gender_aspects_buprenorphin

Гендерные аспекты фармакотерапии для женщин с опиоидной зависимостью: бупренорфин Annemarie Unger, MD Erika Jung, MD Bernadette Winklbaur, PhD Gabriele Fischer, MD Краткие тезисы. Гендер - биологический фактор, который влияет на психическое здоровье и играет решающую роль в восприимчивости пациентов к психическим заболеваниям, подверженности рискам психических расстройств и в развитии клинических исходов. В эпидемиологии опиоидной зависимости треть пациентов составляют женщины детородного возраста. Женщины начинают употреблять наркотики в более раннем возрасте и быстрее втягиваются в зависимость от наркотиков, которая у женщин прогрессирует стремительнее, чем у мужчин. В целом существует мало исследований, сосредоточенных на особых потребностях женщин, принимающих опиоидную поддерживающую терапию. Цель данной статьи - дать обзор методов лечения женщин с опиоидной зависимостью, с особым акцентом на терапию бупренорфином, и рассмотреть данные последних исследований, где рассматриваются дополнительные факторы, которые следует принять во внимание для оптимизации лечения женщин с опиоидной зависимостью. Рассматриваемые вопросы включают роль гендера в выборе медикаментозного лечения, половые различия в фармакодинамике и фармакокинетике взаимодействия бупренорфина с другими препаратами, влияние препарата на сердечнососудистую систему, индукция бупренорфина у беременных, абстинентный синдром новорожденных и грудное вскармливание. Цель настоящей статьи - повысить понимание необходимости учета гендерных аспектов при принятии решений о лечении в целях оптимизации медикосоциального обслуживания и повышения качества жизни женщин, страдающих от наркотической зависимости. Ключевые слова. Gender, buprenorphine, opioid dependence, neonatal abstinence syndrome Annemarie Unger, Erika Jung, Bernadette Winklbaur, и Gabriele Fischer работают в Венском медицинском университете, Кафедра психиатрии и психотерапии, Вена, Австрия. Адрес для корреспонденции: Gabriele Fischer, MD, Medical University of Vienna, Department of Psychiatry and Psychotherapy, Waehringer Guertel 1820, 1090 Vienna, Austria (E-mail: gabriele.fischer@meduniwien.ac.at). Авторы благодарят австрийский OENB (Проект No. 9669) и NIH (Грант № 1R01 DA018417-01) за поддержку проведенного исследования.

ВВЕДЕНИЕ: ГЕНДЕРНЫЕ РАЗЛИЧИЯ В 2002 году Всемирная организация здравоохранения приняла свою первую "Гендерную политику", признав гендерную проблематику одним из основных вопросов, требующих внимания всего человечества. Примерно в то же время Всемирная организация здравоохранения обратилась к Целям развития тысячелетия ООН, указав в частности, что гендерное равенство и расширение прав и возможностей женщин должны быть основными целями во всем мире. Гендер, биологический детерминант психического здоровья и психических заболеваний, пересекается с другими важными социально-экономическими факторами, такими как уровень дохода, занятость и социальное положение, и усугубляет связанные с ними различия между мужчинами и женщинами. Гендер также обуславливает различия с точки зрения власти и контроля мужчин и женщин над этими социально-экономическими факторами, а также доступа мужчин и женщин к ресурсам, их статуса, ролей, возможностей и отношения к ним общества. Гендер играет решающую роль в определении восприимчивости пациентов к психическим заболеваниям, их подверженности риску психических расстройств и в развитии соответствующих клинических исходов (1). Гендерные различия в уровнях общего психического здоровья незначительны, но они очень значимы в отношении депрессии, тревожности и соматических расстройств, а также в отношеонии наркозависимости (1). Пожизненная распространенность алкогольной зависимости у мужчин выше (20%), чем у женщин (8%) (2); в 2003 году было

1

установлено, что у мужчин в два раза выше вероятность употребления запрещенных наркотиков, чем у женщин (2). Гендерные различия обнаружены и в поведенческих моделях обращения за помощью при психических расстройствах. Мужчины предпочитают обращаться к врачамспециалистам и чаще получают стационарное лечение, тогда как женщины более склонны обращаться к врачам первичного звена. Женщины охотнее говорят о своих эмоциональных проблемах, чем мужчины, а мужчины чаще признают у себя наличие проблем с алкоголем (1).

Если говорить о гендерных различиях в эпидемиологии опиоидной зависимости, следует отметить, что женщины детородного возраста составляют треть опиатозависимых пациентов (3). Женщины начинают употреблять наркотики в более раннем возрасте и быстрее становятся зависимыми от них, чем мужчины (4). Женщины чаще склонны рисковать здоровьем – например, заниматься проституцией в обмен на наркотики и использовать общие шприцы, что приводит к большему количеству новых заражений ВИЧ и другими инфекционными заболеваниями например, гепатитом (5). Смертность среди мужчин и женщин с опиоидной зависимостью в 13 - 17 раз выше, чем среди населения в целом, причем смертность мужчин несколько выше, чем женщин (6). С другой стороны, из-за повышенной уязвимости к неблагоприятным последствиям таких расстройств у женщин заболевание быстрее прогрессирует к состоянию, требующему лечения, и соответственно, у женщин наблюдается меньшее количество лет активного употребления наркотиков, чем у мужчины. При этом женщины недостаточно представлены в программах лечения наркозависимости (7). Необходимо рассмотреть несколько гендерных вопросов, связанных с применением поддерживающей терапии опиоидной зависимости. Отмечено, что женщины имеют иную, чем у мужчин, способность связывать опиаты, что влияет на дозировку опиоидной фармакотерапии (8). Кроме того, изменение дозы может быть необходимо в случае беременности опиатозависимой пациентки, особенно в последнем триместре, когда гормональная индукция ферментов нередко требует повышения или дробления дневной дозы опиатов (9). В целом можно сказать, что более сложный гормональный статус женщин и индивидуальные колебания уровня эстрогена/прогестерона до и после менопаузы (а также его колебания до и после овуляции) необходимо учитывать с точки зрения метаболизма препаратов. На настоящий момент опубликована подробная информация о дозировках при лечении депрессии (10), но в отношении терапии опиоидной зависимости такая информация отсутствует. Следует отметить, что совершенствование подходов к лечению позволит пациентам продолжать опиоидную фармакотерапию десятилетиями, достигая старшего возраста (11). В целом существует мало исследований, посвященных особым потребностям женщин на опиоидной поддерживающей терапии. Цель настоящей статьи - дать обзор методов лечения женщин с опиоидной зависимостью с особым акцентом на бупренорфин и рассмотреть данные недавних исследований, изучающих другие факторы, которые следует учесть при подборе оптимальной терапии для опиатозависимых женщин.

РОЛЬ ГЕНДЕРНОГО ФАКТОРА В ВЫБОРЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ НАРКОЗАВИСИМОСТИ Тот факт, что гендер редко учитывается как определяющий фактор при выборе медикаментозной терапии для конкретной пациентки, можно объяснить недостатком научных данных на этот счет.

Jones et al. опубликованы данные рандомизированного контролируемого исследования гендерных различий в реакции на опиоидные агонисты (12). Опиатозависимым мужчинам (N = 104) и женщинам (N = 61) назначали либо левометадил ацетат (LAAM) (75 -115 мг), либо метадон (60 100 мг), либо бупренорфин (16 - 32 мг) по гибким схемам дозировки. При оценке клинических исходов рассматривали такие параметры, как удержание пациентов в программе лечения, процент положительных проб мочи на запрещенные опиаты, сообщение пациентом об употреблении опиатов и самооценку общей тяжести опиоидной зависимости на последнем интервью перед прекращением приема исследуемого препарата либо завершением протокола исследования. Хотя существенных различий между тремя принимающими разные медикаменты группами обнаружено

2

не было, подтвердились некоторые гендерные различия, которые были ранее описаны в литературе. В более ранних исследованиях пациентки с опиоидной зависимостью, начинающие опиоидную терапию агонистами, значительно чаще были безработными (13-16), имели меньший срок опиоидной зависимости до начала лечения, а также большее число психиатрических и семейных проблем по сравнению с мужчинами (15,17,18). У наркозависимых беременных женщин были чаще отмечены сопутствующие психиатрические проблемы, такие как расстройства настроения, а также сексуальное насилие в анамнезе или в текущий момент, чем у женщин контрольной группы. От 56% до 73% беременных женщин с опиоидной зависимостью имеют один из серьезных психиатрических диагнозов по классификации DSM-IV (19-22). Для наркозависимых пациенток последствия расстройства настроения, как правило, пагубны и приводят к вредному для их здоровья поведению во время беременности, к послеродовой депрессии и нарушениям взаимодействия между матерью и ребенком (23,24). У женщин с сексуальной травмой в анамнезе ключевые моменты лечения, такие как индукция или роды, могут привести к вспышкам негативных воспоминаний (флешбэк) и эмоциональной неустойчивости; в такие моменты рядом с пациенткой должен находиться квалифицированный персонал, чтобы помочь ей справиться с травмирующими воспоминаниями (25). Высокая распространенность сопутствующих психических расстройств указывает на то, что опиатозависимых женщин необходимо обследовать на предмет таких расстройств и обеспечить подходящими для них специфическими препаратами и другими видами лечения. По вопросу употребления запрещенных опиатов Jones et al. (12) показали, что у женщин, получавших бупренорфин, зарегистрировано значительно меньше положительных анализов мочи на опиаты по сравнению с участвовавшими в исследовании мужчинами. У женщин, получавших бупренорфин, также отмечено значительно меньше положительных проб мочи на запрещенные опиаты, чем у женщин, получавших метадон. Эти результаты подтверждают опубликованные ранее сообщения о более высокой эффективности бупренорфина в части снижения употребления запрещенных опиатов (13). Однако в исследовании Johnson et al. (26) результат оказался противоположным: у женщин, принимавших бупренорфин, был отмечен более высокий уровень употребления запрещенных опиатов, чем у мужчин. Эти различия могут быть частично объяснены разным дизайном исследований, в частности разной продолжительностью периодов оценки; Johnson et al. (26) наблюдали пациентов в течение 14 дней, тогда как Jones et al. (12) и Schottenfeld et al. (13) оценивали участников в течение 17 и 24 недель, соответственно. Одним из объяснений выводов Jones et al., (12) , которые обнаружили лучшие исходы у принимавших бупренорфин женщин в отношении употребления запрещенных опиатов, чем у мужчин, может быть более высокая эффективность специфической фармакологии бупренорфина (частичного мю-агониста/каппа-антагониста) в сочетании с базовыми половыми различиями в фармакодинамике. В частности, женщины репродуктивного возраста могут лучше реагировать на бупренорфин в связи с более высокой концентрацией мю-опиоидных и каппа-опиоидных рецепторов или индивидуальными различиями в передаче сигнала по сравнению с мужчинами (12). Таким образом, женщины репродуктивного возраста, как и ожидалось, более чувствительны к препаратам, воздействующим на мю-опиоидные и каппа-опиоидные рецепторы, чем мужчины (8,2729). Учитывая, что уровни эстрадиола и прогестерона также могут влиять на опиоидные механизмы (30-32), важную роль играют и такие факторы, как фаза менструального цикла и возраст (напр., менопауза) (27, 33).

ГЕНДЕРНЫЕ РАЗЛИЧИЯ В ФАРМАКОДИНАМИКЕ И ФАРМАКОКИНЕТИКЕ МЕЖЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ БУПРЕНОРФИНА Фармакокинетика и фармакодинамика психотропных препаратов свидетельствует о наличии серьезных различий между пациентами мужского и женского пола (34-37). Создается впечатление, что на метаболизм этих препаратов влияют многие побочные факторы (например, масса тела, распределение жира, абсорбция и опорожнение желудка, время толстокишечного транзита), но полное понимание этих результатов пока не достигнуто (36). Большинство исследований

3

показывают, что активность цитохрома Р-450 (CYP) 3A4 у женщин выше, чем у мужчин (38), в то время как активность многих других систем, участвующих в метаболизме наркотиков (например, CYP2C19), выше у мужчин, чем у женщин (37). Кроме того, в других исследованиях сообщалось о более высоком уровне в плазме крови женщин наркотика, метаболизированного цитохромом CYP1A2 (37). В целом, бупренорфин, по-видимому, имеет меньше значимых межлекарственных взаимодействий, чем метадон, из-за низкой аффинности к изоферменту 3A4, отвечающему за метаболизм многих наркотиков системой цитохрома Р-450 (39-41). Когда межлекарственное взаимодействие все же происходит, оно усиливает эффект бупренорфина (напр. снижая его метаболизм) и может быть уменьшено путем снижения дозы бупренорфина. Как и в случае с метадоном (42), одновременное внутривенное введение или очень высокие дозы бупренорфина и бензодиазепинов ассоциируются со смертностью от передозировок (43-46). Механизм взаимодействия здесь, по всей видимости, не фармакокинетический, а скорее фармакодинамический и связан с низкой способностью бупренорфина ингибировать систему цитохрома Р-450 3А4 (47). Поскольку не до конца известно, как именно сублингвальный бупренорфин взаимодействует с пероральными бензодиазепинами, женщины подвергают себя повышенному риску медицинских осложнений, так как более склонны к злоупотреблению бензодиазепинами (48).

БУПРЕНОРФИН И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА СЕРДЕЧНОСОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ Следует обратить пристальное внимание на разворачивающуюся в последнее время дискуссию о сердечнососудистых осложнениях, вызываемых опиоидными препаратами, особенно учитывая гендерные различия (49,50). Удлинение QT-интервала - сердечнососудистое заболевание, характеризующееся нарушениями сердечной реполяризации, что приводит к удлинению интервала QTc, изменению Т-волны и к пируэтной желудочковой тахикардии (TDP) (50). Последняя связана с серьезным риском из-за вероятности рецидивов и внезапной смерти. У женщин риск развития синдрома удлинения QT-интервала (LQTS) выше из-за влияния половых гормонов на электрофизиологическую структуру сердца (49). В то время как за электрическую деятельность сердечной мышцы отвечают четыре мембранных белка, калиевый канал KCNH2 связывается с фармакопрепаратами, вызывая удлинение интервала QTc (50). Риск удлинения интервала QTc ассоциируют с различными лекарствами - некоторыми нейролептикамии, антиаритмическими препаратами, антибиотиками, трициклическими антидепрессантами и противогрибковыми средствами - из-за нарушения быстрого компонента калиевого тока замедленного выпрямления, Ikr (51,52). Ген специфических калиевых каналов сердца человека (hERG) кодирует белок калиевого канала Ikr, а исследования ин-витро клеточных линий hERG позволили оценить, какие из веществ приводят к удлинению интервала, особенно в случае сердечной реполяризации (53). Метадон, бупренорфин, и многие структурно разнообразные наркотики могут блокировать hERG (51,54), что в результате приводит к удлинению интервала QTc (55). Препараты, ассоциирующиеся с удлинением QTc-интервала, особенно в комбинации, следует назначать с осторожностью.

LQTS может быть врожденным или приобретенным в результате болезни или воздействия наркотиков. В развитии LQTS под воздействием наркотиков, возможно, играет роль генный полиморфизм (56). Бупренорфин обладает меньшей способностью к блокировке канала hERG, чем метадон (51), но тем не менее ассоциировался с удлинением QTc в электрокардиографических исследованиях (57). На сегодняшний день опубликованы две работы, где сравнивается влияние бупренорфина и метадона на удлинение QT-интервала. Оно не было отмечено ни у одного из 43 пациентов на бупренорфиновой поддерживающей терапии, в то время как из 407 пациентов на метадоновой терапии 28% мужчин и 32% женщин имели удлинение QTc-интервала (P = 0,002) (57). Аналогичным образом, во втором исследовании QTc длиннее 470 мс (для мужчин) или 490 мс (для женщин) не отмечается ни у одного из пациентов на бупренорфиновой терапии и отмечается у 23% пациентов на метадоне (P < 0,001). При проведении сравнения с базовыми значениями, полученными до воздействия наркотиков, удлинение QTc-интервала более чем на 60мс было отмечено у меньшего числа пациентов на бупренорфине (2%), чем на метадоне (12%) (P < 0,001) (58). Удлинение QT-интервалов также не было обнаружено в исследовании опиатозависимых, получавших Субоксон (59).

4

ИНДУКЦИЯ БУПРЕНОРФИНА У БЕРЕМЕННЫХ ПАЦИЕНТОК Бупренорфиновая терапия при беременности, по-видимому, не ассоциируется с большим, чем при метадоновой терапии, риском для матери или эмбриона/плода (60-62). Однако клиническое ведение пациенток на бупренорфиновой терапии может быть более сложным, учитывая разную фармакологию этих двух препаратов. В отличие от метадона, применение бупренорфина связано с дополнительными сложностями из-за возможного провоцирования синдрома отмены. Метадон и бупренорфин не являются взаимозаменяемыми - пациенты на метадоновой поддерживающей терапии, как правило, не самые подходящие кандидаты для терапии на основе бупренорфина (63). Из соображений безопасности беременным пациенткам не рекомендуется назначать комбинацию препаратов (бупренорфин/налоксон). Доклинические данные показывают, что воздействие налоксона на плод приводит к гормональным изменениям у матери и впоследствии у плода (64,65), а если бупренорфин/налоксон измельчают и вводят в инъекции, возникающий у матери и плода абстинентный синдром неблагоприятно влияет на клинический исход у новорожденного. Пациенткам, состояние которых стабилизировалось при приеме Субоксона, после подтверждения беременности рекомендуется переходить на Субутекс (66). В США для амбулаторного назначения доступен только комбинированный препарат бупренорфин/налоксон (Субоксон). Единственное исключение - беременные женщины с опиоидной зависимостью, которым назначают монопрепарат бупренорфин (Субутекс) (67). Из-за более сложной фармакологии (частичный мю-агонист/каппа-антагонист) индукция бупренорфина бывает более сложной, чем в случае с метадоном, особенно если пациентка на момент первой оценки одновременно употребляет запрещенные наркотики. Если первая доза бупренорфина слишком высока или вводится слишком скоро после последнего приема опиатов (до появления клинических симптомов опиоидной отмены - при употреблении пролонгированных опиатов этот период может длиться много часов), существует риск ускоренного развития серьезного абстинентного синдрома. Как и с метадоном, важно убедиться, что доза бупренорфина не слишком низкая; недостаточная доза не облегчит и не предотвратит симптомы отмены до приема следующей дозы (63,68). Переход от пролонгированного перорального морфина или метадона к бупренорфину у беременных пациенток с опиоидной зависимостью может привести к "переходному состоянию дисфории", продолжающемуся 2 дня (69). Замечено, что ожидание не менее 6 часов после прекращения употребления опиатов короткого действия перед введением бупренорфина (как правило, при этом присутствуют некоторые объективные признаки синдрома отмены опиоидов) улучшает переносимость индукции бупренорфина (70). Для пациентов, принимающих опиаты длительного действия (например, пролонгированный морфин и метадон), рассчитать подходящее время для начальной дозы бупренорфина труднее. Хотя публикаций на эту тему мало, для беременных женщин возможен (но не рекомендован) переход от метадона непосредственно к бупренорфину (63). В случаях, когда женщины на втором или третьем триместре были переведены от перорального приема метадона (до 85 мг) к сублингвальному приему бупренорфина (до 12 мг), наиболее частыми побочными эффектами были дисфорическое настроение (71,72) и состояние "более ясного ума" (73). Опыт работы с беременными женщинами показывает, что у них может быть достигнута быстрая индукция бупренорфина в дозировке от 12 до 14 мг в течение 2 - 3 дней (60,61). Введение быстро высвобождающегося морфина в течение 3 дней перед индукцией бупренорфина, предположительно, полезно для пациенток, ранее принимавших метадон. Оптимальная доза должна подбираться с учетом тяжести абстинентного синдрома. Тот факт, что бупренорфин с меньшей вероятностью может вызвать седативный эффект, делает его более безопасным для клинического использования. Для облегчения большинства симптомов отмены могут быть использованы дополнительные медикаменты, такие как некоторые антигистаминные препараты (например, гидроксизин или димедрол), независимо от того, проводится ли индукция метадона или бупренорфина.

5

БУПРЕНОРФИН И БЕРЕМЕННОСТЬ Поскольку большинство женщин, получающих лечение опиоидной зависимости в программах поддерживающей терапии, находятся в детородном возрасте, употребление опиатов во время беременности остается сложной клинической проблемой. И метадон, и бупренорфин одобрены для лечения опиоидной зависимости у небеременных пациенток, но пока недостаточно данных о применении как бупренорфина, так и метадона во время беременности. Из-за -за недостатка рандомизированных клинических испытаний, подтверждающих безопасность и эффективность метадона и бупренорфина для беременных, эти препараты по классификации FDA относятся к категорииС (данные контролируемых исследований на беременных отсутствуют, поэтому лечение можно применять во время беременности только если потенциальная полезность оправдывает потенциальный риск для плода) (74). Преимущества метадоновой терапии во время беременности по сравнению с детоксикацией доказаны (75). Детоксикация, как правило, ассоциируется с рецидивами и значительными колебаниями сывороточного уровня метадона - и то, и другое неблагоприятные факторы исхода для плода. Исследования указывают на то, что поддерживающая метадоновая терапия (ММТ) беременных женщин с опиоидной зависимостью снижает уровень осложнений беременности, родов и развития ребенка, а детоксикация таким беременным, как правило, не показана (76). Клиническая эффективность ММТ при опиоидной зависимости у небеременных взрослых неоспорима; исследованиями подтверждены такие эффекты, как сокращение поведения, связанного с риском ВИЧ-инфекции, снижение смертности, преступности, а также положительные исходы с точки зрения употребления наркотиков (77,78). Несмотря на убедительные данные в пользу применения метадона во время беременности, МMT во время беременности не обходится без побочных эффектов. Прием метадона, по-видимому, влияет на активность и сердечный ритм плода (79,80), а абстинентный синдром новорожденных после воздействия метадона встречается чаще, чем после воздействия героина (81). С расширением использования бупренорфиновой терапии у женщин, стали публиковаться данные, подтверждающие ее эффективность. Наряду с ретроспективными обзорами, большинство научных исследований посвящено сравнению бупренорфина и метадона. Первое открытое (не слепое) исследование бупренорфина во время беременности было проведено Fischer et al. в 2000 году (71); 15 беременным женщинам с опиоидной зависимостью стационарно провели индукцию от 1 до 10 мг бупренорфина сублингвально с последующим амбулаторным ведением. Была продемонстрирована эффективность с точки зрения безопасности для матери и плода, а также положительные результаты по всем показателям исхода родов. Абстиненция новорожденных не наблюдалась у 8 детей, в мягкой форме, не требующей лечения - у 4-х детей, умеренная, требующая лечения – у 3 детей. Эти многообещающие результаты следует рассматривать в свете ограничений исследования - открытый дизайн, отсутствие контроля, небольшая выборка пациентов (71). Проспективное исследование, подтверждающее безопасность применения бупренорфина при беременности, было опубликовано Schindler et al.; в исследовании подробно рассматриваются две беременности от зачатия до конца послеродового периода. Ни один из младенцев, подвергшихся воздействию бупренорфина, не испытал связанных с беременностью осложнений, исходы родов были оценены как нормальные, ни у одного из детей не появились признаки неонатального абстинентного синдрома (НАС) (82). Сравнительное многоцентровое клиническое исследование терапии бупренорфином в высоких дозировках по сравнению метадоновой терапией (259 беременных женщин, 101 [39%] получали метадон и 158 [61%] бупренорфин в высоких дозах), проведенное LeJeune et al. (62), не выявило серьезных различий между группами в перинатальном прогнозе. Единственными обнаруженными различиями были более высокий уровень недоношенности в группе, получавшей метадон, что можно объяснить другими сопутствующими факторами, и средний срок появления неонатального абстинентного синдрома - 81 час у метадоновой группы по сравнению с 66 часами (P = 0,066) у группы, получавшей бупренорфин (62).

6

Ebner et al. проспективно сравнили три группы новорожденных после внутриутробного воздействия метадона, бупренорфина и пролонгированного морфина без одновременного употребления других веществ: 32 из 53 новорожденных требовалось лечение неонатального абстинентного синдрома (15 из 22 в группе, получающей метадон, 14 из 17 в группе, получающей морфин, и 3 из 14 в группе, получающей бупренорфин). Средняя продолжительность от рождения до появления необходимости в лечении НАС составила 33 часа для морфиновой группы, 34 часа для бупренорфиновой группы и 58 часов для метадоновой группы. Бупренорфин показал значительно более низкий уровень появления НАС по сравнению с другими группами (83). Бупренорфин успешно используется у беременных наркозависимых в течение последнего десятилетия, и хотя опубликованные отчеты по более чем 500 новорожденным, подвергшимся пренатальному воздействию (0,4 до 24 мг сублингвально), показали отсутствие повышенного риска тератогенного эффекта и низкие показатели недоношенности (74), рандомизированных контролируемых испытаний бупренорфина у беременных женщин с достаточно большой выборкой не проводилось. Сводная информация по 31 опубликованному отчету о воздействии бупренорфина во время беременности приведена в Таблице 1 (74). Тем не менее, значимость этих данных ограничена из-за нескольких факторов конфаундинга (искажения результатов): (1) хотя в 86% отчетов отмечалось употребление матерями других наркотиков, о сопутствующем приеме матерью других лекарств или употреблении других ПАВ редко сообщалось в подробностях, что затрудняет оценку влияния бупренорфина на неонатальный абстинентный синдром; (2) условия проведения терапии и продолжительность воздействия наркотиков на плод были неоднородны, а большинство работ основано на ретроспективных данных и исследованиях открытого типа без соответствующих контрольных групп. И самое главное - практическая применимость каких-либо выводов ограничена из-за отсутствия подробной информации о лечении новорожденных и из-за маленького размера выборки. Кроме того, для оценки эффективности лечения НАС (87) использовались разные системы оценок (например, Finnegan (84) или Lipsitz (85)) .

7

1:

( ) (Jones et al.).

-

,

.

.

. , Fischer et al., 2000 Johnson et al., 2001 Rohrmeister et al., 2001 Gourarier et al., 2001 Lejeune et al., 2001 Lejeune et al., 2002 LeJeune et al., 2005 Schindler et al., 2003 Lacroix et al., 2004 Jones et al., 2005 Gordon et al., 2005 Fischer et al., 2006 Reisinger 1995 Mazurier et al., 1996 Marquet et al., 1997 Marquet et al., 1998 Dos Santos et al., 1998 Regini et al., 1998 Herve & Quernum 1998 Jernite et al., 1998 Jernite et al., 1999 Burlet et al., 1999 Auriacombe et al., 1999 Loustauneau et al., 2000 Auriacombe et al., 2001 Marquet et al., 2002 Kayemba-Kay 2003 Siedentopf, 2004 Noblet 2000 Ross, 2004

. . . .

15 3 16 159

3 0 3 83

. . . . .

0 8 2 18 5 0 6 2

. . .

. . .

2 31 10 32 8 4 6 6

. . . .

. . . .

12 1 1 24

11 1 1 16

. .

. .

14 16

8 5

. . . . .

. . . . .

21 13 33 27 1 455

10 10 20 ? ?

212 of 427 (50%)

. .

.

. .

Исследования посвящены неонатальным исходам у новорожденных, подвергшихся воздействию метадона/бупренорфина, с конечной целью создания международных, основанных на новейших научных данных, стандартизированных рекомендаций по лечению беременных с опиоидной зависимостью. Два предыдущих рандомизированных контролируемых с помощью двух плацебо двойных слепых исследования с небольшим объемом выборки для сравнения метадона и бупренорфина (60, 61) показали меньшую интенсивность и продолжительность НАС на фоне бупренорфина. По результатам этих двух рандомизированных контролируемых испытаний было разработано новое многоцентровое исследование: "Материнская опиоидная терапия: экспериментальное исследование с участием людей" (MOTHER). Это восьмицентровое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, контролируемое с помощью двух плацебо, с гибкой дозировкой и параллельными группами, на данный момент продолжается и еще не завершено (74). На основе результатов пилотных исследований для изучения были выбраны пять первичных параметров оценки клинических исходов: (1) НАС; (2) количество новорожденных, нуждающихся в лечении; (3) количество препаратов, необходимых для лечения НАС; (4) окружность головы и (5) продолжительность госпитализации. По результатам пилотных исследований, MOTHER проверяет гипотезу о том, что бупренорфин будет приводить к более благоприятным результатам по всем пяти параметрам. Поскольку влияние беременности на фармакокинетику и фармакодинамику бупренорфина и метадона еще не полностью изучено, в исследовании MOTHER будут подробно рассмотрены такие вопросы, как влияние сопутствующего употребления ПАВ, лекарств и никотина на НАС и грудное вскармливание . .

НЕОНАТАЛЬНЫЙ АБСТИНЕНТНЫЙ СИНДРОМ 8

Внутриутробное воздействие опиатов или других психофармакологических препаратов может приводить к НАС у новорожденных в первые часы и дни после родов. Признаки НАС, как правило, наблюдаются в центральной нервной системе, вегетативной нервной системе, желудочно-кишечном тракте и дыхательной системе. Внутриутробное воздействие бупренорфина также приводит к НАС у более чем 50% новорожденных (62). Время появления, характер и лечение НАС при воздействии бупренорфина и метадона сопоставимы, но на фоне бупренорфина НАС протекает несколько легче (62,86). Тяжесть и продолжительность НАС должны оцениваться посредством тщательного клинического наблюдения и мониторинга новорожденного с использованием "системы оценки абстиненции". По этой системе каждому симптому абстиненции присваивается определенное количество баллов, и эта оценка служит основой для принятия решений о лечении. При достижении определенной минимальной оценки начинается лечение - как правило, с помощью опиоидной заместительной терапии. Постепенную отмену терапии можно начинать сразу после стабилизации состояния новорожденного при установленной дозировке в течение как минимум 48 часов (60). Основополагающие работы о перинатальной наркозависимости с подробным анализом последствий внутриутробного воздействия наркотиков на новорожденных публикуют уже не первое десятилетние Finnegan et al, что привело к широкому внедрению "шкалы Финнеган" для оценки состояния новорожденных (87). Сопутствующее употребление легальных и нелегальных ПАВ, таких как опиаты, никотин, кокаин, алкоголь и некоторых лекарств - например, антидепрессантов, играет ключевую роль среди факторов, влияющих на появление, степень тяжести и продолжительность НАС. Начало связанного с бупренорфином НАС, как правило, наблюдается в пределах первых 12 - 72 часов после родов, достигая пика тяжести в пределах 66 - 96 часов, и длится приблизительно от 120 до 168 часов. Существует значительная индивидуальная вариабельность абстиненции; в литературе описан затяжной абстинентный синдром у нескольких младенцев, которые демонстрировали признаки абстиненции в течение 6 - 10 недель после родов. Длительная абстиненция может быть связана скорее с препаратами для лечения НАС и используемой схемой лечения, чем с действием бупренорфина (74). Спор о том, существует ли корреляция между материнской дозой опиатов и возникновением и тяжестью НАС, начался в конце 1960-х годов, когда метадон был впервые признан в качестве метода лечения беременных женщин с опиоидной зависимостью. В 1976 году на основании существующих данных Ostrea et al. рекомендовали по крайней мере за 1 месяц до родов переводить будущую мать на схемы с низкими дозировками - менее 20 мг метадона в день, чтобы предотвратить серьезную абстиненцию у новорожденных (88). Споры продолжались, и в 2002 году, Dashe et al. сообщили, что 90% младенцев, матери которых принимали более 40 мг метадона в день, требуется лечение НАС, по сравнению с 44% детей, матери которых принимали от 20 до 39 мг метадона в день, и 12% детей, чьи матери принимали менее 20 мг / день (89). Однако в этом случае не было четкого дизайна исследования, данные были ретроспективными, а женщинам не проводилась стандартизованная токсикология мочи для выявления сопутствующего употребления запрещенных наркотиков. В противоположность этому, Berghella et al. опубликовали доклад о 100 беременных, принимавших метадоновую терапию, и их новорожденных, не обнаружив корреляции между дозировкой метадона (дозы более 80 мг/день и менее 80 мг/день) и необходимостью и длительностью лечения НАС (90). Однако, как и во многих предыдущих исследованиях, эти результаты не должны рассматриваться как окончательные, поскольку не учитывалось сопутствующее употребление легальных и запрещенных веществ . В недавнем ретроспективном исследовании 66 пациенток, принимавших метадоновую терапию, Lim изучал связь между материнской дозировкой на момент родов и абстиненцией новорожденных (91). Группы, разделенные по дозировкам, состояли из 23 женщин, получавших менее 70 мг, 26 женщин, получавших от 71 до 139 мг, и 17 женщин, получавших 140 мг. Более высокая доза метадона ассоциировалась с более высокой частотой и продолжительностью НАС, каждое увеличение на 5,5 мг метадона для матери статистически ассоциировалось с одним дополнительным днем лечения НАС для ребенка. Исследования показывают, что высокие

9

дозировки влияют скорее не на появление НАС, а на его продолжительность, и что появление и продолжительность НАС можно снизить путем сокращения дозы метадона у мотивированных матерей (91). Тем не менее, выводы из этого исследования тоже имеют ограничения, поскольку оно было ретроспективным и не предполагало стандартной токсикологии мочи для оценки сопутствующего употребления веществ. Споры о материнской метадоновой терапии можно рассматривать в их главном аспекте: что оказывает большее влияние на НАС - высокие дозы опиатов в материнской терапии или часто отмечаемое сопутствующее употребление других веществ, если женщина не получает достаточную для достижения клинической стабильности дозу метадона? В одном из исследований McCarthy et al. (92) сообщалось, что у беременных пациенток, получавших среднюю суточную дозу метадона в 132 мг, наблюдалось меньше случаев употребления запрещенных наркотиков на момент родов, а у их новорожденных не отмечено более тяжелого НАС, чем у будущих матерей, получавших среднюю дозу 62 мг метадона. У женщин, получавших менее 80 мг в день, отмечено больше случаев употребления запрещенных наркотиков, чем у женщин, получавших более 80 мг в день. Существует мнение, что сопутствующее употребление запрещенных наркотиков увеличивает тяжесть НАС, и это один из аргументов, приводимых в пользу назначения более высоких доз беременным женщинам. Опубликовано мало научных работ о корреляции между материнской дозой бупренорфина и частотой, тяжестью и продолжительностью НАС у подвергшихся воздействию бупренорфина новорожденных. В недавним популяционном сравнении 47 последовательных проспективно наблюдаемых беременностей на фоне бупренорфина и 35 последовательных ретроспективно проанализированных беременностей на фоне метадона, Kakko et al. (93) сообщают о значительных преимуществах бупренорфина с точки зрения веса при рождении и частоты случаев НАС, требующих медикаментозного лечения, по сравнению с метадоном. Средняя материнская дозировка составила 15,4 ± 6,4 мг бупренорфина и 71,3 ± 27,3 мг метадона. У 14,9% детей из группы, получавшей бупренорфин, и у 52,8% детей из группы, получавшей метадон, развился НАС, требующий медикаментозного лечения. Kakko et al. утверждали, что ключом к снижению частоты НАС был успешный клинический контроль употребления ПАВ, для чего пациенткам повышали дозу препарата поддерживающей терапии (93). В дальнейшем эту точку зрения подтвердили результаты финского исследования 67 женщин, принимавших бупренорфин. В этом исследовании поощрялось постепенное снижение дозы или даже отказ от бупренорфина (средняя доза бупренорфина на момент родов - 4,3 мг). В итоге частота случаев НАС составила 76%, а в 57% случаев потребовалось лечение НАС (94). Низкая дозировка поддерживающей терапии ассоциировалась с низким уровнем удержания в программе лечения и повышением числа случаев употребления запрещенных веществ - и то, и другое неблагоприятно с точки зрения возникновения НАС. На сегодняшний день только в одной работе обнаружена положительная корреляцию между материнской дозой бупренорфина и тяжестью НАС (95); этот вывод относится только к максимальному количеству баллов по шкале Lipsitz. В других, более поздних работах (60,61) и в отчете об исследовании с большой выборкой (62) сообщается об отсутствии такой корреляции. Все эти результаты убедительно показывают, что беременным следует назначать такие дозировки метадона или бупренорфина, которые адекватны с точки зрения лечения их зависимости. Учитывая имеющиеся клинические данные, боязнь того, что высокие терапевтические дозы могут повлиять на возникновение и течение НАС, по всей видимости, не оправдана. При этом высокая вариабельность НАС требует проведения тщательного клинического наблюдения новорожденных и детей первых месяцев жизни. Мы надеемся, что сравнение применения метадона и бупренорфина у беременных женщин в исследовании MOTHER прольет дополнительный свет на эту тему.

БУПРЕНОРФИН И ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ 10

Грудное вскармливание - вопрос, естественным образом связанный с опиоидной заместительной терапией при беременности. Соотношение уровня бупренорфина в плазме крови и в грудном молоке примерно равно единице, поскольку бупренорфин попадает в грудное молоко, и его уровень в молоке такой же или выше, чем уровень в крови (96). С учетом этой информации можно оценить общее суточное количество потребляемого младенцем бупренорфина. В связи с низкой пероральной биодоступностью бупренорфина его фактическое количество, воздействующее на ребенка, составляет всего от 1/5 до 1/10 от общего объема, полученного с молоком бупренорфина. Низкой пероральной биодоступностью бупренорфина объясняется и то, что его уровень в грудном молоке не оказывает существенного влияния на развитие и течение НАС (97). Что касается метадона, недавние публикации подтверждают сделанные ранее выводы о том, что грудное вскармливание может служить средством уменьшения продолжительности связанного с метадоном НАС (98,99), как за счет комфорта и успокоения ребенка при контакте с матерью (91), так и за счет пероральной биодоступности метадона. Если женщина, принимающая метадон, хочет кормить грудью и не имеет специфических противопоказаний, таких как некоторые инфекционные заболевания и употребление запрещенных наркотиков, врач должен поддержать ее решение (100). Возможно, подобные рекомендации можно дать и относительно грудного вскармливания на фоне бупренорфина, но здесь они основаны на более коротком периоде наблюдения и меньшем числе исследованных случаев (61,71).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Поскольку данных, которые могли бы лечь в основу рекомендаций о применении бупренорфина, пока имеется мало, существенные гендерные различия в эпидемиологии опиоидной зависимости и применении поддерживающей терапии, фармакодинамике и фармакокинетике бупренорфина и его влиянии на сердечнососудистую систему требуют дальнейшего изучения. Уже получены факты, свидетельствующие о том, что неонатальная абстиненция после внутриутробного воздействия бупренорфина бывает менее тяжелой, чем после метадона, и что грудное вскармливание на фоне бупренорфиновой терапии безопасно, но для подтверждения этих выводов требуется больше данных. Международное исследование MOTHER вскоре сможет пролить свет на вопрос о том, какой препарат - метадон или бупренорфин - предпочтителен для беременных женщин с опиоидной зависимостью. Бупренорфин получает все большее признание в качестве эффективного средства лечения опиоидной зависимости. Препарат хорошо переносится и, будучи частичным агонистом, представляется безопасным вариантом терапии, особенно в свете того, что серьезные побочные эффекты, например, угнетение дыхания, наблюдаемые на фоне других опиатов, в случае бупренорфина развиваются только при тяжелой передозировке (101). Женщины, которые хорошо стабилизировались на бупренорфине, подвергаются риску клинической дестабилизации, если заменить этот препарат другим во время беременности. То же касается и плода, который нуждается в тех же препаратах, что и мать, для поддержания внутриутробного гомеостаза. Тот факт, что опубликовано сравнительно мало исследований гендерной проблематики в области наркотической зависимости, частично объясняется тем, что среди мужчин наблюдается более высокий уровень злоупотребления психоактивными веществами, чем среди женщин, хотя в последние годы этот разрыв сокращается (102). Кроме того, исследования среди женщин являются более дорогостоящими и сложными из-за присутствия дополнительных факторов: гормональных взаимодействий в репродуктивном возрасте, особенностей реакции на лекарства в постклимактерический период и уникального состояния беременности. Понимание гендерных аспектов очень важно при лечении опиоидной зависимости по нескольким причинам. Достижение оптимальных клинических исходов с точки зрения удержания в программе и полного прохождения программы лечения требует учета специфических барьеров, препятствующих доступу и началу лечения у женщин. К таким барьерам относятся отсутствие возможности оставить с кем-то ребенка, отсутствие служб для беременных женщин, боязнь лишиться материнских прав после рождения ребенка, боязнь судебного преследования,

11

вуайеризма и сексуальных домогательств (103). Кроме того, программы лечения, разработанные преимущественно для пациентов-мужчин, не учитывают в достаточной мере таких специфических гендерных факторов, как насилие со стороны созависимого партнера, незапланированная беременность и высокорискованное сексуальное поведение, приводящее к инфекционным заболеваниям (104-106). Высокая частота сопутствующих психиатрических проблем, включая аффективные расстройства, расстройства пищевого поведения и посттравматический стресс вследствие сексуальной травмы, добавляют сложности к непростой задаче достижения успеха в лечении женщин с проблемами зависимости от психоактивных веществ (103,107-109). Критическая оценка существующих схем медикаментозного лечения опиоидной зависимости необходима еще и потому, что гендерные и возрастные аспекты часто не учитываются должным образом при принятии клинических решений. Безотлагательно необходимы исследования с государственным финансированием и клинические испытания при поддержке фармацевтических компаний для лучшего понимания гендерных различий в реакции организма на воздействие психофармакологических препаратов. Женщины составляют уникальную группу исследования, особенно в таких ситуациях, как беременность и уход за ребенком. Оптимизация лечения опиатозависимых женщин на любом этапе жизненного цикла - в подростковом, детородном, среднем и пожилом возрасте - должна стать целью международного сообщества исследователей опиоидной поддерживающей терапии, чтобы повысить эффективность услуг и качество жизни женщин, страдающих зависимостью от психоактивных веществ . БИБЛИОГРАФИЯ 1. World Health Organization, Department of Mental Health and Substance Dependence. Gender disparities in mental health: 2002. Available at: www.who.int/mental health/media/en/242.pdf.

2. National Survey on Drug Use and Health. Gender differences in substance dependence and abuse.

SAMHSA 2003. Available at: http://oas.samhsa.gov/2k4/genderDependence/genderDependence.htm.

3. Fischer G, Eder H. Interdisciplinary therapeutic approaches with substance abusers taking into consideration gender differences. Wien Med Wochensch 1999; 149: 331–6.

4. Zilberman M, Tavares H, el-Guebaly, N. Gender similarities and differences: the prevalence and course of alcohol- and other substance-related disorders. J Addict Dis 2003; 22:61–74.

5. Maher L, Jalaludin B,Chant KG, Jayasuriya R, Sladden T, Kaldor JM, Sargent PL. Incidence and risk factors for hepatitis C seroconvulsion in injection drug users in Australia. Addiction 2006; 10:1499–1508.

6. Bauer SM, Loipl R, Jagsch R, Gruber D, Risser D, Thau K, FischerG. Mortality in opioid-maintained patients after release from an addiction clinic. Eur Addict Res 2008; 14:82–91.

7. Hernandez-Avila C, Rounsaville B, Kranzler H. Opioid-, cannabis- and alcohol-dependent women show more rapid progression to substance abuse treatment. Drug Alcohol Depend 2004; 74:265–72.

8. Zubieta JK, Dannals RF, Frost JJ. Gender and age differences on human brain mu-opioid receptor binding measured by PET. Am J Psychiatry 1999; 156:842–48.

9. Pond SM, Kreek MJ, Tong TG, Raghunath J, Benowitz NL. Altered methadone pharmacokinetics in methadone-maintained pregnant women. J Pharmacol Exp Ther 1985; 233:1–6.

10. Kornstein SG, Schatzberg AF, Thase ME, Yonkers KA McCullough JP, Keitner GI, Gelenberg AJ, Davis SM, HarrisonWM, Keller MB. Gender differences in treatment response to sertraline versus imipramine in chronic depression. Am J Psychiatry 2000; 157:1445–52.

11. Goldberg RJ, Grabowski R. Methadone maintenance: its future in skilled nursing facilities. J Am Med Dir Assoc 2003; 4:98–100.

12. Jones HE, Fitzgerald Heather, Johnson Rolley E. Males and females differ in response to opioid agonist medications. Am J Addict 2005; 14:223–33.

13. Schottenfeld RS, Pakes JR, Kosten TR. Prognostic factors in buprenorphine- versus methadone-maintained patients. J Nerv Ment Dis 1998; 186:35–43.

12

14. Petry NM, Bickel WK. Gender differences in hostility of opioid-dependent outpatients: role in early treatment termination. Drug Alcohol Depend 2000; 58:27–33.

15. Karuntzos GT, Caddell JM, DennisML. Gender differences in vocational needs and outcomes for methadone treatment clients. J Psychoactive Drugs 1994; 26:173–80.

16. Hser YI, Anglin MD, Liu Y. A survival analysis of gender and ethnic differences in responsiveness to methadone maintenance treatment. Int J Addict 1990–1991; 25:1295–315.

17. Anglin MD, Hser YI, Booth MW. Sex differences in addict careers: 4. Treatment. Am J Drug Alcohol Abuse 1987; 13:253–80.

18. Zhang Z, Friedmann PD, Gerstein DR. Does retention matter? Treatment duration and improvement in drug use. Addiction 2003; 98:673–84.

19. Burns K, Melamed J, Burns W, Chasnoff I, Hatcher R. Chemical dependence and clinical depression in pregnancy.

Journal of Clinical Psychology 1985; 41:851–4.

20. Fitzsimons HE, Tuten M, Vaidya V, Jones HE. Mood disorders affect drug treatment success of drug-dependent pregnant women. J Subst Abuse Treat 2007; 32:19–25.

21. Haller DL, Kinsley JS, Dawson KS. Perinatal substance abusers. Psychological and social characteristics. J Nerv Ment Dis 1993;181:509–513.

22. Regan D, Leifer B, Matteucci, T, Finnegan L. Depression in pregnant drug dependent women. NIDA Research Monograph 1982; 41:466–72.

23. Bonari L, Pinto N, Ahn E, Einarson A, Steiner M, Koren G. Perinatal risks of untreated depression during pregnancy. Can J Psychiat 2004; 49:726–35.

24. Cohen LS, Nonacs R, Viguera AC, Reminick A. Diagnosis and treatment of depression during pregnancy.

CNS Spectrums 2004; 9:209–15.

25. Records K, Rice MJ. A comparative study of postpartum depression in abused and nonabused women. Arch Psychiat Nurs 2005; 19:281–90.

26. Johnson RE, Eissenberg T, Stitzer ML, Strain EC, Liebson IA, Gibelow GE. Buprenorphine treatment of opioid dependence : clinical trial of daily versus alternate-day dosing. Drug Alcohol Depend 1995; 40:27–35.

27. Zubieta JK, Smith YR, Bueller JA, Xu Y, Kilbourn MR, Jewett DM, Meyer CR, Koeppe RA, Stohler CS. Muopioid receptromediated antinociceptive responses differ in men and women. J Neurosc 2002; 22:5100–7.

28. Gear RW, Miaskowski C, Gordon NC, Paul SM, Heller PH, Levine JD. Kappa–opioids produce significantly greater analgesia in women than in men. Nat Med 1996; 2:1248–50.

29. Kreek MJ, Schluger J, Borg L, Gunduz M, Ho A. Dynorphin A1-13 causes elevation of serum levels of prolactin through an opioid receptor mechanism in humans: gender differences and implications for modulation of dopaminergic tone in the treatment of addictions. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288:260–9.

30. Eckersell C, Popper P, Micevych P. Estrogeninduced alteration of mu-opioid receptor immunoreactivity in themedial preoptic nucleus andmedial amygdale. J Neurosci 1998; 18:3967–76.

31. Smith Y, Zubieta J, Del Carmen M, Dannals R, Ravert H, Zacur H, Frost J. Brain μ-opioid receptor measurements by posiron eission tomography in normal cycling women: relationship to LH pulsatility and gonadal steroid hormones. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 4498–505.

32. Sinchak K, Micevych P. Progesterone blockade of estrogen activation of μ-opioid receptors regulates reproductive behavior. J Neurosci 2001; 21:5723–9.

33. Craft RM. Sex differences in opioid analgesia: “from mouse to men.” Clin J Pain 2003; 19:161–86.

34. Dawkins K, Potter WZ. Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of psychotropics: focus on women. Psychophrmacol Bull 1991; 27: 417–26.

35. Kornstein SG, Wojcik BA. Gender effects in the treatment of depression. Psychiatr Clin North Am 2000; 7:23–57.

36. Frackiewicz EJ, Sramek JJ, Cutler NR. Gender differences in depression and antidepressant pharmacokinetics and adverse events. Ann Pharmacother 2000; 34:80–8.

13

37. Yonkers KA, Kando JC, Cole JO, Blumenthal S. Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of psychotropic medication. Am J Psychiatry 1992; 149:587–95.

38. Harris RZ, Benet LZ, Schwartz JB. Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Drugs 1995; 50:222–39.

39. IribarneC,DreanoY,Bardou LG,Menes JF,Berthou F. Interaction of methadone with substrates of human hepatic cytochrome P450 3A4. Toxicology 1997; 117:13–23.

40. Iribarne C, Picart D, Dreano Y, Berthou F. In vitro interactions between fluoxetine or fluvoxamine and methadone or buprenorphine. Fundam Clin Pharmacol 1998; 12:194–9.

41. Iribarne C, Berthou F, Carlhant D, Dreano Y, Picart D, Lohezic F, Riche C. Inhibition of methadone and buprenorphine N-dealkylations by three HIV-1 protease inhibitors. Drg Metab Dispos 1998; 26:257–60.

42. Ernst E, Bartu A, Popescu A, Ileutt KF, Hansson R, Plumley N. Methadone-related deaths inWestern Australia 1993-99. Aust NZ J Publ Heal 2002;26,364–370.

43. Kintz P. A new series of 13 buprenorphine-related deaths. Clin Biochem 2002; 35:513–6.

44. Kintz P. Buprenorphine-related deaths. In: Kintz P, Marquet P, eds. Buprenorphine therapy of opiate addiction.

Totowa: Humana Press, 2002:109–18.

45. Reynaud M, Petit G, Potard D, Courty P. Six deaths linked to concomitant use of buprenorphine and benzodiazepines.

Addiction 1998; 93:1385–92.

46. Singh RA, Mattoo, SK, Malhotra A, Varma VK. Cases of buprenorphine abuse in India. Acta Psychiatry Scandinavia 1992; 86:46–8.

47. Kilicarslan T, Sellers EM. Lack of interaction of buprenorphine with flunitrazepam metabolism. Am J Psychiat 2000; 157:1164–6. 48. Kornstein S, Clayton AH (Eds.). Women’s mental health:Acomprehensive textbook. NewYork: TheGuilford Press, 2002.

49. Bailey MS, Curtis AB. The effects of hormones on arrhythmias in women. Curr Womens Health Rep 2002; 2:83–8.

50. Ehret GB, Esmeules JA, Broers B. Methadoneassociated long QT syndrome: improving pharmacotherapy for dependence on illegal opioids and lessons learned for pharmacology. Expert Opin Drug Saf 2007; 6:289–303.

51. Katchman AN, McGroary KA, KilbornMJ, Kornick CA,Manfredi PL,Woosley RL, Ebert SN. Influence of opioid agonists on cardiac human ether-a-go-go-related gene K(+) currents. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303:688–94.

52. Tseng GN. I(Kr): the hERG channel. J Mol Cell Cardiol 2001; 33:835–49.

53. Ferreira S, Crumb WJ Jr, Carlton CG, Clarkson CW. Effects of cocaine and its major metabolites on the HERGencoded potassium channel. J Pharmacol Exp Ther 2001; 299:220–6.

54. Kornick CA, Kilborn MJ, Santiago-Palma J, Schulman G, Thaler HT, Keefe DL, Katchman AN, Pezzullo JC, Ebert SN, Woosley RL, Payne R, Manfredi PL. QTc interval prolongation associated with intravenous methadone.

Pain 2003; 105:499–506.

55. Sanguinetti MC, Jiang C, CurranME,KeatingMT.A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel. Cell 1995; 81:299–307.

56. Roden DM. Taking the “idio” out of “idiosyncratic”: Predicting torsades de pointes. Pacing Clin Electrophysiol 1998; 21:1029–34.

57. Fanoe S, Hvidt C, Ege P, Jensen GB. Syncope and QT prolongation among patients treated with methadone for heroin dependence in the city of Copenhagen. Heart 2007; 93:1051–5.

58. Wedam EF, Bigelow GE, Johnson RE, Nuzzo PA, Haigney MC. QT-Interval Effects of Methadone, Levomethadyl, and Buprenorphine in a Randomized Trial. Arch Intern Med 2007; 167:2469–75.

59. Baker JR, Best AM, Pade PA, McCance-Katz EF. Effect of buprenorphine and antiretroviral agents on the QT interval in opioid-dependent patients. Ann Pharmacother 2006;40:392–396.

60. Jones HE, Johnson RE, Jasinski DR, O’Grady KE, Chisholm CA, Choo RE, Crocetti M, Dudas R, Harrow C, Huestis MA, Jansson LM, Lantz M, Lester BM, Milio L. Buprenorphine versus methadone in the treatment of

14

pregnant opioid-dependent patients: effects on the neonatal abstinence syndrome. Drug Alcohol Depen 2005; 79:1–10.

61. Fischer G, Ortner R, Rohrmeister K, Jagsch R, Baewert A, Langer M, Aschauer H. Methadone versus buprenorphine in pregnant addicts: a double-blind, doubledummy comparison study. Addiction 2006; 101:275–81.

62. LeJeune C, Simmat-Durand L, Gourarier L, Aubisson S, Groupe d’Etudes Grossesse et Addictions (GEGA).

Prospective multicenter observational study of 260 infants born to 259 opiate-dependent mothers on methadone or high–dose buprenorphine substitution. Drug Alcohol Depend 2006; 82: 250–7.

63. Jones HE, Martin PR, Heil SH, Stine SM, Kaltenbach K, Selby P, Coyle MG, O’Grady KE, Arria AM, Fischer G. Treatment of opioid dependent pregnant women: clinical and research issues. J Subst Abuse Treat 2008; 35: 245–9.

64. Brunton PJ, Meddle SL, Ma S, Ochedalski T, Douglas AJ, Russell JA. Endogenous opioids and attenuated hypothalamic pituitary-adrenal axis responses to immune challenge in pregnant rats. J Neurosci 2005;2 5:5117–26.

65. Douglas AJ, Meddle SL, Toschi N, Bosch OJ, Neumann ID. Reduced activity of the noradrenergic system in the paraventricular nucleus at the end of pregnancy: implications for stress hyporesponsiveness. J Neuroendocrinol 2005; 17:40–8.

66. Center for Substance Abuse Treatment. Clinical guidelines for the use of buprenorphine in the treatment of opioid addiction. TIP series 40. DHHS Pub 04–3939. Rockville, MD: SAMHSA, 2004.

67. Center for Substance Abuse Treatment. US Department of Health and Human Services, Substance Abuse and Mental Health Services Administration 2000. Available at: www.buprenorphine.samsha.gov.

68. Lintzeris N, Ritter A, Dunlop A, Muhleisen P. Training primary health care professionals to provide buprenorphine and LAAM treatment. Substance Abuse 2002; 23:245–54.

69. Eder H, Fischer G, GombasW, Jagsch R, Stuhlinger G, Kasper S. Comparison of buprenorphine and methadone maintenance in opiate addicts. European Addiction Research 1998; 4(Suppl 1):3–7.

70. Jones HE, Johnson RE, Jasinski DR, Milio L. Randomized controlled study transitioning opioid-dependent pregnant women from short-acting morphine to buprenorphine or methadone. Drug Alcohol Depend 2005; 78:33–8.

71. Fischer G, Johnson RE, Eder H, Jagsch R, Peternell A, Weninger M, Langer M, Aschauer HN. Treatment of opioid-dependent pregnant women with buprenorphine. Addiction 2000; 95:239–44.

72. Fischer G, Etzersdorfer P, Eder H, Jagsch R, Langer M, Weninger M. Buprenorphine maintenance in pregnant opiate addicts. Eur Addict Res 1998; 4(Suppl 1);32–6.

73. Jones HE, Suess P, Jasinski DR, Johnson RE. Transferring methadone-stabilized pregnant patients to buprenorphine using an immediate release morphine transition: an open-label exploratory study.AmJ Addiction 2006; 15:61–70.

74. Jones HE, Arria AM, Baewert A, Heil SH, Kaltenbach K, Martin PR, Coyle MG, Selby P, Stine SM. Evolution and innovation in the agonist treatment of opioiddependent pregnant women: development of a multi-center randomized controlled clinical trial maintenance in the addictions. J Opioid Management, in press.

75. Kandall SR, Doberczak TM, Jantunen M, Stein J. Themethadone maintained pregnancy. Clin Perinatol 1999; 26:173–83.

76. Finnegan LP, Hagan T, Kaltenbach K. Scientific foundation of clinical practice: opiate use in pregnant women. Bull N Y Acad Med 1991; 67: 223–39.

77. Corsi KF, Lehman WK, Booth RE. The effect of methadone maintenance on positive outcomes for opiate inject drug users. J Subst Abuse Treat; doi:10.1016/j.jsat.2008.11.004.

78. ConnockM, Juarez-Garcia A, Jowett S, Frew E, Liu Z, Taylor RJ, Fry-Smith A, Day E, Lintzeris N, Roberts T, Burls A, Taylor RS. Methadone and buprenorphine for the management of opioid dependence: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2007; 11(9):1–171, iii-iv.

79. Jansson LM, Dipietro J, Elko A. Fetal response to maternal methadone administration. Am J Obstet Gynecol 2005; 193(3 Pt 1):611–7.

80. Ramirez-CachoWA, Flores S, Schrader RM,McKay J, RayburnWF. Effect of chronic maternal methadone therapy on intrapartum fetal heart rate patterns. J Soc Gynecol Invest 2006; 13: 108–11.

81. Chasnoff IJ, Landress HJ, Barrett ME. The prevalence of illicit drug-use during pregnancy and discrepancies in mandatory reporting in Pineitas County Florida. New Engl J Med 1990; 322:1202–6.

15

82. Schindler SD, Eder H, Ortner R, Rohrmeister K, Langer M. Neonatal outcome following buprenorphine maintenance during conception and throughout pregnancy. Addiction 2003; 98:103–10.

83. Ebner N, Rohrmeister K, Winklbaur B, Baewart A, Jagsch R, Peternell A, Thau K, Fischer G. Management of neonatal abstinence syndrome in neonates born to opioid maintained women. Drug Alcohol Depend 2007; 87(23):131–8.

84. Finnegan LP, Kron RE, Connaughton JF, Emich JP. Assessment and treatment of abstinence in the infant of the drug-dependent mother. Int J Clin Pharm Biophar 1975; 12:19–32.

85. Lipsitz PJ. A proposed narcotic withdrawal score for use with newborn infants: a pragmatic evaluation of its efficacy. Clin Pediatr 1961; 14:592–4.

86. Kaltenbach K. Exposure to opiates: behavioral outcomes in preschool and school age children. National Institute on Drug AbuseMonograph 164 1996; DHHS:230–41.

87. Finnegan LP, Kaltenbach K. Neonatal abstinence syndrome. In: Hoeckelman RA, Nelson NM, eds. Primary pediatric care, 2nd ed. St. Louis: Mosby Yearbook Inc., 1991:1367–78.

88. Ostrea EM, Chavez CJ, Strauss ME. A study of factors that influence the severity of neonatal narcotic withdrawal.

J Pediatr 1976; 88:642–5.

89. Dashe JS, Sheffield JS, Olscher DA, ToddSJ, Jackson GL, Wendel GD. Relationship between maternal methadone dosage and neonatal withdrawal. Obstet Gynecol 2002; 200:1244–9.

90. Berghella V, Lim PJ, Hill MK, Cerpes J, Chennat J, Kaltenbach K. Maternal methadone dose and neonatal withdrawal. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:312–7.

91. Lim S, Prasad M, Samuels P, Gardner D, Cordero L. High-dose methadone in pregnant women and its effect on duration of neonatal abstinence syndrome. Am J Obstet Gynecol 2009; 200(1): 70.e1–70.e5.

92. McCarthy JJ, Leamon MH, ParrMS, Anania B. High dose methadone maintenance in pregnancy: maternal and neonatal outcomes. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:606–10.

93. Kakko J, Heilig M, Sarman I. Buprenorphine and methadone treatment of opiate dependence during pregnancy: Comparison of fetal growth and neonatal outcomes in two consecutive case series. Drug Alcohol Depend 2008; 96:69–78.

94. Kahila H, Saisto T, Kivitie-Kallio S, Haukkamaa M, Halmesmaki E. A prospective study on buprenorphine use during pregnancy: effects on maternal and neonatal outcome. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 86:185–90.

95. Marquet P, Lavignasse P, Gaulier J-M, Lachatre G. Case study of neonates born to mothers undergoing buprenorphine maintenance treatment. In: Kintz P,Marquet P, eds. Buprenorphine therapy of opiate addiction. Totowa, NJ: Human Press, 2002:125–35.

96. Johnson RE, Jones HE, Jasinski DR, Svikis DS, Haug NA, Jansson LM, Kissin WB, Alpan G, Lantz ME, Cone EJ, Wilkins DG, Golden AS, Huggins GR, Lester BM. Buprenorphine treatment of opioid dependentwomen: maternal and neonatal outcomes. Drug Alcohol Depend 2001; 63:97–103.

97. Auriacombe M, Loustauneau A. Medical treatment of the pregnant heroin addict: review of the literature. In: Pregnancy and drug misuse update, 2000. Proceedings: Seminar organized by the Co-operation Group to Combat Drup Abuse and Illicit Trafficking in Drugs (Pompidou Group), Strasbourg, France, May 29–30, 2000. Drugs and Addiction Council of Europe 2000;39–74.

98. Jansson L, Choo R, VelezML, Harrow, C, Schroeder J, Shakleya D, Huestis M. Methadone maintenance and breastfeeding in the neonatal period. Pediatrics 2008; 121:106–14.

99. Abdel-Latif ME, Pinner J, Clews S, Cooke F, Lui K, Oei J. Effects of breast milk on the severity and outcome of neonatal abstinence syndrome among infants of drug–dependent mothers. Pediatrics 2006; 117:1163–9.

100. The American Academy of Physicians. Breastfeeding and infant nutrition. In: 1994-1995 Compendium of AAFP positions on selected health issues. Kansas City, MO: Author, 1996.

101. Davids E, Gastpar M. Buprenorphine in the treatment of opioid dependence. Eur Neuropsychopharm 2004; 14:209–16.

102. NSDUH report 2004, National Survey on Drug Use and Health Report, Office of Applied Studies, Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA). Available at: http://www.oas.samhsa.gov.

103. Tuchman E. Women and addiction: the importance of gender issues in substance abuse research. J Addict Dis

16

2010; 29:127–38.

104. Paltrow LM. Punishing women for their behavior during pregnancy: an approach that undermines the health of women and children. In: Wetherington CL, Roman AB, eds. Drug addiction research and the health of women.

NIH Publication, No. 98–4290.Rockville, MD: National Institute on Drug Abuse; 1998:467–502.

105. Ayyagari S, Boles S, Johnson P, Kleber H. Difficulties in recruiting pregnant substance abusing women into treatment: problems encountered during the cocaine alternative treatment study. Assoc Health Serv Res 1999; 16:80–1.

106. DeAngelis T. Better research, more help needed for pregnant addicts. APA Monitor 1993; 24(9):7–8.

107. Denier CA, Thevos AK, Latham PK, Randall CL. Psychosocial and psychopathology differences in hospitalized male and female cocaine abusers: a retrospective chart review. Addict Behav 1991; 16:489–96.

108. Fornari VM, Kent J, Kabo L, Goodman B. Anorexia nervosa: “thirty something.” J Subst Abuse Treat 1994; 11:45–54.

109. Najavits LM, Weiss RD, Shaw SR. The link between substance abuse and posttraumatic stress disorder in women. Am J Addict 1997; 6:273–83.

17