PATHFx – ett unikt adaptivt kliniskt beslutsstöö d Sammanfattning av projektet PATHFx aö r ett adaptivt kliniskt beslutsstöö d söm bygger paå artificiell intelligens i kömbinatiön med data fraå n svenska förskningsregister. Pröjektet leder till öö kad patientnytta öch minskade vaå rdköstnader föö r en mycket utsatt patientgrupp. Metöden att kömbinera adaptiva kliniska beslutsstöö d med hjaö lp av Machine Learning i kömbinatiön med svenska registerdata bedöö ms ha pötentialen att bli en svensk expörtvara. Beslut öm kirurgisk behandling av cancerörsakad fraktur öch föö rlamning aö r öfta kömplicerade. Maå let med vaå rt adaptiva behandlingsstöö d PATHFx aö r att genöm en öö verlevnadsprögnös underlaö tta örtöpedens beslut inte bara öm patienten böö r erbjudas kirurgisk behandling utan aö ven öm ett mera haå llbart implantatval aö r indicerat. Samtidigt undviks öö ver– eller underbehandling av sjukdömen. Maå let aö r att öptimera varje patients kröppsfunktiön öch livskvalitet under laö ngsta möö jliga tid. PATHFx aö r via Regiönalt Cancercentrum Stöckhölm/Götland knutet till Internatiönal Böne Metastasis Registry föö r att köntinuerligt föö rbaö ttra öch uppdatera prögnöserna i takt med att nya cancerbehandlingar inföö rs. Med paå gaå ende vidareutveckling kömmer PATHFx kunna ge tillföö rlitliga öö verlevnadsprögnöser föö r alla cancerpatienter med tumöö rspridning till skelettet vilket kömmer ge patienten öch laö karen baö ttre vaö gledning föö r naö r kömplikatiönstyngda öch köstsamma behandlingar öch utredningar aö r indicerade i sjukdömens slutskede. PATHFx har visat sig kliniskt mycket anvaö ndbart paå örtöpedkliniken Karölinska Universitetssjukhuset. En integratiön i patientjöurnalen har redan utföö rts av Natiönal Institutes öf Health, USA öch diskussiöner föö rs föö r naö rvarande med Memörial Slöan Kettering, New Yörk öch med Karölinska Universitetssjukhuset. PATHFx aö r grundligt externt validerat i Nörden, Italien öch Japan öch har bevisats ge tillföö rlitliga öö verlevnadsprögnöser. Detta pröjekt kömmer att etablera PATHFx öch ett vidareutvecklat PATHFx natiönellt öch internatiönellt. Bakgrund Beslutet att öperera patienter med skelettmetastaser öch att daö refter vaö lja öperatiönsmetöd baseras paå föö rvaö ntad patientöö verlevnad. Vissa öperatiönsmetöder möö jliggöö r en körtare sjukhusvistelse öch rehabilitering men har en saö mre haå llbarhet paå sikt öch laö mpar sig daö rföö r inte föö r patienter med en laå ng föö rvaö ntad öö verlevnad. Patienter med en mycket kört föö rvaö ntad öö verlevnad böö r inte öpereras alls daå nyttan med kirurgi inte öö verstiger riskerna föö r kömplikatiöner. En individuellt anpassad behandling minskar frekvensen reöperatiöner söm föö r naö rvarande aö r saå höö g söm 5-15 %. Omkring var tiönde patient behöö ver öpereras öm paå grund av misslyckat resultat vilket innebaö r ett önöö digt lidande föö r patienter söm befinner sig i livets slutskede öch dessutöm mycket höö ga köstnader föö r sjukvaå rden. En reöperatiön köstar vanligtvis mellan 100 000 öch 200 000 krönör i vaå rdköstnader. Dagens metöder föö r prögnöstik av patientöö verlevnad aö r mycket ötillföö rlitliga öch behövet av en mer traö ffsaö ker prögnös aö r stört. En mer precis prögnös möö jliggöö r en i höö gre grad individanpassad behandling med minskad risk föö r kömplikatiöner öch önöö diga sjukvaå rdsköstnader. Omkring 10 000 patienter beraö knas faå diagnösen skelettmetastas varje aå r i Sverige. Bröö st öch pröstatacancer tillhöö r de cancertyper söm allra öftast sprider sig med döttertumöö rer till skelettet öch mer aö n haö lften av patienterna med avancerad sjukdöm
faå r allvarliga besvaö r av sina skelettmetastaser. AÅ tta av 10 patienter söm avlider i dessa tvaå sjukdömar har visats ha skelettmetastaser vid öbduktiön. Vanliga kömplikatiöner av skelettmetastaser aö r framföö r allt smaö rta, frakturer öch föö rlamning örsakad av kötmetastasers tryck paå ryggmaö rgen. Föö rutöm det maö nskliga lidandet innebaö r skelettmetastaser en enörm ekönömisk paå frestning föö r vaö rldens sjukvaå rdssystem. En amerikansk uppskattning visar att de 5.3 % av cancerpatienterna söm har skelettmetastaser behöö ver hela 17 % av de 74 miljarder döllar Natiönal Institutes öf Health spenderar paå den amerikanska cancervaå rden varje aå r. Dessa köstnader beraö knas öö ka i takt med att vi blir allt fler aö ldre i befölkningen. PATHFx Vi har könstruerat ett unikt internetbaserat kliniskt beslutstöö d söm aö r kapabelt att prögnöstisera pöstöperativ öö verlevnad hös patienter med cancerörsakad fraktur öch föö rlamning. PATHFx genererar i nuvarande versiön en sannölikhet föö r öö verlevnad i pröcent vid 1, 3, 6, 12, 18 öch 24 maå nader efter öperatiön av skelettmetastas öch aö r designad att hjaö lpa framföö r allt örtöpedkirurger att bestaö mma 1) vilka patienter söm laö mpar sig föö r kirurgi öch 2) öm ett mera haå llbart implantat kraö vs föö r att minska kömplikatiönsrisken. PATHFx aö r idag i kliniskt bruk paå Ortöpedkliniken, Karölinska Universitetsjukhuset öch fler kliniker baå de natiönellt öch internatiönellt har visat stört intresse. Varje patientspecifik prögnös tar naå gra minuter att erhaå lla med hjaö lp av datör/surfplatta/smart phöne. PATHFx finns gratis tillgaö ngligt paå internetadressen: www.pathfx.örg. Patientnytta/betydelse för hälso- och sjukvården Idag tas beslut öm dyra behandlingar öch utredningar av cancerpatienter i sjukdömens slutskede paå basen av en öfta mycket ösaö ker prögnöstik vilket laö tt kan leda till baå de under öch öö verbehandling. Ett validerat kliniskt beslutsstöö d fritt tillgaö ngligt i patientjöurnalen underlaö ttar behandlade laö kares staö llningstagande till laö mplig behandling öch leder till föö rbaö ttrad livskvalitet föö r cancerpatienter öch köstnadsbesparingar i cancervaå rden. Sannölikt kömmer sjukvaå rdshuvudmannen kömma ha söm krav paå laö kare att en könsultatiön av ett prögnöstiskt beslutsstöö d har skett inföö r beslut öm köstsamma behandlingar i sjukdömens slutskede. Konstruktionsprocessen Vi har könstruerat PATHFx med hjaö lp av patientdata fraå n Memörial Slöan-Kettering Cancer Center öch daö refter externt validerat verktyget med hjaö lp av 3 ölika internatiönella patientmaterial. Föö rst patientdata fraå n Skandinaviska Sarkömgruppens Skelettmetastasregister, haö refter ett stöö rre italienskt patientmaterial öch senast av University öf Tökyö. Samtliga valideringar har visat att prögnöserna haå ller höö g precisiön aö ven i fall daö r patientdata saknades i viss maå n öch att PATHFx fungerar öö ver föö rvaö ntan. Beslutsanalys (Decisiön Analysis) har könfirmerat att mödellen aö r mycket anvaö ndbar i klinisk verksamhet. Utvecklingsarbetet av PATHFx har skett inöm ramen föö r Jönathan Försbergs döktörsavhandling ” Turning Data Intö Decisiöns – Clinical Decisiön Suppört in Orthöpaedic Oncölögy” öch föö rsvarades vid disputatiönen i Karölinska Universitetssjukhuset 150605. Utvecklingen av PATHFx böö rjade med att vi definierade störleken av det kliniska pröblemet genöm analys av patientdata fraå n det Skandinaviska Skelettmetastasregistret (SSMR) daö r undertecknad aö r registerhaå llare. Daö refter utvecklade vi öbjektiva kriterier
föö r att prögnöstisera patientöö verlevnad med hjaö lp av patientdata fraå n Memörial Slöan Kettering Cancer Centers databas (n=189). Vi anvaö nde öss av maskininlaö rning (machine learning) föö r att hitta möö nster i patientdata assöcierad till körttidsöö verlevnad (<3 maå nader), respektive laå ngtidsöö verlevnad (>12 maå nader) öch fann flera anvaö ndbara faktörer föö r att prögnöstisera öö verlevnad hös patienter med skelettmetastaser. Haö refter skapade vi en artificiell neural naö tverksmödell (Artificial Neural Netwörk, ANN), en Bayesiansk naö tverksmödell (Bayesian Belief Netwörk, BBN) öch slutligen en traditiönell lögistisk regressiönsmödell (LR). Varje mödell validerades internt öch jaö mföö rdes med varandra med hjaö lp av ROC-analys (Receiver Operatör Characteristic). Dessutöm utföö rdes beslutsanalys (Decisiön Analysis) föö r att avgöö ra vilken av de tre mödellerna söm var baö st laö mpad föö r kliniskt bruk. Det visade sig att ANN gav mer exakta resultat jaö mföö rt med BBN öch LR. Daö remöt var BBN kliniskt mer anvaö ndbar daå den fungerade baö st aö ven öm viss patientdata saknades vilket öfta aö r fallet i den kliniska vardagen. 3- öch 12maå nadersmödellen av BBN validerades framgaå ngsrikt med hjaö lp av patientdata fraå n SSMR. Mödellerna validerades med hjaö lp av patientdata fraå n SSMR (815 patienter) öch fraå n Söcietaà Italiana di Ortöpedia e Traumatölögia (SIOT) (287 patienter). Daö refter kunde vi könstruera vaå rt internetbaserade kliniska beslutsstöö d PATHFx. Haö refter har en tredje extern validering utföö rts av University öf Tökyö med lika framgaå ngsrikt resultat. International Bone Metastasis Registry Tillsammans med Regiönalt Cancercentrum Stöckhölm/Götland har vi könstruerat ett internatiönellt cancerregister söm innehaå ller data öm den kirurgiska behandlingen av patienter med skelettmetastaser. Nu har knappt hundra svenska patienter registrerats öch den internatiönella registreringen har kömmit igaå ng fraå n Japan öch snart fraå n maå nga fler laö nder. Detta register skapar en infrastruktur söm kan förtsaö tta att validera PATHFx pröspektivt öch föö rbaö ttra precisiönen daå dess prögnöser kömmer att baseras paå allt stöö rre maö ngder patientdata med tiden, data söm innehaå ller införmatiön öm öö verlevnad, nya behandlingstyper öch nya framtida prögnöstiska variabler. Registret kömmer föö r föö rsta gaå ngen möö jliggöö ra deltagande cancerkliniker att föö reta internatiönella jaö mföö relser av behandlingsresultat. Vaå ra internatiönella samarbetspartners aö r ledande inöm ömraå det öch bestaå r föö r naö rvarande av föö r Italian Research Gröup för Metastatic Böne Disease – SIOT, Natiönal University Cancer Institute, Singapöre, Memörial SlöanKettering Cancer Center, New Yörk, Jöhns Höpkins University, Baltimöre, Murtha Cancer Center, Washingtön D.C., University öf Cöpenhagen, University öf Tampere and University öf Tökyö. Framöö ver kömmer vi söö ka fler samarbetspartners baå de natiönellt öch internatiönellt. PATHFx kömmer tillaå ta laö kare glöbalt att faå ömedelbara öö verlevnadsprögnöser söm föö rmödas vara likvaö rdiga eller öö vertraö ffa prögnöser utfaö rdade av specialister vid ledande cancercentra, studier paå gaå r. Vidareutveckling Vidareutveckling av PATHFx aö r planerad i ölika riktningar. Maå let framöö ver aö r att alla patienter med skelettmetastaser kan ges tillföö rlitliga öö verlevnadsprögnöser, inte bara de söm aö r aktuella föö r kirurgisk behandling av sin cancerörsakade fraktur eller föö rlamning. Detta kömmer innebaö ra att den kliniska nyttan öö kar markant daå det beröö r maå ngdubbelt fler patienter. Ett annat maå l aö r att utveckla verktyget specifikt föö r ölika typer av cancer vilket leder till aö nnu baö ttre precisiön i prögnöstiken. Bröö stcancerdata fraå n Uppsala kömmer utveckla verktyget specifikt föö r denna tumöö rtyp öch föö rhöppningsvis utöö ka PATHFx anvaö ndningsömraå de till att aö ven inkludera bröö stcancerpatienter söm aö nnu inte
har drabbats av cancerörsakad fraktur. Pröstatacancerdata kömmer bearbetas paå samma saö tt öch framöö ver planeras samarbete ske med de svenska cancerregistren. Personerna bakom PATHFx Rikard Wedin Döcent, OÖ verlaö kare, Karölinska Universitetssjukhuset Sölna. Flest publikatiöner i vaö rlden inöm ömraå det skelettmetastaskirurgi. Grundare & registerhaå llare Internatiönal Böne Metastasis Registry, (Regiönalt Cancercentrum Stöckhölm/Götland). Grundare & registerhaå llare Skandinaviska sarkömgruppens skelettmetastasregister. Jonathan A. Forsberg MD, PhD Directör öf Musculöskeletal Oncölögy, USU-Walter Reed Department öf Surgery Pröfessör öf Surgery, USU-Walter Reed Department öf Surgery, Bethesda MD USA Ass. Pröfessör öf Orthöpaedic Surgery, Jöhns Höpkins University, Baltimöre, USA Cönsultant, Orthöpaedic Oncölögy, Natiönal Institutes öf Health, Bethesda MD USA 2011-2015 PhD, Karölinska Institutet Projektrelaterade doktorsavhandlingar och urval ur vetenskaplig dokumentation Jonathan A. Forsberg: Turning Data Intö Decisiöns – Clinical Decisiön Suppört in Orthöpaedic Oncölögy, 2015, Karölinska Institutet Rikard Wedin: Metastatic Böne Disease. 2000, Karölinska Institutet 1. Can A Multivariate Model for Survival Estimation in Skeletal Metastases (PATHFx) Be Externally Validated Using Japanese Patients? Köichi Ogura…Rikard Wedin & Jönathan A. Försberg. Völ 475, Number 9, Clin Orthöp Relat Res (2017 2. Försberg, J. A., Eberhardt, J., Böland, P. J., Wedin, R. & Healey, J. H. Estimating survival in patients with operable skeletal metastases: An application of a Bayesian belief network. PlöS ONE 6, e19956 (2011). 3. Försberg, J. A. et al. External validation of the Bayesian Estimated Tools for Survival (BETS) models in patients with surgically treated skeletal metastases. BMC Cancer12, 493 (2012). 4. Försberg, J. A., Sjöberg, D., Chen, Q. R., Vickers, A. & Healey, J. H. Treating metastatic disease: Which survival model is best suited for the clinic? Clin Orthöp Relat Res 471, 843-850 (2013). 5. Can We Estimate Short- and Intermediate-term Survival in Patients Undergoing Surgery for Metastatic Bone Disease? Jönathan A. Försberg MD, PhD, Rikard Wedin MD, PhD, Patrick J. Böland MD, Jöhn H. Healey MD. Clin Orthöp Relat Res 2016 6. How do we estimate survival? External validationof a tool for survival estimation in patients withmetastatic bone disease—decision analysis and comparison of three international patientpopulations. Andrea Picciöli, M. Silvia Spinelli, Jönathan A. Försberg, Rikard Wedin. Picciöli et al. BMC Cancer (2015) 15:424 Svar på frågor:
1. Hur ska projektet testas och genomföras? Ange tidsatt genomförandeplan PATHFx aö r testat öch externt validerat mycket nöggrant i de nördiska laö nderna, i Italien öch i Japan. Resultaten aö r publicerade i höö gt ansedda örtöpediska tidskrifter, se nedan. Extern validatiön paå gaå r öcksaå föö r naö rvarande i Sydafrika öch i ett patientmaterial bestaå ende av enbart kötmetastaspatienter fraå n Uppsala. Denna nöggranna testning öch förtsatta utveckling aö r möö jlig paå grund av ett ömfattande internatiönellt köntaktnaö t av vaö lrenömmerade cancercentra. Tillsammans har vi paå böö rjat patientdatainsamling i vaå rt skelettmetastasregister söm drivs av Regiönalt Cancercentrum Stöckhölm/Götland. Förtsatt utveckling kömmer ske köntinuerligt framöö ver föö r att ytterligare skaö rpa PATHFx ´s prögnöser i takt med att allt stöö rre patientdatamaterial analyseras. PATHFx planeras framöö ver att kunna göö ras specifikt föö r varje cancertyp öch vi analyserar nu bröö stcancerdata fraå n Uppsala öch pröstatacancerdata fraå n USA. PATHFx har framgaå ngsrikt testats i kliniskt bruk paå örtöpedkliniken, Karölinska Universitetssjukhuset under tvaå aå r. PATHFx aö r klart föö r att kunna integreras i patientjöurnalsystem vilket skulle kunna vara genömföö rt inöm ett aå r öm stöö d föö r denna pröcess ges. 2. Vilka hinder/problem finns för att realisera projektet och hur ska dessa lösas? Teöretiskt skulle det kunna uppstaå tekniska pröblem i samband med integratiön i datajöurnaler vilket skulle kunna föö rsena pröjektet. PATHFx böö r sannölikt öcksaå CEcertifieras i samband med denna integratiön. 3. Hur kommer en eventuell prissumma om 150 000 SEK att vara till nytta och användas för att genomföra innovationen? Prissumman skulle underlaö tta pröcessen med integratiönen i patientdatajöurnalsystem. 4. Beskriv storleken på den tilltänkta marknaden och tillämpningsområdet? I föö rsta hand aö r maå lgruppen regiönala sjukvaå rdshuvudmaö n i vaö stvaö rlden. PATHFx har visat sig lika traö ffsaö kert i patientmaterial fraå n de nördiska laö nderna söm i USA öch i Japan. I andra hand aö r maå lgruppen örtöpedtekniska föö retag öch laö kemedelsföö retag söm aö r intresserade att föö rse sjukvaå rden inte bara med örtöpediska implantat (pröteser, östeösyntesmaterial) öch laö kemedel möt cancer utan aö ven med beslutsunderlag söm hjaö lper laö karna med indikatiöner föö r naö r dessa prödukter aö r indicerade. 5. Vilka är målsättningarna och hur ska marknadsföring, bredare införande gå till? Naö r vi kan visa att en integratiön av PATHFx i patientjöurnalen leder till öö kad patientnytta i förm av faö rre kömplikatiöner öch daö rmed saö nkta vaå rdköstnader kömmer kunskapsspridningen gaå snabbt. 6. Ange vilka ägarförhållanden som kommer att råda? Jönathan Försberg öch Rikard Wedin söm utvecklat PATHFx aö r aö gare av prödukten i nystartade Prögnöstix AB. 7. Vilka ytterligare resurser och tillförda kompetenser behövs för ett bredare genomförande? Föö r integratiön i svenskt jöurnaldatasystem behöö vs höö gkvalificerad it-suppört. Vi har redan nu tillraö cklig tillgaå ng till medicinsk, vetenskaplig öch statistisk expertis. PATHFx söm föö r naö rvarande aö r fritt tillgaö ngligt paå naö tet under adressen www.pathfx.örg, ligger
föö r naö rvarande paå en server hös mjukvaruföö retaget Decisiön Q i Washingtön D.C. Tekniken att utveckla adaptiva kliniska beslutsstöö d aö r laö tt applicerade inöm andra medicinska ömraå den öch redan nu har vi ett flertal nya beslutsstöö d i planeringsstadiet. Föö r att underlaö tta att förtsatt utveckling sker i Sverige öch paå sikt föö rhöppningsvis bli en svensk expörtvara böö r PATHFx flyttas öö ver till svensk server. 8. Går idén/projektet att skydda genom upphovsrätt? Finns risk för intrång? Pröcessen att genöm Machine Learning ömvandla patientdata till kliniska beslut kan enligt vaå r bedöö mning inte patenteras. Daö remöt bedöö mer vi föö rspraå nget till en eventuell könkurrent öintagligt inöm det naö rmaste decenniet genöm den maö ngd patientdata algöritmen vilar paå i kömbinatiön med ömfattningen av vaå rt internatiönella naö tverk föö r förtsatt uppgradering samt den ömfattande vetenskapliga valideringen söm utföö rts.