Os efeitos benéficos da terapêutica hormonal pela depressão androgênica no carcinoma da próstata foram estabelecidos nos anos 40 por Huggins, Stevens e Hodges. Essa terapêutica constitui, até os dias atuais, a principal medida nos tumores disseminados. Aproximadamente 70% a 80% dos pacientes respondem favoravelmente à hormonioterapia, porém, meses após, normalmente ocorrem recidivas que, acredita-se, sejam decorrentes do contingente de células andrógeno-independentes. Numa fase inicial, julgando que essas eram causadas pela secreção androgênica adrenal, foram realizadas adrenalectomias e hipofisectomias com respostas clínicas modestas e altos índices de morbidade e mortalidade. Na atualidade, a atividade androgênica pode ser suprimida por diferentes maneiras: • orquiectomia; • estrógenos; • drogas que bloqueiam a ação periférica da testosterona; • supressão da liberação hipofisária de LH e FSH; • drogas que bloqueiam a síntese da testosterona. A orquiectomia bilateral reduz a testosterona circulante a níveis abaixo de 70 ng/100 ml. A idéia de que a orquiectomia subcapsular era insuficiente pela possibilidade da remoção incompleta das células de Leydig não é válida, pois a experiência mostra que os níveis aqui atingidos são semelhantes aos da anorquia. A grande vantagem desse procedimento é a garantia terapêutica, não necessitando medicação exógena. O procedimento é um ato cirúrgico de pequena monta realizado com anestesia local, em regime ambulatorial e requerendo mínimas condições clínicas do paciente. O efeito estético da ausência dos testículos é minimizado pela operação subcapsular, cujos tecidos remanescentes sugerem uma gônada. A colocação de próteses testiculares em casos selecionados restabelece perfeitamente o aspecto anatômico externo do escroto. Apesar desses conceitos, a orquiectomia não é aceita por um número significativo de doentes, em vista dos efeitos psicológicos da castração e da disfunção sexual decorrente do hipoandrogenismo. Os estrógenos, como já citado, reduzem os níveis androgênicos por inibição dos estímulos hipotálamo-hipofisários. Em altas doses, parecem exercer ainda efeito citotóxico direto sobre as células prostáticas. Os efeitos terapêuticos da estrogenoterapia, quando bem regulada, são semelhantes aos da orquiectomia, porém sua ação colateral é fator limitante e deve ser sempre considerada, uma vez que predispõe a complicações cardiocirculatórias (tromboses, embolias, infarto do miocárdio) e origina impotência sexual e ginecomastia na maioria dos pacientes. A terapia hormonal no Ca avançado da próstata não deve ser considerada como curativa; os benefícios sintomáticos são incontestáveis, porém o aumento de sobrevida não foi formalmente demonstrado quando comparado com aqueles que não receberam terapia. Pesquisas de receptores androgênicos não mostraram utilidade em predizer resposta clínica.
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GUIA PRÁTICO DE UROLOGIA
Estudos prospectivos realizados pelo “Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG)”, nos anos 60, mostraram que a orquiectomia era tão efetiva quanto a estrogenoterapia e que o tratamento inicial com placebo e ulteriormente com estrógenos não piorava o prognóstico. Mostraram também que a toxicidade é exacerbada com doses de 5 mg/dia de dietilestilbestrol (DES), sendo que 1 mg/dia não atinge níveis de castração, que são alcançados com doses a partir de 3 mg/dia. Doses maiores que 3 mg/dia acompanham-se de aumento da taxa de efeitos colaterais, sem evidência de benefício terapêutico. Todos os pacientes em estrogenoterapia apresentam ginecomastia ou “algia” mamária, que podem ser prevenidas com radiação profilática nessas regiões. Baseadas nos resultados dos estudos VACURG, são feitas as seguintes recomendações terapêuticas: 1. todos os pacientes D2 sintomáticos devem ser tratados para alívio dos sintomas e possivelmente prolongar a sobrevida; 2. todos os pacientes jovens com tumores de alto grau de indiferenciação celular devem ser considerados para tratamento inicial visando aumento da sobrevida; 3. pacientes idosos, assintomáticos, podem ser observados até que se tornem sintomáticos. A limitação prática dessa última recomendação está no fato de que a maioria dos pacientes não recebe bem a idéia de não ser tratada inicialmente e de acompanhar a evolução lenta do aumento do PSA sérico.
Fatores de liberação das gonadotrofinas (GnRH) Nos anos 70, foram identificados e sintetizados os agonistas dos GnRH. Nesses compostos foram feitas substituições de aminoácidos na fórmula original dos decapeptídeos tornando-os 10 a 20 vezes mais potentes, mais resistentes à degradação e com maior afinidade pelos receptores hipofisários. Quando administrados continuamente, produzem, na primeira semana, aumento de secreção de LH, testosterona e DHT, fato este seguido de inibição dos receptores da hipófise e significativa diminuição do LH, originando níveis séricos de testosterona semelhantes aos de indivíduos castrados entre a segunda e terceira semanas após o início da terapia. Não existe evidência de “escapes” da inibição induzida por análogos de GnRH no seguimento de alguns anos. A elevação inicial da testosterona poderá causar “estímulo” tumoral seguido de exacerbação dos sintomas e mesmo compressão medular quando as metástases se localizarem na coluna vertebral. Por essas razões, os análogos de GnRH não devem ser administrados nessa fase sem o emprego simultâneo de drogas que originam bloqueio androgênico e diminuem aquelas complicações. Outros efeitos colaterais comuns à terapia incluem ginecomastia, elevação dos níveis de prolactina, ondas de calor e diminuição da libido e da potência sexual.