να εξηγήσουν τις διαφορετικές κατευθύνσεις των αυξομειώσεων διαφορετικών ομάδων αμινοξέων στην οξεία φάση της σοβαρής σήψης και του τραύματος. Η πολυπλοκότητα των ανακατευθύνσεων των διαφορετικών αμινοξέων στην οξεία φάση της νόσου καθιστά την επιλογή διαιτητικών παρεμβάσεων με αυξημένη χορήγηση μειγμάτων αμινοξέων για παρεντερική χορήγηση σε ασθενείς ΜΕΘ εξαιρετικά δυσχερή και ενδεχομένως επιβλαβή (37).

Ευχαριστίες και αναγνωρίσεις

Η παρούσα έρευνα έχει συγχρηματοδοτηθεί από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο ΕΚΤ) και από εθνικούς πόρους μέσω του Επιχειρησιακού Προγράμματος “Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση” του Εθνικού Στρατηγικού Πλαισίου Αναφοράς (ΕΣΠΑ), Ερευνητικό Χρηματοδοτούμενο Έργο: ΘΑΛΗΣ. Επένδυση στην κοινωνία της γνώσης μέσω του Ευρωπαϊκού Κοινωνικού Ταμείου.

Βιβλιογραφία

1. Heyland DK, Novak F, Drover JW, Jain M, Su X, Suchner U. Should immunonutrition become routine in critically ill patients? A systematic review of the evidence. JAMA. 2001 Aug 22;286(8):944–53.

2. Dhaliwal R, Heyland DK. Nutrition and infection in the intensive care unit: what does the evidence show? Curr Opin Crit Care. 2005 Oct;11(5):461–7.

3. Casaer MP, Mesotten D, Hermans G, Wouters PJ, Schetz M, Meyfroidt G, et al. Early versus late parenteral nutrition in critically ill adults. N Engl J Med. 2011 Aug 11;365(6):506–17.

4. Heidegger CP, Berger MM, Graf S, Zingg W, Darmon P, Costanza MC, et al. Optimisation of energy provision with supplemental parenteral nutrition in critically ill patients: a randomised controlled clinical trial. Lancet. 2013 Feb 2;381(9864):385–93.

5. Weijs PJM, Wischmeyer PE. Optimizing energy and protein balance in the ICU. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013 Mar;16(2):194–201.

6. Askanazi J, Furst P, Michelsen CB, Elwyn DH, Vinnars E, Gump FE, et al. Muscle and plasma amino acids after injury: hypocaloric glucose vs. amino acid infusion. Ann Surg. 1980 Apr;191(4):465–72.

7. Chiarla C, Giovannini I, Siegel JH, Boldrini G, Castagneto M. The relationship between plasma taurine and other amino acid levels in human sepsis. J Nutr. 2000 Sep;130(9):2222–7.

8. Vente JP, von Meyenfeldt MF, van Eijk HM, van Berlo CL, Gouma DJ, van der Linden CJ, et al. Plasma-amino acid profiles in sepsis and stress. Ann Surg. 1989 Jan;209(1):57–62.

9. Hirose T, Shimizu K, Ogura H, Tasaki O, Hamasaki T, Yamano S, et al. Altered balance of the aminogram in patients with sepsis - the relation to mortality. Clin Nutr Edinb Scotl. 2014 Feb;33(1):179–82.

10. Druml W, Heinzel G, Kleinberger G. Amino acid kinetics in patients with sepsis. Am J Clin Nutr. 2001 May;73(5):908–13.

11. De Bandt J-P, Cynober L. Therapeutic use of branched-chain amino acids in burn, trauma, and sepsis. J Nutr. 2006 Jan;136(1 Suppl):308S – 13S. 12. Wang H, McNeil YR, Yeo TW, Anstey NM. Simultaneous determination of multiple amino acids in plasma in critical illness by high performance liquid chromatography with ultraviolet and

243 fluorescence detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2013 Dec 1;940:53–8.

13. Tomiyasu M, Aida N, Watanabe Y, Mori K, Endo K, Kusakiri K, et al. Monitoring the brain metabolites of children with acute encephalopathy caused by the H1N1 virus responsible for the 2009 influenza pandemic: a quantitative in vivo 1H MR spectroscopy study. Magn Reson Imaging. 2012 Dec;30(10):1527–33.

14. Schaffer SW, Jong CJ, Ito T, Azuma J. Effect of taurine on ischemia-reperfusion injury.

Amino Acids. 2014 Jan;46(1):21–30.

15. Marcinkiewicz J, Kontny E. Taurine and inflammatory diseases. Amino Acids. 2014 Jan;46(1):7–20.

16. Paauw JD, Davis AT. Taurine concentrations in serum of critically injured patients and ageand sex-matched healthy control subjects. Am J Clin Nutr. 1990 Oct;52(4):657–60.

17. Boelens PG, Houdijk APJ, de Thouars HN, Teerlink T, van Engeland MIA, Haarman HJTM, et al. Plasma taurine concentrations increase after enteral glutamine supplementation in trauma patients and stressed rats. Am J Clin Nutr. 2003 Jan;77(1):250–6.

18. Vermeulen MAR, van Stijn MFM, Visser M, Lemmens SMP, Houdijk APJ, van Leeuwen PAM, et al. Taurine Concentrations Decrease in Critically Ill Patients With Shock Given Enteral Nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2015 Jan 13; 19. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med. 2001 Jul;29(7):1303–10.

20. Watson RS, Carcillo JA, Linde-Zwirble WT, Clermont G, Lidicker J, Angus DC. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Mar 1;167(5):695–701.

21. Wheeler DS, Wong HR, Zingarelli B. Pediatric Sepsis - Part I: “Children are not small adults!.” Open Inflamm J. 2011 Oct 7;4:4–15.

22. Su L, Li H, Xie A, Liu D, Rao W, Lan L, et al. Dynamic changes in amino Acid concentration profiles in patients with sepsis. PloS One. 2015;10(4):e0121933.

23. Sax HC, Hasselgren PO, Talamini MA, Edwards LL, Fischer JE. Amino acid uptake in isolated, perfused liver: effect of trauma and sepsis. J Surg Res. 1988 Jul;45(1):50–5.

24. Semmler A, Smulders Y, Struys E, Smith D, Moskau S, Blom H, et al. Methionine metabolism in an animal model of sepsis. Clin Chem Lab Med CCLM FESCC. 2008;46(10):1398–402.

25. Dever JT, Elfarra AA. The biochemical and toxicological significance of hypermethionemia: new insights and clinical relevance. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010 Nov;6(11):1333– 46.

26. Zhang Q, Raoof M, Chen Y, Sumi Y, Sursal T, Junger W, et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010 Mar 4;464(7285):104–7.

27. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/ SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. 1992. Chest. 2009 Nov;136(5 Suppl):e28.

28. Fujiwara M, Ishida Y, Nimura N, Toyama A, Kinoshita T. Postcolumn fluorometric detection system for liquid chromatographic analysis of amino and imino acids using o-phthalaldehyde/Nacetyl-L-cysteine reagent. Anal Biochem. 1987 Oct;166(1):72–8.

29. Wijnands KAP, Hoeksema MA, Meesters DM, van den Akker NMS, Molin DGM, Briedé JJ, et al. Arginase-1 deficiency regulates arginine concentrations and NOS2-mediated NO production during endotoxemia. PloS One. 2014;9(1):e86135.

30. Wijnands KAP, Castermans TMR, Hommen MPJ, Meesters DM, Poeze M. Arginine and citrulline and the immune response in sepsis. Nutrients. 2015 Mar;7(3):1426–63.

31. De Jonge WJ, Hallemeesch MM, Kwikkers KL, Ruijter JM, de Gier-de Vries C, van Roon MA, et al. Overexpression of arginase I in enterocytes of transgenic mice elicits a selective arginine deficiency and affects skin, muscle, and lymphoid development. Am J Clin Nutr. 2002 Jul;76(1):128–40.

32. Barbul A, Lazarou SA, Efron DT, Wasserkrug HL, Efron G. Arginine enhances wound healing and lymphocyte immune responses in humans. Surgery. 1990 Aug;108(2):331–6; discussion 336–7.

Μεταβολές αμινοξέων σε σήψη, sirs

244 33. Bertolini G, Iapichino G, Radrizzani D, Facchini R, Simini B, Bruzzone P, et al. Early enteral immunonutrition in patients with severe sepsis: results of an interim analysis of a randomized multicentre clinical trial. Intensive Care Med. 2003 May;29(5):834–40.

34. Heyland DK, Dhaliwal R, Drover JW, Gramlich L, Dodek P, Canadian Critical Care Clinical Practice Guidelines Committee. Canadian clinical practice guidelines for nutrition support in mechanically ventilated, critically ill adult patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2003 Oct;27(5):355–73.

35. Dhaliwal R, Cahill N, Lemieux M, Heyland DK. The Canadian critical care nutrition guidelines in 2013: an update on current recommendations and implementation strategies. Nutr Clin Pract Off Publ Am Soc Parenter Enter Nutr. 2014 Feb;29(1):29–43.

36. Jordan I, Balaguer M, Esteban ME, Cambra FJ, Felipe A, Hernández L, et al. Glutamine effects on heat shock protein 70 and interleukines 6 and 10: Randomized trial of glutamine supplementation versus standard parenteral nutrition in critically ill children. Clin Nutr Edinb Scotl. 2015 Feb 7; 37. Briassoulis G. Are early parenteral nutrition and intensive insulin therapy what critically ill children need?*. Pediatr Crit Care Med J Soc Crit Care Med World Fed Pediatr Intensive Crit Care Soc. 2014 May;15(4):371–2.

245

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

246

Δίκτυα φροντίδας - πρόνοιας παιδιών δημοτικού με προβλήματα ακοής. Βαθμός ικανοποίησης των γονέων

Aλληλογραφία Κορνάρου Ελένη Λ. Αλεξάνδρας 196, Aθήνα, 11521 e-mail: ekornarou@esdy. edu.gr Τ. 2132010383, 2132010385

Μπρεδάκη Μαρία, Κτενά Δανάη, Μπαρμπούνη Αναστασία, Κορνάρου Ελένη

Περίληψη

Εισαγωγή: Η κώφωση, ειδικά στα παιδιά αποτελεί μια δύσκολη κατάσταση που επηρεάζει γενικά ολόκληρη τη ζωή τους. Σκοπός: H διερεύνηση της αποτελεσματικότητας των δικτύων φροντίδας και πρόνοιας στα παιδιά δημοτικού με προβλήματα ακοής και η ικανοποίηση των γονέων από τα δίκτυα αυτά. Υλικό και Μέθοδος: Διενεργήθηκε έρευνα, με ανώνυμο ερωτηματολόγιο, απευθυνόμενο σε 96 γονείς παιδιών με βαριά βαρηκοΐα ή κώφωση, που φοιτούσαν σε δυο σχολεία πρωτοβάθμιας εκπαίδευσης του νομού Αττικής, κατά το διάστημα 5/2013 έως 12/2013. Η επεξεργασία και η ανάλυση πραγματοποιήθηκε με SPSS. Αποτελέσματα: Συνολικά 70 γονείς (72,9%) συμμετείχαν στην έρευνα. Ήταν μητέρες το 77,9% με μέση ηλικία 40 έτη. Αγόρια ήταν το 60% των παιδιών με πρόβλημα ακοής με μέση ηλικία 9 έτη. Φέρει ακουστικό βαρηκοΐας το 61,4% των παιδιών και το 90% παρακολουθούν ειδικά μαθήματα. Οι γονείς είναι αρκετά ικανοποιημένοι από την ενημέρωση, οικονομική ενίσχυση, συναισθηματική υποστήριξη από το σχολείο, τα άλλα τους παιδιά, τον/την σύντροφο, συγγενείς και ενήλικους κωφούς. Το σχολείο (78,6%) θεωρείται πιο υποστηρικτικό από τα επίσημα δίκτυα φροντίδας. H ικανοποίηση των γονέων από κοινωνικές υπηρεσίες και ασφαλιστικό τομέα είναι ανεπαρκής. Συμπεράσματα: Ο βαθμός ικανοποίησης των γονέων από τα δίκτυα φροντίδας είναι άμεσα εξαρτημένος από την ηλικία εντοπισμού του προβλήματος ακοής του παιδιού και το εκπαιδευτικό επίπεδο των γονέων, ενώ ανεξάρτητος της παρακολούθησης ή όχι ειδικών μαθημάτων από τα παιδιά τους - πλην λογοθεραπείας. Κρίνονται απαραίτητα η αποτελεσματικότερη παροχή κοινωνικής υποστήριξης από ανεπίσημα δίκτυα φροντίδας και η άμεση επαγγελματική τους αποκατάσταση κατά την ενηλικίωση, από επίσημα δίκτυα φροντίδας. Λέξεις κλειδιά: κωφά παιδιά, δίκτυα φροντίδας

Μπρεδάκη Μαρία Κτενά Δανάη Κορνάρου Ελένη Εθνική Σχολή Δημόσιας Υγείας Τομέας Επιδημιολογίας και Βιοστατιστικής Μπαρμπούνη Αναστασία Εθνική Σχολή Δημόσιας Υγείας Τομέας Δημόσιας Υγείας

ORIGINAL ARTICLES

247 Correspondence Kornarou Eleni Αlexandras Av. 196, Athens, 11521 e-mail: ekornarou@esdy. edu.gr Τ. +302132010383, +302132010385

Networks of primary care and welfare for deaf primary school children.

Parents’ satisfaction Bredaki Maria, Ktena Danai, Barbouni Anastasia, Kornarou Eleni

Abstract

Background: Deafness is a particularly difficult situation for children, as it affects their whole life.

Objective: Our objective was to assess the effectiveness of care and welfare networks, that are currently available to primary school children facing hearing problems and to evaluate the parents’ satisfaction from the use of these networks.

Material and Methods: We conducted our research, using anonymous questionnaires addressed to 96 parents of children with severe hearing problems or deafness. The children were chosen from two primary schools in Attica, while attending there (5/2013- 12/2013). SPSS was used for data analysis.

Results: 70 parents took part in the research (72.9%). 77.9% were mothers with mean age 40 years. 60% of the children with hearing problems were boys, with a mean age of 9 years. 61.4% of the children used hearing aid and 90% attended special courses. Parents were satisfied from informational campaignes, financial aid and emotional support from school, their other children/their partner, their family and deaf adults. School was found to be the most supporting formal care network (78.6%). Parents’ satisfaction from social services and insurance networks was ‘’inadequate’’.

Conclusions: The parents’ degree of satisfaction is directly dependent from the age when the child’s hearing problem was tracked and from the parents’ educational level; regardless of whether the children attended special courses (except for speech therapy) or not. More effective social support from non-official care networks and immediate vocational rehabilitation during adulthood from official care networks were considered necessary.

Keywords: deaf children, care-welfare networks

Εισαγωγή

Bredaki Maria Ktena Danai Kornarou Eleni National School of Public Health, Department of Epidemiology and Medical Statistics Barbouni Anastasia National School of Public Health, Department of Public Health

Η κώφωση, ειδικά στα παιδιά αποτελεί μια δύσκολη κατάσταση που επηρεάζει γενικά ολόκληρη τη ζωή τους (1). Οι αρνητικοί παράγοντες, που επηρεάζουν την αυτοεκτίμηση του παιδιού είναι η φτωχή επικοινωνία με τους γονείς, οι ανεπαρκείς δεσμοί με τη μητέρα, τα συναισθήματα δυσπιστίας λόγω της αίσθησης ανισότητας και των αρνητικών στάσεων απέναντι στα κωφά άτομα, η ελλιπής κατάκτηση της νοηματικής γλώσσας, η έλλειψη κατάλληλων προτύπων, η κοινωνική απομόνωση, η αρνητική αυτο-εικόνα η έλλειψη ισχυρής πολιτιστικής ταυτότητας και η απόρριψη από τα μέλη της οικογένειας και την κοινωνία γενικά (2,3). Οι αρνητικές αντιδράσεις από τους γονείς για την κώφωση του παιδιού, όπως και η έλλειψη κατανόησης για τους τρόπους επικοινωνίας με ένα κωφό παιδί, μπορούν να οδηγήσουν σε ακατάλληλες οικογενειακές αλληλεπιδράσεις, που συμβάλλουν στις αρνητικές αυτο-αντιλήψεις (4,5,6). Η κώφωση, από την προοπτική της επικοινωνίας, απομονώνει μέλη από την ευρύτερη κοινωνία, με συνέπεια τη γνωστική και διαπροσωπική στέρηση (7). Κατά συνέπεια, όσο νωρίτερα διαπιστωθεί η διαταραχή και αντιμετωπιστεί έγκαιρα με κατάλληλη αγωγή, τόσο τα αποτελέσματα είναι καλύτερα (4,8,9,10).

Δίκτυα πρόνοιας κωφών παιδιών

248 Σκοπός

Σκοπός της παρούσης έρευνας είναι να μελετήσει την αποτελεσματικότητα των δικτύων φροντίδας και πρόνοιας για παιδιά δημοτικού με προβλήματα ακοής και συγκεκριμένα τον βαθμό ικανοποίησης των γονέων από τα δίκτυα αυτά. Στα Δίκτυα Φροντίδας συμπεριλαμβάνονται νοσοκομεία, σχολεία, ασφαλιστικό ταμείο, παροχές υγείας πρόνοιας, ομοσπονδία κωφών, ο σύλλογος γονέων και κηδεμόνων κωφών και βαρήκοων παιδιών, γονείς, συγγενείς, κοινωνικό περιβάλλον.

Υλικό και μέθοδος

Για τη διεξαγωγή της μελέτης πραγματοποιήθηκε συλλογή στοιχείων, από τους γονείς των παιδιών χρησιμοποιώντας ως βασικό εργαλείο ανώνυμο αυτοσυμπληρούμενο ερωτηματολόγιο, το οποίο απευθυνόταν σε 96 ακούοντες γονείς παιδιών με βαριά βαρηκοΐα ή κώφωση, που κατοικούσαν στην Αθήνα. Τα παιδιά φοιτούσαν στα δύο σχολεία Πρωτοβάθμιας Εκπαίδευσης του νομού Αττικής, Ειδικά Δημοτικά Σχολεία κωφών και βαρήκοων Πεύκης και Αργυρούπολης. Η έρευνα πραγματοποιήθηκε κατά το χρονικό διάστημα Μάιο 2013 έως Δεκέμβριο 2013. Για τη μέτρηση της ικανοποίησης των ακουόντων γονέων, οι οποίοι έλαβαν μέρος στην έρευνα, χρησιμοποιήθηκε κλίμακα μέτρησης από “1” έως “5”, θεωρώντας το νούμερο ένα ως πολύ ικανοποιημένος/η και το πέντε ως καθόλου ικανοποιημένος/η. Διερευνήθηκαν οι παράμετροι: 1. Δημογραφικά στοιχεία γονέων παιδιών με πρόβλημα ακοής, όπως ηλικία, φύλο, οικογενειακή κατάσταση, ύπαρξη αδελφών, μορφωτικό επίπεδο, τόπος διαμονής, επαγγελματική κατάσταση.

2. Δημογραφικά δεδομένα βαρήκοων/κωφών παιδιών δημοτικού (ηλικία, φύλο, εκπαιδευτικό επίπεδο).

3. Καθορισμός στοιχείων που αφορούν στην αναπηρία των παιδιών, όπως βαθμός απώλειας ακοής, ηλικία υποψίας και διάγνωσης, επιλεγμένη θεραπευτική παρέμβαση και ηλικία στην οποία επιτεύχθηκε αυτή.

4. Εκπαιδευτικά ζητήματα, όπως επιλογή ειδικού ή κανονικού σχολείου, τα χρόνια παρατεταμένης φοίτησης, η ανάλογη επιμόρφωση ή μη των εκπαιδευτικών σε ειδικά σχολεία.

5. Καταγραφή και αξιολόγηση τυπικών και μη κοινωνικών δικτύων φροντίδας για βαρήκοα ή κωφά παιδιά δημοτικού και τις οικογένειές τους στην περιοχή της Αττικής.

6. Ανίχνευση ποσοστού ικανοποίησης ακουόντων γονέων, που έχουν παιδί με βαρηκοΐα ή κώφωση, όσον αφορά στην υποστήριξη που παρέχεται, από τυπικά και άτυπα Δίκτυα Φροντίδας.

Αποτελέσματα Δημογραφικά στοιχεία Στην έρευνα έλαβαν μέρος 70 γονείς-κηδεμόνες παιδιών με απώλεια ακοής (72,9%). Από αυτούς το 77,9% είναι μητέρες και το 22,1% είναι πατέρες. Ο μέσος όρος ηλικίας των γονέων είναι 40,75 έτη, με τυπική απόκλιση 7,14 έτη. Ο μικρότερος σε ηλικία γονέας είναι 30 και ο μεγαλύτερος 56 ετών. Έγγαμοι είναι 66,7% των γονέων, 21,7% διαζευγμένοι, 5,8% χήροι και 5,8% έχει διαφορετική οικογενειακή κατάσταση. Από τους γονείς το 52,9% έχει δύο παιδιά, 24,3% ένα, 18,6% τρία και 4,3% πέντε παιδιά. Έχει φοιτήσει στη μέση εκπαίδευση το 55,7% των γονέων, 18,6% έχει ανώτερη εκπαίδευση, 15,7% βασική εκπαίδευση και 10% διαφορετικού επιπέδου εκπαίδευση (κολέγιο, ΙΕΚ). Από τους γονείς, 48,6% είναι άνεργοι, 32,9% έχουν πλήρη απασχόληση, 12,9% μερική απασχόληση και 1,4% είναι συνταξιούχοι. (Πίνακας 1) Από τα παιδιά που είχαν πρόβλημα ακοής, 60,0% είναι αγόρια και 40,0% κορίτσια. Από τα παιδιά, 49,3% έχει σοβαρό πρόβλημα βαρηκοΐας, 33,3% εμφανές πρόβλημα βαρηκοΐας και 17,5% κώφωση. Από τα παιδιά 61,4% έχει ακουστικό βαρηκοΐας, 35,7% κοχλιακό εμφύτευμα και 2,9% τίποτα από τα παραπάνω (Πίνακας 2).

249 Πίνακας 1: Δημογραφικά χαρακτηριστικά γονέων - παιδιών με προβλήματα ακοής Κύρια χαρακτηριστικά γονέων

Αριθμός

(%)

Ερωτώμενη μητέρα

53

77,9

Μέση ηλικία

70

40,8

Έγγαμος

46

66,7

Δύο παιδιά

37

52,9

Λύκειο

39

55,7

Άνεργος

34

48,6

Πλήρη απασχόληση

23

32,9

Πίνακας 2: Χαρακτηριστικά παιδιών με πρόβλημα ακοής Κύρια χαρακτηριστικά παιδιών

Αριθμός

(%)

42

60,0

1. Σοβαρό πρόβλημα βαρηκοΐας

31

49,2

2. Εμφανές πρόβλημα βαρηκοΐας

21

33,3

1. Ακουστικό

43

61,4

2. Κοχλιακό εμφύτευμα

25

35,7

Αγόρι Βαθμός Απώλειας Ακοής:

Βοηθήματα ακοής

Επιπλέον από τα 25 παιδιά που έχουν κοχλιακό εμφύτευμα, 22 υποβλήθηκαν σε επέμβαση σε δημόσιο νοσοκομείο και 3 σε ιδιωτικό. Τα παιδιά που έκαναν επέμβαση σε δημόσιο νοσοκομείο είχαν χρόνο αναμονής 15,3 μέρες και τυπική απόκλιση ίση με 15 ημέρες. Ο μικρότερος χρόνος αναμονής ήταν 0 μέρες και ο μεγαλύτερος 48 ημέρες. Ακόμα τα παιδιά που έκαναν επέμβαση σε ιδιωτικό νοσοκομείο είχαν μέσο χρόνο αναμονής 1,3 ημέρα με τυπική απόκλιση 1,2 ημέρες. Ο μικρότερος χρόνος αναμονής ήταν 0 ημέρες και ο μεγαλύτερος 2 ημέρες. Ο μέσος όρος ηλικίας των παιδιών είναι ίσος με 9,15 έτη και τυπική απόκλιση ίση με 3,23 έτη. Το μικρότερο σε ηλικία παιδί είναι 4 ετών και το μεγαλύτερο 15. Ακόμα, ο μέσος όρος ηλικίας στην οποία οι γονείς υποψιάστηκαν την απώλεια ακοής ήταν οι 14,93 μήνες και τυπική απόκλιση ίση με 19,59 μήνες. Το μικρότερο ήταν νεογέννητο και το μεγαλύτερο ήταν 96 μηνών. Επίσης, ο μέσος όρος ηλικίας στην οποία διαγνώστηκε η απώλεια ακοής ήταν 17,43 μήνες και τυπική απόκλιση ίση με 20,58 μήνες. Τέλος, για τα παιδιά που έχουν κοχλιακό εμφύτευμα η μέση ηλικία κατά την οποία έγινε η επέμβαση στα παιδιά ήταν 33,12 μήνες με τυπική απόκλιση ίση με 22,32 μήνες. Το μικρότερο ήταν 4 και το μεγαλύτερο 72 μηνών. Το σύνολο των παιδιών μέχρι σήμερα παρακολουθεί ή έχει παρακολουθήσει μαθήματα σε ειδικό σχολείο κωφών & βαρήκοων. Επιπλέον, το σύνολο των παιδιών δεν έχει παρακολουθήσει κάποιο εκπαιδευτικό σεμινάριο και 15,7% παρακολουθεί ή έχει παρακολουθήσει μαθήματα σε σχολείο ακουόντων.

Δίκτυα πρόνοιας κωφών παιδιών

250 Από τα παιδιά, 91,3% έχει παρακολουθήσει μαθήματα λογοθεραπείας, 40,6% μαθήματα εργοθεραπείας, 23,2% μαθήματα ειδικής αγωγής, 11,6% όλα τα παραπάνω και 1,4% κανένα από τα παραπάνω. (Πίνακας 3) Πίνακας 3: Μαθήματα ειδικής εκπαίδευσης παιδιών με προβλήματα ακοής Όχι

Ναι

Είδος Μαθημάτων Ν

%

Ν

%

Μαθήματα Λογοθεραπείας

6

8,7%

63

91,3%

Μαθήματα Εργοθεραπείας

41

59,4%

28

40,6%

Μαθήματα Ειδικής Αγωγής

53

76,8%

16

23,2%

Όλα τα παραπάνω

61

88,4%

8

11,6%

Κανένα από τα παραπάνω

68

98,6%

1

1,4%

Από τα παιδιά, 34,3% δεν συμμετέχουν σε εκπαιδευτικά προγράμματα. Για το 58,3% των παιδιών αυτών ο λόγος μη συμμετοχής τους είναι η έλλειψη δυνατότητας μεταφοράς προς και από τον τόπο του εκπαιδευτικού προγράμματος, 20,8% η έλλειψη διαθέσιμων προγραμμάτων ή θέσεων, 12,5% οι γονείς δεν θεωρούν σημαντικά τα υπάρχοντα εκπαιδευτικά προγράμματα και 8,3% άλλοι λόγοι. Από τα παιδιά 90,0% παρακολουθεί μαθήματα. Για 65,1% των παιδιών ο φορέας οικονομικής κάλυψης είναι το ταμείο στο οποίο είναι ασφαλισμένο το παιδί, η κάλυψη όμως αυτή είναι μερική και όχι ολική, μόνο 3,2% είναι ολική, 15,9% των παιδιών καλύπτεται με έξοδα της οικογένειάς του και 15,9% μέσω διαφορετικών πηγών. Βαθμός ικανοποίησης γονέων από δίκτυα κοινωνικής υποστήριξης Παρουσιάζεται ο βαθμός ικανοποίησης γονέων-κηδεμόνων ως προς τους τομείς ενημέρωσης, οικονομικής και συναισθηματικής υποστήριξης. Για τη μέτρηση του βαθμού ικανοποίησης χρησιμοποιήθηκε κλίμακα. Η κλίμακα ικανοποίησης ήταν: 1= Πολύ ικανοποιημένος, 2= Ικανοποιημένος, 3= ουδέτερος, 4= λίγο ικανοποιημένος, 5= καθόλου ικανοποιημένος. Οι γονείς των παιδιών με προβλήματα ακοής είναι αρκετά ικανοποιημένοι από την ενημέρωση που έχουν λάβει για τα κωφά και βαρήκοα παιδιά από το σχολείο και τα άλλα τους παιδιά. Ακόμα είναι λιγότερο ικανοποιημένοι έως και ουδέτεροι από συγγενείς, σύλλογο γονέων κωφών & βαρήκοων παιδιών, γενικότερο κοινωνικό περιβάλλον, σύντροφο, ενήλικους κωφούς και ομοσπονδία κωφών. Είναι λιγότερο ικανοποιημένοι από το νοσοκομείο και δεν είναι ικανοποιημένοι από κοινωνικές υπηρεσίες και ασφαλιστικά ταμεία. (Πίνακας 4) Οι γονείς των παιδιών είναι αρκετά ικανοποιημένοι από την οικονομική ενίσχυση που έχουν λάβει για τα κωφά και βαρήκοα παιδιά από τον/την σύζυγο και ουδέτεροι από τα άλλα τους παιδιά και συγγενείς. Ακόμα εμφανίζουν μέτρια ικανοποίηση από το σχολείο. Δεν εμφανίζονται ικανοποιημένοι από κοινωνικές υπηρεσίες, ασφαλιστικά ταμεία, σύλλογο γονέων και κηδεμόνων και γενικότερο κοινωνικό περιβάλλον, ενώ δεν είναι ικανοποιημένοι και από νοσοκομείο και ομοσπονδία κωφών. (Πίνακας 4) Οι γονείς των παιδιών είναι αρκετά ικανοποιημένοι από τη συναισθηματική υποστήριξη που έχουν λάβει από σχολείο, άλλα παιδιά τους, συγγενείς και σύζυγο. Ακόμα εμφανίζουν μέτρια ικανοποίηση από τον σύλλογο γονέων και κηδεμόνων, τους ενήλικους κωφούς και γενικότερο κοινωνικό περιβάλλον, ενώ είναι λιγότερο ικανοποιημένοι και ουδέτεροι από ομοσπονδία κωφών. Τέλος, δεν είναι καθόλου ικανοποιημένοι από κοινωνικές υπηρεσίες και ασφαλιστικά ταμεία. (Πίνακας 4)

251 Πίνακας 4: Βαθμός ικανοποίησης * των γονέων από την ενημέρωση, οικονομική και συναισθηματική υποστήριξη που έχουν λάβει για τα κωφά και βαρήκοα παιδιά Ενημέρωση

Οικονομική Ενίσχυση

Συναισθηματική Υποστήριξη

Υποστηρικτικές Δομές / Άτομα

N

Μέση τιμή

N

Μέση τιμή

N

Μέση τιμή

Νοσοκομείο

61

3,34

50

3,88

50

3,96

Σχολείο

64

1,34

37

2,78

55

1,38

Κοινωνικές Υπηρεσίες (π.χ. πρόνοια)

61

4,08

52

3,42

50

4,58

Ασφαλιστικά ταμεία

55

3,91

50

3,40

46

4,28

Σύλλογος γονέων κωφών & βαρήκοων παιδιών

54

2,57

39

3,15

43

2,63

Ομοσπονδία Κωφών

47

3,09

38

3,61

38

3,24

Ο/Η σύζυγος

50

2,12

48

1,58

46

1,78

Τα άλλα μου παιδιά

33

1,79

23

2,22

28

1,43

Συγγενείς (π.χ. παππούς-γιαγιά)

51

2,57

46

2,20

48

1,90

Ενήλικες κωφοί

35

2,54

28

3,21

30

2,67

Γενικότερο κοινωνικό περιβάλλον (π.χ φίλοι-γείτονες)

51

2,80

39

3,44

46

2,48

*ΚΛΙΜΑΚΑ ΙΚΑΝΟΠΟΙΗΣΗΣ: 1= Πολύ ικανοποιημένος, 2= Ικανοποιημένος, 3= ουδέτερος, 4= λίγο ικανοποιημένος, 5= καθόλου ικανοποιημένος

Οι γονείς είναι σε μέτριο επίπεδο ικανοποιημένοι συνολικά ως προς τη συναισθηματική, ενημερωτική και οικονομική υποστήριξη που έχουν λάβει για τα κωφά και βαρήκοα παιδιά. (Πίνακας 5) Πίνακας 5: Συνολικός Βαθμός ικανοποίησης* των γονέων παιδιών με προβλήματα ακοής ως προς την ενημέρωση, οικονομική και συναισθηματική υποστήριξη που έχουν λάβει για τα κωφά και βαρήκοα παιδιά τους. Συνολικός βαθμός ικανοποίησης - δυσαρέσκειας γονέων παιδιών με προβλήματα ακοής από ενημέρωση, οικονομική ενίσχυση, συναισθηματική υποστήριξη Αριθμός ατόμων (Ν)

Μέση τιμή βαθμού ικανοποίησης

Τυπική απόκλιση

Ικανοποίηση από ενημέρωση

20

31,4

7,61163

Ικανοποίηση από οικονομική ενίσχυση

16

32,93

9,20484

Ικανοποίηση από συναισθ. υποστήριξη

18

29,66

5,73944

Είδος Ικανοποίησης

*ΚΛΙΜΑΚΑ ΙΚΑΝΟΠΟΙΗΣΗΣ: 1= Πολύ ικανοποιημένος, 2= Ικανοποιημένος, 3= ουδέτερος, 4= λίγο ικανοποιημένος, 5= καθόλου ικανοποιημένος

Δίκτυα πρόνοιας κωφών παιδιών

252 Θεωρεί το 78,6% των γονέων πιο υποστηρικτικό για την οικογένεια και το παιδί τους το σχολείο από τα επίσημα δίκτυα φροντίδας, 8,6% το σύλλογο γονέων & βαρήκοων παιδιών, 77,1% την ομοσπονδία, 2,9% το υπουργείο και 2,9% τα ασφαλιστικά ταμεία. (Πίνακας 6) Πίνακας 6: Ποιο από τα Επίσημα Δίκτυα Φροντίδας θεωρείτε πιο υποστηρικτικό για την οικογένεια και το παιδί σας με απώλεια ακοής; Επίσημα Δίκτυα Φροντίδας

Συχνότητα

Ποσοστό (%)

Σχολείο

55

78,6

Σύλλογος γονέων Κωφών και Βαρήκοων παιδιών

6

8,6

Ομοσπονδία Κωφών

5

7,1

Υπουργείο Υγείας

2

2,9

Ασφαλιστικά ταμεία

2

2,9

Σύνολο

70

100,0

Θεωρεί το 57,1% των γονέων πιο υποστηρικτικό για την οικογένεια και το παιδί τους, τον/ την σύζυγο-τα άλλα παιδιά της οικογένειας, από τα ανεπίσημα δίκτυα φροντίδας, 27,1% τους συγγενείς, 7,1% τους φίλους, 5,7% άλλους γονείς παιδιών με απώλεια ακοής και 2,9% τους ενήλικους κωφούς. (Πίνακας 7) Πίνακας 7: Ποιο από τα Ανεπίσημα Δίκτυα Φροντίδας θεωρείτε πιο υποστηρικτικό για την οικογένεια και το παιδί σας με απώλεια ακοής; Ανεπίσημα Δίκτυα Φροντίδας

Συχνότητα

Ποσοστό (%)

Ο/Η σύζυγος- τα άλλα παιδιά της οικογένειας

40

57,1

Φίλοι-Γείτονες

5

7,1

Συγγενείς- Παππούδες/Γιαγιάδες

19

27,1

Άλλοι γονείς παιδιών με απώλεια ακοής

4

5,7

Ενήλικες κωφοί

2

2,9

Σύνολο

70

100,0

Ο βαθμός ικανοποίησης ελέγχθηκε με την ανάλυση διακύμανσης για πιθανές διαφοροποιήσεις, ανάλογα των ιδιαίτερων χαρακτηριστικών των γονέων, αφού προηγουμένως ελέγχθηκαν οι κατανομές του βαθμού ικανοποίησης για την κανονικότητά τους, που βρέθηκαν να κατανέμονται κανονικά. Παρατηρούμε ότι υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο φύλων για τους γονείς, ως προς τον βαθμό ικανοποίησης από την ενημέρωσηp=0.06, οικονομική ενίσχυση p=0.004 και συναισθηματική υποστήριξη που λαμβάνουνp=0.015. Σε όλες τις περιπτώσεις οι μητέρες είναι περισσότερο ικανοποιημένες, έναντι των πατεράδων.

253 Δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση στον βαθμό ικανοποίησης των έγγαμων έναντι των διαζευγμένων γονέων ως προς την ενημέρωση (p=0.111), τη συναισθηματική (p=0.36) και οικονομική ενίσχυση που λαμβάνουν (p=0,49). Υπάρχει όμως διαφοροποίηση ως προς την οικονομική ενίσχυση (p=0.02) ανάλογα του επιπέδου εκπαίδευσης (p=0.02) και ενημέρωση που λαμβάνουν (p=0.01), αλλά δεν διαφοροποιούνται ως προς τη συναισθηματική υποστήριξη (p=0.114). Όσοι έχουν βασική εκπαίδευση είναι περισσότερο ικανοποιημένοι έναντι των άλλων εκπαιδευτικών κατηγοριών. Δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση στον βαθμό ικανοποίησης μεταξύ των επαγγελματικών κατηγοριών γονέων με παιδιά με πρόβλημα ακοής ως προς την ενημέρωση(p=0.64), τη συναισθηματική υποστήριξη (p=0.48) και οικονομική ενίσχυση που λαμβάνουν (p=0,54 ). Δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση στον βαθμό ικανοποίησης του Ειδικού Δημοτικού Σχολείου Πεύκης έναντι της Αργυρούπολης ως προς την ενημέρωση (p=0.49), συναισθηματική υποστήριξη (p=0.609) και οικονομική υποστήριξη που λαμβάνουν (p=0.54). Προτάσεις γονέων για παροχή κοινωνικής υποστήριξης σε γονείς παιδιών με προβλήματα ακοής Παρουσιάζονται οι προτάσεις των γονέων - κηδεμόνων με παιδιά με προβλήματα ακοής για την παροχή κοινωνικής υποστήριξης. Από τους γονείς το 57,6% θεωρεί πως η αποτελεσματικότερη παροχή κοινωνικής υποστήριξης από τα επίσημα δίκτυα φροντίδας μπορεί να επιτευχθεί με καλύτερη δημόσια σχολική εκπαίδευση και διοργάνωση περισσότερων εκπαιδευτικών προγραμμάτων, 68,2% με άμεση επαγγελματική αποκατάσταση των ατόμων με προβλήματα ακοής, κατά την ενηλικίωση και 18,6% με άλλους τρόπους (καλύτερη ενημέρωση των γονέων, που υποβάλλον τα παιδιά τους σε επέμβαση κοχλιακού εμφυτεύματος, οικονομική βοήθεια, οργάνωση πρωτοβουλιών στα γενικά σχολεία για την άρση του ρατσισμού, επαναλειτουργία του ιδρύματος κωφών, καλύτερα προγράμματα παρέμβασης). Από τους γονείς, το 60,7% θεωρεί πως η αποτελεσματικότερη παροχή κοινωνικής υποστήριξης από τα ανεπίσημα δίκτυα φροντίδας μπορεί να επιτευχθεί είτε με περισσότερη εξωσχολική επαφή και συναναστροφή των παιδιών με προβλήματα ακοής με άλλα παιδιά που έχουν αντίστοιχο πρόβλημα ακοής ή με περισσότερη ενημέρωση του οικογενειακού περίγυρου για την αντιμετώπιση και κατανόηση των διαφόρων προβλημάτων που προκύπτουν. Αναφέρει το 10% με άλλους τρόπους όπως ψυχολογική υποστήριξη, θεραπευτικές παρεμβάσεις.

Συζήτηση

Αναφορικά με την εκπαίδευση των παιδιών με προβλήματα ακοής η παρούσα έρευνα έδειξε ότι μέχρι σήμερα το σύνολο των παιδιών παρακολουθεί ή έχει παρακολουθήσει μαθήματα σε ειδικό σχολείο κωφών & βαρήκοων δωρεάν ή σε ειδικές τάξεις που λειτουργούν μέσα στα κοινά σχολεία. Τα περισσότερα παιδιά έχουν παρακολουθήσει μαθήματα λογοθεραπείας, εργοθεραπείας, ειδικής αγωγής. Σύμφωνα με βιβλιογραφική ανασκόπηση, τα άτομα με ειδικές ανάγκες έχουν δικαίωμα εκπαίδευσης, τεχνικής κατάρτισης και αποκατάστασης, βοήθειας, συμβουλευτικών υπηρεσιών, υπηρεσιών εύρεσης εργασίας που θα τους βοηθήσουν να αναπτύξουν τις δυνατότητές τους στο μέγιστο, ώστε να εξασφαλισθεί η ενσωμάτωση στη ζωή της κοινότητας. Όσον αφορά στον βαθμό ικανοποίησης των γονέων από τα δίκτυα κοινωνικής υποστήριξης βρέθηκε ότι οι γονείς είναι αρκετά ικανοποιημένοι από την ενημέρωση που έχουν λάβει για τα κωφά και βαρήκοα παιδιά από το σχολείο, τα άλλα τους παιδιά, τον/την σύντροφο και τους ενήλικους κωφούς. Ως προς τον βαθμό ικανοποίησης των γονέων από την παρεχόμενη οικονομική βοήθεια βρέθηκε ότι οι γονείς είναι αρκετά ικανοποιημένοι από σύζυγο, τα άλλα τους παιδιά και συγγενείς. Είναι σημαντικό να σημειώσουμε ότι οι γονείς είναι ελάχιστα ικανοποιημένοι από τις κοινωνικές και άλλες υπηρεσίες φροντίδας εξαιτίας της μείωσης ή και αφαίρεσης των επιδομάτων πρόνοιας λόγω τις οικονομικής κρίσης. Στον τομέα της συναισθηματικής υποστήριξης βρέθηκε ότι οι γονείς είναι αρκετά ικανοποιημένοι από το σχολείο, τα άλλα παιδιά τους, συγγενείς και σύζυγο.

Δίκτυα πρόνοιας κωφών παιδιών

254 Από τα επίσημα δίκτυα φροντίδας οι περισσότεροι γονείς θεωρούν πιο υποστηρικτικό για την οικογένεια και το παιδί τους το σχολείο, ακολουθεί ο σύλλογος γονέων & βαρήκοων παιδιών, ομοσπονδία κωφών, υπουργείο και τελευταία έρχονται τα ασφαλιστικά ταμεία. Από τα ανεπίσημα δίκτυα φροντίδας οι περισσότεροι γονείς θεωρούν πιο υποστηρικτικό για την οικογένεια και το παιδί τον/την σύζυγο-τα άλλα παιδιά της οικογένειας, συγγενείς, φίλους, άλλους γονείς παιδιών με απώλεια ακοής και ενήλικους κωφούς. Βρέθηκε ότι η ηλικία διάγνωσης απώλειας ακοής ή βαριάς βαρηκοΐας των παιδιών επηρεάζει το επίπεδο ικανοποίησης των γονέων από την υποστήριξη που τους παρέχεται από τυπικά και άτυπα δίκτυα φροντίδας. Επίσης, η ικανοποίηση των γονέων από τα δίκτυα κοινωνικής φροντίδας (επίσημα & ανεπίσημα) σχετίζεται με το εκπαιδευτικό τους επίπεδο. Γενικά συμπεραίνεται ότι οι γονείς των παιδιών δεν είναι απόλυτα ικανοποιημένοι, τόσο από τα άτυπα όσο και από τα τυπικά δίκτυα κοινωνικής φροντίδας. Σε παρόμοια έρευνα των Παπάνη και Παλαιολόγου (1999), γονείς κωφών ατόμων από αγροτικές (Λέσβος - Κρήτη) και αστικές περιοχές (Αθήνα - Θεσσαλονίκη), που είτε είχαν λάβει είτε όχι κάποιας μορφής εκπαίδευση συμπλήρωσαν την κλίμακα προσαρμογής των Hightower και Cowen (1984). Η κλίμακα αποτελούνταν από 18 ερωτήσεις (items) με μορφή ερωτημάτων, στα οποία καλούνται να απαντήσουν οι γονείς του κωφού ατόμου. Τα ερωτήματα αναφέρονται στις τρεις βασικές διαστάσεις της προσαρμογής του ατόμου, δηλαδή τη μαθησιακή, συναισθηματική και κοινωνική.

Συμπεράσματα

Ο φορέας οικονομικής κάλυψης των μαθημάτων για το 90% των παιδιών με πρόβλημα ακοής είναι: για το 65,1% των παιδιών το ασφαλιστικό ταμείο, η κάλυψη όμως αυτή είναι μερική και όχι ολική, μόνο για 3,2% είναι ολική, 15,9% των παιδιών καλύπτεται με έξοδα της οικογένειάς του και 15,1% μέσω διαφορετικών πηγών. Όσον αφορά στον βαθμό ικανοποίησης των γονέων από τα δίκτυα κοινωνικής υποστήριξης, βρέθηκε ότι οι γονείς των παιδιών είναι αρκετά ικανοποιημένοι από την ενημέρωση που έχουν λάβει για τα κωφά και βαρήκοα παιδιά από το σχολείο, τα άλλα τους παιδιά, τον/την σύντροφο και ενήλικους κωφούς. Ακόμα είναι λιγότερο ικανοποιημένοι από τους συγγενείς, σύλλογο γονέων κωφών & βαρήκοων παιδιών, γενικότερο κοινωνικό περιβάλλον και ομοσπονδία κωφών. Είναι λιγότερο ικανοποιημένοι από τα νοσοκομεία και δεν είναι ικανοποιημένοι από κοινωνικές υπηρεσίες και ασφαλιστικά ταμεία. Ως προς τον βαθμό ικανοποίησης των γονέων από την παρεχόμενη οικονομική βοήθεια βρέθηκε ότι οι γονείς των παιδιών είναι αρκετά ικανοποιημένοι από σύζυγο, τα άλλα τους παιδιά και συγγενείς. Εμφανίζουν μέτρια ικανοποίηση από το σχολείο. Εμφανίζονται μη ικανοποιημένοι από κοινωνικές υπηρεσίες, ασφαλιστικά ταμεία, σύλλογο γονέων και κηδεμόνων και το γενικότερο κοινωνικό περιβάλλον, ενώ δεν είναι ικανοποιημένοι από νοσοκομεία και ομοσπονδία κωφών. Στον τομέα της συναισθηματικής υποστήριξης βρέθηκε ότι οι γονείς των παιδιών είναι αρκετά ικανοποιημένοι από τη συναισθηματική υποστήριξη που έχουν λάβει από σχολείο, άλλα παιδιά τους, συγγενείς και σύζυγο. Εμφανίζουν μέτρια ικανοποίηση από σύλλογο γονέων και κηδεμόνων, ενήλικους κωφούς και γενικότερο κοινωνικό περιβάλλον, ενώ δεν είναι ικανοποιημένοι από ομοσπονδία κωφών, κοινωνικές υπηρεσίες και ασφαλιστικά ταμεία. Ο βαθμός ικανοποίησης των γονέων, είναι άμεσα εξαρτημένος από την ηλικία εντοπισμού του προβλήματος ακοής και την εκπαίδευσή τους, ενώ ανεξάρτητος της παρακολούθησης ή όχι ειδικών μαθημάτων από τα παιδιά τους - πλην λογοθεραπείας. Η αποτελεσματικότερη παροχή κοινωνικής υποστήριξης από τα ανεπίσημα δίκτυα φροντίδας, καθώς και η άμεση επαγγελματική τους αποκατάσταση κατά την ενηλικίωση από τα επίσημα δίκτυα φροντίδας κρίνονται απαραίτητα.

Προτάσεις

1. Ένταξη ειδικά καταρτισμένου προσωπικού, όπως λογοθεραπευτές, εργοθεραπευτές, ειδικοί παιδαγωγοί κ.α. σε δημόσια, ιδιωτικά και ειδικά σχολεία κωφών και βαρήκοων. Ουσιαστική

255 βοήθεια και καθοδήγηση από περισσότερα έμπειρα άτομα, τα οποία θα τους κατευθύνουν στη λήψη σωστών αποφάσεων για τη μετέπειτα εξέλιξη των παιδιών με προβλήματα ακοής.

2. Συμμετοχή σε προγράμματα Πρώιμης Παρέμβασης, έτσι ώστε να δημιουργούνται ευκαιρίες ομαδικών συναντήσεων, καθώς αυτό μπορεί να βοηθήσει πολλές οικογένειες που έχουν κωφό παιδί. Οι γονείς στην όλη διαδικασία πρέπει να αναλαμβάνουν ρόλο “συν-θεραπευτή”.

3. Δημιουργία κατάλληλων προϋποθέσεων με σκοπό τη σταθερή επαγγελματική αποκατάσταση των παιδιών, την αυτοδύναμη διαχείριση του εαυτού τους τη δυνατότητα δημιουργίας οικογένειας.

4. Οργάνωση ειδικών εξωσχολικών δραστηριοτήτων για τα παιδιά, όπως αθλητικές δραστηριότητες, τεχνικές (κηπουρική, κεραμική, ζωγραφική κ.α.) με σκοπό τη βέλτιστη εκπαιδευτική τους κατάρτιση και τη βοήθεια μέσω αυτών απόκτησης κατάλληλων εφοδίων για το μέλλον τους.

Βιβλιογραφία

1. Κρουσταλάκης Γ. (1998) Παιδιά με ιδιαίτερες ανάγκες στην οικογένεια και το σχολείο – Ψυχοπαιδαγωγική παρέμβαση. Αθήνα: αυτοέκδοση 2. Bat-ChavaY (2000) Diversity of deaf identities. American Annals of the Deaf 145:420-428.

3. Northern J. L., & Downs, M. P. (1978). Hearing in children (2nd Ed.). Baltimore: Williams & Wilkins.

4. Clymer E. (1995). The psychology of deafness: Enhancing self – concept in the deaf and hearing impraired. Family Therapy, 22, 113-120.

5. Jambor E., Elliott M. (2005). Self-esteem and Coping Strategies among Deaf Students, journal of Deaf Studiesand Deaf Education, 10, 63-81.

6. Triantis H.,C. (1996). The psychological measurement of cultural syndromes. American Psychologist, 51, 407-413.

7. Schlesinger H.S. (2000). A developmental model applied to problems of deafness. Journal of Deaf Studies and Deaf Education, 5 (4), 349-361.

8. Emerton R. G. (1996). Marginality, biculturalism, and social identity of deaf people. In. I. Parasnis (Ed)., Cultural and language diversity and the deaf experience (pp. 136-145). Cambridge: CambridgeUniversityPress.

9. Καμπουράκος Κ. (2003), Εκπαίδευση και επαγγελματική αποκατάσταση των κωφών στην Αθήνα, Ηράκλειο Κρήτης.

10. Κουρμπέτης Β. και Χατζοπούλου Μ. (2013). Περίληψη Οδηγού Επιμόρφωσης Κωφών, στο http://prosvasi.uoa.gr

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

256

Απουσία υποτροπών και αποτελεσματική πρόληψη επιπλοκών της δευτεροπαθούς αιμοσιδήρωσης με τη χρήση του deferasirox στις κακοήθειες της παιδικής ηλικίας

Aλληλογραφία Μοσχόβη Μαρία Α’ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Ογκολογική Μονάδα Παίδων “ΜΑΡΙΑΝΝΑ Β ΒΑΡΔΙΝΟΓΙΑΝΝΗΕΛΠΙΔΑ”, Νοσοκομείο Παίδων “Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ”, Αθήνα e-mail: mmoschov@med. uoa.gr Τ. 2107452132

Μιχαέλα Νικολάου, Γιούλη Κτενά, Αρχοντής Ζαμπογιάννης, Αναστασία Αθανασιάδου, Σπύρος Βλαχόπουλος, Γεώργιος Λάμπρου, Μαρία Αδαμάκη, Μαρία Μοσχόβη

Περίληψη

Εισαγωγή: Η δευτεροπαθής αιμοσιδήρωση παρατηρείται συχνά σε παιδιά με νεοπλασματικό νόσημα λόγω των πολλαπλών μεταγγίσεων αίματος κατά τη χημειοθεραπεία. Το αυξημένο φορτίο σιδήρου έχει δυσμενείς επιδράσεις στα όργανα που εναποτίθεται, αλλά η αποσιδήρωση λόγω της κινητοποίησης σιδήρου ενδέχεται να προκαλέσει υποτροπή της νόσου, γιατί τα νεοπλασματικά κύτταρα χρησιμοποιούν το σίδηρο στον πολλαπλασιασμό τους. Σκοπός: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του χηλικού παράγοντα αποσιδήρωσης deferasirox, σε παιδιά με κακοήθεια. Μέθοδος: Μελετήθηκαν 252 ασθενείς με νεοπλασματικό νόσημα σε ύφεση. Στους 53 χορηγήθηκε Deferasirox βάσει κριτηρίων για δευτεροπαθή αιμοσιδήρωση. Μαγνητική τομογραφία με ειδικό λογισμικό για την αξιολόγηση της ηπατικής και καρδιακής υπερφόρτωσης σιδήρου καθώς και οφθαλμολογικός-ακουολογικός έλεγχος έγινε πριν την έναρξη θεραπείας. Έλεγχος φερριτίνης, νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας έγινε πριν την έναρξη θεραπείας και ακολούθως σε τακτά διαστήματα. Το deferasirox χορηγήθηκε κατά μέσο όρο για 8 μήνες (SD:4,6. Εύρος:0.4-19.2). Αποτελέσματα: Δύο παιδιά παρουσίασαν δερματικό εξάνθημα, ένα γαστρεντερικές διαταραχές, και ένα πλήρως αναστρέψιμη οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Ο μέσος μηνιαίος ρυθμός μείωσης των επιπέδων φερριτίνης ήταν -10,8 mg/L, πριν την έναρξη θεραπείας (p=0,02), και -92,8 mg/L κατά τη διάρκεια της θεραπείας (p<0,001). Η διαφορά στον μηνιαίο ρυθμό μείωσης των επιπέδων φερριτίνης πριν και μετά την έναρξη θεραπείας ήταν -82 mg/L (p<0,001). Δεν σημειώθηκε υποτροπή νόσου σε κανέναν ασθενή. Οι ασθενείς παρέμειναν σε παρακολούθηση τρία χρόνια μετά τη διακοπή του deferasirox. Συμπέρασμα: 1) Δεν σημειώθηκαν υποτροπές της νόσου. 2) Το deferasirox ήταν αποτελεσματικό στη μείωση του φορτίου σιδήρου και την πρόληψη επιπλοκών από δευτεροπαθή αιμοσιδήρωση.

3) Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες και πλήρως αναστρέψιμες. Λέξεις κλειδιά: δευτεροπαθής αιμοσιδήρωση, αποσιδήρωση, δεφερασιρόξη, επιπλοκές, υποτροπή, παιδιά με κακοήθεια

Μιχαέλα Νικολάου Γιούλη Κτενά Αρχοντής Ζαμπογιάννης Αναστασία Αθανασιάδου Σπύρος Βλαχόπουλος Γεώργιος Λάμπρου Μαρία Αδαμάκη Μαρία Μοσχόβη Μονάδα ΑιματολογίαςΟγκολογίας, Α΄Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Ογκολογική Μονάδα Παίδων “ΜΑΡΙΑΝΝΑ Β ΒΑΡΔΙΝΟΓΙΑΝΝΗΕΛΠΙΔΑ”, Νοσοκομείο Παίδων “Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ”

ORIGINAL ARTICLES

257 Correspondence Moschovi Maria “Aghia Sofia” Children’s Hospital HematologyOncology Unit, First Department of Pediatrics, University of Athens, “Aghia Sofia” Children’s Hospital, Athens e-mail: mmoschov@med. uoa.gr Τ. +302107452132

Νο relapse and effective prevention of complications of secondary hemosiderosis with iron chelation with deferasirox in childhood malignancies Μicaela Nicolaou, Yiouli P. Ktena, Archontis Zampogiannis, Anastasia Athanasiadou, Spiros Vlahopoulos, George Lambrou, Maria Adamaki, Maria Moschovi

Summary

Introduction: Secondary iron overload often occurs in childhood malignancies, due to the multiple blood transfusions during therapy. Iron overload causes adverse effects but the iron mobilization induced during chelation may cause a recurrence of neoplastic desease, as it is used to tumor cell proliferation.

Aim of this study is to present the effectiveness and safety of deferasirox, in this group of patients.

Method: 53 out of 252 children with malignancy in remission and secondary hemosiderosis received Deferasirox. MRI with special software was performed for the evaluation of liver and cardiac iron overload, as well as opthalmological-audiological testing prior to the initiation of deferasirox. Monitoring of ferritin and biochemical markers for kidney and liver function was performed before initiation of deferasirox and during therapy. Deferasirox was administered for an average of 6 months (SD:4.6 range: 0.4 to19.2).

Results: There was no recurrence of the neoplastic disease. The average monthly metabolic rate of ferritin levels was -10.8 mg/L before the initiation of treatment (p=0.02), and -92.8 mg/L during therapy with deferasirox (p<0.001). The difference in the monthly metabolic rate of ferritin levels before and after the initiation of therapy was -82 mg/L (p<0.001). Two children presented with skin rash, one with gastrointestinal disorders and one with fully reversible acute renal failure. Patients continued to have follow-up for three more years.

Conclusion: 1) There was no recurrence of the neoplastic disease. 2) Deferasirox was effective in reducing the iron load. 3) Adverse events were mild and reversible. Μicaela Nicolaou Yiouli P. Ktena Archontis Zampogiannis Anastasia Athanasiadou Spiros Vlahopoulos George Lambrou Maria Adamaki Maria Moschovi Hematology-Oncology Unit, First Department of Pediatrics, University of Athens, “Aghia Sofia” Children’s Hospital

Keywοrds: secondary hemosiderosis, iron chelation, Deferasirox, complications, relapse, childhood malignancy

Acknowledgements

The authors express their acknowledgements to the children and their parents who agreed to participate in this study.

There was not any funding for the use of Deferasirox in this study.

Εισαγωγή

Η δευτεροπαθής αιμοσιδήρωση είναι συχνή επιπλοκή της θεραπείας σε παιδιά με νεοπλασματικά νοσήματα λόγω των πολλών μεταγγίσεων αίματος που απαιτούνται για την αντιμετώπιση της αιματολογικής τοξικότητας κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας (1). Το αυξημένο φορτίο σιδήρου που εναποτίθεται ασκεί βλαπτική επίδραση στα όργανα του ασθενούς τα οποία έχουν

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα αποσιδήρωσης σε κακοήθη νοσήματα

258 υποστεί επιπρόσθετα και το οξειδωτικό στρες από την δράση των χημειοθεραπευτικών. Η αποσιδήρωση, η διαδικασία δηλαδή απομάκρυνσης της περίσσειας σιδήρου από τον οργανισμό έχει μειώσει θεαματικά την τελευταία δεκαετία τις επιπλοκές της αιμοσιδήρωσης και έχει βελτιώσει την ζωή των πολυμεταγγιζόμενων ασθενών όπως τα παιδιά με αιμοσφαιρινοπάθειες. Η αποσιδήρωση επιτυγχάνεται με χηλικούς παράγοντες, που προκαλούν μεγάλη κινητοποίηση σιδήρου από τους ιστούς προς το αίμα προκειμένου να αποβληθεί ο σίδηρος μεσω του ουροποιητικού. Χηλικός παράγοντας με καλή αποτελεσματικότητα και εύληπτος γιατί χορηγείται Per Os είναι το Deferasirox. Δεδομένου ότι τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν το σίδηρο για τον πολλαπλασιασμό τους, η αντιμετώπιση της δευτεροπαθούς αιμοσιδήρωσης στα παιδιά με νεοπλασματικά νοσήματα, δημιούργησε επιφυλάξεις γιατί η κινητοποίηση του σιδήρου μπορεί να αποτελέσει αίτιο υποτροπής της νόσου. Για τον λόγο αυτό μελέτες που να σχετίζονται με την αποσιδήρωση σε παιδιά με νεοπλασματικό νόσημα είναι περιορισμένες. Αναδεικνύεται έτσι η ανάγκη για περαιτέρω έρευνα όσον αφορά τη χρήση των χηλικών παραγόντων στην ομάδα αυτή των ασθενών, ώστε να διερευνηθεί 1) η ασφάλεια της χορήγησής τους σε όργανα που έχουν ήδη υποστεί τη δράση της προηγηθείσης χημειοθεραπείας, 2) η αποτελεσματικότητα και η δυνατότητα αναστροφής της δευτεροπαθούς αιμοσιδήρωσης και 3) η μελέτη του κινδύνου υποτροπής του νεοπλασματικού νοσήματος που μπορεί να προκληθεί από την μεγάλη κινητοποίηση του σιδήρου στο αίμα (2, 3). Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση του κινδύνου υποτροπής μετά την αποσιδήρωση με Desferasirox, της ασφάλειας χορήγησης του Desferasirox, και της αποτελεσματικότητας της αποσιδήρωσης σε παιδιά με δευτεροπαθή αιμοσιδήρωση που έχουν υποβληθεί σε χημειοθεραπεία για νεοπλασματικό νόσημα.

Ασθενείς-Μέθοδος Πληθυσμός μελέτης Από 252 παιδιά με συμπαγείς όγκους ή αιματολογικές κακοήθειες που είχαν ολοκληρώσει την αγωγή τους με χημειοθεραπεία προ διετίας, επελέγησαν 53 παιδιά με υψηλή τιμή φερριτίνης και συμπεριελήφθησαν στην μελέτη. Έγινε προοπτική παρακολούθηση των ασθενών και χορήγηση του χηλικού παράγοντα deferasirox. Τα κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη ήταν: (α) ασθενής που είχε ολοκληρώσει το σχήμα χημειοθεραπείας για την κακοήθεια, (β) παρέμεινε σε σταθερή ύφεση, (γ) είχε δευτεροπαθή αιμοσιδήρωση λόγω των μεταγγίσεων αίματος κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, (δ) η υπερφόρτωση σιδήρου ήταν σοβαρή [τιμές φερριτίνης > 2500mg/L ή σοβαρή ηπατική αιμοσιδήρωση επιβεβαιωμένη με μαγνητική τομογραφία (MRI Τ2 ⃰)] ή οι τιμές φερριτίνης ήταν επίμονα υψηλές για τουλάχιστον 6 μήνες χωρίς τάση μείωσης όπως αυτό αποτυπώθηκε από την παρακολούθηση των τιμών φερριτίνης του ασθενή πριν την είσοδο του στη μελέτη. Παρά το γεγονός ότι σε ορισμένους ασθενείς είχε παρέλθει μεγάλο χρονικό διάστημα από την τελευταία μετάγγιση, τα επίπεδα της φερριτίνης παρέμειναν υψηλά χωρίς ικανοποιητική τάση μείωσης. Αποκλείστηκαν από τη μελέτη ασθενείς με συμπαρομαρτούντα χρόνια νοσήματα και ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση μυελού των οστών. Η αρχική δόση ήταν 20 mg/kg/ημέρα και προοδευτικά αυξήθηκε σε 30 mg/kg/ημέρα για τους ασθενείς που είχαν σοβαρή υπερφόρτωση σιδήρου, αλλά και απουσία πτωτικής τάσης των τιμών φερριτίνης τους τελευταίους 3 μήνες. Η μελέτη είχε εγκριθεί από το επιστημονικό συμβούλιο και από την επιτροπή ηθικής και δεοντολογίας του νοσοκομείου μας. Υπήρχε έγγραφη συγκατάθεση των γονέων για τη συμμετοχή στη μελέτη. Εργαστηριακός έλεγχος Έγινε καταγραφή στις τιμές φερριτίνης πριν, κατά τη διάρκεια, και μετά τη θεραπεία με deferasirox. Κατεγράφησαν επίσης στο αίμα οι αντίστοιχες τιμές ουρίας, κρεατινίνης, οι τρανσαμινάσες SGOT και SGPT, η γ-γλουταμυνική τρανσπεπτιδάση (γ-GT), η αλκαλική φωσφατάση (ALP), και τα επίπεδα χολερυθρίνης. Φυσιολογικές τιμές: φερριτίνη: 10 -150 mg/L, ουρία: 10-35 mg/dL, κρεατινίνη: 0,2-1,0 mg/dL, SGPT: 10-60 U/L, SGOT: 5-45 U/L, γ-GT: 2-50 U/L, ALP: 60-240 U/L, ολική χολερυθρίνη (TB) <1,0 mg/dL και άμεση χολερυθρίνη (DB) <0,3 mg/ dL. Προσδιορισμός της φερριτίνης γινόταν κάθε 8 εβδομάδες, ενώ επανέλεγχος νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας κάθε 4 εβδομάδες.

259

Σε όλους τους ασθενείς της μελέτης έγινε εκτίμηση της υπερφόρτωσης σιδήρου της καρδιάς και του ήπατος με ειδικό λογισμικό της MRI (ΜRI Τ2 ⃰) πριν από την έναρξη της θεραπείας. Με την μέθοδο αυτή, μετρήθηκε η συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ και την καρδιά, και εκτιμήθηκε επίσης το κλάσμα εξώθησης της καρδιάς (4). Πριν την έναρξη της αποσιδήρωσης, όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε υπερηχογραφικό έλεγχο καρδιάς, νεφρών, σε πλήρη οφθαλμολογικό έλεγχο και σε ακουολογικό έλεγχο με ακουόγραμμα. Επανάληψη του απεικονιστικού ελέγχου καθώς και του οφθαλμολογικού - ακουολογικού ελέγχου έγινε ένα χρόνο μετά την έναρξη της θεραπείας ή νωρίτερα στους ασθενείς που περάτωσαν τη θεραπεία τους σε μικρότερο χρονικό διάστημα. Στατιστική ανάλυση Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata 11 (StataCorp., College Station, TX). Τμηματικά μικτά αποτελέσματα γραμμικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί το μηνιαίο ποσοστό μεταβολισμού των επιπέδων φερριτίνης. Σε αυτό το μοντέλο, ο χρόνος από την έναρξη της θεραπείας χρησιμοποιήθηκε ως συνεχής μεταβλητή και ένας όρος αλληλεπίδρασης δημιουργήθηκε για να επιτρέψει την εκτίμηση και σύγκριση των κλίσεων της αλλαγής του επιπέδου φερριτίνης πριν και μετά την παρέμβαση. Στην ανάλυση αυτή, οι ρυθμοί με τους οποίους τα επίπεδα της φερριτίνης μειώνονταν συγκρίθηκαν στην περίοδο πριν από την έναρξη της θεραπείας με την περίοδο κατά την οποία οι ασθενείς ακολούθησαν θεραπεία με deferasirox.

Αποτελέσματα

Συνολικά, 252 ασθενείς ηλικίας 1,3-21,3 ετών με μέση ηλικία 9,3 έτη, (123 κορίτσια, 127 αγόρια) συμμετείχαν στη μελέτη αφού είχαν συμπληρώσει τη χημειοθεραπεία τους. Οι διαγνώσεις των ασθενών ήταν: αιματολογική κακοήθεια 50%, όγκος εγκεφάλου 31%, συμπαγείς όγκοι 19%. Η μέση τιμή της φερριτίνης στο τέλος της χημειοθεραπείας ήταν 1079 mg/L (Εύρος: 3-11.500). Συνολικά 138 (55%) ασθενείς ηλικίας 1,3- 21,3 ετών με μέση τιμή 8,6 έτη, (72 κορίτσια, 66 αγόρια) είχαν παθολογικές τιμές φερριτίνης (μέση τιμή:1906mg/L, Εύρος:166-11500mg/L), ενώ το υποκείμενο νόσημα ήταν: αιματολογικές κακοήθειες 49%, όγκοι εγκεφάλου 32%, συμπαγείς όγκοι 19%. 53 ασθενείς (53/138, 38%) πληρούσαν τα κριτήρια συμμετοχής στη μελέτη χορήγησης χηλικού παράγοντα για αποσιδήρωση σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού των ασθενών. Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών, τα χαρακτηριστικά τους και τα ευρήματα της MRI Τ2 ⃰ συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Όλοι οι συμμετέχοντες είχαν εργαστηριακά ευρήματα χρόνιας υπερφόρτωσης σιδήρου και η μαγνητική τομογραφία επιβεβαίωσε την δευτεροπαθή αιμοσιδήρωση του ήπατος. Κανένας από τους ασθενείς δεν είχε απεικονιστικά ενδείξεις υπερφόρτωσης σιδήρου της καρδιάς και η καρδιακή λειτουργία παρέμεινε άθικτη με βάση τις φυσιολογικές Τ2 ⃰ τιμές (>22 ms) και/ή το κλάσμα εξώθησης (55% έως 74%) που υπολογίστηκε με την MRI και/ή υπερηχοκαρδιογράφημα. Μετά από την ολοκλήρωση της χημειοθεραπευτικής αγωγής για την κακοήθεια και πριν την έναρξη της θεραπείας με deferasirox, οι τιμές φερριτίνης παρακολουθήθηκαν για μακρό χρονικό διάστημα, η μέση διάρκεια του οποίου ήταν 26 μήνες (SD=17. Εύρος: 2-45). Η δόση του deferasirox ήταν 20 mg/kg/ημέρα και προοδευτικά αυξήθηκε σε 30 mg/kg/ημέρα. Η μέση διάρκεια της αγωγής ήταν 6 μήνες (SD=4.6. Εύρος, 0,4 - 19,2). Η νεφρική λειτουργία ήταν φυσιολογική σε όλους τους ασθενείς κατά την έναρξη της θεραπείας αποσιδήρωσης. Η μέση τιμή ουρίας ήταν 38 mg/dL (SD=17. Εύρος, 10 έως 86) και η κρεατινίνη ορού 0,62 mg/dL (SD = 0,11. Εύρος, 0,43 έως 1,03). Αν και ένας μικρός αριθμός ασθενών είχε αυξημένη ουρία (3 είχαν 35 έως 45 mg/dL, 1 είχε 86 mg/dL), αυτό δεν κρίθηκε κλινικά σημαντικό, καθώς τα επίπεδα της κρεατινίνης ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων και η κάθαρση κρεατινίνης των ούρων (clearance) ήταν φυσιολογική. Όσον αφορά την εκτίμηση της ηπατικής λειτουργίας κατά την έναρξη, η μέση AST ήταν 45 U/L (SD=32. Εύρος, 12130), ALT μέσος όρος = 61 U/L (SD=61. Εύρος, 17-203), Aλκαλική φωσφατάση μέσος όρος = 274 U/L (SD=98. Εύρος, 133-411), και γ-GT μέσος όρος=48 U/L (SD=98. Εύρος, 3-369). Η μέση τιμή ολικής χολερυθρίνης ήταν 0,4 mg/dL (SD=0,17. Εύρος, 0,2 - 1,2). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ήταν οι εξής: 2 ασθενείς (2/53)

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα αποσιδήρωσης σε κακοήθη νοσήματα

260 παρατήρησαν την εμφάνιση κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος μέτριας σοβαρότητας μέσα στην πρώτη εβδομάδα της θεραπείας με deferasirox και η χορήγηση του φαρμάκου διακόπηκε κυρίως λόγω ανησυχίας των γονέων. Ένας ασθενής (1/53) ανέφερε ήπιες γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία και κοιλιακό άλγος) στις πρώτες δόσεις του φαρμάκου, που υποχώρησαν σε λιγότερο από μία εβδομάδα χωρίς διακοπή του φαρμάκου. Ένας ασθενής (1/53), παρουσίασε αύξηση της ουρίας (76 mg/dL) και τιμές κρεατινίνης ορού (1,94 mg/dL), μετά από 4,8 μήνες λήψης deferasirox σε δόση 20 mg/kg/d (φερριτίνη 314 mg/L και αμετάβλητες εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας). Τα αρχικά εργαστηριακά ευρήματα πριν από την έναρξη της θεραπείας ήταν: φερριτίνη 1100 mg/dL ουρία 34 mg/dL, κρεατινίνη ορού 1,0 mg/dL AST 20 U/L, ALT 19 U/L, γ-GT13 U/L, ALP 411 U/L, ολοκή χολερυθρίνη 0,8 mg/ dL. Η χορήγηση του deferasirox αμέσως σταμάτησε, ο ασθενής νοσηλεύτηκε, έλαβε ενδοφλέβια ενυδάτωση και την έβδομη ημέρα εισαγωγής η ουρία ήταν 49 mg/dL και η κρεατινίνη 0,83 mg/ dL. Δεν είναι σαφές αν η μείωση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να αποδοθεί αποκλειστικά στο deferasirox, καθώς ο ασθενής λάμβανε και άλλα φάρμακα κατά τη δεδομένη χρονική περίοδο (καρβαμαζεπίνη και βαλπροϊκό οξύ). Ανέφερε παράλληλα χαμηλή πρόσληψη υγρών δύο εβδομάδες πριν από το περιστατικό και κατά τη διάρκεια του ταξιδιού, το καλοκαίρι σε ημέρα με υψηλή θερμοκρασία. Και οι 4 ασθενείς που παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες λάμβαναν deferasirox σε δόση 20 mg/kg/d. Ο ρυθμός μεταβολής των επιπέδων φερριτίνης εκτιμήθηκε, πριν και μετά τη θεραπεία με deferasirox, χρησιμοποιώντας τμηματικά μικτά αποτελέσματα γραμμικής παλινδρόμησης. Στην ανάλυση αυτή, περιλήφθηκαν 51 ασθενείς που έλαβαν deferasirox για μια μέση περίοδο 7,0 μηνών (SD=4,3. Εύρος, 2,4 - 18,2). Οι 2 ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας λόγω του δερματικού εξανθήματος αποκλείστηκαν. Τα αρχικά επίπεδα φερριτίνης τους ήταν 2450 και 950 mg/L, αντίστοιχα. Ο πρώτος ασθενής σταμάτησε την παρακολούθηση και ο δεύτερος είχε τιμή φερριτίνης 385 mg/L, 24 μήνες αργότερα. Για τους 51 ασθενείς που περιλαμβάνονται στην ανάλυση, η μέση τιμή της φερριτίνης στο τέλος της χημειοθεραπείας ήταν 1901 mg/L (SD:833. Εύρος:1100-3900) και η μέση τιμή πριν από τη χορήγηση του deferasirox ήταν 1517 mg/L (SD:880. Εύρος:687-3500). Η διάρκεια της χορήγησης του deferasirox ήταν 7 μήνες κατά μέσο όρο (SD:4,3. Εύρος:2,4-18,2). Η θεραπεία με deferasirox διακόπηκε όταν τα επίπεδα φερριτίνης ήταν κάτω των 500- 600 mg/L ή όταν οι απεικονιστικές μελέτες έδειξαν εξάλειψη της υπερφόρτωσης σιδήρου του ήπατος. Σε μια περίπτωση, η θεραπεία διεκόπη στο τέλος της παρούσας μελέτης μετά από 18 μήνες, λόγω της μακράς θεραπείας, αφού η τιμή της φερριτίνης μειώθηκε από 3.500 σε 1.550 mg/L. Στο τέλος της θεραπείας με deferasirox, η μέση τιμή των επιπέδων φερριτίνης ήταν 606 mg/L (SD=394 mg/L. Εύρος, 270-1550). Η μέση μηνιαία τιμή αλλαγής στα επίπεδα φερριτίνης ήταν -10,8 mg/L πριν την έναρξη της θεραπείας [95% CI), 19,8 έως 1,8. Ρ = 0,02], και -93,8 mg/L κατά τη διάρκεια της θεραπείας με deferasirox (95% CI, 118,1 έως 69,1. Ρ <0,001). Η διαφορά στον μηνιαίο ρυθμό μεταβολής των επιπέδων φερριτίνης πριν και μετά την έναρξη της θεραπείας ήταν -82 mg/L (95% CI, 111,6 έως 53.9 Ρ <0,001). Σε ορισμένες περιπτώσεις, υπήρξαν αυξήσεις στις τιμές φερριτίνης παρά το γεγονός ότι οι ασθενείς δεν λάμβαναν χημειοθεραπεία και δεν υποβάλλονταν σε μεταγγίσεις αίματος για ένα σημαντικό χρονικό διάστημα. Αυτή η διαφορά στα επίπεδα φερριτίνης μεταξύ διαδοχικών μετρήσεων μπορεί να αποδοθεί: (α) σε φλεγμονή πχ. λοίμωξη που μπορεί να έχει ο ασθενής κατά τις ημέρες της αιμοληψίας, καθώς η φερριτίνη είναι πρωτεΐνη οξείας φάσης και μπορεί να αυξηθεί έως 1.000 mg/L σε καταστάσεις φλεγμονής και (β) στο μεταβολικό σύνδρομο, που παρατηρείται σε πολλούς ογκολογικούς ασθενείς, και το οποίο θεωρείται μια από τις πιο συχνές αιτίες αύξησης της φερριτίνης (5). Τρεις ασθενείς παρακολουθήθηκαν επιπρόσθετα με MRI. Ο πρώτος ασθενής είχε σοβαρή ηπατική υπερφόρτωση σιδήρου πριν την έναρξη της θεραπείας και αρχική φερριτίνη 2800 mg/L. Μετά από 4,4 μήνες θεραπείας με deferasirox, ο ίδιος ασθενής είχε μέτρια ηπατική υπερφόρτωση σιδήρου σε μαγνητική τομογραφία, και η αντίστοιχη τιμή φερριτίνης ήταν 547 mg/L. Ο δεύτερος ασθενής είχε ηπατική υπερφόρτωση σιδήρου που αξιολογήθηκε ως ήπια σε μαγνητική τομογραφία, και αρχική φερριτίνη 2900 mg/L. Μετά από 5,8 μήνες θεραπείας δεν είχε ηπατική υπερφόρτωση και η τιμή φερριτίνης ήταν 728 mg/L. Το τρίτο παιδί είχε σοβαρή ηπατική υπερφόρτωση σιδήρου στην MRI πριν τη θεραπεία και αρχική τιμή φερριτίνης 1430

261 Πίνακας 1: Δημογραφικά στοιχεία και εργαστηριακά ευρήματα διάγνωσης Ασθενείς, n Ασθενείς με ↑φερριτίνη Ασθενείς σε αποσιδήρωση Άρρεν-θήλυ

252 138 53

55% 38%

7:6

Νεοπλασματικό Νόσημα Όγκοι εγκεφάλου 51%

μυελοβλάστωμα, πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, αναπλαστικό αστροκύττωμα, αναπλαστικό επενδύμωμα, πρωτοπαθής νευροεκτοδερμικός όγκος (ΡΝΕΤ)

Λευχαιμία-Άλλα 49%

οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, ένα ηπατοβλάστωμα

Ηλικία (SD), έτη

11.04 (3.99)

Εύρος

2.37-16.31

Αρχική φερριτίνη (SD), mg/L

1541 (858)

Εύρος

687-3500

Υπερφόρτωση σιδήρου ήπατος, n(%)

53

Ήπια

16/53

Μέτρια

23/53

Σοβαρή

14/53

ΜRI T2 ⃰ ήπατος (SD), φυσιολογικές τιμές >19.1, ms

5.8 (2.0)

Εύρος

3.8-9.4

Συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ, ±50 mmoL/g (SD), φυσιολογικές τιμές <36

205 (81)

Εύρος

90-350

Υπερφόρτωση σιδήρου καρδιάς

0/53

ΜRI T2 ⃰ καρδιάς (SD), φυσιολογικές τιμές >22, ms

34.1 (5.8)

Εύρος

25.6-43

EF, % (SD)

64 (5.3)

Εύρος

55-71

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα αποσιδήρωσης σε κακοήθη νοσήματα

262 mg/L. Μετά από 18,2 μήνες θεραπείας με deferasirox, η φερριτίνη είχε μειωθεί σε 219 mg/L και η μαγνητική τομογραφία έδειξε μέτρια ηπατική υπερφόρτωση σιδήρου. Μετά το τέλος της θεραπείας αποσιδήρωσης οι ασθενείς παρέμειναν σε εργαστηριακή παρακολούθηση κατά μέσο όρο για 11,6 μήνες (SD:10. Εύρος:0.1-30). Μετρήσεις των ίδιων μεταβλητών λαμβάνονταν σε διαστήματα των 4 έως 8 εβδομάδων. Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης, ο εργαστηριακός έλεγχος (μέσος όρος τιμών) ήταν: φερριτίνη 400 mg/L (SD:257. Εύρος:65-930), ουρία 34 mg/dL, κρεατινίνη 0,7 mg/dL, SGOT 42 U/L, SGPT 44 U/L, γ-GT 51 U/L, ALP 220 U/L, και ΤΒ 0,5 mg/dL. Κανένας από τους ασθενείς δεν παρουσίασε οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που θα μπορούσαν να χαρακτηριστούν ως πιθανές μακροχρόνιες ανεπιθύμητες επιπλοκές της θεραπείας με deferasirox. Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για διάστημα τριών χρόνων μετά το τέλος της θεραπείας αποσιδήρωσης. Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε υποτροπή της νόσου.

Συζήτηση

Είναι γνωστό ότι η χημειοθεραπεία προκαλεί σοβαρό οξειδωτικό στρες λόγω του μηχανισμού δράσης των χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Οι μεταγγίσεις αίματος που απαιτούνται κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας προκαλούν χρόνια υπερφόρτωση σιδήρου με αποτέλεσμα περαιτέρω βλάβη σε ζωτικά όργανα, και πάλι μέσω μηχανισμών οξείδωσης. Η περίσσεια σιδήρου που συσσωρεύεται στο ήπαρ, στην καρδιά και τους ενδοκρινείς αδένες οδηγεί μακροπρόθεσμα σε σημαντική νοσηρότητα και θνητότητα. Στους ενδοκρινείς αδένες η συσσώρευση σιδήρου προκαλεί υποθυρεοειδισμό, διαταραχές μεταβολισμού της γλυκόζης και του ασβεστίου, υπογοναδισμό και προβλήματα γονιμότητας (6,7). Η αιμοσιδήρωση στο ήπαρ οδηγεί σταδιακά σε ίνωση, κίρρωση και ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Η εναπόθεση του σιδήρου στην καρδιά οδηγεί σταδιακά σε υπερτροφία, εκφύλιση των ινών του μυοκαρδίου και ίνωση της καρδιάς με επακόλουθη καρδιακή ανεπάρκεια ή αρρυθμίες. Στην μελέτη μας, οι ασθενείς με υπερφόρτωση σιδήρου στο ήπαρ είχαν καλή έκβαση μετά την αποσιδήρωση με Deferasirox. Έχει επίσης καταγραφεί ότι παιδιά που έχουν ιαθεί από κακοήθεια παρουσιάζουν καρδιακή δυσλειτουργία νωρίς στην ενήλικο ζωή, κυρίως λόγω της επιβλαβούς δράσης των ανθρακυκλινών, που είναι πολύ συχνά μέρος των χημειοθεραπευτικών πρωτοκόλλων, και λόγω της ακτινοθεραπείας (8-12). Στους ασθενείς μας, ακόμα κι αν η υπερφόρτωση σιδήρου της καρδιάς δεν ήταν ανιχνεύσιμη με απεικονιστικές μεθόδους, είναι δυνατό να προκαλέσει υποκλινική βλάβη. Μειώνοντας το φορτίο του σιδήρου είναι πιθανόν να μειώνεται μία από τις παραμέτρους που θα μπορούσε να συμβάλλει στην επιδείνωση της καρδιακής δυσλειτουργίας στην ενήλικο ζωή. Η μείωση του φορτίου σιδήρου μακροπρόθεσμα έχει δυνητικά θετική επίδραση στη έκβαση αυτών των παιδιών και προλαμβάνει ουσιαστικά τις τυχόν επιπλοκές. Στη μελέτη μας, το deferasirox αποδείχθηκε ότι είναι αποτελεσματικό σε παιδιά που έχουν υποβληθεί σε χημειοθεραπεία που οδήγησε σε δευτεροπαθή αιμοσιδήρωση. Το φάρμακο είχε ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες που με την συστηματική παρακολούθηση μπορούν να είναι αναστρέψιμες.

Tο Deferasirox έχει το πλεονέκτημα, να χορηγείται από του στόματος μία φορά την ημέρα χωρίς να παρουσιάζονται οι δυσκολίες της παρεντερικής, υποδόριας ή ενδομυικής χρήσης που χαρακτηρίζουν τους υπόλοιπους χηλικούς παράγοντες. Η οδός χορήγησης του φαρμάκου φαίνεται να οδηγεί σε ικανοποιητική συμμόρφωση των ασθενών, ενώ το σημαντικότερο είναι πως δεν επηρεάζει την ποιότητα της ζωής των ασθενών. Στην μελέτη των Deleas E. T. et al, αναδεικνύεται η υπεροχή του Deferasirox, σε σχέση με τους υπόλοιπος χηλικούς παράγοντες (13). Τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν το σίδηρο για τον πολλαπλασιασμό τους, για τον λόγο αυτό η κινητοποίηση του σιδήρου από τους χηλικούς παράγοντες δημιούργησε επιφυλάξεις ως προς τη χρήση τους σε παιδιά με νεοπλασματικά νοσήματα και δευτεροπαθή αιμοσιδήρωση, γιατί θεωρητικά υπάρχει κίνδυνος να προκληθούν υποτροπές από την αποσιδήρωση. Τελευταίες έρευνες, ωστόσο, καταδεικνύουν έναν διαφορετικό και πολλά υποσχόμενο ρόλο των χηλικών παραγόντων ως αντικαρκινικών παραγόντων. Η αποφόρτιση του οργανισμού από τον περιττό σίδηρο οδηγεί αυτόματα στην υποστροφή των καρκινικών κυττάρων. Αυτό συμβαίνει καθώς τα καρκινικά κύτταρα δεν μπορούν να αναπτυχθούν χωρίς το απαραίτητο θρεπτικό συστατικό τους τον σίδηρο όπως επίσης και εξαιτίας κυτταροτοξικών διαδικασιών που προκαλούν οι

263 χηλικοί παράγοντες. Η αποσιδήρωση καθίσταται έτσι, ως ένα πιθανό μελλοντικό όπλο στην θεραπεία του καρκίνου (3,14). Αυτό αφορά και τις υποτροπές των διάφορων κακοηθειών αφού σταδιακά αναδεικνύεται ο θετικός ρόλος των χηλικών παραγόντων και ιδιαίτερα του Deferasirox στην θεραπεία του καρκίνου. Κατά τον Ohysashiki et. Al., το Deferasirox θα μπορούσε να χρησιμοποιείται όχι μόνο στην αποσιδήρωση αλλά και ως ανασταλτικός παράγοντας στην μυελογενή λευχαιμία ενώ ταυτόχρονα σε έρευνα του Hann HW et al. οι χηλικοί παράγοντες γενικά σε συνδυασμό με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες έχουν θέση στην θεραπεία των ασθενών με ηπάτωμα (15,16). Σε πρόσφατη έρευνα των Jeon SR et al. μελετήθηκαν οι πιθανοί τρόποι της αντιλευχαιμιακής δράσης του Deferasirox (17). Περιορισμοί της μελέτης μας είναι ο μικρός αριθμός ασθενών και η απουσία ομάδας ελέγχου για σύγκριση. Θεωρήθηκε όμως αντιδεοντολογικό ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια για αποσιδήρωση, προκειμένου να αποτελέσουν την ομάδα ελέγχου να μην υποβληθούν σε αποσιδήρωση. Ήταν σημαντικό ότι υπήρχε επαρκής χρόνος παρακολούθησης πριν από την θεραπεία, έτσι ώστε να υπάρχει ικανοποιητικό διάστημα να εκτιμηθεί ο ρυθμός αλλαγής των τιμών φερριτίνης με εκείνον κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Επομένως οι ασθενείς στο διάστημα προ της έναρξης αποσιδήρωσης, μπορεί να θεωρηθούν ως ομάδα ελέγχου. Το Deferasirox χορηγήθηκε αφού είχε ολοκληρωθεί η χημειοθεραπεία. Έτσι, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του φαρμάκου αξιολογήθηκε σε ένα πληθυσμό που είχε αναρρώσει από τις βλαπτικές επιδράσεις των χημειοθεραπευτικών παραγόντων και συνεπώς ο κίνδυνος, από ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, είχε εξαλειφθεί.

Συμπεράσματα

Στην μελέτη αυτή, καταγράφεται η εμπειρία του Αιματολογικού/Ογκολογικού κέντρου μας για την αντιμετώπιση της δευτεροπαθούς αιμοσιδήρωσης σε μια ομάδα παιδιών με νεοπλασματικά νοσήματα. Στην ομάδα των ασθενών αυτών, η αποτελεσματικότητα της αποσιδήρωσης φαίνεται να υπερτερεί των κινδύνων, καθώς οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διαχειρίσιμες υπό τακτική παρακολούθηση ενώ κανένα από τα παιδιά δεν παρουσίασε υποτροπή. Επομένως το deferasirox καθίσταται ένα αποτελεσματικό όπλο στην αποσιδήρωση, συμβάλει στην πρόληψη των επιπλοκών της αιμοσιδήρωσης και ενδεχομένως στην πρόληψη των υποτροπών της νόσου. Η αντινεοπλασματική δράση των χηλικών παραγόντων απαιτεί περαιτέρω εκτεταμένες μελέτες.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς της μελέτης εκφράζουν τις ευχαριστείες τους στα παιδιά και τους γονείς που δέχθηκαν να συμμετέχουν στη διεξαγωγή της μελέτης. Οι συγγραφείς αλλά και η διεξαγωγή της μελέτης δεν έχουν λάβει επιχορήγηση για τη χρήση του φαρμάκου αποσιδήρωσης.

Βιβλιογραφία

1. Ruccione, K.S., Midambi K, Sposto R et al., Association of projected transfusional iron burden with treatment intensity in childhood cancer survivors. Pediatr Blood Cancer, 2012. 59(4): p. 697-702.

2. Buss, J.L., F.M. Torti, and S.V. Torti, The role of iron chelation in cancer therapy. Curr Med Chem, 2003. 10(12): p. 1021-34.

3. Chueh, H.W., Sung KW, Lee SH, Yoo KH, Koo HH, Kim JY, et al., Iron chelation treatment with deferasirox prior to high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation may reduce the risk of hepatic veno-occlusive disease in children with high-risk solid tumors. Pediatr Blood Cancer, 2012. 58(3): p. 441-7.

4. Leung, A.W., Chu WC, Lam WW, Lee V, Li CK. Magnetic resonance imaging assessment of cardiac and liver iron load in transfusion dependent patients. Pediatr Blood Cancer, 2009.

53(6): p. 1054-9.

5. Brissot, E., B.N. Savani, and M. Mohty, Management of high ferritin in long-term survivors after hematopoietic stem cell transplantation. Semin Hematol, 2012. 49(1): p. 35-42.

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα αποσιδήρωσης σε κακοήθη νοσήματα

264 6. Gamberini, M.R., V. De Sanctis, and G. Gilli, Hypogonadism, diabetes mellitus, hypothyroidism, hypoparathyroidism: incidence and prevalence related to iron overload and chelation therapy in patients with thalassaemia major followed from 1980 to 2007 in the Ferrara Centre.

Pediatr Endocrinol Rev, 2008. 6 Suppl 1: p. 158-69.

7. Wood, J.C., Noetzl L, Hyderi A, Joukar M, Coates T, Mittelman S. Predicting pituitary iron and endocrine dysfunction. Ann N Y Acad Sci, 2010. 1202: p. 123-8.

8. Albini, A., Pennesi G, Donatelli F, Cammarota R, De FS, Noonan DM. Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardio-oncology and cardio-oncological prevention. J Natl Cancer Inst, 2010. 102(1): p. 14-25.

9. Armstrong, G.T., M. Stovall, and L.L. Robison, Long-term effects of radiation exposure among adult survivors of childhood cancer: results from the childhood cancer survivor study.

Radiat Res, 2010. 174(6): p. 840-50.

10. Ness, K.K., Saro H Armenian, Nina Kadan-Lottick, James G Gurney. Adverse effects of treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia: general overview and implications for long-term cardiac health. Expert Rev Hematol, 2011. 4(2): p. 185-97.

11. Termuhlen, A.M., Tersak JM, Liu Q, Yasui Y, Stovall M, Weathers A, et al., Twenty-five year follow-up of childhood Wilms tumor: a report from the Childhood Cancer Survivor Study.

Pediatr Blood Cancer, 2011. 57(7): p. 1210-6.

12. van der Pal H.J., van Dalen EC, Hauptmann M, Kok WE, Caron HN, van den Bos C, et al., Cardiac function in 5-year survivors of childhood cancer: a long-term follow-up study. Arch Intern Med, 2010. 170(14): p. 1247-55.

13. Delea, T.E., Sofrygin O, Thomas SK, et al., Cost effectiveness of once-daily oral chelation therapy with deferasirox versus infusional deferoxamine in transfusion-dependent thalassaemia patients: US healthcare system perspective. Pharmacoeconomics, 2007. 25(4): p. 329-42.

14. Buss, J.L., Greene BT, Turner J, Torti FM, Torti SV. Iron chelators in cancer chemotherapy.

Curr Top Med Chem, 2004. 4(15): p. 1623-35.

15. Hann, H.W., M.W. Stahlhut, and C.L. Hann, Effect of iron and desferoxamine on cell growth and in vitro ferritin synthesis in human hepatoma cell lines. Hepatology, 1990. 11(4): p.

566-9.

16. Ohyashiki, J.H., Kobayashi C, Hamamura R, Okabe S, Tauchi T, Ohyashiki K. The oral iron chelator deferasirox represses signaling through the mTOR in myeloid leukemia cells by enhancing expression of REDD1. Cancer Sci, 2009. 100(5): p. 970-7.

17. Jeon, S.R., Lee JW, Jang PS, Chung NG, Cho B, Jeong DC. Anti-leukemic properties of deferasirox via apoptosis in murine leukemia cell lines. Blood Res, 2015. 50(1): p. 33-9.

265

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

266

Προοπτική μελέτη ενός νέου score αξιολόγησης για τη διάγνωση οξείας σκωληκοειδίτιδας σε παιδιά

Aλληλογραφία Αλέξανδρος Πασσαλίδης Θηβών και Λειβαδίας, ΤΚ 11527 e-mail: alpassal@yahoo.gr; alpassal@gmail.com Τ. 2132009221

Αδελαΐς Τζωρτζοπούλου, Παναγιώτα Γιαμαρέλου, Αικατερίνη Μιχαήλ-Στράντζια, Αλέξανδρος Πασσαλίδης

Περίληψη

Σκοπός: Η αξιολόγηση ασθενών-παιδιών με άλγος στο δεξιό λαγόνιο βόθρο και ταξινομημένων στη γκρίζα ζώνη κατά PAS (Paediatric appendicitis score) - Score 4-7 -, με ένα νέο σύστημα βαθμολόγησης, το οποίο περιλαμβάνει 9 κλινικοεργαστηριακές παραμέτρους, ορισμένες από τις οποίες δεν περιλαμβάνονται στο PAS. Υλικό-Μέθοδος: Πρόκειται για μία προοπτική μελέτη 39 παιδιών ηλικίας 4-15 ετών με άλγος δεξιού λαγονίου βόθρου και ταξινομημένων στην γκρίζα ζώνη κατά PAS, που προσήλθαν στα επείγοντα εξωτερικά ιατρεία κατά την περίοδο 9 μηνών (Μάιος 2014 - Φεβρουάριος 2015). Τα παιδιά αυτά αξιολογήθηκαν ταυτόχρονα με νέο σύστημα βαθμολόγησης. Τα πορίσματα υπερηχογραφικού ελέγχου δεν ελήφθησαν υπόψη. Το Score των ασθενών που προέκυψε από την εφαρμογή του νέου συστήματος βαθμολόγησης συγκρίθηκε με παθολογοανατομικά ευρήματα των εξαιρεθέντων σκωληκοειδών αποφύσεων. Αποτελέσματα: Το προκύψαν νέο σύστημα βαθμολόγησης διασταυρώθηκε με την ιστολογική διάγνωση σε περιπτώσεις φλεγμονώδους και νεκρωτικής σκωληκοειδίτιδας και διαπιστώθηκε ευαισθησία 97,1% (P<0,05), ειδικότητα 25% (P<0,05), θετική προγνωστική αξία 91,8% (P<0,05) και αρνητική προγνωστική αξία 50% (P<0,05). Συμπέρασματα: Το νέο σύστημα αξιολόγησης είναι δυνατό να συμβάλλει στην κλινική εκτίμηση και την απόφαση για θεραπεία παιδιατρικών ασθενών με οξεία σκωληκοειδίτιδα, που εμφανίζονται αρχικά με ακαθόριστα κλινικά συμπτώματα και ταξινομούνται στη γκρίζα ζώνη του PAS. Λέξεις κλειδιά: Οξεία σκωληκοειδίτις, κλίμακα αξιολόγησης, εργαστηριακοί παράμετροι, κλίμακα αξιολόγησης PAS

Αδελαΐς Τζωρτζοπούλου Αλέξανδρος Πασσαλίδης Β’ Παιδοχειρουργική Κλινική Νοσοκομείου Παίδων “Παναγιώτη & Αγλαΐας Κυριακού”, Αθήνα Παναγιώτα Γιαμαρέλου Αικατερίνη ΜιχαήλΣτράντζια Παθολογοανατομικό Εργαστήριο Νοσοκομείου Παίδων “Παναγιώτη & Αγλαΐας Κυριακού”, Αθήνα

ORIGINAL ARTICLES

267 Correspondence Alexandros Passalidis Thivon & Livadias,11527 e-mail: alpassal@yahoo.gr; alpassal@gmail.com Τ. +302132009221

Α prospective evaluation new scoring system for diagnosis of acute appendicitis in children Adelais Tzortzopoulou, Panagiota Giamarelou, Aikaterini Michail-Strantzia, Alexandros Passalidis

Abstract

Οbjective: To evaluate a new scoring system for diagnosis of acute appendicitis in children with acute pain in the right iliac fossa, who are classified in the gray area in Paediatric appendicitis score (PAS 4-7).

Methods: Prospective, observational study of 39 children aged 4-15 years with right iliac fossa pain and classified in the gray zone in PAS, conducted at the pediatric emergency department during a nine months period (May 2014 - February 2015). These children evaluated with the new scoring system, which includes nine clinical and laboratory parameters, some of which are not included in PAS. The ultrasound findings were disregarded. The score of each patient according to the new score system was compared with the histological findings of his/her appendix.

Results: Of the 39 patients enrolled 35 (89,7%) had inflammatory and necrotic appendicitis, according to the histological findings. The new scoring system was found to have sensitivity 97,1% (P<0,05), specificity of 25% (P<0,05), positive predictive value 91.8% (P<0,05) and negative predictive value of 50% (P<0,05).

Conclusions: Our new scoring system may contribute to the best decision of treatment in pediatric patients with acute appendicitis, that initially appear with unclear clinical symptoms and are classified in the gray area of PAS. Keywords: Appendicitis, clinical pathway, biomarkers, Pediatric Appendicitis Score (PAS)

Εισαγωγή

Adelais Tzortzopoulou Alexandros Passalidis Second Department of Pediatric Surgery, “Panagiotis & Aglaia Kyriakou” Children’s Hospital, Athens Panagiota Giamarelou Aikaterini MichailStrantzia Department of Pathology, “Panagiotis & Aglaia Kyriakou” Children’s Hospital, Athens

Η οξεία σκωληκοειδίτις είναι η συνηθέστερη αιτία που παιδιά όλων των ηλικιών προσέρχονται λόγω κοιλιακού άλγους στα επείγοντα του χειρουργικού τμήματος. Δυστυχώς η διάγνωσή της παραμένει ανακριβής διότι μπορεί αρχικά να υποδύεται άλλες νόσους, με αποτέλεσμα να είναι αυξημένο το ποσοστό των παιδιών που προσέρχονται με περιτονίτιδα (1-3). Ωστόσο η έγκαιρη διάγνωση της σκωληκοειδίτιδος είναι πολύ σημαντική κυρίως λόγω της αυξημένης θνησιμότητας, θνητότητας αλλά και κόστους που συνεπάγεται μια ερρηγμένη σκωληκοειδής, ένα απόστημα σκωληκοειδούς και μια περιτονίτιδα. Παρά το γεγονός ότι δεν υπάρχει κάποια απόλυτα ακριβής διαγνωστική μέθοδος στην παγκόσμια ιατρική κοινότητα (Diadnostic gold standard), εντούτοις με βάση την βιβλιογραφία δύο κυρίως διαγνωστικές κλίμακες είναι οι πλέον αποδεκτές για την αξιολόγηση του κοιλιακού άλγους με υποψία οξείας σκωλικοειδίτιδας στα παιδιά: το Alvarado Score και η Samuel’s Pediatric Appendicitis Score (PAS) (4,5). Η κλίμακα PAS δημοσιεύτηκε από τον Samuel και τους συνεργάτες του το έτος 2002 στο περιοδικό “Journal of Pediatric Surgery”. Η κλίμακα αυτή χρησιμοποιείται σήμερα συχνότερα στον παιδιατρικό πληθυσμό με καλύτερα αποτελέσματα σε σύγκριση με τις υπόλοιπες κλίμακες αξιολόγησης. Τα κριτήρια που περιλαμβάνει φαίνονται στον επισυναπτόμενο Πίνακα 1. Η αξιολόγηση ενός ασθενούς με score από 1 έως 3 κατά PAS συνεπάγεται αρνητική διάγνωση για σκωληκοειδίτιδα, ενώ από 8 έως 10 κατά PAS συνεπάγεται θετική διάγνωση για σκωληκοειδίτιδα. Αξιολογήσεις από 4 έως 7 κατά PAS σημαίνουν ότι ο ασθενής βρίσκεται σε μία γκρίζα ζώνη και επομένως απαιτούνται και άλλες επιπλέον εξετάσεις και follow up του ασθενούς για την επιβεβαίωση της διάγνωσης. Σύμφωνα λοιπόν με διάφορες μελέτες συνιστάται το υπερηχογράφημα κοιλίας ή αξονική τομογραφία κοιλίας και ανάλογα με τα ευρήματα αυτών οδηγείται η όχι ο ασθενής στο χειρουργείο (6-8).

Νέο παιδιατρικό διαγνωστικό score σκωληκοειδίτιδος

268 Πίνακας 1: Pediatric Appendicitis Score (PAS) “Παιδιατρική κλίμακα αξιολόγησης σκωληκοειδίτιδος’’ Sign/Symptom Σημεία/Συμπτώματα

Points Βαθμοί

Cough/percussion/heel tapping tenderness at Right Lower Quadrant Ευαισθησία στο Δεξιό Λαγόνιο Βόθρο μετά από βήχα, επίκρουση κοιλίας ή αναπήδηση στις φτέρνες

2

Anorexia Ανορεξία

1

Low-grade fever >38 Χαμηλή πυρετική κίνηση >38

1

Nausea/emesis Ναυτία/Έμετος

1

Right Lower Quadrant tenderness on light palpation Ευαισθησία στο Δεξιό Λαγόνιο Βόθρο κατά την επι πολλοίς ψηλάφηση

2

Leucocytosis (>10000/mm3) Λευκοκυττάρωση (λευκά αιμοσφαίρια >10000/mm3)

1

Left shift (>75% neutrophilia) Ουδετεροφιλία >75%

1

Migration of pain to Right Lower Quadrant Μετατόπιση του άλγους στο Δεξιό Λαγόνιο Βόθρο

1

Στην εργασία μας αυτή λάβαμε υπόψη μας τα νεότερα δεδομένα που υπάρχουν στη διεθνή βιβλιογραφία για τη σκωληκοειδίτιδα, τόσο για τη διάγνωση αυτής όσο και για τους μοριακούς μηχανισμούς που αφορούν την παθογένειά της και παρουσιάζουμε μία νέα κλίμακα για την διάγνωση της νόσου στα παιδιά, η οποία περιλαμβάνει 9 κλινικο-εργαστηριακά κριτήρια. Στην έρευνά μας αυτή η αρχική μας θέση είναι ότι η κλίμακα αυτή, που εφαρμόσαμε στους ασθενείς μας έχει μεγάλη ευαισθησία και θετική προγνωστική αξία όταν ο ασθενής συγκεντρώνει 6 ή περισσότερους βαθμούς, και μπορεί να διαγνώσει με μεγάλη ευαισθησία και ακρίβεια τους ασθενείς που δεν έχουν ξακάθαρη κλινική εικόνα επειδή ανήκουν στην γκρίζα ζώνη σύμφωνα με την αξιολόγησή τους κατά PAS (9,10,27,28).

Μέθοδοι

Πρόκειται για μία προοπτική τυφλή μελέτη, η οποία έλαβε χώρα στη Β’ Χειρουργική Κλινική του Νοσοκομείου Παίδων “Παναγιώτη & Αγλαΐας Κυριακού” κατά τη διάρκεια 9 μηνών (από τον Μάιο 2014 έως τον Φεβρουάριο 2015). Κατά την περίοδο αυτή εξετάστηκαν στα επείγοντα εξωτερικά ιατρεία 215 ασθενείς με κοιλιακό άλγος, ηλικίας 4 έως 15 ετών, οι οποίοι αξιολογήθηκαν με βάση την κλίμακα PAS. Από τους ασθενείς με αξιολόγηση PAS στην γκρίζα ζώνη (αξιολόγηση κατά PAS 4-7), επιλέχθηκαν τυχαία 39 παιδιά, 23 αγόρια και 16 κορίτσια, τα οποία αξιολογήθηκαν με τη νέα κλίμακα αξιολόγησης. Από τη μελέτη μας εξαιρέθηκαν οι ασθενείς με χρόνια προβλήματα του γαστρεντερικού συστήματος, ιδιοπαθή νόσο του εντέρου, ασθενείς με χρήση κορτικοστεροειδών καθώς και ασθενείς στους οποίους μετά την κλινική τους αξιολόγηση έγινε υπερηχογραφικός έλεγχος. Στους ασθενείς που επιλέχτηκαν τυχαία εφαρμόστηκαν τα κριτήρια της νέας κλίμακας αξιολόγησης, η οποία αποτελεί μια τροποποίηση της διεθνούς κλίμακας PAS με προσθήκη κάποιων νέων παραμέτρων που επιλέξαμε με βάση την πιο πρόσφατη διεθνή βιβλιογραφία. Τα κριτήρια αυτά είναι τα εξής: 1. κοιλιακό άλγος διάρκειας άνω των 6 ωρών, 2. ένας ή

269 περισσότεροι έμετοι, 3. εμπύρετο > 37,5, 4. σημείο Mc Burney θετικό, 5. σημείο Ψοΐτου θετικό ή ευαισθησία κατά την ψηλάφηση στο δεξιό υποχόνδριο, 6. σημείο Rovsing θετικό, 7. έκφραση άλγους στο πρόσωπο, με βάση τη διεθνή κλίμακα αξιολόγησης του πόνου (Face-pain scale) στα παιδιά, μετά από αναπήδηση του ασθενούς σε όρθια θέση (για τα παιδιά ηλικίας άνω των 10 ετών αξιολόγηση της έκφρασης του προσώπου κατά τη δοκιμασία με βαθμό μεγαλύτερο του 1, ενώ για τα παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών αξιολόγηση της έκφρασης του προσώπου κατά τη δοκιμασία με βαθμό μεγαλύτερο του 2), 8. Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων στο αίμα (WBC) > 10.000 ή/και CRP > 5mg/dl, 9. ποσοστό ουδετεροφίλων στο αίμα (NE%) > 75%. Οι παράμετροι 4, 5 και 6 αξιολογούνται με 2 βαθμούς ενώ όλες οι υπόλοιποι παράμετροι με 1 βαθμό. Το τελικό score για κάποιον ασθενή που πληρεί και τα 9 κριτήρια είναι 12. Θεωρήσαμε ό,τι ασθενής που έχει τελικό score πάνω ή και ίσο του 6 έχει αυξημένο κίνδυνο για σκωληκοειδίτιδα (Πίνακας 2) (11-19,20-24). Πίνακας 2: Νέα κλίμακα αξιολόγησης άλγους δεξιού λαγονίου βόθρου στα παιδιά ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ

ΒΑΘΜΟΙ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ

Κοιλιακό άλγος διάρκειας άνω των 6 ωρών

1

Ένας ή περισσότεροι έμετοι

1

Εμπύρετο > 37,5,

1

Σημείο Mc Burney θετικό

2

Σημείο Ψοΐτου θετικό ή ευαισθησία κατά την ψηλάφηση στο δεξιό υποχόνδριο

2

Σημείο Rovsing θετικό

2

Έκφραση άλγους στο πρόσωπο μετά από αναπήδηση του ασθενούς σε όρθια θέση: Α. Παιδί > 10 ετών αξιολόγηση της έκφρασης του προσώπου κατά τη δοκιμασία με βαθμό μεγαλύτερο του 1 Β. Παιδί < 10 ετών αξιολόγηση της έκφρασης του προσώπου κατά τη δοκιμασία με βαθμό μεγαλύτερο του 2

1

Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων στο αίμα (WBC) > 10.000 ή/και CRP > 5mg/dl

1

Ποσοστό ουδετεροφίλων στο αίμα (NE%) > 75%

1

Μετά την αξιολόγηση των ασθενών με τη νέα κλίμακα από ιατρό της κλινικής μας, τα αποτελέσματα παρέμεναν μη προσβάσιμα για τους υπόλοιπους ιατρούς, γινόταν εισαγωγή του ασθενούς στην κλινική και επιλεγόταν αρχικά συντηρητική αντιμετώπιση του με παρεντερική ενυδάτωση, ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς σύμφωνα με την ηλικία και το σωματικό του βάρος. Στη συνέχεια οι ασθενείς αξιολογήθηκαν από άλλο πιο έμπειρο ιατρό, μέσα σε χρονικό διάστημα 1-8 ωρών και στη συνέχεια οδηγήθηκαν στο χειρουργείο εντός του επόμενου 10ώρου (11,25,28,30). Στη συνέχεια οι εξαιρεθείσες σκωληκοειδείς αποφύσεις εστάλησαν στο παθολογοανατομικό εργαστήριο του νοσοκομείου, όπου και εξετάστηκαν από παθολογοανατόμους, οι οποίοι και πιστοποιούσαν τη διάγνωση ή μη της σκωληκοειδίτιδος. Συγκεκριμένα οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις κατηγορίες ανάλογα με το πόρισμα των παθολογοανατόμων: α. ασθενείς με φλεγμονώδη σκωληκοειδίτιδα, β. ασθενείς με φλεγμονώδη και νεκρωτική σκωληκοειδίτιδα με ή χωρίς ρήξη και γ. ασθενείς με αντιδραστική υπερπλασία. Η τελευταία κατηγορία ισοδυναμεί με το συμπέρασμα ότι ο ασθενής δεν είχε οξεία σκωληκοειδίτιδα (23,29).

Νέο παιδιατρικό διαγνωστικό score σκωληκοειδίτιδος

270 Αποτελέσματα

Στην εργασία μας συμπεριλήφθησαν 39 παιδιά-ασθενείς, 23 αγόρια και 16 κορίτσια ηλικίας 3 έως 15 ετών, τα οποία προσήλθαν στα επείγοντα κατά τη διάρκεια 9 μηνών (από τον Μάιο 2014 έως τον Φεβρουάριο 2015). Οι ασθενείς αυτοί επιλέχθηκαν επειδή ανήκαν στην γκρίζα ζώνη της κλίμακας αξιολόγησης κοιλιακού άλγους στα παιδιά κατά PAS (4-7 score). Οι ασθενείς αυτοί αξιολογήθηκαν με τη νέα κλίμακα και από αυτούς 2 (5,2%) είχαν score <6, δηλαδή μειωμένο κίνδυνο για σκωληκοειδίτιδα. Οι υπόλοιποι 37 (94,8%) είχαν score >6, δηλαδή αυξημένο κίνδυνο για σκωληκοειδίτιδα. Μετά το χειρουργείο όλων των ασθενών και την ιστολογική μελέτη των σκωληκοειδίτιδων, 35 ασθενείς-παιδιά είχαν φλεγμονώδη ή/και νεκρωτική σκωληκοειδίτιδα. Συγκεκριμένα, από τους ασθενείς με score <6 o ένας ασθενής είχε φλεγμονώδη σκωληκοειδίτιδα και ο δεύτερος αντιδραστική υπερπλασία. Όσον αφορά τους ασθενείς με score >6 φλεγμονώδη σκωληκοειδίτιδα είχαν οι 7 (18,9%), φλεγμονώδη και νεκρωτική με ή χωρίς ρήξη οι 27 (73%) και αντιδραστική υπερπλασία οι 3 (8,1%). Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι σε 7 ασθενείς τα ευρήματα της φλεγμονώδους ή φλεγμονώδους και νεκρωτικής σκωληκοειδίτιδος συνδυάζονταν με την εντόπιση οξύουρων στο παθολογοανατομικό παρασκεύασμα ενώ σε 1 ασθενή με την παρουσία κοπρολίθου (4,6,7). Η διαγνωστική ακρίβεια της νέας κλίμακας αξιολογήθηκε με βάση την ευαισθησία και την ειδικότητα καθώς επίσης τη θετική προγνωστική αξία και την αρνητική προγνωστική αξία. Στη συνέχεια εφαρμόσαμε την καμπύλη ROC (Receiver Operating Characteristic curve) για τη σύγκριση της νέας κλίμακας αξιολόγησης με την απόλυτα ιδανική κλίμακα που θεωρούμε ότι έχει ευαισθησία 100% και ειδικότητα 100%. Το διάγραμμα με την καμπύλη απεικονίζεται παρακάτω στο Διάγραμμα 1. Διάγραμμα 1: Καμπύλη ROC

Συγκεκριμένα για τη διάγνωση φλεγμονώδους ή/και φλεγμονώδους και νεκρωτικής σκωληκοειδίτιδας σε παιδιά-ασθενείς που ανήκουν στην γκρίζα ζώνη της κλίμακας PAS η ευαισθησία της νέας κλίμακας είναι 97,1%, η ειδικότητα 25%, η θετική προγνωστική αξία 91,8% και η αρνητική προγνωστική αξία 50%. Παρατηρούμε λοιπόν στο Διάγραμμα 1 ό,τι το σημείο κορυφής της καμπύλης με συντεταγμένες (0,75, 0,971) προσεγγίζει αρκετά την κορυφή της ιδανικής καμπύλης με συντεταγμένες (0,1). Επίσης υπολογίζοντας το εμβαδόν που προκύπτει από την σχηματιζόμενη καμπύλη με βάση τους τύπους των ολοκληρωμάτων που ισχύουν για την αξιολόγηση των καμπυλών ROC, προκύπτει ό,τι η νέα κλίμακα αξιολόγησης ανήκει στην κατηγορία των καλών διαγνωστικών μεθόδων με βάση την καμπύλη ROC.

271 Συμπεράσματα

Με την κλινική αυτή μελέτη προτείνουμε μία νέα κλίμακα αξιολόγησης για τη διάγνωση της σκωληκοειδίτιδος στον παιδιατρικό ασθενή, βασιζόμενοι τόσο στην καλή κλασσική κλινική εξέταση όσο και στα νεότερα βιβλιογραφικά δεδομένα που αφορούν την παθογένεια της νόσου. Η συγκεκριμένη κλίμακα αξιολόγησης θεωρούμε ότι είναι ιδιαίτερα χρήσιμη επειδή μπορεί να χρησιμοποιηθεί εύκολα, ιδιαίτερα από ειδικευόμενους ιατρούς, έχει πολύ μικρό κόστος και μπορεί να βοηθήσει κυρίως σε περιπτώσεις όπου η διάγνωση της νόσου είναι αμφίβολη επειδή οι ασθενείς ανήκουν στην γκρίζα ζώνη της διεθνούς κλίμακας PAS καθώς και όταν η πραγματοποίηση υπερηχογραφικού ελέγχου είναι αδύνατη ή ο ακτινολόγος αδυνατεί να απεικονίσει ολόκληρη ή τμήμα της σκωληκοειδούς αποφύσεως (9,28,31).

Βιβλιογραφία

1. Kelly- Quon Li, Tseng CH, Jen HC, Lee SL, Shew SB, Hospital type as a metric for racial disparities in pediatric appendicitis. J Am Coll Surg. 2013;216(1):74-82 2. Thompson GC. Variations in the diagnosis and management of acute appendicitis at Canadian pediatric emergency departments. American Academy of Pediatrics, Pediatr Emerg Care.

2012;28(10): 1099-1100 3. Joon Sung Kim, Acute Abdominal Pain in Children, Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2013, 16(4):219-224 4. Mandeville K, Pottker T, Bulloch B, Liu J, Using appendicitis scores in the pediatric ED. Am J Emerg Med. 2011Nov;29(9):972-7 5. Escriba A , Gamell AM, Fernandez Y, Quintilla JM, Cubells CL, Prospective validation of two systems of classification for the diagnosis of acute appendicitis, Emerg Care 2011Mar;27(3):1659 6. Samuel M, Pediatric Appendicitis Score, J Pediatric Surgery, 2002 Jun;37(6):877-81 7. Saucier A, Huang EY, Emeremni CA, Pershad J, Prospective evaluation of a clinical pathway for suspected appendicitis, 2014 Jan;133(1):e88-95 8. Neff LP , Ladd MR, Becher RD, Jordanhazy RA, Gallaher JR, Pranikoff T, Computerized tomography utilization in children with appendicitis-differences in reffering and children’s hospitals. Am Surg. 2011;77(8):1061-1065 9. Kulik DM, Uleryk EM, Maquire JL, Does this child have appendicitis? A systematic review of clinical prediction rules for children with acute abdominal pain. J Clin Epidemiol 2013 Jan;66(1):95-104 10. Bhangu A, Nepoqodiev D, Taylor C, Durkin N, Patel R, Accuracy of clinical coding from 1210 appendicectomies in a British district general hospital, International Journal of surgery 10(2012) 144-147 11. McCartan DP, Fleming FJ, Grace PA The management of right iliac fossa pain- is timing everything? Surgeon 2010;8(4):211-7 12. Guller U, Rosella L, McCall J, Brugger LE, Candinas D, Negative appendectomy and perforation rates in patients undergoing laparoscopic surgery for suspected appendicitis, Br J Surg 2011 Apr;98(4):589-95 13. Tomlinson D, von Baeyer CL, Stinson JN, Sung L, A Systematic Review of Faces Scales for the Self-report of Pain Intensity in Children, Pediatrics 2010 Nov;126(5):e1168-98 14. Salo M, Friman G, Stenstrom P, Ohlsson B, Arnbjornsson E, Appendicitis in children: Evaluation of the Pediatric Appendicitis Score in Younger and Older Childrenn, Surg Res Pract.

2014;2014:438076 15. Zakaria O, Sultan TA, Khalil TH, Wahba T, Role of clinical judgment and tissue harmonic imaging ultrasonography in diagnosis of paediatric acute appendicitis, World J Emerg Surg 2011 Nov16;6(1):39 16. Bundy DG, Byerley JS, Liles EA, Perrin EM, Katznelson J, Rice HE, Does this child have appendicitis?, JAMA 2007 Jul25;298(4):438-51 17. Sack U, Biereder B, Elouahidi T, Bauer K, Keller T, Trobs RB, Diagnostic value of blood inflammatory markers for detection of acute appendicitis in children, BMC Surg. 2006;6:15 18. Kwan KY, Nager AL, Diagnosing pediatric appendicitis: usefulness of laboratory markers, Am J Emerg Med. 2010 Nov;28(9):1009-15

Νέο παιδιατρικό διαγνωστικό score σκωληκοειδίτιδος

272 19. Kharbanda AB, Cosme Y, Liu K, Spitalnik SL, Dayan PS, Discriminative Accuracy of Novel and Tranditional Biomarkers in Children with suspected appendicitis adjusted for duration of abdominal pain, Acad Emerg Med. 2011 Jun;18(6):567-574 20. C.-W. Yu, L.-I. Juan, Wu MH, Shen CJ, Wu JY, Lee CC, Systematic review and meta- analysis of the diagnostic accuracy of procalcitonin, C-reactive protein and white blood cell count for suspected acute appendicitis, British Journal of Surgery 2013;100:322-329 21. Γ.Ι. Αραπάκη, Κλινική Σημειολογία και Διαγνωστική, 4η Έκδοση, 2006 Μ. Ρωμανός ΕΠΕ 22. Lynn S. Bickley, BATE’S Guide to Physical Examination and History Taking, Tenth Edition 2009, Lippincott Wiliams & Wilkins 23. Otake S, Suzuki N, Takahashi A, Toki F, Nishi A, Yamamoto H et al, Histological analysis of appendices remoned during internal appendectomy after conservative management of pediatric patients with acute appendicitis with an inflammatory mass or abscess, Surg Today, 2014 Aug;44(8):1400-5 24. Lobo-Machin I, Delgado- Plasencia L, Hernandez- Gonzalez I, Brito-Garcia A, Burillo-Putze G, Bravo-Gutierrez A et al, Appendiceal diverticulitis and acute appendicitis: differences and similarities, Rev Esp Enferm Dig. 2014 Aug;106(7):452-8 25. Hornby ST, Shahtahmassebi G, Lynch S, Ladwa N, Stell DA, Delay to surgery does not influence the pathological outcome of acute appendicitis, Scand J Surg. 2014 Mar;103(1):5-11 26. Schellekens DH, Hulsewe KW, van Acker BA, van Bijnen AA, de Jaegere TM, Sastrowijoto SH et al, Evaluation of the diagnostic accuracy of plasma markers for early diagnosis in patients with suspected acute appendicitis, Acad Emerg Med. 2013 Jul;20(7):703-10 27. Tsioplis C, Brockschmidt C, Sander S, Henne-Bruns D, Kornmann M, Factors influencing the course of acute appendicitis in adults and children, Langenbecks Arch Surg. 2013 Aug;398(6):857-67 28. Sadot E, Wasserberg N, Shapiro R, Keidar A, Oberman B, Sadetzki S, Acute appendicitis in the twenty- first century: should we modify the management protocol?, J Gastrointest Surg.

2013 Aug;17(8):1462-70 29. Farach SM, Danielson PD, Walford NE, Harmel RP Jr, Chandler NM, Operative findings Are a Better Predictor of Resource Utilization in Pediatric Appendicitis, J Pediatr Surg. 2015 Sep;50(9):1574-8 30. F.Bruder Stapleton, Robert C. Tasker, Fluids and electrolytes. In: F.Bruder Stapleton, Robert C. Tasker et al, Oxford American Handbook of Pediatrics, New York: Oxford University Press 2009 31. Schuh S, Man C, Cheng A, Murphy A, Mohanta A, Moineddin R et al, Predictors of non- diagnostic ultrasound scanning in children with suspected appendicitis, J. Pediatr.

2011;158(1):112-118

273

www.e-child.gr