DSTHForum 4. udgave 2011

4. UDGAVE

2011

HUSK

! rårsmøde e t f e s ' H DST 1 24.11.201

Mysterious Skin

Afholdes ... i bladet Læs mere

Side 5

Nye antitrombotica – hvor står vi nu?

Side 8

Thrombose og Hæmostase som fagområde

Side 12

Seminar: Thrombosis in children

Side 16

Paroksystisk Nokturn Hæmoglobinuri (PNH)

Side 22

Cand. Scient. San? – Den sundhedsfaglige kandidatuddannelse

Håndtering af den antitrombotiske behandling hos patienter ...

CoaguChek® XS og CoaguChek® XS Plus For patienter i AK-behandling er nøjagtighed og præcision altafgørende For patienter i AK-behandling er det vigtigt, at du ved, at INR-målingerne er både præcise og nøjagtige, så du uden bekymring kan justere patienternes medicin for at opnå terapeutisk niveau.

Ønsker du mere information om CoaguChek® XS til hjemmemåling eller CoaguChek® XS Plus til professionel brug, så ring til os på telefonnummer

36399952 Roche Diagnostics har 15 års erfaring inden for nær-patient INR-måling og er global markedsleder. I hele verden anvendes CoaguChek systemer af sundhedspersonale til professionel brug og af patienter til hjemmemåling.

® CoaguChek Because it’s my life

side

2

DSTH FORUM 2005

Roche Diagnostics A/S Industriholmen 59 2650 Hvidovre www.coaguchek.com

Kolofon og praktiske oplysninger ...

En idé?

Indlæg DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg.

Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer.

Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTH's interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg sendes i elektronisk form (Word-fil). For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt (ingen tabuleringer og manuel orddeling). Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout.

Indgår der grafiske elementer (billeder, tabeller, figurer o. lign) i dokumentet, bedes disse, om muligt, vedhæftes som PDFeller JPEG-filer.

Alle indlæg fremsendes pr. mail til: Steen Elkjær Husted Ledende overlæge, dr. med.

Medicinsk Afdeling Hospitalsenhed Vest Gl. Landevej 61, 7400 Herning/ Lægårdsvej 12, 7500 Holstebro Mobil: 24299963 E-mail: steehust@rm.dk

DSTHForum Nr.: 4/5-2011 ISSN: 1602-6918 Oplag: 600 stk.

Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH)

Redaktør Steen E. Husted (videnskabelig redaktør) Medicinsk Afdeling Hospitalsenhed Vest Gl. Landevej 61, 7400 Herning/ Lægårdsvej 12, 7500 Holstebro Mobil: 24299963 E-mail: steehust@rm.dk

Materialet vil, efter vurdering af bestyrelsen, kunne lægges ud på hjemmesiden. Det vil, på kontraktvilkår, være muligt for industrien, at få præsenteret de nyeste resultater inden for tromboseområdet. Interesserede bedes kontakte sekretariatet.

Deadline for indlevering af materiale til næste udgave af DSTHForum

DSTH’s sekretariat Att.: Anita Sylvest Andersen Gynækologisk Obstetrisk, Enhed G0111 Hillerød Hospital Helsevej 2 3400 Hillerød Tlf.: 48296828 E-mail: asan@noh.regionh.dk

Deadline til blad nr. 5: 30. november 2011

Annonceinformation Se www.dsth.dk eller kontakt redaktionen.

Grafisk tilrettelæggelse og produktion

Grafisk layout SOLOMET – Graphic solutions E-mail: mail@solomet.dk

SOLOMET – Graphic solutions E-mail: mail@solomet.dk Web: www.solomet.dk

4. udgave 2011

side 3

Tilskudsberettiget

Omkring 1/3 af alle cancerpatienter har nedsat nyrefunktion1

innohep® tinzaparin må anvendes i fuld behandlingsdosis 175 IE/kg helt ned til en kreatininclearance på 20 ml/min

PRODUKTINFORMATION: SE BAGERST I BLADET

LEO® 101156 © LEO Pharma a/S JUL 2011. DIX CVr. NO. 56759514. aLLE LEO VarEmærkEr SOm Er NæVNt, Er EJEt af LEO GrOUP.

Du kæmper med canceren – bliv ikke fældet af lungeemboli

Nye antitrombotica – hvor står vi nu?

Af: Anna-marie Bloch Münster, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

Et af efterårsmødets hovedtemaer i år er: Ny og gammel antitrombotisk behandling. Vi står i et vadested, og hvilken vej skal vi gå? Hvem skal have hvilken type antitrombotika, og hvorfor? Som I ved, er én direkte trombinhæmmer (dabigatran etexilate) allerede godkendt til forebyggelse af apoplexi og systemiske embolier ved non-valvulær atrieflimren baseret på RELY-studiet. Flere nye FXa-hæmmere, herunder rivaroxaban og apixaban, forventes med udgangspunkt i ROCKET AF og ARISTOTLE studierne ligeledes at blive godkendt til anvendelse ved forebyggelse af tromboemboliske komplikationer ved atrieflimren. Hvis dette sker, hvordan skal vi så gribe en klinisk implementering af disse studier an? Hvordan sammenligner vi resultaterne fra de forskellige studier? Kan de sammenlignes?

Der er tale om helt forskellige farmaka med forskellige farmakologiske karakteristika. Dabigatran er en direkte trombin-hæmmer. Dabigatran etexilate er i modsætning til FXa-hæmmerne et prodrug, som metaboliseres til det aktive stof dabigatran ved esterase-katalyseret hydrolyse.

Dabigatran skal doseres to gange dagligt (110 eller 150 mg x 2 dagligt), har en halveringstid på 12-17 timer, 85% udskilles renalt og har en biotilgængelighed på 6,5%.

Rivaroxaban og apixaban er direkte FXa-hæmmere.

I forhold til studie design er dabigatran, rivaroxaban og apixaban alle undersøgt i ”non-inferiority” studiedesign overfor warfarin ...

Rivaroxaban skal doseres én gang dagligt (20 mg x 1 dagligt), har en halveringstid på 7-13 timer, 66% udskilles renalt og har en oral biotilgængelighed på 80-100%. Apixaban skal doseres to gange dagligt (5 mg x 2 dagligt), har en halveringstid på 8-15 timer, 22% udskilles renalt og har en biotilgængelighed på 60%. Specielt i forhold til biotilgængelighed og renal udskillelse er der således stor farmakologisk forskel.

I forhold til studiedesign er dabigatran, rivaroxaban og apixaban alle undersøgt i ”non-inferiority” studiedesign overfor warfarin. For rivaroxaban og apixabans vedkommende i et dobbelt-blindet studiedesign, mens man i RELY-studiet har anvendt et ”open-label” prospektivt randomiseret studie. Alle tre studier havde samme kliniske endepunkter (stroke eller systemisk embolisering) samt samme sikkerhedseffektmål, nemlig større blødning.

Medens antallet af patienter inkluderet i de tre studier samt alders- og kønsfordeling er meget sammenlignelige, er der dog forskel på den mediane CHADS2-score.

I RELY og ARISTOTLE var den mediane CHADS2-score 2,1, medens CHADS2-scoren i ROCKET AF var 3,5. Patienterne inkluderet i ROCKET AF har således en betydeligt højere risiko for tromboemboliske komplikationer som følge af atrieflimren.

Medens antallet af patienter inkluderet i de tre studier samt alders- og kønsfordeling er meget sammenlignelige, er der dog forskel på den mediane CHADS2-score.

side 5

I forhold til kontrolgrupperne, som var i warfarinbehandling, var Tiden i Terapeutisk Interval (TTR) vurderet ved måling af INR 64% i RELY, 62% i ARISTOTLE og 55% i ROCKET AF. Medens RELY og ARISTOTLE studierne må siges at leve op til tidligere studiers kvalitetsmål for håndtering af warfarinbehandlingen i kontrolgruppen, var ROCKET AF studiets TTR noget lavere end tidligere studiers, og nok også lavere end hvad man ville kunne præstere i den kliniske hverdag, også selv om der tages hensyn til, at der i dette studie er tale om højrisikopatienter.

I forhold til implementeringen af studiernes resultater er det selvfølgelig nødvendigt, at man forholder sig til, hvilken kvalitet af warfarinbehandlingen der er sammenlignet med i studierne, og hvilken kvalitet man selv kan tilbyde.

For dabigatrans vedkommende er det blevet formuleret således i det nyligt publicerede addendum til den Nationale Behandlingsvejledning fra DCS´s Trombokardiologi-gruppe, hvor også DSTH er repræsenteret, på www.cardio.dk:

”Dabigatran vil være fordelagtigt hos patienter, der har svært ved at følge en klassisk AK-behandling med warfarin, er svære at monitorere, eller hvor der pga. polyfarmaci er væsentlig risiko for interaktion med warfarin. Derimod vil patienter i velkontrolleret warfarin-behandling have beskeden risikogevinst for apopleksi og systemisk emboli. Der vil dog ses færre intrakranielle blødninger ved skift til dabigatran”.

Du kan selvfølgelig læse hele addendum på www.cardio.dk og møde op til efterårsmødet for at få din viden helt opdateret i forhold til de nye og gamle antitrombotika og anvendelsen herfra på DSTH´s efterårsmødet d. 24/11-11 i Aalborg.

Vi ses i Aalborg!

Bedste hilsner

Anna-Marie Münster

EFTERÅRSMØDE 2011

SEMINAR 2011

TID: 24. NOVEMBER 2011 STED: AALBORG, AUDITORIET,

FORSKNINGENS HUS

TID: 11. NOVEMBER 2011 STED: AALBORG SYGEHUS SYD,

MØDELOKALE 1-2

VIL DU VIDE MERE? TILMELD DIG TIL MØDET OG SE PROGRAM OG DAGSORDEN PÅ DSTH'S HJEMMESIDE: WWW.DSTH.DK

VIL DU VIDE MERE? PÅ SIDE 12 I DETTE NUMMER AF DSTHFORUM KAN DU FÅ FLERE INFORMATIONER SAMT SE DET FULDE PROGRAM FOR SEMINARET

» SE OPSLAG PÅ SIDE 15

» SE OPSLAG PÅ SIDE 12

DSTH'S GENERALFORSAMLING

side 6

TROMBOSIS IN CHILDREN

TOPkvalitet

Hæmostase 3 Forskellige modeller til forskellige behov Samme software - samme muligheder

3 Bredeste analyseprogram

Komplet løsning for rutine- og specialanalyse

3 Kontinuerlig og bekvem

Loading af prøver og reagenser under drift

3 Ring til os og få alle fordelene!

ILS Laboratories Scandinavia ApS · Gydevang 22A · DK-3450 Allerød Tlf: +45 4814 1850 · Fax: +45 4814 1850 E-mail: ILS@ilsdk.dk · www.ilsdk.dk

Thrombose og Hæmostase som fagområde Af: Anna-Marie Bloch Münster og Thomas Decker Christensen

Baggrund

Afgrænsning eller definition

Forstyrrelser i blodets størkningsprocesser kan føre til hæmoragiske og tromboemboliske sygdomme, som er en hyppig årsag til mortalitet og morbiditet. I 1950'erne skete der væsentlige fremskridt med hensyn til forklaring af årsager til blødningstendens. Den tidlige udvikling skete i hæmatologiske laboratorier, klinisk-biokemiske afdelinger og i forskningslaboratorier. Det blev samtidig klart, at hæmostaseforstyrrelser også kan være årsag til tromboemboliske sygdomme, og The International Society on Thrombosis & Haemostasis (ISTH) blev stiftet med henblik på at styrke forskningen inden for området.

Fagområdet omfatter undersøgelse, diagnostik og behandling af personer med abnorm blødningstendens eller abnorm tendens til trombose samt forskning i disse sygdomme. Kompetence inden for fagområdet kan erhverves på generelt og højt niveau. Den generelle videreuddannelse er en teoretisk uddannelse baseret på kursusdeltagelse, mens den højt specialiserede uddannelse kræver ansættelse i en eller flere afdelinger, hvor fagområdet udgør et hovedelement i afdelingens funktion.

I mange lande er der siden oprettet hæmofili- og trombosecentre, som varetager undersøgelse og behandling af patienter med unormal blødningstilbøjelighed eller trombosetendens. I Danmark har fagområdets interesser siden 1993 været varetaget af Dansk Selskab for Trombose & Hæmostase (DSTH), som via forskellige uddannelsestilbud har bidraget til at sikre ekspertise inden for fagområdet.

side 8

Udredning af årsager til trombosetendens kan udføres på flere større sygehuse, og enkelte sygehuse har trombosecentre, som selvstændigt eller i samarbejde med andre kliniske afdelinger behandler patienter med abnorm trombosetendens ...

Hæmofilisygdomme behandles i hæmofilicentrene på Rigshospitalet og Århus Universitetshospital, mens trombocytopenier sædvanligvis behandles i hæmatologiske afdelinger. Udredning af årsager til trombosetendens kan udføres på flere større sygehuse, og enkelte sygehuse har trombosecentre, som selvstændigt eller i samarbejde med andre kliniske afdelinger behandler patienter med abnorm trombosetendens. Behandling af akut svær blødning sker i samarbejde med transfusionsmedicinske eksperter.

I 1950'erne skete der væsentlige fremskridt med hensyn til forklaring af årsager til blødningstendens ...

Begrundelse Fagområdet er tværfagligt med berøring til næsten alle lægelige specialer såvel diagnostiske som kliniske.

I mange lande er fagområdet historisk associeret til hæmatologi. I Danmark findes den laboratoriemæssige del overvejende under specialet klinisk-biokemi, medens de relevante patientgrupper findes overalt i klinikken. Laboratoriefunktionerne har en central rolle for såvel diagnostik som for udvikling af de nødvendige analytiske metoder på videnskabeligt grundlag.

I de seneste årtier har fagområdet haft en hastig udvikling. Videnskabelig indsats, bl. a. inden for det molekylærbiologiske område og den vaskulære biologi, har medvirket til væsentlig større indsigt i patofysiologiske mekanismer af betydning for trombose og blødning. Fortolkning af analyseresultater, diagnostik og behandling er herved blevet mere kompleks og stiller derfor større krav til vejledning af kolleger og patienter. Flere laboratorieenheder og specialer har haft en meget akitv del af denne

Fortolkning af analyseresultater, diagnostik og behandling er blevet mere kompleks og stiller derfor større krav til vejledning af kolleger og patienter ...

udvikling, hvilket alt sammen har styrket fagområdet yderligere. Hertil kommer udvikling af nye typer af lægemidler til forebyggelse og behandling af blodpropper, som stiller øgede krav til forståelse og uddannelse, for at man kan tilgodese patienternes tromboserelaterede problemer optimalt. Nye antitrombotiske behandlingsmetoder stiller krav til såvel laboratorier som klinikere, ikke mindst når patienter skal have foretaget elektive og akutte operative indgreb i forbindelse med anvendelse af disse potente farmaka.

Flere laboratorieenheder og specialer har haft en meget akitv del af denne udvikling, hvilket alt sammen har styrket fagområdet yderligere.

Hertil kommer udvikling af nye typer af lægemidler til forebyggelse og behandling af blodpropper, som stiller øgede krav til forståelse og uddannelse, for at man kan tilgodese patienternes tromboserelaterede problemer optimalt ...

Forskningsmæssigt har udviklingen på trombose- og hæmostaseområdet inden for de seneste år også medført flere og større kliniske studier, som har medvirket til at skabe det brede tværfaglige samarbejde, som er kendetegnende for dette fagområde. Resultaterne af denne indsats har medført evidens, der har ændret klinisk praksis på flere områder, både i hospitalsregi og i primærsektoren.

side 9

Organisatorisk og strukturel placering

Lægelig kompetence

Da trombose- og hæmostase-forstyrrelser er forholdsvis hyppigt forekommende lidelser, bør basalt kendskab til disse sygdomme være til stede overalt i hospitalsvæsnet. Fagområdets meget brede anslag understreger behovet for, at fagområdet består og styrkes både på det generelle og det højt specialiserede niveau. På det generelle niveau drejer det sig om læger fra stort set alle specialer, der arbejder både diagnostisk og behandlingsmæssigt med den største del af patienterne med trombose- og hæmostaserelaterede sygdomme. Fagområdet har til opgave at udvikle, samle og vurdere ny evidens samt især at sikre at denne indpasses i den rette kliniske og laboratoriemæssige sammenhæng.

Læger, som ønsker at videreuddanne sig i fagområdet, kan som udgangspunkt have ønske om hovedsagelig at få nøjere indsigt i de kliniske facetter af fagområdet, mens andre måske mere ønsker at erhverve laboratorieerfaring.

Alle bør dog erhverve et basalt kendskab til både diagnostiske og terapeutiske metoder. Videreuddannelsen skal både kunne målrettes generalisten, som ønsker en bred, basal uddannelse med baggrund i forskellige specialer, og den højt specialiserede læge, som typisk har baggrund i specialerne hæmatologi, klinisk biokemi, kardiologi, eller klinisk immunologi, og som stiler efter at få fagområdet som hovedbeskæftigelse. Godkendelse af uddannelse inden for fagområdet kan først ske efter forudgående speciallægeuddannelse.

Der skal i hver uddannelsesregion være funktionsbærende enheder med tilstrækkeligt patientgrundlag til at sikre en kompetent diagnostik og behandling, undervisning, forskning og udvikling.

Aktuelt skønnes et befolkningsunderlag på ¼ - ½ mio. indbyggere pr. enhed at opfylde disse krav, dog skal der som anført i Sundhedsstyrelsens specialeplan 2010 fortsat kun være 2 hæmofilicentre, da denne specialfunktion omfatter forholdsvis få patienter ...

For at kunne yde en kvalificeret behandling af patienter med svær trombose- eller blødningstendens er det nødvendigt, at der flere steder i landet findes enheder, hvor evaluering af patienterne kan ske på højt specialiseret niveau.

Der skal i hver uddannelsesregion være funktionsbærende enheder med tilstrækkeligt patientgrundlag til at sikre en kompetent diagnostik og behandling, undervisning, forskning og udvikling. Aktuelt skønnes et befolkningsunderlag på ¼ - ½ mio. indbyggere pr. enhed at opfylde disse krav, dog skal der som anført i Sundhedsstyrelsens specialeplan 2010 fortsat kun være 2 hæmofilicentre, da denne specialfunktion omfatter forholdsvis få patienter.

side 10

Den generelle uddannelse i fagområdet sker ved deltagelse i kurser med interaktiv undervisning i fagområdets hovedfunktioner. Kurserne skal give speciallægen kundskaber i, hvordan man håndterer patienter med forstyrrelser i blodets hæmostasefunktion, såvel akutte som ikke-akutte tilstande og både medfødte og erhvervede forstyrrelser, inklusive patienter i aktiv antitrombotisk behandling. Kvaliteten af efteruddannelsen sikres ved en vurdering af kursernes faglige indhold og ved individuel registrering af lægernes deltagelse i efteruddannelsen. Den uddannelsessøgende får ved kursusafslutning udleveret bevis for de erhvervede kompetencer.

Videreuddannelsen skal både kunne målrettes generalisten, som ønsker en bred, basal uddannelse med baggrund i forskellige specialer, og den højt specialiserede læge, som typisk har baggrund i specialerne hæmatologi, klinisk biokemi, kardiologi, eller klinisk immunologi, og som stiler efter at få fagområdet som hovedbeskæftigelse ...

Internationale forhold DSTH er affilieret til International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) og har afholdt EU-akkrediteret kursus i Trombose & Hæmostase. DSTH samarbejder med europæiske kolleger om at etablere fælles kompetencegivende uddannelse inden for fagområdet.

Uddannelsesplanen tilrettelægges i samarbejde med en mentor, der følger lægen gennem hele uddannelsesforløbet. Mentor vil typisk kunne være en speciallæge med højt specialiseret funktion inden for fagområdet. DSTH udarbejder et uddannelsesprogram, hvorfra de individuelle uddannelsesplaner udformes ...

Den højt specialiserede uddannelse i fagområdet kræver ansættelse i en eller flere afdelinger med højt specialiseret funktion inden for fagområdet. Uddannelsen vil have en varighed på mindst 1 år, dog med mulighed for variation i forhold til den enkelte læges forhåndskundskaber. Der skal tilrettelægges en individuel uddannelsesplan, som kan udarbejdes i samarbejde med og opnå godkendelse af DSTH.

Uddannelsen vil have en varighed på mindst 1 år dog med mulighed for variation ...

Uddannelsesplanen skal tage udgangspunkt i lægens baggrund (speciale, tidligere arbejdsområder, ansættelser, erhvervede kurser mv). Forskning bør indgå i uddannelsen.

Uddannelsesplanen tilrettelægges i samarbejde med en mentor, der følger lægen gennem hele uddannelsesforløbet. Mentor vil typisk kunne være en speciallæge med højt specialiseret funktion inden for fagområdet. DSTH udarbejder et uddannelsesprogram, hvorfra de individuelle uddannelsesplaner udformes.

I vore nabolande Sverige og Tyskland er Trombose & Hæmostase henholdsvis et lægevidenskabeligt grenspeciale og et lægeligt fagområde.

DSTH samarbejder med europæiske kolleger om at etablere fælles kompetencegivende uddannelse inden for fagområdet ...

Supplerende uddannelsesvejledning: Besøg Dansk Selskab for Trombose og Hæmostases hjemmeside på: www.dsth.dk

Fagområdebeskrivelsen er udarbejdet af : Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase. Denne revision af fagområdet er foretaget efter et visionsseminar initieret af og afholdt af DSTH i april 2011 hvor alle specialebærende specialer var indbudt, og 12 valgte at sende repræsentanter til. Alle selskaber som deltog bakker op om fagområdet trombose og hæmostase.

side 11

seminar

thrombosis in children november 11, 2011 • 11:00-14:00 a.m. aalborg sygehus syd • mødelokaler 1-2 • kantinegangen Chairman: Professor Henrik Hasle, MD PhD, Dept. of Pediatrics, Aarhus University Hospital, Skejby, Denmark

11.00-11.55: Pediatric thromboses – are they different from adult thromboses?

Professor Anthony Chan, MD DMSc, Thrombosis and Atherosclerosis Research Institute & Division of Pediatrics, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada

11.55-12.30: Pediatric thromboemboembolic disease: Time for a European Registry?

Heleen van Ommen, MD PhD, Dept. of Pediatric Hematology, Emma Children's Hospital, The Netherlands

12.30-12.50: Central line-associated venous thromboembolism in children

with cancer; prevalence, prevention and outcome

Ellen Ruud, MD DMSc, Dept. of Pediatric Hematology and Oncology, Rikshospitalet, Oslo, Norway

12.50-13.00: Thrombotic events in hemophilic patients: Results from a Finnish study

Anne Mäkipernaa, MD PhD, Coagulation Disorders, Hematology, Helsinki University Central Hospital, Finland

13.00-14.00: Lunch sponsored by Dept. of Clinical Biochemistry, Aalborg 14.00-16.00: PhD defence “Pediatric thrombosis in Denmark 1994 - 2006”

Ruta Tuckuviene, MD, Dept. of Pediatrics & Dept. of Clinical Biochemistry, Aalborg, Aarhus University Hospital Supervisors: Jon Helgestad, Søren Risom Kristensen, Søren Paaske Johnsen Assessment Committee: Henrik Hasle, Heleen van Ommen, Anne Mäkipernaa

Xarelto (rivaroxaban) – den første perorale direkte faktor Xa-hæmmer 13131 - Bilbo & Co

®

Endelig en tromboseprofylaktisk tablet Xarelto – en tablet en gang dagligt postoperativt i 2 uger efter total knæledsalloplastik og 5 uger efter total hofteledsalloplastik.

10-08-0708 DK

Xarelto, rivaroxaban, 10 mg filmovertrukne tabletter Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé.

Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer, tlf.: 45 23 50 00.

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter, som gennemgår planlagt hofteleds- eller knæledsalloplastik.

Dosering og indgivelsesmåde: Den anbefalede dosis er 10 mg rivaroxaban indtaget oralt én gang dagligt. Første dosis skal tages 6–10 timer efter indgrebet, forudsat at der er opnået hæmostase. Behandlingens varighed afhænger af den enkelte patients risiko for at udvikle venøs tromboemboli, hvilket igen afhænger af, hvilken type ortopædkirurgiske indgreb, der er tale om. Hos patienter, der gennemgår et større hofteindgreb, anbefales en behandlingsvarighed på 5 uger. Hos patienter, der gennemgår et større knæindgreb, anbefales en behandlingsvarighed på 2 uger.

Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Klinisk signifikant, aktiv blødning.

Leversygdom, som er forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko. Graviditet og amning.

Forsigtighed: Forsigtighed udvises ved øget blødningsrisiko, nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min.). Xarelto bør ikke anvendes til patienter med en kreatininclearance på < 15 ml/min. Xarelto skal anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30–49 ml/min), som samtidig behandles med

Bayer A/S. Arne Jacobsens Allé 13. 2300 Køpenhavn S.

andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko.

Bivirkninger: Sikkerheden ved rivaroxaban 10 mg er blevet evalueret i fire fase III-studier (RECORD 1-4) med 6.097 patienter, som fik rivaroxaban og gennemgik større ortopædkirurgiske indgreb i underekstremiteterne (hofteledsalloplastik eller knæalloplastik), og som blev behandlet i op til 39 dage. I alt fik ca. 14% af de behandlede patienter bivirkninger. Der optrådte blødninger eller anæmi hos hhv. ca. 3,3% og 1% af patienterne. Andre almindelige bivirkninger var kvalme, øget GGT og stigning i transaminaserne. Bivirkningerne skal fortolkes i kirurgisk sammenhæng. På grund af Xareltos farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen af Xarelto være forbundet med en øget risiko for okkult eller synlig blødning fra alle væv eller organer, hvilket kan medføre posthæmoragisk anæmi. Sympto- merne og sværhedsgraden (herunder mulig letal udgang) varierer i forhold til blødningens placering og graden el- ler omfanget af blødningen og/eller anæmien. Risikoen for blødning kan være øget hos visse patientgrupper, f.eks. hos patienter med ukontrolleret, svær arteriel hypertension, og/eller som samtidig bliver behandlet med andre lægemidler, som påvirker hæmostasen. Blødningskomplikationer kan optræde som svaghed, bleghed, svimmelhed, hovedpine eller uforklarlig hævelse, dyspnø og uforklarligt shock. I nogle tilfælde kan der som følge af anæmi opstå symptomer på kardial iskæmi som f.eks. brystsmerter eller angina pectoris. Desuden kan der forekomme kendte komplikationer sekundært til blødning som f.eks. kompartmentsyndrom eller nyresvigt. Der skal derfor tages

højde for risikoen for blødning, når tilstanden hos en patient, der får antikoagulans, evalueres.

Interaktioner: Xarelto bør ikke anvendes til patienter, som får samtidig systemisk behandling med azolantimykotika (som f.eks. ketoconazol, itraconazol, voriconazol og posaconazol) eller HIV-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir). Disse aktive stoffer er stærke hæmmere af både CYP3A4 og P-gp, og kan derfor øge rivaroxabans plasmakoncentrationer til et klinisk relevant niveau, hvilket kan resultere i en øget blødningsrisiko. Fluconazol forventes at have en mindre indvirkning på eksponeringen hvis patienten samtidig bliver behandlet med lægemidler, som påvirker hæmostasen, f.eks. non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDs), acetylsalicylsyre, trombocytaggregationshæmmere eller andre antitrombotiske stoffer.

Overdosering: Overdosering efter indtagelse af rivaroxaban kan medføre hæmoragiske komplikationer.

Pakningsstørrelser og Priser (AUP inkl. recepturgebyr): 10, 30 og 100 tabletter. Receptpligtigt. Udlevering B. Pris per 8. marts 2011: 10 tabletter kr. 588,65, 30 tabletter kr. 1730,60, 100 tabletter kr. 5727,55.

For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Alment tilskud.

Dato for SPC: 24. januar 2011.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S. L.DK.03.2011.0189

Vi har det i blodet!

Biocytex Kits til flowcytometri

Thrombinoscope Thrombin Generation

INRatio2® Hjemmemonitorering af AK-behandling

STA-R Evolution® Expert Series Limousinen inden for koagulationstestning

Multiplate® Test af trombocytfunktion STA-Compact® Det kendte og pålidelige koagulationsinstrument Start 4® Clottest - laboratoriekvalitet, nemt og enkelt

STA-Satellite® Mindre, fuldautomatisk koagulationsinstrument

Triolab – din totalleverandør...

Triolab A S • Vallensbæk vej 35 • DK-26 05 Brøndby • T lf : 439 6 0 012 • Fa x : 439 6 4312 • w w w.triolab.dk

3blondes1209

Rotem® Tromboelastometri

DSTH’S EFTERÅRSMØDE 2011 24. november • kl. 10.00 – 17.00 • Auditoriet • Forskningens Hus • Aalborg

PROGRAM OG INFORMATION OM INDSENDELSE SF ABSTRACTS Kl. 10-12: Kl. 12-13: Kl. 13-16:

Kl. 16-17:

Foredragskonkurrence Frokost Dissemineret intravaskulær coagulation – Hvor står vi nu?

Nye antikoagulatia – gennemgang og sammenligning af de nye Xa og IIa hæmmere. Hvad foreslås til hvilke indikationer og hvornår?

Generalforsamling

DSTH opfordrer alle til indsendelse af abstracts til de frie foredrag. Abstractet må max fylde 1 stk. A4 ark, og skal være indenfor emnekredsen “Trombose og hæmostase”. Fremsendes senest den 7. november 2011 til Thomas Decker Christensen på e-mail: tdc@ki.au.dk.

Accept af foredrag vil blive givet den 14. november 2011.

De enkelte foredrag skal være af 10 min. varighed med efterfølgende 5 min. til diskussion.

Med venlig hilsen Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

S RACT ABST S SENEST E !

SEND FREM OVEMBER 7. N

DELTAGELSE ER GRATIS! Tilmed dig nu på DSTH’s hjemmeside: www.dsth.dk

Paroksystisk Nokturn Hæmoglobinuri (PNH) Af: Eirik Tjønnfjord, klinisk assistent/ph.d.-studerende, Hæmatologisk klinik Rigshospitalet

 Paroksystisk nokturn hæmoglobinuri (PNH) er en sjælden, erhvervet hæmolytisk anæmi. Sygdommen kan udvikle sig uden forudgående knoglemarvspåvirkning, primær PNH, eller i forbindelse med anden knoglemarvssygdom som f.eks. aplastisk anæmi, sekundær PNH1, Sygdommen diagnosticeres i alle aldre, men medianalderen er i 30'erne.

En nylig opgørelse har vist, at 23 patienter i Danmark har denne livsforkortende sygdom2. Sygdommen er oftest progressiv, 10-20% går dog i spontan remission42. Sygdommen har indflydelse på livskvaliteten, men også mortaliteten er markant øget i forhold til baggrundsbefolkningen.

5 års mortaliteten er estimeret til 35%, og tromboemboliske (TE) episoder er ansvarlige for 40-67%.

Figur 1

Viser overlevelse for PNH patienter sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Resultaterne er inden eculizumab kom på markedet og der er kun symptomatisk behandling [25].

 Hæmolyse foregår konstant, også hos raske individer, men ved PNH er der eksessiv hæmolyse på grund af mangel på beskyttende overflade-proteiner på nogle eller alle erytrocytter. Hæmolysen ved PNH sker kontinuerlig, uanset om patienten føler sig ok, eller der er en paroksysme, f.eks under stress eller infektion32-35. Hæmolyse bliver ofte

kvantificeret ved hjælp af LDH (lactat dehydrogenase). Eleverede niveauer af LDH indicerer øget hæmolyse32. Det er denne hæmolyse der er hovedårsagen til morbiditeten og mortaliteten ved PNH.  Allogen knoglemarvstransplantation er den eneste kurative behandling, men det monoklonale antistof eculizumab (Soliris) har vist sig effekivt ved at reducere hæmolysen og dermed reducere behovet for transfusioner, øge livskvaliteten og ikke mindst reducere risikoen for TE episoder3.

PATOFYSIOLOGI VED PNH  PNH er den eneste hæmolytiske anæmi der skyldes en erhvervet intrinsic defekt i celle membranen. Mangel på glycosylphosphatidylinositol medfører mangel på beskyttende proteiner på cellenes overflade4.

Alle celler har på overfladen proteiner, der er ansvarlige for en række forskellige celle-funktioner. Disse proteiner er fæstet til membranen på flere ulige måder, og PNH skyldes en erhveret defekt i en af disse mekanismer5.

En erhvervet somatisk mutation i fosfatidylinositolglykan klasse A-genet (PIG-A genet) på X-kromosomet i hæmatopoetiske stamceller er tilgrundliggende sygdomsårsag ved PNH6-9. PIG-A genet koder for en glucosyl transferase, som er afgørende for syntesen af det såkaldte glucosylphosphatidylinositol anker (GPI-anker). Dette anker er ansvarlig for bindingen af en række proteiner til hæmopoietiske cellers overflade og adskiller sig dermed fra den sædvanlige proteinbindingsmekanisme til celleoverflader, hvor proteinerne er bundet via et transmembrant lipofilt domæne af proteinet. Antallet af GPI-bundne proteiner (GPI-AP) er betydelig (mere end 20 proteiner), og blandt disse er de to komplement regulerende proteiner CD55 (decay-accelerating factor, DAF) og CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL), som beskytter hæmatopoetiske celler, især erytrocytterne, mod destruktion af komplement aktiveret via den alternative komplement aktiveringsvej1,a. CD55 destabiliserer C3-konvertasen, og CD59 hæmmer dannelsen af det ter-

Komplement systemet er en del af det inate immunsystem. En antigen-nonspecifict forsvars mekanisme, der aktiveres hurtig efter udsættelse for et antigen. Det er del af det immunsystem man er født med og det initiale respons for elimination af mikrober og forsvar mod infektion. Det findes 3 komplement kaskader, der samlet udgør komplementsystemet; Denklassiske aktiveringsvej, lectin aktiveringsvejen og den alternative aktiveringsvej. De adskiller sig i måden de aktiveres på og hvordan de producerer et nøgleenzym kaldet C3 convertase.

a

side 16

Paroksystisk nokturn hæmoglobinuri (PNH) er en sjælden, erhvervet hæmolytisk anæmi ...

minale membran attack-kompleks (MAC). Mangel på netop disse to faktorer medfører en stærkt øget følsomhed for komplementaktivering i blodet og er af afgørende betydning for patogenesen ved PNH. Den alternative komplementaktiveringsvej aktiveres konstant ved proteolyse under dannelse af C3- og C5 convertaser. CD55 og specielt CD59 yder cellerne beskyttelse mod den konstante dannelse af C3, C5 og MAC, som finder sted på grund af den kontinuerlige aktivering af den alternative komplement aktiveringsvej.

Figur 2

Figur 3

LDH-værdier under eculizumab behandling. LDH-koncentrationen afspejler hæmolysegraden.

Resultaterne stammer fra Shepard og Triumph studierne og bringes med tilladelse fra [26].

 Det frie hæmoglobin korrelerer tæt med både LDH-koncentrationen (der måske kan bruges som en markør), samt med NO-forbruget der er kan være øget op til 15 gange4.

Patofysiologien bag den øgede risiko for TE er ikke fuldt ud klarlagt, men menes i første række at skyldes den intravaskulære hæmolyse, der giver en øget mængde frit hæmoglobin i blodet. Det frie hæmoglobin medfører aktivering af endotelet i blodkarrene og øger aktiviteten af trombocytterne. Trombocytaktiveringen øges endvidere af ADP frigjort fra lyserede erytrocytter og af det lave NO-niveau5.

 Det er således manglen på CD59 og CD55 på PNH klonens erytrocytter som gør dem modtagelige for komplementmedieret destruktion og dermed intravaskulær hæmolyse10.  Når erytrocytterne ødelægges, frigives indholdet til blodet, hvor især det frie hæmoglobin ophober sig, og skaber problemer, inkluderende kronisk nyre skade og alvorlige tromboser, der kan afficere vigtige organer som lever, hjerne, hjerte og lunger32. Hæmolysen påvirker også, hvordan patienterne føler sig, og mange rapporterer at frekvensen og alvorligheden af symptomerne påvirker livskvaliteten i alvorlig grad. Derfor er et af de vigtigste mål ved behandlingen af PNH at reducere eller hindre den øgede hæmolyse.

 Vi ved, at frit hæmoglobin i plasma er en kraftig scavenger af endotelcelle produceret NO, som er en stærk regulator af de glatte muskelceller, og i sig selv fører til kardilatation, og hæmning af trombocytaggregationen. Netop denne muskelcelledysfunktion, som opstår i NO-depleteret blod er stærkt medvirkende til en række af de symptomer, som karakteriserer PNH – eksempelvis oesofagusspasmer, erektil dysfunktion, nyreinsufficiens, abdominalsmerter og pulmonal hypertension. Det reducerede NO i blodet og den deraf følgende øgede trombocytaggregation er en medvirkende faktor til den stærkt øgede trombosetendens, der ses ved PNH4. Reduceret ekspression af GPI-AP-bundet urokinase plasminogen aktivator receptor (u-PAR) på granulocytterne hos PNH patienter bidrager muligvis også til den øgede trombosetendens15-17.

side 17

Ud over det frie hæmoglobin spiller også komplement-systemet en central rolle i aktiveringen af både trombocytterne, samt neutrofilocytter og monocytter. Trombocytterne bliver aktiveret, så de aggregerer, mens aktiveringen af neutrofilocytterne og monocytterne medfører blotlæggelse af fosfolipider og TF, hvilket kan føre til dannelse af trombin. Samlet øger dette risikoen markant for udvikling af tromber16-17.  PNH er nært koblet til aplastisk anæmi og hypoplastisk knoglemarv. Det antages i dag, at en hypocellulær/ insufficient knoglemarvsfunktion (også når den ikke kan morfologisk erkendes) er en forudsætning for den klonale ekspansion af PIG-A muterede hæmopoietiske stamceller9. Forløbsformer med tilsyneladende klassisk PNH, som ender i aplastisk anæmi (evt. med dysplastiske forandringer) og aplastisk anæmi, som udvikler PNH fænotype er velkendte11. En del patienter med tilsyneladende aplastisk anæmi har undertiden en beskeden klinisk ikke-betydende PNH klon. Denne dominans af PIG-A gen muterede stamceller over ikke-muterede stamceller og den nære relation mellem PNH og aplastisk anæmi er endnu ikke afklaret.

En hypotese er, at PIG-A gen mutationer ikke er en sjældenhed hos normale. Dette er faktisk påvist12-13, men det kræver en immunmedieret suppression af knoglemarven, for at PNH fænotypen bliver manifest, muligvis fordi det immunologiske angreb ”sparer” PNH celler. En anden hypotese er, at ekspansionen er resultatet af en sekundær mutation ud over PIG-A gen mutationen. Et kandidatgen er HMGA2, hvor der er påvist mutationer. Genet koder for en transkriptionsfaktor, som er dysreguleret ved en række benigne mesenkymale tumorer14.

DIAGNOSE AF PNH  Diagnosen af PNH er alene baseret på flowcytometri, hvor påvisning af mangel på GPI-AP på modne myeloide cellers overflade er diagnostisk.

Figur 4

Variabel GPI-bundet CD59 hos 4 PNH partienters granulocytter. Type I er normal antigen (Ag) ekspression, type II er intermediær Ag ekspression mens type III er manglende Ag ekspression.

 Erytrocytter undersøges med reagenser mod CD59 og CD55, mens reagenser mod glycophorin A bruges som positiv kontrol og gating. Ved undersøgelsen skal der være opmærksomhed på evt nylig transfusion, da dette kan forstyrre tolkningen af fordelingen af PNH I, -II og -III celler.

Neutrofile granulocytter bruges diagnostisk, samt til kvantitering af klon-størrelsen. Der anvendes minimum to af følgende reagenser; FLAER, anti-CD24 og anti-CD16. Der anvendes derudover CD45 eller CD15 til liniespecifik gating. Derudover kan der undersøges for monocytter ved FLAER i kombination med CD14. Monocytter kan bruges til diagnostik, men pga få celler er sensitiviteten for lav på små kloner.

 Der anbefales at bruge perifert blod til analysen, da GPIAP's ekspressivitet er afhængig af cellernes differentieringsgrad. Prøvematerialet skal være EDTA blod, og flowcytometri skal gennemføres hurtigst muligt, og senest 48 timer efter blodprøvetagning. Prøven opbevares ved 4°C, så snart den er modtaget.

Der anbefales at man tester for minimum 2 GP-AP for at undgå fejlfortolkning af resultaterne (kongenitte defekter forekommer) og minimere tekniske problemer ...

 Der anbefales at man tester for minimum 2 GP-AP for at undgå fejlfortolkning af resultaterne (kongenitte defekter forekommer) og minimere tekniske problemer.

Man tester i reglen mindst to celletyper, optimalt granulocytter og erytrocytter. Granulocytterne er bedst egnede til at bestemme størrelsen af PNH-klonen, mens erytrocytterne bruges til at vurdere fordelingen af celler med normal GPI-AP (PNH I celler), partiel GPI-AP mangel (PNH II celler) og total GPI-AP mangel (PNH III celler).

 Der er endnu ikke konsensus om, hvilke patienter der bør screenes for PNH, men pga den tætte relation til aplastisk anæmi og knoglemarvsinsufficiens anbefales det at teste patienter med aplastisk anæmi og enkelte former for MDS. Derudover anbefales det at undersøge patienter med en uforklaret trombose, især ved usædvanlig lokalisation og debut.

side 18

Figur 5

hæmosiderin, som skader nyrene og fører til kronisk nyresvigt, der dog kun undtagelsesvis bliver dialysekrævende5.

En mindre andel af patienterne har abdominal-smerter, dysfagi, odynofagi, og for mange mænd erectil dysfunktion. Disse symptomer kommer især under anfald, hvor hæmolysen er accelereret5.  Det antages at symptomer som esofagale spasmer, erektil dysfunktion og abdominal smerter skyldes mangel på cirkulerende NO, som er nødvendig for at muskelcellerne kan slappe af. Denne teorien støttes af, at symptomerne bedres ved behandling med nitrater eller sildenafil (Viagra), som bedrer effekten af NO i muskelcellene5. Mange patienter med PNH udvikler pulmonal hypertension på grund af kronisk NO mangel23. Dette øger belastningen på hjertet og kan i værste fald forårsage hjertestop4.

 Når diagnosen er stillet anbefales det, at der laves en kvantitativ vurdering af PNH klonens størrelse en gang årligt mhp tegn på evt spontan remission eller pludselige ændringer i tilstanden. Typisk bruges FLAER på granulocytter.  Supplerende til flowcytometri anbefales der knoglemarvsundersøgelse ved debut. Herved kan man vurdere plasigrad og eventuelle dysplastiske forandringer ved cytogenetisk undersøgelse.

KLASSIFIKATION  PNH klassificers operationelt på en måde, der tillader sammenligning af patienter, centre og afdelinger imellem8.

Det er en klassifikation der tager udgangspunkt i, hvilken kontekst sygdommen er diagnosticeret5. Der er 3 grupper fordelt mellem a) klassisk PNH, b) PNH som led i en anden knoglemarvssygdom (f.eks. PNH/aplastisk anæmi eller PNH/MDS) og c) subklinisk PNH (PNH-sc) som led i en anden knoglemarvssygdom (f.eks. PNH-sc/aplastisk anæmi). I sidstnævnte tilfælde er der fundet en PNH klon ved flowcytometri uden tegn på hæmolyse. Denne inddeling har også en vis terapeutisk implikation, idet først og fremmest patienter med klassisk PNH kan forvente effekt af behandling med eculizumab.

SYMPTOMER  De fleste patienter med PNH har en kontinuerlig intravaskulær hæmolyse, der medfører en større eller mindre grad af anæmi. Typiske symptomer på anæmi er træthed, åndenød og palpitationer. Til trods for navnet er der kun under 1/3 der har rød morgenurin, men ved laboratorieundersøgelser af urinen vil man hos de flæste finde nedbrydningsprodukter fra erytrocytterne i form af hæmoglobin og

TROMBOSER ER HYPPIG ÅRSAG TIL MORBIDITET OG MORTALITET  Tromboser er en markør for mortaliteten i PNH46. 40% af patienter med PNH får TE, og TE står for 40-67% af dødsfaldene. Den mediane tid til første TE er ca. 2 år, og denne TE kan være fatal. Efter den første TE er mortalitetsrisikoen øget med 5-10 gange19.

Det antages at symptomer som esofagale spasmer, erektil dysfunktion og abdominal smerter skyldes mangel på cirkulerende NO, som er nødvendig for at muskelcellerne kan slappe af ...

 Dyb venøs trombose (DVT) og lunge emboli (LE) er hyppigst, ca 40%, men der er en påfaldendehøj hyppighed af intraabdominale tromboser, ca 35%. De arterielle tromboser udgør ca 25% af tilfældene25-26. Derudover ses tromboser i mere usædvanlige steder som i de hepatiske vener (Budd-Chiari syndrom), v. portae, superiore eller inferiore mesenteriske vener, hudvener og cerebrale vener (sinustrombose). Arterielle tromboser ses også hyppigere hos PNH patienter end i baggrundsbefolkningen2.

De nævnte hyppigheder af TE er baseret på verifikation af symptomgivende TE. Tromboserne er hovedårsagen til morbiditeten og mortaliteten hos PNH patienter.

side 19

 Et studie har vist at 50-60% af PNH-patienter har haft en udiagnosticeret TE, verificeret ved MRI27. 50% af disse patienter var i primær antikoagulant profylakse med warfarin og havde fået diagnosticeret PNH indenfor de sidste 2 år i gennemsnit. Det er vist, at PNH patienter har en øget protrombotisk aktivitet og en signifikant tromboselignende aktivitet, selvom de ikke har udviklet verificerede tromboser endnu. Denne aktiviteten modereres noget ved at give primær profylakse, men er stadig forhøjet28.

Der er også en stærkt øget risiko for nye tilfælde af TE trods antikoagulationsbehandling hos PNH patienterne, med en TE rate på 11,54 tilfælde per 100 patientår26.

De fleste studier har vist, at risikoen for TE afhænger af (granulocyt) klon-størrelsen ...

 Der er nu introduceret en ny behandling med recombinant humaniseret monoklonalt IgG2/4-antistof eculizumab.

Stoffet er meget kostbart (i Danmark ca. 2,5 mill. DKr om året per patient).  I 2007 blev Eculizumab godkendt til behandling af PNH (af både EMEA og FDA), efter at flere studier havde vist en rigtig god effekt på både LDH22, frit hæmoglobin og NOforbrug23.

Eculizumab binder specifikt til den terminale del af komplementsystemet, fraktion 5, således at spaltningen af C5a til C5b hæmmes. Dermed blokeres dannelsen af MAC (membrane attack complex), som er den terminale effektor-mekanismen bag intravaskulær hæmolyse ved PNH. I tillæg hindrer eculizumab frigivelsen af pro-inflammatoriske mediatorer, der ellers opstår efter C5a spaltning.  Blokaden af komplement-kaskaden på niveau C5 påvirker ikke de tidligere komplement komponenter, og dermed bevares pivotale funktioner, som kræves for udryddelse af de fleste immunkomplekser og mikroorgannismer44.

Figur 6

 De fleste studier har vist, at risikoen for TE afhænger af (granulocyt) klon-størrelsenb. Et studie fra 2010 viste dog at TE optrådte uafhængig af klon-størrelsen. Klonstørrelsen var 52% hos patienter med TE og 50% hos patienter uden TE36.

Samme studie fandt, at de kliniske parametre med størst prædiktiv værdi for TE var abdominal smerter (OR 3,6), bryst smerter (OR 2,6), dyspnø (OR 2,4) og hæmogloburinuri (OR 2,1)36.

BEHANDLING VED PNH  Den eneste kurative behandling af PNH er allogen knoglemarvstransplantation. Den betydelige morbiditet og mortalitet ved allogen knoglemarvstransplantation, kombineret med at 10-20% af patienterne efter en årrække bliver spontant raske, har afholdt mange fra denne behandlingsmodalitet19-20. Ellers har behandlingen været symptomatisk med transfusion som den vigtigste terapi, mens folinsyre, jern, kalk, D-vitamin og prednisolon er andre midler der også har været benyttet.  Primær tromboseprofylakse til PNH patienter er et omdiskuteret emne, og der er endnu ikke fælles retningslinier på dette området, men primær tromboseprofylakse bør overvejes ved a) granulocyt klon-størrelse ›50%, b) trombocyttal ›100x109/l og c) ingen kontraindikationer mod antikoagulationsbehandling21.

Komplent kaskaden med eculizumab´s blokade af C5. Eculizumab blokkerer kløvningen af C5 til C5a og C5b, mens alle tidligere trin i komplement kaskaden er bevaret [44].

 Der er dog set øget risiko for infektion med Neisseria meningitiidis, og man skal derfor vaccinere mod Neisseria meningitidis 2 uger inden opstart med lægemidlet, samt revaccinere efter de gældende retningslinier. Der er også øget infektionsrisiko for især kapselbærende bakterier, og forsigtighed bør derfor udvises hos patienter med aktiv systemisk infektion45.

b En PNH klon opstår efter en mutation i PIG-A genet i en HSC43 (Hæmopoetisk stam-celle), og alle cellerne deriveret fra denne indeholder samme mutation og er således syge. Granulocytter bliver ofte refereret til som PNH klonen da granulocytomsætningen er rimelig stabil og levetiden ikke er reduceret42, i modsætning til erytrocytterne der hæmolyserer og dermed ofte ikke viser det reelle billedet af klonens størrelse.

side 20

Figur 7

 Eculizumab er vist at have en dramatisk effekt på TE, med en reduktion på op til 92% efter start på behandlingen24,37.

KONKLUSION  PNH er forbundet med høj tromboserisiko, især patienter med en klonstørrelse ›50%.

Her findes primær profylakse med antikoagulantia indiceret (store PNH granulocyte kloner er fundet at være predicative for venøse tromboser, selvom den eksagte cut-off mhp klone-størrelsen ikke er fastslået endnu), og er fundet at forebygge tromboser, med en acceptabel risiko for bivirkninger21. TE forekommer dog trods adekvat primær profylakse.  Eneste kurative behandling er allogen knoglemarvs transplantation, men det monoklonale antistof eculizumab har dokumenteret en reduktion i LDH (100% respons rate i kliniske kontroller), 92% reduktion i TE, signifikant reduktion i abdominal smerter og bedring i åndenød, dysfagi, fatigue og hæmatogloburinuri. Der ses også en 4 gange bedring i kronisk nyre sygdom i forhold til placebo og en 50% reduction i pulmonal hypertension24,26 o og 29-31.

Figur 9

 Eculizumab reducerer også flere markører for hæmostatisk aktivitet og inflammation, som D-dimer, TAT, IL-6 og LDH38, der igen har en invers korrelation til bedring af trombocytopeni39,40. Dette er vigtigt da patienter med trompocytopeni har en øget risiko for TE. Trombocytopeni er ofte til stede ved PNH, da der er øget trombocyt-forbrug hos disse patienter, blandt andet på grund af trombin generation39,40.

Efter opstart med eculizumab øges trombocyttallet signifikant uanset om patienten tidligere har haft TE eller ej40.

Eculizumab har sidst, men ikke mindst en dramatisk effekt på patienternes mortalitet, der synes at blive af samme størrelsesorden som baggrundsbefolkningens41.

Viser den dramatiske effekten eculizumab har på overlevelsen. Studiet inkluderer patienter fulgt i op til 8 år [41].

Figur 8

Sammenligning af overlevelsen før (se figur1) og efter eculizumab. Med tilladelse fra [41].

 Det ser ud til, at man med eculizumab kan normalisere overlevelsen hos patienter med PNH. Eculizumab er dog et meget dyrt lægemiddel og det er derfor vigtig at der udarbejdes nationale og internationale retningslinier for, hvem der skal have behandling og hvornår behandling skal initieres. Til trods for at eculizumab først blev registreret til brug ved PNH i 2007 har de første patienterne været i behandling med lægemidlet i mange år, og dersom man tager de relevante forhåndsregler med vaccination mod Neisseria meningitidis, er der intet der tyder på betydende infektionsproblemer eller at patienterne udvikler resistens mod lægemidlet. Der anbefales dog, at der foretages opfølgende studier, da behandlingen ser ud til at være livsvarig.

OBS: Referencelisten kan fås ved henvendelse til forfatter Eirik Tjonnfjord på mail: eirik_tjo@hotmail.com

side 21

Cand.scient.san?

– Den sundhedsfaglige kandidatuddannelse Af: Mai Stenulm Therkelsen, Helen Nordahl Madsen og Peter Rubak Klinisk Biokemisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital Skejby (peterrubak@gmail.com)

Der uddannes flere og flere med den forholdsvis nye titel

cand.scient.san., som de første kandidater erhvervede i år 2000. Hvad der gemmer sig bag kandidatgraden er dog fortsat et mysterium for mange. Det er vi tre uddannede cand.scient.san.’er, der hermed gerne vil råde bod på, ved at fortælle hvad kandidatuddannelsen går ud på, hvad den kan bruges til, og hvilke oplevelser vi har haft med den.

Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet

ved Aarhus Universitet har siden 1997 tilbudt en akademisk overbygning til studerende, der har afsluttet en mellemlang videregående sundhedsuddannelse. Hovedparten af de studerende har indtil videre haft en baggrund som sygeplejersker, fysioterapeuter, bioanalytikere og ergoterapeuter.

Uddannelsens vigtigste formål er at give de studerende redskaber, således de på et videnskabeligt grundlag kan varetage egne og andres udviklings-, forsknings-, evaluerings- og undervisningsopgaver både i den private og offentlige sektor.

Blandt de færdige kandidater fortsætter 25-30 % med en ph.d-uddannelse. Godt 25% bliver ansat som undervisere og bidrager til at opkvalificere undervisningsniveauet på de mange grunduddannelser inden for sundhedsvæsenet. Den sidste halvdel arbejder med projekt-, udviklings- kommunikations- og evalueringsopgaver i offentligt eller privat regi ...

Som en integreret del af studiet gennemgår de studeren-

de et halvt års suppleringsuddannelse forud for 1. semester af kandidaten, og bliver derved opkvalificeret til et akademisk bachelorniveau. Selve kandidatuddannelsen varer 2 år. Det første år lægges der stor vægt på forskningsmetodologiske fag, som klinisk epidemiologi og biostatistik samt klinisk sundhedsfaglige fag, såsom intern medicin og smertelære. Det tredje semester fokuserer på et medicinsk teknologivurderings projekt (MTV), som skal give de studerende indsigt til at vurdere medicinsk teknologi på et alsidigt, systematisk og veldokumenteret grundlag.

side 22

Her undervises især i kvalitetssikring, sundhedsøkonomi og organisation. Det afsluttende semester er dedikeret til et speciale, hvor de studerende udvikler evnen til selvstændigt at kunne identificere, afgrænse og undersøge en sundhedsfaglig problemstilling.

I det følgende vil vi præsentere de oplevelser vi har haft,

når man som uddannet bioanalytiker vælger at gå videre med en cand.scient.san.

3 gange cand.scient.san. Peter Rubak, Helen Nordhal Madsen og Mai Stenulm Therkelsen

Mai Stenulm Therkelsen: Gennem min uddannelse til bioanalytiker fik jeg skærpet min interesse for sundhedsvidenskab. Jeg blev motiveret af at bidrage til udviklingen indenfor sundhedsfaget, og ønskede mig mere viden om forskning og at kunne arbejde med udvikling og innovation i et større perspektiv. Jeg så uddannelsen til cand.scient.san. som en stor mulighed for at opnå dette og startede på studiet i 2007.

Under specialet anvendte jeg mine nyerhvervede forskningsmetodologiske kompetencer i praksis ...

I

min studietid fik jeg ny viden om planlægning, udførelse og vurdering af laboratoriemedicinske undersøgelser og analyser ud fra forskellige videnskabelige tilgange.

Desuden har jeg lært, at et godt samarbejde imellem faggrupper er vigtigt for at opnå succes og gode resultater. I mit speciale undersøgte jeg, om man kunne monitorere hæmostasen hos hæmofili patienter med udgangspunkt i ROtating TrombElastoMetri(ROTEM®) standard assays.

Under specialet anvendte jeg mine nyerhvervede forskningsmetodologiske kompetencer i praksis. Navnlig data-

analysen gav mig et stort udbytte, og dertil har jeg fået erfaring i videnskabelig skriftlig formidling og i projektarbejde på akademisk niveau.

Mine arbejdsopgaver indebærer planlægning og medvirken i projekter primært indenfor koagulation, samt vejlednings- og undervisningsopgaver i laboratoriemetodologiske emner.

Som færdiguddannet cand.scient.san. er jeg begyndt som forsknings- og projektbioanalytiker ved Klinisk Biokemisk Afdeling, AUH, Skejby. Mine arbejdsopgaver indebærer planlægning og medvirken i projekter primært indenfor koagulation, samt vejlednings- og undervisningsopgaver i laboratoriemetodologiske emner. Herudover har jeg ansvaret for udviklingsopgaver og for forskningslaboratoriet på afdelingen.

Det at kunne arbejde indenfor forskning er en stor drøm, som er gået i opfyldelse, og jeg ser frem til løbende at videreudvikle mine personlige og faglige kompetencer, samt at bidrage til udviklingen inden for sundhedsfaget. » Fortsætter på side 18

side 23

Helen Nordahl Madsen: I sommeren 2009 blev jeg sundhedsfaglig kandidat, og var siden forskningsassistent og nu ph.d.-studerende. Mit ph.d.-projekt omhandler sammenhængen mellem polycystisk ovariesyndrom (PCOS) og Anti-Müllersk Hormon; et basalforskningsprojekt hvor jeg dyrker vævskulturer og måler genekspression og cellesignalering. Både mit kandidatspeciale og ph.d.-projekt udgår fra samme afdeling, hvor jeg tidligere arbejdede som bioanalytiker. Den praktiske erfaring fra min tid som bioanalytiker gør jeg stadig nytte af, men jeg bruger hovedsageligt tekniske metoder, som jeg er tillært under kandidatuddannelsen. Jeg laver også mindre projekter, hvor jeg mest bruger statistiske metoder. Da jeg i 2007 valgte at tage kandidatoverbygningen, var det udelukkende på mit eget initiativ, og ikke fordi jeg allerede var involveret i andres forskningsprojekter. Jeg havde ganske simpelt lyst til at lave forskning, både fordi det er spændende at finde frem til resultaterne og dermed få besvaret sine hypoteser, men også fordi jeg kan lide selve arbejdsprocessen i projekterne.

Peter Rubak: Jeg

blev færdig som bioanalytiker i 2000 og arbejdede efterfølgende ved Center for Hæmofili og Trombose på AUH Skejby i 5 år. Her blev min interesse for forskning indenfor sundhedsvidenskab grundlagt og jeg besluttede at læse videre. I 2005 startede jeg på den Sundhedsfaglige Kandidatuddannelse, da jeg ønskede at kunne bruge min baggrundsviden og samtidig udvide mine kompetencer indenfor både metoder og det praktiske arbejde omkring at stable et forskningsprojekt på benene og føre det til ende.

Selve

studiet har givet mig indblik i fordelene ved tværfagligt samarbejde. En stor del af uddannelsen er baseret på samarbejde i mindre grupper, hvor vores forskellige tilgange til problemstillingen, var af stor værdi for udbyttet. Under uddannelsen har jeg fået en masse redskaber til at udføre forskningsarbejde. Jeg har især brugt fag som projektplanlægning, biostatistik og epidemiologi til at designe, udføre og efterfølgende evaluere de forskningsprojekter, som jeg har været med i. Fag som ”medicinsk engelsk” har givet mig en god ballast til efterfølgende at skrive specialet og formidle abstracts, posters og artikler på akademisk plan. I mit speciale undersøgte jeg om de-

side 24

Læs mere om den sundhedsfaglige kandidatuddannelse på: http://studieordning.au.dk/ studieordningHTML/198_0302-2011_Sundhedsfaglig% 20kandidatuddannelse.html

fekter i koagulationssystemet kunne forårsage at nogle børn bliver født med Cerebral Parese. En multiplex analyse til flowcytometri på PKU blodspots blev udviklet under et ophold ved Center for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA og senere brugt på PKU-spots fra Statens Serum Institut. Med specialet lærte jeg at stå på egne ben, bruge det jeg havde lært og tage selvstændige beslutninger.

Efter kandidaten startede jeg i et vikariat som almindelig bioanalytiker på Skejby. Inden jeg vidste af det, var jeg dog i gang med at skrive en ph.d. protokol og søge fondsmidler. Projektet handler primært om udviklingen af en flowcytometrisk målemetode. Metoden skal bruges til at undersøge, hvorfor nogle patienter får blodpropper på trods af Aspirin behandling. Det at kunne dyrke min interesse for forskning, bruge min baggrund som bioanalytiker og samtidig bygge videre på mine videnskabelige kompetencer, er grunden til, at jeg tog cand.scient.san. uddannelsen.

Færdige cand.scient.san.'ers grunduddannelse Grunduddannelse

Antal i %

Sygeplejerske

42

Fysioterapeut

20

Bioanalytiker

15

Ergoterapeut

9

Jordemoder

4

Andre (hver med under 2%)

10

Ialt

100

Lad ikke lungeemboli blive en brat ende for dine patienter med cancer

Langtidsbehandling med LMH* af DVT patienter med aktiv cancer kan anbefales, men kun dalteparin har LĂŚgemiddelstyrelsens godkendelse 1 Ref. 1: Rationel Farmakoterapi nr. 1. Jan. 2009 *LMH: LavmolekylĂŚr heparin

Bestyrelse, udvalg ...

Bestyrelse

Udvalg

Formand:

PR/Sponsorudvalg

Anna-Marie Bloch Münster Klinisk Biokemisk Afdeling Aalborg Sygehus Hobrovej 18-22 9100 Aalborg Tlf.: 99323168 E-mail: a.munster@rn.dk

Næstformand: Jakob Stensballe Transfusionsmedicinsk Enhed, Blodbanken & Anæstesi og Operationsklinik, HOC Rigshospitalet Blegdamsvej 9 2100 København Ø Tlf.: 27538687 E-mail: jakob.stensballe@rh.regionh.dk

Sekretær: Anita Sylvest Andersen Gynækologisk Obstetrisk, Enhed G0111 Hillerød Hospital Helsevej 2 3400 Hillerød Tlf.: 48296828 E-mail: asan@noh.regionh.dk

Birgitte Klindt Poulsen Anita Sylvest Andersen Thomas Decker Kristensen

Juridisk udvalg Birgitte Klindt Poulsen Ole Thorlacius-Ussing

Møde- og kursusudvalg Thomas Decker Kristensen Ole Thorlacius-Ussing Nikolaj Eldrup

Redaktionen for DSTHForum Steen E. Husted Anna-Marie Bloch Münster Thomas Decker Christensen Ole Halfdan Larsen

Hjemmeside og nyhedsbreve Nikolaj Eldrup

Kasserer: Birgitte Klindt Gudrunsvej 15 8680 Ry Tlf.: 89421700 E-mail: bkz@farm.au.dk

Øvrige: Ole Thorlacius-Ussing Kirurgisk Gastroenterologisk Afdeling Aalborg Sygehus Hobrovej 18-22 9100 Aalborg Tlf.: 99322525 E-mail: otu@rn.dk Thomas Decker Christensen Hjerte-Lunge-Karkirurgisk Afdeling T Århus Universitetshospital, Skejby Brendstrupgaardsvej 100 8200 Århus N Tlf.: 89495479 eller 89495566 - kode 5409 E-mail: tdc@ki.au.dk

Indlæg til bladet Alle indlæg fremsendes til: Steen Elkjær Husted Ledende overlæge, dr. med.

Medicinsk Afdeling Hospitalsenhed Vest Gl. Landevej 61, 7400 Herning/ Lægårdsvej 12, 7500 Holstebro Mobil: 24299963 E-mail: steehust@rm.dk

Læs mere herom på side 3 ...

Nikolaj Eldrup Hjerte-Lunge-Karkirurgisk Afdeling T Århus Universitetshospital, Skejby Brendstrupgaardsvej 100 8200 Århus N Tlf.: 89495566 Fax: 89496979 E-mail: eldrup@ki.au.dk

Suppleant: Niels-Aage Tøffner-Clausen Hæmatologisk Afdeling L Herlev Sygehus Herlev Ringvej 75 2730 Herlev E-mail: nitocl01@regionh.heh.dk

side 26

4. udgave | 2011

Produktinformationer (annonce side 4)

Ref. 1. Launay­Vacher V et al med Sci monit 2004;10(5) Cr 209­12

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte 12,500 og 25,000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas og ampul) ∆ Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt indtil interventionel behandling kan etableres. ∆ Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Behandling af dyb venetrombose.

Dosering*: Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage af behandlingen gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapiinduceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret.

Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks. total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt maximalt 18.000 anti-Xa/ml dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig.

Maksimal dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage.

Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder ≥ 80 kg og mænd ≥ 70 kg) 2 gange daglig. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtidshæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion as 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttidshæmodialyse (< 4 timer): Som langtidshæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Den totale behandlingsperiode med Fragmin bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører.

Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni.

Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraksial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er dekompression nødvendig. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og blodpladedefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv eller diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling med Fragmin startes.

Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos børn, patienter med nyresvigt, undervægtige eller sygeligt overvægtige patienter, gravide eller patienter med risiko for blødning eller retrombose. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Funktionel anti-Xa-metode anbefales til laboratoriemonitorering. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Der er begrænset erfaring med sikkerhed og effekt hos børn. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome” hos præmature.

Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen, så som acetylsalicylsyre, NSAID, vitamin K-antagonister og Dextran kan forstærke den antikoagulerende virkning. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Trombolytika. Graviditet og amning*: Risiko for fosterskade er lille, men bør kun anvendes til gravide på tvingende indikation. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: alopeci, blødninger (især ved høje doser), forhøjelse af ASAT og ALAT (forbigående), subkutant hæmatom og smerter på injektionsstedet og mild trombocytopeni (type I), som sædvanligvis er reversibel under behandling. Ikke almindelig: trombocytopeni (type II), intrakraniel blødning (i nogen tilfælde fatal), allergiske reaktioner. Meget sjældne: hudnekroser, epiduralt/spinalt hæmatom. Der er også set retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatale) og anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Dalteparinnatriums antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde.

Frag-11-01-03. Jan. 2011

Forkortede produktresuméer, de fuldstændige produktresuméer (10.000 anti-Xa IE/ml 24. april 2007 og 20.000 anti-Xa IE/ml 25. januar 2010) kan rekvireres hos LEO Pharma Nordic. innohep® tinzaparin, injektionsvæske. Indikationer: forebyggelse af dyb tromboflebit og tromboemboliske komplikationer. forebyggelse af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation og hæmodia­ lyse. Behandling af venøs trombose og tromboembolisk sygdom incl. dyb venøs trombose og lungeemboli. Bemærk: innohep® er ikke indiceret til behandling af alvorlig lungeemboli, dvs. til patienter med høj risiko for hæmodynamisk instabilitet. Dosering: Voksne: innohep® 10.000 anti-Xa IE/ ml: Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen 3.500 anti­Xa IE s.c. 2 timer før operationen og derefter 3.500 anti­Xa IE én gang daglig i 7­10 dage. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (fx total hoftealloplastik): På operationsdagen 4.500 anti­Xa IE s.c. 12 timer før operationen og derefter 4.500 anti­Xa IE én gang daglig i 7­10 dage. hæmodialyse (under 4 timers varighed): Bolusinjektion 2.000­2.500 anti­Xa IE ved dialysens start. Hæmodialyse (over 4 timers varighed): Bolusinjektion 2.500 anti­Xa IE ved dialysens start efterfulgt af 750 anti­Xa IE/time som kontinuerlig infusion. Dosistilpasning: Om nødvendig kan bolus øges eller mindskes trinvis. Kontrol af dosis: Bestem melse af plasma anti­Xa aktiviteten kan anvendes ved hæmodialyse. Plasma anti­Xa bør ligge omkring 0,5 anti­Xa 1 time efter indgift. De forskellige lavmolekylære hepariner er ikke nødvendigvis ens. Derfor skal de specifikke doseringer og instruktioner for hvert enkelt produkt følges. Nedsat leverfunktion: Ved udtalt nedsat leverfunktion bør en reduktion af dosis overvejes. innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: Behandling af venøs trombose og tromboembolisk sygdom incl. dyb venøs trombose og lungeemboli: 175 anti­Xa IE/kg legemsvægt s.c. én gang daglig. Peroral antikoagulation bør være påbegyndt på behandlingens 2. dag. 175 anti­Xa IE/kg legemsvægt 1 gang daglig i mindst 6 dage og indtil til strækkelig peroral antikoagulation er igangsat.

De forskellige lavmolekylære hepariner er ikke nødvendigvis ens. Derfor skal de specifikke doseringer og instruktioner for hvert enkelt produkt følges. Børn: Ingen erfaring. Ældre: Nyrefunktion bør estimeres med fx Cockcroft­Gault formlen for at bestemme kreatininclearance. Der er ikke behov for dosisjustering hos ældre patienter med normal nyrefunktion. Nyreinsufficiens: Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med kreatininclearance­niveau ned til 20 ml/min. forsigtighed bør dog udvises ved behandling af patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min). Kontraindikationer: innohep® 10.000 anti-Xa IE/ml og 20.000 anti-Xa IE/ml: Overfølsomhed over for tinzaparin, heparin eller andre innohep® indholdsstoffer. aktuel eller tidligere trombocytopeni (type II) i forbindelse med heparin. Blødningstendens.

Ukontrolleret svær hypertension. Septisk endokarditis. Intra kraniel eller intraokulær blødning eller anden aktiv blødning. hæmoragisk diatese, mangel på koagulationsfaktorer, alvorlig trombocytopeni. Svær nedsat funktion af lever eller bug spytkirtel. aktiv gastroduodenal ulcussygdom. hjerne­, rygmarvs­ eller øjenkirurgi. Lumbalpunktur, spinal­ eller epiduralanæstesi. hæmoragisk apopleksi, cerebral aneurisme. retinopati, blødning i glaslegemet. truende abort. Uræmi med undtagelse af patienter i hæmodialyse. innohep® 10.000 anti-Xa IE/ml og 20.000 anti-Xa IE/ml i hætteglas: kontraindiceret til nyfødte, da de indeholder benzylalkohol. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen: Bør gives med forsigtighed til patienter med lever­ og nyreinsufficiens, ukontrolleret arteriel hypertension, gastrointestinal ulceration, mistanke om malign tumor med blødningstendens, tidligere tilfælde af gastroduodenalt ulcus, nyre­ og/eller urinledersten, samtidig brug af lægemidler, der øger serumkalium­niveauet, perorale antikoagulantia, trombocythæmmere (fx aSa). forsigtighed bør udvises ved behandling af patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min). forsigtighed bør udvises ved behandling af ældre og af ældre patienter med nyreinsufficiens. Nyrefunktion bør måles, og hos patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min), bør monitorering af anti­ Xa overvejes. trombocyttal anbefales før indgift af tinzaparin, på behandlingens 1. dag og derefter regelmæssigt hver 3. eller 4. dag samt ved behandlingens afslutning. må ikke gives som i.m. eller i.v. injektion. På grund af risiko for hæmatom under behandling med innohep® bør i.m. injektion af andre midler undgås. innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: Indeholder natriummetabisulfit, bør derfor ikke benyttes til patienter med astma eller med overfølsomhed over for sulfitter. Interaktioner: Samtidig indgift af lægemidler med virkning på hæmostasen. Interaktion mellem heparin og intravenøs nitroglycerin. Lægemidler, der øger serumkalium­koncentrationen, bør kun indtages samtidig under særlig omhyggelig lægelig overvågning.

Graviditet og amning: Ingen erfaring med brug af LmW­heparin i første trimester. Epiduralanæstesi under fødslen er kontraindiceret. Der findes ingen data vedrørende amning. Bivirkninger: Hyppigt: Blødningskomplikationer, øgning af aminotransferaser, gamma­Gt, LDh og lipase. hæmatom og smerter på injektionsstedet. forhøjet serumkalium­koncentration. Lejlighedsvis: Let forbigående trombocytopeni (type I). Sjældent: hudnekrose. antistof­fremkaldt alvorlig trombocytopeni (type II). Denne alvorlige type trombocytopeni kan ses sammen med arterielle og venøse tromboser /tromboembolismer, trombocyt­ forbrugende koagulopatier, muligvis hudnekroser på injektionsstedet, petecchier, purpura og melaena. anafylaksilignende reaktioner, i sjældne tilfælde anafylaktisk shock, allergiske reaktioner med symptomer som fx kvalme, opkastning, feber, hovedpine, urticaria, pruritus, dyspnø, bronchospasme, hypotension. heparintolerance. Ved heparintolerance og antistof­fremkaldt alvorlig trombocytopeni skal brugen af innohep® straks afbrydes. Patienten skal oplyses om, at han/hun også i fremtiden skal undgå at tage lægemidler, der indeholder hepa rin. forbigående hårtab. alvorlige bivirkninger i form af subdural eller epidural hæmatom, intrakraniel blødning, retroperitoneal blødning, metrorrhagia, angioødem, epidermal nekrolyse, Stevens­Johnsons syndrom og priapisme er rapporteret i sjældne tilfælde. Meget sjældent: hypoaldosteronisme, forbundet med hyperkaliæmi og metabolisk acidose (især hos patienter med nyresvækkelse og diabetes mellitus). innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: NB: På grund af ind holdet af natriummetabisulfit ses overfølsomhedsreaktioner i enkelte tilfælde, især hos patienter, der lider af bronkial astma. Disse reaktioner kan ytre sig ved opkastning, diaré, dyspnø, akut astmaanfald, bevidsthedsforstyrrelse eller shock. Overdosering: Blødning er det vigtigste tegn og symptom på overdosering og tinzaparin kan neutraliseres med protaminsulfat. Pakninger og priser pr. 20. maj 2011: 10.000 anti-Xa IE/ml: 10 htgl. x 2 ml: 1.985,90 kr.

Engangssprøjter m. sikkerhedsanordning: 10 x 0,25 ml: 297,40 kr.; 10 x 0,35 ml: 415,60 kr.; 10 x 0,45 ml: 611,80 kr. 20.000 anti-Xa IE/ml: 10 htgl. x 2 ml: 4.182,80 kr. Engangssprøjter m. sikkerhedsanordning: 6 x 0,5 ml: 777,80 kr., 30 x 0,5 ml: 3.754,40 kr., 6 x 0,7 ml: 1.085,30 kr., 30 x 0,7 ml: 5.182,30 kr., 6 x 0,9 ml: 1.392,80 kr., 30 x 0,9 ml: 6.668,60 kr. Tilskudsberettiget - Udl. B. Dagsaktuelle priser: se www.medicinpriser.dk

Referencer og produktresumé (annonce side 16)

Priser og pakninger ekskl. recepturgebyr (AUP) pr.: 24. januar 2011: Vnr. 001004, Injektionsvæske, engangssprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml, 25 x 0,2 ml, Kr. 720,00.

Vnr. 399733, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 10 x 0,3 ml, Kr. 877,40.

Vnr. 447110, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,4 ml, Kr. 590,75.

Vnr. 447136, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,5 ml, Kr. 734,05.

Vnr. 447151, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,6 ml, Kr. 877,40.

Vnr. 447052, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,72 ml, Kr. 1.049,52.

Vnr. 085423, Injektionsvæske, hætteglas 25.000 anti-Xa IE/ml, 1 x 4 ml, Kr. 1.141,50.

Vnr. 420117, Injektionsvæske, glasampul 10.000 anti-Xa IE/ml, 10 x 1 ml, Kr. 1.163,95.

Vnr. 051083, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml, 10 x 0,2 ml, Kr. 355,35.

Vnr. 051096, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml, 25 x 0,2 ml, Kr. 861,60.

Vnr. 051118, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 25 x 0,2 ml, Kr. 1.705,60.

Vnr. 051107, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 10 x 0,2 ml, Kr. 692,75.

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B. Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til de af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresuméer dateret den 7. juli 2008 og 19. marts 2009. Produktresuméerne kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00.

side 27

DIREKTE TROMBINHÆMNING – et gennembrud i antikoagulationsbehandling www.boehringer-ingelheim.dk

www.touchtoconnect.dk

Pradaxa® (dabigatran-etexilat) · Forkortet produktresumé Indikationer: Primær forebyggelse af venøs tromboemboli hos voksne patienter efter elektiv total hofte- eller knæalloplastik. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for ét eller flere af hjælpestofferne. Svært nedsat nyrefunktion (CrCl <30 ml/min). Aktiv klinisk signifikant blødning. Organskade med risiko for blødning. Spontant eller farmakologisk nedsat hæmostase. Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen. Samtidig behandling med kinidin.

Bivirkninger*: Almindelig (1-10%): Anæmi, nedsat hæmoglobin, næseblod, gastrointestinal blødning, mavesmerter, diarré, dyspepsi, kvalme. Ikke almindelig (0,1-1%): Thrombocytopeni, nedsat hæmatokrit, lægemiddeloverfølsomhed, pruritus, udslæt, intrakraniel blødning, hæmatom, blødning, sårblødning, rektal blødning, blødning fra hæmorider, mavesår, gastrooesophagitis, gastrooesophageal reflukssygdom, opkastning, dysfagi, forhøjet alanin-aminotransferase, forhøjet aminotransferase, abnorm leverfunktion/unormal leverfunktionstest, forhøjede leverenzymer, hyperbilirubinæmi, blødning i huden, hæmartrose, hæmaturi, blodigt sekret, traumatisk blødning, hæmatom efter procedure, blødning efter procedure, postoperativ anæmi, sekretion efter procedure, sårsekret, sårdrænage. Sjældne (mindre end 0,1%) bivirkninger samt bivirkninger med ukendt hyppighed er anført i det fulde produktresumé. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Nedsat leverfunktion: Pradaxa anbefales ikke til patienter med levertal >2 gange øvre normalgrænse. Blødningsrisiko: Patienter, der i forvejen har en øget risiko for blødning f.eks. pga. ledsagende sygdomme, nedsat nyrefunktion eller i behandling med lægemidler, der kan forårsage blødning, bør i behandlingsperioden følges med henblik på evaluering af blødninger. Spinal-, epiduralanæstesi og lumbalpunktur: Den første dosis Pradaxa bør tidligst gives 2 timer efter, at kateteret er fjernet. Interaktioner*: Ved samtidig behandling med Pradaxa og acetylsalicylsyre eller dipyridamol, bør der udvises særlig opmærksomhed. Grundet øget risiko for blødning anbefales det ikke at behandle med de øvrige trombocythæmmere og antikoagulater samtidig med Pradaxa. Der er ikke påvist farmakokinetisk interaktion mellem Pradaxa og NSAID (diclofenac) eller digoxin. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af NSAID med T½>12 timer samt P-glycoprotein hæmmere og -induktorer. Ved samtidig behandling med Amiodaron eller verapamil bør dosis for Pradaxa reduceres til 150mg dagligt. For yderligere information henvises til det fulde produktresume. Overdosering*: Doser ud over det anbefalede medfører forøget blødningsrisiko. Der er ingen antidot. Graviditet og amning*: Pradaxa bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er på tvingende indikation. Amningen skal indstilles, mens der behandles med Pradaxa. Dosering*: 220 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler à 110 mg. Der gives én enkelt kapsel inden for 1-4 timer efter afsluttet operation. Efterfølgende gives 2 kapsler én gang dagligt for knæalloplastikker i 10 dage i alt og hoftealloplastikker 28-35 dage i alt. Behandlingens start udsættes, hvis hæmostase ikke er sikret. Påbegyndes behandlingen senere end operationsdagen, skal dosis fra første behandlingsdag være 2 kapsler én gang dagligt. For information vedrørende dosering i specielle patientpopulationer, overdosering samt skift til og fra parenteral antikoagulation henvises til det fulde produktresumé. Anbefales ikke til patienter under 18 år. Kapslerne skal altid indtages uåbnede. Lægemiddelform: Hårde kapsler. Pakninger og priser (uge 2/2011): 75 mg, hårde kapsler, 10 stk., kr. 256,15; 60 stk., kr. 1448,75; 110 mg, hårde kapsler, 10 stk., kr. 256,15; 60 stk., kr. 1448,75. (Priserne er inkl. recepturgebyr). Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk Udlevering: B. Tilskudsberettiget.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Produktresumeet af 25. oktober 2010 kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant Boehringer Ingelheim Danmark A/S, Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, Medicinsk Information eller via info@cop.boehringer-ingelheim.com