DSTHForum - 3. udgave 2013 by Solomet

03 2013

DSTHFORUM MEDLEMSBLAD Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

DSTH's årsmøde 2013 DSTH's årsmøde blev afholdt 18. april 2013 i Schæffergårdens fine rammer. Det var et godt årsmøde med et spændende fagligt program over temaet: Den blødende patient – diagnostik og behandling Læs mere på side 8

Lægemiddelrekommandation for oral antikoagulation ved non-valvulær atrieflimmer

Influence of MComponent on the procoagulant state in patients with Multiple Myeloma

Referat af tiltrædelDSTH's årsmøde 20 sesforlæsning: afholdes d. 18. apri Blodprop og på Schæffergården blødning – Gentofte. to sider af samme sag Læs mere på side 34

Læs mere på side 14

Læs mere på side 17

Læs mere på side 24

Formandsberetningen:

Ph.d.-kursus:

Notifikationer og datoer:

Kære DSTH'er. Læs formandsberetningen på side 5

Ph.d.-kursus: Hjertekarsygdom og den hæmostatiske balance. Læs mere på side 6

Notifikationer og datoer for kommende begivenheder finder du på side 30

“Jeg kender min værdi” Patienter har stort udbytte af at være en aktiv del af deres AK-behandling Oplysning og involvering af patienter i deres egen behandling er ofte nøglen til succesfuld behandling. Ved at flytte patienter i konventionelt styret AK-behandling til selvstyret AK-behandling, er det muligt at forbedre sikkerhed og livskvalitet1,2,3. Involverede patienter har større chance for at være compliante, har længere tid i terapeutisk niveau (TTR) og potentielt færre komplikationer4. Måles INR ugentligt i stedet for månedligt øges TTR fra 50 % til 85 %5 og en høj TTR medfører færre utilsigtede hændelser2. Metaanalyser har desuden vist, at selvstyret AK-behandling nedsætter antallet af tromboemboliske hændelser5,6,3 uden at øge risikoen for alvorlige blødninger3 sammenlignet med konventionel AK-monitorering. 1 Levi M et al (2009). Sem Thromb Hem 35:527-542. 2 Wan JY et al (2008). Circulation 1:87-91. 3 Bloomfield HE et al (2011). Ann Int Med 154:472-482. 4 Barcellona D et al (2002). Haematologica 87:1081-1086. 5 Henegan C et al (2006). Lancet 367:404-411. 6 Henegan C et al (2012). Lancet 379:322-334.

side

Kære læsere ... DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTH's interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

DSTHForum Nr.: 3/5-2013

Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer i dokumentet (billeder, tabeller, figurer eller lignende), bedes disse, om muligt, vedhæftes som pdf- eller jpeg-filer i høj opøsning (svarende til 300 ppi/dpi).

ISSN: 1602-6918 Oplag: 600 stk. Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Redaktør Steen E. Husted Medicinsk Afdeling Hospitalsenhed Vest Gl. Landevej 61

Det vil, på kontraktvilkår, være muligt for industrien, at få præsenteret de nyeste resultater inden for tromboseområdet. Interesserede bedes kontakte sekretariatet.

7400 Herning/ Lægårdsvej 12 7500 Holstebro E-mail: steehust@rm.dk

Alle indlæg fremsendes pr. mail til ledende overlæge, dr. med. Steen Elkjær Husted. E-mail: steehust@rm.dk

Tlf.: 24299963 Annonceinformation Se DSTH's hjemmeside www.dsth.dk eller kontakt: Ole Halfdan Larsen Hæmatologisk afd. R Aarhus Universitetshospital Tage-Hansens Gade 2 8000 Aarhus C Mail: ole.halfdan.larsen@ki.au.dk

Indhold

Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions E-mail: mail@solomet.dk Web: www.solomet.dk

Kære DSTH'er..................................................................................... 5 Ph.d.-kursus: Hjertekarsygdom og den hæmostatiske balance ......... 6 Referat fra DSTH's årsmøde 2013 ...................................................... 8 ATE-kursus: Trombose og hæmostase som fagområde . ................. 13 Lægemiddelrekommandation for oral antikoagulation ved non-valvulær atrieflimmer ........................................................ 14 Influence of M-Component on the procoagulant state in patients with Multiple Myeloma . ................................................ 17 Blodprop og blødning – to sider af samme sag ............................... 24 Notifikationer og lidt til kalenderen ................................................ 30

Tlf.: 26110444 Deadline Deadline for indsendelse af materiale til næste nummer er: 2. september 2013

PRODUKTINFORMATION: SE SIDE 6

LEO® 101296 © LEO Pharma a/S aPr 2012. DIX CVr. NO. 56759514. aLLE LEO VarEmærkEr SOm Er NæVNt, Er EjEt af LEO GrOUP.

Berettiget til generelt tilskud

innohep® sikkerhedssprøjte

Reducerer risikoen for stikskader - for dig og for patienten1

FORMANDSBERETNING | DSTHFORUM 3 | 2013

Kære DSTH'er Af: Anna-Marie Bloch Münster, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

Nu er sommeren på vej, og sidste nummer før sommerferien er på vej ud til jeres postkasser. I vil opleve at I også fremover, vil modtage DSTH Forum med posten, idet bestyrelsen har besluttet at fortsætte med den trykte udgave, fordi det er medlemmernes ønske.

I dette nummer kan I blandt andet læse artiklen om ”Lægemiddelrekommandation for oral antikoagulation ved non-valvulær atrieflimmer”. I den forbindelse vil jeg gerne gøre jer opmærksom på, at der er begyndt at blive publiceret data på patienter i ”længerevarende behandling” med dabigatran. Larsen et al har beskrevet deres erfaringer med effekt og sikkerhed af dabigatran imod warfarin blandt virkelighedens patienter med atrieflimren i JACC (1), og Connolly et al (2) har netop publiceret et multi-center langtidsstudie (RELY-ABLE) på patienter med atrieflimren som er blevet behandlet med dabigatran. Larsen et al konkluderer i deres studie at behandlingen med dabigatran og warfarin er sammenlignelige i forhold til risikoen for stroke/systemisk embolisme og større blødninger, men de dabigatran behandlede patienter havde lavere mortalitet, intrakranielle blødninger, lungeemboli og myocardieinfarkter. Gennemsnitlige opfølgningstid i dette studie er 13,9 måneder. Selvom Connolly et al beskriver deres studie som et langtidsstudie så er opfølgningstiden dog kun mellem 1-3 år, og opfølgningstiden foregår stadig i et studiedesign i RELYpatientpopulationen. Data bidrager dog til at opnå lidt mere viden udover den primære projekt tid. Kun omkring halvdelen af de dabigatran behandlede atrieflimren patienter fra RELY-studie deltog i RELY-ABLE. Årsagen skal formentlig findes ved at flere dabigatran behandlede patienter var ophørt med behandlingen under RELY-studiet. Den gennemsnitlige samlede behandlingstid for patienterne som deltog både i RELY og RELY-ABLE er i studiet angivet til 4,3 år, med enkelte patienter fulgt op mod 5,5 år. Overordnet set er studiets konklusioner sammenlignelige med resultaterne fra RELY både i forhold til effekt

og sikkerhed. Der påvises fortsat en meget lille risiko for hæmorrhagisk stroke og intrakraniel blødning samt død. I forhold til stroke og systemisk emboli fandtes der dog i RELY-ABLE en lidt højere risiko for stroke og systemisk emboli end i RELY (150 mg: 1.11 mod 1.46%/år; 110 mg 1.54 mod 1.60 %/år). I RELY-ABLE blev der ikke foretaget event bedømmelse af en blindet komité. I forhold til de to forskellige doser af dabigatran (150 og 110 mg) fandtes en reduktion i antallet af iskæmisk stroke ved anvendelse af 150 mg versus 110 mg, men på bekostning af en let øget risiko for blødning. Der fandtes ingen forskel på mortalitet ved sammenligning af de to doser. Al begyndelse er svær, men vi samler kontinuerligt ny viden, som er med til at kvalificere patientbehandlingen. Det er det som gør vores fag så spændende. Rigtig god sommer til alle! Referencer: 1) Larsen TB et al. Efficacy and Safety of Dabigatran Etexilate and Warfarin in ”Real-World” Patients with Atrial Fibrillation. J AM Coll Cardiol 2013; 61: 2264-73 2) Connolly SJ et al. The Long Term Multi-Center Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients with Atrial Fibrillation: RELY-ABLE study. Circulation 2013; e-pub june 14

STOR TAK TIL LEO PHARMA I sidste nummer af DSTHForum var LEO Pharma uheldigvis ikke kommet med på listen over sponsorer fra DSTH's årsmøde. Dette beklager vi meget.

Forkortet produktresumé (annonce side 4) Forkortet produktresumé De fuldstændige produktresuméer (10.000 anti-Xa IE/ml 24. april 2007, engangssprøjter med sikkerhedsanordning den 24. marts 2011 og 20.000 anti-Xa IE/ ml 25. januar 2010, engangssprøjter med sikkerhedsanordning den 24. marts 2011) kan rekvireres hos LEO Pharma.

23.- 25. oktober, 2013

Ph.d.-kursus: Hjertekarsygdom og den hæmostatiske balance Kursusbeskrivelse Med baggrund i en basal gennemgang af hjertekarsygdommenes epidemiologi gives kursisterne indsigt i de hæmostatiske aspekter af hjertekarsygdom. Hovedvægten lægges på de biokemiske processer, der regulerer koagulationssystemet og det fibrinolytiske system. Kursisterne får kendskab til trombosesygdommenes patofysiologi, samt grundig indsigt i biokemiske metoder, der anvendes ved diagnosticering, monitorering og behandling af trombosesygdomme, herunder genetiske polymorfier med betydning for udvikling af hjertekarsygdomme. Endelig får kursisterne indsigt i antitrombotiske behandlinger af hjertekarsygdomme, herunder trombolysebehandling.

Kurset afholdes 23.- 25. oktober 2013 på Syddansk Universitet i Esbjerg.

LÆS MERE OM KURSET SAMT TILMELDING PÅ: www.DSTH.dk 6

innohep® tinzaparin, injektionsvæske. Indikationer: forebyggelse af dyb tromboflebit og tromboemboliske kom plikationer. forebyggelse af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation og hæmodialyse. Behandling af venøs trombose og tromboembolisk sygdom incl. dyb venøs trombose og lungeemboli. Bemærk: innohep® er ikke indiceret til behandling af alvorlig lungeemboli, dvs. til patienter med høj risiko for hæmodynamisk instabilitet. Dosering: Voksne: innohep® 10.000 anti-Xa IE/ml: Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen 3.500 anti-Xa IE s.c. 2 timer før operationen og derefter 3.500 anti-Xa IE én gang daglig i 7-10 dage. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (fx total hoftealloplastik): På operationsdagen 4.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer før operationen og derefter 4.500 anti-Xa IE én gang daglig i 7-10 dage. Hæmodialyse (under 4 timers varighed): Bolusinjektion 2.000-2.500 anti-Xa IE ved dialysens start. Hæmodialyse (over 4 timers varighed): Bolusinjektion 2.500 anti-Xa IE ved dialysens start efterfulgt af 750 anti-Xa IE/time som kontinuerlig infusion. Dosistilpasning: Om nødvendig kan bolus øges eller mindskes trinvis. Kontrol af dosis: Bestemmelse af plasma anti-Xa aktiviteten kan anvendes ved hæmodialyse. Plasma anti-Xa bør ligge omkring 0,5 anti-Xa 1 time efter indgift. De forskellige lavmolekylære hepariner er ikke nødvendigvis ens. Derfor skal de specifikke doseringer og instruktioner for hvert enkelt produkt følges. Nedsat leverfunktion: Ved udtalt nedsat leverfunktion bør en reduktion af dosis overvejes. innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: Behandling af venøs trombose og tromboembolisk sygdom incl. dyb venøs trombose og lungeemboli: 175 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. én gang daglig. Peroral antikoagulation bør være påbegyndt på behandlingens 2. dag. 175 anti-Xa IE/kg legemsvægt 1 gang daglig i mindst 6 dage og indtil tilstrækkelig peroral antikoagulation er igangsat. De forskellige lavmolekylære hepariner er ikke nødvendigvis ens. Derfor skal de specifikke doseringer og instruktioner for hvert enkelt produkt følges. Børn: Ingen erfaring. Ældre: Nyrefunktion bør estimeres med fx Cockcroft-Gault formlen for at bestemme kreatininclearance. Der er ikke behov for dosisjustering hos ældre patienter med normal nyrefunktion. Nyreinsufficiens: Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med kreatininclearance-niveau ned til 20 ml/min. forsigtighed bør dog udvises ved behandling af patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min). Kontraindika tioner: innohep® 10.000 anti-Xa IE/ml og 20.000 anti-Xa IE/ml: Overfølsomhed over for tinzaparin, heparin eller andre innohep® indholdsstoffer. aktuel eller tidligere trombocytopeni (type II) i forbindelse med heparin. Blødningstendens. Ukontrolleret svær hypertension. Septisk endo karditis. Intra kraniel eller intraokulær blødning eller anden aktiv blødning. hæmoragisk diatese, mangel på koagulationsfaktorer, alvorlig trombocytopeni. Svær nedsat funktion af lever eller bugspytkirtel. aktiv gastroduodenal ulcussygdom. hjerne-, rygmarvs- eller øjenkirurgi. Lumbalpunktur, spinal- eller epiduralanæstesi. hæmoragisk apopleksi, cerebral aneurisme. retinopati, blødning i glaslegemet. truende abort. Uræmi med und tagelse af patienter i hæmodialyse. innohep ® 10.000 anti-Xa IE/ml og 20.000 anti-Xa IE/ml i hætteglas: kontraindiceret til nyfødte, da de indeholder benzylalkohol. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen: Bør gives med forsigtighed til patienter med lever- og nyreinsufficiens, ukontrolleret arteriel hypertension, gastrointestinal ulceration, mistanke om malign tumor med blødnings tendens, tidligere tilfælde af gastroduodenalt ulcus, nyre- og/eller urinledersten, samtidig brug af lægemidler, der øger serumkalium-niveauet, perorale antikoagulantia, trombocythæmmere (fx aSa). forsigtighed bør udvises ved behandling af patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min). forsigtighed bør udvises ved behandling af ældre og af ældre patienter med nyreinsufficiens. Nyrefunktion bør måles, og hos patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min), bør monitorering af anti- Xa overvejes. trombocyttal anbefales før indgift af tinzaparin, på behandlingens 1. dag og derefter regelmæssigt hver 3. eller 4. dag samt ved behandlingens afslutning. må ikke gives som i.m. eller i.v. injektion. På grund af risiko for hæmatom under behandling med innohep® bør i.m. injektion af andre midler undgås. innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: Indeholder natriummetabisulfit, bør derfor ikke benyttes til patienter med astma eller med overfølsomhed over for sulfitter. Interaktioner: Samtidig indgift af lægemidler med virkning på hæmostasen. Interaktion mellem heparin og intravenøs nitroglycerin. Lægemidler, der øger serumkalium-koncentrationen, bør kun indtages samtidig under særlig omhyggelig lægelig overvågning. Graviditet og amning: Ingen erfaring med brug af LmW-heparin i første trimester. Epiduralanæstesi under fødslen er kontraindiceret. Der findes ingen data vedrørende amning. Bi virkninger: Hyppigt: Blødningskomplikationer, øgning af aminotransferaser, gamma-Gt, LDh og lipase. hæmatom og smerter på injektionsstedet. forhøjet serumkalium-koncentration. Lejlighedsvis: Let forbigående trombocytopeni (type I). Sjældent: hudnekrose. antistof-fremkaldt alvorlig trombocytopeni (type II). Denne alvorlige type trombocytopeni kan ses sammen med arterielle og venøse tromboser/tromboembolismer, trombocyt-forbrugende koagulopatier, muligvis hudnekroser på injektionsstedet, petecchier, purpura og melaena. anafylaksilignende reaktioner, i sjældne tilfælde anafylaktisk shock, allergiske reaktioner med symptomer som fx kvalme, opkastning, feber, hovedpine, urticaria, pruritus, dyspnø, bronchospasme, hypotension. heparintolerance. Ved heparintolerance og antistof-fremkaldt alvorlig trombocytopeni skal brugen af innohep® straks afbrydes. Patienten skal oplyses om, at han/hun også i fremtiden skal undgå at tage lægemidler, der indeholder heparin. forbigående hårtab. alvorlige bivirkninger i form af subdural eller epidural hæmatom, intrakraniel blødning, retroperitoneal blødning, metrorrhagia, angioødem, epidermal nekrolyse, Stevens-johnsons syndrom og priapisme er rapporteret i sjældne tilfælde. Meget sjældent: hypoaldosteronisme, forbundet med hyperkaliæmi og metabolisk acidose (især hos patienter med nyresvækkelse og diabetes mellitus). innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: NB: På grund af indholdet af natriummetabisulfit ses overfølsomhedsreaktioner i enkelte tilfælde, især hos patienter, der lider af bronkial astma. Disse reaktioner kan ytre sig ved opkastning, diaré, dyspnø, akut astmaanfald, bevidsthedsforstyrrelse eller shock. Overdosering: Blødning er det vigtigste tegn og symptom på overdosering og tinzaparin kan neutraliseres med protaminsulfat. Indehaver af markedsføringstilladelsen: LEO Pharma a/S, Industriparken 55, 2750 Ballerup. Pakninger og priser: 10.000 antiXa IE/ml: 10 htgl. x 2 ml: 1977,30 kr. Engangssprøjter m. sikkerhedsanordning: 10 x 0,25 ml: 306,50 kr.; 10 x 0,35 ml: 427,15 kr., 10 x 0,45 ml: 627,35 kr. 20.000 anti-Xa IE/ml: 10 htgl. x 2 ml: 4207,65 kr. Engangssprøjter m. sikkerhedsanordning: 6 x 0,5 ml: 796,80 kr., 30 x 0,5 ml: 3834,75 kr., 6 x 0,7 ml: 1110,65 kr., 30 x 0,7 ml: 5292,10 kr., 6 x 0,9 ml: 1424,50 kr., 30 x 0,9 ml: 6809,00 kr. Berettiget til generelt tilskud –w Udl. B. Dagsaktuelle priser: se www.medicinpriser.dk Ref. 1. LaunayVacher V et al Med Sci Monit 2004;10(5) CR 20912

101296-innohepann-01.indd 2

Vores mĂĽl er fortsat at forbedre livet for de mennesker, der har hĂŚmofili

Changing Possibilities in HaemophiliaÂŽ is a registered trademark owned by Novo Nordisk Health Care AG

REFERAT | DSTHFORUM 3 | 2013

Referat fra Dansk Selskab for Trombose og Hæmostases årsmøde 2013 Af: AFDELINGSLÆGE KNUD JEPSEN, TRANSFUSIONSMEDICINSK ENHED, RIGSHOSPITALET

DSTH's årsmøde blev afholdt 18. april 2013 i Schæffergårdens fine rammer. Det var et godt årsmøde med et spændende fagligt program over temaet: ”Den blødende patient – diagnostik og behandling”

Anæstesiolog Knud Jepsen fra Rigshospitalet fremførte et indlæg om vurdering og praktisk håndtering af den blødende patient. Vigtigheden af hurtig, korrekt vurdering og tværfaglig kommunikation i håndteringen af den blødende patient blev betonet med udgangspunkt i cases. De behandlingsmæssige tiltag for akut kontrollabel blødning og akut livstruende blødning blev gennemgået og det blev understreget, at point of care tests indtager en central rolle i den transfusionsmedicinske behandling af den blødende patient. 8

Den kardiologiske professor Willem Dewilde fra Holland var hovednavnet i det faglige program og fremlagde resultatet af WOEST Trial som nyligt er publiceret i Lancet. WOEST Trial er det første randomiserede forsøg som har sammenlignet dobbeltterapi og trippelterapi ved atrieflimren og PCI med stentanlæggelse. 572 patienter med atrieflimren og STEMI blev randomiseret til henholdsvis dobbeltterapi med warfarin + clopidogrel og trippelterapi med warfarin + magnyl og clopidogrel. Primært endpoint var forekomst af blødningsevents og som forventet var der signifikant færre blødningsevents ved dobbeltterapi og der var mindre mortalitet ved dobbeltterapi. Gruppen anbefaler således kun dobbeltterapi ved PCI hos patienter i behandling med warfarin. Gruppens anbefalinger har dog endnu ikke givet anledning til ændring i nationale guidelines.

Sisse OstrowskiS præsentation var kendetegnet ved pædagogiske og rigt illustrerede slides.

REFERAT | DSTHFORUM 3 | 2013

» Knud Jepsen gennemgår cases.

Hjertekirurg Kåre Sander gennemgik på beskrivende og humoristisk måde særligt vanskelige aspekter af blødning i hjertekirurgien. Anvendelse af køling, antikoagulation og eksponering for store fremmede overflader i form af hjertelungemaskine udsætter blodets formede elementer og koagulationssystemet et særligt ”hit” som muligvis ikke altid afspejles i de eksisterende koagulationsassays. Kåre Sander gennemgik derudover forhold omkring hjertekirurgi på Jehovas Vidner, hjertetransplantation og den hastige udvikling indenfor anvendelse af komplette mekaniske hjerter (Heartmate II).

Dette ledte op til klinisk immunolog Sisse Ostrowski som holdt et omfattende indlæg om avanceret diagnostik og monitorering af den blødende patient. Her understregede hun betydningen af fuldblodstests i forhold til plasmabaserede assays, som ikke er egnede i hæmostase monitoreringen af den akut blødende patient. TEG/ROTEM blev grundigt gennemgået og ligeledes anvendelsen af Multiplate til vurdering af trombocytfunktion. Rigshospitalets model for håndtering af akutte livstruende blødninger blev genemgået med de positive resultater for overlevelsen, som akut transfusionspakke konceptet har medført sammen med anvendelse af TEG i blodbankens regi.

De behandlingsmæssige tiltag for akut kontrollabel blødning og akut livstruende blødning blev gennemgået og det blev understreget, at point of care tests indtager en central rolle i den transfusionsmedicinske behandling af den blødende patient

REFERAT | DSTHFORUM 3 | 2013

Overlæge Jørn Dalsgaard-Nielsen fra Hæmatologisk Klinik på Rigshospitalet sluttede dagen af og gennemgik på sikker vis den aktuelle viden om reverteringen af antitrombotika og antikoagulantia. Herunder var der fokus på anvendelse af antidoter og de særlige problemstillinger der er ved monitorering og revertering af de nye antikoagulantia.

Ole H. Larsen fra Hæmatologisk afdeling i Aarhus fokuserede på de særlige udfordringer der er ved behandling af akutte blødninger i forskellige trombocytopene patientgrupper, som fylder meget i hæmatologisk regi. Derunder blev der fremlagt spændende eksperimentelle data om potentielle alternative behandlingsmuligheder til trombocyt pools ved den akutte blødning, hvor blandt andet kombinationen af rekombinant faktor VIIa og fibrinogen koncentrat viste en synergistisk koagulationsfremmende effekt.

Jørn Dalsgaard-Nielsen gennemgik på sikker vis den aktuelle viden om reverteringen af antitrombotika og antikoagulantia

DSTH's FORMAND Anna-Marie Münster og Willem Dewilde under diskussionen af WOEST studieT.

Det naturlige valg

Vi har det i blodet STA-R Evolution® Expert Series. Limousinen inden for koagulationstestning.

Destiny Max™.High throughputkoagulationsinstrument

STA-Compact Max. Den nyeCompactgeneration

Rotem ®. Tromboelastom etri

www.triolab.dk

STA-Satellite ®.Mindre, fuldautomatisk koagulationsinstrument

Trombingeneration CAT. (CalibratedAutomated Thrombogram)

Start 4 ®.Clottest-laboratoriekvalitet,nemtog enkelt

Biocytex. Kitstil fl owcytometri

Triolab AS • Vallensbækvej 35 • 2605 Brøndby • Tel: 43 96 00 12 • triolab@triolab.dk

Lad ikke lungeemboli blive en brat ende for dine patienter med cancer Langtidsbehandling med LMH* af DVT patienter med aktiv cancer kan anbefales, men kun dalteparin har Lægemiddelstyrelsens godkendelse 1 Ref. 1: Rationel Farmakoterapi nr. 1. Jan. 2009 *LMH: Lavmolekylær heparin

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte 12,500 og 25,000 anti-Xa IE/ml. Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardie infarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Dosering*: Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage af behandlingen gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik):5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt maximalt 18.000 anti-Xa/ml dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Maksimal dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder ³ 80 kg og mænd ³ 70 kg) 2 gange daglig. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion as 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Den totale behandlingsperiode med Fragmin bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvike epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er dekompression nødvendig. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og

blodpladedefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv eller diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling med Fragmin startes. Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos børn, patienter med nyresvigt, undervægtige eller sygeligt overvægtige patienter, gravide eller patienter med risiko for blødning eller retrombose. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Funktionel anti-Xa-metode anbefales til laboratoriemonitorering. Hyperkalæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Der er begrænset erfaring med sikkerhed og effekt hos børn. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome” hos præmature. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen, så som acetylsalicylsyre, NSAID, vitamin Kantagonister og Dextran kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Øvrige interaktioner, se produktresumé. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Trombolytika. Graviditet og amning*: Risiko for fosterskade er lille, men bør kun anvendes til gravide på tvingende indikation. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: alopeci, blødninger (især ved høje doser), forhøjelse af ASAT og ALAT (forbigående), subkutant hæmatom på injektionsstedet og mild trombocytopeni (type I), som sædvanligvis er reversibel under behandling. Ikke almindelig: trombocytopeni (type II), intrakraniel blødning (i nogen tilfælde fatal), allergiske reaktioner. Meget sjældne: hudnekroser, epiduralt/spinalt hæmatom. Der er også set retroperitoneal blødning (i nogen tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, spinalt eller epiduralt hæmatom. Overdosering*: Dalteparinnatriums antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Priser og pakninger ekskl. recepturgebyr (AUP) pr.: 23. dec 2012: Vnr 420471. Injektionsvæske, engangssprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml. 10 x 0,2 ml. Kr. 307,90. Vnr 001004. Injektionsvæske, engangssprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml. 25 x 0,2 ml. Kr. 724,45. Vnr 001029. Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml. 25 x 0,2 ml. Kr. 1428,15. Vnr 399733. Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml. 10 x 0,3 ml. Kr. 882,10. Vnr 447110. Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ ml. 5 x 0,4 ml. Kr. 594,95. Vnr 447136. Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml. 5 x 0,5 ml. Kr. 738,50. Vnr 44 7151. Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml. 5 x 0,6 ml. Kr. 882,10. Vnr 447052. Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml. 5 x 0,72 m. l Kr. 1054,40. Vnr 085423. Injektionsvæske, hætteglas 25.000 anti-Xa IE/ml. 1 x 4 ml. Kr. 1169,20. Vnr 420117. Injektionsvæske, glasampul 10.000 anti-Xa IE/ml. 10 x 1 ml. Kr. 1169,20. Vnr. 051096. Fragmin (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml 25 x 0,2 ml.Kr. 866,25. Vnr 420497. Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-XaIE/ml. 10 x 0,2 ml. Kr. 488,60. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B. Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til de af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresuméer dateret den 24. sept. 2010. Produktresuméerne kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til de af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresuméer dateret den 28. juli 2010. Produktresuméerne kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. (FRAG 018 ASmPC V3.1 24Sep2010.doc). Frag-10-01-01; september 2012.

ATE-KURSUS 11.-13. september 2013 Hotel Ebeltoft Strand

Trombose og hæmostase som fagområde Delkursus 1 – Arteriel tromboemboli Kursusledelse: Tina Svenstrup Poulsen, Dorte Damgaard, Thomas Decker Christensen og Nikolaj Eldrup

3 kurser i alt

Læringsmål

I 2011 og 2012 har Dansk Selskab for Trombose & Hæmostase (DSTH) afholdt i alt 2 møder med de andre videnskabelige selskaber om oprettelse af trombose og hæmostase som fagområde. Dette har resulteret i en basisuddannelse indenfor dette område. Det er bestemt, at for at opnå anerkendelse i fagområdet, skal man gennemgå 3 kurser:

Når du har været på dette kursus:

1) Arteriel tromboemboli 2) Venøs tromboemboli 3) Blødning I alt altså 3 kurser á hver 3 dages varighed. Kurserne afholdes hvert halve år. Man kan tage kurserne i vilkårlig rækkefølge.

» Har du kendskab til patofysiologien bag arteriel tromboemboli. » Har du kendskab til de antitrombotika, der anvendes i klinisk praksis ved arteriel tromboembolisk sygdom. » Har du kendskab til håndtering af patienter, der får kombinationsbehandling med trombocytfunktionshæmmere og antikoagulantia. » Kan du planlægge behandlingspause for patienter i antitrombotisk behandling ved operative indgreb. » Ved du, hvor du finder relevante og opdaterede behandlingsvejledninger for de enkelte sygdomme. » Ved du, hvor du henter yderligere rådgivning.

Pris: 6.500 kr. alt inklusiv, transport dog undtaget

LÆS MERE OM PROGRAM OG TILMELDING PÅ: www.DSTh.dk

Behandlingsvejledning | DSTHFORUM 3 | 2013

Lægemiddelrekommandation for oral antikoagulation ved non-valvulær atrieflimmer Sammenligningsgrundlaget er udarbejdet på basis af Baggrundsnotatet for terapiområdet. Baggrundsnotatet med referencer, behandlingsvejledning samt dette sammenligningsgrundlag kan downloades fra Danske Regioners hjemmeside, www.regioner.dk. Lægemiddelrekommandationen omfatter nye patienter og patienter i igangværende behandling, der grundet manglende respons skal skifte behandling. For yderligere information henvises til behandlingsvejledning og baggrundsnotat

FAKTA:

Målgruppe: » Afdelinger som behandler patienter med non-valvulær atrieflimmer » Lægemiddelkomiteer » Sygehusapoteker Udarbejdet på baggrund af: Baggrundsnotat og Behandlingsvejledning for Oral antikoagulationsbehandling ved non-valvulær atrieflimren Godkendt af RADS: 24. jan. 2013

Version 1.1 Dokument nr. (team share)

Baggrundsnotatet med referencer, behandlingsvejledning samt dette sammenligningsgrundlag kan downloades fra Danske Regioners hjemmeside, www.regioner.dk

Behandlingsvejledning | DSTHFORUM 3 | 2013

Lægemiddelrekommandation for vurdering for daglig dosering ved oral antikoagulation ved non-valvulær atrieflimmer

Beslutning om initiering af behandling bør ske efter en samlet individuel vurdering af patienten og på baggrund af: » Effekt » Bivirkninger » Hensyn til medikament-specifikke interaktionspotentialer » Patientønske » Generel compliance Valg af behandling træffes på denne baggrund af læge og patient i fællesskab med udgangspunkt i en trombose risikovurdering og vurdering af blødningsrisikoen. Ved valg af vitamin K-antagonist behandling (VKA) skal INR forventeligt ligge mellem 2 og 3 med TTI i ≥ 70%.

Efterlevelse: Det forventes at langt størstedelen af patienter med non-valvulær atrieflimmer vil modtage antikoagulationsbehandling i henhold til denne lægemiddelrekommandation.

Vurderingsrækkefølge: Først vurderes om warfarin ud fra en samlet individuel vurdering samt den behandlingsmæssige kvalitet målt i TTI › 70 % er det rigtige lægemiddelvalg. Hvis ikke warfarin vurderes som et godt lægemiddelvalg vurderes om det rigtige lægemiddelvalg er rivaroxaban, dabigatran eller apixaban.

Første vurderingsmulighed

Marevan, warfarin, doseres individuelt. Behandlingen forudsætter at INR er mellem 2 og 3 med et TTI på ≥ 70%.

Der henvises til behandlingsvejledningens doseringsskema

Anden vurderingsmulighed, uprioriteret

Normal dosis

Nedsat dosis

Xarelto, rivaroxaban

20 mg x 1

15 mg x 1

Pradaxa, dabigatran

150 mg x 2

110 mg x 2

5 mg x 2

2,5 mg x 2

Eliquis, apixaban

Behandlingsvejledning | DSTHFORUM 3 | 2013

FAGUDVALGET og Fagligt ansvarlig arbejdsgruppe

Fagudvalgets sammensætning (faglige medlemmer):

Steen E. Husted, ledende overlæge, fagudvalgsformand, Lægevidenskabelige Selskaber og DSTH Lars Hvilsted Rasmussen, Forskningschef, professor, overlæge, Ph.D., FESC, Dansk Cardiologisk Selskab Tina Svenstrup Poulsen, afdelingslæge, Ph.D., Dansk Cardiologisk Selskab, koordinator for arbejdsgruppen Jakob Stensballe, afdelingslæge, Ph.D., Dansk Selskab for Anæstesiologi og Intensiv Medicin Hanne Christensen, overlæge, Ph.D., Dansk Neurologisk Selskab Morten Schnack Rasmussen, overlæge, Dansk Kirurgisk Selskab Walter Bjørn Nielsen, overlæge, Ph.D., Region Hovedstaden Janne Unkerskov, læge, Medicinkonsulent, Institut for Rationel Farmakoterapi Finn Ole Larsen, overlæge, Ph.D., Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Palle Mark Christensen, læge, Ph.D., Region Syddanmark Inger Olsen, farmaceut, Dansk Selskab for Sygehusapotekere Lars Frost, overlæge, Ph.D., Region Midtjylland Ivan Brandslund, laboratoriechef, dr. med., Dansk Selskab for Klinisk Biokemi Birgitte Brock, overlæge, Dansk Selskab for Klinisk Farmakologi Anna-Marie Bloch Münster, ledende overlæge, Ph.D., Dansk Selskab for Klinisk Biokemi Hans Peter Jensen, Overlæge, Region Nordjylland Steen Mejdahl, Overlæge, Dansk Ortopædisk Selskab Søren Paaske Johnsen, cand.med., Ph.D., inviteret af formanden Lars Borris, overlæge, inviteret af formanden Jørn Dalsgaard Nielsen, overlæge dr. med., inviteret af formanden Jørgen Nexøe, Dansk Selskab for Almen Medicin, udtrådt 06.03.2012

Fagligt ansvarlig arbejdsgruppe:

Lars Hvilsted Rasmussen, Forskningschef, professor, overlæge, Ph.D., FESC, Dansk Cardiologisk Selskab, koordinator af arbejdsgruppen Steen E. Husted, ledende overlæge, fagudvalgsformand, Lægevidenskabelige Selskaber og DSTH Lars Frost, overlæge, Ph.D., Region Midtjylland Hanne Christensen, overlæge, Ph.D., Dansk Neurologisk Selskab Janne Unkerskov, læge, Medicinkonsulent, Institut for Rationel Farmakoterapi Walter Bjørn Nielsen, overlæge, Ph.D., Region Hovedstaden Ivan Brandslund, laboratoriechef, dr. med., Dansk Selskab for Klinisk Biokemi Palle Mark Christensen, læge, Ph.D., Region Syddanmark

ARTIKEL | DSTHFORUM 3 | 2013

Influence of M-Component on the procoagulant state in patients with Multiple Myeloma Does an increase in the M-component concentration, change the thrombogenic profile in plasma? Af: Shona Pedersen1; Ann Katharina Stausholm-Møller1, 2; Henrik Gregersen3; Anna-Marie Münster1 1 Department of Science and Innovation, Clinical Biochemistry, Aalborg Hospital, Denmark 2 Department of Health Science and Technology Aalborg University, Aalborg, Denmark 3 Department of Haematology Aalborg University Hospital, Aalborg Contact information: shp@rn.dk; a.munster@rn.dk

Introduction Multiple myeloma (MM) is a malignant disorder of plasma cells. It is characterised by clonal proliferation and accumulation of malignant plasma cells in the bone marrow and by an excessive production of a monoclonal immunoglobulin: M-component1,2. Among the haematologic malignancies, MM confers a high risk of developing thrombotic complications, with a venous thromboembolism (VTE) rate of nearly 10%3–5 6,7. A large Swedish retrospective study from 2010, including 18,627 MM-patients and 70,991 matched controls, showed that MM-patients displayed a 7.5 fold increased risk of VTE at one-year follow up and 4.1 fold increased risk after 10-year follow up when compared to controls7. Multiple factors are involved in MM-related VTE, such as blood hyperviscosity, increased immunoglobulin, enhanced procoagulant activity of monoclonal proteins and effects of inflammatory cytokines 8–10. In addition to general risk factors for VTE, such as age (›60 years), surgery, immobilisation, underlying chronic conditions, inherited thrombophilia and cancer in general, there are some MM-specific and treatment-related factors that contribute to the increased risk. 4,9,11. The pathogenesis for this increased MM-specific VTE

risk remains unclear, but several mechanism have been proposed to explain the development of this hypercoagulable state, such increased von Willebrand factor, increased factor VIII, acquired activated protein C resistance, decreased protein S levels and increased microparticle associated tissue factor activity3,5. As yet, no study has clearly demonstrated a significant superiority of one of these markers in clinical practice. However, it has been proposed that the excessive production of the M-component is associated with the procoagulative state in MM3,12,13. This raises the question: “Does an increase in the Mcomponent concentration, change the thrombogenic profile in plasma?” Thus, the aim of this study was to: Investigate whether increments of the M-component in plasma lead to a thrombogenic profile in vitro, by: I. Optimising the procedures for complete purification and isolation of the IgG M-component II. Adopting the Calibrated Automated Thrombogram® (CAT), as a thrombin generation assay, to evaluate and compare the procoagulant activity in plasma from MM-patients versus a healthy subject, both spiked with purified IgG M-component isotype and IgG, respectively. 17

ARTIKEL | DSTHFORUM 3 | 2013

Material and Methods

coagulant activity in vitro, the Calibrated Automated Thrombogram® (CAT), a thrombin generation assay was employed. TGA evaluates four major parameters of thrombin generation; lag time, time-to-peak, peak height and endogenous thrombin generation (ETP). TGA were performed on plasma samples from four MMpatients, patients characteristics are seen in table 1. Firstly, plasma from each MM-patient was spiked with 5 different concentrations of their own purified IgG M-component. Secondly, plasma samples from the healthy subject were spiked with purified IgG Mcomponent from the each of the four MM-patients at 5 different concentrations. Finally, plasma samples from MM-patient IV and the healthy subject were spiked with a human IgG from a stock solution at five different concentrations, to compare and ascertain that the thrombogenic profile observed is solely due to the presence of the IgG M-component and not from human IgG from a stock solution.

For the optimization of our purification procedures, serum samples from 13 MM patients with a IgG M-component, were obtained from our routine Protein laboratory. Each serum sample was loaded onto a Protein G affinity column and the IgG M-component was isolated and verified by SDS-PAGE, serum protein electrophoresis (SPE) and immunofixation (IFE). For investigation of the thrombogenic profile, blood samples were collected from four MM-patients with a serum IgG M-component concentration ranging from 29.3 g/L to 72.3 g/L. A gender and aged matched control from a healthy person was also collected. Characteristics of MM-patients and the healthy subject in this study are displayed in table 1. To investigate whether increasing concentrations of purified IgG M-component in plasma impacts the pro-

TABEL 1: Characteristics of multiple myeloma patients and healthy subject

Healthy Subject -I

Multiple Myeloma Patient I

Multiple Myeloma Patient II

Multiple Myeloma Patient III

Multiple Myeloma Patient IV

Female

Male

M-Component type and Serum level(g/L)

None

IgG-λ 29.3 g/L

IgG-λ 37.1 g/L

IgG-κ 72.3 g/L

IgG-κ 38 g/L

Treatment

None

Alkeran and prednison

Alkeran and Prednisone

Alkeran and prednison

Bortezomib and antracyclin

No personal Family (Father)

None

One ocular in 1980

None

High blodpressure Disseminated sclerosis

None

Age Gender

VTE Personal history Family history Underlying chronic conditions or known haematological disorders

None

ARTIKEL | DSTHFORUM 3 | 2013

Results I. Optimisation Procedures for the Purification of the IgG M-component

To investigate whether increasing concentrations of purified IgG M-component in plasma impacts the procoagulant activity in vitro, the Calibrated Automated Thrombogram® (CAT), a thrombin generation assay was employed

Protein G affinity chromatography proved to be a re- liable method for the purification and isolation of IgG M-component of both κ and λ isotypes from serum of MM-patients. The purified eluted fractions of IgG M-component were verified by SDS-PAGE, SPE and IFE. II. Investigation of the Thrombogenic Profile of Plasma from Multiple Myeloma Patients and Healthy Subjects at Different Concentrations of the IgG Mcomponent.

GRAPH 1:

Thrombin generation assay (CAT) on plasma from: A) MM- patient IV and B) IgG from a stock solution, both spiked with the patient’s own purified M-component. To identify the thrombin generation effect to a normal control sample, C) healthy subject was compared to D) IgG from a stock solution, which were spiked with the same MM-patient’s purified IgG-κ M-component (MM- IV).

ARTIKEL | DSTHFORUM 3 | 2013

To evaluate the associated thrombogenic effects from a MM-patient-IV (Graph 1A) compared to human IgG from a stock solution, (Graph 1B), CAT assay was performed by differentially titrating purified IgG-κ M-component from the same MM-patient-IV, in 1:11 ratio at pH 7.0. We show a dose-dependent effects on the thrombin generated for the patient and diminutive changes in the presence of human IgG stock. In addition, we examined the effects on thrombin generation on healthy individuals (Graph 1: Thrombin generation assay (CAT) on plasma from: A) MM- patient IV and B) IgG from a stock solution, both spiked with the patient’s own purified M-component. To identify the thrombin generation effect to a normal control sample, C) healthy subject was compared to D) IgG from a stock solution, which were spiked with the same MM-patient’s purified IgG-κ M-component (MM- IV).

C) compared to human IgG from a stock solution (Graph 1: Thrombin generation assay (CAT) on plasma from: A) MM- patient IV and B) IgG from a stock solution, both spiked with the patient’s own purified M-component. To identify the thrombin generation effect to a normal control sample, C) healthy subject was compared to D) IgG from a stock solution, which were spiked with the same MM-patient’s purified IgG-κ Mcomponent (MM- IV). D), both spiked with purified IgG-κ M-component from the same MM-patient-IV. For the healthy individuals spiked with own M-component; the TGA curves shows that increasing IgG-κ concentrations results in incremental changes in the peak height of the curves. Interesting, we also find a left shift of the thrombograms, indicative of a more hypercoagulable state when the concentration of the M-component in plasma increases.

TABEL 2: MM-patients and healthy subjects are spiked with M-component isolated from MM-patient-IV

Subject

Max spiking concentration

M-component type

Lag-Time

Time to Peak

Peak Height

ETP

MM- patient – I

12 g/L

IgG-k

↓33.3%

↓26.6%

↑20.4%

↓17.7%

MM-patient – II

12 g/L

IgG-l

↓33.3%

↓26.6%

↑16.9%

↑8.8%

MM- patient – III

10g/L

IgG-k

↓32.6%

↓33.5%

↑134%

↑56.6%

MM- patient – IV

10g/L

IgG-l

↓27.2%

↓30%

↑41.9%

↑8.8%

Healthy subject- I

12 g/L

IgG-k

↓33.3%

↓31.6%

↑64.1%

↑17.8%

Healthy subject –I

12 g/L

IgG-l

↓33.3%

↓31.6%

↑64.1%

↑11.4 %

Healthy subject - I

10g/L

IgG-k

↓27.2%

↓ 30%

↑41.9%

↑8.8%

Δ percentage = (Buffer -Max spiking M-component concentration)/buffer

Percentile differences in the lag time, time to peak, peak height and endogenous thrombin potential (ETP) from thrombin generation assay, on plasma from myeloma (MM)-patients versus healthy subjects.

ARTIKEL | DSTHFORUM 3 | 2013

However, when healthy individuals are spiked with IgG from a stock solution, nominal changes in peak height is noted, representative of a less hypercoagulable state. Table 2, we show a reduction in lag time and time to peak and an increase in peak height for both MMpatients and healthy subjects are spiked with M-component isolated from MM-patient-IV, tipping the scale to a thrombogenic profile. However, with for ETP, an inconsistently in the data is observed, indicating this parameter is questionable as a predicative marker. In table 3, we observe that MM-patient-IV have a reverse outcome in all four TGA parameters when spiked

with IgG from a stock solution compared to purified Mcomponent. We find an increase in lag-time and peak height and a decrease in peak height and ETP, in contrast to spiking with IgG-κ. We also provide data that show when spiking plasma from a healthy individual with human IgG stock solution, a resultant decrease in lag-time and peak height, and a concomitant increase in peak height and ETP compared. This indicates a small change in hypercoagulable state. The results lead to the assumption that even though normal IgG has a minor influence on thrombin generation in plasma from a healthy subject, the purified M-component displays a greater impact on the thrombin generated.

TABEL 3: MM-patients and healthy subjects are spiked with IgG stock

Subject

Lag-Time

Time to Peak

Peak Height

ETP

MM- patient –IV

↑15.6 %

↑11.9%

↓19.8 %

↓24.4%

Healthy Subject –I

↓6.6%

↓13.4 %

↑4.5 %

↑10.4%

Δ percentage = (Buffer -Max spiking M-component concentration)/buffer Percentile differences in the four parameters of TGA, from when spiking plasma from a multiple myeloma (MM)-patient and a healthy subject with only buffer to when spiking plasma with max concentration IgG from a stock solution, 10g/L.

Conclusion In this study, we demonstrate that protein G affinity chromatography is a viable and promising method for purification of both the IgG-κ and -λ M-component, both at low and high concentrations. TGA assays performed on plasma of MM-patients and healthy subject spiked with purified M-component, indicated that there exists an association between the M-component concentration and the amount of thrombin generated, which imply that M-component might play a role in the procoaguable state in MM-patients. More importantly we demonstrate for that, ETP was not the most critical parameter for studying the thrombogenic profile associated with MM patient and that peak thrombin is the most sensitive parameter. Interestingly, the study confirms by TGA that plasma of both MM-patients and a healthy subject spiked with IgG stock solution remains undistributed. This implies that the dose-dependent effect observed in the presence MM patient and control plasma spiked with M-component could be solely due to the presence of the IgG M-component and not just the presence of excessive Ig molecule. Therefore, it is concluded that the IgG M-component has a thrombogenic potential in both healthy subjects and MM-patients. All though it cannot be excluded to be caused by an in vitro effect, further investigations are warranted to further support the results observed in the present study.

Pradaxa® 150 mg, 2 gange dagligt Reference: 1. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51. & Connolly SJ, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875-6.

Pradaxa® (dabigatranetexilat)

Forkortet produktresumé Dette produktresumé omhandler udelukkende indikationen forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren. Indikation: Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren med en eller flere af følgende risikofaktorer: Tidligere apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi eller systemisk emboli; Venstre ventrikel uddrivningsfraktion < 40 %; Symptomatisk hjertesvigt, ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2; Alder ≥ 75 år; Alder ≥ 65 år samt med en af følgende: diabetes mellitus, koronararteriesygdom, eller hypertension. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for aktivt stof eller ét hjælpestof. Svært nedsat nyrefunktion (CrCL < 30 ml/min). Læsion eller tilstand med aktiv blødning eller risiko for blødning. Samtidig behandling med anden antikoagulans(UFH, LMWH, warfarin, rivaroxaban, apixaban osv.). Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen. Samtidig behandling med systemisk ketoconazol, cyclosporin, itraconazol, tacrolimus og dronedaron. Bivirkninger*: Meget almindelige (over 10%): Mindre blødninger fra forskellige foci. Almindelige (1-10%): Gastrointestinal blødning, mavesmerter, diarré, dyspepsi og kvalme, unormale leverfunktionstest. Ikke almindelige (0,1-1%): Trombocytpeni, lægemiddeloverfølsomhed, udslæt, pruritus, intrakraniel blødning, mavesår, gastrooesophagitis, gastroesofagael reflukssygdom, opkastning, dysfagi. Sjældne (mindre end 0,1%) bivirkninger samt bivirkninger med ukendt hyppighed er anført i det fulde produktresumé. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Forsigtighed udvises ved alder mellem 75 og 80 år, ved moderat nedsat nyrefunktion, hos patienter med gastritis, øsofagitis eller gastroøsofageal refluks og hos patienter med generelt øget risiko for blødning. Kirurgi og indgreb:Pradaxa skal evt. pauseres før operation eller invasiv procedure grundet en øget risiko for blødning – se produktresuméet. Fibrinolytikabehandling kan overvejes ved akut iskæmisk apopleksi, hvis patientens dTT, Ecarin clotting tid (ECT) eller aPTT ikke overstiger den øvre værdi af normalområdet. Interaktioner*: Grundet øget risiko for blødning bør der udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af NSAID (T½ >12 timer), ASA, clopidogrel, ticragrelor samt P-glycoprotein (P-gp) induktorer og -inhibitorer. Graviditet og amning: Pradaxa bør ikke anvendes. Dosering*: 150 mg to gange dagligt. Patienter ≥ 80 år samt ptt i verapamil-behandling (indgives samtidigt) anbefales 110 mg to gange dagligt. Før opstart bør nyrefunktionen vurderes ved beregning af kreatinin clearance (CrCL) for eksklusion af ptt med svært nedsat nyrefunktion (CrCL < 30 ml/min). Under behandling bør nyrefunktionen vurderes i kliniske situationer ved mistanke om et fald i nyrefunktionen (f.eks. hypovolæmi, dehydrering og samtidig behandling med visse typer anden medicin). Hos ptt > 75 år og hos ptt. med nedsat nyrefunktion bør nyrefunktionen vurderes mindst én gang om året. Patienter kan behandles med Pradaxa i forbindelse med kardiovertering. Kapslerne skal altid indtages uåbnede. Ved skift fra VKA til Pradaxa skal VKA seponeres, og Pradaxa initieres når INR < 2,0. Overdosering*: Aktiveret protrombin-komplex eller faktor VIIa kan overvejes. Pakninger og priser (uge 2-3/2013): 110 mg: 10 kapsler, kr. 142,25; 60 kapsler, kr. 749,80; 150 mg: 60 kapsler, kr. 749,80; 3*60 kapsler, kr. 2.207,85 (Priserne er inkl. recepturgebyr). Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk Udlevering: B. Tilskudsberettiget. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Sundhedsstyrelsens godkendte produktresumé af 30. august 2012. Information om øvrige indikationer kan findes i produktresumeet, som vederlagsfrit kan rekvireres fra den danske repræsentant Boehringer Ingelheim Danmark A/S, Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, Medicinsk Information eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com

Marevan® (warfarin), tabletter 2,5 mg.

Forkortet produktresumé. Indikationer: Forebyggelse og behandling af dyb tromboflebit og tromboemboliske komplikationer. Dosering: Administreres en gang dagligt. Varigheden er afhængig af indikationen. Voksne: Patienter, der ikke tidligere har været i warfarin behandling: Anbefalet startdosis er 5 mg en gang daglig i 4 dage. På dag 5 måles INR, og der doseres herefter individuelt. Vedligeholdesdosis: 2,5-7,5 mg dagligt. Patienter, der tidligere har været i warfarin behandling: Indledningsvis anbefales det at give dobbelt dosis af tidligere vedligeholdelsesdosis i 2 dage, hvorefter der fortsættes med den tidligere vedligeholdelsesdosis indtil første INR måling på dag 5. Loading-doser højere end de angivne kan ikke anbefales. Høje loading-doser medfører ikke, at der hurtigere opnås antikoagulations-effekt, men derimod en forhøjet blødningsrisiko. Koagulationstest bør foretages inden behandlingsstart. Smalt terapeutisk indeks. Følsomheden kan variere mellem patienter og for samme patient. Monitorér behandlingen. En dosering, der sikrer en INR på mellem 2 og 3, anbefales til behandling eller forebyggelse af venøs trombose, lungeemboli, atrieflimren (ikke klapfejlbetinget), svær dilateret kardiomyopati, kompliceret hjerteklaplidelse og biologisk hjerteklapprotese. En højere INR mellem 2,5 og 3,5 bør tilstræbes ved mekanisk hjerteklapprotese og kompliceret akut myokardieinfarkt. Børn: Begrænset data. Initialdosis er normalt 0,2 mg/kg en gang dagligt og 0,1 mg/kg en gang dagligt til børn med nedsat leverfunktion. Dosering til børn bør tilstræbe samme INR som for voksne. Behandling med warfarin til børn bør foretages af specialister. Ældre: Bør monitoreres for blødningskomplikationer idet de har en forhøjet risiko for bivirkninger. Nedsat leverfunktion: Fører formentlig til en øget effekt. INR bør monitoreres tæt. Svær leverinsufficiens: Kontraindiceret. Kontraindikationer: Overfølsomhed overfor warfarin eller et eller flere af hjælpestofferne. Gravide i første trimester og under de fire sidste uger. Svær leverinsufficiens. Forhøjet blødningsrisiko (hæmoragisk diastese, øsophagus varicer, arteriel aneurisme, spinal punktur, mavesår, alvorlige sår, cerebrovaskulære lidelser, bakteriel endocarditis og malign hypertension). Samtidig administration af prikbladet perikum. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Fordelen ved tromboembolisk profylakse mod risikoen for hæmoragi vurderes. Patientens evne til at følge behandlingen vurderes nøje. Monitoreringen bør intensiveres ved behandlingsstart, seponering eller ændring i behandling med andre lægemidler. Påvirkning af den antikoagulerende effekt, f.eks. akut sygdom, hyper- /hypothyreodisme, opkastninger, diarré og hjerteinsufficiens med leverstase. Forhøjet blødningsrisiko, især fra mave-tarm kanalen, ved samtidig behandling med NSAID’er og acetylsalicylsyre. Større diætændringer. Mutationer i genet for CYP2C9 enzymet. Disse patienter bør holdes på lav vedligeholdesdosis, og de har forhøjet blødningsrisiko, hvis høje startdoser anvendes. Det bør overvejes om behandlingen skal stoppes nogle dage før operation. INR kontrolleres og justeres inden operation (inkl. tandlægeoperation). Interaktioner: Egen læge kontaktes før opstart, dosisændring eller seponering af anden medicin (incl. håndkøbslægemidler, naturlægemidler, kosttilskud og vitaminer, der indtages udover den anbefalede dosis). Intervallerne mellem behandlingskontrol kan øges gradvist. De bør dog intensiveres omkring opstart og seponering af anden medicin. Lægemidler, der nedsætter effekten (nedsætter INR): Cholestyramin, bosentan, aprepitant, griseofulvin, dicloxacilin, rifampicin, ritonavir, barbiturater, antiepileptika, aminoglutethimid, azathioprin, nevirapin, hypericum perforatum, ginseng, coenzym Q10, avokado, vitamin K holdig føde. Lægemidler, der øger effekten (øger INR): Abciximab, tirofiban, eptifibatid, clopidogrel, heparin, cimitedin, amiodaron, ethacrynsyre, fluvastatin, gemfibrozil, propafenon, quinidin, rosuvastatin, simvastatin, micronazol, danazol, testosteron, thyroideahormoner, penicilliner, quinoloner, makrolider, antimycotika, chloramphenikol, sulfamethoxazol, ASA, NSAID, leflunomid, paracetamol, phenylbutazon, antiepileptika, tramadol, amitriptylin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, flourouracil, capecitabin, ifosfamid, tamoxifen, disulfiram, vitamin A, E., tranebær. Midler, der kan øge/nedsætte INR: Alkohol. Graviditet og amning: Graviditet: Warfarin passerer hurtigt placenta. Kontraindikeret i første trimester og under de sidste fire uger af graviditeten. Kan forårsage misdannelser og blødninger i fosteret. Fosterdød kan forekomme. Brug af warfarin under graviditet kan medføre føtalt warfarin syndrom, et chondrodysplasia punctata lignende syndrom. Amning: Kan anvendes i ammeperioden. Bivirkninger: Meget almindelige: Blødning fra forskellige organer. Almindelige: Øget følsomhed efter langvarig behandling. Ikke almindelige: Anæmi. Opkastning. Abdominal smerter. Kvalme. Diarré. Sjældne: Eosinofili. Nefrit. Tubulær nekrose. Nyre-og urinvejssten. Eksem. Vaskulit. Nekrose. Alopeci. Udslæt. Nældefeber. Kløe. Overfølsomhedsreaktioner. Stigning i leverenzymtal. Overdosering: Symptomer: Forhøjet INR og øget risiko for blødningskomplikationer. Starten af stigningen af INR er korreleret med halveringstiden af faktor VII. Forhøjet INR manifesteres oftest indenfor 24 timer efter indtagelse og når et maksimum mellem 36 til 72 timer. Kliniske manifestationer ses få dage eller uger efter indtagelse og karakteriseres ved næseblod, tandkødsblødning, bleghed, hæmatomer omkring led og balder, samt blod i urin og fæces. Andre symptomer kan være rygsmerter, blødende læber, slimhindeblødning, abdominal smerter, opkastning og udslæt med små hudblødninger. Senere i forløbet kan paralyse pga. cerebralblødning, blødningsshock og død ses. Behandling: Symptomatisk og understøttende. Antidoten phytomenadion administreres primært og hvis nødvendigt gives intravenøs infusion af koncentrat indeholdende koagulationsfaktorer, frisk frosset plasma samt blodtransfusioner. Da halveringstiden af warfarin er 20-60 timer, bør patienten observeres over en længere periode. Priser og pakninger (uge 2/3 2013): 2, 5 mg; 100 tabletter, kr. 116,65. Udlevering: B. Tilskud: tilskudsberettiget. Produktinformationen er omskrevet og forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret 29. juli 2011. Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra Nycomed Danmark ApS. Nycomed Danmark ApS, Langebjerg 1, 4000 Roskilde. Tlf.: 46 77 11 11. Fax: 46 75 48 42. www.nycomed.dk

Øvrige relevante resultater fra RE-LY studiet1:

Apopleksi eller systemisk emboli Alvorlige blødninger Intrakranielle blødninger Livstruende blødninger Gastrointestinale blødninger Alle blødninger Kardiovaskulær død ’Net clinical benefit’ Myokardieinfarkt Bivirkninger: Dyspepsi

Pradaxa® 150 mg, 2 gange dagligt (N=6076)

Pradaxa® 110 mg, 2 gange dagligt (N=6015)

Warfarin (N=6022)

%/100 personår

Relativ risiko

P-værdi

Relativ risiko

P-værdi

1,11 3,32 0,32 1,49 1,56 16,56 2,28 7,11 0,81 % i RE-LY 11,3

1,54 2,87 0,23 1,24 1,15 14,74 2,43 7,34 0,82 % i RE-LY 11,8

1,71 3,57 0,76 1,85 1,07 18,37 2,69 7,91 0,64 % i RE-LY 5,8

0,65 0,93 0,41 0,80 1,48 0,91 0,85 0,90 1,27

<0,001 0,31 <0,001 0,03 0,001 0,002 0,04 0,02 0,12 P-værdi <0,001

0,90 0,80 0,30 0,67 1,08 0,78 0,90 0,92 1,29

0,29 0,003 <0,001 <0,001 0,52 <0,001 0,21 0,09 0,09 P-værdi <0,001

Boehringer Ingelheim Danmark A/S Strødamvej 52 • DK-2100 København Ø Tlf: 39 15 88 88 • Fax: 39 15 89 89

Pradaxa® 150 mg, 2 gange dagligt vs. warfarin

Pradaxa® 110 mg, 2 gange dagligt vs. warfarin

PRA-13-01-01

Endepunkt

FOREBYGGELSE AF APOPLEKSI OG SYSTEMISK EMBOLI HOS VOKSNE PATIENTER MED NONVALVULÆR ATRIEFLIMREN MED EN ELLER FLERE RISIKOFAKTORER* *) Tidligere apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi eller systemisk emboli; Venstre ventrikel uddrivningsfraktion < 40 %; Symptomatisk hjertesvigt, ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2; Alder ≥ 75 år; Alder ≥ 65 år samt med en af følgende: diabetes mellitus, koronararteriesygdom eller hypertension.

APOPLEKSI FOREBYGGELSE

Pradaxa® (dabigatran)150 mg

sis o d e t t Den re e patient tt e r n e d il

dgl. x 2 , g · 150 m dgl. x 2 , g 80 år · 110 m r e v o r te - Patien tidig m a s i r te - Patien il behandling Verapam

Brug af Pradaxa® er anbefalet i både udenlandske og danske retningslinjer – læs mere på: t2c.bi/pradaxa/retningslinier

2 gange dagligt – bedre end warfarin til at forebygge apopleksi og systemisk emboli1 RE-LY studiet med Pradaxa® 150 mg, 2 gange dagligt viste: • Risiko for apopleksi og systemisk emboli reduceres med 35% i forhold til warfarin1 • Risiko for iskæmisk apopleksi reduceres med 25% i forhold til warfarin1 • Risikoen for intrakranielle blødninger reduceres med 59% i forhold til warfarin1 • Ingen forskel i alvorlige blødninger i forhold til warfarin1 Læs mere på www.pradaxa.dk 26.

REFERAT | DSTHFORUM 3 | 2013

Blodprop og blødning – to sider af samme sag Af: CAND. SCIENT. SAN., PH.D. STUD. PETER RUBAK, CENTER FOR HÆMOFILI OG TROMBOSE, Klinisk Biokemisk Afdeling, AARHUS UNIVERSITETSHOSPITAL

Anne-Mette Hvas tiltrådte den 1. februar 2013 som professor i hæmostase og trombose ved Aarhus Universitet. Nedenfor gives et subjektivt referat af tiltrædelsesforlæsningen 6. marts 2013 på Aarhus Universitetshospital, Skejby.

» Anne-Mette Hvas blev færdig som læge ved Aarhus Universitet i 1994 og gennemførte i årene 19972001 en Ph.D. om ”Diagnostik og behandling af vitamin B12 mangel”. I 2008 blev hun ansat som overlæge i klinisk biokemi ved Aarhus Universitetshospital Skejby med speciale i hæmostase og trombose. Hun var i en periode ledende overlæge og har sideløbende fungeret som klinisk lektor ved Aarhus Universitet. Hun har indtil videre publiceret 70 artikler i internationale tidsskrifter, og er i dag leder af et forskningslaboratorium hvor der er tilknyttet to forskningsbioanalytikere, syv Ph.D. studerende og to forskningsårsstuderende.

I en årrække har Anne-Mette Hvas arbejdet med at udforske det hæmostatiske system, når det er udfordret, og der er risiko for blødning eller blodprop. Ideer til forskningsprojekter udgår fra aktuelle kliniske problemstillinger eller interessante cases og er kendetegnet ved at have betydning for daglig klinisk praksis. I forskningen udnyttes den særlige sammensætning af en klinisk enhed i Center for Hæmofili og Trombose tæt forbundet med en højt specialiseret biokemisk enhed, som kan lave de nødvendige specialanalyser ved diagnosticering af patienter med øget blødningstendens og/eller trombose. Under dette arbejde er det ofte nødvendigt at afprøve nye metoder for at udforske teorier eller opnå en mere nøjagtig diagnose. Disse metoder kan bruges til at skabe behandlingsalgoritmer for hvordan og hvornår man bedst muligt kan styrke det hæmostatiske system. Metoderne skal derudover kunne bruges til at monitorere behandlingen af gamle som nye antitrombotiske præparater. Tiltrædelsesforelæsningen var centreret omkring den hæmostatiske balance, som er vital fra undfangelse til død. Forskning indenfor hæmostaseområdet berører derfor alle livets faser hvilket også afspejles i projekterne. Blandt de aktuelle og planlagte projekter kan nævnes arbejde indenfor: Undfangelse og graviditet • Undersøge, hvorvidt kvinder, der har opnået graviditet under fertilitetsbehandling, har en yderligere

REFERAT | DSTHFORUM 3 | 2013

» Professor Ebba Nexø har gennem tiden haft stor betydning som mentor for Anne-Mette Hvas og var den første af talerne efter forelæsningen

øget risiko for trombose under graviditeten sammenlignet med gravide kvinder generelt. • Afklare om behandling med lavmolekylært heparin til gravide med fostervæksthæmning kan øge væksten hos fostret og dermed nedsætte morbiditet og mortaliet hos fosteret. Hæmostase og tromboserisiko hos børn • Undersøge koagulationen hos raske børn. • Undersøge ændringer i koagulationen hos børn under og efter hjertekirurgi. • Undersøge årsager og sygdomsforløb hos børn med tromboser og dernæst bagvedliggende trombosefremmende ændringer i koagulationen hos børn med cancer. Køling af hjertestopspatienter • Undersøge hvordan længere tids køling af patienter med hjertestop påvirker den globale hæmostase og trombocytfunktion. Effekt af trombocythæmmende behandling hos patienter med hjertekarsygdom • Undersøge effekten af aspirin hos patienter med hjertekarsygdom. • Undersøge baggrunden for den nedsatte effekt af aspirin, herunder den mulige betydning af øget trombocytomsætning samt genetiske faktorer.

• Undersøge om et nedsat trombocytrespons på aspirin er forbundet med en dårlig prognose hos højrisikopatienter med koronararteriesygdom. • Udvikling af nye metoder til vurdering af interaktionen mellem trombocytter og monocytter. • Undersøge om én enkelt daglig dosering med aspirin er tilstrækkeligt til at give fuld effekt hele døgnet. Tromboserisiko ved hyperhomocysteinæmi • Klinisk opfølgning og molekylærbiologisk udredning af patienter, som inden for de sidste 10 år har fået påvist svært forhøjet homocystein. Ovennævnte forskningsprojekter er muliggjort via et tæt samarbejde med andre forskere og kliniske afdelinger samt internationale samarbejdspartnere. Den efterfølgende reception understregede også det brede samarbejde med et stort fremmøde fra en lang række forskellige afdelinger. Der var store roser til den nye professor, der ikke blot er værdsat og respekteret som læge og forsker, men i høj grad også som den person hun er.

» Se flere billeder på næste side ...

REFERAT | DSTHFORUM 3 | 2013

» »

Den nye professor går igang.

Lidt gode råd fik tilhørerne også med på vejen.

Auditoriet var velbesøgt.

ALT HVAD DU BEHØVER! Fleksibel løsning l Forskellige modeller til forskellige behov Samme software - samme analysemuligheder l Bredeste analyseprogram komplet løsning for rutine- og specialanalyse l Kontinuerlig og bekvem Loading af prøver og reagenser under drift l Ring til os og få alle fordelene!

HURTIGT SVAR: ACL ACUSTAR! Fuldautomatisk analysering af specialanalyser Fuldt panel til APS, vWF mm.

l Højsensitive immunoassays – random access l Fuldautomatiske specialanalyser – svar på 30 minutter l Instrument og reagenser er klar 24-7 l Brugsklare reagenskassetter – stabile op til 12 uger på instrumentet l Kalibrering kun ved lotskifte l Ca. 60 svar pr. time HIT-Ab(PF4-H) HIT-IgG(PF4-H) VWF:Ag VWF:RCo VWF:CB D-Dimer

aCL IgG aCL IgM aß2GPI IgG aß2GPI IgM aCL IgA aß2GPI IgA

ILS Laboratories Scandinavia ApS · Gydevang 22A DK-3450 Allerød · Telefon +45 4814 1850 Fax +45 4814 1850 · E-mail ils@ilsdk.dk · www.ilsdk.dk

Notifikationer og lidt til kalenderen DSTH's bestyrelse Formand: Anna-Marie Bloch Münster Ledende overlæge, ph.d. Klinisk Biokemisk afd. Aalborg Sygehus E-mail: a.munster@rn.dk Speciale: Klinisk Biokemi Næstformand: Thomas Decker Christensen Afdelingslæge, lektor, dr.med., ph.d. Hjerte-Lunge-Karkirurgisk afd. T Aarhus Universitetshospital E-mail: tdc@ki.au.dk Speciale: Thoraxkirurgi Sekretær: Knud Jepsen Afdelingslæge Transfusionsmedicinsk enhed 2034 Rigshospitalet E-mail: knud.jepsen@regionh.dk Speciale: Anæstesiologi Kasser: Tina Svenstrup Poulsen Overlæge, ph.d. Hjertemedicinsk afd. B Odense Universitetshospital E-mail: tina.poulsen@ouh. regionsyddanmark.dk Speciale: Kardiologi Øvrige medlemmer: Dorte Winther Damgaard Afdelingslæge, ph.d. Neurologisk afd. F Aarhus Universitetshospital E-mail: dortdamg@rm.dk Speciale: Neurologi Ole Halfdan Larsen Reservelæge, ph.d. Hæmatologisk afd. R Aarhus Universitetshospital E-mail: ole.halfdan.larsen@ki.au.dk Speciale: Hæmatologi Mads Nybo Overlæge, ph.d. Afd. for Klinisk Biokemi og Farmakologi Odense Universitetshospital E-mail: mads.nybo@ouh. regionsyddanmark.dk Speciale: Klinisk Biokemi Suppleant: Morten Lock Hansen 1. reservelæge, ph.d. Hjertemedicinsk afd. P Gentofte Hospital E-mail: mortenlh@yahoo.com Speciale: Kardiologi

Notifikationer »

Deadline for materiale til næste DSTHForum er 2. sept. 2013

På DSTH's hjemmeside finder du en online applikation som anvendes til bridging af patienter i AK-behandling som skal gennemgå et operativt indgreb. Find applikationen på: www.dsth.dk

Retningslinje om udredning for trombofili er færdigudarbejdet. Læs hele retningslinjen på: www.dsth.dk

Tidspunkt

Begivenhed

22.-24. august 2013

Scandinavian Conference in Cardiothoracic Surgery, Århus. Læs mere på: www.sats2013.com

11.-13. september 2013

ATE-kursus: Trombose og hæmostase som fagområde, Ebeltoft. Læs mere på: www.dsth.dk

23.-25. oktober 2013

Ph.d.-kursus: Hjertekarsygdom og den hæmostatiske balance, Esbjerg. Læs mere på: www.dsth.dk

28. november 2013

DSTH's efterårsmøde og generalforsamling. Mere info vil komme på: www.dsth.dk

Udvalg Møde- og kursusudvalg: Thomas Decker Christensen Knud Jepsen Mads Nybo Dorte Winther Damgaard PR/sponsorudvalg: Morten Lock Hansen Ole Halfdan Larsen

Juridisk udvalg: Dorte Winther Damgaard Tina Svenstrup Poulsen Mads Nybo Hjemmeside og nyhedsmails: Ole Halfdan Larsen

DSTHForum redaktionsudvalg: Steen Husted Anna-Marie Bloch Münster Thomas Decker Christensen Ole Halfdan Larsen Birgitte Klindt Poulsen

Xarelto, rivaroxaban, 10 mg, 15 mg, 20 mg filmovertrukne tabletter. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer A/S, Tlf. 45 23 50 00. Terapeutiske indikationer: 10 mg tabletter: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter, som gennemgår planlagt hofteleds- eller knæledsalloplastik. 15 mg og 20 mg tabletter: Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med ikke-valvulær atrieflimren med en eller flere risikofaktorer som f.eks. kongestiv hjerteinsufficiens, hypertension, alder ≥ 75 år, diabetes mellitus, forudgående apopleksi eller forbigående iskæmiske anfald. Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne. Dosering og indgivelsesmåde: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter, som gennemgår planlagt hofteleds- eller knæledsalloplastik: Den anbefalede dosis er 10 mg rivaroxaban indtaget oralt én gang dagligt. Første dosis skal tages 6-10 timer efter indgrebet, forudsat er der er opnået hæmostase. Behandlingsvarigheden afhænger af den enkelte patients risiko for at udvikle VTE, hvilket igen afhænger af, hvilken type indgreb, der er tale om: Efter større hofteindgreb anbefales en behandlingsvarighed på 5 uger, efter større knæindgreb anbefales en behandlingsvarighed på 2 uger. Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli: Den anbefalede dosis er 20 mg én gang dagligt, hvilket er maksimal daglig dosis. Ved moderat nedsat eller svært nedsat nyrefunktion er den anbefalede dosis 15 mg én gang dagligt. Behandling med Xarelto bør fortsættes langsigtet, forudsat fordelen ved forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli overstiger risikoen for blødning. Hvis en dosis Xarelto springes over, skal patienten tage denne dosis øjeblikkeligt og fortsætte næste dag med den anbefalede daglige dosis. Patienten må ikke tage dobbelt dosis som erstatning for en oversprunget dosis. Behandling af DVT og PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE: Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT er 15 mg to gange dagligt i de første 3 uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og PE med 20 mg én gang dagligt som vist i nedenstående skema.

L.DK.06.2013.0601 Juni 2013

Doseringsskema Maksimal dosis Dag 1-21 15 mg to gange dagligt 30 mg Dag 22 og efterfølgende dage 20 mg én gang dagligt 20 mg Dosisreduktion fra 20 mg én gang dagligt til 15 mg én gang dagligt bør overvejes efter de første tre uger, hvis det vurderes, at patientens risiko for blødninger vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT. Behandlingens varighed skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen ved behandling mod risikoen for blødning. En kort behandlingsvarighed (3 måneder) bør være baseret på midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt kirurgisk indgreb, traume, immobilisering), og en lang behandlingsvarighed bør være baseret på permanente risikofaktorer eller idiopatisk DVT. Erfaringerne med Xarelto til denne indikation > 12 måneder er begrænsede. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et/flere af hjælpestofferne. Klinisk signifikant, aktiv blødning. Læsion/ tilstand med betydelig risiko for svær blødning (f.eks. nuværende/nylige ulcerationer i mavetarmkanalen, maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige hjerne- eller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurysmer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter. Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære hepariner, heparinderivater, orale antikoagulantia bortset i tilfælde, hvor der skiftes behandling til/fra rivaroxaban eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent. Leversygdom, forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko. Graviditet og amning. Forsigtighed: Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Forsigtighed udvises ved øget blødningsrisiko, f.eks. ved svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min.). Xarelto bør ikke anvendes til patienter med CrCl på < 15 ml/min. Xarelto skal anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl 30-49 ml/min), som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Interaktioner: CYP3A4- og P-gp-hæmmere. Xarelto bør derfor ikke anvendes til patienter der får samtidig systemisk behandling med azolantimykotika eller hiv-proteasehæmmere. Aktive stoffer, der er stærke hæmmere af kun én af rivaroxabans udskillelsesveje, enten CYP3A4 eller P-gp, forventes kun at øge plasmakoncentrationen af rivaroxaban i mindre udstrækning. Da der kun er begrænsede kliniske data vedrørende dronedaron, bør det ikke gives sammen med rivaroxaban. Overdosering: Ved overdosering med rivaroxaban kan det overvejes at bruge aktivt kul til at reducere absorptionen. Såfremt en blødningskomplikation optræder hos en patient, der får rivaroxaban, skal næste rivaroxaban administration udsættes, eller behandlingen seponeres efter lægens vurdering. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes efter behov som f.eks. mekanisk kompression (f.eks. for svær epistaxis), kirurgisk hæmostase med blodstandsende indgreb, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller friskfrosset plasma afhængigt af den tilknyttede anæmi eller koagulationsdefekt) eller blodplader. Såfremt blødningen ikke kan standses med ovennævnte tiltag, skal der overvejes administration af en specifik prokoagulant-antidot som f.eks. protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Der er imidlertid på nuværende tidspunkt yderst begrænsede erfaringer med brug af disse lægemidler hos personer, der får rivaroxaban. Det bør overvejes at redosere og titrere rekombinant faktor VIIa afhængig af bedringen i blødningen. Bivirkninger: Almindelige: Anæmi, svimmelhed, hovedpine, besvimelse, blødning i øjet, takykardi, hypotension, hamatom, næseblødning, blødning fra mave-tarmkanalen, gastrointestinale og abdominale smerter, dyspepsi, nausea, obstipation, diaré, opkastning, pruritus, udslæt, ekkymose, smerter i ekstremitet, blødning i nyrer og urinveje, feber, perifert ødem, nedsat generel styrke og energi, forøgelse af aminotransferaser, post-procedural blødning, konfusion. Ikke almindelige: Trombocytæmi, allergisk reaktion, allergisk dermatitis, cerebral og intrakraniel blødning, hæmoptyse, mundtørhed, unormal leverfunktion, urticaria, kutan og subkutan blødning, hæmartrose, nedsat nyrefunktion, utilpashed, lokalt ødem, forhøjet bilirubin, forhøjet basisk serum fosfat, forhøjet LDH, forhøjet lipase, forhøjet amylase, forhøjet GGT, sårsekretion. Sjældne: Gulsot, muskelblødning, stigning i konjungeret bilirubin. Pakningsstørrelser og Priser (AUP inkl. recepturgebyr) per 11. juni 2013: Xarelto, 10 mg, 100 tabletter: kr. 2 188,05. 30 tabletter: kr. 681,95. 10 tabletter: kr. 241,15. Xarelto, 15 mg, 100 tabletter: kr. 2 188,05. 98 tabletter: kr. 2 144,75. 42 tabletter: kr. 946,45. 28 tabletter: kr. 637,90. Xarelto, 20 mg, 100 tabletter: kr. 2 188,05. 98 tabletter: kr. 2 144,75. 28 tabletter: kr. 637,90. Receptpligtigt. Udlevering B. Tilskud: Generelt tilskud. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Dato for SPC: november 2012. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer Pharma AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 6. DK-2300 København S. Tlf. 45 23 50 00. L.DK.01.2013.0492

Bayer A/S. Arne Jacobsens Allé 13. 2300 København S.

Marevan, warfarinnatrium, 2,5 mg tabletter. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Nycomed Danmark ApS, Langebjerg 1, DK-4000 Roskilde. Tlf: 46 77 11 11. Terapeutiske indikationer: Forebyggelse og behandling af dyb tromboflebit og tromboemboliske komplikationer. Dosering og indgivelsesmåde: Warfarin skal administreres en gang dagligt. Varigheden af behandlingen er afhængig af indikationen. Voksne: Patienter, der ikke tidligere har været i warfarinbehandling: Anbefalet startdosis er 2 tabletter (5 mg) en gang daglig i 4 dage. Den normale vedligeholdelsesdosis er 2,5-7,5 mg dagligt (1-3 tabletter dagligt).Til patienter, der tidligere har været i warfarinbehandling, anbefales det at indlede med dobbelt dosis af tidligere vedligeholdelsesdosis i 2 dage. Koagulationstest bør foretages inden behandlingsstart. Warfarin har en smalt terapeutisk indeks og følsomheden overfor warfarin kan variere mellem patienter og inden for samme patient. Behandlingen bør derfor altid monitoreres med jævne mellemrum. Terapeutisk INR-niveau: En dosering, der sikrer en INR på mellem 2 og 3, anbefales til behandling eller forebyggelse af venøs trombose, lungeemboli, atrieflimren (ikke klapfejlbetinget), svær dilateret kardiomyopati, kompliceret hjerteklaplidelse og biologisk hjerteklapprotese. Børn: Initialdosis er normalt 0,2 mg/kg en gang dagligt til børn med normal leverfunktion, og 0,1 mg/kg en gang dagligt til børn med nedsat leverfunktion. Ældre:. Ældre bør monitoreres for blødningskomplikationer, idet de har en forhøjet risiko for bivirkninger af warfarinbehandling. Nedsat leverfunktion: Eftersom warfarin metaboliseres i leveren, og koagulationsfaktorerne dannes i leveren, fører nedsat leverfunktion formentlig til en øget effekt af warfarin. På baggrund af dette bør INR monitoreres tæt hos patienter med nedsat leverfunktion. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for warfarin eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kvinder i første trimester og under de fire sidste uger af graviditet. Svær leverinsufficiens. Patienter med forhøjet blødningsrisiko (inkl. patienter med hæmoragisk diastese, øsophagus varicer, arteriel aneurisme, spinal punktur, mavesår, alvorlige sår (inkl. operationssår), cerebrovaskolære lidelser, bakteriel endocarditis og malign hypertension). Patienter i warfarin-behandling må ikke anvende produkter/ naturmedicin, der indeholder hypericum perforatum (prikbladet perikum), da samtidig administration reducerer plasmakoncentrationen af warfarin med nedsat klinisk effekt til følge. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen: Efter at have vurderet fordelen ved tromboembolisk profylakse mod risikoen for hæmoragi, er det vigtigt at tage stilling til patientens evne til at følge behandlingen nøje. Patienter med demens eller misbrug som alkoholisme kan have svært ved at følge warfarinbehandlingen. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Warfarin har et smalt terapeutisk indeks og en række lægemidler interagerer med warfarin. Patienter bør rådes til at kontakte egen læge før opstart, dosisændring eller seponering af anden medicin, der tages samtidig med warfarin. Bivirkninger: Blødningskomplikationer er den mest almindelige bivirkning til warfarin idet den ønskede terapeutiske effekt er antikoagulation. Af eksempler på blødningskomplikationer kan nævnes; næseblod, hæmoptyse (blodophostning), hæmaturi (blod i urinen), tandkødsblødning, let ved at få blå mærker, vaginal blødning, blødning i øjets bindehinde, gastrointestinal blødning, forlænget og omfattende blødning efter operationsindgreb eller traume. Blødning fra alle organer kan forekomme og kan være alvorlig. Alvorlige blødninger førende til død, hospitalisering eller blodtransfusion er indberettet hos patienter, der har været i langvarig antikoagulantbehandling. Blødningskomplikationer under warfarinbehandling påvirkes også af uafhængige risikofaktorer. Af disse kan nævnes høj alder, antikoagulations intensiteten, slagtilfælde i anamnesen, gastrointestinal blødning i anamnesen, co-morbide tilstande og atrieflimren. Patienter der har en afvigende form af CYP2C9 enzymet kan have en øget risiko for forhøjet antikoagulation og blødningskomplikationer. Overdosering: Behandling af overdosering er symptomatisk og understøttende. Antidoten phytomenadion (vitamin K1) administreres primært og hvis nødvendigt gives intravenøs infusion af koncentrat indeholdende koagulationsfaktorer, frisk frosset plasma samt blodtransfusioner. Da halveringstiden af warfarin er 20-60 timer, bør patienten observeres over en længere periode. Pakningsstørrelser og Priser (AUP inkl. Recepturgebyr) per 11. juni 2013: Marevan, 2,5 mg, 100 tabletter: kr. 123,05. Warfarin ”Orion”, 2,5 mg, 100 tabletter: kr. 84,60. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Tilskud: Generelt tilskud. Udlevering: B. Dato for SPC: 29 juli 2011. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Nycomed Danmark ApS, Langebjerg 1, DK-4000 Roskilde. L.DK.01.2012.0296

Bilbo & Co

Xarelto (rivaroxaban) ®

– én tablet én gang dagligt ♦♦ Forebygger apopleksi og systemisk emboli med mindst tilsvarende effekt som warfarin2 ♦♦ Ingen øget risiko for blødninger og signifikant færre intrakranielle og dødelige blødninger sammenlignet med warfarin2

L.DK.06.2013.0601 Juni 2013

♦♦ Bedre kardiovaskulær profil end warfarin3

Referencer: 1. Produktresumé Xarelto. 2. Patel MR et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-891. 3. Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365:883-891 Supplementary appendix.

Bayer A/S. Arne Jacobsens Allé 13. 2300 København S.