Abstractband 2014 by Claudia Hilmbauer

Abstractband

Editorial Abstracts

Voigtländer, T. Orphanet

Pietschmann, P. Morbus Paget

Herold, M.

Mikosch, P.

Herold, M.

Erlacher, L.

Emminger, W.

Sjögren Syndrom Morbus Gaucher IL1 Blockade – Chancen und Möglichkeiten Systemische Sklerose Rheuma bei Kindern

Referenten 2014 Kooperationspartner

Editorial

Liebe Kolleginnen und Kollegen, Rheuma hat viele Gesichter -‐ manchmal auch ganz seltene Der Rheuma Day 2014 stehen im Zeichen der seltenen rheumatischen Erkrankungen. „Mit diesem Update wollen wir die Kolleginnen und Kollegen dabei unterstützen, manche Diagnosen rascher und fundierter zu stellen und ihren Patientinnen und Patienten zu einer entsprechend validen Therapie zu verhelfen“, erklärt der Verantwortliche der österreichischen Rheuma Days, Prim. Priv. Doz. Dr. Burkhard Leeb. Zusammen mit seinem Veranstaltungskomitee lädt er am 1. März 2014 zum Rheuma Day in die Wiener Urania ein. Neben bekannten Rheumaformen wie Arthrose und rheumatoider Arthritis gibt es noch hunderte von anderen rheumatischen Erkrankungen, von denen viele selten auftreten. Als »selten« gilt eine Erkrankung, wenn höchstens 5 von 10.000 Menschen daran erkranken. Der Weg zur Diagnosestellung ist für PatientInnen mit seltenen rheumatischen Erkrankungen oft sehr lang. Einerseits ist dies darauf zurückzuführen, dass die Abklärung von untypischen, allgemeinen Beschwerden schwierig ist. Außerdem können die Symptome sehr unterschiedlich sein. Sie reichen von entzündeten Augen und Hautveränderungen bis hin zu Fieberschüben oder Atemnot. Eine Zusammenfassung dieser Workshops und Vorträge finden Sie im vorliegenden Abstract Band. Wir danken an dieser Stelle allen Referenten, die bereit waren, ihren Abstract zur Verfügung zu stellen. Viel Spaß bei der Nachlese wünscht Ihnen Prim. Priv. Doz. Dr. Burkhard Leeb

1 2

Orphanet Dr. Till Voigtländer

Ass. Prof.

Weder Abstract noch Folien vorhanden!

-‐ Ipsum

Morbus Paget Ao. Univ. Prof. Dr. Peter Pietschmann

Conflict of Interest Statement

MORBUS PAGET Peter Pietschmann Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie Medizinische Universität Wien

M. Paget: Definition

Research support and/or honoraria from: Amgen GmbH; Eli Lilly GmbH; Fresenius Kabi Austria GmbH, Merck, Sharp & Dohme GmbH, Meda Pharma GmbH, Nycomed Pharma, Novartis Pharma, Roche Austria, Servier Austria, Institut des Recherches Internationales Servier, Shire, Sinapharm, Sanofi Aventis

Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung Hochschuljubiläumsstiftung der Stadt Wien Jubiläumsfonds der Österreichischen Nationalbank Medizinisch-wissenschaftlicher Fonds des Bürgermeisters der Bundeshauptstadt Wien

History of Paget‘s Disease

Der M. Paget (Ostitis deformans, Osteodystrophia deformans) ist eine lokalisierte monostotische oder polyostotische Knochenerkrankug mit erhöhtem Knochenumbau.

Med Chir Trans 1877; 37-64

Morbus Paget Morbus Paget

Image courtesy: Museum of Natural History Vienna

Epidemiology of Paget's Disease

Age- and sex-specific rates of Paget‘s disease in eight European towns during 2000-2001 Poòr et al (2006) J Bone Miner Res 21:1545-1549

Paget's Disease in Europe

Changes in age- and sex-adjusted prevalence rates of Paget‘s disease in six European towns surveyed in 1978-1979 and in 2000-2001. Error bars indicate 95% Cls around 2000-2001 prevalence rates. Poòr et al (2006) J Bone Miner Res 21:1545-1549

Pathophysiology,of,Paget‘s,disease, •  Gene$cs' •  Autophagy' •  Viral'infec$ons'

Osteoklasten bei M. Paget

Morphologisch veränderter Osteoklast bei M. Paget. Typisch ist neben der Größenzunahme auch der Nachweis zahlreicher Zellkerne.

Modified from Ralston & Layfield (2012) Calcif Tissue Int 91:97-113

Sieghart (2004) Wien Med Wochenschr 154:97-101

Osteoprotegerin and RANKL are central regulators of osteoclast generation

Pathophysiology of Paget‘s disease

SQSTM1: sequestosome 1 p62: sequestosome 1 gene product TRAF6: TNF receptor associated factor 6 CYLD: deubiquitinating enzyme

Rauner, Sipos & Pietschmann (2007) Int Arch Allergy Immunol 143(1): 31-48

Ralston & Layfield (2012) Calcif Tissue Int 91:97-113

Histologie des Morbus Paget

Role%of%viruses%in%the%pathophysiology%of% Paget‘s%disease% •  •  •  •

Paromyxoviruses-(measles-virus)Canine-distemper-virusIssue-remains-unresolvedMice-that-overexpress-measles-virusnucleocapsid-protein-(MVNP)-→-high-boneturnover,-Paget-like-lesionsSulzbacher (2012) J Miner Stoffwechs 19:63-66

Ralston & Layfield (2012) Calcif Tissue Int 91:97-113

Histopathologie

Knochenumbau beim M. Paget

Gesteigerter Knochenabbau Gesteigerter Knochenanbau Irregulär angeordnete, verdichtete Knochenbälkchen

Lokalisation der Pagetläsionen Becken Tibia Femur Wirbelkörper Schädel

R. Ziegler, 2000

Morbus Paget: Komplikationen

KLINIK DES MORBUS PAGET •  Asymptomatische Patienten •  Lokalisierte Knochenschmerzen •  Extremitätendeformierungen •  Zunahme des Kopfumfanges

•  •  •  •  •  •

Deformierungen, Fehlstellungen Frakturen Sekundäre Arthrose Nervenkompressionen Gesteigerte Durchblutung Paget-Sarkom (</= 1%)

DIAGNOSE BEI MORBUS PAGET •  Klinik

Radiologie

•  Röntgenbild •  Skelettszintgramm •  Labor: –  (knochenspezifische) alkalische Phosphatase –  Knochenresorptionsmarker (z.B. CTX)

M. Paget des Schädels. Typisch ist die „wolkige“ Struktur, die differentialdiagnostisch auch an Metastasen denken lässt.

•  Im Einzelfall: Knochenbiopsie

Sieghart (2004) Wien Med Wochenschr 154:97-101

M. Paget der linken Beckenhälfte. Als Komplikation ist häufig Coxarthrose zu beobachten.

Radiologie Typische röntgenologische Veränderung des Femurs bei M. Paget: Verdichtung der Corticalis, Vergröberung der Trabekelstruktur. Im Spätstadium überwiegen sklerotische Veränderungen.

Sieghart (2004) Wien Med Wochenschr 154:97-101

Monoostotischer Mb. Paget Szintigraphische Verlaufskontrolle nach Biphosphonattherapie Didronel 5mg/kg über 6 Monate (~ 300mg/die) (11/1996 - 5/1997)

9/1995

8/1997 Image courtesy: Doz.Dr. Peter Mikosch, Vienna

Zoledronic acid for Paget´s Disease

Mean (±SE) Levels of Serum Alkaline Phosphatase Reid et al. (2005). NEJM 353:903

Zoledronic acid for Paget´s Disease

Reid et al. (2005). NEJM 353:903

Acknowledgements Division of Cellular and Molecular Pathophysiology

Azizi-Semrad Ursula Bajna Erika Ellinger Isabella Eric Branislava Föger-Samwald Ursula Fuchs Renate Ganjian Haleh Geissler Nora Gfrerer Lisa Grünsteidel Johann Habringer Pia Katic Ana Kemper Jost

Klameth Lukas Körbler Florian Lamm Christiane Larijani Aida Maxymovitz Eva Maldonado-Gonzalez Eduardo Mechtcheriakova Diana Meshcheryakova Anastasia Mungenast Felicitas Mytsko Yuliya Ocko Katharina Redl Marlene Riha Juliane Rogojanu Radu

Schaffhauser Martin Elfriede Scharf Schwarz Birgit Sheikh Maidah Svoboda Martin Teuchmann Hannah Thalhammer Theresia Uher Hana Umar Zara Voss Agnes Wahl Katharina Weiss Elisabeth Zhang Wenyi

Fibröse Dysplasie •  Monostotische oder polyostotische lokalisierte Osteopathie •  Aktivierende Mutation im Gs -Protein Aktivierung der cAMP-Produktion •  Mesenchymale Vorläuferzellen können nicht vollständig zu reifen Osteoblasten differenzieren •  Aktivierte, entkoppelte Vorläuferzellen erzeugen fibrösen, aufgeblähten, minderwertigen Knochen mit zytischen Läsionen

Reid et al. (2005). NEJM 353:903

Histologie des Morbus Paget

Sulzbacher (2012) J Miner Stoffwechs 19:63-66

Fibröse Dysplasie

http://www.uni-ulm.de/klinik/radklinik/rad1/intervention97/radpath/dys1.jpg

Sjörgen Syndrom ao. Univ. Prof. DDr. Manfred Herold

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

Witte T. Z Rheumatol 2014;73:49-61

M. Herold

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

Vitali C et al Ann Rheum Dis 2002;61;554-8

Witte T. Z Rheumatol 2014;73:49-61

M. Herold

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

Witte T. Z Rheumatol 2014;73:49-61

M. Herold

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

Vitali C et al Ann Rheum Dis 2002;61;554-8

Witte T. Z Rheumatol 2014;73:49-61

M. Herold

Kyriakidis NC et al. J Autoimmun 2013;http://dx.doi.org/10.1016/j.jaut.2013.11.001M. Herold

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

Kyriakidis NC et al. J Autoimmun 2013;http://dx.doi.org/10.1016/j.jaut.2013.11.001M. Herold

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

Jonsson R et al. JAMA 2013;310:1854-5

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

M. Herold

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

Jonsson R et al. JAMA 2013;310:1854-5

M. Herold

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

M. Herold

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

Vincent FB et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2013;24:203-15

M. Herold

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

Baecklund E et al. Sem Canc Biol 2014;24,61-70

M. Herold

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014 Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

WIKIPEDIA: MALT ist ein Akronym für Mucosa Associated Lymphoid Tissue (oder Mucous membrane Associated Lymphoid Tissue, engl. für Schleimhaut-assoziiertes lymphoides Gewebe). Es findet sich in Schleimhautbereichen (einschließlich Bindehaut), die Haupteintrittspunkte für Antigene sind. Hier werden Lymphozyten sensibilisiert, die anschließend in regionale Lymphknoten wandern um dann stimulierend in ihre ursprünglichen („homing“) oder in andere Schleimhautbereiche zu wandern, schließlich erfolgt eine starke Produktion des Immunglobulins IgA.

Baecklund E et al. Sem Canc Biol 2014;24,61-70

M. Herold

Ramos-Casals M et al. BMJ 2012;344,ii

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

Vitali C et al Ann Rheum Dis 2002;61;554-8

Witte T. Z Rheumatol 2014;73:49-61

M. Herold

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

M. Herold

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

Ergebnisse

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

vor RTX

nach RTX

Systemic organ involvement!

Articular!

CNS!

PNS!

Pulmonary!

Vasculitis!

Renal !

Muscular!

Glandular involvement!

ESSDAI (n=72)!

11,0 (2-31)

7,5 (0-26)

GC (n)!

GC (mg/d)!

17,6

10,8

Gottenberg JE et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1026-31

P<0,0001

M. Herold

primäres SS; geb 1946, Beschwerden seit Symptome seit 1982, ED 2004

M. Herold

Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014 Sjögren Syndrom, Wien 01. März 2014

Zusammenfassung Sjögren Syndrom

!  häufige AI-Erkrankung (~ 1%, ♀>♂) !  betrifft vorwiegend Speichel- und Tränendrüsen

!  extraglanduläre Symptome möglich !  erhöhte Lymphomrate !  Sicca-Symptomatik primär symptomatisch behandelt

!  Biologika vielversprechend M. Herold

M. Herold

VPRIV – ®

REDEN WIR DRÜBER DIE HUMANE ENZYMERSATZTHERAPIE Durch Genaktivierungstechnologie in einer menschlichen Zelllinie gewonnen 1

BEI KNOCHENBETEILIGUNG In einer Phase-I/II-Studie (explorative Endpunkte):* • verringerte sich der BMB-Score der Lendenwirbelsäule nach 57 Monaten bei allen Patienten um mindestens 2 Punkte (n=8).1 • verbesserte sich die durchschnittliche Knochenmineraldichte (Z-Werte) von Lendenwirbelsäule (0,4; 95 % CI 0,1 , 0,7) und Oberschenkelhals (0,4; 95 % CI 0,2 , 0,6) jeweils 24 Monate oder 33 Monate nach Behandlungsbegin (n=8).1, 2

BEI WECHSEL DER ENZYMERSATZTHERAPIE Anhaltende Wirksamkeit bei Umstellung auf VPRIV® bei wichtigen klinischen Parametern.

WELTWEIT WERDEN MIT VPRIV ÜBER 1400 PATIENTEN IN MEHR ALS 40 LÄNDERN BEHANDELT 1. VPRIV® Fachinformation. 2. Elstein D et al. Blood Cells Mol Dis 2011;47(1):56-61. *Elstein et al. 2012, Verlängerungsstudie von Studie 025. Verlängerungsstudie, der 9-monatigen Phase-I/II-Studie 025. Teilnehmer: 10/11 Patienten, die nach 1 Jahr Teilnahme an Studie 025 mindestens 2 oder alle 4 Therapieziele erreicht hatten. Behandlung: 13 Wochen lang VPRIV® 45 Einheiten/kg jede zweite Woche, dann 30 Einheiten/kg jede zweite Woche. Primärer Endpunkt: Sicherheit der Therapie. Wichtige sekundäre Endpunkte: Hämoglobinkonzentration, Thrombozytenzahl, Leber- und Milzvolumina. In dieser Studie wurden die Knochenmineraldichte (BMD) und der BMB-Score zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen untersucht und explorativ beurteilt. Die klinische Bedeutung dieser Daten ist unbekannt. Um Schlüsse ziehen zu können, sind weitere Studien erforderlich. VPRIV® 400 Einheiten Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Velaglucerase alfa. Zusammensetzung: Anwendungsgebiete: Dosierung und Anwendung: Gegenanzeigen:

Nebenwirkungen:

Warnhinweis: Weitere Angaben:

Stand der Fachinformation:

Morbus Gaucher OA Univ. Doz. Dr. Peter Mikosch

Mb. Gaucher (GD) ist die häufigste lysosomale Speicherkrankheit (Weltbevölkerung 1:40.000-‐ 1:60.000; Ashkenazi Juden 1:1000) hervorgerufen durch einem genetisch Defekt des membrangebunden lysosomalen Enzyms ß-‐Glukozerebrosidase. Vererbung autosomal rezessiv, etwa 200 Mutationen am ß-‐Glukozerebrosidasegen sind bislang identifiziert worden. D er Defekt bedingt eine verminderte Aktivität der ß-‐Glukozerebrosidase, wodurch Glukozerebrosid, das Substrat des Enzyms, nicht abgebaut und stattdessen progredient in den Lysosomen von Monozyten und Makrophagen gespeichert wird. Diese mit Glukozerebrosiden überladenen Zellen werden auch als „Gaucherzellen“ bezeichnet. Drei klinische Verlaufsformen werden bei GD unterschieden (nicht-‐neuronopathische Verlaufsform – Typ 1; akute neuronopathische Form -‐ Typ 2; chronische neuronopathische Form Typ 3), wobei die nicht-‐neuronopathische Form etwa 99% aller Fälle von GD ausmacht. GD Typ 1, mit möglichem Erkrankungsbeginn in jedem Lebensalter, ist durch einen chronischen Krankheitsverlauf und fehlende neurologische Symptome gekennzeichnet. Unspezifische Symptome wie verminderte Leistungsfähigkeit, Adynamie, Infektanfälligkeit und erhöhte Blutungsneigung prägen die Klinik, die sich durch die zunehmenden Ablagerungen von Gaucher-‐Zellen in Leber, Milz, Knochenmark, selten auch Lunge, erklärt. An auffälligen Befunden ist regelmäßig eine Hepatosplenomegalie, Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie erhebbar, ein pulmonaler Hypertonus sowie erhöhte Disposition für maligne Tumore (z.B. multiples Myelom) stellen seltene Komplikationen dar. Eine ossäre Mitbeteiligung bei GD ist häufig und kommt in etwa 75% der Patienten mit GD Typ 1 vor. Die progressive Infiltration des Knochenmarks durch Gaucherzellen führt zu einer zentrifugalen Markverdrängung. Die exakten Mechanismen, die die pathologischen Veränderungen am Knochen bedingen, sind nicht bekannt. Es wird vermutet, daß durch die zunehmende Markinfiltration der intraossäre Druck erhöht, die lokale Durchblutung durch Gefäßkompressionen und Gefäßverschlüsse verändert und durch vermehrte Ausschüttung von Zytokinen (z..B. IL-‐1, IL-‐6, TNF-‐alpha) der Knochenmetabolismus negativ beeinflußt wird. Vermindertes Längenwachstum der Knochen in der Wachstumsphase und die Erlenmeyer-‐Kolben Deformität (Auftreibung in der diametaphysaren Übergangszone distaler Femur und proximale Tibia) sind Ausdruck des gestörten Knochenwachstum bei GD. Knochennekrosen (häufig Hüftkopfnekrose) mit eventuell nachfolgender Osteosklerose sind häufige Komplikationen, die asymptomatisch aber auch mit chronischen oder akuten Schmerzen („Knochenkrisen“) ablaufen können. Sekundäre Wirbelkörpereinbrüche, Frakturen der Extremitäten oder progressive Gelenksdestruktionen bei gelenksnahen Osteonekrosen sind weitere Folgen. Bei Gelenksdestruktionen ist oftmals eine Immobilität nur durch einen prothetischen Gelenksersatz zu verhindern. Osteopenie und Osteoporose mit gehäuften Frakturen stellen weitere osteologische Manifestation dar. Eine akute bakterielle Osteomyelitis ist eine seltene Komplikation, die klinisch jedoch oft schwer von einer aseptischen Osteonekrose zu unterscheiden ist. Rezidivierende Schmerzepisoden und funktionelle Einschränkungen können somit die Lebensqualität erheblich mindern und zu einer erhöhten Morbidität führen. Die Knochenbeteiligung bei GD führt somit langfristig gesehen zu den relevantesten Komplikation im chronischen Krankheitsverlauf dieser Erkrankung. Das konventionelle Röntgen hat nur eine beschränkte Wertigkeit bei der Diagnostik von Knochenmanifestationen bei GD (zystische Läsionen, Osteosklerose, osteopenischer Aspekt, Frakturen). Die wichtigste Untersuchung zur Erfassung osteologischer Manifestationen bei GD ist die Magnetresonanzuntersuchung (MRI), die die gesamte Breite der osteologischen Komplikationen bei Mb. Gaucher erfassen kann. Zur Quantifizierung von Osteopenie und Osteoporose wird die Osteodensitometrie (DEXA) verwendet. Der Goldstandard zur Quantifizierung der Knochenmarksinfiltration durch Gaucherzellen ist das quantitative chemical shift imaging (QCSI), einem speziellen MRI-‐Meßverfahren, das den medullaren Fettgehalt (bei GD vermindert) mißt. Zur Behandlung des GD stehen zwei Therapieoptionen zur Verfügung, die Enzymersatztherapie (ERT) mit Imiglucerase oder Velaglucerase, oder die Substratreduktionstherapie (SRT) mit Miglustat. schmerzhafte Komplikationen sind mit einer adequaten Schmerzmedikation wie bei anderen Erkrankungen zu versorgen. Nicht zu vergessen, bei Vorliegen einer Osteoporose ist auch eine Osteoporosetherapie, in erste Linie mit Bisphosphonaten, in Kombination mit einer adequaten Kalzium und Vitamin D Supplementation, bei Mb. Gaucher zu empfehlen.

Morbus Still, Fall aus der Praxis Prim. Priv. Doz. Dr. Burkhard Leeb

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Hätte es schneller gehen können ? Burkhard F. Leeb, Christoph Deutsch

2020 Hollabrunn, Babogasse 20 Tel, FAX: +43/2952/5201 e.mail: leeb.rheuma@aon.at www.leeb-rheuma.at

Patient: 37 Jahre, männlich Vorerkrankungen: keine Familienanamnese: Mutter – Mamma-CA, sonst unauffällig Erstmalige Vorstellung: Mai 2008 Anamnese: seit 6 Monaten (im Anschluss an eine Otitis

media) persistierende Gelenkschmerzen, Schwellungen im Bereich bder. Knie u. Sprunggelenke.

Herzlichen Dank an Johann Hitzelhammer, Wr.GKK, Gloggnitz

Klinischer Status Handkraft beidseits deutlich herabgesetzt, Gänssleinzeichen 4x positiv. 6 geschwollene Gelenke (rechtes Handgelenk, PIP III rechts, rechtes Kniegelenk, linker Ellenbogen, Sprunggelenke beidseits) Daktylitis im Bereich des 1.und 4 Zehenstrahls links

Morgensteifigkeit ca. 2 Stunden. Bisher nur geringe Besserung auf NSAR. Weitere Anamnese aus rheumatologischer Sicht unauffällig.

Labor: Blutbild unauffällig BSG 67 CRP 10,3 mg/dl RF negativ HLA B 27 negativ Reaktive Serologie unauffällig Hs/Se, Lipide erhöht ANA, ANCA negativ

8 druckschmerzhafte Gelenke

Röntgen: beide Hände: diskrete degenerative Veränderungen, sonst unauffällig beide Vorfüße: unauffällig beide Kniegelenke: unauffällig

Diagnose: Verdacht auf incip. RF-negative chronische Polyarthritis

Therapie: Aprednislon 25mg in ausschleichender Dosierung sowie Salazopyrin 500mg 2 x 2 Tabletten

unter diesem Therapieschema zunächst beschwerdefrei

Im Jänner 2009 neuerliche Schmerzagravierung wiederum nach Atemwegsinfekt (antibiotisch therapiert mit Augmentin). Klinischer Status: 4 geschwollene Gelenke (Handgelenk links, linker Ellbogen, beide Kniegelenke) diesmal mit begleitender

Überwärmung und diskreter Rötung über den betroffenen Gelenken. Anamnestisch rezid. nicht juckendes makulöses Exanthem der UE, „immer wieder rote Flecken , kein Fieber

VAS pain: 100 Morgensteifigkeit über 4 Stunden

Differentialdiagnose:

Labor

(1/2009)

Leukos 15.000 (87% Neutrophile) BSG 88 CRP 8,5mg/dl Harnsäure 7,94mg/dl ANA negativ Procalcitonin negativ reaktive Serologie (Borrelien, Parvovirus, Mycoplasmen) negativ

Röntgen: o.B. (ident mit Ausgangsbefunden 2008)

diagnostische Gelenkspunktion Gelenkpunktat linkes Knie:

chronische Polyarthritis mit Therapieversagen auf Salazopyrin M. Still Kristallarthropathie

neuerlich Aprednislon-Therapie und Umstellung auf Ebetrexat 20mg p.o.

Zellzahl 5.200, keine Kristalle, Rheumafaktor negativ, Kultur unauffällig

chronische Polyarthritis mit Therapieversagen auf Salazopyrin

2 Monate später neuerliche Beschwerdesymptomatik mit 12 geschwollenen und 14 druckschmerzhaften Gelenken. Gelenke deutlich überwärmt und teilweise gerötet, sowie seit 4 Tagen Fieber bis 39 Grad. stationäre Aufnahme und Durchuntersuchung (02/2009)

Labor

(02/2009)

Leukos 13.000 (80% Neutrophile) Leberenzyme: yGT leicht erhöht CRP 19,0 mg/dl BSG 99 Procalcitonin negativ Harnstreifen o.B

Abdomensonograpie gw. Hepatosplenomegalie Cor-/Pulmoröntgen unauffällig Gastro- und Colonoskopie o.B Blutkulturen negativ

Fautrel Kriterien (2002) V.A. Morbus Still

Umstellung auf Ebetrexat 25mg s.c./Woche

Hauptkriterien Fieberspitzen > 39°C Arthralgien transientes Exanthem Halsschmerzen > 80% Neutrophile Hyperferritinämie (glykosilierte Form < 20%) Nebenkriterien makulopapulöses Exanthem Leukozytose > 10.000/µl

Makulöses Exanthem bei Morbus Still

mind. 4 HK oder 3 HK mit 2NK Sensitivität 81% Spezifität 99%

Systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) and adult-onset Still’s disease (AOSD) ! sJIA is defined as persistent arthritis with systemic manifestations in children ≤16 years1,2 ! When symptoms characteristic of sJIA occur in adulthood the condition is termed AOSD3 Clinical symptoms

sJIA

Arthritis, fever, light salmoncoloured rash, extraarticular manifestations1,2

AOSD

Arthritis and arthralgia, spiking fever, salmon-pink rash on proximal limbs and trunk3 1. Lovell DJ. Bull NYU Hosp Jt Dis 2006; 64:72–76. 2. Ilowite NT. Pediatrics 2002; 109:109–115. 3. Efthimiou P, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:564–572.

Weiterer Verlauf: Nach 4 Wochen neuerliche Kontrolle in der Rheumaambulanz. Keine Besserung trotz 25 mg Ebetrexat s.c. sowie Aprednislon 12,5mg 1x täglich. Einleitung einer Therapie mit Anakinra 100mg s.c täglich (4/2009)

06/2009: 3 SJ, 0 TJ; VAS pat. + pain 40; BSG: 14/28; CRP: 0,27md/dl

10/2009: 2 SJ, 1 TJ; VAS pat + pain 58; BSG: 18/34; CRP: 0,4 mg/dl; Ebetrexat aufgrund von Transaminasenerhöhung abgesetzt.

Weiterer Verlauf

Weiterer Verlauf: 01/2012: Hüft TEP re.;

ab 09/2009 – 8-2011: SJ:1-0 TJ 0; Ø VAS pat. + pain 35 CRP: 0,16 – 1,0 mg/dl; LFP

Patient unter Kineret-Monotherapie nahezu beschwerdefrei.

05/2012:

SJ 0, TJ 0; VAS: 30; Ø40; BSG: 4; CRP: 0,16 mg/dl

Therapie: Kineret tgl. 100mg s.c. Urosin 300 mg 1-0-0; Lipcor 200mg 0-0-1

Lost to follow up

Adulter Morbus Still - Aetiologie

Adulter M. Still - Pathophysiologie

!  Infektiöse Trigger: EBV, ZMV, Parainfluenzavirus, Parvovirus, Rubella, Mumps, Echovirus, Mycoplasma pneumoniae, Yersinia enterocolotica !  Genetische Prädiposition: in Japan starke Assoziation mit IL-18

Differentialdiagnosen Hyperferritinämie

Fallbeispiel 2 !  Männlich 19 Jahre !  Im Februar 2013 Beginn von rezidivierenden Fieberschüben mit wandernden Gelenkschmerzen und Schwellungen beider Knieund beider Ellenbogen-später auch beider Handgelenke. Weiters Müdigkeit und massives Schwitzen in der Nacht. Die Erkrankung begann mit einer Pharyngitis.

Fallbeispiel 2 !  Labor: BSG 95/117, CRP 30,79mg/dl (normal bis 0,5), !  Blutbild: Leuko 24,21G/l, Thrombozyten 348G/l, Ery normal, Fe 23mikro/dl, Ferritin 8006ng/ml !  Ephorese: Alpha 1 8,8%(1,4-2,9), Alpha 2 20,9%(7,0-11,0), Beta 14,7%(8,0-13.0), Gamma 14,9%(9,0-16,0) !  Leber: GOT 42U/l, GPT 81U/l, Gamma-GT 242U/l !  RF, CCP, ANA, ADNS, Borrelien, Chlamydien, Salmonellen, Shigellen, Campylobacter, Yersinien, Leptospiren, Brucellen und Tbc negativ

!  Stationärer Aufenthalt im Krankenhaus im März

Fallbeispiel 2

!  !  !  !

Echocardiographie: unauffällig US-Abdomen: Splenomegalie C/P: unauffällig Diagnose: Bakterieller Infekt unklarer Genese DD Erkrankung des rheumatologischen Formenkreises !  Therapie mit Ceftriaxon und Klacid i.v. !  Nach ein paar Tagen leichte Besserung, fieberfrei und CRP 17mg/dl auf eigenen Wunsch entlassen.

!  Weitere Behandlung beim Hausarzt und Orthopäden.

Fallbeispiel 2

Adulter Morbus Still - Verläufe

!  Juni 2013 MRT beide Hände: Carpus und MCP II-IV bds. Erosionen, Handgelenkserguss bds. synoviales Kontrastmittelenhancement. !  Juni 2013 PET mit 18-FDG: Glukosestoffwechselaktive Lymphknoten axillär bds. Deutlich vermehrte Glukosestoffwechselaktivität des Knochenmarkes sämtlicher dargestellter knöchernen Strukturen.

!  Vorstellung Ende Juli 2013 Rheumatologie: Arthritis beide Handgelenke und deutlich erhöhte Entzündungsparameter !  Diagnose: M.Still (Fieber, Arthritis, Splenomegalie und erhöhtes Ferritin) !  !  !  !  !  !

Therapiebeginn mit Aprednislon und Ebetrexat Kontrollen dzt. beschwerdefrei Ebetrexat 20mg 1xwö. Folsan 5mg 1xwö. Aprednislon 5mg/d Bei Verschlechterung Tocilizumab geplant

Adulter Morbus Still - Therapie

Pathophysiology of sJIA/AOSD vs. RA

Joint inflammation

Bone destruction Autoimmunity

Systemic effects

Des Autors Bauchgefühl: anti-IL-1 Typ und anti-IL-6 Typ

sJIA/AOSD1–4

RA5

Serum cytokine increases

IL-1, IL-6, IL-18, TNF-α (IFN-γ, AOSD only)

IL-1, IL-6, TNF-α

Endothelium activation Neutrophil migration Proteases, MMP secretion VEGF (pannus formation) Bone-derived cell activity (osteoclast & osteoblast) TH17 differentiation B-cell function and survival Acute-phase proteins Hepcidin (anaemia) Thrombocytosis

+ +

Central nervous system (fatigue) Pericarditis Spiking fever and skin rash Hepatosplenomegaly

rare

+ + +

–

rare

IL1 Blockade – Chancen und Möglichkeiten ao. Univ. Prof. DDr. Manfred Herold

Weder Abstract noch Folien vorhanden!

ENBREL.

Für eine erfolgreiche RA-Behandlung WIRKPRINZIP t der einzige lösliche TNF-α Rezeptor1

FLEXIBILITÄT t in 5 verschiedenen Dar-

reichungsformen erhältlich1 t Kurze Halbwertszeit von ca. 3 Tagen1

WIRKSAMKEIT t Stabile Wirkung über

1. Enbrel® Fachinformation 2. Weinblatt ME et al., Safety and Efficacy of Etanercept beyond 10 Years of Therapy in North American Patients with Early and L ong-Standing Rheumatoid Arthritis. Arth. Care Research 2011; 63: 373–382.

ENB-175-12/2/10.05.2013

mehr als 10 Jahre belegt2 t für Kinder mit JIA ab 2 Jahren zugelassen1

Systemische Sklerose Univ. Prof. Dr. Ludwig Erlacher

Fibrosis

Inflammation/ autoimmune activation

Genetic susceptibility

Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen: 5% Fibroblast proliferation

Vasculopathy

Environmental effects

Organische Lösungsmittel

PAH DUs

Scleroderma renal crisis

+ = Risiko x 60 80% entwickeln SSc binnen 15 a Anti-Centromer Ak

Anti-Scl70 Ak

Autoantibodies and microvascular damage are independent predictive factors for the progression of Raynaud's phenomenon to systemic sclerosis: a twenty-year prospective study of 586 patients, with validation of proposed criteria for early systemic sclerosis. Koenig M et al.. Arthritis Rheum. 2008 Dec;58(12):3902-12

Patients without the event (%)

100

Macitentan 10 mg Macitentan 3 mg Placebo

Patients at risk 242

250 250

Time from treatment start (months) 203 208 188

183 181 165

166 159 132

152 144 119

86 77 62

39 31 22

Pulido T et al. NEJM 2013; 369:809-18

ASTIS

SCOT

Maurer D and Distler O. Best Pract Res Clin Rheumatol 2011; 25:843-58.

Zusammenfassung Systemische Sclerose

GORD Heart involvement PAH and ILD

Renal crises

DUs

Osteogenesis Imperfecta, Glasknochenkrankheit Prim. Univ. Prof. Dr. Heinrich Resch

Weder Abstract noch Folien vorhanden!

Maßgeschneiderte CAPS*-Therapie Erste gezielte IL-1 -Inhibition IL-1 ist das Schlüssel-Zytokin im Entzündungsprozess bei CAPS Vollständig humaner, monoklonaler Antikörper gegen IL-1 Schnelle, vollständige, langanhaltende Remission1

* (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome) – FCAS / MWS / NOMID/CINCA Seltene, meist erbliche Erkrankungen, die durch eine Überproduktion von IL-1 charakterisiert sind. 1

Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med. 2009;360:2416-2425

Fachkurzinformation: BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: Ilaris 150 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Eine Durchstechflasche enthält 150 mg Canakinumab*. Nach der Rekonstitution enthält ein ml Lösung 150 mg Canakinumab. * mittels rekombinanter DNA Technologie in murinen Hybridomazellen Sp2/0 produzierter, vollständig humaner monoklonaler Antikörper. Liste der sonstigen Bestandteile: Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: Sucrose, Histidin, Histidinhydrochlorid Monohydrat, Polysorbat 80. Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke. ANWENDUNGSGEBIETE: Cryopyrin assoziierte periodische Syndrome. Ilaris wird bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren mit einem Körpergewicht von 7,5 kg oder mehr für die Behandlung von Cryopyrin assoziierten periodischen Syndromen (CAPS) angewendet, darunter: • Muckle-Wells Syndrom (MWS) • Multisystemische entzündliche Erkrankung mit Beginn im Neugeborenenalter (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease; NOMID)/Chronisches infantiles neuro-dermoartikuläres Syndrom (Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, Articular Syndrome; CINCA) • Schwere Formen des familiären autoinflammatorischen Kältesyndroms (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome; FCAS)/Familiäre Kälteurtikaria (Familial Cold Urticaria; FCU) mit Anzeichen und Symptomen, die über einen kälteinduzierten urtikariellen Hautausschlag hinausgehen. Systemische juvenile idiopathische Arthritis (SJIA). Ilaris wird für die Behandlung der aktiven systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (SJIA) bei Patienten ab 2 Jahren angewendet, die auf bisherige Therapien mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) und systemischen Kortikosteroiden nur unzureichend angesprochen haben. Ilaris kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat verabreicht werden. Gichtarthritis. Ilaris wird zur symptomatischen Behandlung von erwachsenen Patienten mit häufigen Gichtanfällen (mindestens 3 Anfälle in den vorangegangen 12 Monaten) angewendet, bei denen nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) und Colchizin kontraindiziert sind, nicht verträglich sind oder keine ausreichende Wirkung zeigen und für die wiederholte Behandlungszyklen mit Kortikosteroiden nicht infrage kommen (siehe Abschnitt 5.1). GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4). Pharmakotherapeutische Gruppe: Interleukin Inhibitoren, ATC Code: L04AC08. INHABER DER ZULASSUNG: Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Vereinigtes Königreich. ABGABE: NR, apothekenpflichtig. Informationen betreffend Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkung mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte sind den veröffentlichten Fachinformationen zu entnehmen. Stand 08/2013 Novartis Pharma GmbH, 1020 Wien, Stella-Klein-Löw-Weg 17, Tel. (01) 86657-0, Fax: (01) 86657-6353 www.novartis.at Datum der Überarbeitung: 07/2013; NOV-PH/0411/5710

Rheuma bei Kindern Dr. med., Ao. Univ. Prof. Wolfgang Emminger

Definition der juvenilen idiopathischen Arthritis

!  Beginn < 16 Jahre !  > 6 Wochen Dauer als persistierende Arthritis nach Ausschluß anderer Ursachen !  Subtyp: Definition nach 6 Monaten Dauer !  Verlauf: was passiert nach den ersten 6 Monaten ?

JIA ! Links symmetrische Polyarthritis ! Rechts Oligoarthritis (cave: Uveitis)

!  Häufigkeit aller Formen zusammen: 1/1000 Kinder unter 16 Jahren Alter

ILAR (Int. League of Associations for Rheumatology) Classification of JIA. Second revision, Edmonton, 2001 J Rheumatol 2004;31:2 pp390-392

Beginn

Klinik

Subtypen

Fieber (mind. 2 Wochen), flüchtiges lachsfarbenes Exanthem, extraartikuläre Manifestationen

Keine

Organomegalie, Lymphadenopathie manchmal Serositis

Oligoartikulär

<5 Gelenke in ersten 6 Monaten

Frühkindlich

Weiblich, ANA, chronische Uveitis Männlich, > 8 Jahre, Sacroiliitis, HLA B27

Später Persistierende OA Extended OA

Polyartikulär

Psoriasisarthritis

Arthritis und Psoriasis Arthritis und mindestens 2 Kriterien: ! Daktylitis ! Nail pitting oder Onycholyse ! Psoriasis Verw. 1. Grades

Enthesitis bezogene Arthritis

Arthritis und Enthesitis oder

Undifferenzierte Arthritis

Fällt in keine erwähnte Kategorie oder paßt in 2 oder mehrere Kategorien

Arthritis oder Enthesitis und mindestens 2 Kriterien: ! Sakroiliakalschmerz +/- Lumbo-sakralschmerz ! HLA-B27 ! Männl. Arthritis > 6J ! Akute (sympt.) ant. Uveitis ! Verw. 1. Grades: ankylos. Spondylitis, Sacroiliitis mit chron. inflamm. Darmerkrankung, Reiter Syndrom, akute anteriore Uveitis

Assoziiert

Systemisch

>= 5 Gelenke in ersten 6 Monaten

RF negativ RF positiv

Späte Kindheit Späte Kindheit, ähnlich Erwachsenen

Genetische Prädisposition Niehuis T

!  verschiedene Fehler, kein einheitliches Muster !  z.B. Polymorphismus in der Region, die die Regulation des interferon regulatory factor 1 betrifft !  Polymorphismen der phosphorylierenden Tyrosinphosphatase PTPN22 (auch bei anderen Autoimmunerkrankungen) !  T-Zellantwort nach AG-Stimulation reduziert !  B-Zellen verringert stimulierbar !  Einstrom von Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen und dendritischen Zellen in das Gelenk. !  Prägung der T-Zellen zu autoreaktiven T-Zellen, spezifisches Autoantigen nicht belegt. !  Autoreaktivität unzureichend gehemmt.

TNF-rezeptor-Immunglobulinfusionsprotein, bindet TNFa und TNF ß s.c. 0,8 mg/kg/Woche NEJM 2000;342:763-9

Ergebnisse besser bei früherem Einsatz von Etanercept

Wirksamkeit

Remissionserwartung der Subformen der JIA = 6 Monate Entzündungsruhe, Horneff et al. !  soJIA inaktiv 35% Remission 26% !  RF-PA JIA 45% 25% !  RF+PA JIA 42% 19% !  Oligo, pers 53% 30% !  Oligo, ext 55% 28% !  ERA JIA 54% 32% !  PsA 61% 33% !  unclass. JIA 44% 24%

! bei 1/3 der Kinder konnte Etanercept für mindestens 12 Monate ohne Wiederauftreten der Entzündung abgesetzt werden

10 Jahre Erfahrung im deutschen Etanercept Register G. Horneff !  ab 2010: Einsatz von Etanercept steigt bereits in den ersten beiden Therapiejahren von 17% Verabreichung auf 53% Verabreichung !  2007-2010: SAE 0,00 – 0,02/Patientenjahr und hier nur wenn zusätzlich Methotrexat oder Corticosteroid systemisch verabreicht wird !  schwerwiegende Infektionen: 1/100 Patientenjahre !  Lymphome: !  USA Kohortenstudie 3605 JIA Patienten ohne Biologika: gesteigertes Risiko von 4,0 (95%-KI: 2,6-6,0) für die JIA Patienten. !  JIA ist per se mit mehr Lymphomen verbunden.

NEJM 2008;359:810-20

Abatacept ! CTLA4-IgG ! zugelassen für JIA nach Versagen von einem TNF-Hemmer/-antikörper ! i.v. ! alle 2 Wochen, dann alle 4 Wochen ! > 6 Jahre

SoJIA

SoJIA: Therapie lang und hoch dosiert Steroide

!  < 5 Jahre, Diagnose < 16 years !  schmerzende/geschwollene Gelenke (Arthralgie, Arthritis) und systemische Entzündung: Fieber, Exanthem, Myalgien, Lymphadenopathie, Splenomegalie, Serositis, Leukozytose, Linksverschiebung, meist extrem erhöhte SKG, und sehr hohes CRP, Ferritinerhöhung !  CD Pädiatrie Müller Radke

!  Schwere Nebenwirkungen: Katarakt, Demineralisation des Knochens (Wirbelbrüche), Minderwuchs, Gewichtszunahme, Adipositas, arterielle Hypertension, Cortisonstriae u.v.m. !  SoJIA: Therapiemöglichkeiten außerhalb der Zulassung !  !  !  !  !

NSAR, HD iv-IG Basismedikamente: Methotrexat, Azathioprin TNFa- Inhibitoren und -antikörper Cyclosporin A, Thalidomid IL1-Rezeptor Antagonist Anakinra

!  Zugelassen !  IL1- Antikörper Canakinumab subkutan !  IL6-Antikörper Tocilizumab intravenös

Wirkungsmechanismus von Anakinra off label ! Homolog des humanen IL-1 Rezeptors ! hemmt kompetitiv Bindung von IL-1a und IL-1ß an IL-1 Rezeptor Typ 1 ! Hemmung der IL-1 induzierten Entzündung ! subkutan täglich

Zugelassen bei JIA: Medikament

Evidenzgrad

Kommentar

Prednisolon 0,1-0,2 mg/kg, max 5 mg/die

3-A

Methylprednisolon Pulstherapie (20-30 mg/kg/ die x 3)

3-A

Zur Reduktion der oralen Langzeittherapie

Methotrexat + Etanercept

1-A

> 2 Jahre

Methotrexat + Infliximab

1-B, JIA 2-B, Uveitis

Methotrexat + Anakinra

2-A, soJIA

Methotrexat + Tocilizumab

1-A, soJIA

> 2 Jahre

Methotrexat + Adalimumab

1-A, JIA

> 4 Jahre

Methotrexat + Abatacept

1-A, JIA nach TNF-Versagen

> 6 Jahre

Canakinumab

1-A bei soJIA und CAPS

> 2 Jahre

Anakinra

1-A bei CAPS

Versorgungsepidemiologie Deutschland Minden K. Juvenile idiopathische Arthritis, UNI-MED 2009

!  60 Kinderrheumaambulanzen, vorwiegend an größeren Krankenhäusern !  75 Kinder- und Jugendrheumatologen an akademischen Lehrkrankenhäusern !  Rückgang der stationären Behandlungshäufigkeit und Verweildauer !  4 Fachkliniken und –abteilungen unter Einschluß multidisziplinärer Betreuung, Hilfsmittelversorgung !  neue innovative Medikamente !  2002: 1/3 der 20-35jährigen mit aktiver JIA krankheitsbedingt für durchschnittlich 28 Tage pro Jahr arbeitsunfähig, 5% frühberentet. !  heute: im Mittel 4 Jahre kranke Kinder sind in den letzten 10 Jahren weniger schwer krank als im Jahr 1998

Referenten 2014 Dr. med., Ao. Univ. Prof. Wolfgang Emminger Stv. Leitung der Klinischen Abteilung für Pädiatrische Nephrologie, Gastroenterologie (und Rheumatologie)

Univ. Prof. Dr. Ludwig Erlacher Vorstand der 2. Medizinischen Abteilung des SMZ Süd mit Schwerpunkt Rheumatologie, Osteologie und Akutgeriatrie

ao. Univ. Prof. DDr. Manfred Herold Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Innsbruck

Prim. Priv. Doz. Dr. Burkhardt Leeb Vorstand der I. und II. Medizinischen Abteilung, Landesklinikum Weinviertel/Stockerau, NÖ Kompetenzzentrum für Rheumatologie; Karl Landsteiner Institut für Klinische

Referenten 2014 Univ. Doz. Dr. Peter Mikosch Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen, Gastroenterologie, Geriatrie, Innere Medizin, Nuklearmedizin

Dr. Peter Pietschmann Institut für Pathophysiologie der Universität Wien

Prim. Univ. Prof. Dr. Heinrich Resch Vorstand der II. Medizinischen Abteilung mit Gastroenterologie & Rheumatologie/Osteologie

Dr. Till Voigtländer

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