Dobra dokumentacijska praksa kao jedan od osnovnih elemenata sustava kvalitete u proizvodnji lijekov

Vesna Žerjav

mr VESNA ŽERJAV, dipl.ing Farmal d.d. Zagreb vesna.zerjav@farmal.hr

DOBRA DOKUMENTACIJSKA PRAKSA KAO JEDAN OD OSNOVNIH ELEMENATA SUSTAVA KVALITETE U PROIZVODNJI LIJEKOVA Stručni rad / Professional paper Sažetak Dobra dokumentacijska praksa i sustav upravljanja dokumenatcijom su dio dobre proizvođačke prakse koja osigurava da se proizvodi dosljedno proizvode i kontroliraju u skladu sa standardima kakvoće prikladnima za njihovu uporabu i odobrenjem za stavljanje gotovog lijeka u promet ili specifikacijom proizvoda. Zbog velikog broja dokumenata proizašlih na osnovu regulatornih zahtjeva održavanje sustava dobre dokumentacijske prakse je veliki izazov za svakog proizvođača lijekova.

U radu je prikazan sustav upravljanja dokumenatcijom koji uključuje podjelu i vrstu dokumenata, izradu, pregled, odobravanje, distribuciju, povlačenje, čuvanje i arhiviranje dokumenata kojih se mora pridržavati svaki proizvođač lijekova.

Ključne riječi: dobra dokumentacijska praksa, dobra proizvođačka praksa 1. UVOD U farmaceutskoj industriji, odnosno u proizvodnji lijekova dobra i kvalitetna dokumentacija proizašla iz dobre dokumentacijske prakse predstavlja ključni dio sustava osiguranja kvalitete.

Pravilno strukturirana i jasno pisana dokumentacija sprečava greške moguće u usmenoj komunikaciji te omogućuje sljedivost. Svi sustavi, procesi, radne operacije i sve ostale aktivnosti opisani su sustvom dokumentacije, a to omogućuje pravilnu provedbu te izbjegavanje mogućih pogreški.

Zbog velikog broja različitih dokumenata kao i zbog njihove zahtjevnosti i složenosti, provedba dobre dokumentacijske prakse često predstavlja veliki izazov.

2. DOKUMENT/DOKUMENTACIJA Dokument je skup podataka napisanih s ciljem da korisniku i/ili čitatelju dokumenta razjasni neki postupak, izjavu, proceduru ili da ih upozna s provođenjem neke aktivnosti. Dokument može bit izrađen i čuvan na različitim medijima, no svaki dokument mora biti odobren za primjenu s oznakom datuma od kojeg se on primjenjuje.

2.1. Izrada dokumenata Svi dokumenti moraju se izrađivati izrađeni na utvrđenom obrascu, moraju imati jedinstvenu identifikacijsku oznaku (šifru) i oznaku verzije za svaku reviziju. Svaka sljedeća verzija dokumenta treba sadržavati pregled izmjena u odnosu na prethodnu verziju. Stranice u svakom dokumentu trebaju biti označene, i to ukupan broj stranica te svaka pojedina stranica čime se osigurava izvorni identitet dokumenta.

13. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 4. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU, Brijuni 9. – 11. svibnja 2013. g.

- 467 -

Vesna Žerjav

2.2. Pregled i odobravanje dokumenta Pregled dokumenata podrazumijeva provjeru usklađenosti dokumenta s zahtjevima poslovnog procesa, regulativom i ostalom postojećom dokumentacijom. Odobravanje dokumenta je dozvola za primjenu dokumenta.

2.3. Obrazovanje zaposlenika Prema svakom odobrenom dokumentu potrebno je provesti obrazovanje odnosno izobrazbu zaposlenika koji su navedeni u području primjene predmetnog dokumenta. Provedena izobrazba te provjera djelotvornosti izobrazbe (ako je primjenjiva i propisana), također trebaju biti dokumentirane. Provedbom izobrazbe osigurava se obaviještenost, ispravno razumijevanje i odgovarajuća primjena dokumenta.

2.4. Distribucija dokumenta Nakon izdavanja, važeće dokumente potrebno je distribuirati svim zaposlenicima /odjelima navedenim u području primjene dokumenta. Distribucija dokumenta provodi se s pomoću popisa primatelja u kojemu se uz brojeve pojedinih primjeraka dokumenta navode djelatnici/odjeli iz područja primjene. Popis primatelja treba biti autoriziran i datiran. Primitak određenog primjerka dokumenta potvrđuje se autorizacijom i datiranjem pojedine osobe/odjela. Distribucijom se osigurava dostupnost dokumenta na mjestima njegove primjene.

2.5. Povlačenje dokumenta Povlačenje dokumenta provodi se pri izdavanju nove verzije ili zbog prestanka valjanosti određenog dokumenta. Provedbom povlačenja dokumenta sprečava se primjena dokumenata koji nisu na snazi odnosno osigurava primjena važećih dokumenata.

2.6. Čuvanje i arhiviranje dokumenta Svaki dokument potrebno je čuvati u vremenu utvrđenom ovisno o vrsti dokumenta. Sustav čuvanja i arhiviranja dokumenata mora biti takav da se onemogući gubitak ili oštećenje dokumenata odnosno dokument treba zaštititi od vatre, vode, štetnih uvjeta okoline, kukaca, glodavaca, mikroorganizama, krađa i slučajnih uništenja.

2.7. Periodički pregled dokumenta Dokumenti se trebaju redovito u utvrđenom razdoblju valjanosti pojedinog dokumenta pregledavati. Pregled dokumenata treba biti dokumentiran, a, na taj način osigurava se održavanje dokumenata važećim i primjena dokumenata koji su na snazi.

13. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 4. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU, Brijuni 9. – 11. svibnja 2013. g.

- 468 -

Vesna Žerjav

3. STRUKTURA I VRSTE DOKUMENTACIJE Sustav upravljanja dokumentacijom u skladu je s dobrom dokumentacijskom praksom, a ona je slijedeći regulatorne zahtjeve, indirektno propisala vrstu i tipove dokumenata neophodnih za upravljanje sustavom kvalitete farmaceutske industrije.

3.1. Politika kvalitete Politiku kvalitete odnosno izjava o pridržavanju kvalitete i ciljevima sastavni je dio priručnik za kvalitetu. U priručniku za kvalitetu utvrđuju se osnovni zahtjevi povezani s kvalitetom i dokumentacijom. Opredijeljenost uprave i cijele organizacije za kvalitetu vidljiva je iz Politike kvalitete, a i iz potpisa, uvijek uprava svojim potpisom odobrava Politiku kvalitete.

U priručniku za kvalitetu utvrđuju se osnovna načela povezana s dobrom dokumentacijskom praksom kao što su vrste dokumenata i osnovni postupci povezani uz izradu, primjenu i održavanje dokumentacije.

3.2. Opće i radne upute (upute, standardni operativni postupci Opće upute su dokumenti su koji opisuju svrhu, područje primjene, referencije, odgovornosti i postupak aktivnosti povezanih s određenim procesom na koji se odnose. Radne upute vrlo detaljno opisuju postupak provođenja nekog postupka, odgovornosti za provođenje tog postupka, provođenje zapisa/evidencije ako jepotrebno i referencije.

Opće upute koje opisuju primjenu dobre dokumentacijske prakse daje upute za sustav upravljanja dokumentacijom koji utvrđuje postupke za izradu, pregled, odobravanje, izobrazbu, izdavanje, distribuciju, primjenu, čuvanje i arhiviranje, povlačenje i periodični pregled svih vrsta dokumenata.

3.3. Specifikacije Specifikacije možemo podijeliti na: • Specifikacije za polazne materijale • Specifikacije za pakovne materijale • Specifikacije za međuproizvode i poluproizvode • Specifikacija za gotove proizvode Kao i svi ostali dokumenti, sve specifikacije trebaju biti dostupne korisnicima, a moraju imati minimalno osnovne podatke kao što su: opis materijala, naziv, internu šifru, kvalitativne i kvantitativne zahtjeve s granicama prihvatljivosti, uvjete skladištenja, najdulje moguće razdoblje skladištenja prije ponovnog ispitivanja, odnosno rok valjanosti i opis farmaceutskog oblika te jačinu proizvoda za gotov proizvod.

3.4. Proizvodna receptura i proizvodni postupak Za svaki proizvod i veličinu proizvodne serije treba postojati službeno odobrena proizvodna receptura i proizvodni postupak, a vrlo često se nalaze u jednom dokumentu.

Proizvodna receptura treba uključivati slijedeće podatke: • naziv proizvoda i referentnu šifru proizvoda u skladu sa specifikacijom; • opis farmaceutskog oblika, jačinu proizvoda i veličinu serije; • popis svih sirovina koje će se koristiti, opisanih nazivom i jedinstvenom osobinom dotičnoga materijala te količine istih; treba navesti svaku tvar koja se u tijeku proizvodnje može izgubiti; 13. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 4. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU, Brijuni 9. – 11. svibnja 2013. g.

- 469 -

Vesna Žerjav

• podatak o očekivanom konačnom iskorištenju s granicama prihvatljivosti i, ako je moguće, o iskorištenju međuproizvoda.

Proizvodni postupci trebaju uključivati: • izjavu o mjestu proizvodnje i osnovnoj opremi koja će se koristiti; • postupke , ili veze na postupke koji će se koristiti za pripremu ključne opreme (npr. čišćenje, sastavljanje, umjeravanje, steriliziranje); • detaljne upute za svaku fazu proizvodnje (npr. provjere materijala, predobrada, redoslijed dodavanja materijala, vrijeme miješanja, temperature); • parametre procesne kontrole i postavljene granice; • ako je nužno, zahtjeve za skladištenje poluproizvoda; uključujući, prema potrebi, spremnik, označavanje i posebne uvjete skladištenja; • sve potrebne posebne mjere opreza.

3.5. Postupak opremanja Za svaki proizvod, veličinu i vrstu pakovanja potrebne su službeno odobrene upute za opremanje, a moraju sadržavati minimalno slijedeće podatke: • naziv proizvoda; • opis farmaceutskog oblika i, prema potrebi, jačinu; • veličinu pakovanja izraženu brojem, težinom ili volumenom proizvoda u konačnom spremniku; • potpuni popis svog pakovnog materijala potrebnog za standardnu veličinu serije, uključujući količine, veličine i vrste, uz šifru ili referentni broj na specifikaciju svih vrsta pakovnog materijala; • ako je moguće, primjerak ili kopiju odovarajućeg pakovnog tiskanog materijala te primjerke iz kojih je vidljivo mjesto otiskivanja serijskog brojaa i rok valjanosti proizvoda; • posebne mjere opreza, uključujući pažljivo ispitivanje prostorija i opreme sa svrhom provjere proizvodne linije prije početka postupaka; • opis postupka opremanja, uključujući sve važne pomoćne postupke i opremu; • parametre procesne kontrole i postavljene granice; 3.6. Zapisi Zapisi nastaju kao rezultat unosa podataka u određeni predložak/ obrazac u kojem je potrebno osigurati dovoljan prostor. Podaci trebaju biti pisani ispravno, pravilno i točno i u vrijeme provedbe aktivnosti koja se dokumentira. Unos, ispravci i izmjene zapisa trebaju biti definirani odgovarajućim uputama. Ručno vođeni zapisi moraju biti uneseni nebrisivom tintom, jasni i čitljivi, uz obavezatan potpis i upis datuma osobe koja je unijela podatak. Svaka pogreška u zapisu mora se ispraviti precrtavanjem jednom crtom, a nakon toga unosom ispravka uz datum i potpis osobe koja je provela ispravak te, ako je primjenjivo, uz navođenje razloga ispravka. Nije dopuštena uporaba bjelila, zabranjeno je višestruko precrtavanje i brisanje, a pogrešno unesen zapis mora biti vidljiv i čitljiv i nakon unesene izmjene. Sva polja u obrascu moraju biti popunjena. Prazne rubrike nisu dopuštene. Kad popunjavanje pojedine rubrike nije primjenjivo, mora se upisati oznaka «n/p» (nije primjenjivo) ili ako podatka nema, unosi se crtica »-« ili kosa crtica »/«. Nije dopušten upis znaka ponavljanja. Zapisi kao i način njihovog vođenja odraz su primjene dobre dokumentacijske prakse i cjelokupnog

13. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 4. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU, Brijuni 9. – 11. svibnja 2013. g.

- 470 -

Vesna Žerjav

poslovanja. Stoga su zapisi iznimno kritičan dio dokumentacije i time su važan predmet regulatornog nadzora.

3.6.1. Zapis o izradi serija Za svaku obrađenu seriju potrebno je voditi zapis o izradi serija. Ona se treba temeljiti na odgovarajućim dijelovima odobrenih proizvodnih receptura i proizvodnog postupkaZapis o izradi serije mora minimalno sadržavati slijedeće podatke: • naziv proizvoda; • datume i vremena početka, važnih međufaza i završetka proizvodnje; • ime osobe odgovorne za svaku fazu proizvodnje; • inicijali djelatnika koji upravlja različitim važnim koracima u proizvodnji i, prema potrebi, osobe koja je svaki taj postupak provjerila (npr. vaganje); • broj serije i/ili broj analize, kao i količine svake stvarno izvagane sirovine (uključujući broj serije i količinu dodanog dorađenog ili prerađenog materijala); • sve značajne postupke ili događaj u izradi te glavnu korištenu opremu; • zapis o procesnoj kontroli i inicijale osobe (osoba) koje ju provode, kao i dobivene rezultate; • iskorištenje proizvoda u raznim i odgovarajućim fazama proizvodnje; • napomene o posebnim poteškoćama, uključujući pojedinosti, uz potpisano odobrenje za bilo kakvo odstupanje od Proizvodne recepture i Proizvodnog postupka.

3.6.2 Zapis o postupku opremanja serije Zapis o postupku opremanja potrebno je voditi za svaku izrađenu seriju ili dio serije, a treba se temeljiti na odgovarajućim dijelovima postupku opremanja. Zapis treba sadržavati broj serije i količinu poluproizvoda za opremanje, kao i broj serije i planiranu količinu gotovog proizvoda koji će se dobiti. Za vrijeme obavljanja svake radnje, potrebno je, u trenutku nastajanja, zapisati sljedeće podatke, a nakon dovršetka radnje u zapis treba upisati datum i potpis u dogovoru s osobom odgovornom za postupke opremanja: • naziv proizvoda; • datum(e) i vremena opremanja; • ime odgovorne osobe koja provodi postupak opremanja; • inicijali djelatnika koji upravljaju raznim značajnim fazama; • zapis o provjerama identiteta i usklađenosti s postupkom opremanja uključujući rezultate procesne kontrole; • pojedinosti o provedenim postupcima opremanja, uključujući reference na korištenu opremu i linije opremanja; • kada je god moguće, uzorke korištenog tiskovnog pakovnog materijala, uključujući uzorke šifriranja serija, roka valjanosti i svakog dodatnog tiskanja • napomene o posebnim poteškoćama, uključujući pojedinosti, uz potpisano odobrenje za bilo kakvo odstupanje od Proizvodne recepture i Proizvodnog postupka.

• količine te referentni ili identifikacijski broj za sav tiskani pakovni materijal i poluproizvode izdane, korištene, uništene ili vraćene u skladište, kao i količine dobivenog proizvoda, radi odgovarajućeg usklađivanja.

13. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 4. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU, Brijuni 9. – 11. svibnja 2013. g.

- 471 -

Vesna Žerjav

3.6.3 Ostali zapisi • • • • • • • •

provođenje validacijskih aktivnosti; sastavljanje i kalibracije opreme; evidencije održavanja, čišćenja i sanitacije; evidencija obrazovanja zaposlenika praćenje uvjeta; kontrola nametnika i štetočina; pritužbe kupaca; povlačenje proizvoda s tržišta; itd 4. ZAKLJUČAK

Implementirani i održavani sustav upravljanja kvalitete baziran na zahtjevima Dobre proizvođačke prakse pomaže u postizanju zajedničkog cilja – opskrba tržišta i pacijenta visokokvalitetnim lijekom, a ostvarenje tog cilja nije moguće bez primjene dobre dokumentacijske prakse. Dobra i jasna dokumentacija osigurava sljedivost svake proizvedene serije lijeka te sprječava moguće greške u usmenoj komunikaciji.

LITERATURA [1] European Commission – Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines [2] Pravilnik uvjetima i postupku utvrđivanja zahtjeva dobre proizvođačke prakse te o postupku davanja proizvodne dozvole i potvrde o provođenju dobre proizvođačke prakse ( NN br. 7/09) [3] Pravilnik o dobroj proizvođačkoj praksi za lijekove (NN 74/09) [4] EU GMP Guide Chapter 4 „Documentation“ [5] Zakon o lijekovima (NN br 71/07) [6] Svijet po meni, HMD, Zagreb 2013, E.Pavković: Dobra dokumentacijsk apraksa, p. 73 - 75“ [7] T.Lazaibat, Upravljanje kvalitetom, Znanstvena knjiga, Zagreb 2009., p. 155 - 236

GOOD DOCUMENTATION PRACTICE AS ONE OF THE BASIC ELEMENTS OF A QUALITY SYSTEM IN DRUG PRODUCTION Summary Good documentation practice and a documentation management system are elements of good manufacturing practice, which ensures that products are consistently produced and controlled according to quality standards appropriate for their use and the approval of the marketing authorization or product specification. Due to the large number of documents resulting from the regulatory requirements, maintenance of good documentation practices is a major challenge for all drug manufacturers.

This paper presents a documentation management system which includes the structure and type of document, creation, review, approval, distribution, retrieval, storage and archiving of documents that any pharmaceutical manufacturer must implement.

Keywords: good documentation practice, good manufacturing practice

13. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI I 4. ZNANSTVENI SKUP HRVATSKOG DRUŠTVA ZA KVALITETU, Brijuni 9. – 11. svibnja 2013. g.

- 472 -