"Final Version of the AJCC Melanoma Staging and Classification" Versi6n final del "Grupo de Estadificaci6n del Melanoma Cutaneo", del Comite Americano Conjunto sobre Cancer JCC}, sobre la "Estadificaci6n y Clasificaci6n del Melanoma" Autores: Balch, Charles M.; Gershenwald, Jeffrey E.; Soong, Seng y demas miembros del "AJCC Melanoma Staging Committee" J Clin Oneol. 2009 Dee 20; 27 (36): 6199-6206.
Se trata de un tema de gran importancia para la der~ato ogia, y cuya actualidad epidemiol6gica compromete a: os los dermat610gos. Por eso es un articulo "ImperEsta nueva versi6n 2009, la 7m., que actualiza y amplia a ...".Edici6n del ana 200212, esta basad a en el analisis ~ . ariado de datos prospectivos obtenidos de 30.946 'entes con melanoma invasor estadios I, II Y III, Y 72 con melanomas estadio IV. La versi6n 2002 estuvo ~ da en 17.600 pacientes, 10que reafirma la solidez e ancia de esta nueva clasificaci6n. Las conclusiones ~~ de un trabajo cooperativo de multiples centros •.•- elanoma cutaneo de todo el mundo. Contribuyeron ca:: de pacientes durante anos para concretar el banco n atos mas grande sobre melanoma jamas analizado. - e abajo es original, ademas, porque incluye por priG vez al "Indice Mit6tico" para la categoria T1 como ariante individual, y analiza una base de datos sobre oma Estadio IV cinco veces mas grande que en el '0 previ01• Confirma el valor de la LDH para la eva.;"" ., n de pacientes con melanomas avanzados. Mas ante aun, y a raiz que la tecnica de ganglia centinela rea desde ya muchos anos como estandar de esta- ci6n para ciertos grupos de pacientes con ganglios • 'camente negativos, se debia ratificar la validez de criterios de estadificaci6n de melanomas estadio III lios +) con un seguimiento mas prolongado. MATERIALES Y METODOS RESULTADOS Las categorias TNM se definen en la Tabla 1. La est a'-caci6n por Grupos en la Tabla 2. Los cambios entre la ersi6n AJCC 2002 Y la nueva versi6n 2009 se muestran a la Tabla 3. La sobrevida entre las categorias T1a y T1 b se muestra en la Tabla 4. Este dato sobre melanomas ~
1mm es importante, porque ratifica la importancia de un diagn6stico precoz y previene contra "optimismos excesivos" en las denominadas lesiones finas!. Estas recomendaciones han side aprobadas par el Comite Ejecutivo de la AJCC (American Joint Comittee on Cancer) y el Comite TNM de la UICC (Union Internacional Contra el Cancer) y son implementadas a partir del 1 de Enero 2010. Estadificacion
para melanoma localizado (estadios I y II)
Se incluyeron mas de 27.000 casos estadio 1y II en forma prospectiva, con confirmaci6n histol6gica y seguimiento adecuado. La sobrevida a 5 y a 10 anos fue del 97% y 93%, respectivamente, para melanomas T1aNOMO; de 53% y de 39% respectivamente para melanomas T4bNOMO(p < 0.0001). La sobrevida a 10 anos en los estadios 1y II varia entre 93% (Estadio IA) y 39% (Estadio IIC = T4b NOMO).Estas cifras ejemplifican la importancia de los facto res espesor y ulceraci6n, aun en ausencia de enfermedad ganglionar regional. Para el dermat610go, es un aviso sobre 10que puede considerar respecto a la evoluci6n de un paciente que presenta un tumor de mas de 4 mm de espesar con ulceraci6n, y que podrfa suponer un buen pron6stico porque "su ganglia centinela fue negativo"!. Espesor del tumor primario No se modifican los numeros enteros utilizados para definir los 4 categorfas T: T1 ~1,0 mm; T2 1,01 mm a 2,0 mm; T3 2,01 mm a 4 mm; T4 > 4,0 mm. En esta versi6n 2009, la categorfa Testa constituida par 27.639 pacientes. La Tabla 5 muestra que la sobrevida a 10 aiios puede resumirse de la siguiente manera:
TABLA 1 CATEGORIAS DE ESTADIFICACION TNM PARA EL MELANOMA
C
CLASIFICACION
ESPESOR (MM)
Tis
no se aplica
T1
:!>1 mm
11.841
a. sin ulceracion y mitosis < 1/mm2 b. con ulceraoion 0 mitosis ~ 1/mm2
T2
1.01 a 2.00 mm
8.046
a. sin ulceracion b. con ulceracion
T3
2.01 a 4.00 mm
5.291
a. sin ulceracion b. con ulceracion
T4
>4.00 mm
2.461
a. sin ulceraci6n b. con ulceraci6n
N
NPAC.
ULC
rrosis
no se aplica
NRO. DE GANGLIOS REGIONALES METAsTASICOS n 3.307
CARGA TUMORAL
=
NO
0
no se aplica
N1
1
a. micrometastasis' b. macrometastasis2
N2
2-3
N3
a. micrometastasis' b. macrometastasis2 c. metastasis en transito / satelitosis sin ganglios metastasicos
4+ ganglios metastasicos, 0 multiples ganglios adheridos, 0 metastasis en transito /satelitosis con ganglios metastasicos
= 7.972
M
SITIO DE METAsTASIS
MO M1a M1b M1c
Sin metastasis a distancia Piel a distancia; tejido subcutaneoj ganglios a distancia Metastasis pulmonares Todas las otras metastasis viscerales Cualquier metastasis a distancia
N
1. Las micro metastasis se diagnostican con biopsia del ganglio centinela. 2. Las macrometastasis se definen como ganglios metastaticos cllnicamente 3. Lactodehidrogenasa serica. n Numero de pacientes analizados en cad a grupo de estadificaci6n.
=
T1, sobreviven 9/10 casos; T2, 8 /10 casos; T3, 6/10 casos y T4, 5/10 casos. Ulceracion del tumor primario Las curvas de cada subcategoria en funcion del tiempo (sobrevida a 5 y 10 arios) permiten serialar que T2b (82% sobrevida a 5 arios) y T3a (79% sobrevida a 5 arios), como tambiEln T3b (68% sobrevida a 5 arios) y T4a (71% sobrevida a 5 arios), tienen sobrevida a 5 y 10 arios muy similares. Se vuelve a poner en evidencia la importancia de b (presencia de ulceracion) (Tabla 6).
LDH SERICA3 no se aplica normal normal normal eleva do
detectables
y confirmados
por histopatologfa.
I
Indice mitotico del tumor primario La informacion obtenida de la base de datos del GruPI de Estadificaci6n del Melanoma Cutaneo (AJCC) 20D! demuestra una correlacion muy significativa (p <0,0001 entre el fndice mitotico del tumor primario (Categoria T1) los indices de sobrevida. Se estudiaron estadisticament, varios "cortes" del numero de mitosis/mm2, y se estable cia que la correlacion mas significativa para melanoma T1 con sobrevida era de por 10 menos 1 mitosis/mm2â&#x20AC;˘ En un analisis multifactorial de 10.233 pacientes co melanoma localizado, el fndice mitotico fue el segund
ESTADIFICACION
Estadfo T
Estadificaci6n N
clfnica'
ANATOMICA
TABLA 2 POR GRUPOS DEL MELANOMA
Estadio M
CUTANEO
Estadificaci6n T
anatomopatol6gica2 N M
0
Tis
NO
MO
0
Tis
NO
MO
IA
T1a
NO
MO
IA
T1a
NO
MO
IB
T1b
NO
MO
IB
T1b
NO
MO
T2a
NO
MO
T2a
NO
MO
T2b
NO
MO
T2b
NO
MO
T3a
NO
MO
T3a
NO
MO
T3b
NO
MO
liB
T3b
NO
MO
T4a
NO
MO
T4a
NO
MO
NO
MO
IIC
T4b
NO
MO
N >NO
MO
iliA
T1-4a
N1a
MO
T1-4a
N2a
MO
T1-4b
N1a
MO
T1-4b
N2a
MO
T1-4a
N1b
MO
T1-4b
N2b
MO
T1-4b
N2c
MO
T1-4b
N1b
MO
T1-4b
N2b
MO
T1-4b
N2c
MO
IIA liB IIC III
T4b cualquier
T
IIA
IIIB
IIIC
IV 1.
2.
cualquierT
cualquier
N
M1
IV
cualquier
T
cualquier
T
N3 cualquier
MO N
M1
Estadificaci6n c1fnica: incluye la microestadificaci6n del melanoma primario y la evaluaci6n clfnica / radiol6gica de metastasis. Por convenci6n, se de be utilizar luego de la extirpaci6n del melanoma primario, con evaluaci6n clfnica para metastasis regionales 0 a distancia. Estadificaci6n patol6gica: incluye la microestadificaci6n del melanoma primario e informaci6n histopatol6gica sobre los ganglios linfaticos regionales luego de una Iinfadenectomfa parcial (ganglio centinela) 0 total (Iinfadenectomfa). Los pacientes con Estadificaci6n Patol6gica Estadio 0 6 IA constituyen una excepci6n: NO requieren evaluaci6n histopatol6gica de su ganglios linfaticos
<actor predictivo de sobrevida, despues de Breslow <.0001). EI Indice Mit6tico pasa a ser un dato requerido en el 'orme histopatol6gico para la 7ma versi6n del Sistema ::e Estadificaci6n para Melanomas T1 de la AJCC. ::>efiniendo al melanoma Categoria T1 Los melanomas T1 constituyen un subgrupo de pates con buen pron6stico en general. Sin embargo, e senalar que dependiendo de variables como la encia 0 no de ulceraci6n, indice mit6tico ;:: 1/mm2 ::e espesores variables ~ 1mm, la sobrevida a 5 anos '= 'a entre 99% y 85%, una diferencia significativa. = el analisis multivariado de 4.861 melanomas T1, esor tumoral, el indice mit6tico y la presencia de :3"aci6n fueron los facto res de predicci6n mas pos para medir sobrevida. Los niveles de invasi6n no resultaban significativos cuando se inclufa a aci6n y el indice mit6tico en el analisis. EI Comite
decidi6 reemplazar los niveles de invasi6n por el indice mit6tico para categorizar melanomas T1b. S610se usaran los niveles de invasi6n (Clark) cuando no se pueda determinar el indice mit6tico. Ver Tabla 3 - diferencias entre Versi6n 6, 2002 Y la nueva Versi6n 7, 2009. Se define al melanoma T1a (aprox. 60% de los melanomas T1 estudiados) de acuerdo a 3 criterios: espesor ~ 1mm; sin ulceraci6n; indice mit6tico menor a 1/rnm2. Se define al melanoma T1 b (aprox. 40% de los melanomas T1 estudiados) como una lesi6n de espesor ~ 1/ mm; que tiene por 10menos 1 mitosis mm2 0 ulceraoi6n tumoral. Estadificaci6n para Melanoma Metastatico regional (estadio III) n=3.307 La base de datos de la AJCC 2009 contiene 3.307 pacientes Estadio III, la mayorfa con micrometastasis diagnosticadas por Ganglio Centinela. En la Tabla 7 se muestran estadisticas pertinentes respecto a este impor-
TABLA 3 PRINCIPALES DIFERENCIAS ENTRE LA 6a ED
7" EDICION Determinante primario para la estadificacion
Igual
Usado solo para tumores T1
Igual
Usado co. Indice mit6 .
Incluido como determinante secundario de la estadificacion de TyN
Igual
Significa: lesion 100:aJ:izaaa ",vanzada. Factor Pronostico - -e para estadios
I, II y 11/
Utilizado para categorizar al meianomaT1
Satelitosis
En categoria
Deteccion por inmunohistoquimica
No incluida
Limite de 0.2 mm para definir N+
Supuesto
Numero de metastasis ganglionares
Determinante primario la estadificacion N
Volumen metastatico
Incluido como un determinante secundario en la estadificacion N
Igual
Los ganglios clinicamente ocultos (microscopicos) se diagnostican con ganglia centinela - versus los ganglios clinicamente aparentes (macroscopicos) que se diagnostican por palpaci6n 0 imagenes, 0 por el hallazgo de grosera (no microscopical extension extracap'~ular en un ganglio clinicamente oculto
Metastasis
Categoria M1b
Igual
Tiene un pronostico discretamente metastasis viscerales
pulmonares
Niveles elevados LDH serica
de
Estadificacion clinica versus histopatologica
N
Igual
en version 6"
separada
de
como
Incluido en M como un determinante secundario
Incluida
Debe incluir al menos un marcador asociado al melanoma (Ej: HMB45; Melan AI MART-1) a menos que la morfologia celular diagn6stica este presente
No hay limite inferior para estadificar enfermedad N+
Celulas tumorales aisladas 0 depositos tumorales de 0,1 mm que cumplan los criterios para la deteccion histologica 0 inmunohistoquimica de melanoma, deben rotularse N+
Igual
mejor que otras
Igual
Se incluye al ganglia centinela en la definicion de estadificacion patologica
tante grupo de pacientes. EI estudio multifactorial de esta base de datos identifico como factores pronosticos independientes al numero de ganglios metastaticos, volumen tumoral en el ganglia (microscopico 0 macroscopico), presencia 0 ausencia de
Gran variabilidad de resultados entre las estadificaciones Clinica y Patologica. Se recomienda la tecnica del Ganglio Centinela el cuidado estandar de los pacientes. Debe ser requerida previamente al ingreso a Protocolos de Investigacion.
para
ulceracion del primario, e fndice de Breslow (en todos los casos p< .0001). Estos factores fueron incorporados a la estadificacion. De acuerdo con estos valores, la sobrevida en pacientes con T1-4 N1a MO sera del 70% en comparacion con T1-4 N3 MO: 39% (p<.0001).
TABLA 4 CLASIFICACION
CLASIFICACION T1a Melanoma T1b Melanoma"
T1A Y T1B
TNM
SOBREVIDA
$ 1 mm, no ulcerado, $ 1 mm, ulcerado
indice mitotico
0 indice
mitotico
<1/mm2 2:1/mm2
A 10 ANOS
95% -97% 88%
* Melanomas
T1b: 78% tienen indice mitotico 2: 1/mm2 Melanomas T1 con indice mitotico 2:1/mm2 y espesor 2:0,76 mm, tiene una incidencia regionales ocultas - Gershenwald,J. Comunicacion personal. JCO, 2009
;
aprox. de 10% de metastasis
ganglionares
??<?
i
CATEGORIAT
(N
TABLA 5 DIFERENCIAS DE SOBREVIDAA
= 27.639)
T
N
ESPESOR BRESLOW
T1 T2 T3 T4
11.841 8.046 5.291 2.461
espesor $ 1 mm espesor 1,01 - 2,0 mm espesor 2,01 - 4,0 mm espesor> 4 mm
TABLA 6 VALOR PRONOSTICO DE LA ULCERACION
CATEGORIA
ESTADIFICACION
SOBREVIDA
A 5 ANOS
T2b T3a
IIA IIA
82% 79%
T3b T4a
liB liB
68% 71%
T4b
IIC
5)%0
La tecnica del ganglia centinela y la incorporaci6n de nicas de inmunohistoquimica han permitido visualizar -' rometastasis ganglionares, anteriormente no detecta---. El diagn6stico basado exclusivamente en tecnicas 'nmunohistoqufmica para la detecci6n de agregados oocas celulas metastasicas es aceptado en esta - ~ a clasificaci6n. Debe basarse en par 10 menos un -=;cador asociado al melanoma (HMB - 45; Melan - A / - T -1) Y un aspecto morfol6gico del agregado celular -~=-""able como maligno en el tejido tenido con tecnicas -== - unohistoquimica. No se incluyen los marcadores :-: y tirosinasa, muy sensibles pero poco especfficos - =. ~elanoma.
== ==
lcaci6n para Melanoma con Metastasis dis(estadio IV) n 7.972 ::=""8. deli near los subgrupos del Estadio M1 (Tabla == = nsidera el sitio de metastasis y los niveles de
=
10 ANOS - (P 0,0001)
SOBREVIDA 92% 80% 63% 50%
10 ANOS
%DEN 43% 28% 19% 10%
la lactodehidrogenasa (LDH) serica. No se consider6 el numero de metastasis, a pesar de que se 10 considera un factor pron6stico de importancia. La variabilidad de procedimientos utilizados en los diversos centros que intervinieron en el estudio no permitra sacar conclusiones correctas. Aquellos pacientes con metastasis cutaneas, en tejido celular subcutaneo a ganglios no regionales y niveles normales de LDH tendran un pron6stico relativamente favorable en comparaci6n can pacientes con metastasis en cualquier otro sitio distante. Los niveles sericos elevados de LDH, repetida par 2 y en ausencia de otras causas reconocibles, son un factor pron6stico independiente muy significativo de sobrevida. En la Tabla 8 se resumen datos pertinentes. Los mecanismos de elevaci6n no son comprendidos en la actualidad, y pueden observarse elevaciones de varias isoenzimas de LDH. Los pacientes que presentan metastasis distantes en el momenta de estadificaci6n y valores elevados de LDH deben ser incluidos en M1c, independientemente del lugar de sus metastasis.
Respecto a las metastasis intralinfaticas (satelitosis a metastasis en transito), se deben incluir en la categoria N - ver Tabla 1- N2 Y N3. Esta versi6n 2009 incluye par primera vez datos sabre la sobrevida de este grupo de pacientes. Las lesiones satelite microsc6picas (nidos de celulas metastasicas de mas de 0,05 mm de diametro separadas por 0,3 mm a mas de dermis normal), tiene un
SOBREVIDA CATEGORIA
TABLA 7 A 5 Y 10 AIIIOS SUB - CATEGORIAS DEL ESTADIO III - SUB ESTADIOS III A, BY C
(SUB CATEGORIAS)
T1-4a N1a MO
Cualquier T; 1 ganglio con micro metastasis; metastasis viscerales
. T1-4
T1-4a
T1-4
N3
MO
N2C MO
N3 MO
SUB-ESTADIOS
SOBREVIDA
HALLAZGOS
III (% GRUPAL)
(+)
5 AIIIOS 110 AIIIOS
70%
(-)
Cualquier T; 4+ ganglios (+); metastasis viscerales (-)
39%
Cualquier T; ganglios (-); metastasis intralinfaticas (+); metastasis viscerales (-)
69%
Cualquier T; con ganglios (+) metastasis intralinfaticas (+); metastasis viscerales (-)
46%
HALLAZGOS
SOBREVIDA
52%
33%
5 AIIIOS 110 AIIIOS
iliA
n = 1.196
T1-4a T1-4a
N1a MO N2a MO
78%
70%
IIIB
n=1.391
T1-4b T1-4b T1-4a T1-4a T1-4a
N1a N2a N1b N2b N2c
MO MO MO MO MO
59%
43%
IIIC
n = 720
T1-4b N1b T1-4b N2b T1-4b N2c Cualquier T
MO MO MO
40%
25%
ESTADIO IV - SOBREVIDA
1 ano 65%
N3 MO
I
TABLA 8 (%) A 1 Y 2 AIIIOS SEGUN NIVELES SERICOS DE LDH EN LA ESTADIFICACION
2 anos 40%
pron6stico y evoluci6n similares a las metastasis clinicamente detectables, por 10que se las incluye en IIIB. Es diffcil asignarles una categorfa de estadificaci6n a los pacientes con metastasis y un tumor primario desconocido. En aquellos con metastasis ganglionares como presentaci6n inicial, debe presumirse que se trata de un compromiso regional (estadio III, no IV) si se descartan otros sitios de metastasis mediante estudios adecuados. Estos pacientes tienen un pron6stico similar, sino mejor, que aquelios con metastasis ganglionares regionales con tumor primario conocido. Respecto a metastasis localizadas en la piel y tejido celular subcutaneo, se aplica el mismo criterio, siempre
1 ano 32%
2 anos 18%
descartando otros sitios de metastasis. En este caso el particular, se sugiere la interconsulta con un pat610go ex perto en melanoma a fin de descartar a un melanoma cor un componente de juntura que sufri6 una regresi6n. Todas las otras presentaciones de metastasis viscera les con tumor primario desconocido deben asignarse a estadio IV, utilizando las categorfas M1a, M1 b 0 M1 c. Las cifras aportadas en este estudio permiten detectal diferencias entre el pron6stico basado en la Estadifica路 ci6n Clinica y la Estadificaci6n Patol6gica, siendo est~ ultima mucho mas ajustada a la realidad. Comienzan c explicarse el porque de una mala evoluci6n de algunos "melanomas finos", al considerar la ulceraci6n, el espesol
ariable :0; 1mm y el Indice m' 0 . 0 mismo ocurre :x>n los estadios II y III, donde la estadificacion patoloica permite agrupar a subca egorfas de pacientes con ronosticos muy diferentes a los que acostumbramos a anejar.
i,Por que una nueva clasificacion y nuevos criterios de estadificacion luego de 7 arios? Este excelente trabajo denuncia la importancia de los estudios prospectivos epidemiologicos de diserio adecuado e implementacion eficaz. La cifra de pacientes incluidos entre el 2001 y 2008 (menos de 7 anos), es muy significativa: 13.346 pacientes. jEquivale a 1.909 padentes (promedio) incluidos por ano!. Refleja ademas como datos procesados de forma practicamente idemtica pero con bases poblacionales mas numerosas (2001: 17.600 casos versus 2008: 30.946 casos) y la identificacion de posibles nuevos facto res pronosticos (indice mitotico), permiten ratificarlos e incorporarlos en una nueva version muy mejorada. Los factores previamente detectados (espesor, ulceracion, micrometastasis y niveles sericos de LDH) adquieren, ademas, mayor significado estadistico cuando la base de pacientes estudiados (n) se incrementa significativamente. Los nuevos criterios de estadificacion enfatizan numerosos hallazgos histopatologicos presentes en la version del 20011, como son la presencia de ulceracion, micrometastasis ganglionares, las metastasis en transito y la invasion vascular linfatica. Se agregan verdaderos desafios para los patologos (ver addendum J. G. Casas): micro-metastasis ganglionares solo detectables por tecnicas de inmunohistoquimica, la satelitosis microscopica y por sobre 'odo, el concepto del fndice mitotico. Las estadfsticas e sobrevida obtenidas de datos acumulados en los 'Itimos anos han determinado que el fndice mitotico se onvierta en un protagonista pronostico equiparable al sspesor y la ulceracion del tumor primario.
l n
~ importancia de la biopsia ... y de evitar tecnicas ue comprometan su interpretacion.
Estos criterios tienen importantes implicancias para ~ obtencion de biopsias de lesiones melanocfticas - spechosas de melanoma. La biopsia inicial (y el 1- =_ glio centinela - cuando corresponda) se convierten a =-' en elementos crfticos para evaluar la estadificar:' , la conducta, la terapeutica y el pronostico del a -- anoma en cuestion. EI Comite enfatiza la biopsia :~ 361: extirpacion com letade la lesion con 1 a 2 mm ~-: argen. n lesiones grandes 0 por circunstancias ~ -~ biopsia por incision parcial. La biopsia ~.:- afeitado profundo (se enfatiza bien profundo) solo n
se justifica para lesiones con bajo fndice de sospecha y para melanoma de aspecto clinico superficial. La mayoria de los melanomas primarios que detectamos en la consulta pueden extirparse en forma completa haciendo una incision perpendicular a la superficie de la piel y hasta celular subcutaneo, a 1-2 mm del limite o contorno de la lesion. La herida resultante puede suturarse 0 dejar para cicatrizar por segunda, excepto en zonas esteticamente comprometidas. Este metoda es simple, no requiere destrezas quirurgicas importantes, respeta los requerimientos de una biopsia ideal y no altera con cicatrices fusiformes los tejidos circundantes. Permite, ademas, realizar la tecnica del ganglia centinela y la orientacion final de la re-extirpacion definitiva en condiciones ideales. Se desprende de 10 antedicho que el estudio histopatologico realizado correctamente es obligatorio, y no puede ser reemplazado por otras tecnicas. La dermatoscopfa surge como un instrumento util para el diagnostico de sospecha, pero no reemplaza a la histologia. La misma descalificacion vale para la practica de tecnicas destructivas (criocirugia, laser, electrocoagulacion y curetaje entre otras) sobre una lesion sospechosa de melanoma. Compromete la histologia, 0 10 que es peor la descarta, impidiendo un diagnostico acertado y la eleccion de una terapeutica adecuada.
EI Comite senala que la tecnicadel ganglia centinela debe ser discutida ()' recomendada) para los pacientes sanos T2, T3 V 14 sin evidencias de ganglios clinicamente detectables. ExcluY..ea los T1 a (Estadio JA). Una ~ion importante es la extension de la indicacion ~ no generalizada -, de la tecnica del ganglia centinela a los pacientes T1 b (estadio IB), que incluye lesiones con espesor :0; 1mm, pero con ulceracion 0 Indice mitotico :2: 1 /mm2â&#x20AC;˘ De hecho, algunos colegas ya indicaban la tecnica del ganglio centinela en casos con tumores ulcerados de espesor :0; 1mm, en pacientes jovenes, en aquellos con antecedentes de inmunosupresion y en casos con presencia de regresion histologica. Se agregan tambien, en ocasiones, melanomas nodulares can Breslow :0; 1 mm, no ulcerados y sin mitosis, pero con una fase de crecimiento vertical habitual mente rapida.
Llama la atencion la ausencia de comentarios sobre melanomas con regresion clinica y/o histologica. Con semejante base de datos, uno podrfa suponer que el Grupo de Estadificaci6n del Melanoma Cutaneo (AJCC) habrfa tenido acceso a un numero significativo de melanomas con regresion histologica. l,Acaso es porque se trata de un factor sujeto a interpretaciones variables
por parte de los dermatopat610gos participantes, 10que introducirfa un factor confundidor diffcil de corregir? Atras quedan las dudas 0 incertidumbres sobre la indicaci6n de la tecnica del Ganglio Centinela, independientemente que no se haya comprobado que su indicaci6n modifique la sobrevida de los pacientes. Su indicaci6n es trascendental para estadificar al paciente y los ultimos datos sobre el valor de las micrometastasis ganglionares 10ratifican. l,Que otra tecnica tenemos para detectarlas? EI hecho que aun no tengamos terapeuticas muy eficaces para tratar al melanoma Estadio III y IV no justifica las dudas sobre la indicaci6n de una correcta estadificaci6n. De hecho, la mayor proporci6n de pacientes Estadio III confirmado histol6gicamente hoy dfa se presentan sin ganglios palpables pero con micrometastasis diagnosticadas por Ganglio Centinela (habitual mente cualquier T; N1a 6 N2a - ocasionalmente N3). La versi6n 2009 que estamos comentando incluye un numero muy significativo de pacientes estudiados con Ganglio Centinela. Las modificaciones introducidas por su aplicaci6n son un claro ejemplo de la utilidad de la tecnica. Lo que sf cabe discutirse es el entrenamiento quirurgico, fa experiencia de muchos casos y la aparatologfa necesaria (material radioactivo y contador de radiaciones portatil) para que los resultados sean correctos y fidedig nos. No podemos asegurar que todo el territorio del pafs esta adecuadamente cubierto en ese sentido. Quizas cabrfa la posibilidad de promover la concurrencia de los melanomas a Centros Regionales Especializados, como ocurre en otros pafses territorialmente mas grandes que Argentina (Australia). Esta nueva Clasificaci6n y Estadificaci6n del Melanoma Cutaneo es mas compleja que las previas. Debemos reconocer que incluye factores clfnico-patol6gicos que son posiblemente "rusticos substitutos" de los verdaderos factores biol6gicos predictivos de la conducta tumoral, muchos aun no reconocidos. Debemos aceptar tam bien que intenta, no sin limitaciones, guiarnos a traves de un tumor con gran heterogeneidad de expresi6n. jSin duda habra una 8va Edici6n en el futuro!. , Pero no nos debe quedar duda que los factores incluidos en est a nueva edici6n, contribuyen, siquiera parcialmente, a limitar el sello de "impredecible" asociado al melanoma cutaneo. Los autores de este "Imperdible" concluyen con un comentario importante: EL usa DE CRITERIOS CONSISTENTES Y REPRODUCIBLES FACILITARALA INTERPRETACI6N Y REPORTE DE LOS RESULTADOS DE TRATAMIENTOS PARA EL MELANOMA. 2) FACILITARA LA COMPARACI6N DE LOS RESULTADOS DE DIFERENTES PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO, ACELERANDO EL PROGRESO DE LOS ENFOQUE S MUTIDISCIPLINARIOS PARA EL TRATAMIENTO DEL MELANOMA
Interpretando los comentarios e intenciones de II autores, es fundamental que esta informacion s. conocida y manejada por todos aquellos involucrad con pacientes que padecen melanoma cutaneo.
Fernando Steng Abel Gonzall Jose Gabriel Casi Juliana Forster Fernand.
Dado el protagonismo de la Anatomla Patologica E esta nueva versi6n 2009 de la AJCC para la ClasificaciC y Estadificaci6n del Melanoma Cutaneo, hemos com derado oportuno consultar al Prof. Titular Consulto [ Jose Gabriel Casas sobre el tema, realizando una ser de preguntas pertinentes. 1.
i,Que representa el "Indice mitotico"? EI denominado "indice mit6tico" (se quiere si! nificar "recuento mit6tico") es una determinacic del numero de mitosis por unidad de superficie (pi convenci6n el milfmetro cuadrado, representado pi 6 a 7 campos de gran aumento -ocular 1Oxy objeti\, 40x-).
2.
EI Comite recomienda utilizar el analisis "h< spot" para la val ora cion del Indice mitotic. i,Podrla explicarnos como se realiza y que nivi de complejidad representa, especialmente pal el patologo no entrenado en dermatopatologla melanoma? Por "hot spot" ("punto caliente") se entiende I zona en la fase de crecimiento vertical que exhit la mayor cantidad de mitosis. Despues de habE contado las mitosis en el "hot spot" se extiende I determinaci6n a campos microsc6picos adyacentE hasta completar un area correspondiente a 1 mm2.l no se logra identificar un "hot spot" se evaluan varie areas al azar hasta completar un promedio expresad por mm2â&#x20AC;˘ En tumores donde el componente invas( no lIegue a totalizar 1 mm2 se debe intentar extrapol~ una tasa par esa unidad de superficie.
3.
i,Exige tecnicas especiales de coloracion? i,L incidencia del corte, particularmente el no pel pendicular a la 5uperficie de la piel, puede altere; la interpretacion dellndice mitotico? i,Algun otr cuidado a considerar? La determinaci6n se realiza sobre tecnicas d rutina (Hematoxilina-Eosina). EI exam en de corte
1)
no verticales puede tener alguna influencia en la exactitud de la medicion, como la tiene asimismo en la determinacion del espesor de Breslow. 4.
Se trata de aun otro factor que el patologo debe analizar. l.En cuanto aumenta la carga de trabajo la valoracion dellndice mitotico? Considero que es una determinacion de rutina ya establecida en el estudio histopatologico de un buen numero de neoplasias.
5. Senale que causales pueden impedir una valoracion correcta del Indice mitotico en una biopsia de melanoma cutc'meo. Esto esta contemplado en esta 7ma version. Se senala la indicacion de recurrir a los niveles de Clark en dicho caso. En la 7ma edicion de la AJCC, los niveles de Clark IV 0 V son referidos como un criterio terciario para casos T1 b sin ulceracion y si "el fndice mitotico no puede ser determinado". EI nivel de Clark debiera ser informado en cuanto pueda conformar las bases para elevar la estadificacion de lesiones T1. La distincion entre T1 a y T1 b es de importancia c1fnica significativa, ya que el AJCC recomienda que el estudio del ganglia centinela sea considerado para melanomas .estadios T1 b 0 superiores. >I
,6.
,
,7.
l.Como debe diagnosticarse el fenomeno de ulceracion? La ulceracion en melanoma se define como la combinacion de los siguientes rasgos: ausencia epidermica completa ("full-thickness") (incluidas la ausencia de capa cornea y membrana basal); evidencia de cambios reactivos (ej.: deposito de fibrina, neutrofilos), y adelgazamiento, desaparicion o hiperplasia de la epidermis vecina en ausencia de trauma 0 de un procedimiento quirurgica reciente. l.Puede distinguirse clara mente un fenomeno de ulceracion de una abrasion mecanica, por ejemplo traumatica 0 durante la biopsia? En generalla distinci6n puede hacerse si se sigue 10enumerado en 6).
(
.~8.
La nueva version define para metros para la satelitosis microscopica: "nidos discontinuos de celulas metastasicas de mas de 0,05 mm de diametro, que esten clara mente separados del componente principal tumoral, por 10 men os por 0,3 mmm de dermis normal (no fibrosis 0 inflamacion). l.Considera que esta definicion es facH de implementar o conlleva un cierto grado de errores potenciales en la interpretacion de la satelitosis? Creo que esta definicion no implica mayor grade
de dificultad que la determinacion de otros parametros histopatologicos. 10. Llama la atencion que en N, especfficamente el limite de medida para determinar si un ganglia es metastatico 0 no, la version previa (2002) exigla 0,2 mm para definir un ganglia positivo. La nueva version 2009 elimina esta medida y dice: "Ias celulas tumorales aisladas 0 depositos tumorales de 0,1 mm que cumplan los criterios para la deteccion histologica 0 inmnunohistoquimica de melanoma deben rotularse N+" l.Considera que esta definicion es facH de implementar 0 conlleva una incidencia significativa de errores de interpretacion? La septima edicion de AJCC define compromiso ganglionar linfatico (>pNO) como la presencia intraganglionar de celula/s tumorales sin considerar numero, tamario 0 modo de deteccion. Esta determinacion depende significativamente del nivel yentrenamiento de patologos e histotecnologos. EI valor pronostico de la invasion linfatica ha side definitivamente comprobado en este estudio. En ausencia de metastasis ganglionares, la presencia de invasion intra-linfatica - en transito (N2C), implica una sobrevida a 5 y 10 arios de 69% y 52% respectivamente. Aquellos casos con metastasis intra-linfaticas - en transito y metastasis ganglionares (N3), tienen sobrevida a 5 y 10 arios de 46% y 33% respectivamente. l.Que sensibilidad I especificidad tienen los procedimientos actuales de los estudios histopatologicos, para detectar estas dos importantes variables? l.Se exigen tecnicas de inmunohistoqulmica para aumentar la sensibilidad I especificidad? l.Cual es el costa adicional (promedio) de las tecnicas de inmunohistoqulmica para estos fines? Si bien existen metodos inmunohistoquimicos para definir endotelios linfaticos, por el momenta no son exigibles para evaluar invasion linfatica en la rutina de los laboratorios asistenciales. 11. Llama la atencion que el nuevo documento no mencione el fenomeno de regresion, relativamente frecuente en el melanoma primario. No hay indicacion alguna sobre la conducta respecto a estos casos, sobre todo cuando el informe describe espesores significativamente < 1 mm.l.Cual es su postura? Creo que los fenomenos de regresion deben constar en un informe histopatologico, sobre todo cuando exista correlacion con la clinica y la dermatoscopfa. En melanomas "finos" pueden tener incidencia en la decision de investigar ganglia centinela. La regresion completa 0 de mas del 75% de un melanoma invasor tiene un significado pronostico adverso.
4.
l,Hay algun sitio del Tumor Primario que crea c ficultades para la realizaci6n / interpretaci6n ( la tecnica? En el area de cabeza y cuello el numero de gangli centinela es mayor, el tamafio de los ganglios es m chico y el drenaje menos predecible. Par esta raz en cabeza y cuello el procedimiento es mas diffci el riesgo de falsos negativos es mayor.
5.
Mencione factores quirurgicos referentes a la e _ : tirpaci6n del tumor primario que pueden dificul - ==-_ la realizaci6n /interpretaci6n de la tecnica: Lo ideal es que el paciente sea derivado pa __ el procedimiento s610 con una biopsia, incisiorE""""::': o excisional, pero previa a la ampliaci6n. Pese -ÂŁ que es posible emplear la tecnica aun luego de ur:-ampliaci6n, aumenta el riesgo de falsos negativ ::: En algunos casos el cirujano que efectUa la biop - I reconstruye el defecto con un colgajo (transposici . avance, etc.), modificando las vfas linfMicas. En e! caso considero que estarfa contraindicada emple la biopsia de GC.
Dado el protagonismo de la Tecnica del Ganglio Centinela en esta nueva versi6n 2009 de la AJCC para la Clasificaci6n y Estadificaci6n del Melanoma Cutaneo, hemos considerado oportuno consultar al Dr. Abel Gonzalez sobre el tema, realizando una serie de preguntas pertinentes. 1. l,Cual es la situaci6n de la tecnica en Argentina, en particular en el interior del pars? Existen unos pocos grupos que cuentan con la infraestructura necesaria. EI inconveniente mas importante con que se enfrentan es la baja incidencia de casos de MM que justifiquen la realizaci6n de biopsia de GC. Este hecho dificulta la curva de aprendizaje y tambien la continuidad con la tecnica, pilares del exito de un procedimiento tecnicamente exigente. 2. l,Ha tenido experiencia personal y/o a traves de la literatura, sobre efectos secundarios de la tecnica? l,Cuales son? l,Con que frecuencia se presentan? l,EI embarazo es una contraindicaci6n formal? Las complicaciones de la tecnica son mfnimas. De acuerdo con el ensayo prospectivo y randomizado MSLT1, no superan el 2-3% de complicaciones habituales y transitorias, similares a cualquier procedimiento quirurgico menor. Se ha especulado con la posibilidad de que el procedimiento provocara un incremento en la incidencia de metastasis en transito. Esta hip6tesis se basaba simplemente en el hecho mecanico de que la interrupci6n de las vfas linfaticas por el procedimiento podrfa provo car el atrapamiento de celulas metastasicas en los linfaticos, que se expresarfa en forma de metastasis en transito. Tanto los resultados del MSLT1, como de extensas series australianas han descartado esta hip6tesis. 3.
l.Que porcentaje de "falsos negativos" puede esperarse con esta tecnica? l,Cual serra la explicaci6n mas plausible de ello? Las causas para que se produzca un falso negativo dependen de errores durante los distintos pasos del procedimiento: linfograffa previa, cirugfa 0 anatomfa patol6gica. De acuerdo con publicaciones que han revisado las causas de fracaso, probablemente los errores durante la anatomfa patol6gica sean la causa mas frecuente. EI porcentaje es variable, en el MSLT1 (una serie muy controlada, con el maximo de calidad en cada paso) es alrededor del 5%. Probablemente un numero mas ajustado a la realidad en la practica habitual en centros con volumen suficiente de casos e infraestructura adecuada este entre el 5 y 10%.
=
6.
l,Preve alguna modificaci6n de la tecnica en futuro? La linfograffa y la cirugfa parecieran haber alcaJ zado un nivel muy alto, diffcil de modificar. Quiz, nuevos y mas sensibles marcadores de IHQ se iI corporen en un futuro. Se ha especulado con impl mentar ultrasonograffa (ecograffa) de alta resolucic + punci6n biopsia dirigida. En aquellos casos cc metastasis mayores de 5 mm pareciera una pos bilidad (en centros de altfsima especializaci6n). P el momenta no aparece como una alternativa ql pueda reemplazar la tecnica actual en gran escala. E esta epoca de unifarmar procedimientos para ten estat,dificacionedsu1niformes,pareciera que el GC tie â&#x20AC;˘ (I un lempo por e ante con pocos cambios.
7. Sus comentarios adicionales si asr 10 desea, sob todo referidos alas crrticas que aun se escuch (cada vez menos) sobre la tecnica: De acuerdo con los resultados de los ensay prospectivos y randomizados (MSLT1) a. el GC no modifica la sobrevida de la rama exp rimental en comparaci6n con el brazo control. b. el GC es el factor pron6stico mas importante pa predecir recidiva y sobrevida en MM con Breslo 1,2 - 3,5 mm. c. aumenta la sobrevida libre de enfermedad (di~ minuyen las recidivas). d. mejora la sobrevida de los pacientes N+. Cuand se com para la sobrevida de aquellos tratados pc GC + vs aquellos que desarrollaron N+ clfnico e la rama control, las diferencias a favor de la ram experimental son estadfsticamente significativq
:=.
=
Oa diferencia en todos los casos es del 20% mayor). la morbilidad es minima.
0
general todos los centros importantes de EEUU, a y Australia, donde se trata una cantidad enorme os anualmente, y de donde surgen las bases de para la estadificacion, unificacion de tratamiento yos c1inicos, incluyen a la biopsia de GC en su .ocolo actual de tratamiento del MM Estadios 1- II, ::~ cuerdo con las indicaciones actuales. Es interesante analizar desde donde surgen las criticas e motivaciones, ademas de las academicas, pueden -='-er esos grupos. a pregunta final que deberiamos hacernos para ar partido es: Puestos en la situacion de padecer un melanoma cu- eo con Breslow mayor de 1 mm lCual serfa nuestra ecisi6n? LDecidiriamos aceptar un procedimiento con morbi-
lidad minima, informacion pronostica importantfsima, y que ante la eventualidad de tener metastasis microscopicas en el GC nos ofrece la posibilidad de un tratamiento temprano del area ganglionar, con mejor posibilidad de sobrevida que si decidimos no efectuar la biopsia de GC y durante el control desarrollamos una metastasis? lO no?
=
1.
2.
Balch, C.M.; Buzaid, A.C.; Soong, S.J.; Atkins, M.B.; Cascinelli, N.; Coit, D.G.; Fleming, 1.0.; Gershenwald, J.E.; Houghton, A. Jr.; Kirkwood, J.M.; McMasters, K.M.; Mihm, M.F.; Morton, D.L.; Reintgen, D.S.; Ross, M.I.; Sober, A.; Thompson, J.A.; Thompson, J.F.: Final version of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3635- 3648. Stengel, F.M.; Gonzalez, A.: Comentarios y reflexiones sobre una" Propuesta de un nuevo sistema de estadificaci6n para el melanoma cutaneo - AJCC". Arch Argent Dermatol 2000; 50: 265-270.
a nota de Eucerin Aquaphor, difundida por la revista Archivos Argentinos de Dermatologfa en la edici6n de mayo-junio con declaraciones de la Medica Dermat610ga Dra. Diana Szpilbarg ha side publicada por error ya que la especialista no habfa autorizado su testimonio para que sea ifundido en dicho medio. a Doctora s610 habfa aprobado sus declaraciones para que sean publicadas en otra revista irigida a un publico diferente.