DSTHForum nr. 5 2011

5. UDGAVE

2011

SKER DSTH ØN L DELIG JU Æ L G N E ALLE R! DT NYTÅ O G T E G O

Mysterious Skin

Side 5

Hvad gør vi, når patienterne bløder – på Dabigatran (Pradaxa®)?

Side 8

Oplæg til regional instruks vedr. håndtering af specielle situationer ved behandling med Dabigatran (Pradaxa®)

Side 13

Formandsberetning DSTH 2011

Side 17

Vigtige studier vedrørende nye antitrombotika præsenteret ved American Heart Association (AHA) møde 2011

Håndtering af den antitrombotiske behandling hos patienter ...

CoaguChek® XS og CoaguChek® XS Plus For patienter i AK-behandling er nøjagtighed og præcision altafgørende For patienter i AK-behandling er det vigtigt, at du ved, at INR-målingerne er både præcise og nøjagtige, så du uden bekymring kan justere patienternes medicin for at opnå terapeutisk niveau.

Ønsker du mere information om CoaguChek® XS til hjemmemåling eller CoaguChek® XS Plus til professionel brug, så ring til os på telefonnummer

36399952 Roche Diagnostics har 15 års erfaring inden for nær-patient INR-måling og er global markedsleder. I hele verden anvendes CoaguChek systemer af sundhedspersonale til professionel brug og af patienter til hjemmemåling.

® CoaguChek Because it’s my life

side

2

DSTH FORUM 2005

Roche Diagnostics A/S Industriholmen 59 2650 Hvidovre www.coaguchek.com

Kolofon og praktiske oplysninger ...

En idé?

Indlæg DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg.

Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer.

Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTH's interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg sendes i elektronisk form (Word-fil). For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt (ingen tabuleringer og manuel orddeling). Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout.

Indgår der grafiske elementer (billeder, tabeller, figurer o. lign) i dokumentet, bedes disse, om muligt, vedhæftes som PDFeller JPEG-filer.

DSTHForum Nr.: 5/5-2011 ISSN: 1602-6918 Oplag: 600 stk.

Alle indlæg fremsendes pr. mail til: Steen Elkjær Husted, ledende overlæge, dr. med.

Medicinsk Afdeling, Hospitalsenhed Vest Gl. Landevej 61, 7400 Herning/ Lægårdsvej 12, 7500 Holstebro Mobil: 24299963 E-mail: steehust@rm.dk

Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH)

Materialet vil, efter vurdering af bestyrelsen, kunne lægges ud på hjemmesiden. Det vil, på kontraktvilkår, være muligt for industrien, at få præsenteret de nyeste resultater inden for tromboseområdet. Interesserede bedes kontakte sekretariatet.

Redaktør Steen E. Husted (videnskabelig redaktør) Medicinsk Afdeling Hospitalsenhed Vest Gl. Landevej 61, 7400 Herning/ Lægårdsvej 12, 7500 Holstebro Mobil: 24299963 E-mail: steehust@rm.dk

Deadline for materiale til bladet: Deadline til blad nr. 1, 2012: 13. februar 2012 Deadline til blad nr. 2, 2012: 23. april 2012 Deadline til blad nr. 3, 2012: 18. juni 2012 Deadline til blad nr. 4, 2012: 03. september 2012 Deadline til blad nr. 5, 2012: 12. november 2012

DSTH’s sekretariat Att.: Anita Sylvest Andersen Gynækologisk Obstetrisk, Enhed G0111 Hillerød Hospital Helsevej 2 3400 Hillerød Tlf.: 48296828 E-mail: asan@noh.regionh.dk

Annonceinformation: Se www.dsth.dk eller kontakt redaktionen.

Grafisk tilrettelæggelse og produktion: Grafiker, Mette rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions E-mail: mail@solomet.dk Web: www.solomet.dk

Grafisk layout SOLOMET – Graphic solutions E-mail: mail@solomet.dk

5. udgave 2011

side 3

Tilskudsberettiget

Omkring 1/3 af alle cancerpatienter har nedsat nyrefunktion1

innohep® tinzaparin må anvendes i fuld behandlingsdosis 175 IE/kg helt ned til en kreatininclearance på 20 ml/min

PRODUKTINFORMATION: SE BAGERST I BLADET

LEO® 101156 © LEO Pharma a/S JUL 2011. DIX CVr. NO. 56759514. aLLE LEO VarEmærkEr SOm Er NæVNt, Er EJEt af LEO GrOUP.

Du kæmper med canceren – bliv ikke fældet af lungeemboli

Hvad gør vi, når patienterne bløder – på Dabigatran (Pradaxa®)?

Af: Anna-Marie Bloch Münster

De antikoagulante behandlinger er effektive i behandlingen/forebyggelsen af trombose, og de kliniske studier har vist, at balancen mellem trombose og hæmostase (blødning) er i den antikoagulante behandlings favør. Den alvorligste bivirkning ved anvendelse af gammelkendte og nye antikoagulante behandlinger er dog blødning. Optræder blødningen, kan det være alvorligt og livstruende lige nu og her.

Den alvorligste bivirkning ved anvendelse af gammelkendte og nye antikoagulante behandlinger er dog blødning ...

Hvordan

kan man så revertere den antikoagulante behandling, når patienten bløder, eller når man står overfor at skulle foretage et akut kirurgisk/invasivt indgreb?

Efterhånden har vi opnået en stor viden om, hvad vi gør i

forbindelse med en antikoagulant behandling med vitaminK-antagonister. Her giver vi vitamin K, frisk frossent plasma (FFP) og/eller protrombin-kompleks-koncentrat (PCC). Den ufraktionerede heparins antikoagulante virkning kan reverteres med protaminsulfat, som også har en vis virkning på de lav-molekylære hepariners antikoagulante effekt. Den

Efterhånden har vi opnået en stor viden om, hvad vi gør i forbindelse med en antikoagulant behandling med vitaminK-antagonister ...

trombocythæmmende behandlingseffekt af acetylsalicylsyre og andre trombocythæmmere kan til dels korrigeres af infusion af trombocytkoncentrat og/eller desmopressin, men hvad gør vi/vil vi gøre, hvis en patient manifesterer sig med blødning eller skal have foretaget et akut invasivt indgreb under behandling med dabigatran? I dag findes der ikke en antidot. Det er klart et minus, for på trods af den relativt korte halveringstid, så vil vi komme ud for situationer, hvor det er bydende nødvendigt at revertere den antikoagulanate effekt af dabigatran. Hvad kan vi så gøre? Der findes endnu ingen humane studier, som vurderer effekten af eksempelvis FFP, pro-hæmostatiske medikamina (PCC, aktiveret PCC, rVIIa) hos blødende patienter i behandling med dabigatran. Det, vi i dag kan læne os op ad, er hypotetiske overvejelser, dyreeksperimentelle resultater samt et enkelt studie udført blandt raske frivillige medicinstuderende.

Teoretisk/hypotetisk kunne FFP, PCC og rFVIIa revertere

den antikoagulante effekt induceret af dabigatran. Friskfrosset plasma indeholder alle de vitamin-K-afhængige » Fortsætter på side 6

side 5

I dag findes der ikke en antidot. Det er klart et minus, for på trods af den relativt korte halveringstid, så vil vi komme ud for situationer, hvor det er bydende nødvendigt at revertere den antikoagulanate effekt af dabigatran. Hvad kan vi så gøre?

koagulationsfaktorer, og burde derigennem kunne stimulere til trombindannelse. Protrombin kompleks koncentrat indeholder også alle de vitamin-K-afhængige koagulationsfaktorer, altså II, VII, IX og X og i høje koncentrationer, og derved burde dannelse af trombin øges. Rekombinant FVIIa inducerer fibrindannelse, ved direkte aktivering af trombin på overfladen af trombocytterne, og altså også ved at reducere koncentrationer af faktorer i det fælles koagulationssystem. Derfor kunne behandlingen med rFVIIa også være en teoretisk mulighed.

Teoretisk/hypotetisk kunne FFP, PCC og rFVIIa revertere den antikoagulante effekt induceret af dabigatran ...

van Ryn et al har i dyre-eksperimentielle studier og i invitro studier med humant plasma vist at rFVIIa og aktiveret PCC i disse studier har potentiale til at revertere den antikoagulante effekt af dabigatran. rFVIIa kunne på en dosisafhængig måde reducere blødningstiden samt APTT i en rottemodel (”rat-tail” blødningsmodel), hvor blødningen var induceret ved høje-doser af dabigatran. Aktiveret PCC kunne i samme rotte-blødnings-model significant reducere

side 6

den forlængede blødningstid induceret af høje dabigatran doser. Der fandtes dog ingen effekt på APTT. Det vil sige blødningen stoppede, men der kunne ikke vises nogen effekt på koagulationsanalysen. Omvendt kunne aktiveret PCC revertering af dabigatrans inhibition af den endogene trombin generation påvises i et in-vitro studie med human plasma tilsat dabigatran. Altså en effekt på koagulationsanalysen, men ingen viden om effekt på blødningen (1,2).

Interessant er det derfor også at læse Eerenberg et al´s nyligt publicerede artikel i Circulation (3). Her har man inviteret 12 raske medicinstuderende til at deltage i et randomiseret dobbelt-blindet, placebokontrolleret overkrydsningsforsøg med henholdsvis indtagelse af rivaroxaban og dabigatran efterfulgt af ”behandling” med PCC (Cofact, indeholder II, VII, IX, X, Protein S og C samt antitrombin). De 12 frivillige fik først dabigatran (150 mg x 2 dgl) eller rivaroxaban (20 mg x 2 dgl) i 2½ dag. Herefter blev de indlagt på sygehuset til en Cofact infusion eller saltvandsinfusion. Der blev taget blodprøver ved baseline, før infusionen, 15 og 30 minutter samt efter 1,2,4,6 og 24 timer efter infusionen med Cofact eller saltvand.

Efter en udvaskningsperiode på 11 dage gentog forsøget sig med det andet antikoagulante farmako og protokollen blev gentaget. Resultaterne af deres undersøgelse viste, at Rivaroxaban indgiften medførte en signifikant stigning i protrombintiden og inhibition i det endogene trombin potentiale, og at Cofact kunne reveretere disse forandringer fuldstændigt hvorimod saltvand ingen effekt havde.

Dabigatran indgiften medførte en signifikant forlængelse i APTT, Ecarin clotting tiden samt trombin tids bestemmelse, men at Cofact IKKE kunne revertere forlængelserne i disse koagulationsanalyser.

Selv om vi mangler viden, udfordres vi allerede nu i forhold til behandlingen af den akutte blødning eller håndtering af det akutte invasive indgreb. Det understreges blandt andet af den helt nylige skærpelse om kontrol af nyrefunktionen ved anvendelse af dabigatran fra den videnskabelige komite for lægemidler til mennesker (CHMP) under det erupæiske lægemiddelagentur EMA.

Hvad betyder disse fund nu? Betyder det at Cofact (PCC) ikke har nogen effekt humant på blødning, eller betyder det, at vi ikke har relevante koagulationsanalyser tilgængelig til at monitorere den antikoagulante effekt af PCC? Koagulationsanalyser er kun surrogat markører for en blødningstendens – og netop van Ryns rotteforsøg med aktiveret PCC viste, at APTT ikke blev kortere ved indgiften af aktiveret PCC, men blødningen stoppede.

tering af det akutte invasive indgreb. Det understreges blandt andet af den helt nylige skærpelse om kontrol af nyrefunktionen ved anvendelse af dabigatran fra den videnskabelige komite for lægemidler til mennesker (CHMP) under det erupæiske lægemiddelagentur EMA. Skærpelsen sker på baggrund af et stort antal rapporter, overvejende fra Japan og USA, om alvorlige blødning ved anvendelse af dabigatran.

Selvom dyreforsøg kun er modeller for hvad der kan tænkes at ske humant, så har vi dog resultater i forhold til tolkningen af koagulationsanalyserne som peger i samme retning.

I Region Nordjylland har Overlæge Birgitte Klindt Poulsen og undertegnede forsøgt at lave en regional instruks til hjælp til lægerne i denne region i forhold til håndteringen af disse patienter. Læs den her i DSTHForum på side 8, og kom meget gerne med kritiske kommentarer.

I Eerenbergs arbejde har man anvendt relativt få (n=12)

raske individer, hvor der altså ikke er en underliggende trombotisk risiko ej heller en pågående blødning. At ekstrapolere fra dette studie og til behandlingen af den akut blødende patient, og altså fraråde PCC, er ikke muligt, men det er et meget tankevækkende studie, som bestemt sætter alt det vi endnu ikke ved på dagsordenen.

Det

vi dog ved er at dabigatran er dialyserbart grundet en relativ lille plasma protein binding. Hæmodialyse er altså en mulighed, hvis man akut skal revertere den antikoagulante effekt af dabigatran, særligt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dabigatran er også følsomt for aktivt kul, og kan fjernes fra ventriklen ved aspiration. Grundet en hurtig absorption er dette dog kun en effektiv mulighed indenfor de første 1-2 timer efter indtagelse.

Referencer: 1: van Ryn J, Ruehl D, Priepke H el al. Reversibility of the anticoagulant effect of high doses of the diret thrombin inhibitor dabigatran, by recombinant Factor VIIa or activated prothrombin complex concentrate (abstract 0370). Haematologica 2008; 93: 148.

2. van Ryn J, Stangler J, Haertter S, Lisenfeld K-H, Wienen W, Feuring M, Clemens A. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagualation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb and Haemost 2010; 103: 1116-27.

3. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sjpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Protrombin Complex Concentrate: A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Study in Healthy Subjects. Circulation 2011; 124: 1573-9.

Selv om vi mangler viden, udfordres vi allerede nu i forhold til behandlingen af den akutte blødning eller hånd-

side 7

Oplæg til regional instruks vedr. håndtering af specielle situationer ved behandling med Dabigatran (Pradaxa®).

Af: Anna-Marie Bloch Münster & Birgitte Klindt Poulsen

Skift til/fra warfarin: Fra Warfarin til Pradaxa: Når INR er faldet til 2 kan dabigatran behandling påbegyndes.

Fra Pradaxa til Warfarin: Ved kreatinin clearance ≥ 50 ml/ min påbegyndes VKA-behandling 3 dage før ophør med dabigatran. Ved kreatinin clearance ≥ 30 - ‹50 ml/min påbegyndes VKA-behandling 2 dage før ophør med dabigatran.

Monitorering af Pradaxa: Selv om Pradaxa ikke rutinemæssigt skal monitoreres, vil der hos nogle patienter være behov for en vurdering af den antikoagulerende effekt i blodet. Dette kan f.eks. være hos patienter med kritisk blødning, behov for akut kirurgi/ invasive indgreb, overdosering, ved trombose under behandlingen, og ved mistanke om manglende compliance.

Blodprøverne bør, hvis prøvetagning kan planlægges, tages inden næste regulære dosis af Pradaxa, da resultatet er afhængigt af Pradaxas farmakokinetik. Følgende biokemiske analyser kan anvendes:

dTT-fortyndet trombin tids bestemmelse (Hemoclot®trombinhæmmertest): En dTT-måling umiddelbart inden næste dosis på ›200 ng/ml dabigatran plasmakoncentration er forbundet med øget blødningsrisiko.

APTT: Relativ insensitiv. Selvom APTT forlænges med stigende plamakoncentrationer af dabigatran, falder sensitiviteten af APTT ved plasmakoncentrationer ›200 ng/ml, altså allerede ved plasmakoncentrationer i terapeutisk niveau.

Hvis man på sigt skal anvende APTT kræver dette et APTT reagens som er følsomt for dabigatrans antikoagulante effekt. APTT kan dog anvendes kvalitativt. Hvilket betyder at

side 8

Blodprøverne bør, hvis prøvetagning kan planlægges, tages inden næste regulære dosis af Pradaxa, da resultatet er afhængigt af Pradaxas farmakokinetik ...

en aPTT-dalværdi (umiddelbart inden næste dosis) på ›80 sek. tyder på overskydende antikoagulerende virkning og er forbundet med øget blødningsrisiko.

ECT (Ecarin-clotting tid): Ved en måling lige inden næste dosis (dal-værdi) er en ca. 3-4 gange forhøjet ECT forbundet med en øget blødningsrisiko.

INR kan ikke bruges som mål for Pradaxas antikoagulerende effekt.

Tromboelastography: Data savnes.

På klinisk biokemisk afdeling i Aalborg vil der være mulighed for at få foretaget disse tests. I Aalborg anvendes et APTT reagens som i in-vitro studier har vist en næsten lineær sammenhæng mellem dabigatrans antikoagulante effekt og responset i APTT.

Selv om Pradaxa ikke rutinemæssigt skal monitoreres, vil der hos nogle patienter være behov for en vurdering af den antikoagulerende effekt i blodet. Dette kan f.eks. være hos patienter med kritisk blødning, behov for akut kirurgi/invasive indgreb, overdosering, ved trombose under behandlingen, og ved mistanke om manglende compliance ...

Håndtering af trombose under behandling: I tilfælde af trombose under behandling med Pradaxa, bør patienten have foretaget en analyse af den antikoagulerende effekt af Pradaxa (APTT, ECT, dTT). Der er yderst sparsomme data for behandling med trombolyse under Pradaxa behandling, og beslutning om dette bør bero på individuel blødningsrisiko afhængig af tidspunkt for sidste medicinindtag, Pradaxas antikoagulante effekt vurderet ved hjælp af koagulationsanalyserne omtalt ovenfor, nyrefunktion og generel blødningsrisiko hos patienten.

Håndtering af større blødninger under behandling: Der findes ingen specifik antidot. Følgende anbefales: » Dabigatran skal seponeres. » Patienten skal udredes for eventuel anden årsag til blødning. » Kompression, kirurgisk intervention og inotropi initieres efter vanlige retningslinjer. » Da dabigatran hovedsageligt udskilles renalt skal en tilstrækkelig diurese opretholdes, dvs minimum 100 ml/time. Der er ikke data, der understøtter forceret diurese. » Blodtransfusioner gives efter behov. » Anvendelsen af Frisk Frossen Plasma og parenterale hæmostatika kan være indiceret ved livstruende blødninger. Der er ingen gode data for angivelse af forventet effekt. In vitro data tyder på effekt af aktiveret protrom-

binkomplexkoncentrat (PCC) og koncentrater af koagulationsfaktorerne II, VII, IX og X (Octaplex) og muligvis af rekombinant faktor VIIa (NovoSeven). » Pradaxa kan fjernes ved hæmodialyse, som kan reducere plasmakoncentrationen med 62% 2 timer efter indtag af sidste dosis og med 68% 4 timer efter indtag af sidste dosis. » Indgift af trombocytkoncentrater bør overvejes i tilfælde af trombocytopeni eller ved anvendelse af langtidsvirkende trombocythæmmere.

Håndtering af Pradaxa ved behov for akut kirurgi/ invasive indgreb: Ved behov for akut kirurgi, skal Pradaxa pauseres og hvis muligt udsættes indgrebet i mindst 12 timer efter sidste indtag af lægemidlet. Hvis kirurgi ikke kan vente, kan dialyse være nødvendig. Behov for tromboseprofylakse afgøres individuelt.

Håndtering af Pradaxa ved elektiv kirurgi: Udskillelsen af Pradaxa er afhængig af nyrefunktionen.

Pauséring med dabigatran afhænger således både af kreatinin clearance og af patientens blødningsrisiko. Der anbefales 1-2 dage før indgreb ved normal nyrefunktion og 3-5 dage før ved GFR ‹50 ml/min. Stillingtagen til individuel risikostratificering mht. alternativ trombosefylakse.

Se evt. http://dsth.dk/pdf_filer/PRAB_new.pdf. » Fortsætter på side 10

side 9

På DSTH's hjemmeside www.dsth.dk, kan du læse: "Retningslinjer for perioperativ regulering af antitrombotisk behandling" ...

Dabigatran 150 mg x 2 dgl.* Præoperativ

Kreatinclearance

Blødningsrisiko Lav

Lav

›50 ml/min

1½ døgns pause

3 døgns pause

30-50 ml/min**

2 døgns pause

4 døgns pause

›50 ml/min

1-4 t. postop.: 110 mg Derefter 220 mg x 1 dgl.

Evt. øgning efter 2-3 dage§

6-12 t. postop.: 75 mg Derefter 150 mg x 1 dgl.

Evt. øgning efter 4-5 dage§

30-50 ml/min**

1-4 t. postop.: 75 mg Derefter 150 mg x 1 dgl.

Evt. øgning efter 2-3 dage§

6-12 t. postop.: 75 mg Derefter 150 mg x 1 dgl.

Evt. øgning efter 4-5 dage§

Postoperativ

* Den præoperative pause halveres, hvis patienten præoperativt har fået profylaksedosis af dabigatran. ** Gælder også for patienter over 75 år med normal nyrefunktion § Øgning af dosis vedrører patienter, som præoperativt fik terapeutisk dosering

Hvad gør man ved overdosering/forgiftning:

Patientinformation:

Pradaxa er følsomt for aktivt kul, og kan fjernes fra ventriklen ved aspiration. Pga en hurtig absorption, er dette dog kun effektivt indenfor 1-2 timer fra indtag.

Den ikke-proteinbundne del kan fjernes ved hæmodialyse.

Da Pradaxa bl.a udskilles via nyrerne anbefales en god diurese (min. 100 ml/time). Der foreligger ingen data for effekt af forceret diurese.

Pause videre behandling samt kontakt koagulationslaboratorium for estimat af blødningsrisiko.

» Tegn eller symptomer på blødning, og hvornår man skal kontakte sundhedspersonale » Vigtigheden af behandlingscompliance » Nødvendigheden af altid at have patientoplysningskortet på sig » Behovet for at oplyse sundhedspersonale om, at man tager Pradaxa, hvis man skal opereres eller have foretaget andre former for indgreb.

Husk: Indberetning af alle bivirkninger inklusive blødninger!

Kontrol: Der anbefales klinisk kontrol mht bivirkninger, og compliance samt måling/vurdering af creatinin-clearance hver 3. måned det første år efter start af behandling og herefter minimum 1 gang/år.

side 10

At alle patienter skal have udleveret et patientoplysningskort og modtage vejledning i:

Referencer: - Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.

N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 - Dabigatran etexilate--a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thrombosis and Haemostasis 2010. Van Ryn. - National Behandlingsvejledning, DCS. www.cardio.dk - www.pro.medicin.dk - Produktresume pradaxa.

TOPkvalitet

Hæmostase 3 Forskellige modeller til forskellige behov Samme software - samme muligheder

3 Bredeste analyseprogram

Komplet løsning for rutine- og specialanalyse

3 Kontinuerlig og bekvem

Loading af prøver og reagenser under drift

3 Ring til os og få alle fordelene!

ILS Laboratories Scandinavia ApS · Gydevang 22A · DK-3450 Allerød Tlf: +45 4814 1850 · Fax: +45 4814 1850 E-mail: ILS@ilsdk.dk · www.ilsdk.dk

®

Xarelto® – enkel formulering og dosering for patienten

Forebyggelse af tromboemboli (VTE) hos voksne patienter, som gennemgår planlagt hofteleds- eller knæledsalloplastik. En tablet en gang dagligt postoperativt i 5 uger efter planlagt hofteledsalloplastik og 2 uger efter planlagt knæledsalloplastik.

L.DK.10.2011.0250

Xarelto, rivaroxaban, 10 mg filmovertrukne tabletter Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé.

Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer, tlf.: 45 23 50 00.

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter, som gennemgår planlagt hofteleds- eller knæledsalloplastik. Dosering og indgivelsesmåde: Den anbefalede dosis er 10 mg rivaroxaban indtaget oralt én gang dagligt. Første dosis skal tages 6–10 timer efter indgrebet, forudsat at der er opnået hæmostase. Behandlingens varighed afhænger af den enkelte patients risiko for at udvikle venøs tromboemboli, hvilket igen afhænger af, hvilken type ortopædkirurgiske indgreb, der er tale om.

Hos patienter, der gennemgår et større hofteindgreb, anbefales en behandlingsvarighed på 5 uger. Hos patienter, der gennemgår et større knæindgreb, anbefales en behandlingsvarighed på 2 uger.

Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Klinisk signifikant, aktiv blødning. Leversygdom, som er forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko. Graviditet og amning. Forsigtighed: Forsigtighed udvises ved øget blødningsrisiko, nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min.). Xarelto bør ikke anvendes til patienter med en kreatininclearance på < 15 ml/min. Xarelto skal anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30–49 ml/min), som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne

af rivaroxaban. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Bivirkninger: Sikkerheden ved rivaroxaban 10 mg er blevet evalueret i fire fase III-studier (RECORD 1-4) med 6.097 patienter, som fik rivaroxaban og gennemgik større ortopædkirurgiske indgreb i underekstremiteterne (hofteledsalloplastik eller knæalloplastik), og som blev behandlet i op til 39 dage. I alt fik ca. 14% af de behandlede patienter bivirkninger. Der optrådte blødninger eller anæmi hos hhv. ca. 3,3% og 1% af patienterne. Andre almindelige bivirkninger var kvalme, øget GGT og stigning i transaminaserne.

Bivirkningerne skal fortolkes i kirurgisk sammenhæng. På grund af Xareltos farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen af Xarelto være forbundet med en øget risiko for okkult eller synlig blødning fra alle væv eller organer, hvilket kan medføre posthæmoragisk anæmi. Sympto- merne og sværhedsgraden (herunder mulig letal udgang) varierer i forhold til blødningens placering og graden eller omfanget af blødningen og/eller anæmien. Risikoen for blødning kan være øget hos visse patientgrupper, f.eks. hos patienter med ukontrolleret, svær arteriel hypertension, og/eller som samtidig bliver behandlet med andre lægemidler, som påvirker hæmostasen.

Blødningskomplikationer kan optræde som svaghed, bleghed, svimmelhed, hovedpine eller uforklarlig hævelse, dyspnø og uforklarligt shock. I nogle tilfælde kan der som følge af anæmi opstå symptomer på kardial iskæmi som f.eks. brystsmerter eller angina pectoris.

Desuden kan der forekomme kendte komplikationer sekundært til blødning som f.eks. kompartmentsyndrom eller nyresvigt. Der skal

Bayer A/S. Arne Jacobsens Allé 13. 2300 København S.

derfor tages højde for risikoen for blødning, når tilstanden hos en patient, der får antikoagulans, evalueres. Interaktioner: Xarelto bør ikke anvendes til patienter, som får samtidig systemisk behandling med azolantimykotika (som f.eks. ketoconazol, itraconazol, voriconazol og posaconazol) eller HIV-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir).

Disse aktive stoffer er stærke hæmmere af både CYP3A4 og P-gp, og kan derfor øge rivaroxabans plasmakoncentrationer til et klinisk relevant niveau, hvilket kan resultere i en øget blødningsrisiko. Fluconazol forventes at have en mindre indvirkning på eksponeringen af rivaroxaban, og kan gives samtidigt med forsigtighed. Der skal udvises forsigtighed, hvis patienten samtidig bliver behandlet med lægemidler, som påvirker hæmostasen, f.eks. non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDs), acetylsalicylsyre, trombocytaggregationshæmmere eller andre antitrombotiske stoffer. Overdosering: Overdosering efter indtagelse af rivaroxaban kan medføre hæmoragiske komplikationer. Pakningsstørrelser og Priser (AUP inkl. recepturgebyr): 10, 30 og 100 tabletter. Receptpligtigt. Udlevering B. Pris per 8. marts 2011: 10 tabletter kr. 588,65, 30 tabletter kr.

1730,60, 100 tabletter kr. 5727,55. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Alment tilskud. Dato for SPC: 24. januar 2011. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S. L.DK.03.2011.0189

13131 - Bilbo & Co

Xarelto rivaroxaban – den første perorale direkte faktor Xa-hæmmer

Formandsberetning DSTH 2011 2011 har været endnu et travlt år med mange udfordringer ...

Af: Anna-marie Bloch Münster, formand for DSTH

Ifølge vedtægterne er selskabets formål: » At øge kendskabet til trombose og hæmostasesygdomme. » At styrke danske lægers uddannelse inden for dette område. » At fremme den teoretiske og kliniske forskning inden for trombose og hæmostase. » At skabe kontakt mellem de forskellige grene inden for trombose- og hæmostaseforskning i Danmark. » At etablere samarbejde med tilsvarende selskaber i andre lande. » At yde sagkyndig rådgivning til myndigheder og retsvæsen i Danmark.

Selskabets formål skal fremmes: » Ved afholdelse af videnskabelige møder, symposier og undervisning. » Ved nedsættelse af udvalg og arbejdsgrupper til varetagelse af særlige opgaver. » Ved deltagelse i nationalt og internationalt samarbejde. » Ved udarbejdelse af trykt materiale.

For at fremme selskabets formål har DSTH i det indeværende år afholdt det 44. Nordiske Koagulationsmøde.

I alt deltog 240 veloplagte kollegaer fra hele Norden i mødet, som blev afholdt på Hotel Hvide Hus i Aalborg fra d. 26.-28. maj 2011. Organisationskomiteen for Nordisk Koagulationsmøde havde forsøgt at sætte et program sammen, som gav et så stort indblik som muligt i den forskning, som pågår indenfor trombose og hæmostaseområdet i Danmark i dag. Det blev til et meget flot program, som spændte vidt fra dyreeksperimentelle studier og til registerforskning. Alle indlæg var af meget høj faglig kvalitet og blev præsenteret med stor entusiasme og professionalisme. Det vidner om, at trombose og hæmostaseforskningen i Danmark står stærkt og virkelig er noget, vi kan være stolte af og forhåbentlig vil se vokse yderligere over de næste år.

I 2011 blev også retningslinierne for perioperativ regulering af antitrombotisk behandling (PRAB) udgivet. Retningslinierne havde forud for publikation været sendt i høring hos 20 videnskabelige selskaber, hvoraf 15 selskaber har bidraget til rapporten med konstruktive forslag. Det understreger DSTH's tværfaglige styrke. Lige nu er redaktionsgruppen på vej rundt over hele landet til i alt 4 videnskabelige møder, hvor de praktiske aspekter og implementering af PRAB diskuteres sammen med lokale repræsentanter fra forskellige specialer.

2011 blev også året, hvor fagområdet trombose og hæmostase skulle revideres. Som led i denne revision indbød DSTH alle specialebærende selskaber til et visionsseminar. I alt 12 specialebærende selskaber valgte at sende repræsentanter til seminaret, som blev afholdt i april 2011. Det blev til et par virkeligt konstruktive dage, og konklusionerne af mødet kan læses i 4. udgave af

Fortsætter på side 14 ... side 13

DSTHForum. Helt overordnet blev det dog besluttet, at vi skulle arbejde hen imod både en generalist-uddannelse og en højt specialiseret uddannelse i fagområdet. Arbejdet med planlægningen af disse uddannelser vil komme til at fortsætte i 2012.

I 2011 har DSTH også i samarbejde med Dansk Selskab for Klinisk Biokemi afholdt kurset ”Diagnostik og behandling af tromboemboliske sygdomme og blødning” fra d.

4.-7. oktober 2011 i Aalborg. Over kursets fire dage blev kursisterne ført igennem patogenese ved aterosclerose, venøs trombotisk sygdom, blødningstendenser samt risikofaktorerne for trombose. Såvel kursisterne som underviserne var veloplagte, og kurset fik en meget fin evaluering af kursisterne. På DSTH´s vegne vil jeg gerne takke alle de engagerede undervisere og motiverede kursister.

Sidst, men ikke mindst har DSTH afholdt et velbesøgt efterårsmøde d. 24. november i Auditoriet, Forskningens Hus i Aalborg. Efterårsmødet havde i år to temaer: 1) Dissemineret intravaskulær koagulation – diagnosticering og klassifikation samt behandling – evidens versus klinisk praksis og behandling; 2) Ny og gammel antitrombotisk behandling – farmakologi ved de nye IIa- og Xa-hæmmere, anvendelse af de nye IIa- og Xa-hæmmere og anvendelse af vitamin-K-antagonister, er denne behandling stadig relevant?

I 2011 har DSTH også haft medlemmer udpeget af andre i udvalg og arbejdsgrupper, som sammen med udpegede medlemmer af andre videnskabelige selskaber har udarbejdet: ”Dansk Cardiologisk Selskabs nationale behandlingsvejledning NBV2011”, samt retningslinier om perioperativ regulering af antitrombotisk behandling.

Trombokardiologi-rapporten er desuden med DSTH´s involvering ved at blive revideret. To nucleus-grupper arbejder med nye retningslinier vedrørende ”trombofili-screening” samt ”graviditet og trombose”.

Birgitte Klint Poulsen deltog fra slutningen af 2010 indtil midten af 2011 i en arbejdsgruppe nedsat af Dansk Psykiatrisk Selskab vedr. nationale retningslinier for tromboseprofylakse hos psykiatriske patienter.

DSTH har også i 2011 bistået myndigheder og andre nævn, herunder blandt andre Sundhedsstyrelsen, Medicin.dk, Institut for Rationel Farmakoterapi samt Rådet for anvendt dyr sygehusmedicin vedr. brugen af antitrombotika. I sidstnævnte udvalg har DSTH formandskabet for arbejdet.

side 14

I forhold til kontakten til internationale selskaber, så er Søren Risom Kristensen fortsat DSTH’s repræsentant i Federation of European Thrombosis (and Haemostasis) Research Organisation (FETRO).

I 2011 har vi indtil nu udgivet 4 ud af 5 numre af DSTHForum. I disse har vi beskæftiget os med perioperativ regulering af antitrombotisk behandling i forbindelse med invasive indgreb, småkarssygdom i hjernen og lakunære infarkter, selvstyret antikoagulationsbehandling, diskussion af de mange nye studier med de nye antitrombotika, trombocythæmning med aspirin hos patienter med koronararteriesygdom, monitorering af de nye antikoagulantia, paroksystisk nocturn hæmoglobinuri samt omtaler fra forskellige kongresser.

DSTHForum er et vigtig formidlingsredskab for DSTH for at fremme viden indenfor trombose og hæmostaseområdet. I 2012 vil vi meget gerne i langt større omfang modtage indlæg fra jer. Det kan omhandle kliniske aktuelle spørgsmål indenfor trombose og hæmostaseområdet, spændende forskningsresultater, omtaler fra kongresser eller bare forslag til indlæg, som ville have jeres interesse.

Så skriv endelig til redaktøren.

For at fremme informationen har vi nu i næsten 2 år udsendt elektroniske nyhedsbreve. Vi mener, at vi har fået alles e-mailadresser, men er der nogle, som stadig mangler, så send venligst jeres mail via hjemmesiden www.dsth. dk. For at forsøge at holde udgiftsniveauet til tryksager og postomdeling nede, vil vi meget gerne overgå til at udsende DSTHForum elektronisk i løbet af 2012. I den første periode vil Forum udkomme i såvel papirudgave som i elektronisk form.

Bestyrelsen har indtil nu afholdt 9 bestyrelsesmøder.

Vi har haft et rigtig travlt og spændende år. Det skal ingen hemmelighed være, at specielt arbejdet med Nordisk Koagulationsmøde og fagområdet har krævet en ekstra arbejdsindsats. Vi har med vores indsats bestræbt os på at være tro mod DSTH's vedtægter og på den måde forsøgt at tilgodese jeres interesser.

I år er vi fem bestyrelsesmedlemmer på valg. Det drejer sig om Nikolaj Eldrup, Thomas Decker Christensen, Birgitte Klindt Poulsen, Jakob Stensballe og Ole Thorlasius-Ussing. Nikolaj Eldrup og Thomas Decker Christensen ønsker genvalg. Birgitte Klindt Poulsen udtræder af bestyrelsen efter 6 aktive år i bestyrelsen. Birgitte har de sidste 4 år varetaget den meget centrale og arbejdskrævende post

som kasserer. Vi kan ikke takke Birgitte nok for det store aktive arbejde, hun i alle disse år har ydet for DSTH. Jacob Stensballe og Ole Thorlasius-Ussing ønsker at udtræde af bestyrelsen for at prioritere andre områder indenfor deres respektive specialer. En stor tak skal lyde til dem begge for konstruktivt samarbejde, stort fagligt engagement og en betydende indsats for DSTH. For at erstatte de tre medlemmer som har ønsket at udtræde af bestyrelsen, har tre medlemmer ønsket at opstille til DSTH's bestyrelse. Det drejer sig om Overlæge Dorte Husum, Kardiologisk afdeling, Bispebjerg Hospital, afdelingslæge Dorte Damgaard, Neurologisk afdeling, Århus Universitetshospital og afdelingslæge Tina Svenstrup Poulsen, kardiologisk afdeling, Rigshopitalet. Vi glæder os til at byde disse tre meget kompetente nye bestyrelsesmedlemmer velkommen ind i bestyrelsesarbejdet. Den faglige bredde og tværfagligheden er DSTH's styrke. Jeg synes, at vi også med den nye bestyrelse repræsenterer denne tværfaglighed flot og er klar til at møde udfordringerne i 2012.

Udover bestyrelsen skal også Steen Elkjær Husted og Ole Halfdan Larsen have en særlig tak for deres arbejde med DSTHForum. Steen, du arbejder utrætteligt med at få

et spændende DSTHForum ud til tiden, og Ole, du har virkelig været med til at få lidt andre sider af DSTH frem også i Forum. Tak for det store og værdifuldt arbejde, I begge påtager jer.

Fremtiden byder på mange nye spændende udfordringer for DSTH. Den næste store udfordring er at forsøge at få såvel den generelle uddannelse og den højt specialiserede uddannelse indenfor fagområdet trombose og hæmostase tilrettelagt og udmøntet i virkelighedens praksis.

Det bliver nok ikke en helt let opgave, men vi tager udfordringen op.

Som formand vil jeg meget gerne til sidst takke alle de mange entusiastiske kollegaer, som altid stiller op og involverer sig, når DSTH henvender sig med endnu en arbejdsopgave. Uden jer intet DSTH.

Rigtig glædelig jul og godt nytår!

Bedste hilsner fra

Anna-Marie Bloch Münster

OBS!!

HUSK AT LÆSE FØLGENDE I NÆSTE NUMMER AF DSTHFORUM: - REFERAT AF DSTH'S EFTERÅRSMØDE 2011 - REFERAT AF DSTH'S GENERALFORSAMLING 2011 - DSTH'S REGNSKAB FOR 2010 - 2011

side 15

Vi har det i blodet!

Biocytex Kits til flowcytometri

Thrombinoscope Thrombin Generation

INRatio2® Hjemmemonitorering af AK-behandling

STA-R Evolution® Expert Series Limousinen inden for koagulationstestning

Multiplate® Test af trombocytfunktion STA-Compact® Det kendte og pålidelige koagulationsinstrument Start 4® Clottest - laboratoriekvalitet, nemt og enkelt

STA-Satellite® Mindre, fuldautomatisk koagulationsinstrument

Triolab – din totalleverandør...

Triolab A S • Vallensbæk vej 35 • DK-26 05 Brøndby • T lf : 439 6 0 012 • Fa x : 439 6 4312 • w w w.triolab.dk

3blondes1209

Rotem® Tromboelastometri

Vigtige studier

vedrørende nye antitrombotika præsenteret ved American Heart Association (AHA) møde 2011 Af: Steen Husted, ledende overlæge, dr. med., Hospitalsenhed Vest (steehust@rm.dk)

Ved det seneste AHA møde afholdt i Orlando 12.-16. november 2011 blev præsenteret flere meget vigtige studier, som belyser effekt og bivirkninger af nye antitrombotika, således både en trombocythæmmer og antikoagulantia. Der var tale om meget store blindede og randomiserede studier, hvor effekt hos patienter med akutte koronare syndromer (AKS) og hos patienter med risiko for venøse tromboemboliske komplikationer (VTE) i forbindelse med medicinske sygdomme blev undersøgt og sammenlignet med standard behandling.

Det primære effekt endepunkt var incidensen af VTE-relateret død, symptomatisk dyb venetrombose (DVT) eller asymptomatisk proksimal DVT påvist ved ultralyd på dag 30 ...

ADOPT ADOPT har mange lighedspunkter med MAGELLAN (se DSTHforum 2011; nr. 2) og undersøger effekten af en anden ny oral faktor Xa inhibitor, apixaban, hos den akut syge medicinske patient (Goldhaber SZ et al. N Engl J Med 2011;Epub ahead of publication). I studiet blev 6.528 patienter med akut medicinsk sygdom i form af hjerteinsufficiens, respirationsinsufficiens eller andre medicinske sygdomme samt mindst yderligere én risikofaktor for VTE randomiseret til enoxaparin 40 mg s.c. én gang daglig i 6-14 dage eller oral apixaban 2,5 mg x 2 daglig i 30 dage. I studiet blev anvendt dobbelt-dummy teknik for at sikre blinding.

Den mest alvorlige komplikation til DVT er lungeemboli (LE), som er den tredie hyppigste kardiovaskulære sygdom efter myokardieinfarkt og apopleksi ...

Det primære effekt endepunkt var incidensen af VTE-relateret død, symptomatisk dyb venetrombose (DVT) eller asymptomatisk proksimal DVT påvist ved ultralyd på dag 30. Det primære endepunkt for sikkerhed var blødning.

Af 4,495 evaluerbare patienter fik 60 (2,71%) i apixabangruppen (n=2,211) et primær endepunkt sammenlignet med 70 (3,06%) patienter i enoxaparin-gruppen (n=2,284) (relativ risiko med apixaban 0,87;p=0.44) (Figur 1).

» Fortsætter på side 18

side 17

Større blødninger var 2½ gange så hyppig i apixabangruppen (0,47%) sammenlignet med 0,19% i enoxaparingruppen (relativ risiko 2,58;p=0,04) ved dag 30 (Figur 2).

Der blev fremhævet en række problemer med studiet. Studiet startede for 6 år siden, da indlæggelsestiden for den medicinske patient var betydelig længere end aktuelt. Det har blandt andet betydet, at mange patienter stoppede behandling før tiden og ultralydsundersøgelsen blev ikke udført. Ca. 1.000 patienter i hver gruppe fik således ikke udført ultralyd, hvilket har bevirket, at studiets styrke er blevet betydeligt reduceret.

Indikationen for forlænget profylakse er således forsat usikker, selvom ca halvdelen af alle VTE tilfælde hos akut medicinsk syge patienter optræder udenfor hospitalet efter udskrivelsen. Det er på basis af de foreliggende studier endnu ikke muligt at fastlægge hvilke patienter, som kan have gavn af en sådan behandling på trods af den øgede risiko for blødningskomplikationer.

Den mest alvorlige komplikation til DVT er lungeemboli (LE), som er den tredie hyppigste kardiovaskulære sygdom efter myokardieinfarkt og apopleksi. For at reducere risikoen for at dø af LE efter akutte medicinske sygdomme er det afgørende vigtig, at der planlægges studier med forlænget tromboseprofylakse hos patienter med kortvarig hospitalsindlæggelse og med symptomatisk VTE som effekt endepunkt.

Figur 1

side 18

Studiet startede for 6 år siden, da indlæggelsestiden for den medicinske patient var betydelig længere end aktuelt. Det har blandt andet betydet, at mange patienter stoppede behandling før tiden og ultralydsundersøgelsen blev ikke udført ...

Figur 2

ATLAS ACS 2 TIMI 51 I studiet blev undersøgt rivaroxaban, som er en ny oral faktor Xa inhibitor, hos patienter med akut koronart syndrom (AKS)(Mega JL et al. N Engl J Med 2011; Epub ahead of publication). Der er tidligere gennemført en lignende fase 3 placebo-kontrolleret undersøgelse med apixaban (APPRAISE 2 studiet, som er omtalt i DSTHforum 2011; nr. 3), men dette studie måtte afbrydes på grund af høj blødningsrisiko hos de patienter, som fik apixaban 5 mg x 2 daglig som supplement til behandling med clopidogrel og aspirin.

I det aktuelle studie fik alle patienter aspirin 75-100 mg daglig og 93% desuden clopidogrel i forbindelse med AKS. Gennemsnitlig 4,6 dage efter blev patienterne randomiseret til placebo eller ét af to doseringer af rivaroxaban 2,5 eller 5 mg 2x daglig. Patienter med tidligere apopleksi blev ekskluderet og ca halvdelen havde haft ST-elevations myokardieinfarkt (STEMI). Gennemsnitsalderen for patienterne var relativ lav ca. 62 år.

I studiet blev randomiseret 15.526 AKS patienter med en gennemsnitlig behandlingstid på 13 måneder (op til 31 mdr.)

Begge doser af rivaroxaban reducerede incidensen af kardiovaskulær død/MI/apopleksi, men der var samtidig en øget blødningsrisiko (Figur 3 og 4).

Med 2,5 mg x 2 daglig var der en bedre effekt/risiko balance på grund af færre blødninger end med 5 mg x 2 daglig. Der var med begge doser en øget risiko for større blødninger og intrakranielle blødninger men ikke fatale.

Figur 3

Endvidere kunne der med en dosering på 2,5 mg x 2 daglig påvises en signifikant 36% mortalitets reduktion hos patienter i dual trombocythæmmende behandling.

Det er i diskussionen af studiet blevet lagt vægt på, at der kun blev randomiseret ganske få patienter med påvirket nyrefunktion og kun få ældre, hvorfor risikoen for blødningskomplikationer forventelig skulle være relativ lav.

Det blev desuden fremhævet, at med den højere dosis på 5 mg x2 daglig var der signifikant flere fatale blødninger end med den lave dosis af rivaroxaban.

Sammenlignes med APPRAISE 2 kan en mulig forklaring på, at der var en høj incidens af blødninger i dette studie være den relativt høje dosis, som blev anvendt i studiet, 5 mg x2 daglig.

Før en mulig implementering af rivaroxaban behandling hos AKS patienter, som samtidig behandles med dual trombocythæmning, må der foreligge valide scoresystemer, hvor risikoen for blødningskomplikationer kan vurderes på individuel basis i forhold til en forventet behandlingsgevinst.

Endvidere er der behov for studier med rivaroxaban, hvor AKS patienterne samtidig behandles med de mere effektive ADP-receptor blokkerende stoffer ticagrelor og prasugrel for at vurdere effekt og risiko ved disse kombinationsbehandlinger.

Figur 4

» Fortsætter på side 20

side 19

TRACER I TRACER blev undersøgt vorapaxar, som er en ny type trombocythæmmer, med effekt på protease-aktiveret receptor 1 (PAR-1), der aktiveres af trombin (Tricoci P et al. N Engl J Med 2011;Epub ahead of publication). I studiet blev randomiseret 12.944 patienter med non-ST-elevations AKS (NSTE-AKS) til vorapaxar (startdosis 40 mg; herefter 2,5 mg daglig) eller placebo. Dual trombocythæmning blev anvendt hos 87-88% af patienterne og studiemedicinen blev startet indenfor 24 timer efter symptomdebut. Patienterne skulle have mindst én klinisk risikomarkør for iskæmiske tilfælde og ›90% have forhøjede iskæmimarkører.

Over en behandlingsperiode på 2 år blev ikke iagttaget en signfikant effekt på primær endepunkt CV død/MI/apopleksi/hospitalisering for iskæmi/akut revaskularisering

Figur 5

(figur 5), men der var en grænsesignifikant reduktion i CV død/MI/apopleksi (p=0.072; figur 6) og signifikant 1,4% absolut risikoreduktion i MI. Der var ingen effekt på stenttrombose.

Der var imidlertid en signifikant øget risiko for større blødningskomplikationer og for intrakraniel blødning (p‹0.01; figur 7). I den lille subgruppe, som fik aspirin monoterapi synes den klinisk effekt af vorapaxar at være mere udtalt end hos patienter, som fik dual trombocythæmning.

Endnu et fase 3 studie TRA2P TIMI-50, som evaluerer vorapaxar behandling i sekundær profylakse hos patienter med CV sygdom og perifer arteriel sygdom. En tredje gruppe med tidligere apopleksi er blevet lukket ned på grund af en øget blødningsrisiko hos disse patienter, og samtidig hermed blev også TRACER studiet afsluttet før tiden. Det forventes, at en større procentdel af patienterne i TRA2P TIMI50 sammenlignet med TRACER får monoterapi med aspirin.

Dual trombocythæmning blev anvendt hos 87-88% af patienterne og studiemedicinen blev startet indenfor 24 timer efter symptomdebut ...

Figur 7

side 20

Figur 6

Lad ikke lungeemboli blive en brat ende for dine patienter med cancer

Langtidsbehandling med LMH* af DVT patienter med aktiv cancer kan anbefales, men kun dalteparin har LĂŚgemiddelstyrelsens godkendelse 1 Ref. 1: Rationel Farmakoterapi nr. 1. Jan. 2009 *LMH: LavmolekylĂŚr heparin

Autoreferat Af: Steen Husted, ledende overlæge, dr. med., Hospitalsenhed Vest (steehust@rm.dk)

Der foreligger solid evidens for den gavnlige effekt af tromboseprofylakse hos akut syge medicinske patienter, og denne behandling får en kraftig anbefaling i eksisterende guidelines/behandlingsanbefalinger. Der findes randomiserede kliniske studier med dalteparin, enoxaparin og med fondaparinux og stofferne har alle vist at kunne reducere risikoen for venøse tromboemboliske komplikationer hos disse patienter ved anvendelse i hospitaliseringsperioden.

I det aktuelle studie netop publiceret i Danish Medical Bulletin ses resultaterne af den 2. spørgeskemaundersøgelse vedrørende anvendelsen af tromboseprofylakse til akutte medicinske patienter på danske intensive, medicinske og neurologiske afdelinger. En lignende undersøgelse blev foretaget i 2005 (Ugeskrift for Læger 2005;167:2889-92).

Spørgeskemaet blev udsendt til 208 afdelinger, og svarprocenten var 90.

Mere end 90% af adspurgte afdelinger anførte, at de anvender tromboseprofylakse.

Men medens de intensive afdelinger i 77% af tilfældene anvender lokal guideline for behandlingen bliver guideline anvendt på mindre end halvdelen af de øvrige afdelinger.

Resultaterne er stort set identisk med de tidligere publicerede resultater fra 2005 og viser, at rutinemæssig anvendelse af tromboseprofylakse hos medicinske patienter fortsat anvendes alt for sjældent på trods af kraftig anbefaling i eksisterende guidelines.

I det aktuelle studie netop publiceret i Danish Medical Bulletin ses resultaterne af den 2. spørgeskemaundersøgelse vedrørende anvendelsen af tromboseprofylakse til akutte medicinske patienter på danske intensive, medicinske og neurologiske afdelinger ...

side 22

Dan Med Bul ϧϪ/ϣϣ

November ϤϢϣϣ

DA NI SH M ED IC AL BU LL ET IN

Inadequate use of pro thromboembolism phylaxis against venous in Danish medical departments

Piotr Kolodzeike1,

Peer Wille-Jørgens

en1, Morten Schnac

ABSTRACT5

k Rasmussen1, Ste

en Elkjær Husted2

& Jørn Dalsgaard Ni

elsen3

IN TR OD UC TIO N: scientific results se Venous thromboem em not to be refle bolism (VTE) constitutes a major risk cted in daily practice at internal me factor in hospitalize OR IG IN AL AR TIC dic d ine and neurologic ac utely ill medical LE patients. It has be al departments en demonstrated in contrast to surgi in nu ca me l de rous papers partments where 1) Department that by using differ TP is used ent forms of proph routinely. ylaxis, a significant of Surgery K, reduction of the inc idence of VTE can Th e aim Bis pebjerg Hospital, of be th ac is hie wo ve rk d. In this was to evaluate th article we assessed e use of TP the tendencies in at the internal me 2) Department the use of venous dical departments, thromboprophylaxis intensive care units (TP) at internal me of Cardiology and and neurological de dicine departments partments in Denm in Denmark. The res Internal Medicine, ark. ults were compare d with results from a similar study cond Aarhus University ucted in 2005.

MATERIAL AND M MA TE RIA L AN D ME ETHODS Hospital, and TH OD S: All medic In December 2008 al departments in 3) Department mark received a tw , our questionnair Deno-page questionna es were sent to 20 de ire partments, wards of Haematology, on 8 TP .

Th ents were asked to e recipian d cli nic s throughout Denm evaluate the frequ Center for Thrombo The addresses we ark. ency, use of local instructions, form of sis, re found using a lis administration, sid t of departments Rigshospitalet e-effects and durat ob tai ne d fro of TP at their depa m the internet. One ion rtments. One rem reminder was sent inder was sent out. after two months. out RE SU LTS : A total The questionnaire Dan Med Bul of 188 responses we contained quesre rec eived (90% retions about wheth sponse rate), 16 we 2011;58(11):A4329 er thromboprophyla re excluded. Virtua xis was used at lly all departments all, and whether it indicated that the was used routinely y used TP (92%). At ac int cording to en siv e ca gu re units, the TP was used ac idelines or impleme cording to local gu nted according to idelines at 77% of ind ividual ev wards and at the oth aluation, which ca the er subspecialties of tegories of patient internal medicine, s re ce ived proTP was used in les ph ylaxis and what ind s than 50%. By far ications prompted the most frequently its us used prophylaxis me e. We als o enquired about thod was low molec the choice of meth ular weight od , do heparin, which wa sa ge and du rat ion of prophylaxis. s used by more tha In addition, departm n 80% of the depa ments. Side-effects en rtts as were ke d to provide an es , most often superfic timate of the natu ial bleeding and haematomas, were re an d fre qu en cy of side effects of reported in 25% of the used prophylax the cases. The following serious sid is. The responses were relat e-effects were rep ed to specialty and orted: heparin-indu thrombocytopenia to the location ced of the hospital. M (n = 2), stroke (n = etr opolitan hospitals 1) and gastrointestinal bleeding (n = were defined as branches locate 3). No difference wa d in municipalities s observed betwee the hospitals of lar of n Copenhagen, ger cities and those Odense, Aarhus an d Aalborg – all othe of smaller cities.

CO NC LU SIO N: In rs were defined Denmark, no signif as rural hospitals. icant increase in the of TP at internal me us e dicine departments has been observed since 2005. The gu ideline’s strong rec Trial registration: ommendation of TP not relevant. still not reflected in is daily practice.

FU ND IN G: not rel evant.

TR IAL RE GIS TR AT

IO N: not relevan

t.

The clinical value of prophylaxis against venous thromboembolism (VTE) is well-established an d has been documented for alm ost all types of surge ry [1]. Venous thromboprophylaxis (TP) is used routine ly alt hough it took several years to implement the scientific results into daily practice [2]. In internal me dicine, preventing VTE has also been investigated and th e evidence for TP is clear with several clinical randomize d studies showing a statistically signif icant effect [3, 4].

Nevertheless, the Uddrag fra Danish

The most common sources of lung em bolism (arrows) are proxim al leg deep venous throm bosis or pelvic vein throm bosis with pathological origin from a continuum termed venous thromboemb olism. Unfortunately, the prophylaxis agains t this life-threatening con dition is not used adequa tely at internal medicine departments.

Medical Bulletin

side 23

ϣ

MØDE OM: retningslinier for perioperativ regulering af antitrombotisk behandling (prab-rapporten) Udarbejdet af Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase – et tværfagligt selskab med fagområde under Organisationen af Lægevidenskabelige Selskaber

· ·

mandag d. 23. januar 2012 kl. 16.00 – 19.00 i auditorium b aarhus universitetshospital (skejby sygehus) brendstrupgårdsvej 100 8200 aarhus n.

·

PROGRAM: 16.00 – 16.15: Kaffe, te, kage, frugt og sodavand 16.15 – 16.30: Velkommen v/ Thomas Decker Christensen, Afdelingslæge, lektor, dr.med.,

Ph.d. Hjerte-Lunge-Karkirurgisk afd. T, Aarhus Universitetshospital 16.30 – 17.30: Gennemgang af PRAB-rapporten v/ Steen Husted, Ledende overlæge,

dr.med. Medicinsk afd., Hospitalsenheden Sygehus Vest 17.30 – 18.00: Pause med servering af sandwich 18.00 – 19.00: Hvordan implementeres PRAB-rapporten bedst i afdelingerne?

Spørgsmål og diskussion

Mødet er for læger i Region Midtjylland Mødet er arrangeret af arbejdsgruppen bag PRAB-rapporten Sponsor: Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tilmelding til sekretær Dorte Hindby på e-mail: dortkosz@rm.dk snarest og allersenest den 16. januar 2012

Marevan® (warfarin), tabletter 2,5 mg.

Pradaxa® (dabigatranetexilat)

Forkortet produktresumé Dette produktresumé omhandler udelukkende indikationen forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren.

Indikation*: Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren med en eller flere af følgende risikofaktorer: tidligere apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi eller systemisk emboli; Venstre ventrikel uddrivningsfraktion < 40 %; Symptomatisk hjertesvigt, ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2; Alder ≥ 75 år; Alder ≥ 65 år samt med en af følgende: diabetes mellitus, koronararteriesygdom, eller hypertension. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for aktiv stof eller for ét eller flere af hjælpestofferne. Patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCL < 30 ml/min). Aktiv klinisk signifikant blødning. Organskade med risiko for blødning. Spontan eller farmakologisk nedsat hæmostase. Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen. Samtidig behandling med systemisk ketoconazol, cyclosporin, itraconazol og tacrolimus. Bivirkninger*: Meget almindelige (over 10%): Blødninger fra forskellige foci. Almindelige (1-10%): Gastrointestinal blødning, mavesmerter, diarré, dyspepsi og kvalme. Ikke almindelige (0,1-1%): Trombocytpeni, lægemiddeloverfølsomhed, udslæt, pruritus, intrakraniel blødning, mavesår, gastrooesophagitis, gastroesofagael reflukssygdom, opkastning, dysfagi, unormale leverfunktionstest. Sjældne (mindre end 0,1%) bivirkninger samt bivirkninger med ukendt hyppighed er anført i det fulde produktresumé. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Nedsat leverfunktion: Der er ingen erfaringer med behandling af ptt med forhøjede levertal, defineret som > 2 gange øvre normalgrænse (ULN), hvorfor Pradaxa ikke kan anbefales. Risiko for blødning: Pradaxa bør, som alle antikoagulanter, anvendes med forsigtighed ved tilstande med en øget risiko for blødning. Kirurgi og indgreb: Pradaxa kan eventuelt pauseres hos patienter, der skal opereres eller undergå invasive procedurer eftersom der er en øget risiko for blødning. Der henvises til det fulde produktresumé for yderligere information. Interaktioner*: Grundet øget risiko for blødning bør der udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af NSAID (T½ >12 timer), ASA, clopidogrel samt P-glycoprotein (P-gp) induktorer og -inhibitorer. Samtidig behandling med andre antikoagulantia kan ikke anbefales. Graviditet og amning: Pradaxa bør ikke anvendes. Dosering: 150 mg to gange dagligt. Patienter ≥ 80 år samt ptt i samtidig verapamil behandling anbefales 110 mg to gange dagligt. I denne situation bør Pradaxa og verapamil tages samtidigt. Patienter kan behandles med Pradaxa i forbindelse med kardiovertering. Kapslerne skal altid indtages uåbnede. Pakninger og priser (uge 44/45 2011): 110 mg: 60 kapsler, kr. 750,00; 150 mg: 60 kapsler, kr. 750,00; 3*60 kapsler, kr. 2.205,40 (Priserne er inkl. recepturgebyr). Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B. Tilskudsberettiget. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsens godkendte produktresumé af 1. august 2011. Information om øvrige indikationer kan findes i produktresumeet, som vederlagsfrit kan rekvireres fra den danske repræsentant Boehringer Ingelheim Danmark A/S, Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, Medicinsk Information eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com

Reference: 1. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.

N Engl J Med 2009;361:1139-51. & Connolly SJ, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875-6.

Forkortet produktresumé Indikationer: Forebyggelse og behandling af dyb tromboflebit og tromboemboliske komplikationer.

Dosering: Administreres en gang dagligt. Varigheden er afhængig af indikationen. Voksne: Patienter, der ikke tidligere har været i warfarin behandling: Anbefalet startdosis er 5 mg en gang daglig i 4 dage. På dag 5 måles INR, og der doseres herefter individuelt. Vedligeholdesdosis: 2,57,5 mg dagligt. Patienter, der tidligere har været i warfarin behandling: Indledningsvis anbefales det at give dobbelt dosis af tidligere vedligeholdelsesdosis i 2 dage, hvorefter der fortsættes med den tidligere vedligeholdelsesdosis indtil første INR måling på dag 5. Loading-doser højere end de angivne kan ikke anbefales. Høje loading-doser medfører ikke, at der hurtigere opnås antikoagulations-effekt, men derimod en forhøjet blødningsrisiko. Koagulationstest bør foretages inden behandlingsstart. Smalt terapeutisk indeks. Følsomheden kan variere mellem patienter og for samme patient. Monitorér behandlingen. En dosering, der sikrer en INR på mellem 2 og 3, anbefales til behandling eller forebyggelse af venøs trombose, lungeemboli, atrieflimren (ikke klapfejlbetinget), svær dilateret kardiomyopati, kompliceret hjerteklaplidelse og biologisk hjerteklapprotese. En højere INR mellem 2,5 og 3,5 bør tilstræbes ved mekanisk hjerteklapprotese og kompliceret akut myokardieinfarkt. Børn: Begrænset data. Initialdosis er normalt 0,2 mg/kg en gang dagligt og 0,1 mg/ kg en gang dagligt til børn med nedsat leverfunktion. Dosering til børn bør tilstræbe samme INR som for voksne. Behandling med warfarin til børn bør foretages af specialister. Ældre: Bør monitoreres for blødningskomplikationer idet de har en forhøjet risiko for bivirkninger. Nedsat leverfunktion: Fører formentlig til en øget effekt. INR bør monitoreres tæt. Svær leverinsufficiens: Kontraindiceret.

Kontraindikationer: Overfølsomhed overfor warfarin eller et eller flere af hjælpestofferne. Gravide i første trimester og under de fire sidste uger. Svær leverinsufficiens. Forhøjet blødningsrisiko (hæmoragisk diastese, øsophagus varicer, arteriel aneurisme, spinal punktur, mavesår, alvorlige sår, cerebrovaskulære lidelser, bakteriel endocarditis og malign hypertension). Samtidig administration af prikbladet perikum. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Fordelen ved tromboembolisk profylakse mod risikoen for hæmoragi vurderes. Patientens evne til at følge behandlingen vurderes nøje. Monitoreringen bør intensiveres ved behandlingsstart, seponering eller ændring i behandling med andre lægemidler. Påvirkning af den antikoagulerende effekt, f.eks. akut sygdom, hyper- /hypothyreodisme, opkastninger, diarré og hjerteinsufficiens med leverstase. Forhøjet blødningsrisiko, især fra mave-tarm kanalen, ved samtidig behandling med NSAID’er og acetylsalicylsyre. Større diætændringer. Mutationer i genet for CYP2C9 enzymet.

Disse patienter bør holdes på lav vedligeholdesdosis, og de har forhøjet blødningsrisiko, hvis høje startdoser anvendes. Det bør overvejes om behandlingen skal stoppes nogle dage før operation.

INR kontrolleres og justeres inden operation (inkl. tandlægeoperation). Interaktioner: Egen læge kontaktes før opstart, dosisændring eller seponering af anden medicin (incl. håndkøbslægemidler, naturlægemidler, kosttilskud og vitaminer, der indtages udover den anbefalede dosis). Intervallerne mellem behandlingskontrol kan øges gradvist. De bør dog intensiveres omkring opstart og seponering af anden medicin. Lægemidler, der nedsætter effekten (nedsætter INR): Cholestyramin, bosentan, aprepitant, griseofulvin, dicloxacilin, rifampicin, ritonavir, barbiturater, antiepileptika, aminoglutethimid, azathioprin, nevirapin, hypericum perforatum, ginseng, coenzym Q10, avokado, vitamin K holdig føde. Lægemidler, der øger effekten (øger INR): Abciximab, tirofiban, eptifibatid, clopidogrel, heparin, cimitedin, amiodaron, ethacrynsyre, fluvastatin, gemfibrozil, propafenon, quinidin, rosuvastatin, simvastatin, micronazol, danazol, testosteron, thyroideahormoner, penicilliner, quinoloner, makrolider, antimycotika, chloramphenikol, sulfamethoxazol, ASA, NSAID, leflunomid, paracetamol, phenylbutazon, antiepileptika, tramadol, amitriptylin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, flourouracil, capecitabin, ifosfamid, tamoxifen, disulfiram, vitamin A, E., tranebær. Midler, der kan øge/nedsætte INR: Alkohol. Graviditet og amning: Graviditet: Warfarin passerer hurtigt placenta. Kontraindikeret i første trimester og under de sidste fire uger af graviditeten. Kan forårsage misdannelser og blødninger i fosteret. Fosterdød kan forekomme.

Brug af warfarin under graviditet kan medføre føtalt warfarin syndrom, et chondrodysplasia punctata lignende syndrom. Amning: Kan anvendes i ammeperioden. Bivirkninger: Meget almindelige: Blødning fra forskellige organer. Almindelige: Øget følsomhed efter langvarig behandling. Ikke almindelige: Anæmi. Opkastning. Abdominal smerter. Kvalme. Diarré. Sjældne: Eosinofili. Nefrit.

Tubulær nekrose. Nyre-og urinvejssten. Eksem. Vaskulit. Nekrose. Alopeci. Udslæt. Nældefeber.

Kløe. Overfølsomhedsreaktioner. Stigning i leverenzymtal. Overdosering: Symptomer: Forhøjet INR og øget risiko for blødningskomplikationer. Starten af stigningen af INR er korreleret med halveringstiden af faktor VII. Forhøjet INR manifesteres oftest indenfor 24 timer efter indtagelse og når et maksimum mellem 36 til 72 timer. Kliniske manifestationer ses få dage eller uger efter indtagelse og karakteriseres ved næseblod, tandkødsblødning, bleghed, hæmatomer omkring led og balder, samt blod i urin og fæces. Andre symptomer kan være rygsmerter, blødende læber, slimhindeblødning, abdominal smerter, opkastning og udslæt med små hudblødninger. Senere i forløbet kan paralyse pga. cerebralblødning, blødningsshock og død ses. Behandling: Symptomatisk og understøttende. Antidoten phytomenadion administreres primært og hvis nødvendigt gives intravenøs infusion af koncentrat indeholdende koagulationsfaktorer, frisk frosset plasma samt blodtransfusioner. Da halveringstiden af warfarin er 20-60 timer, bør patienten observeres over en længere periode. Priser og pakninger (uge 44/45 2011): 2, 5 mg; 100 tabletter, kr. 140,00.

Udlevering: B. Tilskud: tilskudsberettiget Produktinformationen er omskrevet og forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret 29. juli 2011.

Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra Nycomed Danmark ApS. Nycomed Danmark ApS, Langebjerg 1, 4000 Roskilde. Tlf.: 46 77 11 11. Fax: 46 75 48 42. www.nycomed.dk

Øvrige relevante resultater fra RE-LY studiet1: Endepunkt

Pradaxa® 150 mg, 2 gange dagligt (N=6076)

Pradaxa® 110 mg, 2 gange dagligt (N=6015)

Warfarin (N=6022)

Pradaxa® 150 mg, 2 gange dagligt vs. warfarin

Pradaxa® 110 mg, 2 gange dagligt vs. warfarin

%/100 personår

%/100 personår

%/100 personår

Relativ risiko

P-værdi

Relativ risiko

Apopleksi eller systemisk emboli

P-værdi

1,11

1,54

1,71

0,65

<0,001

0,90

0,29

Alvorlige blødninger

3,32

2,87

3,57

0,93

0,31

0,80

0,003

Intrakranielle blødninger

0,32

0,23

0,76

0,41

<0,001

0,30

<0,001

Livstruende blødninger

1,49

1,24

1,85

0,80

0,03

0,67

<0,001

Gastrointestinale blødninger

1,56

1,15

1,07

1,48

0,001

1,08

0,52

Alle blødninger

16,56

14,74

18,37

0,91

0,002

0,78

<0,001

Kardiovaskulær død

2,28

2,43

2,69

0,85

0,04

0,90

0,21

’Net clinical benefit’

7,11

7,34

7,91

0,90

0,02

0,92

0,09

Myokardieinfarkt

0,81

0,82

0,64

1,27

0,12

1,29

% i RE-LY

% i RE-LY

% i RE-LY

P-værdi

P-værdi

11,3

11,8

5,8

<0,001

<0,001

Bivirkninger: Dyspepsi

0,09

Bestyrelse, udvalg ...

Bestyrelse

Udvalg

Formand:

PR/Sponsorudvalg

Anna-Marie Bloch Münster Klinisk Biokemisk Afdeling Aalborg Sygehus Hobrovej 18-22 9100 Aalborg Tlf.: 99323168 E-mail: a.munster@rn.dk

Næstformand: Jakob Stensballe Transfusionsmedicinsk Enhed, Blodbanken & Anæstesi og Operationsklinik, HOC Rigshospitalet Blegdamsvej 9 2100 København Ø Tlf.: 27538687 E-mail: jakob.stensballe@rh.regionh.dk

Sekretær: Anita Sylvest Andersen Gynækologisk Obstetrisk, Enhed G0111 Hillerød Hospital Helsevej 2 3400 Hillerød Tlf.: 48296828 E-mail: asan@noh.regionh.dk

Birgitte Klindt Poulsen Anita Sylvest Andersen Thomas Decker Kristensen

Juridisk udvalg Birgitte Klindt Poulsen Ole Thorlacius-Ussing

Møde- og kursusudvalg Thomas Decker Kristensen Ole Thorlacius-Ussing Nikolaj Eldrup

Redaktionen for DSTHForum Steen E. Husted Anna-Marie Bloch Münster Thomas Decker Christensen Ole Halfdan Larsen

Hjemmeside og nyhedsbreve Nikolaj Eldrup

Kasserer: Birgitte Klindt Gudrunsvej 15 8680 Ry Tlf.: 89421700 E-mail: bkz@farm.au.dk

Øvrige: Ole Thorlacius-Ussing Kirurgisk Gastroenterologisk Afdeling Aalborg Sygehus Hobrovej 18-22 9100 Aalborg Tlf.: 99322525 E-mail: otu@rn.dk Thomas Decker Christensen Hjerte-Lunge-Karkirurgisk Afdeling T Århus Universitetshospital, Skejby Brendstrupgaardsvej 100 8200 Århus N Tlf.: 89495479 eller 89495566 - kode 5409 E-mail: tdc@ki.au.dk

Indlæg til bladet Alle indlæg fremsendes til: Steen Elkjær Husted Ledende overlæge, dr. med.

Medicinsk Afdeling Hospitalsenhed Vest Gl. Landevej 61, 7400 Herning/ Lægårdsvej 12, 7500 Holstebro Mobil: 24299963 E-mail: steehust@rm.dk

Læs mere herom på side 3 ...

Nikolaj Eldrup Hjerte-Lunge-Karkirurgisk Afdeling T Århus Universitetshospital, Skejby Brendstrupgaardsvej 100 8200 Århus N Tlf.: 89495566 Fax: 89496979 E-mail: eldrup@ki.au.dk

Suppleant: Niels-Aage Tøffner-Clausen Hæmatologisk Afdeling L Herlev Sygehus Herlev Ringvej 75 2730 Herlev E-mail: nitocl01@regionh.heh.dk

side 26

5. udgave | 2011

Produktinformationer (annonce side 4)

Ref. 1. Launay­Vacher V et al med Sci monit 2004;10(5) Cr 209­12

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte 12,500 og 25,000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas og ampul) ∆ Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt indtil interventionel behandling kan etableres. ∆ Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Behandling af dyb venetrombose.

Dosering*: Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage af behandlingen gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapiinduceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret.

Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks. total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt maximalt 18.000 anti-Xa/ml dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig.

Maksimal dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage.

Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder ≥ 80 kg og mænd ≥ 70 kg) 2 gange daglig. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtidshæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion as 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttidshæmodialyse (< 4 timer): Som langtidshæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Den totale behandlingsperiode med Fragmin bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører.

Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni.

Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraksial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er dekompression nødvendig. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og blodpladedefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv eller diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling med Fragmin startes.

Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos børn, patienter med nyresvigt, undervægtige eller sygeligt overvægtige patienter, gravide eller patienter med risiko for blødning eller retrombose. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Funktionel anti-Xa-metode anbefales til laboratoriemonitorering. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Der er begrænset erfaring med sikkerhed og effekt hos børn. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome” hos præmature.

Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen, så som acetylsalicylsyre, NSAID, vitamin K-antagonister og Dextran kan forstærke den antikoagulerende virkning. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Trombolytika. Graviditet og amning*: Risiko for fosterskade er lille, men bør kun anvendes til gravide på tvingende indikation. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: alopeci, blødninger (især ved høje doser), forhøjelse af ASAT og ALAT (forbigående), subkutant hæmatom og smerter på injektionsstedet og mild trombocytopeni (type I), som sædvanligvis er reversibel under behandling. Ikke almindelig: trombocytopeni (type II), intrakraniel blødning (i nogen tilfælde fatal), allergiske reaktioner. Meget sjældne: hudnekroser, epiduralt/spinalt hæmatom. Der er også set retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatale) og anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Dalteparinnatriums antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde.

Frag-11-01-03. Jan. 2011

Forkortede produktresuméer, de fuldstændige produktresuméer (10.000 anti-Xa IE/ml 24. april 2007 og 20.000 anti-Xa IE/ml 25. januar 2010) kan rekvireres hos LEO Pharma Nordic. innohep® tinzaparin, injektionsvæske. Indikationer: forebyggelse af dyb tromboflebit og tromboemboliske komplikationer. forebyggelse af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation og hæmodia­ lyse. Behandling af venøs trombose og tromboembolisk sygdom incl. dyb venøs trombose og lungeemboli. Bemærk: innohep® er ikke indiceret til behandling af alvorlig lungeemboli, dvs. til patienter med høj risiko for hæmodynamisk instabilitet. Dosering: Voksne: innohep® 10.000 anti-Xa IE/ ml: Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen 3.500 anti­Xa IE s.c. 2 timer før operationen og derefter 3.500 anti­Xa IE én gang daglig i 7­10 dage. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (fx total hoftealloplastik): På operationsdagen 4.500 anti­Xa IE s.c. 12 timer før operationen og derefter 4.500 anti­Xa IE én gang daglig i 7­10 dage. hæmodialyse (under 4 timers varighed): Bolusinjektion 2.000­2.500 anti­Xa IE ved dialysens start. Hæmodialyse (over 4 timers varighed): Bolusinjektion 2.500 anti­Xa IE ved dialysens start efterfulgt af 750 anti­Xa IE/time som kontinuerlig infusion. Dosistilpasning: Om nødvendig kan bolus øges eller mindskes trinvis. Kontrol af dosis: Bestem melse af plasma anti­Xa aktiviteten kan anvendes ved hæmodialyse. Plasma anti­Xa bør ligge omkring 0,5 anti­Xa 1 time efter indgift. De forskellige lavmolekylære hepariner er ikke nødvendigvis ens. Derfor skal de specifikke doseringer og instruktioner for hvert enkelt produkt følges. Nedsat leverfunktion: Ved udtalt nedsat leverfunktion bør en reduktion af dosis overvejes. innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: Behandling af venøs trombose og tromboembolisk sygdom incl. dyb venøs trombose og lungeemboli: 175 anti­Xa IE/kg legemsvægt s.c. én gang daglig. Peroral antikoagulation bør være påbegyndt på behandlingens 2. dag. 175 anti­Xa IE/kg legemsvægt 1 gang daglig i mindst 6 dage og indtil til strækkelig peroral antikoagulation er igangsat.

De forskellige lavmolekylære hepariner er ikke nødvendigvis ens. Derfor skal de specifikke doseringer og instruktioner for hvert enkelt produkt følges. Børn: Ingen erfaring. Ældre: Nyrefunktion bør estimeres med fx Cockcroft­Gault formlen for at bestemme kreatininclearance. Der er ikke behov for dosisjustering hos ældre patienter med normal nyrefunktion. Nyreinsufficiens: Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med kreatininclearance­niveau ned til 20 ml/min. forsigtighed bør dog udvises ved behandling af patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min). Kontraindikationer: innohep® 10.000 anti-Xa IE/ml og 20.000 anti-Xa IE/ml: Overfølsomhed over for tinzaparin, heparin eller andre innohep® indholdsstoffer. aktuel eller tidligere trombocytopeni (type II) i forbindelse med heparin. Blødningstendens.

Ukontrolleret svær hypertension. Septisk endokarditis. Intra kraniel eller intraokulær blødning eller anden aktiv blødning. hæmoragisk diatese, mangel på koagulationsfaktorer, alvorlig trombocytopeni. Svær nedsat funktion af lever eller bug spytkirtel. aktiv gastroduodenal ulcussygdom. hjerne­, rygmarvs­ eller øjenkirurgi. Lumbalpunktur, spinal­ eller epiduralanæstesi. hæmoragisk apopleksi, cerebral aneurisme. retinopati, blødning i glaslegemet. truende abort. Uræmi med undtagelse af patienter i hæmodialyse. innohep® 10.000 anti-Xa IE/ml og 20.000 anti-Xa IE/ml i hætteglas: kontraindiceret til nyfødte, da de indeholder benzylalkohol. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen: Bør gives med forsigtighed til patienter med lever­ og nyreinsufficiens, ukontrolleret arteriel hypertension, gastrointestinal ulceration, mistanke om malign tumor med blødningstendens, tidligere tilfælde af gastroduodenalt ulcus, nyre­ og/eller urinledersten, samtidig brug af lægemidler, der øger serumkalium­niveauet, perorale antikoagulantia, trombocythæmmere (fx aSa). forsigtighed bør udvises ved behandling af patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min). forsigtighed bør udvises ved behandling af ældre og af ældre patienter med nyreinsufficiens. Nyrefunktion bør måles, og hos patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min), bør monitorering af anti­ Xa overvejes. trombocyttal anbefales før indgift af tinzaparin, på behandlingens 1. dag og derefter regelmæssigt hver 3. eller 4. dag samt ved behandlingens afslutning. må ikke gives som i.m. eller i.v. injektion. På grund af risiko for hæmatom under behandling med innohep® bør i.m. injektion af andre midler undgås. innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: Indeholder natriummetabisulfit, bør derfor ikke benyttes til patienter med astma eller med overfølsomhed over for sulfitter. Interaktioner: Samtidig indgift af lægemidler med virkning på hæmostasen. Interaktion mellem heparin og intravenøs nitroglycerin. Lægemidler, der øger serumkalium­koncentrationen, bør kun indtages samtidig under særlig omhyggelig lægelig overvågning.

Graviditet og amning: Ingen erfaring med brug af LmW­heparin i første trimester. Epiduralanæstesi under fødslen er kontraindiceret. Der findes ingen data vedrørende amning. Bivirkninger: Hyppigt: Blødningskomplikationer, øgning af aminotransferaser, gamma­Gt, LDh og lipase. hæmatom og smerter på injektionsstedet. forhøjet serumkalium­koncentration. Lejlighedsvis: Let forbigående trombocytopeni (type I). Sjældent: hudnekrose. antistof­fremkaldt alvorlig trombocytopeni (type II). Denne alvorlige type trombocytopeni kan ses sammen med arterielle og venøse tromboser /tromboembolismer, trombocyt­ forbrugende koagulopatier, muligvis hudnekroser på injektionsstedet, petecchier, purpura og melaena. anafylaksilignende reaktioner, i sjældne tilfælde anafylaktisk shock, allergiske reaktioner med symptomer som fx kvalme, opkastning, feber, hovedpine, urticaria, pruritus, dyspnø, bronchospasme, hypotension. heparintolerance. Ved heparintolerance og antistof­fremkaldt alvorlig trombocytopeni skal brugen af innohep® straks afbrydes. Patienten skal oplyses om, at han/hun også i fremtiden skal undgå at tage lægemidler, der indeholder hepa rin. forbigående hårtab. alvorlige bivirkninger i form af subdural eller epidural hæmatom, intrakraniel blødning, retroperitoneal blødning, metrorrhagia, angioødem, epidermal nekrolyse, Stevens­Johnsons syndrom og priapisme er rapporteret i sjældne tilfælde. Meget sjældent: hypoaldosteronisme, forbundet med hyperkaliæmi og metabolisk acidose (især hos patienter med nyresvækkelse og diabetes mellitus). innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: NB: På grund af ind holdet af natriummetabisulfit ses overfølsomhedsreaktioner i enkelte tilfælde, især hos patienter, der lider af bronkial astma. Disse reaktioner kan ytre sig ved opkastning, diaré, dyspnø, akut astmaanfald, bevidsthedsforstyrrelse eller shock. Overdosering: Blødning er det vigtigste tegn og symptom på overdosering og tinzaparin kan neutraliseres med protaminsulfat. Pakninger og priser pr. 20. maj 2011: 10.000 anti-Xa IE/ml: 10 htgl. x 2 ml: 1.985,90 kr.

Engangssprøjter m. sikkerhedsanordning: 10 x 0,25 ml: 297,40 kr.; 10 x 0,35 ml: 415,60 kr.; 10 x 0,45 ml: 611,80 kr. 20.000 anti-Xa IE/ml: 10 htgl. x 2 ml: 4.182,80 kr. Engangssprøjter m. sikkerhedsanordning: 6 x 0,5 ml: 777,80 kr., 30 x 0,5 ml: 3.754,40 kr., 6 x 0,7 ml: 1.085,30 kr., 30 x 0,7 ml: 5.182,30 kr., 6 x 0,9 ml: 1.392,80 kr., 30 x 0,9 ml: 6.668,60 kr. Tilskudsberettiget - Udl. B. Dagsaktuelle priser: se www.medicinpriser.dk

Referencer og produktresumé (annonce side 16)

Priser og pakninger ekskl. recepturgebyr (AUP) pr.: 24. januar 2011: Vnr. 001004, Injektionsvæske, engangssprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml, 25 x 0,2 ml, Kr. 720,00.

Vnr. 399733, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 10 x 0,3 ml, Kr. 877,40.

Vnr. 447110, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,4 ml, Kr. 590,75.

Vnr. 447136, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,5 ml, Kr. 734,05.

Vnr. 447151, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,6 ml, Kr. 877,40.

Vnr. 447052, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,72 ml, Kr. 1.049,52.

Vnr. 085423, Injektionsvæske, hætteglas 25.000 anti-Xa IE/ml, 1 x 4 ml, Kr. 1.141,50.

Vnr. 420117, Injektionsvæske, glasampul 10.000 anti-Xa IE/ml, 10 x 1 ml, Kr. 1.163,95.

Vnr. 051083, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml, 10 x 0,2 ml, Kr. 355,35.

Vnr. 051096, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml, 25 x 0,2 ml, Kr. 861,60.

Vnr. 051118, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 25 x 0,2 ml, Kr. 1.705,60.

Vnr. 051107, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 10 x 0,2 ml, Kr. 692,75.

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B. Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til de af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresuméer dateret den 7. juli 2008 og 19. marts 2009. Produktresuméerne kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00.

side 27

FOREBYGGELSE AF APOPLEKSI OG SYSTEMISK EMBOLI HOS VOKSNE PATIENTER MED NONVALVULÆR ATRIEFLIMREN MED EN ELLER FLERE RISIKOFAKTORER*

APOPLEKSI FOREBYGGELSE

Pradaxa® (dabigatran)

• Reducerer risikoen for apopleksi og systemisk emboli med 35%1

150 mg, 2 gange dagligt

• Ingen forskel i alvorlige blødninger1

*) Tidligere apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi eller systemisk emboli; Venstre ventrikel uddrivningsfraktion < 40 %; Symptomatisk hjertesvigt, ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2; Alder ≥ 75 år; Alder ≥ 65 år samt med en af følgende: diabetes mellitus, koronararteriesygdom eller hypertension.

• Reducerer risikoen for intrakranielle blødninger med 59% i forhold til warfarin (INR 2,0–3,0)1 Anbefalet dosis er Pradaxa® 150 mg, 2 gange dagligt. Pradaxa® 110 mg, 2 gange dagligt anbefales til patienter ≥ 80 år og patienter i samtidig verapamil behandling.

For yderligere information se det forkortede produktresumé på side XXX 27.