DSTHForum 3. udgave 2011

3. UDGAVE

2011

HUSK

! rårsmøde e t f e s ' H DST 1 24.11.201

Mysterious Skin

Afholdes ... i bladet Læs mere

Side 5

Nyt fra XXIII ISTH kongres i Kyoto, Japan

Side 11

Flere spændende nyheder fra ISTH 2011

Side 17

Dabigatrans påvirkning på koagulationsanalyser

Side 24

Symposium vedrørende nye antitrombotika ved Nordisk Koagulationsmøde i Aalborg, maj 2011

Håndtering af den antitrombotiske behandling hos patienter ...

CoaguChek® XS og CoaguChek® XS Plus For patienter i AK-behandling er nøjagtighed og præcision altafgørende For patienter i AK-behandling er det vigtigt, at du ved, at INR-målingerne er både præcise og nøjagtige, så du uden bekymring kan justere patienternes medicin for at opnå terapeutisk niveau.

Ønsker du mere information om CoaguChek® XS til hjemmemåling eller CoaguChek® XS Plus til professionel brug, så ring til os på telefonnummer

36399952 Roche Diagnostics har 15 års erfaring inden for nær-patient INR-måling og er global markedsleder. I hele verden anvendes CoaguChek systemer af sundhedspersonale til professionel brug og af patienter til hjemmemåling.

® CoaguChek Because it’s my life

side

2

DSTH FORUM 2005

Roche Diagnostics A/S Industriholmen 59 2650 Hvidovre www.coaguchek.com

Kolofon og praktiske oplysninger ...

En idé?

Indlæg DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg.

Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer.

Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTH's interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg sendes i elektronisk form (Word-fil). For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt (ingen tabuleringer og manuel orddeling). Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout.

Indgår der grafiske elementer (billeder, tabeller, figurer o. lign) i dokumentet, bedes disse, om muligt, vedhæftes som PDFeller JPEG-filer.

Alle indlæg fremsendes pr. mail til: Steen Elkjær Husted Ledende overlæge, dr. med.

Medicinsk Afdeling Hospitalsenhed Vest Gl. Landevej 61, 7400 Herning/ Lægårdsvej 12, 7500 Holstebro Mobil: 24299963 E-mail: steehust@rm.dk

DSTHForum Nr.: 3/5-2011 ISSN: 1602-6918 Oplag: 600 stk.

Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH)

Redaktør Steen E. Husted (videnskabelig redaktør) Medicinsk Afdeling Hospitalsenhed Vest Gl. Landevej 61, 7400 Herning/ Lægårdsvej 12, 7500 Holstebro Mobil: 24299963 E-mail: steehust@rm.dk

Materialet vil, efter vurdering af bestyrelsen, kunne lægges ud på hjemmesiden. Det vil, på kontraktvilkår, være muligt for industrien, at få præsenteret de nyeste resultater inden for tromboseområdet. Interesserede bedes kontakte sekretariatet.

Deadline for indlevering af materiale i 2011

DSTH’s sekretariat Att.: Anita Sylvest Andersen Gynækologisk Obstetrisk, Enhed G0111 Hillerød Hospital Helsevej 2 3400 Hillerød Tlf.: 48296828 E-mail: asan@noh.regionh.dk

Deadline til blad nr. 4: 1. oktober 2011 Deadline til blad nr. 5: 30. november 2011

Annonceinformation Se www.dsth.dk eller kontakt redaktionen

Grafisk tilrettelæggelse og produktion SOLOMET – Graphic solutions E-mail: mail@solomet.dk Web: www.solomet.dk

Grafisk layout SOLOMET – Graphic solutions E-mail: mail@solomet.dk

3. udgave 2011

side 3

Tilskudsberettiget

Omkring 1/3 af alle cancerpatienter har nedsat nyrefunktion1

innohep® tinzaparin må anvendes i fuld behandlingsdosis 175 IE/kg helt ned til en kreatininclearance på 20 ml/min

PRODUKTINFORMATION: SE BAGERST I BLADET

LEO® 101156 © LEO Pharma a/S JUL 2011. DIX CVr. NO. 56759514. aLLE LEO VarEmærkEr SOm Er NæVNt, Er EJEt af LEO GrOUP.

Du kæmper med canceren – bliv ikke fældet af lungeemboli

Nyt fra XXIII ISTH kongres i Kyoto, Japan Af: Anna-Marie Bloch Münster, formand for DSTH

Sommeren i Danmark er ved at gå på hæld, og mange vil nok mene, at det overordnet set har været en lidt lunken affære. Det kan man til gengæld ikke sige om ISTH kongressen i Kyoto, Japan. På trods af store vanskeligheder for arrangørerne med jordskælv, radioaktivt udslip, tyfon, og manglende tilslutning til kongressen fik de 4500 deltagere på kongressen en lige så god oplevelse som altid til ISTH kongressen. Det videnskabelige niveau var på vanlig højde, omgivelserne var helt fantastiske, og sommeren var kommet til Kyoto. Solen brændte igennem, luftfugtigheden var ekstremt høj og temperaturen nåede de 40 grader.

Heldigvis var kongrescenteret som altid godt nedkølet, og det gjorde det muligt at koncentrere sig om resultaterne fra flere studier. Man kan måske forsigtigt konkludere, at træerne for nogle af studierne ikke vokser ind i himlen, og at der stadig er meget at forstå og følge op på.

Udpluk af de studier, som blev præsenteret: APPRAISE-2 studiet: APPRAISE-2 studiet var et dobbelt-blindet, placebokon-trolleret, randomiseret klinisk studie, hvor man undersøgte, om apixaban (oral direkte faktor-Xa hæmmer) i en dosis på 5 mg x 2 dagligt ovenpå en standard trombocythæmmende behandling med magnyl samt eventuelt også clopidogrel sammenlignet med placebo i kombination med standard trombocythæmmende behandling reducerede antallet af iskæmiske events hos patienter med nyligt (‹ 7 dage) akut koronart syndrom og høj risiko for recidiv af iskæmisk event. I studiet blev der i alt inkluderet 7048 patienter fra 39 lande og 858 centre. Studiet blev stoppet før tid på grund af flere større blødninger (TIMI definition) i apixaban-gruppen (1,5%) sammenlignet med placebo (0,5%) og manglede effekt på de primære endepunkter kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller iskæmisk apopleksi (13,2 events per 100 patientår i apixabangruppen sammenlignet med 14,0 events per 100 patientår i placebo-gruppen) (Alexander et al, N Engl J Med 2011).

J-Rocket atrieflimren studiet: Resultaterne fra J-Rocket atrieflimren studiet, et japansk substudie af Rocket-AF studiet, hvor patienter med non-valvulær atriflimren samt enten tidligere apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi eller non-CNS systemisk embolisering eller ≥ 2 risikofaktorer for apopleksi blev randomiseret til 15 mg rivaroxaban dagligt eller konventionel behandling med warfarin, blev også fremlagt. Mean CHADS2 score i J-Rocket var 3,2. I alt blev 1280 patienter randomiseret. Resultaterne var fuldstændig konsistente

side 5

Fortsat fra side 5 ...

med resultaterne fra det globale Rocket-AF-studie med 14.264 patienter. Rivaroxaban var non-inferior i forhold til warfarin behandlingen (TTR 65%) i forhold til blødningsrisiko (p ‹ 0.001) med en tendens til færre fatale blødninger og intrakranielle blødninger. I forhold til behandlingseffekt fandtes en stærk tendens imod reduktion af apopleksi og systemisk embolisering i rivaroxaban-gruppen (p=0.050).

D-Fine studiet Et meget mindre pilotstudie, D-Fine studiet af Leebaak F et al, inkluderede 50 patienter, som skulle have udført elektiv PCI. I studiet undersøgte man, om Dabigatran 110 (n=20) eller 150 mg x 2 dagligt (n=20) oveni standard trombocythæmmende behandling kunne reducere antallet af stenttromboser i forhold til konventionel behandling med intravenøs bolus af ufraktioneret heparin (UFH; 50-70 IU/kg)(n=10). Den invasive kardiolog kunne frit vælge en bare-metal stent eller drug-eluting stent. Opfølgningsperioden var på 30 dage. I løbet af opfølgningsperioden registreredes 5 stenttromboser i dabigatran-gruppen mod 1 i

UFH-gruppen, hvilket var fem gange højere end forventet.

Studiet er et meget lille pilotstudie, og man kan diskutere designet og anvendelsen af orale antitrombotika til denne patientgruppe. Hvad der var interessant ved dette studie var resultaterne af de biokemiske undersøgelser. I forbindelse med studiet blev der taget blodprøver før PCI, 30 min, 1 time, 1 time, 2 timer, 6-8 timer og 18-24 timer efter PCI. Ikke overraskende fandt man en stigning i protrombin fragment 1+2 (F1+2) under proceduren som udtryk for trombindannelse. I dabigatran-gruppen fandtes i modsætning til i UFH-gruppen også en markant stigning i trombinantitrombin complex-dannelsen indikerende en latent hyperkoagulabel tilstand i dabigatran-gruppen og altså ikke den trombinhæmning, man umiddelbart skulle forvente.

Desuden en hyperkoagulabel tilstand, som ikke sås i UFHgruppen hvor, trombin-hæmningen sker via en potentiering af antitrombins virkninger. Om dette skyldes en for lav dabigatran-dosis, at antitrombin er den ”stærkeste” inhibitor eller patofysiologiske/mekanistiske forskelle er uafklaret.

Det må selvfølgelig undersøges i større studier.

Programmet for hele kongressen samt abstracts kan stadig findes på ISTH’s hjemmeside:

www.isth2011.com Derudover kan ”State of the Art 2011 XXIII Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis”, særnummer af Jounal of Thrombosis and Haemostasis, varmt anbefales som sensommerlæsning ...

side 6

DSTH’S EFTERÅRSMØDE 2011 24. november • kl. 10.00 – 17.00 • Auditoriet • Forskningens Hus • Aalborg

PROGRAM OG INFORMATION OM INDSENDELSE SF ABSTRACTS Kl. 10-12: Kl. 12-13: Kl. 13-16:

Kl. 16-17:

Foredragskonkurrence Frokost Dissemineret intravaskulær coagulation – Hvor står vi nu?

Nye antikoagulatia – gennemgang og sammenligning af de nye Xa og IIa hæmmere. Hvad foreslås til hvilke indikationer og hvornår?

Generalforsamling

DSTH opfordrer alle til indsendelse af abstracts til de frie foredrag. Abstractet må max fylde 1 stk. A4 ark, og skal være indenfor emnekredsen “Trombose og hæmostase”. Fremsendes senest den 7. november 2011 til Thomas Decker Christensen på e-mail: tdc@ki.au.dk.

Accept af foredrag vil blive givet den 14. november 2011.

De enkelte foredrag skal være af 10 min. varighed med efterfølgende 5 min. til diskussion.

Med venlig hilsen Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

S RACT ABST S SENEST E !

SEND FREM OVEMBER 7. N

DELTAGELSE ER GRATIS! Tilmed dig nu på DSTH’s hjemmeside: www.dsth.dk

KURSUS I TROMBOSE OG HÆMOSTASE DIAGNOSTIK- OG BEHANDLINGSKURSUS 1 1 0 2 r e b o t k 4.- 7. o de kursus! n tte spænde e d s e ld o fh a erunder ...

Læs mere h

» Kursets mål Kursets mål er at give deltagerne et indgående kendskab til diagnostik og behandling af den blødende og tromboseramte patient. Undervisningsformen veksler mellem forelæsninger, casebaseret undervisning med gruppearbejde samt wet-workshops i laboratoriet.

» Programmet Dag 1: Patogenese ved aterosclerose: Trombocytter: Trombocyt produktion og morfologi, trombocythæmmende behandling samt trombocyt funktions test. Cellulær hæmostase: Tissue-faktor dreven hæmostase, kompensatoriske mekanismer, biokemiske metoder, antikoagulerende midler.

» Kursusledere Kurset arrangeres i et samarbejde mellem DSTH og DSKB, Overlæge ph.d. Anna-Marie Münster, Afdelingslæge, dr. med, ph.d. Thomas Decker Christensen og Afdelingslæge ph.d. Nikolaj Eldrup.

» Tid og sted Kurset afholdes 4.-7. oktober 2011 på Hotel Hvide Hus Aalborg samt Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital.

» Målgruppe Målgruppen er alle læger og kemikere med interesse for den blødende og den tromboseramte patient.

Kurset er godkendt af DSKB's Uddannelsesudvalg som A-kursus for læger under uddannelse til speciallæge i klinisk biokemi.

» Kursusafgift

Dag 2: Venøs trombotisk sygdom, akut koronart syndrom og arteriel tromboemboli, perifer arteriel sygdom og perifer trombose, samt cerebrovaskulær trombose.

Kursusafgiften er 6.000 kr. inkl. ophold og forplejning.

For deltagere fra firmaer er kursusprisen 12.000 kr.

Dag 3: Blødning: Arvelig og erhvervet blødningstendens

Tilmelding foretages skriftlig med oplysning om navn, titel og arbejdsadresse senest d. 15. september 2011 til Nikolaj Eldrup på følgende e-mail: eldrup@ki.au.dk

Dag 4: Risikofaktorer for trombose: Trombose og infektion, trombose og livsstil, graviditet og trombose, hormoner og trombose, cancer og trombose, samt trombose ved invasive indgreb.

» Tilmeldning

Max. deltagerantal: 40 kursister.

Tilmelding: Senest 15. september 2011

Xarelto (rivaroxaban) – den første perorale direkte faktor Xa-hæmmer ®

Nightingale

Endelig en tromboseprofylaktisk tablet Xarelto – en tablet en gang dagligt postoperativt i 2 uger efter total knæledsalloplastik og 5 uger efter total hofteledsalloplastik

02-09-0073 DK

Xarelto, rivaroxaban, 10 mg filmovertrukne tabletter Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé.

Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer, tlf.: 45 23 50 00.

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter, som gennemgår planlagt hofteleds- eller knæledsalloplastik.

Dosering og indgivelsesmåde: Den anbefalede dosis er 10 mg rivaroxaban indtaget oralt én gang dagligt. Første dosis skal tages 6–10 timer efter indgrebet, forudsat at der er opnået hæmostase.

Behandlingens varighed afhænger af den enkelte patients risiko for at udvikle venøs tromboemboli, hvilket igen afhænger af, hvilken type ortopædkirurgiske indgreb, der er tale om. Hos patienter, der gennemgår et større hofteindgreb, anbefales en behandlingsvarighed på 5 uger. Hos patienter, der gennemgår et større knæindgreb, anbefales en behandlingsvarighed på 2 uger.

Kontraindikationer: Overfølsomhedover for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Klinisk signifikant, aktiv blødning. Leversygdom, som er forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko. Graviditet og amning.

Forsigtighed: Forsigtighed udvises ved øget blødningsrisiko, nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min.). Xarelto bør ikke anvendes til patienter med en kreatininclearance på < 15 ml/min. Xarelto skal anvendes med forsigtighed hos

Bayer AS. Postboks 2090. 2800 Kgs. Lyngby.

Tlf.: 45 23 50 00. www.thrombosisadviser.com

patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30–49 ml/min), som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko.

Bivirkninger: Sikkerheden ved rivaroxaban 10 mg er blevet evalueret i tre fase III-studier med 4.571 patienter, som fik rivaroxaban og gennemgik større ortopæ kirurgiske indgreb i underekstremiteterne (hofteledsalloplastik eller knæalloplastik), og som blev behandlet i op til 39 dage. I alt fik ca. 14% af de behandlede patienter bivirkninger. Der optrådte blødninger eller anæmi hos hhv. ca. 3,3% og 1% af patienterne. Andre almindelige bivirkninger var kvalme, øget GGT og stigning i transaminaserne. Bivirkningerne skal fortolkes i kirurgisk sammenhæng. På grund af Xareltos virkningsmekanisme kan brugen af lægemidlet være forbundet med en øget risiko for okkult eller manifest blødning fra alle væv eller organer, hvilket kan medføre posthæmoragisk anæmi. Symptomerne og sværhedsgraden (herunder mulig fatal udgang) varierer i forhold til blødningens placering og graden eller omfanget af den. Risikoen for blødningen kan være øget hos visse patientgrupper, f.eks. hos patienter med ukontrolleret, svær arteriel hypertension og/eller samtidig behandling med andre lægemidler, som påvirker hæmostasen. Hæmoragiske komplikationer kan optræde som svaghed, asteni, bleghed, svimmelhed, hovedpine eller uforklarlig hævelse. Derfor skal der tages højde for risikoen for blødning, når tilstanden hos en patient, der får

antikoagulantia, evalueres.

Interaktioner: Xarelto bør ikke anvendes til patienter, som får samtidig systemisk behandling med azolantimykotika (som f.eks. ketoconazol, itraconazol, voriconazol og posaconazol) eller HIV-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir). Disse aktive stoffer er stærke hæmmere af både CYP3A4 og P-gp, og kan derfor øge rivaroxabans plasmakoncentrationer til et klinisk relevant niveau, hvilket kan resultere i en øget blødningsrisiko.

Fluconazol forventes at have en mindre indvirkning på eksponeringen af rivaroxaban, og kan gives samtidigt med forsigtighed. Der skal udvises forsigtighed, hvis patienten samtidig bliver behandlet med lægemidler, som påvirker hæmostasen, f.eks. non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDs), acetylsalicylsyre, trombocytaggregationshæmmere eller andre antitrombotiske stoffer.

Overdosering: Overdosering efter indtagelse af rivaroxaban kan medføre hæmoragiske komplikationer på grund af de farmakodynamiske egenskaber.

Pakningsstørrelser og Priser: 10, 30 og 100 tabletter. Receptpligtigt. Udlevering B. Pris: 10 tabletter kr. 579,15, 30 tabletter kr. 1695,65, 100 tabletter kr. 5603,40. Alment tilskud. December 2009. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Indehaver af markedsførings-tilladelsen: Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlin, Tyskland.

Vi har det i blodet!

Biocytex Kits til flowcytometri

Thrombinoscope Thrombin Generation

INRatio2® Hjemmemonitorering af AK-behandling

STA-R Evolution® Expert Series Limousinen inden for koagulationstestning

Multiplate® Test af trombocytfunktion STA-Compact® Det kendte og pålidelige koagulationsinstrument Start 4® Clottest - laboratoriekvalitet, nemt og enkelt

STA-Satellite® Mindre, fuldautomatisk koagulationsinstrument

Triolab – din totalleverandør...

Triolab A S • Vallensbæk vej 35 • DK-26 05 Brøndby • T lf : 439 6 0 012 • Fa x : 439 6 4312 • w w w.triolab.dk

3blondes1209

Rotem® Tromboelastometri

Flere spændende nyheder fra ISTH 2011 Af: Ole Halfdan Larsen, Center for Hæmofili og Trombose, Aarhus Universitetshospital

The International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) afholdte sin 23. kongres i Kyoto, Japan i slutningen af juli. Der var ca. 4600 deltagere, og efter en velkomst ceremoni i tsunamiens skygge udfoldede der sig et alsidigt program af høj kvalitet.

Genterapi er overførsel af en normal kopi af et gen til et individ, som har et muteret gen. Selvom konceptet er simpelt, er det uhyre komplekst i praksis. Nogle forhold ved hæmofili er dog gunstige for, at genterapi kan lykkes.

For eksempel behøver niveauet af det transgene produkt (faktor VIII eller IX) ikke at være snævert reguleret, og en ganske lille kontinuerlig ekspression af faktor vil kunne beskytte mod de fleste blødninger. Desuden kan flere typer af celler bruges til produktion, så længe proteinerne blot udskilles til blodet.

Læs mere på: www.isth2011.com

Følgende nyheder blev af forskellige danske deltagere fundet særligt interessante: Genterapi i hæmofili: Store skridt fremad – men vejen er lang (Refereret af: Ole Halfdan Larsen) Fremskridt indenfor forskning i genterapi i hæmofili var temaet for en plenar forelæsning af professor Katherine High fra Philadelphia, USA.1 Medfødt hæmofili A og B skyldes genetiske defekter. Det er derfor oplagt, at genterapi kan være nøglen til at opnå en egentlig helbredelse af sygdommen.

Til dato har ca. 50 personer med svær hæmofili A eller B deltaget i forskellige kliniske forsøg med genterapi ...

Til dato har ca. 50 personer med svær hæmofili A eller B deltaget i forskellige kliniske forsøg med genterapi. Disse forsøg har anvendt forskellige vektorer til at overføre de normale gener til hepatocytter (leverceller) men også til f.eks. fibroblaster og muskelceller. Dog nåede man i ingen af disse forsøg det overordnede mål i form af langtidsekspression af tilstrækkelig høje niveauer af faktor til at mindske patienternes symptomer.

side 11

Fortsat fra side 11 ...

Nye data fra et igangværende klinisk studie hos patienter med hæmofili B viser dog, at det er lykkedes at inducere langtidsekspression af faktor IX i hepatocytter.2 Dette giver håb for fremtiden og opmærksomheden rettes nu mod eventuelle sene bivirkninger af behandlingen, samt hvorledes man kan gøre genterapi effektiv for patienter med leversygdom, inhibitorer eller antistoffer mod de anvendte vektorer.

Frem for at overføre et normalt gen kan en bedre strategi være at korrigere mutationen i individets egne gener. Det vil blandt andet medføre, at det tilrettede gen automatisk vil blive underlagt den normale endogene kontrol.

Der er begrundet håb om, at generstatning eller genkorrektion i fremtiden kan forvandle hæmofili til en sygdom, der kan kureres ...

Det er netop publiceret i Nature, at det er lykkedes at udføre en sådan in situ korrektion af gendefekten i hæmofili B mus in vivo, ved hjælp af en ny gruppe fusionsproteiner kaldet zink finger nukleaser. Denne målrettede genkorrektion resulterede i varige øgede niveauer af faktor IX, samt normalisering af musenes APTT.3 Således er der begrundet håb om, at generstatning eller genkorrektion i fremtiden kan forvandle hæmofili til en sygdom, der kan kureres. Der er dog ikke udsigt til, at personalet i de danske hæmofili centre kommer til at stille sig op i arbejdsløshedskøen foreløbigt.

Referencer: (1) High KA. Gene therapy for haemophilia: a long and winding road. J Thromb Haemost. 2011;9 Suppl 1:2-11.

(2) Nathwani A, Tuddenham E, Rosales C, et al. Early Clinical Trial Results Following Administration of a Low Dose of a Novel Self Complementary Adeno-Associated Viral Vector Encoding Human Factor IX In Two Subjects with Severe Hemophilia B. ASH Annual Meeting Abstracts. 2010;116:248.

(3) Li H, Haurigot V, Doyon Y, et al. In vivo genome editing restores haemostasis in a mouse model of haemophilia. Nature. 2011;475:217-221.

side 12

Ventrikulære assist systemer og blødningsproblemer (Refereret af: Mariann Tang) Symposium: Atherothrombosis and antithrombotic

treatment.

”Thrombosis or bleeding in patients with

ventricle assist devices and impact on

therapy” (SY-TU-019) Speaker: Barbara Zieger, Freiburg, Tyskland Ventrikel assist systemer (ventricular assist device (VAD)) er et batteridrevet mekanisk system til at aflastes patienter med svært nedsat hjertefunktion. Der implanteres assist systemer med stigende hyppighed enten i ventetiden på hjertetransplantation men også som permanent behandling. Assist systemerne implanteres til støtte af venstresidigt hjertesvigt (LVAD), højresidigt (RVAD) eller til biventrikulær støtte (BVAD). Der findes adskillige forskellige typer af pumper, men rent mekanisk opdeles de i pumper med pulsatilt flow og kontinuerligt flow, hvor de sidste typer enten har axialt flow eller centrifugal flow. Data fra centeret i Freiburg som blev gennemgået var udelukkende pumper med kontinuerligt flow og primært LVAD og BVAD systemer.

Assist systemerne medfører at blodet eksponeres for en ikke biologisk overflade, som disponerer til prokoagulante tilstande og der anbefales derfor antikoagulations behandling i de fleste centre med aspirin og warfarin (INR 2-3).

Young Investigator Award Mariann Tang modtog ISTH Young Investigator Award på 500 USD for sit abstract: "Post cardiac coagulopathy; A 48 hours longitudinal descriptive study based on whole blood clot formation and thrombin generation" der blev præsenteret mundtligt ved kongressen ...

I et amerikansk studie fra 20071 fulgte man 133 patienter der i ventetiden på transplantation fik implanteret en LVAD. Her havde mere end halvdelen af patienterne blødningsproblemer, størstedelen dog umiddelbart postoperativt. Otte (6%) af patienterne fik et iskæmisk stroke mens 3 (2%) fik et hæmoragisk stroke. Mortaliteten var 100% ved hæmorhagisk stroke og 63% af de iskæmiske strokes var fatale.

Variationerne i blødningsepisoder og tromboemboliske komplikationer har ikke kunnet forklares ved den individuelle antikoagulationsbehandling. Ziegers gruppe demonstrerede i 2008 en øget forekomst af erhvervet von Willebrands sygdom (acquired von Willebrand syndrome-AVWS) hos patienter med assist systemer2. Dette fænomen er tidligere set ved patienter med svær aortastenose. Det primære fund ved erhvervet von Willebrands sygdom er tab af store multimerer (HMW-high molecular weight multimerer) som reducerer bindingen til kollagen og trombocytter. Ti patienter med LVAD blev undersøgt og hos alle var der abnorm kollagen binding ligesom alle demonstrerede tab af HMW multimerer. Senere genfandt en amerikansk gruppe manglende multimere ved 37 ud af 37 patienter med LVAD, dog havde kun 10 af patienterne blødningsproblemer3.

Ziegers gruppe demonstrerede i 2008 en øget forekomst af erhvervet von Willebrands sygdom (acquired von Willebrand syndromeAVWS) hos patienter med assist systemer ...

Tidsrelationen mellem implantationen og udvikling af AVWS blev undersøgt af Ziegers gruppe, hvor 15 ud af 17 patienter allerede dagen efter implantationen havde udviklet AVWS. Dag tre havde alle patienterne nedsat kollagen binding og tab af multimerer. Ni af patienterne havde blødningsproblemer, 40% af disse forekom i de første ti dage efter implantationen4.

Der er stadig en del diskussion om behandlingen af AVWS ved disse patienter især set i lyset af den forøgede risiko for tromboemboliske komplikationer. På centeret i Freiburg var der ikke endnu ingen fast behandlingstrategi, men imperisk forsøgt med traneksam syre, rekombinant faktor VIIa og desmopressin ligesom et lavere terapeutisk niveau for warfarin behandlingen blev forsøgt. Der er desuden publiceret enkelte case reports, der foreslår reduceret antikoagulationsbehandling alternativt monoterapi med aspirin5.

Mekanisk kunne man ønske udvikling af assist systemer med lavere shear stress.

Referencer: (1) Miller et al. Use of Continous-Flow Device in Patients Awaiting Heart Transplantation, N Engl J Med 2007; 357;885-896.

(2) Geisen U et al: ”Non-surgical bleeding in patients with ventricular assist devices could be explained by acquired von Willebrand disease” Eur J Cardiothorac Surg 2008 Apr;33(4):679-84.

(3) Crow et al: ”Acquired von Willebrand syndrome in continous-flow vnetricular assist device recipients” Ann Thorac Surg 2010 Oct;90(4):1263-69.

(4) Heilman C, Zieger B et al: ”Acquired Von Willebrand syndrome is an early-onset problem in ventricular asssist device patients”, European Journal of Cardiothoracic Surgery (2011), doi:10.1016/j.ejtcs.2011.03.021.

(5) Pereira et al: ”Discontinuation of antithrombotic therapy for a year or more in patients with continous-flow left ventricular assist devices”, Interact Cardiovasc Thorac Surg.2010 oct;11(4)503-505 samt John et al: ”Low thromboembolic risk for patients with the HeartMare II left ventricular assist device”, J Thorac Cardiovasc Surg.2008; 136(5); 1318-1323.

side 13

En lille collage fra Kyoto The International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) blev afholdt i juli 2011 i Kyoto, Japan

Møde med gamle venner i et udsøgt, smukt og meget stemningsfyldt tempelområde.

(Privatfoto)

Stemningsbillede fra det smukke Geisha område.

(Privatfoto)

Kyoto er kendt som "City of a Thousand Temples" og der er mere end to tusind templer i og omkring byen. Det mest kendte er The Golden Pavilion (Kinkakuji), som i bogstaveligste forstand er dækket af guld. Templet blev i 1994 udnævnt som World Cultural Heritage af UNESCO. Det er et Zen buddhistisk tempel oprindeligt opført i 1397.

I 1950 nedbrændte bygningen på grund af en påsat brand, men blev genopbygget i 1955. Templet ligger i smukke omgivelser med små haver og søer.

(Privatfoto)

Et udsnit af den imponerende bambusskov. De største bambus kan blive 40 meter høje og 30 centimeter tykke.

(Privatfoto)

Morten Schnack Rasmussen og Erik Grove får lidt godt at spise. Restauranten var kold, så Erik måtte varmes af formandens sjal og Morten.

(Privatfoto)

Lad ikke lungeemboli blive en brat ende for dine patienter med cancer

Langtidsbehandling med LMH* af DVT patienter med aktiv cancer kan anbefales, men kun dalteparin har LĂŚgemiddelstyrelsens godkendelse 1 Ref. 1: Rationel Farmakoterapi nr. 1. Jan. 2009 *LMH: LavmolekylĂŚr heparin

Dabigatrans påvirkning på koagulationsanalyser: Vurdering af den antikoagulante aktivitet i plasma under dabigatran-behandling

Af: Anna-Marie Bloch Münster, Klinisk Biokemisk afdeling, Aalborg Sygehus, Århus Universitetshospital

Dabigatran er en direkte trombin-inhibitor. Gennem de seneste år er dabigatrans antitrombotiske egenskaber og sikkerhed blevet undersøgt i flere kliniske studier til forebyggelse og behandling af venøs tromboemboli og tromboemboliske komplikationer (RENOVATE, REMODEL, RELY, RE-COVER)1-4. Dabigatran er godkendt til anvendelse ved forebyggelse af venøs tromboemboli efter knæ- og hoftealloplastik og af den amerikanske FDA, den europæiske EMA samt den danske lægemiddelstyrelse ligeledes til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer i forbindelse med atrieflimren. Andre indikationer, som undersøges, er behandling af venøs tromboemboli og behandling af tromboemboliske komplikationer efter akut koronart syndrom5.

De store forskelle mellem konventionel warfarin-behandling og mange af de nye antikoagulantia, herunder dabigatran, er de nye antikoagulantias hurtige virkningsmekanisme, manglende kostinteraktion, den korte halveringstid og den forudsigelige farmakokinetiske profil, som tillader en fast daglig dosis uden behov for monitorering af de antikoagulerende egenskaber eller individuelle dosisjusteringer.

Selv om monitorering af den antikoagulerende effekt i de kliniske studier har vist sig ikke at være nødvendig, så er patientpopulationerne i de kliniske studier selekteret, patienterne fulgt tæt og compliance deraf høj. Det kan ikke udelukkes, at der i den kliniske hverdag kan opleves flere blødningskomplikationer og flere trombotiske komplikationer end forventet ud fra resultaterne i de kliniske studier, og derfor bliver der måske alligevel et større behov for biokemisk monitorering af den antikoagulerende aktivitet, end vi umiddelbart forventer. I særdeleshed primært i forbindelse med kritisk livstruende blødning, akutte traumer,

potentiel overdosering, akut operation/invasivt indgreb, bridging eller ved mistanke om manglende compliance (evt. i forbindelse med recidivtrombose), kan det være af stor behandlingsmæssig betydning at have kendskab til, i hvilken grad patienten er antikoaguleret, før der tages stilling til den fortsatte behandlingsstrategi.

Selv om monitorering af den antikoagulerende effekt i de kliniske studier har vist sig ikke at være nødvendig, så er patientpopulationerne i de kliniske studier selekteret, patienterne fulgt tæt og compliance deraf høj ...

» Fortsætter på side 18

side 17

I

de situationer er det nyttigt at have kendskab til, på hvilken måde dabigatran påvirker de almindelige koagulationsanalyser og hvilke analytiske muligheder, der foreligger for vurderingen af den specifikke antikoagulerende effekt af dabigatran.

De clot-baserede test måler den tid, det tager for en plasmaprøve at danne et fibrinclot, efter der er tilsat calcium og en aktivator ...

Laboratorieanalyser I laboratoriet har vi flere clot-baserede, test som kan vur-

dere koagulationsevnen. De clot-baserede test måler den tid, det tager for en plasmaprøve at danne et fibrinclot, efter der er tilsat calcium og en aktivator. De mest kendte clot-baserede test er: Aktiveret partiel thromboplastintid (APTT), og protrombintidsbestemmelsen (PT).

De store forskelle mellem konventionel warfarinbehandling og mange af de nye antikoagulantia, herunder dabigatran, er de nye antikoagulantias hurtige virkningsmekanisme, manglende kostinteraktion, den korte halveringstid og den forudsigelige farmakokinetiske profil, som tillader en fast daglig dosis uden behov for monitorering af de antikoagulerende egenskaber eller individuelle dosisjusteringer.

Aktiveret partiel thromboplastintid (APTT) Aktiveret partiel thromboplastintid (APTT) er målrettet effekten på den interne koagulationsvej, hvor der tilsættes phospholipid, og hvor aktivatoren er en kontakt-aktivator (eks. kaolin, silica). Flere studier har vist, at APTT forlænges med stigende plasmakoncentrationer af dabigatran6, 7, 8.

Aktiveret partiel thromboplastintid (APTT) kan dog kun bruges som en kvalitativ indikator for den antikoagulante aktivitet af dabigatran, idet sensitiviteten af APTT falder ved højere plasmakoncentrationer (› 200 ng/ml) og dermed allerede ved plasmakoncentrationer i terapeutiske koncentrationer er relativt insensitiv.

Forskellige APTT-reagenser kan have forskellig sensitivitet i forhold til dabigatrans antikoagulante effekt6,7.

Eksempelvis findes ved anvendelse af APTT-reagenset Pathromtin SL (Siemens Diagnostica) på coagulometeret

side 18

BCS-XP (Siemens Diagnostica), plasma fra raske donorer tilsat dabigatran i forskellige koncentrationer, en næsten lineær sammenhæng mellem dosis af dabigatran og responset i APTT (figur 1a).

Protrombintid (PT) Protrombintiden (PT) udtrykker koagulationsevnen via den eksterne koagulationsaktiveringsvej. Aktivatoren er vævstromboplastin (tissue factor). Idet de forskellige reagenser med vævstromboplastin har forskellig følsomhed overfor mangel på de forskellige koagulationsfaktorer, vil anvendelsen af disse forskellige reagenser medføre stor variation i PT-resultaterne. Det har man til monitorering af

vitamin-K-antagonist-behandlingen søgt at standardisere ved hjælp af International Normalized Ratio (INR). INR er defineret som den PT-ratio, der ville fås, hvis WHO’s referencetromboplastin havde været anvendt til bestemmelse af forholdet mellem patientens og normale personers gennemsnitlige PT udtrykt i sekunder. INR beregnes således: INR = (PT[patient]/PT[geometrisk mean normale])ISI, hvor ISI repræsenterer et internationalt sensitivitets index for det anvendte tromboplastin (udtryk for tromboplastinets følsomhed for nedsættelse af aktiviteten af de K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer), og hvor den geometriske mean af de normale er bestemt ud fra 20 raske frivillige.

Protrombintiden udtrykt som INR er standardiseret specifikt for monitorering af vitamin-K-antagonist-behandlingen. Man kunne stille spørgsmålstegn, ikke ved standardisering, men ved det korrekte i at udtrykke PT-tiden i INR, i forhold til vurderingen af den antikoagulante effekt af dabigatran.

Protrombintiden udtrykt som INR er standardiseret specifikt for monitorering af vitamin-K-antagonist-behandlingen ...

Protrombintidsbestemmelsen, udtrykt som INR, har væ-

ret anvendt som biokemisk markør for aktiveringen af den eksterne koagulationsvej i såvel farmakokinetiske og dynamiske studier med dabigatran som i undersøgelser med dabigatran spikede plasma. I disse studier har man påvist en koncentrationsafhængig stigning i PT, men ingen eller meget lille effekt på PT i kliniske relevante plasmakoncentrationer (figur 1b)6-9.

Forskelligt

PT-reagens kan have forskellig sensitivitet.

I dabigatran spikede plasmaprøver fandtes Nycotest PT reagenset mindst følsomt for påvisningen af en effekt af dabigatran i plasma og Innovin, et Quick- PT-reagens til bestemmelse af PT-tiden, mest følsomt7.

Ecarin clotting tid (ECT) Ecarin clotting tid (ECT) bestemmelsen er en trombin generation test. Testen baserer sig på målingen af omdannelsen af protrombin til meizotrombin ved hjælp af slangegiften ecarin. Meizotrombin er et ustabilt forstadie til trombin. Meizotrombin bliver neutraliseret/inhiberet af trombin-inhibitor i plasma, og dette medfører en forlængelse i ECT-tiden. Dabigatran, som en direkte trombinhæmmer, er altså i stand til at hæmme den trombinlignende aktivitet af meizotrombinet, og man kan direkte korrelere ECT til aktiviteten af de direkte trombin-hæmmere10. Ecarin clotting tiden (ECT) har i flere studier vist en høj sensitivitet, lav variabilitet samt netop en linear sammenhæng mellem ECT og plasmakoncentrationen af dabigatran både i terapeutiske doser samt ved overdosering8 (figur 1c).

Der

findes både clot-baserede metoder samt metoder, der baserer sig på spaltningen af et chromogent substrat til bestemmelse af ECT. For begge metoder gælder det, at ECT bestemmelserne hovedsagelig har været anvendt forskningsmæssigt, og før analysen endeligt kan anbefales til vurderingen af den antikoagulerende effekt af dabigatran-behandlingen, skal metoderne valideres og standardiseres i større kliniske studier. Indtil videre har man observeret en højere variabilitet i ECT-bestemmelsen hos dabigatran-behandlede de første 2-3 dage postoperative efter hoftealloplastik. Om dette skyldes perioperative omstændigheder med blødning og hypovolæmi og/eller problemer med fortyndingskoagulopati i forbindelse med transfusion af store mængder væske vides endnu ikke.

Overestimering af ECT kan også forekomme ved protrombin-mangel11, 12.

Der findes både clot-baserede metoder samt metoder, der baserer sig på spaltningen af et chromogent substrat til bestemmelse af ECT ...

» Fortsætter på side 20

side 19

Haemeoclot® trombin inhibitor analysen Haemoclot trombin inhibitor analysen er en anden analyse, som forskningsmæssigt har været anvendt til kvantitativt at udtrykke koncentrationen af dabigatran i plasma.

Der er tale om en clot-baseret analyse, som tager udgangspunkt i, at man hæmmer en kendt og konstant koncentration af trombin.

I analysen anvendes fortyndet prøvemateriale der blandes med normalt humant poolet plasma. Ved at tilsætte en bestemt mængde oprenset trombin initieres clot-dannelsen ...

I analysen anvendes fortyndet prøvemateriale der blandes med normalt humant poolet plasma. Ved at tilsætte en bestemt mængde oprenset trombin initieres clot-dannelsen. Der er en lineær sammenhæng mellem dabigatrankoncentrationen og clottingtiden. Jo længere clottingtid, jo højere dabigatran-koncentrationer (figur 1d). Der er fremstillet frysetørret dabigatran-standarder, som kan anvendes til kalibrering af analysen8.

Chromogene

metoder til måling af faktor-IIa aktiviteten er ligeledes under udvikling og afprøvning.

Tromboelastography Tromboelastography

(TEG) er en clotbaseret test, som globalt vurderer hæmostasen. Om der ved TEG-undersøgelser kan opnås en god korrelation mellem stigende plasmakoncentrationer og forlængelse i clotting-tiden, må fremtidige studier vise. Der foreligger endnu ikke data for dette.

side 20

Falsk for lav fibrinogen (funktionel), overestimering af Antitrombin koncentration og APC-resistance Lindahl

et al har i dabigatran spiket plasma undersøgt dabigatrans effekt på almindelige koagulationsanalyser.

Det er værd at bemærke, at de i terapeutisk niveau af dabigatran påviste en underestimering af funktionel fibrinogen bestemt ved Clauss metoden ved to forskellige fibrinogen-reagenser, en overestimering af antitrombinkoncentrationen bestemt ved trombin-inhibition-metoden samt en overestimering af Aktiveret Protein C-resistance ratio ved anvendelsen af to forskellige metoder allerede ved plasmakoncentrationer på 50 µg/l7.

Disse fund kan være vigtige at have kendskab til i forhold

til vurdering og behandling af den blødende patient samt trombofili-udredning under dabigatran-behandling.

Det er værd at bemærke, at de i terapeutisk niveau af dabigatran påviste en underestimering af funktionel fibrinogen bestemt ved Clauss metoden ved to forskellige fibrinogen-reagenser, en overestimering af antitrombin-koncentrationen bestemt ved trombininhibition-metoden samt en overestimering af Aktiveret Protein C-resistance ratio ved anvendelsen af to forskellige metoder allerede ved plasmakoncentrationer på 50 µg/l ...

Konklusion: APTT forlænges ved stigende plasmakoncentrationer af dabigatran. APTT kan dog på grund af insensitivitet ved høje koncentrationer, kun anvendes som en kvalitativ indikator for den antikoagulante aktivitet.

Protrombintidsbestemmelsen påvirkes som hovedregel ikke af dabigatran-behandlingen. Ecarin clotting tiden og haemoclot inhibitor-analysen har været anvendt forskningsmæssigt til kvantitativ bestemmelse af plasmakoncentrationer af dabigatran. For ECT er der påvist høj sensitivitet og lav variabilitet, og for begge analyser er der påvist en lineær sammenhæng mellem clottingtiden og dabigatran plasmakoncentrationerne. Disse to analyser vil begge være gode bud på specifikke metoder til vurdering af dabigatrans antikoagulante aktivitet i specifikke akutte kliniske situationer.

Referencer: 1. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Prins MH, Hettiarachchi R, Hantel S, Schnee J, Büller HR: RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949-56.

2. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Kälebo P, Christiansen AV, Hantel S, hettiarachchi R, Schnee J, Büller HR; RE-MODEL Study Group. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL Study Group. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178-85.

3.

Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L: RE-LY Steering Committee and Investigators.

Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51.

4. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, Schnee J, Godlhaber SZ: RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361: 2342-52.

5. Oldgren J, Budaj A, Granger CB, Khder Y, Roberts J, Siegbahn A, Tijssen JG, Van der Werf F, Wallentin L; for the RE-DEEM investigators. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomised, double-blind, phase II trial. Eur Heart j 2011; May 7, e-pub.

6. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjets. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292-303.

7. Lindahl TL, Baghaei F, Blixter IF, Gustafsson KM, Stigendal L, Sten-Linder M, Strandberg K, Hillarp A; and from the expert group on coagulation of the External Quality Assurance in Laboratory Medicine in Sweden. Thromb Haemost 2011; 105:371-8.

8. Van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld K-H, Wienen W, Feuring M, Clems A. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116-27.

9. Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development.

Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1-22.

APTT forlænges ved stigende plasmakoncentrationer af dabigatran ...

Vurderingen af fibrinogen (funktionel), AT koncentrationen (vurderet ved trombin-inhibition) samt APC-ratio kan vanskeliggøres af behandlingen med dabigatran. Idet falsk for lav fibrinogen samt en overestimering af AT-koncentrationen samt APC-ratio kan forekomme på grund af specifikke metoder samt reagensers forskellige følsomhed overfor dabigatran i sub-terapeutiske samt terapeutiske koncentrationer.

10. Nowak G. The ecarin clotting time, a universal method to quantify direct thrombin inhibitors. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 173-83.

11. Liesenfeld KH, Schäfer HG, Trocóniz IF. Effects of the direct thrombin inhibitor dabigatran on ex vivo coagulation time in orthopaedic surgery patients: a population model analysis. Br J Pharmacol 2006; 62: 527-37 12. Lindhoff-Last E, Piechottka GP, Rabe F, Bauersachs R. Hirudin determination in plasma can be strongly influenced by the protrombin level. Thromb Res 2000; 100: 55-60

» Fortsætter på side 22

side 21

Figur 1: Egne resultater af rutine koagulation analyser i dabigatran spiked plasma

fra raske donorer (plasmakoncentrationer dabigatran 0-500 ng/ml)* Figur 1a: aPTT

Aktiveret partiel tromboplastin tid, APTT

Figur 1c: ECT

International normalized ratio, INR, PT-bestemmelse

Figur 1d: HCTI

Hæmoclot ®trombin inhibitor analysen

* Pedersen S, Simonsen LL, Nielsen TB, Kristensen SR, Münster AMB. Comparison of differetn coagulation assays to Figur 1: Egne resultater af rutine koagulation analy measure the effect of Dabigatran. DSTH forum 2. udgave 2011, p. 22-25. ng/ml)* 1a) Aktiveret partiel tromboplastin tid, APTT, 1b) In Hæmoclot ®trombin inhibitor analysen

* Pedersen S, Simonsen LL, Nielsen TB, Kristensen S 22 Dabigatran. DSTH forum 2. udgave 2011, p. 22‐25.

Ecarin clotting tids bestemmelse

side

Figur 1b: INR

TOPkvalitet

Hæmostase 3 Forskellige modeller til forskellige behov Samme software - samme muligheder

3 Bredeste analyseprogram

Komplet løsning for rutine- og specialanalyse

3 Kontinuerlig og bekvem

Loading af prøver og reagenser under drift

3 Ring til os og få alle fordelene!

ILS Laboratories Scandinavia ApS · Gydevang 22A · DK-3450 Allerød Tlf: +45 4814 1850 · Fax: +45 4814 1850 E-mail: ILS@ilsdk.dk · www.ilsdk.dk

Symposium vedrørende nye antitrombotika ved Nordisk Koagulationsmøde i Aalborg, maj 2011 Af: Steen Husted & Birgitte Klindt Poulsen

Ved Nordisk Koagulationskongres (NordCoag) i Aalborg i maj måned var der flere meget spændende symposier, hvor temaet for det her omtalte var opdatering af farmakologi og kliniske data for nye antitrombotika samt håndtering af disse stoffer i relation til blødning eller risiko for blødning.

Udviklingen på området har været imponerende i de seneste få år og flere stoffer har fundet vej til markedet, hvilket understreger behovet for et udbredt kendskab til stoffernes forskellighed og anvendelse.

Til tromboseprofylakse ved hofte- og knæalloplastik er introduceret dabigatran etexilat (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®), som henholdsvis hæmmer koagulationssystemet via en direkte hæmning af trombin og faktor Xa. De samme to stoffer samt yderligere en faktor Xa hæmmer apixaban har gennemgået et ekstensivt klinisk undersøgelsesprogram, som nærmer sig sin afslutning med hensyn til behandling af patienter med atrieflimren og venøs tromboemboli (VTE). Også tromboseprofylakse til medicinske patienter samt behandling af patienter med akut koronart syndrom (AKS) undersøges i øjeblikket, hvor de foreløbige resultater i modsætning til patienter med atrieflimren eller VTE har været mindre overbevisende (se lederen til dette nummer af DSTHforum og DSTHforum 2. udgave 2011).

Dabigatran etexilat har opnået myndighedernes godkendelse til brug som forebyggelse mod embolier ved atriflimren i både USA (FDA), Canada og Europa (EMA) og flere andre steder i verden. Det indgår nu i flere nationale guidelines og er blevet meget positivt modtaget af patienter og læger.

side 24

Ved symposiet gennemgik Lars Hvilsted Rasmussen (Aalborg) stoffernes farmakologi og kliniske dokumentation og i løbet af kort tid vil dabigatran etexilat være tilgængelig på det danske marked i to doseringer 110 mg x 2 daglig og 150 mg x 2 daglig (udover de kendte doser til alloplastikpatienter), således at behandlingen kan tilrettelægges afhængig af patientens formodede blødningsrisiko. Begge doser er mindst ligeså effektive som warfarin som profylakse mod tromboemboli og den høje dosis endda signifikant bedre. Numerisk er blødningsrisikoen mindre for begge doser sammenlignet med warfarin og den lave dosis gav signifikant færre blødninger.

Intrakraniel blødning viste for begge doser en betydelig lavere incidens end for warfarin, hvorimod der fandtes en højere incidens af gastrointestinale blødninger. Da stoffet har fået generelt tilskud i Danmark vil det kunne anvendes til atrieflimren patienter efter den enkelte læges vurdering. I Dansk Cardiologisk Selskab (DCS) og DSTH vil man til efteråret gennemgå dokumentationsmaterialet for dette stof og evt. andre nye markedsførte antikoagulantia og give anbefalinger for deres anvendelse bl.a. til patienter med atrieflimren. Ved symposiet gennemgik Jørn Dalsgaard Nielsen (København) anvendelsen af bridging behandling i forbindelse med procedurer og operationer med øget blødningsrisiko, herunder behandling med nye antikoagulantia. Emnet er detaljeret beskrevet i PRAB-rapporten "Perioperativ regulering af antitrombotisk behandling", der for kort tid siden er blevet offentliggjort efter høring i alle relevante videnskabelige selskaber. Rapporten kan læses på: www.dsth.dk.

Benny Sørensen (London) gennemgik monitorering og behandling af blødning hos patienter i behandling med de nye antikoagulerende stoffer, der som bekendt ikke har en specifik antidot. I sit indlæg gennemgik Benny Sørensen, hvorledes en kalibreret automatiseret trombin generationstest eller tromboelastometri kan anvendes til at vurdere koagulationspåvirkningen med disse stoffer og muligvis også til monitorering af behandling af blødningskomplika-

Ved Nordisk Koagulationskongres (NordCoag) i Aalborg i maj måned var der flere meget spændende symposier ...

tioner med rekombinant faktor VIIa, protrombin kompleks koncentrat (PCC) eller aktiveret PCC. Forskning på dette område pågår. I dette nummer af DSTHforum beskrives i artikel af Anna-Marie Münster andre kommercielt tilgængelige metoder til vurdering af koagulationshæmningen under behandling med dabigatran etexilat.

Endelig gennemgik Steen Husted (Aarhus) farmakologi og klinisk dokumentation for to nye trombocythæmmere, som begge er markedsført i Danmark og har opnået generelt tilskud til anvendelse hos patienter med AKS.

Prasugrel (Efient®) og ticagelor (Brilique®) hæmmer ligesom clopidogrel trombocyttens P2Y12 receptor, som er en del af ADP receptoren. Clopidogrel og prasugrel er begge thienopyridiner og aktiveres i leveren til den aktive metabolit, som irreversibelt hæmmer receptoren. Prasugrel er dog clopidogrel overlegen i effekt på iskæmiske tilfælde hos AKS patienten, men øger samtidig risikoen for blødning.

Stoffet kan anvendes til patienter med planlagt perkutan koronar intervention (PCI) og har vist en særlig positiv effekt og mindre blødningsrisiko hos patienter med diabetes mellitus og ST-elevations myokardieinfarkt (STEMI).

Ticagrelor kan anvendes bredt til AKS patienter uden hensyn til type og behandlingsstrategi (med eller uden intervention). Stoffet virker reversibelt og direkte hæmmende på trombocytreceptoren og reducerer i forhold til clopidogrel både risikoen for nye iskæmiske tilfælde og risikoen for at dø. Blødningsrisikoen er samlet set ikke signifikant øget for ticagrelor i forhold til clopidogrel, men risikoen for spontane blødninger er øget.

Samlet set har udviklingen indenfor antitrombotika området været imponerende indenfor de seneste år, og med fremkomst af de mange nye stoffer øges behovet for viden hos læger og sundhedspersonale generelt. Det forsøger DSTH og DCS at råde bod på ved udarbejdelsen af retningsliner og nationale behandlingsvejledninger og ved omtale af de nyeste studier i de respektive medlemsblade ...

Begge stoffer er omtalt i den nyeste nationale behandlingsvejledning for AKS patienter (www.cardio.dk) og i PRAB-rapporten (www.dsth.dk).

Samlet set har udviklingen indenfor antitrombotika området været imponerende indenfor de seneste år, og med fremkomst af de mange nye stoffer øges behovet for viden hos læger og sundhedspersonale generelt. Det forsøger DSTH og DCS at råde bod på ved udarbejdelsen af retningsliner og nationale behandlingsvejledninger og ved omtale af de nyeste studier i de respektive medlemsblade. Den store interesse for området afspejler sig også i, at Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) har valgt at nedsætte et fagudvalg til at udarbejde en national behandlingsvejledning på området.

side 25

Bestyrelse, udvalg ...

Bestyrelse

Udvalg

Formand:

PR/Sponsorudvalg

Anna-Marie Bloch Münster Klinisk Biokemisk Afdeling Aalborg Sygehus Hobrovej 18-22 9100 Aalborg Tlf.: 99323168 E-mail: a.munster@rn.dk

Næstformand: Jakob Stensballe Transfusionsmedicinsk Enhed, Blodbanken & Anæstesi og Operationsklinik, HOC Rigshospitalet Blegdamsvej 9 2100 København Ø Tlf.: 27538687 E-mail: jakob.stensballe@rh.regionh.dk

Sekretær: Anita Sylvest Andersen Gynækologisk Obstetrisk, Enhed G0111 Hillerød Hospital Helsevej 2 3400 Hillerød Tlf.: 48296828 E-mail: asan@noh.regionh.dk

Birgitte Klindt Poulsen Anita Sylvest Andersen Thomas Decker Kristensen

Juridisk udvalg Birgitte Klindt Poulsen Ole Thorlacius-Ussing

Møde- og kursusudvalg Thomas Decker Kristensen Ole Thorlacius-Ussing Nikolaj Eldrup

Redaktionen for DSTHForum Steen E. Husted Anna-Marie Bloch Münster Thomas Decker Christensen Ole Halfdan Larsen

Hjemmeside og nyhedsbreve Nikolaj Eldrup

Kasserer: Birgitte Klindt Gudrunsvej 15 8680 Ry Tlf.: 89421700 E-mail: bkz@farm.au.dk

Øvrige: Ole Thorlacius-Ussing Kirurgisk Gastroenterologisk Afdeling Aalborg Sygehus Hobrovej 18-22 9100 Aalborg Tlf.: 99322525 E-mail: otu@rn.dk Thomas Decker Christensen Hjerte-Lunge-Karkirurgisk Afdeling T Århus Universitetshospital, Skejby Brendstrupgaardsvej 100 8200 Århus N Tlf.: 89495479 eller 89495566 - kode 5409 E-mail: tdc@ki.au.dk

Indlæg til bladet Alle indlæg fremsendes til: Steen Elkjær Husted Ledende overlæge, dr. med.

Medicinsk Afdeling Hospitalsenhed Vest Gl. Landevej 61, 7400 Herning/ Lægårdsvej 12, 7500 Holstebro Mobil: 24299963 E-mail: steehust@rm.dk

Læs mere herom på side 3 ...

Nikolaj Eldrup Hjerte-Lunge-Karkirurgisk Afdeling T Århus Universitetshospital, Skejby Brendstrupgaardsvej 100 8200 Århus N Tlf.: 89495566 Fax: 89496979 E-mail: eldrup@ki.au.dk

Suppleant: Niels-Aage Tøffner-Clausen Hæmatologisk Afdeling L Herlev Sygehus Herlev Ringvej 75 2730 Herlev E-mail: nitocl01@regionh.heh.dk

side 26

3. udgave | 2011

Produktinformationer (annonce side 4)

Ref. 1. Launay­Vacher V et al med Sci monit 2004;10(5) Cr 209­12

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte 12,500 og 25,000 anti-Xa IE/ml Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas og ampul) ∆ Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt indtil interventionel behandling kan etableres. ∆ Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Behandling af dyb venetrombose.

Dosering*: Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage af behandlingen gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapiinduceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret.

Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks. total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt maximalt 18.000 anti-Xa/ml dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig.

Maksimal dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage.

Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder ≥ 80 kg og mænd ≥ 70 kg) 2 gange daglig. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtidshæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion as 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttidshæmodialyse (< 4 timer): Som langtidshæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Den totale behandlingsperiode med Fragmin bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører.

Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni.

Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraksial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er dekompression nødvendig. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og blodpladedefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv eller diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling med Fragmin startes.

Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos børn, patienter med nyresvigt, undervægtige eller sygeligt overvægtige patienter, gravide eller patienter med risiko for blødning eller retrombose. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Funktionel anti-Xa-metode anbefales til laboratoriemonitorering. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Der er begrænset erfaring med sikkerhed og effekt hos børn. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome” hos præmature.

Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen, så som acetylsalicylsyre, NSAID, vitamin K-antagonister og Dextran kan forstærke den antikoagulerende virkning. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Trombolytika. Graviditet og amning*: Risiko for fosterskade er lille, men bør kun anvendes til gravide på tvingende indikation. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: alopeci, blødninger (især ved høje doser), forhøjelse af ASAT og ALAT (forbigående), subkutant hæmatom og smerter på injektionsstedet og mild trombocytopeni (type I), som sædvanligvis er reversibel under behandling. Ikke almindelig: trombocytopeni (type II), intrakraniel blødning (i nogen tilfælde fatal), allergiske reaktioner. Meget sjældne: hudnekroser, epiduralt/spinalt hæmatom. Der er også set retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatale) og anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Dalteparinnatriums antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde.

Frag-11-01-03. Jan. 2011

Forkortede produktresuméer, de fuldstændige produktresuméer (10.000 anti-Xa IE/ml 24. april 2007 og 20.000 anti-Xa IE/ml 25. januar 2010) kan rekvireres hos LEO Pharma Nordic. innohep® tinzaparin, injektionsvæske. Indikationer: forebyggelse af dyb tromboflebit og tromboemboliske komplikationer. forebyggelse af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation og hæmodia­ lyse. Behandling af venøs trombose og tromboembolisk sygdom incl. dyb venøs trombose og lungeemboli. Bemærk: innohep® er ikke indiceret til behandling af alvorlig lungeemboli, dvs. til patienter med høj risiko for hæmodynamisk instabilitet. Dosering: Voksne: innohep® 10.000 anti-Xa IE/ ml: Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen 3.500 anti­Xa IE s.c. 2 timer før operationen og derefter 3.500 anti­Xa IE én gang daglig i 7­10 dage. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (fx total hoftealloplastik): På operationsdagen 4.500 anti­Xa IE s.c. 12 timer før operationen og derefter 4.500 anti­Xa IE én gang daglig i 7­10 dage. hæmodialyse (under 4 timers varighed): Bolusinjektion 2.000­2.500 anti­Xa IE ved dialysens start. Hæmodialyse (over 4 timers varighed): Bolusinjektion 2.500 anti­Xa IE ved dialysens start efterfulgt af 750 anti­Xa IE/time som kontinuerlig infusion. Dosistilpasning: Om nødvendig kan bolus øges eller mindskes trinvis. Kontrol af dosis: Bestem melse af plasma anti­Xa aktiviteten kan anvendes ved hæmodialyse. Plasma anti­Xa bør ligge omkring 0,5 anti­Xa 1 time efter indgift. De forskellige lavmolekylære hepariner er ikke nødvendigvis ens. Derfor skal de specifikke doseringer og instruktioner for hvert enkelt produkt følges. Nedsat leverfunktion: Ved udtalt nedsat leverfunktion bør en reduktion af dosis overvejes. innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: Behandling af venøs trombose og tromboembolisk sygdom incl. dyb venøs trombose og lungeemboli: 175 anti­Xa IE/kg legemsvægt s.c. én gang daglig. Peroral antikoagulation bør være påbegyndt på behandlingens 2. dag. 175 anti­Xa IE/kg legemsvægt 1 gang daglig i mindst 6 dage og indtil til strækkelig peroral antikoagulation er igangsat.

De forskellige lavmolekylære hepariner er ikke nødvendigvis ens. Derfor skal de specifikke doseringer og instruktioner for hvert enkelt produkt følges. Børn: Ingen erfaring. Ældre: Nyrefunktion bør estimeres med fx Cockcroft­Gault formlen for at bestemme kreatininclearance. Der er ikke behov for dosisjustering hos ældre patienter med normal nyrefunktion. Nyreinsufficiens: Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med kreatininclearance­niveau ned til 20 ml/min. forsigtighed bør dog udvises ved behandling af patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min). Kontraindikationer: innohep® 10.000 anti-Xa IE/ml og 20.000 anti-Xa IE/ml: Overfølsomhed over for tinzaparin, heparin eller andre innohep® indholdsstoffer. aktuel eller tidligere trombocytopeni (type II) i forbindelse med heparin. Blødningstendens.

Ukontrolleret svær hypertension. Septisk endokarditis. Intra kraniel eller intraokulær blødning eller anden aktiv blødning. hæmoragisk diatese, mangel på koagulationsfaktorer, alvorlig trombocytopeni. Svær nedsat funktion af lever eller bug spytkirtel. aktiv gastroduodenal ulcussygdom. hjerne­, rygmarvs­ eller øjenkirurgi. Lumbalpunktur, spinal­ eller epiduralanæstesi. hæmoragisk apopleksi, cerebral aneurisme. retinopati, blødning i glaslegemet. truende abort. Uræmi med undtagelse af patienter i hæmodialyse. innohep® 10.000 anti-Xa IE/ml og 20.000 anti-Xa IE/ml i hætteglas: kontraindiceret til nyfødte, da de indeholder benzylalkohol. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen: Bør gives med forsigtighed til patienter med lever­ og nyreinsufficiens, ukontrolleret arteriel hypertension, gastrointestinal ulceration, mistanke om malign tumor med blødningstendens, tidligere tilfælde af gastroduodenalt ulcus, nyre­ og/eller urinledersten, samtidig brug af lægemidler, der øger serumkalium­niveauet, perorale antikoagulantia, trombocythæmmere (fx aSa). forsigtighed bør udvises ved behandling af patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min). forsigtighed bør udvises ved behandling af ældre og af ældre patienter med nyreinsufficiens. Nyrefunktion bør måles, og hos patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min), bør monitorering af anti­ Xa overvejes. trombocyttal anbefales før indgift af tinzaparin, på behandlingens 1. dag og derefter regelmæssigt hver 3. eller 4. dag samt ved behandlingens afslutning. må ikke gives som i.m. eller i.v. injektion. På grund af risiko for hæmatom under behandling med innohep® bør i.m. injektion af andre midler undgås. innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: Indeholder natriummetabisulfit, bør derfor ikke benyttes til patienter med astma eller med overfølsomhed over for sulfitter. Interaktioner: Samtidig indgift af lægemidler med virkning på hæmostasen. Interaktion mellem heparin og intravenøs nitroglycerin. Lægemidler, der øger serumkalium­koncentrationen, bør kun indtages samtidig under særlig omhyggelig lægelig overvågning.

Graviditet og amning: Ingen erfaring med brug af LmW­heparin i første trimester. Epiduralanæstesi under fødslen er kontraindiceret. Der findes ingen data vedrørende amning. Bivirkninger: Hyppigt: Blødningskomplikationer, øgning af aminotransferaser, gamma­Gt, LDh og lipase. hæmatom og smerter på injektionsstedet. forhøjet serumkalium­koncentration. Lejlighedsvis: Let forbigående trombocytopeni (type I). Sjældent: hudnekrose. antistof­fremkaldt alvorlig trombocytopeni (type II). Denne alvorlige type trombocytopeni kan ses sammen med arterielle og venøse tromboser /tromboembolismer, trombocyt­ forbrugende koagulopatier, muligvis hudnekroser på injektionsstedet, petecchier, purpura og melaena. anafylaksilignende reaktioner, i sjældne tilfælde anafylaktisk shock, allergiske reaktioner med symptomer som fx kvalme, opkastning, feber, hovedpine, urticaria, pruritus, dyspnø, bronchospasme, hypotension. heparintolerance. Ved heparintolerance og antistof­fremkaldt alvorlig trombocytopeni skal brugen af innohep® straks afbrydes. Patienten skal oplyses om, at han/hun også i fremtiden skal undgå at tage lægemidler, der indeholder hepa rin. forbigående hårtab. alvorlige bivirkninger i form af subdural eller epidural hæmatom, intrakraniel blødning, retroperitoneal blødning, metrorrhagia, angioødem, epidermal nekrolyse, Stevens­Johnsons syndrom og priapisme er rapporteret i sjældne tilfælde. Meget sjældent: hypoaldosteronisme, forbundet med hyperkaliæmi og metabolisk acidose (især hos patienter med nyresvækkelse og diabetes mellitus). innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: NB: På grund af ind holdet af natriummetabisulfit ses overfølsomhedsreaktioner i enkelte tilfælde, især hos patienter, der lider af bronkial astma. Disse reaktioner kan ytre sig ved opkastning, diaré, dyspnø, akut astmaanfald, bevidsthedsforstyrrelse eller shock. Overdosering: Blødning er det vigtigste tegn og symptom på overdosering og tinzaparin kan neutraliseres med protaminsulfat. Pakninger og priser pr. 20. maj 2011: 10.000 anti-Xa IE/ml: 10 htgl. x 2 ml: 1.985,90 kr.

Engangssprøjter m. sikkerhedsanordning: 10 x 0,25 ml: 297,40 kr.; 10 x 0,35 ml: 415,60 kr.; 10 x 0,45 ml: 611,80 kr. 20.000 anti-Xa IE/ml: 10 htgl. x 2 ml: 4.182,80 kr. Engangssprøjter m. sikkerhedsanordning: 6 x 0,5 ml: 777,80 kr., 30 x 0,5 ml: 3.754,40 kr., 6 x 0,7 ml: 1.085,30 kr., 30 x 0,7 ml: 5.182,30 kr., 6 x 0,9 ml: 1.392,80 kr., 30 x 0,9 ml: 6.668,60 kr. Tilskudsberettiget - Udl. B. Dagsaktuelle priser: se www.medicinpriser.dk

Referencer og produktresumé (annonce side 16)

Priser og pakninger ekskl. recepturgebyr (AUP) pr.: 24. januar 2011: Vnr. 001004, Injektionsvæske, engangssprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml, 25 x 0,2 ml, Kr. 720,00.

Vnr. 399733, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 10 x 0,3 ml, Kr. 877,40.

Vnr. 447110, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,4 ml, Kr. 590,75.

Vnr. 447136, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,5 ml, Kr. 734,05.

Vnr. 447151, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,6 ml, Kr. 877,40.

Vnr. 447052, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,72 ml, Kr. 1.049,52.

Vnr. 085423, Injektionsvæske, hætteglas 25.000 anti-Xa IE/ml, 1 x 4 ml, Kr. 1.141,50.

Vnr. 420117, Injektionsvæske, glasampul 10.000 anti-Xa IE/ml, 10 x 1 ml, Kr. 1.163,95.

Vnr. 051083, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml, 10 x 0,2 ml, Kr. 355,35.

Vnr. 051096, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml, 25 x 0,2 ml, Kr. 861,60.

Vnr. 051118, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 25 x 0,2 ml, Kr. 1.705,60.

Vnr. 051107, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 10 x 0,2 ml, Kr. 692,75.

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B. Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til de af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresuméer dateret den 7. juli 2008 og 19. marts 2009. Produktresuméerne kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00.

side 27

DIREKTE TROMBINHÆMNING – et gennembrud i antikoagulationsbehandling www.boehringer-ingelheim.dk

www.touchtoconnect.dk

Pradaxa® (dabigatran-etexilat) · Forkortet produktresumé Indikationer: Primær forebyggelse af venøs tromboemboli hos voksne patienter efter elektiv total hofte- eller knæalloplastik. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for ét eller flere af hjælpestofferne. Svært nedsat nyrefunktion (CrCl <30 ml/min). Aktiv klinisk signifikant blødning. Organskade med risiko for blødning. Spontant eller farmakologisk nedsat hæmostase. Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen. Samtidig behandling med kinidin.

Bivirkninger*: Almindelig (1-10%): Anæmi, nedsat hæmoglobin, næseblod, gastrointestinal blødning, mavesmerter, diarré, dyspepsi, kvalme. Ikke almindelig (0,1-1%): Thrombocytopeni, nedsat hæmatokrit, lægemiddeloverfølsomhed, pruritus, udslæt, intrakraniel blødning, hæmatom, blødning, sårblødning, rektal blødning, blødning fra hæmorider, mavesår, gastrooesophagitis, gastrooesophageal reflukssygdom, opkastning, dysfagi, forhøjet alanin-aminotransferase, forhøjet aminotransferase, abnorm leverfunktion/unormal leverfunktionstest, forhøjede leverenzymer, hyperbilirubinæmi, blødning i huden, hæmartrose, hæmaturi, blodigt sekret, traumatisk blødning, hæmatom efter procedure, blødning efter procedure, postoperativ anæmi, sekretion efter procedure, sårsekret, sårdrænage. Sjældne (mindre end 0,1%) bivirkninger samt bivirkninger med ukendt hyppighed er anført i det fulde produktresumé. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Nedsat leverfunktion: Pradaxa anbefales ikke til patienter med levertal >2 gange øvre normalgrænse. Blødningsrisiko: Patienter, der i forvejen har en øget risiko for blødning f.eks. pga. ledsagende sygdomme, nedsat nyrefunktion eller i behandling med lægemidler, der kan forårsage blødning, bør i behandlingsperioden følges med henblik på evaluering af blødninger. Spinal-, epiduralanæstesi og lumbalpunktur: Den første dosis Pradaxa bør tidligst gives 2 timer efter, at kateteret er fjernet. Interaktioner*: Ved samtidig behandling med Pradaxa og acetylsalicylsyre eller dipyridamol, bør der udvises særlig opmærksomhed. Grundet øget risiko for blødning anbefales det ikke at behandle med de øvrige trombocythæmmere og antikoagulater samtidig med Pradaxa. Der er ikke påvist farmakokinetisk interaktion mellem Pradaxa og NSAID (diclofenac) eller digoxin. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af NSAID med T½>12 timer samt P-glycoprotein hæmmere og -induktorer. Ved samtidig behandling med Amiodaron eller verapamil bør dosis for Pradaxa reduceres til 150mg dagligt. For yderligere information henvises til det fulde produktresume. Overdosering*: Doser ud over det anbefalede medfører forøget blødningsrisiko. Der er ingen antidot. Graviditet og amning*: Pradaxa bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er på tvingende indikation. Amningen skal indstilles, mens der behandles med Pradaxa. Dosering*: 220 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler à 110 mg. Der gives én enkelt kapsel inden for 1-4 timer efter afsluttet operation. Efterfølgende gives 2 kapsler én gang dagligt for knæalloplastikker i 10 dage i alt og hoftealloplastikker 28-35 dage i alt. Behandlingens start udsættes, hvis hæmostase ikke er sikret. Påbegyndes behandlingen senere end operationsdagen, skal dosis fra første behandlingsdag være 2 kapsler én gang dagligt. For information vedrørende dosering i specielle patientpopulationer, overdosering samt skift til og fra parenteral antikoagulation henvises til det fulde produktresumé. Anbefales ikke til patienter under 18 år. Kapslerne skal altid indtages uåbnede. Lægemiddelform: Hårde kapsler. Pakninger og priser (uge 2/2011): 75 mg, hårde kapsler, 10 stk., kr. 256,15; 60 stk., kr. 1448,75; 110 mg, hårde kapsler, 10 stk., kr. 256,15; 60 stk., kr. 1448,75. (Priserne er inkl. recepturgebyr). Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk Udlevering: B. Tilskudsberettiget.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Produktresumeet af 25. oktober 2010 kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant Boehringer Ingelheim Danmark A/S, Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, Medicinsk Information eller via info@cop.boehringer-ingelheim.com