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Título original: Terapia inhalada. Teoría y práctica

© 2010, Myriam Calle Rubio, Jesús Molina París, Vicente Plaza Moral, Santiago Quirce Gancedo, Joaquín Sanchís Aldás y José Luis Viejo Bañuelos. © 2010, Equalmás 5, S. L. ISBN: 978-84-96989-53-5 Depósito legal: Realizado por:

Luzán 5, S. A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid http://www.luzan5.es

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias o las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito de los titulares del copyright.

COMITÉ EJECUTIVO CALLE RUBIO, Myriam

QUIRCE GANCEDO, Santiago

Servicio de Neumología Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid

Servicio de Alergología Hospital Universitario La Paz. Madrid

SANCHIS ALDÁS, Joaquín Atención Primaria Centro de Salud Francia I. Fuenlabrada, Madrid

Servicio de Neumología Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

PLAZA MORAL, Vicente

VIEJO BAÑUELOS, José Luis

Servicio de Neumología Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Servicio de Neumología Hospital General Yagüe. Burgos

MOLINA PARÍS, Jesús

AUTORES CALVO CORBELLA, Eduardo

MÁIZ CARRO, Luis

Atención Primaria Centro de Salud Universitario Pozuelo Emisora. Madrid

Servicio de Neumología Hospital Ramón y Cajal. Madrid

OLAGUIBEL RIVERA, José María CIMAS HERNANDO, Juan Enrique Atención Primaria Centro de Salud de Contrueces. Gijón

Servicio de Alergología Hospital Virgen del Camino. Pamplona

PERPIÑÁ TORDERA, Miguel GARCÍA GARCÍA, María Luz Servicio de Pediatría Hospital Universitario Severo Ochoa. Leganés, Madrid

GINER DONAIRE, Jordi Enfermería del Servicio de Neumología Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Servicio de Neumología Hospital Universitario La Fe. Valencia

RODRIGO, Gustavo J. Departamento de Emergencia Hospital Central de las Fuerzas Armadas. Montevideo, Uruguay

SÁNCHEZ NIETO, Juan Miguel HERNÁNDEZ FERNÁNDEZ DE ROJAS, Dolores Servicio de Alergia Hospital Universitario La Fe. Valencia

Servicio de Neumología Hospital Morales Meseguer. Murcia

SERRA BATLLES, Juan IGNACIO GARCÍA, José María Unidad de Neumología y Unidad para la educación del paciente asmático Hospital Serranía de Ronda. Málaga

MACIÁN GISBERT, Vicente Enfermería del Servicio de Neumología Hospital Universitario La Fe. Valencia

Servicio de Neumología Hospital General de Vic. Barcelona

Prólogo 1. Conceptos

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1.1 Breve historia de la terapia inhalada 1.2 Fundamentos teóricos de los aerosoles 1.3 La pequeña vía aérea y los aerosoles. El tamaño importa 1.4 La capa terrestre de ozono y los inhaladores

2. Fármacos inhalados

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2.1 Ventajas de la vía inhalatoria para la administración de fármacos 2.2 Fármacos inhalados 2.3 Otras sustancias

3. Inhaladores. Tipos y características

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3.1 El “inhalador ideal” 3.2 Inhaladores de cartucho presurizado 3.3 Espaciadores y cámaras de inhalación 3.4 Inhaladores de polvo seco 3.5 Nebulizadores 3.6 Dispositivos para equipos de ventilación mecánica 3.7 Inhaladores para el lactante y el niño 3.8 Futuros dispositivos

4. Consideraciones prácticas 4.1 Cumplimiento terapéutico y preferencias de los pacientes 4.2 Destreza de pacientes y profesionales en el uso de inhaladores 4.3 Inhaladores y programas de educación de enfermos 4.4 Técnicas de inhalación recomendadas y mantenimiento: cartuchos presurizados y cámaras de inhalación 4.5 Técnicas de inhalación recomendadas y mantenimiento: dispositivos de polvo 4.6 Técnicas de inhalación recomendadas y mantenimiento: nebulizadores

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PRÓLOGO ace casi 60 años que se comercializó el primer inhalador de bolsillo. Su aparición y el posterior desarrollo de fármacos disponibles para su administración en aerosol literalmente revolucionaron la eficacia del tratamiento de las enfermedades obstructivas bronquiales, particularmente el asma y la EPOC. El lógico desarrollo tecnológico experimentado en las décadas siguientes multiplicó la aparición de nuevos dispositivos con notables mejoras en relación con sus antecesores. Este amplio abanico de inhaladores hoy disponible ha permitido personalizar su prescripción en función de una serie de variables, entre éstas las preferencias del paciente que los debe utilizar. No obstante, tal variedad ha añadido también una mayor exigencia para el facultativo que los debe prescribir, que le obliga a conocer sus características, posibles inconvenientes y especialmente su técnica de inhalación. Por otro lado, si bien la administración de fármacos mediante la vía inhalada proporciona ventajas evidentes frente a las otras vías, también conlleva alguna contrariedad. Entre éstas, con diferencia la más importante, es que las personas que deben utilizar este tipo de dispositivos acostumbran a tener graves problemas en la correcta ejecución de las maniobras a efectuar para que el fármaco alcance y se deposite en las vías aéreas inferiores. Ello obliga a efectuar un obligado esfuerzo suplementario para educarles y adiestrarlos adecuadamente. Múltiples estudios, nacionales e internacionales, han mostrado de forma consistente que una gran mayoría de los pacientes que los reciben no los manejan apropiadamente. Y lo que es peor, quizá relacionado con la anterior observación, los médicos y enfermeras que los prescribieron o supervisaron, tampoco.

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Con la ambición de contribuir a paliar dichas carencias nace el proyecto TERAPIA INHALADA. Se trata de una iniciativa multidisciplinar, básicamente docente, de ámbito local español, que tiene como objetivo actualizar los conocimientos que sobre la materia tiene el profesional sanitario de nuestro medio. Aglutina diferentes acciones complementarias, que se irán sucediendo a lo largo de los próximos meses. La primera de ellas ha sido la elaboración de la presente monografía, TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA. Ésta pretende ser un documento de excelencia que reúna todos los aspectos relacionados con el tema. El lector podrá apreciar, al consultar el índice de la obra, que se han contemplado muy diversos aspectos. Éstos van desde los fundamentos teóricos de los aerosoles, pasando por una breve revisión histórica y una visión de futuro de los mismos, hasta aspectos más prácticos relacionados con las características de los diferentes dispositivos, fármacos disponibles y otras importantes consideraciones educativas y de mantenimiento. En su redacción han intervenido prestigiosos expertos provenientes de diferentes disciplinas médicas. Éstos han destacado al final de cada capítulo, a modo de resumen, los aspectos que se han de considerar en la práctica clínica. Próximamente, y basado en parte en dichas recomendaciones, se efectuará un -9-

consenso multidisciplinario entre 80 expertos españoles en patología respiratoria, que tendrá por objeto proponer un conjunto de recomendaciones clínicas relacionadas con la terapia inhalada (CONSENSO SOBRE TERAPIA I NHALADA). Confiamos que todo este esfuerzo se derive en una mejora en la formación y actuación de nuestros profesionales, y en consecuencia se traduzca en una mejor utilización de los inhaladores por parte de los pacientes que a la postre les proporcione un óptimo control de su enfermedad y una mejor calidad de vida, razón de ser y principal objetivo del proyecto TERAPIA INHALADA. Finalmente, agradecemos a Chiesi el patrocinio y facilidades proporcionadas para su diseño y ejecución.

Vicente Plaza Moral En representación del Comité Ejecutivo del proyecto TERAPIA INHALADA

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1. CONCEPTOS 1.1 BREVE HISTORIA DE LA TERAPIA INHALADA 1.2 FUNDAMENTOS TEÓRICOS DE LOS AEROSOLES 1.3 LA PEQUEÑA VÍA AÉREA Y LOS AEROSOLES. EL TAMAÑO IMPORTA 1.4 LA CAPA TERRESTRE DE OZONO Y LOS INHALADORES

1.1 BREVE HISTORIA DE LA TERAPIA INHALADA Dolores Hernández Fernández de Rojas Servicio de Alergia Hospital Universitario La Fe. Valencia

La administración de fármacos por vía inhalatoria es conocida desde hace miles de años. En las antiguas civilizaciones de Egipto, China e India ya se utilizaba la inhalación de algunas plantas solanáceas como Atropa belladona, Datura stramonium e Hyoscyanamus muticus, ricas en atropina, escopolamina e hioscina, por sus efectos relajantes de la musculatura bronquial1. Pasaron muchos siglos hasta que en 1829 Schneider y Waltz construyeron el primer instrumento generador de partículas acuosas en suspensión. Éste y otros instrumentos similares se emplearon en balnearios y sanatorios de montaña para administrar agua de mar o aguas minerales a pacientes con problemas respiratorios. Hacia 1930 aparecen los primeros nebulizadores en los que el sistema manual de bombeo se sustituye por un chorro continuo de aire u oxígeno producido por un compresor de membrana accionado por energía eléctrica. En 1956 se comercializa el primer cartucho presurizado, ideado por G. Maison, un médico cuya hija asmática solicitaba un inhalador más pequeño y manejable que los nebulizadores de entonces. A partir de aquí el desarrollo de instrumentos generadores de aerosoles ha sido constante, siempre con el objetivo de obtener partículas más estables y de mejorar la penetración de éstas en las vías respiratorias2. La utilización de las vías aéreas para la administración de medicamentos no es complicada, sin embargo se debe tener en cuenta que la función propia del aparato respiratorio es prevenir la entrada de elementos extraños al pulmón y eliminar aquéllos que consigan penetrar. El éxito de la terapia inhalatoria está, por tanto, ligado al desarrollo de mecanismos que consigan evitar este reflejo natural del organismo y a la adecuada formulación del producto en forma de aerosol3. Aunque la vía inhalatoria se ha ensayado para la absorción sistémica de principios activos, dada la gran extensión de absorción y su elevada vascularización, en la mayoría de los casos se espera un efecto local de los medicamentos que se administran por inhalación en forma de aerosol. Por ello esta vía de administración se considera óptima en la terapéutica de las enfermedades pulmonares como son el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la fibrosis quística. Sin embargo, cuando un fármaco se administra por vía inhalatoria en forma de aerosol, su eficacia depende de la cantidad de aerosol que llega a las vías aéreas así como de su distribución en ellas, además de las propiedades del fármaco. Estos factores dependen a su vez de la cantidad de aerosol que se dispense, del tamaño de las partículas, de factores anatómicos y patológicos y, por supuesto, de la técnica de inhalación. De ahí que el estudio de la terapia por vía inhalatoria implique conoci- 13 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

mientos básicos sobre la formulación de fármacos en forma de aerosol además de conocimientos sobre las características anatomofisiológicas de las vías respiratorias4. La utilización de la vía inhalatoria supone muchas ventajas entre las que cabe señalar la aplicación del fármaco directamente sobre el órgano afecto, la rapidez de su acción y la necesidad de administrar dosis mucho menores que las empleadas sistémicamente, con la consiguiente reducción en los posibles efectos colaterales de los fármacos y la ausencia del efecto del primer paso hepático así como de la degradación a nivel gástrico. Sin embargo, la utilización de esta vía tiene también diversos inconvenientes, entre los que cabe señalar la no disponibilidad de esta vía para todo tipo de fármacos antiasmáticos, la necesidad de diseñar dispositivos que generen aerosoles de ciertas características para garantizar la máxima eficacia, las dificultades técnicas a la hora de manejar este tipo de generadores y la escasez de estudios sobre la repercusión de los factores anatómicos y funcionales tanto en los individuos sanos como en los que padecen enfermedades del aparato respiratorio. De todos estos inconvenientes es necesario resaltar dos problemas fundamentales: a) la dosis inhalada es difícil de estimar y no coincide con la dosis de aerosol generado, y b) la técnica inhalatoria es con frecuencia deficiente, especialmente en niños y ancianos, grupos de la población más afectados por los procesos patológicos con mejor respuesta a este tipo de terapéuticas.

BIBLIOGRAFÍA 1. Álvarez-Sala JL. Evolución de la terapéutica broncodilatadora. Jano. 1997; LII (1205): 42-55. 2. Sauret J. La evolución de la terapéutica inhalatoria. En: Sauret Vallet J. To breathe or not to breathe. Historia de la terapéutica inhalatoria. Barcelona: Ancora S.A.; 1995. p. 89-134. 3. Vila Jato JL. Aerosoles farmacéuticos. En: Vila Jato JL. Tecnología farmacéutica. Madrid: Editorial Síntesis S.A.; 1997. p. 273-303. 4. Hernández F. de Rojas D. Principios básicos de la terapia inhalada. En: Carrillo T. Tratado de farmacoterapia en Alergología. Madrid: Luzán 5; 2002. p. 101-12.

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1.2 FUNDAMENTOS TEÓRICOS DE LOS AEROSOLES Dolores Hernández Fernández de Rojas Servicio de Alergia Hospital Universitario La Fe. Valencia

Los aerosoles son suspensiones de pequeñas partículas líquidas (aerosol niebla) o sólidas (aerosol humo) en un gas. Se trata de sistemas dispersos y heterogéneos cuya característica es la inestabilidad, que se traduce en la tendencia a la separación de las fases que lo componen. Hay que señalar que la carga, el tamaño y la dispersión de tamaños de las partículas sólidas en suspensión o líquidas en solución, así como la relación de densidades gas/líquido o sólido, condicionan fuertemente la estabilidad de estos sistemas. Sí el objetivo en la terapia por vía inhalatoria es que una cantidad suficiente del fármaco, formulado en forma de aerosol, alcance un lugar concreto del árbol respiratorio, hay que conocer todos los factores dependientes del aerosol que influyen en este proceso y que incluyen el tamaño de sus partículas, su movimiento, higroscopía y carga1. Un factor importante a la hora de indicar uno u otro dispositivo generador de aerosoles es su eficiencia en la producción. En los nebulizadores la eficiencia es baja debido a las pérdidas del fármaco a lo largo del sistema. En los inhaladores puede variar el tamaño de las partículas debido a la evaporación (por la presencia de propelentes), aglomeración (partículas de polvo seco) y crecimiento higroscópico (que depende del tamaño de la partícula, de su osmolaridad y de la humedad, que en el aparato respiratorio es del 99%). Las partículas de los aerosoles interaccionan con las moléculas de gas en las que están suspendidas. De esta interacción depende el tipo de movimiento que tendrán las partículas, que si son pequeñas seguirán un movimiento aleatorio (browniano) y si son de mayor tamaño se depositarán por sedimentación. Dado que existe una relación entre el tamaño de la partícula de un aerosol y su densidad se utiliza habitualmente el concepto de “diámetro aerodinámico” (diámetro de la partícula por la raíz cuadrada de la densidad) para definir el tamaño de las partículas de un aerosol. Las partículas de diámetro superior a 8 µm se depositan en la orofaringe, las comprendidas entre 5 y 8 µm en las vías aéreas de mayor diámetro, las de tamaño 0,5-5 µm alcanzan las vías aéreas más pequeñas y los alvéolos. Las partículas menores de 0,5 µm no llegan a sedimentarse debido a su movimiento browniano, por lo que se exhalan (tabla 1.2.1). Se denomina “masa respirable” al porcentaje de las partículas de un aerosol que son menores de 5 µm. La gravedad, la inercia, el movimiento browniano y las fuerzas electrostáticas actúan sobre las partículas de aerosol influyendo sobre su mecanismo de depósito. Así, dependiendo de las características físico-químicas de las partículas, del patrón respiratorio, de la geometría de las vías aéreas y del flujo y otras características del aerosol, las partículas se depositarán en las vías aéreas por uno u otro mecanismo. - 15 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Tabla 1.2.1 Papel de los diferentes mecanismos de depósito pulmonar dependiendo del tamaño de las partículas de un aerosol Tamaño de las partículas

Mecanismo de deposición

> 1 µm < 0,1 µm 0,1-1 µm

Impactación por efecto de la inercia y la gravedad Difusión Difusión y sedimentación

Las características anatómicas del aparato respiratorio condicionan el depósito de las partículas de aerosol. Así, en las vías aéreas altas, cuya función es filtrar y humidificar el aire, las partículas se depositan por impactación. En la tráquea, grandes bronquios y bifurcaciones bronquiales los aerosoles también se depositan por impactación. En los bronquios de menor calibre las partículas se depositan por sedimentación. Y en la porción más distal del aparato respiratorio, en los sacos alveolares, las partículas se depositan bien por sedimentación o por difusión browniana. La velocidad de las partículas influye también sobre su depósito. Así, la cantidad de partículas que se depositan por impactación en las vías aéreas grandes es directamente proporcional al tamaño de la partícula y a su velocidad. Sin embargo, el porcentaje de partículas que se depositan por sedimentación en las vías aéreas más distales y de menor diámetro es también directamente proporcional a su tamaño, pero inversamente proporcional a su velocidad. El patrón respiratorio también es decisivo a la hora de conseguir un óptimo depósito de las partículas2. Al aumentar el flujo inspiratorio aumenta la impactación de las partículas sobre las vías aéreas superiores y disminuye el tiempo de residencia de las partículas en las vías aéreas. Por el contrario, los flujos bajos (30 l/min) favorecen la sedimentación, al alargar el tiempo de residencia de las partículas, que de este modo pueden llegar a las vías aéreas pequeñas y sacos alveolares. Además, si se mantiene la respiración tras la inhalación, se prolonga el tiempo que permanecen las partículas en las vías aéreas y se facilita su depósito por la gravedad. El volumen corriente también influye en el depósito; así, con volúmenes reducidos la penetración del fármaco es escasa y cuando los volúmenes son grandes, puede entrar casi todo el aerosol. Hay otros muchos factores que influyen sobre el movimiento de las partículas de aerosol en el árbol respiratorio. Cuando las partículas no son esféricas, se depositan en mayor porcentaje al rozar con las paredes de las vías aéreas. Si las partículas están cargadas, inducen una carga de signo contrario en las paredes de las vías aéreas por lo que se atraen depositándose sobre ellas. Además, las partículas hidrosolubles aumentan su tamaño hasta cuatro veces al captar agua en las vías aéreas, donde la humedad relativa es elevada (99,5%). De este modo, a igualdad de tamaño el depósito es mayor para partículas higroscópicas. Además, este crecimiento higroscópico es más rápido para las partículas de pequeño diámetro que para las más grandes. - 16 -

CONCEPTOS

Por último, cabe señalar que las vías aéreas disponen de mecanismos de aclaramiento de las partículas depositadas, de modo que habitualmente se alcanza un equilibrio entre el porcentaje de depósito y el de aclaramiento del que depende el efecto final de las partículas de aerosol3. Según donde se produzca el depósito de las partículas, los mecanismos de aclaramiento difieren. Si las partículas se depositan en las vías aéreas ciliadas, su aclaramiento depende del trasporte mucociliar. Si éste está alterado (como ocurre en el asma) el aclaramiento se puede ver alterado. En las regiones más distales de las vías aéreas el aclaramiento depende del sistema macrofágico-alveolar, que tiene por función el mantener limpias las superficies alveolares. Una vez penetran las partículas en el tejido conectivo, son aclaradas en más o menos tiempo dependiendo de su solubilidad. No todas las partículas generadas por un dispositivo tienen un tamaño homogéneo y en general se admite que los tamaños de estas partículas tienen una distribución normal. Por ello, a la hora de definir las partículas de aerosol generadas por un dispositivo, se suelen emplear dos términos: la mediana del diámetro aerodinámico de la masa (MMAD), diámetro alrededor del cual la mitad de la masa de aerosol tiene tamaño de partícula mayor y la otra mitad menor, y la desviación estándar geométrica (σg), que representa la dispersión de los diámetros de las partículas del aerosol. Si σg fuese igual a 1 todas las partículas serían de idéntico tamaño, pero esto no se ajusta a la realidad; si σg es menor o igual a 1,22 hablamos de aerosoles monodispersos y si es superior a 1,2 de aerosoles polidispersos. Habitualmente los aerosoles monodispersos se utilizan en estudios de investigación en los que se emplean generadores especiales para este tipo de aerosoles. Sin embargo, hay pocos estudios sobre el depósito de aerosoles polidispersos, que muestran un patrón de depósito más central que los aerosoles monodispersos con la misma MMAD. Pero las partículas de aerosol generadas no tienen unas características estáticas, sino que su MMAD y σg varían dependiendo del instrumento generador. De este modo, las partículas generadas por cartuchos presurizados disminuyen de tamaño por evaporación, mientras que las generadas por inhaladores de polvo seco aumentan de tamaño por aglomeración de las partículas de polvo. Posteriormente, y ya en el tracto respiratorio, las partículas sufren también cambios de tamaño en relación con la higroscopia, etc. De ahí el interés de conocer el tamaño de las partículas en el punto de salida del generador y el que alcanzarán en el aparato respiratorio. Como resulta evidente que el tamaño de las partículas para la aplicación de tratamientos tópicos respiratorios debe estar comprendido entre 0,5-5 µm, una característica interesante de los dispositivos generadores de aerosoles es el porcentaje de partículas generadas que tienen un diámetro menor de 5 µm, que denominamos “masa” o “fracción respirable”. Hay dos métodos para medir el tamaño de las partículas de aerosol generadas: el de impactación en cascada, haciendo pasar el aerosol por una serie de fases con orificios de diferentes tamaños, y los métodos de dispersión de luz, diseñados inicialmente para el estudio de aerosoles monodispersos pero que actualmente se pueden aplicar también a aerosoles polidispersos. Los tamaños obtenidos por estas técnicas no son equiparables4. La eficiencia de los sistemas generadores de aerosoles en términos de cantidad de partículas de aerosol que se depositan en el pulmón es muy baja. De ahí que no se pueda - 17 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

extrapolar la dosis inhalada a partir de la dosis dispensada por el generador, puesto que hay que considerar una serie de variables como la dosis que se queda en el generador, la dosis exhalada, el depósito extrapulmonar, la absorción sistémica, el metabolismo y la excreción. Estos factores complican el cálculo de la relación dosis-respuesta a la hora de evaluar la eficacia y seguridad de los fármacos administrados por vía inhalatoria. La fracción inhalada de un aerosol que se deposita se denomina “fracción de depósito” (FD) y depende del tamaño de la partícula, del patrón respiratorio y de la anatomía de las vías aéreas5. Esta fracción se divide en dos partes: fracción extrapulmonar (faringe y vías respiratorias superiores) e intrapulmonar (vías aéreas y alveolos). Para medir la FD hay dos métodos: el del factor de atenuación y el del balance de la masa depositada. El primero consiste en utilizar un trazador de radiaciones gamma y medir las cuentas que emite el pulmón con una gammacámara. Por medio de la aplicación de un factor de conversión, se convierten las cuentas en mg o unidades de fármaco dispensado. Sólo cuando las características aerodinámicas del trazador y del aerosol son muy diferentes es necesario marcar la partícula con el radioisótopo. Otra manera de calcular la dosis depositada consiste en medir tanto la dosis inhalada como la exhalada. La diferencia entre ambas es la dosis depositada. Para realizar estas medidas se utilizan filtros y en ocasiones también trazadores radiactivos. Esta técnica se utiliza cuando se espera que el depósito extrapulmonar sea insignificante. Se han utilizado otros métodos para medir el depósito de un aerosol, como la dispersión de la luz por medio de la técnica de balance de masa, realizando mediciones durante la inhalación y la exhalación. También se pueden utilizar métodos farmacocinéticos como es la medida de la excreción urinaria de los fármacos y, más recientemente, la medida del fármaco en esputo, que probablemente refleja más el depósito en vías respiratorias centrales que la dosis total depositada en los pulmones. Para medir el depósito de partículas en las diferentes partes del pulmón se han utilizado trazadores radiactivos. Inicialmente se consideraba que el depósito alveolar resultaba de restar al depósito inicial el que persiste a las 24 horas, puesto que se asume que el aclaramiento mucociliar de las partículas depositadas en el aparato traqueobronquial se completa en 24 horas. Sin embargo, esto no es aplicable a enfermedades crónicas de las vías respiratorias. Las nuevas tecnologías de tomografía (la tomografía computarizada de emisión de fotones –SPECT– y la tomografía de emisión de positrones –PET–) permiten aumentar la precisión en la evaluación del depósito regional. BIBLIOGRAFÍA 1. O'Riordan TG, Smaldone GC. Aerosols. En: Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, Bochner B, Holgate ST, Simonds FER, editores. Middleton's Allergy Principles and Practice. Philadelphia: Mosby; 2003. p. 759-74. 2. Dolovich MA. Influence of inspiratory flow rate, particle size and airway caliber on aerosolized drug delivery to the lung. Respir Care. 2000; 45: 597-608. 3. Labiris NR, Dolovich MB. Pulmonary drug delivery. Part I: physiological factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications. Br J Clin Pharmacol. 2003; 56: 589-99. 4. Mitchel JP, Nagel MW. Cascade impactors for the size characterization of aerosols from medical inhalers: their uses and limitations. J Aerosol Med. 1996; 9: S37-47. 5. Kim CS. Methods of calculating lung delivery and deposition of aerosol particles. Respir Care. 2000; 45: 695-711. - 18 -

1.3 LA PEQUEÑA VÍA AÉREA Y LOS AEROSOLES. EL TAMAÑO IMPORTA Juan Serra Batlles Servicio de Neumología Hospital General de Vic. Barcelona

Cada vez hay más evidencias que respaldan la idea de que las vías respiratorias pequeñas y grandes desempeñan un papel fundamental en la fisiopatología del asma con respecto a la inflamación, la remodelación y los síntomas. La contribución de las vías respiratorias distales al fenotipo del asma tiene implicaciones en la administración de medicamentos inhalados en las zonas apropiadas del pulmón, así como en el control de la respuesta al tratamiento del asma. Las evidencias acumuladas confirman que en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la inflamación crónica se distribuye de forma irregular a lo largo de las vías respiratorias, incluyendo las más pequeñas, y el parénquima1,2. El conocimiento de este hecho tiene implicaciones terapéuticas, ya que la administración de medicamentos inhalados que lleguen a la pequeña vía aérea supone un aspecto fundamental para conseguir los objetivos del tratamiento. A este respecto debe destacarse el papel de las alteraciones de las pequeñas vías aéreas en la presencia de síntomas en asmáticos o en la EPOC. Se ha demostrado que la oclusión prematura de las vías respiratorias más pequeñas es característica de pacientes con asma de control difícil, quizás debido a la inflamación no controlada3. Los estudios basados en la exploración por TAC4-6, biopsias transbronquiales7-9 y muestras de autopsias10,11 han confirmado el importante papel de las vías respiratorias periféricas en el asma grave o mortal. La aplicación de aerosoles con fármacos para la patología respiratoria se generalizó durante la década de los sesenta gracias a su gran eficacia y escasos efectos adversos; por este motivo en los últimos años las guías clínicas recomiendan esta vía como la modalidad terapéutica fundamental para numerosas enfermedades respiratorias, ya que ofrece la posibilidad de utilizar fármacos en dosis muy pequeñas y hacerlos llegar casi exclusivamente al lugar donde van a desarrollar su acción. Se entiende por aerosol una suspensión de pequeñas partículas (de 0,001 a 100 µm) líquidas o sólidas en un volumen de un gas, y los aparatos para generar aerosoles de partículas se denominan “inhaladores”. Con el inhalador clásico MDI (metered dose inhaler) únicamente del 9-10% de las partículas del fármaco administrado alcanzan el árbol bronquial. Ello se ha atribuido a dos factores: a que la velocidad de salida de las partículas es muy alta en estos cartuchos presurizados y a que el flujo turbulento puede favorecer el depósito en la orofaringe. La respuesta clínica al fármaco inhalado depende también de varios factores: 1) técnica de inhalación, 2) propelentes, cosolventes y diámetro del orificio de salida, 3) temperatura ambiente, 4) características de la vía aérea, como el diámetro de la vía, el grosor de la capa de moco y tejido subepitelial, y 5) propiedades mecánicas de la caja torácica. - 19 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Sobre cada partícula de un aerosol actúan dos fuerzas antagónicas: la gravedad, que favorece su precipitación, más otra fuerza que frena el movimiento de las partículas como resultado de la interacción con las moléculas de gas. Como consecuencia del balance de ambas, cada partícula se desplaza a una velocidad que está condicionada por la aceleración de la gravedad, el tamaño y la densidad de la partícula, más la densidad y viscosidad del gas. De todos estos factores, el que tiene mayor influencia sobre el desplazamiento de la partícula es su tamaño, es decir, que el tamaño importa y mucho12. El rango de tamaño de partículas que interesan desde el punto de vista terapéutico va desde 1 a 10 µm para que el fármaco llegue a las vías aéreas pequeñas. Las partículas dentro de este rango son lo suficientemente pequeñas para existir en suspensión y entrar a los pulmones, y lo suficientemente grandes para depositarse allí portando la cantidad requerida de un agente terapéutico. El modelo de aerosol ideal es el formado por partículas estables que siguen un flujo laminar y que tienen un diámetro de 0,5 a 5 µm. En estas circunstancias el depósito de las partículas del aerosol se realiza por sedimentación12. Si estas partículas son muy pequeñas, el movimiento resulta difuso, por el continuo bombardeo molecular, y se denomina “difusión” o “movimiento browniano”. Cuando un aerosol se aplica en el árbol respiratorio, a los modelos de movimiento de partículas descritos (sedimentación y difusión por movimiento browniano) se añade la impactación13. Los principales condicionantes del flujo a través del árbol respiratorio son la elevada velocidad y los continuos cambios de dirección de la corriente gaseosa, tanto en la orofaringe como en las bifurcaciones bronquiales. Además, en la mayor parte del árbol respiratorio, el flujo es turbulento; presenta grandes e irregulares fluctuaciones en su velocidad, por lo que existe un mayor contacto de las partículas con las paredes de la vía aérea, lo que favorece su depósito12. Como se ha comentado anteriormente, el factor que más influye en el depósito de las partículas de un aerosol es su tamaño (tabla 1.3.1). De modo general, puede considerarse que las partículas con un diámetro mayor de 8 µm se depositan en la orofaringe, las de 5 a 8 µm en las grandes vías aéreas, y las de 0,5 a 5 µm en la región alveolar y en las pequeñas vías aéreas. Por último, las partículas de 0,3 a 0,5 µm de diámetro siguen un movimiento browniano, por lo que no se depositan y se expulsan con la espiración14. Resulta evidente que, para el tratamiento respiratorio tópico, interesan las partículas de 0,5 a 5 µm de diámetro. Por esta razón en ocasiones se utiliza el concepto de “masa respirable”, que es el porcentaje de la masa de un aerosol contenida en partículas menores de 5 µm. Cuanto mayor sea la masa respirable de un aerosol, mayor es su eficacia. Otros factores que condicionan el depósito de los fármacos en las vías aéreas dependen del generador del aerosol y de las características de los pacientes. Las características anatómicas del paciente condicionan también la variabilidad interindividual en la retención pulmonar de aerosoles (tabla 1.3.1). Los generadores de aerosol producen partículas de diferentes tamaños, lo que unido a la forma de respirar y a las peculiaridades anatómicas de cada individuo, determina que las partículas se depositen mayoritariamente en uno u otro lugar del aparato respiratorio. Después del - 20 -

CONCEPTOS

Tabla 1.3.1 Factores que afectan al depósito de un aerosol en el pulmón Características del aerosol • Tamaño de la partícula • Densidad de la partícula • Carga eléctrica • Higroscopicidad Características del individuo • Características físicas • Arquitectura del árbol bronquial Modo de inhalación • Volumen inspirado • Grado de insuflación pulmonar • Flujo inspiratorio • Tiempo de apnea

tamaño de la partícula inhalada, la mayor importancia se centra en la lentitud de la inspiración, la coordinación del disparo dentro ya de la inspiración y la ejecución de una apnea postinhalatoria15,16. Con el inhalador clásico pMDI con partículas en suspensión, que utiliza un gas a alta presión como propelente del fármaco, generalmente CFC (clorofluorocarbonos), únicamente del 9-10% de las partículas del fármaco administrado alcanzan el árbol bronquial y una parte llega a las vías aéreas pequeñas, impactando preferentemente al nivel de la cuarta a sexta generación bronquial, el 80% se deposita en la orofaringe, un 10% alrededor del orificio del aerosol y un 1% es exhalado. El asma se caracteriza por mecanismos fisiopatológicos que conducen a la inflamación y remodelación de las vías respiratorias en todo el árbol bronquial, lo que ha llevado al desarrollo de formulaciones inhaladas extrafinas capaces de llegar tanto a las vías respiratorias grandes como a las pequeñas17. Existen nuevos aerosoles que tienen la ventaja de no utilizar como propelente el gas de los CFC, que tal como se acordó en Montreal en 1987 (ver capítulo siguiente) se deben abandonar. Entre éstos destaca el conocido con el término Modulite®, desarrollado por Chiesi Farmacéutica. El inhalador contiene una solución con un hidrofluoroalcano como propelente (HFA 134a), que además tiene la característica de liberar partículas extrafinas, lo que facilita su depósito en las vías aéreas pequeñas y mantiene una uniformidad en las dosis de cada pulsación, resultando altamente eficaz. Las formulaciones inhaladas extrafinas, con una mediana del diámetro aerodinámico de 1 µm, no sólo permiten que los fármacos alcancen las vías respiratorias pequeñas sino que también son útiles como herramientas para la investigación de los - 21 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

cambios que se producen en ellas. Se ha documentado una disminución del atrapamiento aéreo, determinada mediante la TCAR (tomografía computarizada de alta resolución), en pacientes asmáticos que recibían dipropionato de beclometasona (BDP) extrafino en comparación con pacientes que recibían BDP no extrafino18. El BDP extrafino también se ha asociado a una reducción significativa de la oclusión de las vías respiratorias y la ausencia de cambios en la función pulmonar después de 3 meses de tratamiento en comparación con el propionato de fluticasona (FP) no extrafino19. Asimismo se ha descrito un mayor aumento de la CVF en pacientes asmáticos que recibían la combinación extrafina de BDP/formoterol (F) frente a FP/salmeterol (S) no extrafina20, debido al mejor depósito periférico de las partículas extrafinas que caracterizan la formulación BDP/F. Puesto que la mejora de la CVF puede reflejar una reducción del atrapamiento aéreo asociada a la obstrucción de la pequeña vía aérea, este hallazgo parece indicar un depósito periférico más eficaz de las partículas extrafinas que caracterizan a la formulación BDP/F21. Podemos concluir que las formulaciones extrafinas capaces de administrar fármacos inhalados por todo el árbol bronquial (tanto en vías respiratorias grandes como pequeñas) pueden ser eficaces sobre los parámetros funcionales y/o biológicos que miden directa o indirectamente el atrapamiento aéreo o la oclusión de la vía respiratoria.

RECOMENDACIONES º Cada vez hay más evidencias que respaldan la idea de que las vías respiratorias pequeñas desempeñan un papel fundamental en la fisiopatología del asma con respecto a la inflamación, la remodelación y los síntomas.

º La medicación en aerosol sigue siendo la de elección para la mayoría de las enfermedades respiratorias debido a que llega muy poca cantidad de fármaco al órgano diana y de forma inmediata.

º El tamaño de la partícula es el factor más importante para la sedimentación y la difusión de los fármacos inhalados dentro del árbol bronquial.

º Después del tamaño de la partícula inhalada, la mayor importancia se centra en la lentitud de la inspiración, la coordinación de la pulsación o “disparo” dentro ya de la inspiración y la ejecución de una apnea postinhalatoria. Otros factores que condicionan el depósito son el volumen de aire inhalado, la velocidad de inhalación, las características anatómicas del paciente y el generador del aerosol. º Los nuevos sistemas de inhalación como Modulite® liberan partículas extrafinas, lo que facilita su depósito en las vías aéreas pequeñas, mantiene una

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CONCEPTOS

uniformidad en las dosis de cada pulsación, lo que le confiere una alta eficacia dentro de los inhaladores.

º Estas formulaciones extrafinas administran el fármaco inhalado en todo el árbol bronquial, llegando especialmente a las vías aéreas pequeñas, y son eficaces sobre los parámetros que miden directa o indirectamente el atrapamiento aéreo o la oclusión de las vías respiratorias.

BIBLIOGRAFÍA 1. Hamid Q, Song Y, Kotsimbos TC, Minshall E, Bai TR, Hegele RG, et al. Inflammation of small airway in asthma. J Allergy Vlin Immunol. 1997; 100: 44-51. 2. Tulic MK, Christodoulopoulos P, Hamid Q. Small airway inflammation in asthma. Respir Res. 2001; 2: 333-9. 3. Kraft M. The distal airways: are they important in asthma? Eur Respir J. 1999; 14: 1403-17. 4. Carr DH, Hibon S, Rubens M, Chung K. Peripheral airway obstruction on high-resolution computed tomography in chronic severe asthma. Respir Med. 1998; 92: 448-53. 5. Newman KB, Lynch DA, Newman LS, Ellegood D, Newell JD Jr. Quantitative computed tomography detects air trapping due to asthma. Chest. 1994; 106:105-9. 6. Park JW, Hong YK, Kim DK, Choe KO, Hong CS. High-resolution computed tomography in patients with bronchial asthma: correlation with clinical features, pulmonary functions and bronchial hyperresponsiveness. J Investing Allergol Clin Immunol. 1997; 7:186-92. 7. Balzar S, Wenzel SE, Chu HW. Transbronchial biopsy as a tool to evaluate small airway in asthma. Eur Respir J. 2002; 20: 254-9. 8. Boulet LP. Transbronchial biopsy as a tool to evaluate small-airway disease in asthma. Pros Eur Respir J. 2002; 20: 247-8. 9. James A, Carrol N. Transbronchial biopsy as a tool to evaluate small-airways disease in asthma. Con Eur Respir J. 2002; 20: 249-51. 10. Kaft M, Djukanovic R, Wilson S, Holgate ST, Martin RJ. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154: 1505-10. 11. Tashkin DP. The role of small airway inflammation in asthma. Allergy Asthma Proc. 2002; 23: 233-42. 12. Prichard JN. Particle growth in the airways and the influence of airflow. En: Newman SP, Moren F, Crompton GK, editors. A new concept in inhalation therapy. Bussum: Medicom; 1987. p. 3-24. 13. García Río F, Prados Sánchez C, Villamor León, Álvarez-Sala Walther R. Aerosoles, inhaladores, nebulizadores y humidificadores. Bases teóricas y aplicaciones practices de la aerosolterapia y de la ventiloterapia. Medecine. 1997; 7: 1779-85. 14. Jackson WF. Nebulised budesonide therapy in asthma. A scientific and practical rewiew. Lund: Astra Draco AB; 1995. 15. Sanchis J. Broncodilatadores en aerosol. Editorial Med Clin (Barc). 1983; 81: 898-900.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

16. Normativa sobre la utilización de fármacos inhalados. Recomendaciones SEPAR. Barcelona: Ediciones Doyma, S.A.; 1997. 17. Scichilone N, Battaglia S, Olivieri D, Bellia V. The role of small airways in monitoring the response to asthma treatment: what is beyond FEV1? Allergy. 2009; 64: 1567-9. 18. Vanden Burgt JA, Busse WW, Martin RJ, Szefler SJ, Donnell D. Efficacy and safety overview of a new inhaled corticosteroid, QVAR (hydrofluoroalkane-beclomethasone extrafine inhalation aerosol), in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106: 1209-226. 19. Thongngarm T, Silkoff PE, Kossack WS, Nelson HS. Hydrofluoroalkane-134ª beclometasone or clorofluorocarbon fluticasone: effect on small airways in poorly controlled asthma. J Asthma. 2005; 42: 257-263. 20. Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, Vignola AM, Fabbri LM. Beclomethasone/ formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy. 2007; 62: 1182-8. 21. Scichilone N, Battaglia S, Sorino C, Paglino G, Martino L, Nicolini G, et al. Effects on small airways of two different combination treatment for asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 179: A5070.

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1.4 LA CAPA TERRESTRE DE OZONO Y LOS INHALADORES Juan Serra Batlles Servicio de Neumología Hospital General de Vic. Barcelona

La capa de ozono de la Tierra es un escudo que protege a nuestro planeta contra los rayos nocivos del sol. En la superficie de la Tierra, el ozono resulta perjudicial para la vida, pero en la estratosfera, a una distancia entre 15 y 50 kilómetros, forma una verdadera capa protectora de los rayos ultravioletas provenientes del sol, ya que actúa como una pantalla que filtra dichos rayos. Ésta es indudablemente su función específica en la estratosfera, que es donde se encuentra en estado natural y es allí donde absorbe las peligrosas radiaciones ultravioletas provenientes del sol, mientras que deja pasar la luz visible para mantener la producción de las plantas que forman la base de las cadenas alimenticias. Aunque muchos inhaladores en forma de aerosol dosificador continúan utilizando como propelente los clorofluorocarbonos (CFC) con la finalidad de impulsar el medicamento desde el inhalador a los pulmones, éstos se están sustituyendo cada vez más por dispositivos que no usan CFC. Aunque el CFC no es perjudicial para la persona que lo aspira, se sabe desde hace años que daña la capa de ozono. Hasta hace unos años los aparatos que más utilizaban estos CFC eran los frigoríficos y los aparatos de aire acondicionado entre otros, pero actualmente se están utilizando otros productos que no llevan CFC. Aunque es poco frecuente, se ha descrito que los propelentes y aditivos de los inhaladores pueden ocasionar ciertos efectos secundarios en algunos enfermos con hiperrespuesta bronquial. Se han descrito casos de broncoespasmo desencadenado por los CFC y crisis tusígenas en relación con las sustancias surfactantes que contienen, como es la lecitina, el sorbitol trioleato y el ácido oleico. De todas formas, estos efectos son poco frecuentes y tienen poca relevancia. De mucha mayor trascendencia es el papel que puedan desempeñar los inhaladores de cartucho presurizado (pMDI, del inglés pressurized metered dose inhaler) en el denominado “agujero de ozono” de la atmósfera. Fue en 1974 que Molina y Rowland lanzaron la hipótesis de que los CFC desprendidos a la atmósfera por los sistemas de refrigeración, de aire acondicionado y por los diversos tipos de aerosoles, tenían una considerable acción destructiva sobre la capa de ozono que envuelve la Tierra. Esta hipótesis se vio reforzada en 1987 por la observación de Farman et al. de la existencia de un “agujero de ozono” en el Antártico relacionado con el descenso en casi un 50% de dicha capa en comparación con las mediciones realizadas en 19701. El ozono (O3) se forma por la disociación, estimulada por los rayos ultravioleta solares, del O2 molecular en múltiples átomos. El O libre se combina con el O2 en un proceso continuo y equilibrado de formación y destrucción. Los radicales libres del - 25 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

cloro (Cl) liberados por los CFC ejercen un poderoso efecto deletéreo sobre el ozono, de tal manera que un solo átomo de Cl puede destruir 100.000 moléculas de O3. Además, los CFC circulantes por la atmósfera tienen una considerable estabilidad. Se ha calculado que su vida media oscilaría entre 29 y 205 años. El ozono actúa como un escudo protector frente a los rayos ultravioleta solares, habiéndose estimado que por cada 1% de depleción de O3 de la atmósfera se incrementa entre 1-3% la cantidad de rayos ultravioleta que llega a la superficie terrestre, lo que podría significar un incremento en la incidencia de cánceres cutáneos, en especial el melanoma, y una funesta escasez de alimentos vegetales. Por si no fuera suficiente, los CFC, junto con el CO2, metano y otros gases procedentes de fábricas, motores de coches y calefacciones, son responsables del denominado “efecto invernadero”, cuyas consecuencias climáticas son imprevisibles. En la depleción del manto protector de ozono podrían estar implicados, además de los CFC, el tetracloruro de carbono, el metil-cloroformo y los bromuros procedentes de otros usos industriales. De todas formas, tampoco hay que tener un excesivo sentido de culpabilidad al recetar un pMDI, puesto que del aproximadamente millón de toneladas anuales de CFC producidas en todo el mundo, a los aerosoles con fines terapéuticos les corresponden 5.000, lo que representa el 0,5%, y de éstas tan sólo el 8% a los pMDI, distribuyéndose el resto en aerosoles anticonceptivos, anestésicos, analgésicos, descongestionantes nasales, dermatológicos, etc. Como consecuencia directa de estos hechos, en 1978 algunos países decidieron reducir paulatinamente la producción de CFC (freones) para usos industriales y sustituirlos por otros compuestos libres de cloro. El convenio firmado en Viena en 1985 y en septiembre de 1987 por los representantes de 27 países reunidos en Montreal acordó una reducción del 50% para 1999. En junio de 1990 los firmantes del protocolo de Montreal decidieron finalmente eliminar por completo los CFC en el año 20002. Estos acuerdos suponen un cambio profundo de estrategia, y, aunque ya se están ensayando aerosoles de uso médico con propelentes sin efecto sobre la capa de ozono (FC22, FC11, FC152a), todavía no ha sido evaluada su toxicidad por completo. Por tanto, en el momento actual los métodos alternativos para evitar el problema de los CFC lo constituyen el sistema de inhalación de polvo seco y la utilización de hidrofluoroalcanos como propelente. En este sentido, el nuevo sistema Modulite® que laboratorios Chiesi lanzó al mercado se presenta en forma de solución con un dispositivo HFA-pMDI, que además permite la salida del pMDI de partículas de pequeño tamaño a menos velocidad, con la ventaja de que se consigue mayor depósito a nivel pulmonar, pues gracias a su velocidad no impacta tanto en las vías aéreas altas, llegando aproximadamente el 50% del producto inhalado a las vías aéreas de mediano y pequeño calibre.

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CONCEPTOS

RECOMENDACIONES º Evitar en lo posible los inhaladores que contengan CFC y escoger los que cumplan con el Protocolo de Montreal 1987, como son los de polvo seco, sea en unidosis o multidosis, o los nuevos inhaladores con hidrofluoroalcanos (HFA).

º Hay que tener consciencia de que la capa de ozono es de gran importancia para la vida, tal como se concibe actualmente. No obstante, los inhaladores que se utilizan para el tratamiento de las enfermedades respiratorias representan una pequeña parte de los CFC que se lanzan a la atmósfera y son poco relevantes.

BIBLIOGRAFÍA 1. Sauret Valet J. La historia de la terapéutica inhalada. Barcelona: Ancora SA; 1995. p. 122-3. 2. Burgos F. Terapia inhalada sin educación, un fracaso anunciado. Arch Bronconeumol. 2002; 38: 297-9.

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2. FÁRMACOS INHALADOS 2.1 VENTAJAS DE LA VÍA INHALATORIA PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS 2.2 FÁRMACOS INHALADOS 2.3 OTRAS SUSTANCIAS

2.1 VENTAJAS DE LA VÍA INHALATORIA PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS José María Olaguibel Rivera Servicio de Alergología Hospital Virgen del Camino. Pamplona

La vía de administración de un fármaco va a condicionar parámetros tan importantes en terapéutica como la propia eficacia, la rapidez de acción o los efectos adversos. La administración de fármacos por vía inhalatoria se puede considerar, por una parte, como una vía tópica, potenciando por tanto una acción local, directa, selectiva y rápida, pero por otra parte, debido a su gran superficie y a su intensa vascularización, se convierte también en un punto muy eficiente para la administración sistémica de fármacos1. En el caso de las enfermedades de las vías respiratorias como el asma o la EPOC la vía inhalatoria se ha convertido en la vía más adecuada para la administración de fármacos, buscando fundamentalmente los efectos locales óptimos2. Sus ventajas principales son las siguientes3: • La administración se realiza directamente a la vía respiratoria y, por tanto, son necesarias dosis considerablemente menores. • Podemos conseguir concentraciones de fármaco elevadas en la vía aérea. • Se reducen notablemente los efectos adversos. • El inicio de la acción del fármaco es, en muchos casos, como por ejemplo el de los broncodilatadores betaagonistas, mucho más rápido que con la administración oral. • Comparado con la administración sistémica no produce dolor y es, en general, bien aceptada. • Algunos fármacos sólo son activos cuando se administran en aerosol. Sin embargo, no todo son ventajas, pues la administración de fármacos por esta vía también supone bastantes inconvenientes, entre los que destacan los siguientes3: • En primer lugar, y desde el punto de vista farmacológico, quizá la más importante es la inconsistencia de la dosis. La dosis que emite el dispositivo (dosis emitida) es menor, dependiendo del tipo de dispositivo, que la dosis nominal, es decir, la que indica el fabricante y que figura en el etiquetado (label claim, para los anglosajones). Esa diferencia entre la dosis nominal y la dosis emitida refleja las pérdidas en los componentes del propio dispositivo o en los sistemas de inhalación que se le añadan, como las cámaras. Conviene recordar que, en general, pues existen excepciones, en Europa y Canadá la dosis nominal es la que figura en el etiquetado del fármaco, mientras que en Estados Unidos es la emitida. Además, sólo la fracción respirable de la dosis emitida, es decir, la que se - 31 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

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aerosoliza en partículas de un tamaño inferior a 4,7 µm, es la que, como se comenta en otras secciones, tiene oportunidad de alcanzar su objetivo. Por último, las características demográficas como la edad, o clínicas, como la gravedad del proceso, influencian notablemente esta dosis efectiva4. Se debe entrenar minuciosa y regularmente en la técnica de inhalación que requiera el correspondiente dispositivo, pues su uso adecuado se olvida con el tiempo. No todos los dispositivos pueden ser utilizados correctamente por todos los pacientes y las circunstancias cambiantes de un paciente determinado pueden hacer cambiar la elección del dispositivo. Por tanto, los profesionales deben también tener un conocimiento adecuado para poder prescribirlos. La profusa proliferación de dispositivos disponibles en el mercado viene a complicar este punto. Algunos pacientes, por razones culturales, de preferencias o de otra índole, rechazan el uso de los mismos. Su utilización requiere también mayor dedicación en tiempo por parte del paciente. En general, ocupan más espacio a la hora de su transporte, especialmente algunos como las cámaras espaciadoras o los nebulizadores.

Todo lo descrito hasta el momento se ha referido al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. Sin embargo, el uso de la vía inhalatoria para el tratamiento de enfermedades sistémicas está siendo objeto de una intensa investigación en las últimas décadas. Fármacos como la insulina, la calcitonina, vasodilatadores o analgésicos han demostrado ser eficaces cuando se administran por esta vía. En efecto, la superficie pulmonar es muy amplia y se calcula entre 80 y 140 metros en la zona alveolar. Otra ventaja es su enorme vascularización. El pulmón, en condiciones de reposo, es perfundido por un volumen de sangre de 5 litros por minuto. Además, la distancia desde la superficie hasta el lecho capilar es pequeña, oscilando entre 3040 micras en el tracto bronquial y 0,2-1 micra en la zona alveolar. Todo ello favorece una elevada absorción del fármaco. Por último, con respecto a la vía oral, la absorción se realiza directamente a la circulación sistémica, sin estar afectada, por tanto, por el efecto de primer paso hepático, que juega un papel importante en esta vía. La vía oral, además, puede presentar problemas importantes de absorción y de metabolización del propio fármaco, si bien es cierto que existe cierto metabolismo en el pulmón de algunas drogas. Estos mecanismos son completamente distintos que los del tracto gastroinestinal y es, por tanto, una vía atractiva para la administración de péptidos, proteínas y macromoléculas5,6. En general, la biodisponibilidad del fármaco administrado por la vía inhalada es muy elevada, sobre todo si conseguimos que el fármaco inhalado se deposite en esta zona alveolar. Modificando sus condiciones fisicoquímicas como pH, carga electrostática o solubilidad, bien modificando la molécula o bien mediante el uso de moléculas transportadoras, conjugados o nanopartículas, podremos modificar la absorción del fármaco y conseguir efectos de liberación retardada y sostenida eliminando la necesidad de la administración del fármaco varias veces al día y los picos de alta concentración potencialmente tóxicos los cuales se producen inmediatamente tras la administración del bolo de aerosol7. - 32 -

FÁRMACOS INHALADOS

RECOMENDACIONES º La vía inhalatoria es la vía de elección para el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias como el asma. º La vía inhalatoria consigue una mayor eficacia con dosis muy inferiores a las necesarias para la administración por vía sistémica, con el consiguiente decremento paralelo de efectos secundarios.

º Tanto médicos como otros profesionales de la salud deben comprender el funcionamiento y la forma correcta de uso junto con las características específicas de los distintos sistemas de inhalación que prescriben. º Todas las ventajas de la vía inhalatoria desaparecen si el paciente no es adiestrado o no realiza correctamente la técnica de inhalación.

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2.2 FÁRMACOS INHALADOS Luis Máiz Carro Servicio de Neumología Hospital Ramón y Cajal. Madrid

2.2.1. β2-ADRENÉRGICOS Y ANTICOLINÉRGICOS Los fármacos broncodilatadores aumentan el calibre de la luz bronquial al relajar el músculo liso de la vía aérea. Existen dos clases de broncodilatadores inhalados: los agonistas β2-adrenérgicos y los anticolinérgicos (también denominados “antimuscarínicos”).

2.2.1.1. β2-adrenérgicos El término “simpaticomimético” o “agonista adrenérgico” se utiliza, en general, para denominar aquellos fármacos que provocan respuestas fisiológicas similares a las que produce la estimulación de las fibras adrenérgicas postganglionares. Se distinguen, según la duración de acción, los β2-adrenérgicos de acción corta y los β2-adrenérgicos de acción prolongada.

2.2.1.1.1. β2-adrenérgicos de acción corta Los agonistas β2-adrenérgicos de acción corta (salbutamol, terbutalina y fenoterol) se utilizan a demanda para intentar lograr un control rápido de los síntomas, pero su efecto dura pocas horas. El fenoterol es el que menos se utiliza de los tres, debido a que es menos selectivo que salbutamol y terbutalina, por lo que tiene más cardiotoxicidad. Su utilización se ha relacionado con un riesgo mayor de muerte por asma. Son fármacos hidrófilos y permanecen exclusivamente en la fase acuosa que rodea la membrana, lo que permite una difusión rápida al receptor, pero permaneciendo poco tiempo en la membrana. Esto explica el inicio rápido de acción y el poco tiempo que dura su acción broncodilatadora. Pueden prescribirse a través de diversas vías. La inhalada es, en principio, la mejor, por su eficacia y amplio margen terapéutico. La vía oral se utiliza sólo cuando la inhalatoria plantea dificultades. Administrados por vía inhalada, su acción comienza a los 2-3 minutos, producen una marcada broncodilatación a los 15 minutos, con un efecto máximo a los 60-90 minutos, persistiendo de 3 a 6 horas. Existen presentaciones con inhalador presurizado, en polvo seco y para nebulización. En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y con síntomas ocasionales, el tratamiento con broncodilatadores de acción corta reduce los síntomas y mejora la tolerancia al esfuerzo. En pacientes con síntomas de asma, y en cualquiera de los escalones terapéuticos, se recomienda utilizar un agonista β2- 34 -

FÁRMACOS INHALADOS

adrenérgico de acción corta a demanda (de elección) o un anticolinérgico inhalado (bromuro de ipratropio) para el alivio rápido de los mismos (recomendación A). Los agonistas β2-adrenérgicos de acción corta inhalados administrados 10-15 minutos antes del ejercicio son los medicamentos de elección para prevenir la broncoconstricción inducida por el mismo.

2.2.1.1.2 Agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada Los agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada (salmeterol y formoterol) tienen una gran selectividad por los receptores β2 y mantienen la broncodilatación durante 12 horas tras una inhalación. Estos fármacos han tenido gran impacto en el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como la EPOC y el asma. Los agonistas β2 de acción prolongada tienen diferente estructura molecular. El que se descubrió primero fue el salmeterol, derivado del salbutamol pero más lipófilo. Al ser muy lipófilo, la mayor parte del fármaco pasa rápidamente la bicapa lipídica. Desde allí difunde lentamente al receptor, lo que explicaría tanto el inicio lento de acción como la duración prolongada de su efecto broncodilatador. El formoterol tiene mayor potencia que el salmeterol. Es moderadamente lipofílico, por lo que penetra en la bicapa lipídica, donde es retenido, pero también permanece cantidad suficiente del fármaco en la fase acuosa, produciéndose una respuesta inmediata al unirse al receptor. La moderada lipofilia de este fármaco le permite atravesar la membrana plasmática y ser retenido por la misma. Desde esta bicapa lipídica la molécula difunde lentamente para activar el receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Además, queda suficiente fármaco disponible en la biofase acuosa para lograr una interacción inmediata con el sitio activo del receptor, lo que justificaría su rápido comienzo de acción. Ambos fármacos (salmeterol y formoterol) producen efectos adversos dosis-dependiente. Estudios in vitro reflejan que el formoterol posee una eficacia mayor que el salmeterol en la relajación de la musculatura lisa bronquial1. Sin embargo, a pesar de estos estudios, in vivo no se han apreciado diferencias clínicas relevantes entre estos dos agentes, excepto la mayor rapidez de acción del formoterol. A las dosis utilizadas habitualmente, tanto el formoterol como el salmeterol tienen un efecto broncodilatador y broncoprotector muy similar. También tienen un nivel de tolerancia similar sobre su efecto protector2. Posiblemente, la única diferencia farmacológica que tiene relevancia clínica es el comienzo de acción de ambos fármacos: unos 3 minutos para el formoterol y unos 1020 minutos para el salmeterol3. Por ello, algunos investigadores proponen que, a la hora de hablar de agonistas adrenérgicos de acción prolongada, se distinga entre aquellos que tienen un inicio rápido (formoterol) y aquellos que tienen un inicio lento (salmeterol). Esta postura ha sido avalada al comprobarse que, tras la broncoconstricción inducida por metacolina, el tiempo necesario para recuperar el FEV1 es parecido si se emplea formoterol o salbutamol (7,2 minutos y 6,5 minutos, respectivamente) y el doble si se emplea salmeterol (14,1 minutos). Es probable que la relajación del músculo liso de las vías aéreas no sea el único efecto clínico relevante de los agonistas adrenérgicos en general y de los de acción - 35 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

prolongada en particular. En estudios in vitro se ha demostrado que estos agentes pueden, además, inhibir la proliferación de las células musculares lisas del tracto respiratorio; disminuir la adherencia, acúmulo y activación de los neutrófilos; inducir la apoptosis en el neutrófilo; mejorar la actividad contráctil en el diafragma y los músculos intercostales; favorecer el aclaramiento mucociliar y proteger el epitelio de la vía aérea frente a determinados microorganismos como P. aeruginosa y H. influenzae4. Lo que no está todavía claro es si estos efectos tienen un significado real para el paciente con enfermedad obstructiva de la vía aérea. El margen de seguridad de ambos fármacos es razonablemente grande. El perfil farmacológico de formoterol permitiría utilizarlo en el asma no sólo como terapia de mantenimiento, sino también como medicación a demanda. Se ha demostrado en estudios in vitro que la utilización de agonistas β2 puede ocasionar la desensibilización del receptor y una reducción en su capacidad de respuesta a los mismos. Se distinguen dos formas de desensibilización: la taquifilaxia, que se origina tras una exposición a corto plazo, y la tolerancia, que se produce con el uso continuado del fármaco5. Recientemente se ha comercializado en algunos países el indacaterol, que es un agonista β2 de acción prolongada creado para el tratamiento de la EPOC. Tiene un inicio rápido de acción (mayor que el salmeterol) y un efecto sostenido, por lo que puede administrarse cada 24 horas. Su presentación es en polvo seco. En pacientes con EPOC y síntomas permanentes los broncodilatadores de acción prolongada permiten un control mayor de los síntomas, mejoran tanto la calidad de vida como la función pulmonar y reducen el número de exacerbaciones. En el asma, los broncodilatadores de acción prolongada no deben emplearse como terapia de mantenimiento sin ir acompañados conjuntamente de un tratamiento antiinflamatorio.

2.2.1.2. Anticolinérgicos Los anticolinérgicos son un grupo de fármacos utilizados desde hace 25 años para el tratamiento de la obstrucción bronquial, sobre todo en pacientes diagnosticados de EPOC. Reducen la hipersecreción de moco de las vías aéreas, inhiben la broncoconstricción refleja colinérgica y atenúan el tono vagal de la vía aérea, que constituye el principal componente reversible de esta enfermedad. El sistema parasimpático es el principal regulador del tono bronquial. La actividad del sistema parasimpático produce la contracción del músculo liso y libera moco dentro de las vías aéreas. Estas acciones están mediadas por los receptores muscarínicos y nicotínicos, ambos presentes en el tejido bronquial. Hay tres tipos de receptores muscarínicos en el árbol bronquial: M1, M2 y M3. La medicación aerosolizada anticolinérgica se dirige principalmente frente a los receptores muscarínicos, de ahí el nombre de “antimuscarínicos”, con el que también se les conoce a estos fármacos. La estimulación de los receptores M1 y M3 produce el efecto broncoconstrictor. Por el contrario, la estimulación de los receptores M2 inhibe la liberación de acetilcolina, protegiendo contra la broncoconstricción. Por ello, el anticolinérgico ideal sería el que inhibiera los receptores M1 y M3 y escasamente los M2. - 36 -

FÁRMACOS INHALADOS

2.2.1.2.1. Anticolinérgicos de acción corta La atropina fue el primero de estos agentes utilizado en la clínica, pero sus efectos indeseables (fundamentalmente cardiovasculares) y la aparición de los primeros simpaticomiméticos hicieron que pronto dejara de utilizarse. Años después la introducción de modificaciones en su molécula dio origen al desarrollo de los anticolinérgicos derivados del amonio cuaternario: el bromuro de oxitropio y el bromuro de ipratropio. Ambos poseen propiedades farmacológicas similares a la atropina, aunque como tienen una absorción sistémica muy pequeña cuando se administran por vía inhalada consiguen efectos óptimos sobre el tracto respiratorio sin producir apenas secundarismos no deseados. Los dos únicos anticolinérgicos comercializados en la actualidad en Europa y Estados Unidos son el bromuro de ipratropio y el bromuro de tiotropio. El bromuro de ipratropio posee una capacidad de fijación a los receptores mayor que la atropina y una acción entre un 30% y un 50% más duradera. Se utiliza por vía inhalada y la broncodilatación aparece aproximadamente a los 5 minutos, con un valor máximo a 30-60 minutos, manteniéndose su eficacia de 3-6 horas después de su inhalación. Existe en presentaciones para nebulización, inhalador de dosis presurizada y polvo seco. La acción está mediada por la inhibición de los tres subtipos de receptores M. Más que tener un impacto sobre la historia natural de la enfermedad, los beneficios del bromuro de ipratropio se reducen a la mejoría de la función pulmonar y de la sintomatología en la EPOC6. También se ha demostrado la efectividad del ipratropio en las exacerbaciones asmáticas, especialmente en aquellos pacientes con una mala respuesta inicial al tratamiento con β2-adrenérgicos.

2.2.1.2.2. Anticolinérgicos de acción prolongada En el año 2002 se introdujo el tiotropio en la práctica clínica en Europa y en el 2004 en Estados Unidos. Este anticolinérgico posee una potencia muy superior al ipratropio y una selectividad cinética única, lo que hace que pueda mantener la broncodilatación durante 24 horas, por lo que se conoce como “anticolinérgico de acción prolongada”. Se administra únicamente en polvo seco. Se une a los tres subtipos de receptores M. Tiene una afinidad prolongada por los receptores M1 y M3 (14,6 y 34 horas respectivamente) y se disocia rápidamente de los receptores M2 (aproximadamente a las 4 horas). Los ensayos clínicos a largo plazo han confirmado que la administración por vía inhalada de tiotropio, una vez al día, resulta segura y aporta a los pacientes con EPOC una broncodilatación más sostenida, disminuye el número de exacerbaciones y mejora la disnea y la calidad de vida7,8. Además, tiotropio reduce la hiperinsuflación pulmonar, mejora la tolerancia al ejercicio y mejora la saturación arterial de oxígeno nocturna en pacientes con EPOC9. Su administración en una sola dosis al día facilita el cumplimiento del tratamiento. La investigación del tiotropio en asma y en otras enfermedades diferentes de la EPOC es muy escasa. Los efectos secundarios más frecuentes de los anticolinérgicos son: boca seca (616% de los pacientes), retención urinaria (3%), náuseas (3%), estreñimiento (< 10%) - 37 -

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y cefalea (3%). También se han publicado casos de taquicardia y fibrilación auricular. Deben utilizarse con precaución en pacientes con hiperplasia prostática y en aquellos con glaucoma de ángulo abierto.

2.2.2. GLUCOCORTICOIDES Y COMBINACIONES 2.2.2.1. Glucocorticoides Los glucocorticoides, hormonas producidas en la corteza suprarrenal, se descubrieron en 1855. Sus derivados sintéticos, también conocidos como “esteroides” o “corticosteroides”, se utilizan en muchas enfermedades inflamatorias debido a su gran potencia antiinflamatoria e inmunosupresora. Los corticosteroides inhalados tienen una gran actividad antiinflamatoria local, reduciendo la inflamación de la mucosa, con pocos efectos sistémicos debido a que se inactivan rápidamente en el hígado. Habitualmente su efecto no comienza a notarse hasta los 3-7 días después de su administración. En la actualidad existen los siguientes corticosteroides por vía inhalatoria: dipropionato de beclometasona, budesónida, fluticasona, flunisolida, furoato de mometasona, acetónido de triamcinolona y ciclesonida. Los corticosteroides inhalados disminuyen la inflamación y la respuesta inmunitaria específica gracias a que aumentan la producción de proteínas antiinflamatorias y disminuyen la síntesis de las proteínas proinflamatorias. Su administración mantenida en el tiempo reduce el número de células inflamatorias activadas en las vías respiratorias y, como consecuencia de ello, disminuyen la hiperrespuesta bronquial. El corticoide inhalado ideal es aquel que tiene gran actividad local con mínimos efectos sistémicos. Dependiendo de la farmacocinética, cada corticosteroide puede producir más o menos efectos sistémicos, dependiendo de su grado de inactivación en el tracto gastrointestinal y de su metabolismo hepático. Estos fármacos presentan una gran afinidad por la albúmina plasmática y, además, suelen tener una rápida aclaración tras su absorción. Los factores que determinan la biodisponibilidad pulmonar de los esteroides inhalados son: la dosis diaria, la frecuencia de administración, la duración del tratamiento y el sistema de administración. Los glucocorticoides inhalados son lipofílicos y, tras depositarse en el pulmón, pasan rápidamente al espacio intracelular, uniéndose al receptor citosólico y ejerciendo su función.

2.2.2.1.1. Uso clínico Aunque los corticosteroides inhalados se utilizan en gran número de enfermedades respiratorias, es en el asma y en la EPOC donde han demostrado su mayor eficacia. La variabilidad de la respuesta a los corticosteroides inhalados en el asma es multifactorial, dependiendo, entre otros, de factores genéticos y ambientales. Se acepta que los esteroides inhalados están indicados en el tratamiento del asma leve persistente, ya que reducen el número de reagudizaciones y el uso de broncodilata- 38 -

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dores. En el asma moderado y grave disminuyen la intensidad de los síntomas así como las dosis de esteroides orales necesarios para el buen control de la enfermedad. La dosis requerida para el control de la enfermedad es de 2 a 4 veces mayor que la requerida sólo para controlar los síntomas. La mejoría de la función pulmonar se produce unas 6-8 semanas después del inicio del tratamiento10. Para proteger al paciente del asma inducida por el ejercicio se deben haber utilizado al menos durante 4 semanas. Siempre debe emplearse la mínima dosis necesaria para el control total del asma. Actualmente se tiende a añadir un β2-adrenérgico de acción prolongada a los corticosteroides, empleados a dosis bajas o medias, antes de subir la dosis de los mismos. En general, suelen administrarse cada 12 horas. Las alteraciones histológicas de carácter inflamatorio propias de la EPOC justifican el posible papel de los corticosteroides en el tratamiento de esta enfermedad. Los corticosteroides inhalados son eficaces en la EPOC estable en los siguientes supuestos: enfermos sintomáticos con una respuesta favorable a una prueba terapéutica con corticosteroides orales o inhalados, enfermos con una prueba broncodilatadora significativamente positiva y pacientes con una EPOC moderada y grave que desarrollen dos o más exacerbaciones al año que requieran corticosteroides orales o antibióticos. La guía GOLD (the Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease) especifica la conveniencia de utilizar el corticoide inhalado y el broncodilatador en el mismo dispositivo siempre que sea necesario asociarlos. El tratamiento con glucocorticoides inhalados en la EPOC moderada y grave reduce el número de exacerbaciones, produce un leve incremento del FEV1 y mejora la calidad de vida. Sin embargo, la respuesta no es uniforme y no existe ningún criterio absoluto que permita distinguir a los enfermos que van a experimentar una mejoría con estos compuestos. Aunque algunos estudios señalan un efecto favorable de los glucocorticoides inhalados sobre la mortalidad, un estudio multicéntrico y controlado no lo ha demostrado. Siguen sin estar determinadas claramente las dosis necesarias en la EPOC, aunque se han encontrado buenos resultados con budesónida, a dosis de 400 µg/12 h, o con fluticasona, a dosis de 500 µg/12 h (250 µg/12 h en Estados Unidos). En cualquier caso, el mantenimiento de la corticoterapia inhalada requiere una evaluación periódica objetiva del enfermo. Por otro lado, no hay evidencia de que el tratamiento con corticosteroides inhalados sea útil en el tratamiento de las agudizaciones de la EPOC. Los glucocorticoides inhalados constituyen el tratamiento más efectivo de mantenimiento para el asma persistente, tanto para controlar los síntomas diarios como para disminuir el riesgo de exacerbaciones11.

2.2.2.1.2. Efectos secundarios En general, a las dosis terapéuticas habituales, los efectos secundarios son poco significativos. Aun así, en algunos estudios se ha demostrado que estos medicamentos tienen actividad sistémica, incluso empleados a dosis bajas. Entre los potenciales efectos adversos cabe destacar:

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• Efectos a corto plazo: tos, disfonía, candidiasis orofaríngea, inhibición de la secreción de ACTH, de la formación ósea y de la secreción de hormonas sexuales. • Efectos a medio plazo: supresión del eje hipotálamo-hipofisario, reducción de la velocidad de crecimiento lineal, síndrome de Cushing, aumento de peso, hiperglucemia, hipocaliemia, adelgazamiento cutáneo, glaucoma y psicosis. • Efectos a largo plazo: insuficiencia adrenal, retraso del crecimiento, osteoporosis y cataratas12.

2.2.2.2. Combinaciones Los mecanismos que explicarían el efecto aditivo y quizá sinérgico de los broncodilatadores de acción prolongada y los glucocorticoides inhalados en el asma no están suficientemente aclarados. Una posible explicación es que pudieran actuar de forma complementaria. Sin embargo, esto no explicaría por qué los β2-adrenérgicos de acción corta no tienen este mismo efecto aditivo. El empleo de la terapia combinada en asma está justificado teóricamente por los mecanismos de acción complementarios de sus componentes ya que, por una parte, los glucocorticoides inhalados aumentan la síntesis de receptores y contrarrestan el efecto de “desensibilización” de los mismos, con lo que se elimina la posibilidad de que los pacientes no respondan a la administración de un β2 de acción inmediata y, por otra, los agonistas β2 ceban los receptores de corticosteroides, con lo que, gracias a la terapia combinada, es posible conseguir el mismo efecto antiinflamatorio con una dosis menor de corticoide inhalado. Las combinaciones que existen en el mercado son la de formoterol con budesónida, la de salmeterol con fluticasona y la de dipropionato de beclometasona (con partículas extrafinas) con formoterol. Numerosos estudios han puesto de manifiesto que en el asma persistente un número significativo de pacientes no está controlado con dosis bajas o moderadas de glucocorticoides inhalados. En estos pacientes debe valorarse en beneficio clínico que pude suponer aumentar la dosis con el riesgo relativamente mayor de causar efectos adversos. Una opción terapéutica alternativa consiste en añadir otra medicación de fondo para controlar el asma, como son los β2 agonistas de acción prolongada, sin necesidad de subir las dosis de esteroides inhalados, como se ha demostrado en varias investigaciones13. La utilización de esta modalidad de tratamiento combinado se ha simplificado por los preparados existentes en el mercado que contienen broncodilatadores de acción prolongada y glucocorticoides inhalados en el mismo dispositivo, bien en forma de polvo seco o de cartucho presurizado. Los estudios clínicos con estas combinaciones confirman que al menos son tan eficaces como sus componentes administrados concomitantemente en dispositivos de inhalación separados e incluso más eficaces por una acción sinérgica14. Además, estos estudios corroboran la superioridad clínica de la terapia combinada respecto a la monoterapia con broncodilatadores de acción prolongada o glucocorticoides inhalados. Una ventaja adicional de estos dispositivos es que evita la utilización de broncodilatadores en monoterapia, no indicado en el asma persistente. Además, al reducir el número de inhalaciones necesarias mejora el cumplimiento terapéutico por parte del paciente. - 40 -

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Hay tres estrategias para emplear la terapia combinada en el asma: estrategia de “dosis fija”, estrategia de “dosis ajustable” y estrategia con “inhalador único”. La estrategia de dosis fija se refiere a la utilización de una dosis más o menos constante de la terapia de mantenimiento, valorando periódicamente el grado de control de la enfermedad, procediendo a un aumento o disminución de la dosis del corticoide en inhalación15. La estrategia de dosis ajustable se basa en las recomendaciones de las guías internacionales de tratamiento del asma, que aconsejan educar a los pacientes para que puedan modificar las dosis de la medicación de mantenimiento para lograr o mantener el control siguiendo las instrucciones del médico16. Se realiza con el dispositivo que combina formoterol/budesónida. La estrategia con inhalador único (denominada “SMART”) se utiliza con la combinación de formoterol/budesónida como terapia tanto de mantenimiento como a demanda. Es beneficiosa, pues permite un buen control del asma con una dosis menor de glucocorticoides inhalados17. En la EPOC, los glucocorticoides inhalados asociados a los agonistas β2 de acción prolongada tienen un efecto clínico aún mayor sobre la función pulmonar, los síntomas y las exacerbaciones. La combinación de glucocorticoides inhalados con agonistas β2 de acción prolongada está indicada en los pacientes con EPOC grave, en aquellos que presentan más de una exacerbación anual y cuando su retirada produce deterioro clínico.

2.2.3. ANTIBIÓTICOS INHALADOS La mayor efectividad del tratamiento antibiótico inhalado se ha demostrado en pacientes con fibrosis quística (FQ) con una infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa empleando la solución de tobramicina para nebulización18. En este grupo de pacientes, la administración crónica de la solución de tobramicina para nebulización disminuye la densidad bacteriana en las vías aéreas, el número de exacerbaciones e ingresos hospitalarios, aumenta la función pulmonar y mejora la calidad de vida del paciente. El tratamiento antibiótico inhalado también está indicado en pacientes con FQ con colonización bronquial inicial por P. aeruginosa. En los pacientes con bronquiectasias no debidas a FQ, aunque no hay estudios al respecto, algunos grupos de expertos recomiendan emplear las mismas pautas de tratamiento que se emplean en los pacientes con FQ19.

2.2.3.1. Tipos de antibióticos y duración del tratamiento La elección del tipo de antibiótico depende del microorganismo causante de la infección bronquial crónica y de sus sensibilidades antibióticas. Por ello, se deben realizar periódicamente cultivos bacterianos de esputo en los pacientes con bronquiectasias. Sólo existen tres antibióticos aprobados para su utilización para nebulización, ambos para pacientes con FQ e infección bronquial crónica por P. aerugino- 41 -

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sa, la solución de tobramicina para nebulizador18, el colistimetato de sodio y la solución de aztreonam para inhalación20. Se están investigando otros antibióticos nebulizados, también para pacientes con FQ e infección broncopulmonar crónica por P. aeruginosa, como ceftazidima, imipenem, ciprofloxacino, levofloxacino, tobramicina con fosfomicina y amikacina liposomal. Pronto estarán disponibles en el mercado antibióticos inhalados en polvo seco (tobramicina y, posiblemente, colistimetato de sodio) que facilitarán el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes. Excepcionalmente, se han empleado otros antibióticos por vía nebulizada para controlar la infección por otros microorganismos diferentes a P. aeruginosa, pero no hay estudios amplios y concluyentes al respecto y son casos referidos en la literatura médica en forma de cartas al director o notas clínicas21,22. En los pacientes en los que, por cualquier causa, no pueda administrarse la tobramicina o el colistimetato de sodio, que son los antibióticos de primera elección para la infección bronquial crónica por P. aeruginosa, puede considerarse el uso de las preparaciones endovenosas, tales como tobramicina, gentamicina, ceftazidima, etc., que deben ser lo más isotónicas posibles. Aunque hay pocos estudios que demuestren su eficacia y seguridad, se han usado durante décadas en pacientes con FQ, con buenos resultados y muy pocos efectos adversos reportados. Dado que la solución de tobramicina para nebulizador se administra en periodos intermitentes de 28 días, hay que valorar si los pacientes con una infección bronquial de difícil control pueden requerir otro antibiótico, oral o inhalado, durante los periodos de descanso, lo que suele ser frecuente, especialmente en los pacientes con una afectación pulmonar más grave. La pauta y el tiempo de administración (habitualmente meses o años) dependen del control de la infección, que se basa principalmente en la obtención y el mantenimiento de un esputo lo más mucoso posible y en la disminución de las agudizaciones. Cabe destacar que, tal y como ocurre en otras patologías como la EPOC, el FEV1 no debe ser el único parámetro para medir la respuesta a un tratamiento determinado. Además de la purulencia del esputo y del número de exacerbaciones, otros parámetros, tales como el número de días de hospitalización, el número de días de consumo de antibióticos intravenosos u orales o la calidad de vida del paciente, pueden ser igual o más válidos que el FEV1 para ratificar la eficacia o no de un tratamiento determinado en las infecciones broncopulmonares crónicas. El tratamiento debería suspenderse si no ha sido efectivo o los efectos secundarios son inaceptables. Si el tratamiento ha sido eficaz y bien tolerado podría mantenerse durante años o bien valorar su retirada, reintroduciéndolo de nuevo si hay un empeoramiento del paciente.

2.2.3.2. Efectos adversos e inconvenientes de los antibióticos inhalados En general, los antibióticos nebulizados se toleran bien. Los efectos secundarios suelen ser locales (mal sabor de boca, tos, disnea, broncoespasmo, dolor de garganta...), con frecuencia transitorios y pocas veces obligan a la retirada del fármaco. La causa más frecuente de la suspensión del tratamiento es el broncoespasmo, que no suele ser grave nunca. El broncoespasmo es más frecuente (10-20% de los pacien- 42 -

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tes) en los pacientes con bronquiectasias no secundarias a FQ, pero no se sabe el porqué de esta diferencia entre estos dos grupos tan heterogéneos de pacientes. A priori no se sabe qué pacientes van a tolerar la inhalación y cuáles no. En todo caso, siempre es recomendable premedicar al paciente con un broncodilatador de acción rápida unos minutos antes de iniciar la nebulización del antibiótico e inhalar la primera dosis en el medio sanitario. Excepcionalmente, los antibióticos nebulizados pueden empeorar una hemoptisis recurrente crónica, provocar una hemoptisis amenazante o causar reacciones alérgicas. Aunque la toxicidad sistémica es prácticamente inexistente, ya que la cantidad de fármaco que se absorbe a nivel sistémico es muy pequeña, los aminoglucósidos deberían evitarse (o controlar estrechamente la función renal y auditiva) en pacientes con hipoacusia o insuficiencia renal. La administración prolongada de un antibiótico puede favorecer la selección de microorganismos resistentes o la aparición de otros nuevos en el tracto respiratorio. Esta resistencia bacteriana a los antibióticos en aerosol es tiempo-dependiente y a menudo disminuye o desaparece meses después de suspender el tratamiento. Aunque quizá sea posible disminuir el riesgo de las resistencias rotando/cambiando los antibióticos nebulizados, la seguridad y eficacia de esta estrategia no se ha estudiado para este tipo de terapia. Otros inconvenientes de la nebulización son: el tiempo que se tarda en la preparación, la limpieza de los aparatos y la realización de las nebulizaciones (especialmente si las soluciones son viscosas, como ocurre con los antibióticos), lo que reduce el cumplimiento por parte de los pacientes. Además debe tenerse en cuenta la posibilidad de la contaminación ambiental, del paciente y del equipo de nebulización.

2.2.4. OTROS FÁRMACOS INHALADOS Exceptuando la DNasa, el suero salino hipertónico y los ya mencionados broncodilatadores y glucocorticoides inhalados, muchos de los fármacos que se utilizan por vía inhalada se emplean sin haberse estudiado en ensayos clínicos rigurosos, por lo que no queda clara su eficacia y seguridad y no se contempla su empleo por vía inhalada en su ficha técnica. Dentro de este apartado podríamos considerar la anfotericina B, algunos mucolíticos, el iloprost, las cromonas, la ciclosporina inhalada (para el rechazo crónico de los pacientes trasplantados de pulmón) y la pentamidina (en la infección pulmonar por Pneumocystis jiroveci).

2.2.4.1. Anfotericina B La anfotericina B es un antifúngico con actividad frente a Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Aspergillus fumigatus y otras especies fúngicas. El principal problema de este fármaco es su toxicidad renal y neurológica. Se ha estudiado la nebulización de la forma liposomal en diferentes poblaciones, pero no hay datos determinantes sobre su eficacia, seguridad y forma de administración23. - 43 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

2.2.4.2. Mucolíticos Entre los mucolíticos destacan la DNasa y el suero salino hipertónico. Otros como el denufusol y el Moli1901 están todavía en fase de estudio. La DNasa reduce la viscoelasticidad del esputo. En varios estudios se ha demostrado que la DNasa aumenta de manera significativa el FEV1 en pacientes con FQ cuando se compara con placebo24, con buena tolerancia. En algunos estudios también se ha demostrado que disminuye el número de exacerbaciones y el atrapamiento aéreo. Su efectividad y seguridad no se ha demostrado en pacientes con bronquiectasias no secundarias a FQ. Se recomienda el empleo crónico de DNasa en los pacientes con FQ mayores de 6 años de edad con el objetivo de mejorar la función pulmonar y disminuir el número de exacerbaciones25. De todos los mucolíticos inhalados, el que probablemente haya demostrado más eficacia es el suero salino hipertónico (al 7%) nebulizado. El aumento de la concentración de sal en la luz bronquial hidrata el moco viscoso, mejora el aclaramiento pulmonar y mejora la función pulmonar26. En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, en pacientes con FQ, durante 48 semanas, el FEV1 y la FVC se incrementaron entre un 3,2% y 2,8% respectivamente, cuando se comparó con un grupo control. Los efectos secundarios más importantes son el broncoespasmo y la tos, efectos que disminuyen de manera muy significativa con las preparaciones que contienen suero salino hipertónico con ácido hialurónico. Se recomienda el empleo crónico de suero salino hipertónico en los pacientes con FQ mayores de 6 años de edad con el objetivo de mejorar la función pulmonar y disminuir el número de exacerbaciones25. Aunque no hay estudios consistentes en pacientes con bronquiectasias no asociadas a la FQ, es una terapia muy prometedora en el campo de las bronquiectasias.

2.2.4.3. Iloprost El iloprost es un análogo de las prostaciclinas. Tiene propiedades vasodilatadoras, antiagregantes plaquetarias y antiproliferativas a través de la vía del adenosinmonofosfato cíclico. El tratamiento con iloprost demostró que, cuando se utiliza por vía inhalada, mejora los síntomas, la capacidad de ejercicio, la clase funcional, la hemodinámica pulmonar y la calidad de vida de los pacientes con hipertensión pulmonar27. Fue aprobado por las agencias reguladoras en 2004 para pacientes en clases funcionales III y IV de la New York Heart Association. Su ventaja principal radica en que el fármaco se libera directamente en el pulmón, lo que minimiza los efectos secundarios y evita la necesidad de catéteres para su utilización por vía endovenosa. Su principal inconveniente radica en que, dada su corta vida media, es necesario que el paciente efectúe entre 6 y 9 inhalaciones al día. Habitualmente se utiliza en combinación con fármacos orales.

2.2.4.4. Cromonas Aunque inicialmente los fármacos de este grupo se conocieron como simples estabilizadores de la membrana del mastocito, actualmente la mayoría de los exper- 44 -

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tos los engloban dentro del grupo de agentes antiinflamatorios. A pesar de los trabajos destinados a conocer el modo de acción del cromoglicato y del nedocromil sódico, éste todavía no se ha logrado definir con precisión. En general, se acepta que las cromonas actúan sobre los mastocitos, eosinófilos y terminaciones nerviosas y los glucocorticoides lo hacen, sobre todo, sobre los eosinófilos y los linfocitos T. Los efectos beneficiosos de las cromonas se observan en todos los parámetros clínicos de la inflamación asmática: control de los síntomas, variaciones en el pico-flujo y en la función pulmonar e hiperrespuesta específica e inespecífica. A pesar de ello, su eficacia sigue cuestionada28, pero siguen apareciendo en las guías en el primer escalón de tratamiento del asma persistente (leve y moderada) en niños y adolescentes, destacando sobre todo por su perfil de seguridad, pero no como terapia preferente. Una de las indicaciones más extendidas es en el asma inducida por ejercicio. Se ha demostrado que la administración de cromonas antes del ejercicio reduce la gravedad y duración del broncoespasmo inducido por este estímulo.

RECOMENDACIONES º En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y con síntomas ocasionales, el tratamiento con broncodilatadores de acción corta reduce los síntomas y mejora la tolerancia al esfuerzo. º En pacientes con asma, y en cualquiera de los escalones terapéuticos, se recomienda utilizar un agonista β2-adrenérgico de acción corta a demanda (de elección) o un anticolinérgico inhalado (bromuro de ipratropio) para el alivio rápido de los mismos.

º En el asma, los broncodilatadores de acción prolongada no deben emplearse como terapia de mantenimiento sin administrar conjuntamente un tratamiento antiinflamatorio.

º En pacientes con EPOC y síntomas permanentes, los broncodilatadores de acción prolongada permiten un mayor control de los síntomas, mejoran tanto la calidad de vida como la función pulmonar y reducen el número de exacerbaciones. º La administración por vía inhalada de tiotropio, una vez al día, es segura y aporta a los pacientes con EPOC una broncodilatación más sostenida, disminuye el número de exacerbaciones y mejora la disnea y su calidad de vida.

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º El tratamiento con glucocorticoides inhalados en la EPOC moderada y grave reduce el número de exacerbaciones, produce un leve incremento del FEV1 y mejora la calidad de vida. º Los glucocorticoides inhalados constituyen el tratamiento más efectivo de mantenimiento para el asma persistente, tanto para controlar los síntomas diarios como para disminuir el riesgo de exacerbaciones. º En la EPOC, los glucocorticoides inhalados asociados a los agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada tienen un efecto clínico aún mayor sobre la función pulmonar, los síntomas y las exacerbaciones.

º La combinación de glucocorticoides inhalados con agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada está indicada en los pacientes con asma persistente de moderada a grave y en los pacientes con EPOC grave. º La mayor efectividad del tratamiento antibiótico inhalado se ha demostrado en pacientes con fibrosis quística mayores de 6 años de edad con una infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa, empleando la solución de tobramicina para nebulización.

º En pacientes con fibrosis quística, la administración crónica de la solución de tobramicina para nebulización disminuye la densidad bacteriana en las vías aéreas, el número de exacerbaciones e ingresos hospitalarios, aumenta la función pulmonar y mejora la calidad de vida del paciente. º Se recomienda el empleo crónico de DNasa en los pacientes con fibrosis quística mayores de 6 años de edad con el objetivo de mejorar la función pulmonar y disminuir el número de exacerbaciones.

º Se recomienda el empleo crónico de suero salino hipertónico en los pacientes con fibrosis quística mayores de 6 años de edad con el objetivo de mejorar la función pulmonar y disminuir el número de exacerbaciones.

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FÁRMACOS INHALADOS

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

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2.3 OTRAS SUSTANCIAS José María Olaguibel Rivera Servicio de Alergología Hospital Virgen del Camino. Pamplona

2.3.1 SUSTANCIAS FAVORECEDORAS DE LA ABSORCIÓN PULMONAR DE FÁRMACOS En la década de los ochenta se demuestra que la vía inhalatoria es una vía eficaz para la administración sistémica de macromoléculas1. Todas las otras rutas de administración no parenteral, incluyendo oral, bucal, transdérmica y nasal, son virtualmente impenetrables por macromoléculas a no ser que se utilicen sustancias favorecedoras de la absorción. Muchas de estas sustancias actúan como detergentes que rompen las barreras celulares y han generado importantes problemas de toxicidad. Sin embargo, la biodisponibilidad y la actividad farmacológica de diversos péptidos o proteínas inhaladas puede mejorar con el uso de inhibidores de proteasas que previenen la inactivación de esas moléculas. Entre ellos se encuentra el mesilato de nafamostato, capaz de duplicar la biodisponibilidad de la insulina, o la apoprotinina. También las ciclodextrinas, polímeros cíclicos de glucosa capaces de crear complejos con algunas macromoléculas e incrementar su absorción, como es el caso de la hormona LH-RH o la ACTH2. Tanto las proteasas como las ciclodextrinas han sido fundamentalmente estudiadas en experimentación animal y también presentan problemas de toxicidad3. Otra aproximación recientemente descrita es la modificación de las proteínas o macromoléculas a inhalar fusionándolas con la fracción Fc de inmunoglobulinas de subclase IgG1 o 2. Estos complejos pueden ser aerosolizados fácilmente y el modo de acción es más fisiológico que el de los anteriormente descritos, pues se basa en la unión a receptores específicos para Fc, existentes fundamentalmente en las vías aéreas (no en la zona alveolar), que conducen ágilmente un proceso de absorción transcelular específico, protegido, además, de la degradación por lisosomas. Estos complejos de fusión FC, con la eritropoyetina, interferones y algunas hormonas, han sido evaluados tanto en animales como en humanos, con buena tolerancia, aumentando claramente la biodisponibilidad y la vida media circulante4. Otro grupo que podría tener posibilidades de aplicación futura es el de distintas moléculas que actúan incrementando la absorción paracelular a través de modificar las uniones intercelulares. Entre ellas se encuentran algunos salicilatos y el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). Por último, el polietilenglicol también aumenta la biodisponibilidad de macromoléculas, como el factor estimulador de colonias de granulocitos, tras su depósito alveolar. Este incremento podría estar ligado a la capacidad de estos conjugados de elevada masa molecular a permanecer retenidos en la superficie - 49 -

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alveolar durante mayores periodos de tiempo5. Este tipo de moléculas están actualmente siendo investigadas como elementos de la arquitectura de nanopartículas.

2.3.2 NANOPARTÍCULAS DE FÁRMACOS EN AEROSOL El pulmón posee mecanismos muy eficientes para eliminar las partículas que se depositan en su superficie, como el aclaramiento mucociliar y la fagocitosis. Múltiples estudios han demostrado que la formulación de péptidos y macromoléculas en estas nanopartículas atenúan la acción de estos mecanismos defensivos. Otras ventajas potenciales del uso de nanopartículas son una distribución más uniforme en la superficie alveolar del fármaco, un incremento en su solubilidad, un efecto de liberación sostenida, la capacidad de conseguir el depósito de macromoléculas, una reducción de los efectos secundarios de la medicación y la posibilidad de una internalización celular del fármaco más eficiente5,6. Estas nanopartículas pueden ser aerosolizadas en forma sólida, mediante inhaladores presurizados (pMDI) o de polvo seco (DPI), puesto que la nebulización de dispersiones coloidales presenta muchos problemas de aglomeración particular e inestabilidad. Actualmente disponemos de datos clínicos de múltiples fármacos conjugados a nanopartículas como glucocorticoides, vasodilatadores, antibióticos, hormonas, quimioterápicos o inmunomoduladores7. Paralelamente también se están reformulando nanopartículas adecuadas a grandes macromoléculas para terapia génica, como se comentará posteriormente. Los tipos de nanopartículas más frecuentemente estudiadas son: • Los polímeros biocompatibles de ácido láctico, glicólico algínico o gelatina: tienen una gran capacidad de masificar la superficie y efecto de liberación sostenida. No están libres de toxicidad y son necesarios más estudios en modelos de superficie alveolar (uno de los grandes problemas de la investigación en este campo es la necesidad de desarrollar modelos eficientes para evaluar el comportamiento de las nanopartículas) e in vivo que garanticen su seguridad y eficacia7. • Liposomas: son partículas compuestas por lípidos hidrófobos y fosfolípidos dispuestos en una membrana de doble capa concéntrica y cerrada, de estructura muy similar a la de las membranas celulares. Su tamaño puede variar desde los nano a los pocos micrómetros. El primer producto comercializado fue el surfactante pulmonar sintético para el tratamiento del compromiso respiratorio. Clásicamente, las formulaciones en liposomas se han administrado en forma líquida, si bien la estabilidad de estas formulaciones se ha cuestionado considerablemente. Actualmente ya se dispone de formulaciones en polvo seco más estables y están en marcha varios ensayos clínicos con diferentes fármacos5. • Emulsiones submicrónicas: diversos sistemas emulsónicos están siendo estudiados como alternativa a los liposomas en su papel como vectores de transferencia de genes. Las emulsiones submicrónicas catiónicas parecen ser unos prometedores agentes transportadores de vacunas con ADN, al ser capaces de transinfectar las - 50 -

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células epiteliales del bronquio, las cuales posiblemente inducen una activación cruzada de las células presentadoras de antígeno y la activación directa de células dendríticas. No obstante, son necesarios más estudios de seguridad debido a la toxicidad alveolar que en general presentan los lípidos inhalados. • Dendrímeros: son polímeros multicapas con estructura arborescente. Se han utilizados dendrímeros de poliamido amina para encapsular heparinas de bajo peso molecular para la prevención de la trombosis venosa profunda, con resultados prometedores y escasa toxicidad en diversos modelos. Estos dendrímeros parecen fijar bien los fármacos con moléculas activas aniónicas, mediante interacciones electrostáticas, e incrementar la absorción del fármaco mediante la neutralización de su carga. No obstante, la mayor parte de la investigación en dendrímeros se ha centrado en su posible papel como vectores no virales para terapia génica7. • Un importante problema con el uso de aerosoles es que pueden requerirse muy altas concentraciones en zonas muy localizadas para que la terapia sea efectiva. Para ello, se han utilizado soluciones como la microaerosolización focal vía broncoscópica mediante microcatéteres, como el Aeroprobe, que si bien no está autorizado para uso humano, se ha utilizado con éxito para depositar material genético en el alvéolo de conejos8. Por otra parte, recientemente se ha propuesto el uso de nanopartículas superparamagnéticas de óxido de hierro (SPION)9. En ausencia de un campo magnético, estas nanopartículas se depositan por igual en ambos campos pulmonares, pero si se sitúa un campo magnético sobre uno de los pulmones se induce un incremento muy notable del depósito del aerosol en ese lado comparativamente sobre el otro. La seguridad de estas nanopartículas es posiblemente buena, pues se utilizan rutinariamente por vía sistémica como contrastes paramagnéticos en la resonancia. No obstante, el problema es la enorme pérdida del flujo magnético que se produce con la distancia, de forma que tan solo 5 mm pueden reducir en más del 90% el flujo magnético, siendo imposible hoy por hoy su aplicación en humanos hasta que se desarrollen campos magnéticos de alta intensidad3. Para fabricar aerosoles con nanopartículas en el rango de la fracción respirable se han desarrollado en estos últimos años diversas técnicas sofisticadas entre las que destacan el secado tras microdifusión, el secado tras microdifusión con congelación, la doble emulsión con evaporación de solventes o la condensación térmica mediante generadores capilares de aerosoles. Paralelamente, también se han desarrollado modelos de evaluación, tanto in vitro como in vitro, muy específicos7.

2.3.3 AEROSOLES PARA EL DEPÓSITO PULMONAR DE GENES La terapia génica es otro gran campo en expansión de la terapia con aerosoles. Además de las ventajas clásicas de no ser un procedimiento invasivo, la terapia génica aerosolizada permite el depósito de grandes cantidades directamente sobre el - 51 -

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órgano diana y los efectos adversos podrían ser menores que la administración parenteral. No obstante, para que sea efectiva se deben encontrar soluciones que eliminen las distintas barreras a la expresión génica, tanto extracelulares, como son las de la inmunidad innata (macrófagos, capa mucosa, surfactante), como intracelulares, la internalización, la liberación de los endosomas, la captación por el núcleo celular y finalmente la transcripción10. Se ha demostrado fehacientemente que la aerosolización de material génico ADN desnudo es un método completamente ineficiente debido a estas barreras. Por ello se han empleado distintos vectores transportadores, inicialmente vectores virales, como los lentivirus o adenovirus. La administración repetida de adenovirus parece ser bien tolerada. Sin embargo, la mayoría de los receptores (integrinas) que utilizan este tipo de virus se encuentran en las zonas basolaterales de las células epiteliales, siendo mucho menos accesibles que las zonas apicales. Posteriormente se han empezado a ensayar muchas de las nanopartículas descritas anteriormente, tanto lipídicas como liposomas, como las compuestas por polímeros sintéticos, como el polietilenglicol, que si bien no están completamente libres de toxicidad, son mucho menos inmunógenas que los virus6,7. La enfermedad genética en la que la terapia génica aerosolizada ha sido más estudiada es la fibrosis quística (FQ). El descubrimiento hace ya 20 años de la mutación en el gen regulador CFTR inició una revolución en el conocimiento de la patofisiología de la enfermedad. La proteína CFTR reside en la membrana apical de las células epiteliales y es de importancia capital en la regulación del líquido en la superficie de las vías respiratorias. Diversos ensayos clínicos han establecido la seguridad y los principios de la terapia10. En general, los primeros ensayos con vectores no virales se realizaron con liposomas catiónicos que, si bien eran seguros, se mostraron con una eficiencia de transferencia escasa o indetectable. Posteriormente, se han ensayado con nanopartículas polietilenglicadas con mejores resultados. Otra aproximación ha sido la formulación de las denominados “nanocomplejos” dirigidos a receptores (RTN), una idea que consiste en el desarrollo de estructuras que imiten los vectores virales, mientras que mantiene la seguridad de los sistemas sintéticos11. Estos nanocomplejos RTN están compuestos de una estructura que liga las moléculas terapéuticas de ADN y otras que se acoplan al receptor específico. En concreto, se dispone ya de nanocomplejos RTN optimizados para la transinfección de células epiteliales humanas, utilizando como ligando el receptor de ICAM-1, el mismo que utilizan los rinovirus. Estudios inmunohistoquímicos han confirmado que la transinfección con estos vectores es mucho más intensa en las células epiteliales, mientras que mediante el uso de liposomas se localiza fundamentalmente en los macrófagos alveolares. La nueva estructura formada por el material genético y su vector tiene un comportamiento específico frente a todas las barreras, tanto extra como intracelulares. En particular, se conoce todavía mal la fisiología íntima de los procesos de transporte intracelular tras la captación celular por endocitosis del complejo, lo que impide el diseño más específico de nanopartículas transportadoras más eficientes. Por otra parte, la terapia génica es especialmente complicada en el seno de una enfermedad avanzada en pacientes adultos, cuyos pulmones son una plétora de mediadores infla- 52 -

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matorios y el epitelio está recubierto por una capa mucosa virtualmente impenetrable. Por tanto, la terapia génica se debería comenzar en estadios precoces de la enfermedad, antes del desarrollo de estos procesos, de una forma repetitiva y regular, de manera que controlara el desarrollo del proceso degenerativo pulmonar y los pacientes obtuvieran beneficio en supervivencia y en calidad de vida. Esta estrategia conlleva un diseño cuidadoso de vectores de transferencia de genes de máxima eficiencia, con mínima toxicidad e inmunogenicidad, junto con una metodología eficiente y conveniente de nebulización. Otro campo con futuro prometedor en terapia génica nebulizada es el cáncer pulmonar. Ya se ha ensayado en animales vectores lisosomales catiónicos y poliméricos, con buenos resultados de transferencia. Las primeras experiencias en humanos se han realizado con vectores virales que expresan el gen supresor de tumores p53 e inyección directa en la masa tumoral, con buenos resultados sinérgicos a la quimio o radioterapia y con aerosolización con liposomas como vector. Otros plásmidos utilizados han sido el Aktl –proteincinasa B-siARN, vehiculizado en nanopartículas poliméricas sintéticas, y oligonucleótidos metil-ARN contrasentido también con nanopartículas de polímeros sintéticos. En el campo de la hipertensión pulmonar se han ensayado el gen del factor de crecimiento endotelial (VEGF) conjugado a liposomas y los oligodeoxinucleótidos señuelo de factor nuclear KB, también en nanopartículas de síntesis. Hay también interés en el campo de las vacunaciones, especialmente frente a la tuberculosis. En este caso se han ensayado plásmidos codificadores del antígeno 85B (conjugados a emulsiones submicrónicas). Desgraciadamente, otros procesos como el déficit de alfa antitripsina o el propio asma bronquial distan mucho todavía de poder ser tratados de esta forma7.

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TERAPIA INHALADA. TEORĂ?A Y PRĂ CTICA

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3. INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS 3.1 EL “INHALADOR IDEAL” 3.2 INHALADORES DE CARTUCHO PRESURIZADO 3.3 ESPACIADORES Y CÁMARAS DE INHALACIÓN 3.4 INHALADORES DE POLVO SECO 3.5 NEBULIZADORES 3.6 DISPOSITIVOS PARA EQUIPOS DE VENTILACIÓN MECÁNICA 3.7 INHALADORES PARA EL LACTANTE Y EL NIÑO 3.8 FUTUROS DISPOSITIVOS

3.1 EL “INHALADOR IDEAL” Jordi Giner Donaire Enfermería del Servicio de Neumología Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

En los últimos años, diferentes revisiones1-6 han intentado definir cómo podría ser el “inhalador ideal”. La conclusión de todas ellas es la misma, el “inhalador ideal” no existe y son necesarios nuevos esfuerzos para poder llegar a conseguirlo. A pesar de estos esfuerzos, aplicados a los nuevos dispositivos y a las modificaciones realizadas en los existentes, parece poco probable conseguir un inhalador con el calificativo de “ideal”. Distintos motivos hacen que esta propuesta sea muy difícil de conseguir, entre otros el hecho de que para alcanzar el “ideal” sea preciso aunar aspectos tan dispares como que debería ser adecuado para adultos, niños y personas con deficiencias de manipulación o cognitivas, debería también ser útil en las diferentes situaciones clínicas en que los pacientes se pueden encontrar y debería satisfacer las preferencias de los pacientes7-9, que son muy dispares. En la literatura hay diferentes propuestas hacia el “inhalador ideal”1-6,10-11, divergentes en algunos casos9-11. Por ello una forma distinta de construirlo podría ser reunir, en una propuesta, las características que algunos autores definen11, las preferencias de los pacientes9 y las posibles soluciones a los errores más comunes que los pacientes realizan en la maniobra de inhalación12-15. Las características propuestas que debería cumplir el “inhalador ideal” deberían ser, por orden de importancia, las siguientes: • Fácil de utilizar durante una exacerbación. Dado que la exacerbación, tanto del asma como de la EPOC, es un momento crítico para el paciente, esta característica parece la más evidente. Por ello el inhalador no debería ofrecer ningún problema para su utilización en estas circunstancias. • Alta producción de aerosol por unidad de tiempo. Lo que facilitaría, durante la maniobra de inspiración en cualquier circunstancia la correcta inhalación del aerosol por parte del paciente. • Rendimiento reproducible en diferentes condiciones de operación. Que el aerosol generado no dependa de la carga correcta de la dosis, de la maniobra inspiratoria del paciente ni de la posición del dispositivo. • Fácil de utilizar y aprender su uso. Esta característica, a pesar de no ser la de mayor importancia para profesionales y pacientes, debería estar entre las principales e idealmente sería conveniente que se pudiera utilizar con una sola mano. • Ligero, pequeño, silencioso y discreto. Características que pueden facilitar la adherencia al tratamiento, incluso en público. • Posibilidad de que el paciente compruebe si la inhalación se realizó correcta- 57 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

• • • • • •

mente y el sistema funcionó de forma adecuada. Esto ayudaría al paciente a conocer si la maniobra de inhalación ha sido correcta, reafirmando su técnica y facilitando la repetición en caso contrario. Imposibilidad de sobredosificación y pérdida del fármaco una vez cargado. Para eliminar la posibilidad de inhalar una doble carga o la pérdida de la misma una vez se ha preparado y no ha sido utilizada. Boquilla cómoda. Que se ajuste correctamente a la boca y con facilidad. Contador de dosis y aviso de las últimas disponibles. Para conocer la disponibilidad de fármaco en el dispositivo y alertar de preparar el cambio del mismo. Percepción del fármaco durante la inspiración, así el paciente tiene evidencia de la inhalación. Posibilidad de recarga y reciclaje. Lo que, posiblemente, abarataría los costes del dispositivo. Tapa de la boquilla sujeta al inhalador. Para que no sea posible la introducción de elementos extraños, polvo, etc., en la boquilla y que ésta no pueda perderse. Identificador, por colores, del tipo de fármaco. Facilitando la identificación del fármaco de forma intuitiva y fácil.

Esta descripción de las características del “inhalador ideal”, así como el orden de prioridades, puede ser discutible, pero ante todo es una combinación de las preferencias de los profesionales de la Medicina que lo prescriben y las preferencias de los pacientes. A estas características debería añadirse la posibilidad de que la industria farmacéutica unifique los dispositivos. Este elemento favorecería, en gran medida, una mejor formación y utilización de los dispositivos de inhalación y con ello una más eficiente terapia para los pacientes.

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3.2 INHALADORES DE CARTUCHO PRESURIZADO Eduardo Calvo Corbella Atención Primaria Centro de Salud Universitario Pozuelo Emisora. Madrid

3.2.1. DESCRIPCIÓN, ESTRUCTURA Y FUNCIONAMIENTO Los inhaladores de cartucho presurizado (pMDI)* están formados por tres elementos: cartucho presurizado, válvula dosificadora y envase externo (figura 3.2.1). El cartucho es una bombona de unos 10 ml que contiene una suspensión o una solución de partículas del fármaco en un líquido (propelente). El propelente pasa a fase gaseosa al exponerse al aire ambiente tras la salida a presión del cartucho. Así, impulsa las partículas del fármaco, que serán transportadas a los pulmones en la corriente aérea que produce el paciente al inspirar1. El primer pMDI fue el Medihaler®, en 1956. Posteriormente aparecieron los pMDI activados por la inspiración, en 1971 (Easy breath®) y 1989 (Autohaler®). En 2008 se comercializó en España el sistema Modulite® con partícula extrafina. La principal característica del pMDI es que, debido al mecanismo de función valvular, suministra dosis fijas del fármaco, aunque genera partículas con diferentes tamaños cuya mediana del diámetro aerodinámico de la masa (MMAD) oscila entre 1 y 4 micras. El sistema pMDI Evohaler® incorpora un contador de dosis.

Figura 3.2.1. pMDI convencional a la izquierda y pMDI sistema Modulite® a la derecha.

*pMDI: pressurized metered dose inhaler (metered dose inhaler: inhalador de dosis fija).

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

Tabla 3.2.1 Inhaladores de cartucho presurizado y principios activos asociados Inhalador presurizado convencional • Salbutamol • Formoterol • Cromoglicato

• Salbutamol + ipratropio (*) • Budesónida • Bromuro de ipratropio

• Terbutalina (*) • Fluticasona • Nedocromilo

• Salmeterol • Fluticasona + salmeterol

Inhalador presurizado activado por la inspiración • Sistema Autohaler®: beclometasona (*) • Sistema Easy-breath®: budesónida Inhalador presurizado de partículas extrafinas • Beclometasona + Formoterol-Modulite® Inhalador presurizado con cámara espaciadora • Sin mascarilla • Con mascarilla Incluye todos los pMDI Sistema Jet • Budesónida *Actualmente no comercializado en España.

En la tabla 3.2.1 se enumeran todos los fármacos incluidos con pMDI. En ocasiones hay elementos que acompañan al fármaco y propelente principal (tabla 3.2.2): 1) conservantes: acido ascórbico, EDTA y sulfitos; 2) surfactantes: lecitina de soja, trioleato de sorbitán y ácido oleico; 3) cosolventes: alcohol; y 4) edulcorantes. Pueden producir efectos adversos, como irritación de mucosa orofaríngea, disfonía e hiperreactividad bronquial. La lactosa sólo está presente como aditivo en los dispositivos de polvo seco.

3.2.2 TIPOS DE pMDI ACTIVADOS POR LA INSPIRACIÓN Y DE PARTÍCULAS EXTRAFINAS • pMDI activados por la inspiración: tienen una estructura similar al pMDI clásico, pero con un mecanismo valvular diferente. La válvula se activa con la inspiración del paciente por lo que no precisan coordinar la pulsación del cartucho con la inspiración. El pMDI se precarga levantando una pestaña (Autohaler®) o quitando la tapa del inhalador (Easybreath®) (figuras 3.2.2 y 3.2.3). • pMDI de partículas extrafinas: en España sólo está comercializado el sistema Modulite® con la combinación beclometasona-formoterol. Es una solución de partículas de una MMAD en torno a 1,4 micras en un propelente HFA. Emite una nube de aerosol con una velocidad de emisión lenta que facilita la coordinación, disminuye el impacto orofaríngeo y aumenta el depósito pulmonar. - 61 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Tabla 3.2.2 Principios activos, dosis, excipientes y propelentes (basada en fichas técnicas de la Agencia Española del Medicamento)

Glucocorticoides

LABA

Fármaco

Nombre

µg/n.º dosis

Excipientes

Propelente

Budesónida

Pulmicort Pulmictan Olfex Budesonida Aldounion Ribujet

200/120,50/200 200/120,100/120 200/200,50/200 200/100,200/200,50/200

Estearato de Mg Ácido oleico, etanol Ácido oleico, etanol ¿?

Norflurano Norflurano Norflurano ¿?

200/200

Etanol y glicerol

Norflurano

Fluticasona

Flixotide Inalacor Trialona Flusonal

250/120,50/120 250/120,50/120 250/120,50/120 250/120,50/120

No No No No

Norflurano Norflurano Norflurano Norflurano

Beclometasona Becloasma Becotide Becloforte

250/200,50/200 50/200 250/200

¿? ¿? Etanol, glicerol (E422) Norflurano Etanol, glicerol (E422) Norflurano

Ciclesonida

Alvesco

160/60

Etanol

Norflurano

Formoterol

Foradil Neo

12/50

Etanol Ácido clorhídrico Etanol Ácido clorhídrico

Norflurano

Broncoral Neo 12/50

Glucocorticoides + LABA

Salmeterol

Serevent Betamican Inaspir Beglan

25/120 25/120 25/120 25/120

No No No No

Norflurano Norflurano Norflurano Norflurano

Fluticasona + Salmeterol

Seretide

25+50/120,25+125/120, 25+250/120 25+50/120,25+125/120, 25+250/120 25+50/120,25+125/120, 25+250/120 25+50/120,25+125/120, 25+250/120 25+50/120,25+125/120, 25+250/120

No

Norflurano

No

Norflurano

No

Norflurano

No

Norflurano

No

Norflurano

Etanol anhidro Ácido clorhídrico Etanol anhidro Ácido clorhídrico

Norflurano

Norflurano Norflurano

Brisair Plusvent Anasma Inaladuo

SABA

Beclometasona + Foster Formoterol Formodual

100+6/120

Salbutamol

Ventolín Salbutamol Aldounion

100/200 100/200

No Ácido oleico, etanol

Atrovent

20/200

Etanol, ácido cítrico Norflurano anhidro y agua purificada

Anticolinérgicos Ipratropio

Cromonas

Norflurano

100+6/120

Norflurano

Tiotropio

Spiriva Respimat 2,5/30

Cloruro de benzalconio, No tiene edetato disódico, ácido clorhídrico 3,6%

Nedocromilo

Tilad

Povidona K30, polietilenglicol 600, levomentol

2 mg/112

Norflurano = HFA 134a = 1,1,1,2-tetrafluoroetano; ¿?: no accesible ficha técnica

1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropano (HFA)

INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

A

B

Figura 3.2.2. A. pMDI activado por la inspiración (Autohaler®). B. pMDI activado por la inspiración (Autohaler®). Imagen radiográfica del dispositivo antes (izq.) y después (dcha.) de la activación. Fotocomposición realizada por el autor del texto, con la colaboración de Lorenzo Aranda.

A

B

Figura 3.2.3. A. pMDI activado por la inspiración (Easybreath®). B. pMDI activado por la inspiración (Easybreath®). Imagen radiográfica del dispositivo antes (izq.) y después (dcha.) de la activación. Fotocomposición realizada por el autor del texto, con la colaboración de Lorenzo Aranda.

Existen algunas variaciones respecto al sistema tradicional de administrar un pMDI: • El Syncroner®, dispositivo que vehiculiza nedocromilo, facilita la inhalación alejando la válvula del pMDI de la boca del paciente. Así evita la inhalación de la corriente principal del propelente, pero permite la entrada de la corriente central con las partículas del fármaco. Hoy, sin embargo, se enseña el uso de pMDI con distancia cero entre válvula y boquilla del dispositivo, al favorecer una maniobra inspiratoria más reproducible (figura 3.2.4). • Ribujet®: es un pMDI de budesónida con una minicámara. El flujo entra por la boquilla y hace una corriente circular que permite la inhalación sin necesitar de - 63 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Figura 3.2.4. Dispositivo pMDI tipo Syncroner®. Fotocomposición realizada por el autor del texto.

Figura 3.2.5. Dispositivo pMDI tipo Ribujet®. Fotocomposición realizada por el autor del texto.

coordinación (figura 3.2.5). Técnicamente es un pMDI con un espaciador, pero va incorporado de fábrica y no hay que añadirlo (ver sección “cámaras de inhalación y espaciadores”).

3.2.3 VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LOS CARTUCHOS PRESURIZADOS En la tabla 3.2.3 se enumeran las ventajas e inconvenientes de los sistemas de pMDI2. Los pMDI convencionales ofrecen dificultad para coordinar la pulsación de la válvula con el movimiento inspiratorio. El depósito pulmonar no alcanza el 10% y el impacto orofaríngeo es del 80%. El efecto “frío freón” se produce cuando el propelente impacta en orofaringe y provoca un mecanismo reflejo de caída del paladar, obstruyendo el paso del aerosol. Esto era más frecuente con los propelentes antiguos (clorofluorocarbonos: CFC) que, además, favorecían el deterioro de la capa de ozono. En comparación con los CFC, los nuevos propelentes (hidrofluoroalcanos: HFA) dañan menos la capa de ozono; además de conseguir una temperatura de salida superior (+ 14º C frente a -2º C ) que disminuye el efecto frío-freón, ocasionan un menor impacto orofaríngeo y un mayor depósito pulmonar. El sistema Modulite®, que también utiliza HFA, añade a estas ventajas la de proporcionar partículas extrafinas con una nube de emisión más lenta. Esto disminuye el impacto orofaríngeo en mayor grado y favorece la coordinación entre la pulsación del cartucho y la inspiración, permitiendo usar flujos inspiratorios más bajos y alcanzar zonas más periféricas de las vías respiratorias, por lo que logra un mayor depósito pulmonar del fármaco. En las tablas 3.2.1 y 3.2.2 se expone el listado de principios activos presentes en pMDI, así como los excipientes y propelentes añadidos. Actualmente se puede administrar cualquier fármaco mediante pMDI.

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

Tabla 3.2.3 Ventajas e inconvenientes de los sistemas de pMDI Tipo

Ventajas

Inconvenientes

pMDI convencional

– Portable, hermético y compacto, facilita su transporte – Difícil contaminación – Más económico que otros inhaladores – Rapidez en su utilización – Dosificación liberada y tamaño de partículas, independiente de la maniobra inhalatoria – Dosis liberadas, reproducibles entre maniobras – Compatible con la mayoría de principios activos – Percepción de la inhalación del fármaco – Precisa flujos de < 20 l/min, útil en urgencias

– Dificultad en la coordinación entre pulsación e inspiración – Depósito pulmonar ineficiente alto depósito faríngeo – Requiere propelente – Efecto de frío del freón. Efecto irritante de los propelentes – Deterioro capa de ozono (los CFC) – Contador de dosis – Hay que agitar antes de usar – Los niños menores de 6 años deben usar cámaras con/sin mascarilla

pMDI activados por la inspiración

– Evita problemas de coordinación

– Puede producir efecto frío-freón – Requiere flujos inspiratorios mayores – Sólo un principio activo: budesónida

pMDI emisores de partículas extrafinas (Modulite®)

– Mayor depósito pulmonar – Menor depósito orofaríngeo – Reduce necesidad de usar cámaras – Menor importancia de la coordinación en maniobra – Disminuye el efecto frío-freón

– Pocos principios activos accesibles: asociación beclometasona + formoterol – Puede necesitar cámaras si hay efectos secundarios – La dosis de corticoide debe reducirse a la mitad si usaban la misma con otro pMDI convencional – No tiene contador de dosis

3.2.4 FARMACOCINÉTICA DE LOS FÁRMACOS INHALADOS EN pMDI El dispositivo pMDI sistema Modulite® con partículas extrafinas ocasiona un menor impacto orofaríngeo, proporciona un mayor depósito pulmonar y precisa menores flujos inspiratorios que los DPI. La partícula con el principio activo puede llegar a su diana (pulmón), pero hay una fracción que sigue la vía digestiva con absorción intestinal e inactivación hepática (metabolismo de primer paso) hasta alcanzar la circulación sistémica como fracción - 65 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

biodisponible*. Se limita al enjuagarse la boca haciendo gargarismos y escupiendo el agua. Así evitaremos absorber el fármaco por vía digestiva y prevendremos la irritación de la mucosa orofaríngea2. Por otro lado conviene destacar que algunos dispositivos proporcionan moléculas profármaco (beclometasona y ciclesonida), lo que origina una acción antiinflamatoria directa en el órgano diana en donde se activan, el pulmón.

3.2.5 COMPARACIÓN DE LA EFICACIA Y CUMPLIMIENTO ENTRE pMDI Y OTROS SISTEMAS En las revisiones sistemáticas publicadas (Brocklebank, Dolovich)3,4 no se han encontrado diferencias en la eficacia clínica entre sistemas de inhalación, si bien los resultados son muy heterogéneos como para establecer resultados concluyentes. • Niños de 5 a 12 años: el uso de pMDI con cámara espaciadora es tan eficaz como cualquier otro DPI tanto con broncodilatadores como con glucocorticoides inhalados. • Adultos: el uso de pMDI con o sin cámara espaciadora es tan eficaz como cualquier otro dispositivo de inhalación.

3.2.6 ERRORES EN LA TÉCNICA DE INHALACIÓN Entre el 8% y el 59% de usuarios de pMDI cometen errores en la técnica de uso del pMDI, siendo la coordinación inspiración-pulsación del cartucho el más frecuente. En la tabla 3.2.4 se enumeran los potenciales errores ordenados por grupos de mayor o menor frecuencia de aparición5. A continuación, justificaremos los pasos de una buena técnica inhalatoria relacionándolos con aspectos característicos del pMDI: • ¿Por qué agitar?: es necesario agitar (3 o 4 veces) el pMDI para homogeneizar la suspensión. Así la cantidad de fármaco que entrará en la cámara dosificadora será siempre constante. El sistema Modulite® no requiere agitarse debido a que es una solución -y no una suspensión- de partículas en un propelente. • ¿Por qué vaciar el pecho?: la espiración completa permite una inspiración posterior de un volumen similar a la capacidad vital no forzada, lo que facilitará un tiempo inspiratorio suficiente para la correcta coordinación entre pulsación del cartucho-maniobra inspiratoria. • ¿Por qué colocar el cartucho entre índice y pulgar, vertical y boca abajo?: facilita la palanca para pulsar el cartucho y, por gravedad, rellena la cámara de la válvula.

*La biodisponibilidad depende de: 1) el impacto orofaríngeo del sistema de inhalación, 2) la limpieza de boca tras la inhalación, 3) el metabolismo de 1º paso hepático del fármaco, 4) la liposolubilidad del fármaco, 5) existencia de enfermedades intestinales.

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

Tabla 3.2.4 Errores en la maniobra inhalatoria Error

% pMDI convencional

% DPI

••• ••• ••• ••• •• •• •• •• • • • •

-••• ••• --••• ---••• ••• •••

– No coordinar pulsación-inhalación – Apnea inadecuada – Inspiración muy rápida/No realizar una inhalación forzada – No agitar correctamente – Efecto frío-freón – No exhalar suficiente aire – Pulsar varias veces con una única inhalación – Inhalar por la nariz – No colocar bien boquilla en boca – Exhalar sobre la boquilla – Colocar el dispositivo en posición incorrecta – Exhalar sobre boquilla tras inhalación

• • •: superiores al 10%; • •: entre 1 y 10%; •: inferiores al 1%. Modificado de Chrystin y Price5.

• ¿Por qué ocluir la boca sobre el dispositivo?: no es imprescindible. Se acepta la pulsación a 4 cm de la boca pero, debido a dificultades en el aprendizaje, actualmente se tiende a enseñar una única manera de realizar la maniobra (figura 3.2.6). • ¿Por qué un flujo lento y profundo?: aminora el impacto orofaríngeo y permite la coordinación entre inspiración y pulsación del cartucho. Se pulsará el cartucho después de 0,5 segundos de iniciada la maniobra inspiratoria. El sistema Modulite® genera una nube de aerosol más lenta, lo que permite que el paciente tenga mayor tiempo para efectuar una correcta inhalación del fármaco.

Figura 3.2.6. Inspiración con pMDI clásico y Syncroner®. Fotocomposición realizada por el autor del texto.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

• ¿Por qué hacer una apnea de 10 segundos?: facilita la sedimentación de las partículas de 1 a 5 micras en los bronquiolos distales. • ¿Por qué enjuagarse después de la inhalación?: evita la irritación orofaríngea y, si se usan glucocorticoides, la candidiasis oral. • ¿Por qué esperar 30 segundos antes de una nueva dosis?: evita cambios en la temperatura de la válvula, permitiendo emitir una dosis constante en la siguiente pulsación del cartucho. • ¿Por qué tapar el dispositivo?: evita la entrada de cuerpos extraños, (insectos, suciedad...) y mantiene aislada la válvula del cartucho.

3.2.7 MANTENIMIENTO Y LIMPIEZA Limpieza: extraer el cartucho, lavar el estuche plástico con agua y detergente suave, aclarando con agua y dejándolo secar. La esterilización no suele ser necesaria al ser dispositivos de uso individual. Opcionalmente, puede usarse óxido de etileno o glutaraldehído al 1/16 durante 20 minutos. No conservar a temperatura superior a 30º C. Conservar protegido de la luz solar directa y no congelar. No perforar el envase o arrojarlo al fuego aunque esté vacío. Aislar la válvula de aceites o lubrificantes. Los inhaladores están exentos de las restricciones de líquidos, aerosoles y geles aplicables a viajes en avión, aunque los recipientes de recambio deben guardarse con el equipaje facturado. Si se utiliza por primera vez el envase se tiene que comprobar su funcionamiento realizando 2-4 pulsaciones para asegurarse de que sale el producto. Si no se ha usado durante 7 días o más se aconseja hacer 2 pulsaciones antes de su uso. Para conocer si quedan dosis en el cartucho, excepto con Evohaler, que dispone de contador de dosis, podemos utilizar el sistema de vasos: si el cartucho se hunde en el vaso con agua está lleno y si flota está vacío; el resto son situaciones intermedias.

3.2.8 ¿CÓMO ESCOGER UN INHALADOR? La edad condiciona la magnitud del flujo inspiratorio, que es bajo en la infancia (también en ancianos o en situaciones de urgencia extrema). En la infancia sólo se puede utilizar pMDI con cámara, con o sin mascarilla. La edad de 5 años se considera punto de corte para poder utilizar los sistemas de polvo seco. En la figura 3.2.7 se desarrolla un algoritmo para facilitar la prescripción de un inhalador basado en el flujo inspiratorio y la capacidad para realizar una adecuada coordinación6. Podemos utilizar un cuestionario adaptado de Broeders7 para decidir qué inhalador utilizar: • ¿Qué dispositivos son accesibles para el fármaco que pretendo utilizar? En la tabla 3.2.1 se enumeran todas las moléculas accesibles con pMDI. - 68 -

INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

Figura 3.2.7. Algoritmo de toma de decisiones según el estado clínico del paciente. Elaborado a partir de ADMIT6. Este algoritmo puede ayudar a tomar decisiones. Utiliza como estrategia principal el flujo inspiratorio del paciente y la coordinación al usar el sistema.

• ¿Puede el mismo dispositivo ser utilizado para todos los fármacos que puedo o pudiera utilizar? Facilita el cumplimiento. Para ello conviene tener clara la estrategia terapéutica. Así, empezaremos muchas veces con broncodilatadores de acción corta, continuaremos con glucocorticoides y acabaremos añadiendo broncodilatadores de acción prolongada. En ocasiones podemos combinar dos fármacos en un solo dispositivo. Se acepta que favorece el cumplimiento terapéutico. • ¿Cuál es la preferencia del paciente? El paciente se involucra más en su tratamiento si participa en la elección del dispositivo. • ¿Puede el paciente realizar correctamente la maniobra inhalatoria utilizando adecuadamente el dispositivo? Siempre será útil emplear placebos para conocer el uso, la aceptación y el aprendizaje del sistema. El sistema T zone® (figura 3.2.8) permite, mediante emisión de sonido, conocer cuándo es adecuado el flujo inspiratorio del paciente. El Check inhaler® de Sibel Med (figura 3.2.9) permite conocer si el paciente puede utilizar determinados flujos inspiratorios. Otros sistemas electrónicos (figura 3.2.10) están validados frente al uso de gammagrafía. Sin embargo, es más sencillo utilizar listados de comprobación de la técnica inhalatoria. • ¿Cuáles son más convenientes y portables para cada situación? Se debe decidir consensuadamente con el paciente. Hay situaciones, como en la artritis reumatoide, en las que pueden usarse ayudas como Haleraid para realizar la palanca pulgar-índice (figura 3.2.11). • ¿Con qué sistemas está más familiarizado el médico o la enfermera que enseña? Se enseña mejor aquello que ya conocemos. Médicos y enfermeras debemos conocer adecuadamente la técnica y el uso correcto de los pMDI. Además, es recomendable disponer de dispositivos de pMDI con placebo para la enseñanza de la técnica inhalatoria. - 69 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Figura 3.2.8. Sistema T zone®. Fotocomposición realizada por el autor del texto.

Figura 3.2.9. Check inhaler® de Sibel Med. Fotocomposición realizada por el autor del texto.

Figura 3.2.10. Sistemas de monitorización de la técnica inhalatoria con pMDI. Fotocomposición realizada por el autor del texto.

Figura 3.2.11. Sistema Haleraid®. Fotocomposición realizada por el autor del texto.

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

RECOMENDACIONES º En niños de 5 a 12 años el uso del inhalador de cartucho presurizado (pMDI) con cámara espaciadora es tan eficaz como cualquier otro dispositivo de polvo seco (DPI) tanto con β2 broncodilatadores como con glucocorticoides inhalados.

º En adultos, el uso del pMDI con o sin cámara espaciadora es tan eficaz como cualquier otro dispositivo de inhalación tanto con β2 broncodilatadores como con glucocorticoides inhalados.

BIBLIOGRAFÍA 1. Álvarez Sala JL, Molina Paris J, editores. Inhalair. Programa de formación y tratamiento inhalado de enfermedades respiratorias. Madrid: Luzán 5; 2002. Disponible en: www. Faes.es; http://www.faes.es/archivos_pdf/cursos/3.lasso. 2. Calvo Corbella E, Terol Conthe I. Uso de inhaladores en el domicilio. Jano. 2009; 1755: 15-18. 3. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, Anderson P, Dhand R, Rau JL, et al. Device selection and outcomes of aerosol therapy: evidence-based guidelines: american college of chest physicians/american college of asthma, allergy, and immunology. Chest. 2005; 127(1): 335-71. 4. Brocklebank D, Ram F, Wright J, Barry P, Cates C, Davies, et al. Comparation of the effectiveness of inhaler devices in asthma and chronic obstructive airways disease: a systematic review of the literature. Health Technol Asses. 2001; 5: 1-149. 5. Chrystyn H, Price D. Not all asthma inhalers are the same: factors to consider when prescribing an inhaler. Primary Care Respiratory Journal. 2009; 18: 243-9. 6. ADMIT. Aerosol Drug Management Improvement Team. Accesible en: http://www.admitonline.info/ 7. Broeders M EAC, Sancjis J, Levy ML, Crompton GK, Dekhuijzen R, on behalf of the ADMIT working group. The ADMIT series-Issues in inhalation therapy .2) Improving technique and clinical effectiveness. Primary Care Respiratory Journal. 2009; 18: 76-82.

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3.3 ESPACIADORES Y CÁMARAS DE INHALACIÓN Juan Enrique Cimas Hernando1, Eduardo Calvo Corbella2 Atención Primaria 1Centro de Salud de Contrueces. Gijón 2Centro de Salud Universitario Pozuelo Emisora. Madrid

3.3.1 QUÉ SON Y PARA QUÉ SIRVEN El uso de los inhaladores de cartucho presurizado convencionales (pMDI, del inglés pressurized metered dose inhaler) se encuentra ampliamente extendido en el tratamiento de varias patologías crónicas respiratorias, como el asma o la EPOC, desde hace varias décadas. Sin embargo, estos dispositivos presentan una serie de problemas (dificultad para la coordinación disparo-inhalación, alta impactación faríngea, efectos del gas propelente...) que dificultan su uso y reducen su efectividad. Para tratar de evitarlos se introdujeron las cámaras espaciadoras en la década de los ochenta del pasado siglo. Deben diferenciarse dos tipos de dispositivos: los espaciadores y las cámaras de inhalación1. Los espaciadores son simplemente una extensión que aumenta la distancia entre la boca y el pMDI, mientras que las cámaras de inhalación, además de hacer lo mismo, permiten una mejor selección de las partículas que han de ser inhaladas, y dado que la mayoría poseen una válvula, impiden que el paciente espire de nuevo dentro de la cámara las partículas ya inhaladas. Las ventajas e inconvenientes de las cámaras de inhalación2,3 se muestran en la tabla 3.3.1.

Tabla 3.3.1 Ventajas e inconvenientes de las cámaras de inhalación VENTAJAS

INCONVENIENTES

• No requiere coordinación entre el disparo y la inhalación • Menores efectos secundarios locales • Menor depósito orofaríngeo del fármaco • Anulan el efecto frío-freón • Aumentan el depósito pulmonar • Necesitan flujos bajos inspiratorios • Pueden usarse en crisis • Pueden usarse con mascarilla • Pueden usarse en personas con problemas de coordinación, ancianos y niños pequeños

• Son poco manejables y transportables por su gran tamaño • Existen incompatibilidades entre los orificios de sus receptáculos para el pMDI y los distintos modelos de pMDI del mercado • Disminuye la percepción de la inhalación • Algunas no están financiadas • Problemas con carga electrostática de las partículas

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

3.3.2 ESPACIADORES Son los dispositivos más sencillos1. Un espaciador es simplemente un tubo o bolsa abierta en sus extremos con un volumen suficientemente grande como para permitir la expansión del aerosol generado por el pMDI y la evaporación, aunque sólo sea parcial, del gas propelente (figura 3.3.1). Debe tener un volumen interno de al menos 100 ml y una distancia entre el pMDI y la boca de 10-13 cm. De esta manera se aseguran una buena evaporación del propelente y una buena tolerancia a la posible mala coordinación entre el disparo y la inhalación. Si el espaciador fuese más pequeño la dosis efectiva administrada se puede ver reducida en un 60% y no ofrecería ventajas para la coordinación disparo-inhalación. Muchos de los dispositivos del mercado son simplemente espaciadores más o menos sofisticados, pero se caracterizan por ser de pequeño tamaño y sin válvula. En situaciones de urgencia en que no tenemos nada a mano, o en países en vías de desarrollo, donde los pacientes tiene escasas posibilidades económicas, se pueden usar espaciadores caseros, como una simple hoja de papel enrollada en forma de cono o una botella de plástico con el fondo perforado (figura 3.3.2). No son sistemas ideales, pero cumplen perfectamente su función de forma puntual.

Figura 3.3.1.

Figura 3.3.2.

3.3.3 CÁMARAS DE INHALACIÓN Son dispositivos de mayor tamaño (entre 140 y 800 ml) que poseen una válvula unidireccional en su boquilla, lo que permite la inspiración del aire de la cámara por el paciente pero no la espiración dentro de la cámara. Pueden ser cilíndricas o, con más frecuencia, tener forma cónica u ovalada (figura 3.3.3). Las más efectivas son las de mayor tamaño4. - 73 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Figura 3.3.3.

En general, son mucho más efectivas que los espaciadores simples1,3,4, ya que consiguen un mayor depósito pulmonar y reducen más la impactación orofaríngea. Se ha comprobado que la distancia idónea entre la boca y el pMDI ha de ser de entre 18 y 28 cm para conseguir una distribución óptima de las partículas (diámetro entre 0,5 y 5 micras)3. El volumen de las distintas cámaras puede ser muy diferente, atendiendo a cuestiones como su transportabilidad o si son destinadas a niños o a adultos3. Las cámaras para adultos y niños mayores suelen tener alrededor de 750 ml, mientras que las de lactantes y niños pequeños oscilan entre 150 y 350 ml; además, estas últimas suelen llevar acoplada una mascarilla facial para que la inhalación sea más sencilla. También suelen llevar válvulas que funcionan a flujos bajos, lo que las hace adecuadas no sólo para niños pequeños, sino también para ancianos o personas que no sean capaces de generar flujos de una mínima intensidad. Algunas cámaras de adultos tienen también la posibilidad de acoplar una mascarilla, lo que permite utilizarlas en pacientes poco colaboradores, como personas con demencia o pacientes con dificultades para inhalar por la boca, como en la parálisis facial. Las cámaras de inhalación han demostrado ser al menos tan eficaces como los nebulizadores en el tratamiento de las crisis de asma1,5, por lo que deben preferirse las cámaras, ya que son más baratas y permiten administrar más dosis en menos tiempo1. Las cámaras de inhalación pueden ser usadas en pacientes con ventilación mecánica2 colocando la cámara en la parte distal del circuito inspiratorio.

3.3.3.1 Cómo funcionan las cámaras de inhalación Uno de los objetivos de la cámara es separar el gas propelente del fármaco para permitir, en la medida de lo posible, que sólo éste alcance el árbol bronquial2,3. De esta forma - 74 -

INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

también se evita el desagradable efecto del gas en la garganta (el llamado “efecto fríofreón”), que hace que algunos pacientes interrumpan prematuramente la inhalación1,3. Esto se consigue, en primer lugar, con el enlentecimiento de la velocidad del aerosol. Este tránsito más lento facilita la evaporación del gas propelente, quedando así una mayor cantidad de fármaco con partículas más pequeñas. Además, las partículas más grandes se depositan en las paredes de la cámara por un doble mecanismo: impactación inicial al salir el disparo y por el propio efecto de la gravedad. Por otra parte, si la cámara es de plástico existe una carga electrostática que atrae las partículas de menor tamaño (menores de 1 micra). Todas estas circunstancias hacen que las partículas que quedan en suspensión en la cámara tengan el tamaño adecuado para llegar a los bronquiolos terminales, entre 1 y 5 micras, y que tanto el gas como las partículas más grandes, que de otra forma se depositarían en orofaringe, queden en las paredes de la cámara. Debe tenerse en cuenta que la carga electrostática de las cámaras de plástico, especialmente si son nuevas, puede ser bastante intensa, lo que acarrea que no sólo las partículas más pequeñas se vean atraídas, sino también las de 1-5 micras. Para evitarlo se recomienda tratar de disminuir la carga electrostática de la cámara, bien mediante lavado previo con jabón suave (y secado a temperatura ambiente, sin frotar con paño) o bien disparando el pMDI varias veces dentro de la cámara antes de iniciar su uso1,3,6. Otro de los objetivos de las cámaras de inhalación, no menos importante, es facilitar la coordinación entre la pulsación del cartucho y la inhalación del aerosol. En los pacientes con problemas de coordinación entre el disparo y la inhalación la cámara permite el retraso entre el disparo y la inhalación, mejorando así el depósito pulmonar del fármaco2.

3.3.3.2 Número de disparos y número de inhalaciones Aunque las cámaras de inhalación son bastante tolerantes a errores de la técnica, permitiendo en muchos casos que a pesar de utilizarse de forma inadecuada el fármaco se deposite en el pulmón en cantidades apreciables, se debe intentar siempre usar la técnica óptima, ya que de esa forma se garantiza el máximo depósito pulmonar del fármaco6-8. Se ha comprobado que la máxima efectividad se obtiene haciendo un solo disparo seguido inmediatamente de una inhalación lenta y profunda (tabla 3.3.2)1-3. Los pacientes con un volumen de inspiración escaso pueden realizar tres o cuatro inspiraciones tras cada pulsación, con lo que mejora el aprovechamiento del fármaco3. No se deben hacer varios disparos a la vez en la cámara ni dejar transcurrir demasiado tiempo entre el disparo y la inhalación, ya que ambas circunstancias favorecen que se deposite más cantidad del fármaco en las paredes del dispositivo, con lo que llega una menor cantidad a los pulmones. El tiempo entre dos inhalaciones no debería superar los 30 segundos.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Tabla 3.3.2 Distribución del fármaco con diferentes métodos de inhalación2 Depósito orofaríngeo (%)

Depósito pulmonar (%)

pMDI convencional

81

9

pMDI convencional + cámara (1 sola pulsación)

17

21

pMDI convencional + cámara (varias pulsaciones)

11

15

pMDI extrafino

58

31

3.3.3.3 Tipos de cámaras Podemos clasificar las cámaras en varios tipos: con mascarilla /sin mascarilla, financiadas/no financiadas y de uso universal/exclusivo de marcas (figuras 3.3.4 y 3.3.5, tabla 3.3.3)9. • Con mascarilla: – Infantil: Aerochamber®, Aeroscopic®, Babyhaler® Optichamber®, Prochamber® y Nebuchamber®. – Adultos: Aerochamber® y Aeroscopic®. • Sin mascarilla: Aerochamber®, Aeroscopic®, Dynahaler®, Fisonair®, Aerotrach plus, Optichamber®, Prochamber®, Inhalventus®, Nebuhaler®, Ribujet® y Volumatic®.

Figura 3.3.4.

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

Figura 3.3.5.

Uno de los principales problemas con las cámaras es la existencia de muchas marcas, no todas financiadas por la seguridad social, con adaptabilidad no siempre universal para todos los dispositivos. En la tabla 3.3.3 se recogen las principales diferencias entre las cámaras comercializadas en el mercado español.

3.3.3.4 Mantenimiento, limpieza e higiene Las cámaras deberían ser de uso individual, por lo que para su higiene bastaría la limpieza manual con agua y detergente suave (sin frotar) con lavado mensual o semanal, según el uso de la cámara, esporádico o intensivo. En los centros de salud y hospitales las cámaras se utilizan en Urgencias o para realizar la prueba broncodilatadora de la espirometría, por lo que para una mayor higiene se puede sumergir la cámara en agua fría y detergente enzimático, como Darodor® o Instrunet®. Después, para realizar la desinfección, utilizar, por ejemplo ácido paracético (Pera safe®) o N-duopropenida (New Gear®) al 0,44%. Al final, aclarar, secar al aire, montar la cámara y guardarla. En ocasiones se reutiliza la cámara entre un paciente y otro utilizando una boquilla desechable. Esto puede ser aceptable si esta boquilla es de tipo unidireccional; en caso contrario, el paciente puede contaminar la cámara al espirar sobre el sistema. En algunos centros se entrega la cámara al paciente gratuitamente, tras el alta de Urgencias.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Tabla 3.3.3 Características de las cámaras comercializadas en España. Media de precios tras consulta en nomenclátor y webs comerciales Nombre y laboratorio

Volumen

Válvula

Mascarilla

Adaptación

Financiación

Precio

Aerochamber (Palex)

100, 145 cm3

U

Universal

No

42 €

Optichamber (Respironics)

218

U

Opcional

Universal

30 €

Prochamber (Respironics)

145 cm3

U

Opcional

6,96 €

Ace Spacer

160

cm3

U

No

Universal

No

15 €

Babyhaler (Glaxo Welcome)

350 cm3

U

Exclusiva

No

35 €

Dinahaler (Aldo Union)

60 cm3

U

No

Universal

No

22 €

Nebuchamber (AstraZeneca)

250 cm3

B

Exclusiva

No

31 €

Aeroscopic

800 cm3

U

Universal

6,96 €

Fisonair

800 cm3

U

No

Universal

6,96 €

Inhalventus

750 cm3

U

No

Exclusiva

5,79 €

Nebuhaler (AstraZeneca)

750 cm3

U

No

Exclusiva

6,96 €

Volumatic (Glaxo Welcome)

800 cm3

U

No

Exclusiva

6,96 €

B: bidireccional; U: unidireccional. Volumatic, exclusivo de salbutamol, formoterol, salmeterol, beclometasona, fluticasona, beclometasona+formoterol, fluticasona+salmeterol. Babyhaler: similar a Volumatic, aunque utiliza sólo fármacos aceptados en lactantes. Nebuchamber, Nebuhaler, Inhalventus: exclusivo de budesónida. Modificado de: Calvo Corbella E, Terol Conthe I. Uso de inhaladores en el domicilio. Jano 2009; 1755:15-18.

3.3.3.5 Errores principales en el uso Los errores pueden relacionarse con aspectos específicos de la técnica inhalatoria o con la conservación e higiene de la cámara (tabla 3.3.4). El volumen de la cámara, entre 100 y 800 cm3, se inhala fácilmente con unas pocas inhalaciones a volumen corriente o con una sola inhalación a volumen inspiratorio forzado.

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

Tabla 3.3.4 Errores en el uso de las cámaras de inhalación Errores en la técnica inhalatoria • Inadecuada adaptación del pMDI en la cámara • No adaptar adecuadamente la mascarilla a la cara • Retrasar más de 3 segundos el tiempo entre la pulsación del pMDI y la inhalación Errores en el manejo y conservación • Montaje incorrecto de las piezas • No asegurarse de que la cámara es compatible con el pMDI utilizado • No lavar periódicamente la cámara • Compartir la cámara entre pacientes sin una higiene adecuada • No tener en cuenta la existencia de carga electrostática en la cámara • No reemplazar después de 6-12 meses, o cuando haya fisuras

Un error poco valorado es no considerar el espacio muerto que queda entre la mascarilla y la boca. Depende de las características del material empleado. La mascarilla de Aerochamber® es una de las mejor valoradas10.

RECOMENDACIONES º El uso de cámaras disminuye la impactación orofaríngea del fármaco.

º El uso de cámara disminuye los efectos secundarios de los betaagonistas, como taquicardia o temblor, respecto al nebulizador.

º El uso de cámaras + pMDI en las crisis de asma es al menos tan eficaz como el uso de nebulizadores.

º El uso de cámara + pMDI en las crisis de asma grave permite administrar más dosis y más rápidamente que con el nebulizador.

º La máxima eficiencia para la cámara se obtiene haciendo la secuencia un disparo-una inhalación profunda.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

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3.4 INHALADORES DE POLVO SECO Juan Enrique Cimas Hernando Atención Primaria Centro de Salud de Contrueces. Gijón

3.4.1 BREVE HISTORIA DE LOS INHALADORES DE POLVO SECO1 Ante la evidencia de la mala utilización de los inhaladores de cartucho presurizado (pMDI), principalmente por la dificultad para coordinar el disparo y la inhalación, se desarrollaron otros sistemas de inhalación que obviasen este problema. Además, las válvulas de los dispositivos pMDI tienen una capacidad máxima, por lo que para liberar determinadas dosis había que hacer varios disparos; era importante pues buscar un medio de poder administrar toda la dosis con una sola inhalación. Un antiguo piloto de Spitfires de la Royal Air Force (RAF), médico y asmático, el Dr. Roger Altounyan, desarrolló un sistema para inhalar la dosis necesaria de un medicamento (el cromoglicato disódico) por medio de un polvo seco en una cápsula a través de un dispositivo que generaba una turbulencia de aire que arrastraba el polvo al aspirar el paciente. Este dispositivo se llamó Spinhaler y se comercializó en 1967. Fue el primero de una larga serie de dispositivos que usan los fármacos en forma de polvo seco (aunque los medicamentos en polvo ya existían desde los comienzos del tratamiento del asma, pero se usaban en combustión, inhalando el humo). Posteriormente al Spinhaler aparecieron otros inhaladores de polvo seco (DPI), pero todos tenían el inconveniente de que eran unidosis, es decir, el paciente debía recargarlos cada vez que tuviera que usarlos. A partir de la comercialización del salbutamol en pMDI se desarrolló el primer sistema de polvo seco multidosis, el “Diskhaler”, llamado así porque se recargaba con discos que tenían 4 u 8 alvéolos con polvo seco que debían perforarse para luego ser inhalado el polvo. En 1972 se comercializó el primer glucocorticoide inhalado, la beclometasona, tanto en pMDI como con el sistema Diskhaler. En 1987 se lanzó al mercado el primer inhalador de polvo seco totalmente multidosis con depósito de fármaco, el Turbuhaler, que se ha convertido en uno de los sistemas más populares para la administración de medicamentos inhalados. Posteriormente han aparecido otros sistemas multidosis, como el Accuhaler (Diskus en otros países), basado en el antiguo Diskhaler pero tan mejorado que tiene pocas semejanzas, y otros como el Novolizer o el Easyhaler. También se han desarrollado algunos sistemas de polvo seco unidosis en la actualidad, como el Aerolizer, o el más conocido actualmente entre estos dispositivos, el Handihaler. No todos los fármacos están disponibles en ambos sistemas, pMDI y polvo seco, algunos de ellos por motivos comerciales y otros por problemas de estabilidad en cual- 81 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

quiera de sus formas: hay medicamentos comercializados en polvo seco que no tienen pMDI y medicamentos que se venden en pMDI que no tienen versión en polvo seco.

3.4.2 CARACTERÍSTICAS DE LOS INHALADORES DE POLVO SECO Los inhaladores de polvo seco pueden presentarse, como ya hemos comentado, en unidosis (requiere carga cada vez que se vaya a usar) o multidosis (el dispositivo ya lleva todas las dosis, sólo hay que prepararlas). A su vez, estos últimos pueden ser con todo el fármaco en un depósito o con el fármaco ya preparado en dosis individuales. El principio activo viene en forma de polvo, con partículas de tamaño variable. Estos sistemas generan aerosoles de tipo heterodisperso (es decir, el diámetro de las partículas varía ampliamente de unas a otras)2. En algunos casos el principio activo se mezcla con excipientes (generalmente lactosa o glucosa) para facilitar su arrastre por el flujo aéreo y para añadir sabor; estos excipientes tienen un tamaño de partícula considerable (20-25 micras), lo que lleva a que impacten contra las paredes de la orofaringe o la parte alta del sistema respiratorio y no lleguen a los bronquiolos terminales. Con los inhaladores de polvo seco se consigue un depósito pulmonar mayor al de los pMDI convencionales (22-25% frente al 9% del pMDI), con una impactación faríngea algo menor (75% frente al 80% del pMDI) (tabla 3.4.1). Si se compara con pMDI con cámara el depósito pulmonar es similar (22-25% frente a 21% de la cámara con una pulsación), pero con mucha mayor impactación orofaríngea del polvo seco respecto a la cámara (75% frente a 17% de la cámara con una sola pulsación o el 11% de la cámara con dos disparos)3. Los modernos dispositivos pMDI extrafinos (Modulite®) consiguen un mayor depósito pulmonar (31%) y un menor depósito orofaríngeo (58%) del fármaco en comparación con los DPI. El flujo inspiratorio requerido para la mayoría de los inhaladores de polvo seco oscila entre 30 y 60 l/min, que es mayor que lo necesario para un pMDI. Este hecho puede hacer dificultosa su utilización en pacientes poco capaces de generar estos flujos, como ancianos, personas muy obstruidas o niños pequeños4.

Tabla 3.4.1 Depósito orofaríngeo y pulmonar según el dispositivo3 Dispositivo

Depósito orofaríngeo (%) Depósito pulmonar (%)

pMDI convencional

81

9

pMDI convencional + cámara (1 sola pulsación)

17

21

pMDI convencional + cámara (2 pulsaciones)

11

15

pMDI extrafino

58

31

Inhalador de polvo seco

75

25

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

El polvo seco tiene el inconveniente de que si se humedece pierde muchas de sus ventajas, pues las partículas se agregan unas a otras y se apelmazan, provocando que la mayor parte de ellas impacten en la orofaringe por su gran tamaño. Esto puede suceder por mojar el dispositivo o por exhalar aire húmedo o vapor de agua dentro del inhalador. Los que pueden tener este problema son los de depósito multidosis (Turbuhaler, Novolizer, Easyhaler), pero no sucede con el Accuhaler, ya que sus dosis van herméticamente cerradas en blíster. Las ventajas y los inconvenientes principales de estos dispositivos se exponen en la tabla 3.4.24,5.

Tabla 3.4.2 Ventajas e inconvenientes de los inhaladores de polvo seco4,5 VENTAJAS

INCONVENIENTES

• Eficacia clínica igual o superior a los pMDI convencionales • No hay problema de coordinación disparo-inhalación • No utiliza gases propelentes contaminantes • Tienen un indicador de dosis restantes • Son de fácil manejo

• Necesitan flujos inspiratorios relativamente altos • Producen un alto impacto orofaríngeo • Algunos no permiten percibir la inhalación • Se apelmaza si se humedece • Son más caros que los pMDI

3.4.3 SISTEMAS UNIDOSIS El fármaco se dispensa en cápsulas (figura 3.4.1). Para usarlas, cada cápsula debe introducirse en el dispositivo al ir a inhalar la dosis; al accionar el sistema, la cápsula es perforada por unas agujas y, una vez vaciada por la inhalación, debe ser retirada y desechada. Generalmente requieren más flujo que los sistemas multidosis, ya que hay que lograr extraer el polvo de la cápsula y posteriormente lograr que llegue a los bronquiolos terminales6. Actualmente en España hay cuatro sistemas de polvo seco unidosis comercializados: • • • •

Inhalador Frenal. Aerolizer. Inhalator Ingelheim. Handihaler.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Figura 3.4.1. Cápsula de polvo seco usada. Obsérvese en un extremo el orificio producido al perforarla la aguja del dispositivo.

Figura 3.4.2. Inhalador Frenal. En el recuadro pequeño puede verse el mismo inhalador abierto, preparado para poner la cápsula.

3.4.3.1 Inhalador Frenal Se trata del sistema de polvo seco más antiguo de los comercializados en nuestro país. Consta de un dispositivo tipo chimenea que se desmonta para introducir la cápsula y luego se vuelve a cerrar (figura 3.4.2). Con los dedos se presiona la base para agujerear la cápsula y posteriormente se inhala. Hay que volverlo a abrir para tirar la cápsula vacía.

3.4.3.2 Aerolizer Se trata de una versión más moderna del anterior. Es igualmente un inhalador de tipo chimenea, pero su apertura se produce hacia un lado, no desmontando la pieza superior (figura 3.4.3). Para perforar la cápsula hay que apretar a la vez las dos teclas que tiene en los laterales de la base del dispositivo. Al aspirar, el flujo hace elevarse un poco la cápsula, que gira en su alojamiento, facilitando la salida del polvo. Esto produce un ruido peculiar que ayuda a saber si se ha realizado correctamente la inhalación. Está comercializado con formoterol (color azul) y con budesónida (color marrón).

3.4.3.3 Inhalator Ingelheim Es un sistema unidosis para usar con cápsulas de bromuro de ipratropio.

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

Figura 3.4.3. Aerolizer. En el recuadro pequeño puede verse abierto.

Figura 3.4.4. Dispositivo Inhalator Ingelheim.

Consta simplemente de una pieza rectangular con una pieza móvil en su parte superior (la boquilla) (figura 3.4.4). Ésta se abre con una bisagra hacia un lado, dejando a la vista el hueco para introducir la cápsula. Una vez introducida y cerrado el dispositivo, la cápsula se perfora oprimiendo la tecla que hay en un lateral. Una vez se ha realizado la inhalación, se abre de nuevo para tirar la cápsula.

3.4.3.4 Handihaler Se trata de una versión más moderna y mejorada del anterior. Se vende con cápsulas de tiotropio. Tiene forma ovoide y se abre lateralmente mediante una bisagra (figura 3.4.5). Para utilizarlo hay que abrir primero la tapa, dejando al descubierto la boquilla. A su vez ésta debe ser abierta, lo que deja al descubierto el hueco para la cápsula. Una vez introducida la cápsula, se cierra la boquilla (la tapa no) y se aprieta la tecla que

Figura 3.4.5. Handihaler.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

hay en un lateral para perforar la cápsula. Se puede ver la acción a través de la pequeña ventana transparente. Después se inhala hasta asegurarse de haber vaciado la cápsula (puede ser necesario inhalar de nuevo). Luego se abre, se tira la cápsula vacía y se cierran la boquilla y la tapa. Al igual que en el caso del Aerolizer, el Handihaler produce un ruido peculiar al utilizarse correctamente, lo que ayuda a saber si se ha inhalado la cápsula correctamente.

3.4.4 INHALADORES DE POLVO SECO MULTIDOSIS 3.4.4.1 Con depósito de polvo seco Se conocen genéricamente como DPI, acrónimo inglés de dry powder inhaler.

3.4.4.1.1 Turbuhaler Fue el primer dispositivo verdaderamente multidosis comercializado en España (antes se había comercializado el Diskhaler, pero sólo tenía 4 dosis en cada disco). El Turbuhaler tiene, dependiendo del fármaco y la presentación, entre 60 y 200 dosis. El Turbuhaler recibe este nombre por la forma de hélice que tiene el conducto en la boquilla (figura 3.4.6), que sirve para acelerar más el flujo y ayudar a la desagregación de las partículas, lo que permite que se inhalen partículas menores de fármaco, aumentando así el depósito pulmonar. Requiere flujos inspiratorios relativamente elevados (30-60 l/min). Es un dispositivo cilíndrico que presenta en su base una rosca que permite cargar la dosis y una serie de orificios al lado de la base por los que entra el aire al inspirar, produciendo un flujo hacia la boquilla que arrastra el polvo seco (figura 3.4.7). En la parte baja de la boquilla hay otra serie de canales que permiten también la entrada de aire, lo que acelera aún más el flujo.

Figura 3.4.6. Vista de detalle de la boquilla del Turbuhaler. Obsérvese la forma de hélice de su apertura.

Figura 3.4.7. A la izquierda dispositivo Turbuhaler clásico. Se ve la ventana transparente de control de dosis restantes. A la derecha, Turbuhaler M3; por debajo del reborde de la boquilla lleva un contador de dosis numérico.

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

Para cargar cada dosis, como hemos señalado, debemos mantener el inhalador en vertical (“como si fuera un cohete”) y luego se debe girar la rosca de la base, primero hacia la derecha (o en sentido contrario a las agujas del reloj) hasta el tope y luego hacia la izquierda (o en sentido de las agujas del reloj) hasta que suene un “click”. En ese momento el dispositivo estará preparado para la inhalación. Hay que mantenerlo vertical porque la dosis se deposita en su receptáculo por gravedad. El primer giro de la rosca hace que caiga la dosis en los alojamientos preparados para recibirlo y el giro contrario pasa un enrasador para dejar sólo la cantidad justa de polvo. Para inhalar se debe sujetar el inhalador de tal manera que no se tapen los orificios y canales de entrada de aire. Después de colocar la boquilla en la boca se hace una inspiración enérgica. Junto a la base de la boquilla, en un lateral, hay una pequeña ventana transparente de plástico que deja ver una rueda, normalmente de color blanco. Cuando esta rueda aparece de color rojo por la parte inferior de la ventana quedan 20 dosis, y cuando la marca roja llega al borde superior de la ventana quedarían sólo 8 dosis. En general, se debe advertir al paciente que cuando vea la rueda de color rojo debe cambiar el dispositivo por uno nuevo. En la versión más moderna, denominada M3, en vez de la ventana transparente aparece un contador de dosis restantes, que cuenta de 20 en 20. Las últimas aparecen sobre fondo rojo. Una vez realizada la inhalación, se debe colocar la tapa y enroscarla bien, para evitar que entre humedad. Precisamente para evitar la humedad el dispositivo lleva un desecante de silicagel dentro de la rosca de la base. Al agitar el inhalador, este desecante suena (como si fuese una pequeña maraca). Hay que advertir al paciente de que eso que suena no es el polvo seco, sino un desecante, ya que en ocasiones pueden creer que no se acaba el inhalador hasta que no deje de sonar. Debe evitarse en todo momento mojar el dispositivo, soplar dentro de él o exponerlo a fuentes de humedad o vapor de agua. El Turbuhaler está comercializado con terbutalina (azul), formoterol (azul turquesa o verde), budesónida (marrón) y combinación budesónida-formoterol (rojo). Esta última se presenta en una versión más avanzada de Turbuhaler, el M3. El dispositivo que lleva budesónida sola y el que lleva terbutalina no llevan ningún aditivo, lo que hace que las partículas sean muy pequeñas, pero también que el polvo no tenga ningún sabor, por lo que el paciente no percibe nada. Este hecho puede llevar a confusiones al enfermo, que puede tratar de repetir la maniobra pensando que no ha tomado nada, por lo que se le debe advertir siempre que no tiene sabor. El resto de presentaciones llevan una pequeña cantidad de lactosa, aunque al ser tan escasa puede que tampoco se perciba el sabor. Existe una escala de comprobación validada para comprobar el correcto uso del Turbuhaler por parte de los pacientes7 (tabla 3.4.3).

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Tabla 3.4.3 Lista de comprobación del uso correcto de Turbuhaler7 Sostiene el inhalador en posición vertical con la rosca en su parte inferior

NO

Carga la dosis girando la rosca en sentido contrario a las agujas del reloj, hasta el tope, y luego en sentido contrario hasta oír el “click”

NO

Exhala normalmente el aire, pero fuera del inhalador, nunca a través de él

NO

Inspira profundamente a través de la boquilla del inhalador

NO

Retiene la respiración al menos 10 segundos

NO

Correcto (todo sí) Incorrecto (algún no)

3.4.4.1.2 Novolizer Se trata de un dispositivo de polvo seco multidosis con la particularidad de que el depósito de polvo seco del medicamento se encuentra en un cartucho, de manera que cuando se agota se cambia sólo el cartucho y no todo el inhalador (figura 3.4.8). La primera vez que se utilice se debe colocar el cartucho en su alojamiento. Para ello se abre la tapa superior y se coloca el cartucho (sólo se puede colocar de una manera). Luego se coloca la tapa y ya está listo.

Figura 3.4.8. Novolizer. En la parte delantera se ven el contador de dosis y la ventana de color. La tapa central se quita para colocar el cartucho de fármaco cuando se agota y hay que reponerlo. Se activa apretando la gran tecla trasera.

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

Para usarlo, tras quitar la tapa de la boquilla hay que apretar la tecla grande de color hasta el fondo (cuidado porque tiene un resalte a mitad de recorrido que puede hacernos pensar que se ha cargado la dosis cuando no es así). En ese momento la ventana de color que se encuentra en la parte anterior del dispositivo cambiará del color rojo al color verde, lo que significa que está preparado para la inhalación. Al inhalar el paciente se percibe que la maniobra ha sido correcta por un triple mecanismo: se oye un “clack”, luego un silbido y la ventana de color vuelve a cambiar al color rojo. El dispositivo sólo se activa cuando el flujo inspiratorio es mayor de 35 l/min. El silbido está producido por un dispositivo circular cercano a la boquilla que acelera el flujo creando una turbulencia antes de salir por aquella. Cada cartucho lleva un contador de dosis restantes que es visible en el frontal del dispositivo, justo encima de la ventana de color. Al igual que con otros dispositivos de polvo seco multidosis, debe evitarse la humedad. En España, Novolizer está disponible con salbutamol, budesónida y formoterol. Como excipiente llevan lactosa.

3.4.4.1.3 Easyhaler Se trata de un dispositivo multidosis que se ha diseñado pensando en que recuerde a la utilización de un pMDI pero sin los inconvenientes de los pMDI convencionales. Es parecido en su forma a un inhalador presurizado (figura 3.4.9). El depósito de polvo se encuentra en la parte baja del cuerpo del dispositivo y tiene lactosa como excipiente. Tras quitar la tapa de la boquilla se debe agitar el dispositivo para desapelmazar el polvo y que caiga mejor en su receptáculo. Con el inhalador en vertical y la boquilla hacia abajo se presiona la parte alta del cuerpo (lo mismo que si fuese un pMDI), lo que carga la dosis. Luego se inhala y al acabar se coloca la tapa de nuevo.

Figura 3.4.9. Easyhaler.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Es fácil de usar y recuerda en todo momento a las maniobras que hay que hacer con un pMDI, lo que puede facilitar la transición a polvo seco de los pacientes que usaban cartucho presurizado. De hecho, en un trabajo de hace unos años fue el dispositivo preferido por los pacientes entre los de polvo seco8. En uno de los laterales tiene una pequeña ventana que indica el número de dosis restantes; cuando quedan 20 dosis los números aparecen en rojo. Actualmente en España sólo se comercializa con budesónida. Como excipiente lleva lactosa.

3.4.4.2 Con dosis individualizadas 3.4.4.2.1 Accuhaler Llamado Diskus en otros países, se trata de un dispositivo multidosis que, a diferencia del resto, no dispone de un depósito de polvo, sino que éste viene en dosis individuales cerradas herméticamente mediante termosellado en un blíster de aluminio enrollado dentro del dispositivo. Ello le confiere la ventaja de que en caso de mojarse o haber humedad sólo se afectaría la dosis ya abierta, pero no las otras. De forma circular, se abre girando la parte del dispositivo que tiene una muesca (figura 3.4.10). Al abrirse deja al descubierto una boquilla y una palanca. Cuando se pulsa la palanca se abre una dosis frente a la boquilla, al tiempo que se desliza una pequeña tapa que cubría aquélla. De esta forma, el dispositivo queda preparado para la inhalación. Tras inhalar no hace falta mover de nuevo la palanca, basta con cerrar la tapa girando el dispositivo. Cuando se acciona la palanca se abre un alvéolo del blíster (la tira de aluminio que lo cierra va hacia un lado y el alvéolo con el polvo hacia otro), quedando éste justo delante de la boquilla (figura 3.4.11).

Figura 3.4.10. Dispositivos Accuhaler, el de arriba cerrado y los otros dos abiertos. En el recuadro se ve un detalle del contador de dosis.

Figura 3.4.11. Accuhaler abierto para ver su funcionamiento. En el recuadro inferior se ve cómo el alvéolo abierto queda justo delante de la boquilla. En el recuadro superior se aprecia la forma de abrirse el blíster para dejar el alvéolo preparado.

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

El dispositivo trae 60 dosis. En el lateral hay una pequeña ventana que indica en todo momento el número de dosis restantes; las cinco últimas figuran sobre fondo rojo. En España se comercializa con fluticasona (anaranjado), salmeterol (verde) y la combinación salmeterol/fluticasona (morado). Llevan lactosa como excipiente.

3.4.4.2.2 Diskhaler Este inhalador, precursor del Accuhaler, había sido retirado del mercado, pero el laboratorio fabricante decidió utilizarlo de nuevo para la dispensación del antiviral zanamivir, que se presenta como polvo para inhalación. Se trata de un dispositivo multidosis que se recarga con discos intercambiables que tienen cuatro alvéolos cada uno (figura 3.4.12). Para prepararlos para la inhalación hay que levantar la tapa del dispositivo. Dicha tapa tiene una prolongación en forma de punzón que perfora el alvéolo situado frente a la boquilla. Después se baja la tapa y se inhala. Una vez inhalado, se tira de la pieza blanca y se vuelve a meter, con lo que queda preparada otra dosis para ser usada. Tras usar los cuatro alvéolos de cada disco se retira el consumido y se coloca uno nuevo.

Figura 3.4.12. Diskhaler. Para perforar el alveólo se debe levantar la tapa hasta su tope.

RECOMENDACIONES º Los dispositivos de polvo seco permiten un mayor depósito pulmonar de fármaco que los pMDI convencionales, pero es inferior a los nuevos dispositivos pMDI extrafinos en solución.

º Los dispositivos de polvo seco requieren un mayor flujo inspiratorio que los pMDI.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

º El uso de dispositivos de polvo seco produce menos errores en la técnica que el uso de pMDI convencional o pMDI convencional + cámara.

º Los dispositivos de polvo seco provocan una alta impactación faríngea, por lo que el paciente debe enjuagarse la boca para evitar la aparición de efectos locales. º Los dispositivos de polvo seco son más fáciles de aprender a usar correctamente que los pMDI convencionales.

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3.5 NEBULIZADORES Gustavo J. Rodrigo Departamento de Emergencia Hospital Central de las Fuerzas Armadas. Montevideo, Uruguay

Los nebulizadores constituyen una de las formas más antiguas de convertir líquidos en aerosoles de un tamaño tal que puedan ser inhalados en la vía respiratoria baja. Un aerosol constituye un sistema de dos fases que involucra la dispersión o suspensión de partículas sólidas o líquidas en un medio gaseoso1-3. El diseño básico de los nebulizadores ha cambiado poco en los últimos 30 años. La utilización predominante y altamente eficaz de fármacos broncodilatadores de bajo costo, junto con la simplicidad de los nebulizadores disponibles, han hecho que el mercado no haya presionado a los efectos de mejorar las prestaciones de estos dispositivos. Sin embargo, más recientemente, la aparición de un conjunto de fármacos más costosos (por ejemplo antibióticos, surfactantes, etc.) ha conducido al desarrollo de nebulizadores más sofisticados. Esta revisión está centrada en el análisis de los dos tipos más característicos de nebulizadores, los neumáticos y los ultrasónicos. Al mismo tiempo, se pasa revista a algunos diseños especiales cuyo objetivo consiste en mejorar la eficacia así como su uso en situaciones específicas. Finalmente, se revisa la temática de la nebulización continua.

3.5.1. NEBULIZADORES NEUMÁTICOS O TIPO JET Estos nebulizadores convierten un líquido en pequeñas gotas, proceso denominado “atomización” (la mayor parte de las gotas producidas se encuentran dentro del rango de partículas respirables o 1 a 5 µm), mediante la fuerza de un gas presurizado (figura 3.5.1)4. El gas es administrado mediante un “jet” o flujo de aire u oxígeno comprimidos que, al pasar por un orificio estrecho, genera una región de presión negativa. La solución entra en contacto con el gas, formándose una película líquida inestable que termina rompiéndose en gotas por la fuerza de la tensión superficial (efecto venturi). La presencia de un deflector o buffer determina que el flujo del aerosol colisione con él, de modo que produce partículas pequeñas y que las de mayor tamaño vuelvan al reservorio del nebulizador. Así, el aerosol es enviado al tracto respiratorio del paciente mediante su corriente inspiratoria. Previamente el aerosol puede ser acondicionado en términos de temperatura y humedad. En la tabla 3.5.1 se muestran las ventajas y desventajas de estos dispositivos. Existen diversos factores capaces de afectar la eficacia del nebulizador.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Figura 3.5.1. Esquema de un nebulizador neumático.

Tabla 3.5.1 Ventajas y desventajas de los nebulizadores neumáticos VENTAJAS

INCONVENIENTES

• No se requiere coordinación ni pausa inspiratoria • Permiten administrar múltiples soluciones de fármacos diferentes (broncodilatadores, antibióticos, surfactante, etc.) • Permiten aerosolizar mezclas de fármacos si son compatibles • Útil en personas muy jóvenes o muy mayores, o pacientes debilitados • Las concentraciones de los fármacos pueden ser modificables

• Eficacia variable entre diferentes sistemas • Dependientes de la técnica (dosis, volumen de llenado, flujo del gas, limpieza, etc.) • Tiempos de tratamiento prolongados • Menor eficiencia (grandes pérdidas y mayores costos) • Posible contaminación con un mantenimiento inadecuado • Requieren una fuente de poder (gas comprimido, electricidad, etc.) • Potencial de contaminar con el fármaco la cara y los ojos del paciente

3.5.1.1 Factores técnicos El factor más importante en el rendimiento de un nebulizador es la dosis o masa respirable (partículas de 1 a 5 mm que genera el nebulizador) y que se le aporta al paciente. Ésta se encuentra determinada por la masa de partículas que salen del nebulizador, así como por el tamaño de las mismas. Dicho tamaño debe ser de 2 a 5 µm para depositarse en la vía aérea y de 1 a 2 µm para hacerlo a nivel del parénquima pulmonar. El tamaño de las partículas es reportado como la mediana del diámetro aerodinámico de la masa (MMAD), lo que se refiere al diámetro alrededor del cual la masa se divide en partes iguales. - 94 -

INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

Los determinantes del tamaño de las partículas producidas por el nebulizador incluyen las características de la solución (densidad, viscosidad y tensión superficial). Así, la salida del nebulizador puede ser mayor con una solución que contiene un preservante5. También la nebulización simultánea de salbutamol con otros fármacos puede afectar al rendimiento, así como las características del aerosol6. La velocidad y los flujos del gas y la solución constituyen uno de los aspectos más importantes, de modo que un aumento de la velocidad del gas disminuye el tamaño de las partículas. Es interesante destacar que la velocidad del gas afecta tanto los flujos del gas como de la solución. Así, es imposible separar el control de estos dos factores. Se recomienda nebulizar con flujos no menores a 6 a 8 l/min a menos que las especificaciones del nebulizador indiquen otra cosa. Un flujo mayor puede incrementar las pérdidas del fármaco durante la fase espiratoria y así contrarrestar el efecto beneficioso. Lamentablemente, el flujo de muchos compresores es muy bajo e impide una óptima eficacia del nebulizador7. Otro factor es el llamado “volumen muerto” del nebulizador. Este término hace referencia al volumen de solución que permanece en el nebulizador y tubuladuras al fin de la nebulización. Este volumen varía con el nebulizador, pero presenta un rango entre 1-3 ml. Se puede minimizar con el uso de nebulizadores de forma cónica, reduciendo así la superficie interna del mismo. A efectos de disminuir la pérdida de medicación, se puede agitar el nebulizador periódicamente durante la inhaloterapia, lo que ha demostrado aumentar el volumen nebulizado8. En forma adicional, debido al elevado flujo del gas se produce evaporación del solvente, resultando en una disminución de la temperatura de la solución y un progresivo aumento de la concentración del fármaco en el aerosol y sus gotas. A mayor flujo, mayor es el aumento de concentración de la solución9. Por otro lado, a mayor volumen de llenado del nebulizador el líquido se enfría mas lentamente y aumenta su concentración también en forma más lenta. En consecuencia, además del fármaco a nebulizar, debe incrementarse el volumen de llenado del nebulizador mediante la adición de suero fisiológico hasta completar no menos de 4 a 5 ml10. Esto reduce la proporción del volumen muerto dentro del nebulizador. Como efecto negativo del incremento del volumen de llenado se producirá un aumento del tiempo de la nebulización, lo que puede contrarrestarse con un aumento del flujo. Distintos estudios han reportado diferencias significativas entre los nebulizadores comercialmente disponibles. Así, se han constatado diferencias en el porcentaje de la masa respirable generada por cada nebulizador (30-60%), lo cual, como es obvio, tiene implicaciones clínicas muy importantes10. El uso repetido, así como la limpieza, también afectan la eficacia de los nebulizadores. Se ha probado que la eficacia puede sostenerse en el tiempo si se hace un adecuado mantenimiento (lavado con agua jabonosa, enjuague con agua y dejar secar al aire luego de cada uso). Cada nebulizador debe además, diariamente, sumergirse durante 30 minutos en ácido acético al 2,5%11. Se ha constatado el fallo del nebulizador después de 40 utilizaciones en caso de un mantenimiento inadecuado. La densidad del gas utilizado también afecta la eficacia del nebulizador. El uso de heliox (80% de helio y 20% de oxígeno) reduce la masa inhalada de salbutamol - 95 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

aumentando al doble el tiempo de la nebulización12. En consecuencia, deberá aumentarse el flujo para producir una masa respirable similar a la que se obtiene cuando se nebuliza con aire u oxígeno.

3.5.1.2 Factores del paciente El patrón respiratorio afecta la cantidad de aerosol depositado en el tracto respiratorio inferior. Esto explica en parte las diferencias existentes entre niños y adultos (el tiempo inspiratorio es menor en los niños, además de tener una orofaringe pequeña y un menor diámetro de la vía aérea). Así, se deberá recomendar un patrón respiratorio lento y profundo. Los aerosoles pueden ser administrados mediante piezas bucales o máscaras, en particular el uso de máscaras faciales, que permiten la respiración nasal, pero determinan una pérdida de hasta el 50% del aerosol13. Por lo tanto, se deberá instruir al paciente para que respire por la boca. Evidencia disponible sugiere que el uso de una pieza bucal es preferible al de una máscara14. El escape del aerosol puede resultar en el depósito del fármaco en la cara y los ojos. El calibre de la vía aérea afecta la cantidad de broncodilatador que alcanza el pulmón, pudiéndose detectar menores concentraciones plasmáticas de albuterol así como una respuesta broncodilatadora atenuada en pacientes con asma aguda grave en comparación con sujetos normales o con asma aguda leve15.

3.5.1.3 Diseños que aumentan la eficacia de un nebulizador En años recientes se han desarrollado nuevos diseños con el objeto de disminuir la pérdida del aerosol durante la fase espiratoria. Ellos incluyen el uso de bolsas reservorio que acumulan el aerosol durante la fase espiratoria, el uso de válvulas que aumentan la salida del aerosol durante la fase inspiratoria (nebulizadores de respiración mejorada o breath-enhanced nebulizers), nebulizadores que sólo generan aerosol durante la fase inspiratoria (nebulizadores accionados por la respiración o breathactuated nebulizers) y nebulizadores mesh. Debido a que estos diseños incrementan la cantidad de fármaco administrado al paciente, presentan el potencial de reducir el tiempo de tratamiento y mejorar la “complacencia” del paciente con el nebulizador. Durante muchos años constituyó una práctica común el uso de una pieza en T y un tubo corrugado como reservorio de pequeños nebulizadores. Posteriormente fue reportado un aumento del aerosol depositado en el tracto respiratorio inferior al utilizar junto con el nebulizador una bolsa de plástico (750 ml) que captura el aerosol durante la fase espiratoria y permite su utilización en la inspiración siguiente16. Con la intención de evitar que el gas exhalado entre en la bolsa, algunos diseños usan una válvula unidireccional. Sin embargo, a día de hoy existe escasa evidencia que apoye su superioridad sobre los dispositivos convencionales. En el caso de los nebulizadores de respiración mejorada o breath-enhanced nebulizers (por ejemplo Pari®), el paciente respira a través del nebulizador durante la inspira- 96 -

INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

ción, mientras que durante la fase espiratoria una válvula unidireccional dirige el flujo del paciente fuera del nebulizador. Se trata de un diseño muy evaluado en diversos estudios que reportan una mayor masa de salida con un aumento del flujo inspiratorio17. En los nebulizadores accionados por la respiración o breath-actuated nebulizers (por ejemplo AeroEclipse®) la pérdida de aerosol que se produce durante la fase espiratoria puede eliminarse, ya que el nebulizador sólo es activo durante la fase inspiratoria. Es interesante destacar que este tipo de diseño es utilizado durante la ventilación mecánica. Actualmente se encuentran disponibles modelos controlados en forma neumática o electrónica. Recientemente se han desarrollado nuevos nebulizadores con múltiples aperturas que generan partículas más finas, de menor velocidad, con menor volumen residual y menor duración del tratamiento (por ejemplo AERx®, AeroDose®). El rol y las aplicaciones clínicas no están todavía bien determinadas. El Halolite® es un nebulizador de jet que analiza el patrón respiratorio del paciente así como los cambios de presión inspiratoria en las primeras tres respiraciones, lo que es utilizado para determinar el punto adecuado del comienzo de la administración del aerosol durante la inspiración, adaptando así el dispositivo al patrón respiratorio del paciente. Finalmente, se han desarrollado dispositivos que utilizan una malla (mesh) o placa compuesta por múltiples orificios (más de 1.000) que producen el aerosol (nebulizadores mesh). La contracción y expansión de un elemento vibrante produce el movimiento hacia arriba y abajo de la malla. Los orificios son de forma cónica, con corte transversal mayor del lado del líquido y menor del lado donde emergen las gotas, siendo ubicada la medicación en un reservorio por encima de la placa. La presión acústica del elemento vibrante crea una acción de bombeo que hace pasar el líquido a través de los orificios de la placa para producir el aerosol. El tamaño de los orificios puede ser modificado para aplicaciones clínicas específicas (por ejemplo Aerogen Aeroneb® y eFlow®). Otros diseños utilizan un cristal piezoeléctrico para producir la vibración (por ejemplo Omron®). Existen algunos especialmente diseñados para nebulizar el antibiótico pentamidina (por ejemplo Cadema Aero-Tech II® y Respirgard II®).

3.5.1.4 Nebulización continua Desde hace unos 20 años ha surgido un considerable interés tanto clínico como académico por el uso de broncodilatadores en forma de nebulización continua para el tratamiento del asma aguda. Estos estudios sugieren que este tipo de terapia es, por lo menos, tan efectiva como la nebulización intermitente o incluso superior en aquellos pacientes con crisis asmáticas muy graves18,19. Se han descrito diferentes configuraciones que incluyen el relleno frecuente del nebulizador, la utilización de una bomba de infusión continua o el uso de un nebulizador de gran volumen como el denominado “HEART” (High-output Extended Aerosol Respiratory Therapy).

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

3.5.2 NEBULIZADORES ULTRASÓNICOS Disponibles desde los años sesenta, los de pequeño volumen se encuentran indicados para aerosolizar broncodilatadores, mientras que los de gran volumen son usados para administrar antibióticos inhalados en pacientes con fibrosis quística. También han sido utilizados durante la ventilación mecánica, donde presentan la ventaja de no aumentar el volumen corriente, como ocurre con los neumáticos. La tabla 3.5.2 presenta una lista de ventajas y desventajas de estos dispositivos. Este tipo de nebulizador utiliza un cristal piezoeléctrico para convertir la energía eléctrica en ondas ultrasónicas de alta frecuencia que pasan a través de la solución aerosolizando su superficie (figura 3.5.2). Crea partículas de 1 a 6 µm de MMAD, dependiendo del nebulizador, y el volumen de salida es de 1-6 ml/min. Presenta tres

Tabla 3.5.2 Ventajas y desventajas de los nebulizadores ultrasónicos VENTAJAS

INCONVENIENTES

• No se requiere coordinación ni pausa inspiratoria • Volumen muerto pequeño • Permiten aerosolizar dosis altas de fármacos • Tiempo de nebulización más breve

• Costoso • Posible contaminación • Tendencia a falla mecánica o eléctrica • No todos los fármacos se encuentran disponibles para nebulizar • Dependiente de la técnica • No utilizan suspensiones • Aumento de la temperatura de la solución

Figura 3.5.2. Esquema de un nebulizador ultrasónico.

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

componentes: la fuente de poder, un cristal piezoeléctrico y un ventilador. La fuente de poder convierte energía eléctrica en ondas ultrasónicas con una frecuencia de 1,3 a 2,3 MHz. La frecuencia de las ondas determina el tamaño de las partículas, con una relación inversa entre la frecuencia y el tamaño. La unidad de poder también controla la amplitud de las ondas ultrasónicas. Un aumento de la amplitud resulta en un incremento de la salida del aerosol desde el nebulizador. La conversión de la energía ultrasónica en energía mecánica produce calor, que es absorbido por la solución. Así, la temperatura puede aumentar 10-15º C, pudiendo afectar las características del fármaco. Finalmente, un ventilador es utilizado para enviar el aerosol producido al paciente, que es evacuado del nebulizador mediante su flujo inspiratorio. Estos dispositivos tienen tendencia a presentar alteraciones en su funcionamiento. Por otro lado, un problema potencial es la posibilidad de inactivación del fármaco por las ondas ultrasónicas, aunque esto no se ha demostrado con las medicaciones habituales. Finalmente, son ineficientes para nebulizar suspensiones20.

3.5.3 CONCLUSIONES El uso de nebulizadores presenta un largo historial y, a pesar del incremento en la utilización de otros dispositivos (inhaladores presurizados o sistemas de polvo seco), continúan siendo usados con frecuencia. Es indispensable que el personal médico y de enfermería involucrado con su utilización adquiera el conocimiento indispensable para un uso adecuado. Si bien en los últimos años han sido introducidos nuevos y más sofisticados modelos, su coste-efectividad todavía no ha sido adecuadamente determinada.

RECOMENDACIONES º Permiten la inhalación de ciertos fármacos disponibles sólo en forma de solución. º Particularmente indicados en aquellos pacientes con dificultades en la utilización de inhaladores presurizados o sistemas de polvo seco.

º Los beneficios fisiológicos con los inhaladores presurizados son, en términos generales, equivalentes, excepto en aquellos asmáticos muy graves que requieren la administración de dosis elevadas de broncodilatadores en un corto intervalo de tiempo.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

º Se recomienda un volumen de llenado de 4 ml, la utilización de un flujo de gas de 6-8 l/min, inhalar por la boca y no utilizar mascarillas cuando se nebulizan glucocorticoides o anticolinérgicos (usar pieza bucal). º La nebulización continua de broncodilatadores puede resultar superior a la intermitente en aquellos pacientes con crisis graves de asma.

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERĂ?STICAS

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3.6 DISPOSITIVOS PARA EQUIPOS DE VENTILACIÓN MECANICA Gustavo J. Rodrigo Departamento de Emergencia Hospital Central de las Fuerzas Armadas. Montevideo, Uruguay

La intubación orotraqueal es necesaria para conseguir una ventilación mecánica efectiva. La vía aérea artificial permite mantener una vía permeable, prevenir la aspiración, así como administrar altas concentraciones de oxígeno. Adicionalmente, posibilita la aplicación de presión positiva y facilita la aspiración1. Otra aplicación constituye la administración de fármacos mediante la instilación de soluciones o en forma de aerosoles en la vía aérea. De hecho, la terapia con aerosoles constituye una práctica habitual en pacientes en asistencia respiratoria mecánica2. Al comienzo de los años noventa se admitía que el depósito del aerosol era significativamente menor en los pacientes ventilados mecánicamente que en los no ventilados, constituyendo el tubo endotraqueal una barrera formidable e implicando la utilización de dosis mayores de fármacos (tabla 3.6.1)3. Sin embargo, a medida que se han ido definido las técnicas óptimas para la administración de aerosoles en pacientes ventilados, la eficiencia ha aumentado significativamente4-8. Tanto los inhaladores presurizados como los nebulizadores (neumáticos o ultrasónicos) se han adaptado para su uso clínico durante la ventilación mecánica, constatándose en los últimos años un predominio de los inhaladores en la administración de broncodilatadores9. Por otro lado, si bien es posible la utilización de dispositivos de polvo seco, éstos todavía no han demostrado su eficacia en el ámbito clínico.

Tabla 3.6.1 Factores que influyen en el depósito de aerosol en pacientes ventilados mecánicamente Tipo

Tubo endotraqueal o de traqueotomía

Material del tubo

Polivinilo (PVC), siliconas o metal

Longitud y diámetro del tubo Carga electrostática Generador del aerosol

Inhalador presurizado, nebulizador o dispositivos de polvo seco

Parámetros del ventilador

Volumen corriente, frecuencia respiratoria, ciclo del ventilador

Circuito del ventilador

Humedad, temperatura y densidad del gas inhalado

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

3.6.1 CONFIGURACIÓN PARA EL USO DE INHALADORES PRESURIZADOS Para que un inhalador pueda ser empleado en un circuito de ventilación éste debe ser conectado al circuito mediante un adaptador, existiendo diferentes tipos comercialmente disponibles (figura 3.6.1)10. Los hay en forma de codo, en línea (uni o bidireccionales), así como cámaras o espaciadores. El tipo de adaptador empleado puede tener una importante influencia en la eficacia de la administración del fármaco11. Un adaptador en forma de codo conecta al tubo endotraqueal, mientras que los adaptadores en línea (uni o bidireccionales) o en forma de cámara o espaciador son colocados en la rama inspiratoria del circuito. Con una cámara la velocidad del aerosol se enlentece, evaporándose el propelente y reduciendo el tamaño de las partículas. Ambos fenómenos disminuyen las pérdidas del aerosol por impacto de las partículas en las paredes del circuito del ventilador. De forma opuesta, cuando el inhalador es utilizado con un adaptador conectado directamente al tubo endotraqueal se produce un considerable depósito del fármaco en el mismo, lo que afecta al resultado terapéutico aun utilizando dosis elevadas. Un inhalador presurizado con un espaciador en un circuito de ventilación resulta en un aumento de cuatro a seis veces en la administración del aerosol comparado con un adaptador en forma de codo o un espaciador en línea unidireccional12. En general, la

Figura 3.6.1. Algunos adaptadores y espaciadores comercialmente disponibles utilizados para conectar un inhalador presurizado al circuito de ventilación. A: espaciador colapsable; B: cámara no colapsable; C: adaptador en línea bidireccional; D: espaciador Aerochamber (puede conectarse en la rama inspiratoria del circuito o directamente al tubo endotraqueal); E: adaptador en línea.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

eficiencia de un espaciador en línea bidireccional es mayor que la de un espaciador en línea unidireccional13. Un inhalador presurizado con un espaciador conectado al circuito aproximadamente a 15 cm del tubo endotraqueal constituye una forma eficiente de administrar el aerosol y produce una broncodilatación significativa en pacientes ventilados mecánicamente14.

3.6.2 CONFIGURACIÓN PARA LA UTILIZACIÓN DE NEBULIZADORES Los nebulizadores pueden ser activados en forma continua o durante la fase inspiratoria. Se conectan en la rama inspiratoria del circuito o en la pieza en Y del paciente. La ubicación del nebulizador a distancia del tubo endotraqueal ofrece mejor eficiencia que su ubicación entre la pieza en Y y el tubo, debido a que el circuito del ventilador oficia de espaciador del aerosol acumulándolo durante las inspiraciones15. El agregado de un reservorio entre el nebulizador y el tubo aumenta modestamente la eficiencia15. De igual forma que en los pacientes no ventilados, la eficiencia difiere marcadamente entre los diferentes nebulizadores comercialmente disponibles. En el caso de los nebulizadores ultrasónicos, la posición en el circuito del ventilador también influye en el depósito del aerosol. En un circuito seco la administración del fármaco es mayor cuando el nebulizador se coloca entre la rama en Y y el tubo, comparado con cuando se ubica cerca del ventilador16. Más recientemente ha comenzado a emerger una nueva generación de nebulizadores, algunos de los cuales han sido diseñados específicamente para uso en un circuito de ventilación (Aerogen®).

3.6.3 USO DE DISPOSITIVOS DE POLVO SECO DURANTE LA VENTILACIÓN MECÁNICA Estos dispositivos pueden ser utilizados en línea con el circuito del ventilador, ya sea empleando el flujo inspiratorio del ventilador para generar el aerosol o inicialmente produciendo el aerosol a partir del dispositivo y luego entrando las partículas del fármaco en el flujo del ventilador. Everard et al. han modificado el Turbuhaler® para su uso en el circuito de un ventilador17. Los investigadores eliminaron la cobertura externa del dispositivo e insertaron el cilindro interior que contiene la espiral con los canales de disgregación dentro de una cámara. Una vez que el dispositivo se ha cargado, el flujo de aire que pasa a través de la cámara lleva el aerosol más allá del tubo endotraqueal. Este sistema ha reportado que aproximadamente un 20% de la dosis nominal alcanza un filtro colocado en la parte final distal del tubo18, valor comparable al obtenido con los cartuchos presurizados con espaciador. Dado que los pacientes con asistencia respiratoria mecánica reciben rutinariamente gas caliente y humidificado, la viabililidad de la administración de polvo seco en un entorno húmedo requiere mayor evaluación.

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

RECOMENDACIONES º Los inhaladores presurizados, nebulizadores y dispositivos de polvo seco pueden ser adaptados para su utilización en pacientes con asistencia respiratoria mecánica.

º Los inhaladores requieren de adaptadores para conectarse al circuito de ventilación. º El tipo de adaptador, así como su ubicación en el circuito, influyen en la eficiencia de la administración del fármaco. º La ubicación del nebulizador (neumático o ultrasónico) en el circuito (rama inspiratoria o pieza en Y) también influye significativamente en su eficiencia.

º Dispositivos de polvo adaptados han sido utilizados en línea con el circuito, aunque su eficiencia clínica debe estudiarse más profundamente.

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TERAPIA INHALADA. TEORĂ?A Y PRĂ CTICA

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3.7 INHALADORES PARA EL LACTANTE Y EL NIÑO María Luz García García Servicio de Pediatría Hospital Universitario Severo Ochoa. Leganés, Madrid

La importancia de la terapia inhalada en las enfermedades respiratorias pediátricas ha aumentado considerablemente en las últimas décadas. Constituye la piedra angular del tratamiento del asma y es cada vez más importante en el tratamiento de otras enfermedades respiratorias como fibrosis quística o displasia broncopulmonar. A pesar de ello, la administración de fármacos en aerosol continúa siendo un reto en el niño pequeño y son varios los factores que hay que tener en cuenta a la hora de elegir el método más adecuado en este grupo de edad1: • La mayoría de los niños pequeños lloran durante la administración del aerosol, lo que disminuye de forma significativa el depósito pulmonar del fármaco inhalado2. • Los lactantes son respiradores nasales obligados, por lo que el sistema de inhalación debe ser adecuado para respiración oral y nasal. • El método elegido debe ser apropiado para respiración a volumen tidal. • Existen numerosos dispositivos en el mercado, cada uno con sus especificaciones y limitaciones. • La evidencia científica disponible en cuanto a la eficacia de los distintos dispositivos es escasa en los niños menores de 5 años.

3.7.1 SISTEMAS DE INHALACIÓN Los métodos de inhalación disponibles en la actualidad se pueden clasificar en tres categorías: • Nebulizadores (tipo jet o ultrasónicos). • Cartuchos presurizados de dosis medida (pMDI). • Inhaladores de polvo seco.

3.7.1.1 Nebulizadores 3.7.1.1.1 Nebulizadores tipo jet Existen varios tipos de nebulizadores tipo jet. De todos ellos, los más utilizados en Pediatría son los nebulizadores convencionales con débito constante, que producen aerosol de forma continua tanto durante la fase inspiratoria como durante la espira- 107 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

toria. Por tanto, parte del aerosol generado es liberado al ambiente durante la espiración del niño. Este tipo de nebulizadores son muy ineficaces, aunque su rendimiento mejora mucho cuando se utilizan con compresores de alto flujo. Los nebulizadores convencionales con débito constante y reservorio (Medic Arid Mizer) mejoran el rendimiento al disminuir la pérdida de medicación durante la fase espiratoria. En los nebulizadores tipo jet con efecto venturi activo el flujo inspiratorio del niño se suma al flujo generado por el compresor (Sidestream, Ventstream), por lo que pueden ser empleados con compresores menos potentes. Los sistemas de nebulización dosimétricos (Optineb) emplean nebulizadores convencionales o con efecto venturi activo. Disponen de un sensor de presión que envía aire comprimido al nebulizador sólo cuando el paciente hace una inspiración. Permite un ahorro considerable de medicación, por lo que es de especial interés cuando se administran fármacos de elevado coste, como suele ocurrir en pacientes con fibrosis quística.

3.7.1.1.2 Nebulizadores ultrasónicos Estos dispositivos no necesitan aire ni oxígeno y su tamaño es reducido. Sin embargo, muchos nebulizadores ultrasónicos producen gotitas que son demasiado grandes para transportar medicamentos a los pulmones (las gotitas son inicialmente pequeñas, pero su rápida coalescencia hace aumentar su tamaño). Además, sólo sirven para nebulizar soluciones (broncodilatadores) porque las partículas en suspensión (budesónida o numerosos antibióticos) no alcanzan la cresta de la onda de mayor frecuencia3. Tanto los nebulizadores tipo jet como los ultrasónicos pueden ser utilizados con mascarilla facial o, en niños mayores de 5 años, con boquilla. Durante la nebulización se debe tener la precaución de que la mascarilla facial esté bien pegada a la cara, ya que de lo contrario la cantidad de medicación inhalada se reduce de forma muy significativa. El total de volumen a nebulizar debe ser de 4 ml, completando el total con suero fisiológico. Los escasos datos disponibles acerca del depósito pulmonar de fármacos nebulizados en lactantes y niños pequeños muestran, en general, su escasa eficacia. Menos del 1% de la dosis nominal de los fármacos nebulizados en niños se deposita en el pulmón, frente al 8-22% en los adultos4. Otros inconvenientes asociados a este tipo de técnica inhalatoria son los siguientes: • Precisan una fuente de energía para su funcionamiento, ya sea eléctrica o por aire comprimido u oxígeno. • Precio elevado en el caso de los ultrasónicos. En el tipo jet el consumo es de bombonas de oxígeno o de aire comprimido. • Necesidad de limpieza y mantenimiento rigurosos. • Posibilidad de broncoconstricción, ya sea por la propia nebulización o por los aditivos que contienen los fármacos a nebulizar. - 108 -

INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

• Mayor riesgo de infección de las vías respiratorias. • La administración del fármaco consume mucho tiempo. Por todo ello, el uso de nebulizadores se debería limitar a los fármacos que sólo están disponibles en presentación líquida o que no pueden ser administrados mediante un cartucho presurizado (pMDI), como es el caso de DNasa, tobramicina, acetilsiteína, colimicina o suero salino. En estos casos, el uso de nebulizadores activados por la inspiración serían los recomendados, aunque los niños más pequeños pueden no alcanzar un flujo inspiratorio suficiente como para activar el mecanismo5.

3.7.1.2 Cartuchos presurizados (pMDI) Son inhaladores presurizados que liberan una dosis fija de medicamento en cada activación o puff. Los pMDI son un sistema eficaz en la administración de fármacos inhalados, de pequeño tamaño y fácil transporte. Sin embargo, requieren una coordinación entre la activación y la inhalación muy difícil de conseguir en los niños. Para obviar este problema se recomienda siempre la utilización de los pMDI con una cámara espaciadora, incluso en los niños mayores o en los adultos6. La eficacia de la inhalación mediante un dispositivo pMDI con cámara en el lactante y el niño pequeño depende de varios factores7: • Tamaño y forma de la cámara (tabla 3.7.1): el volumen de la cámara es crítico para los niños con volumen tidal pequeño, ya que el tiempo necesario para vaciar una cámara pequeña es menor y la concentración del aerosol mayor. Sin embargo, la cámara no debe ser tan pequeña como para que la mayoría de las partículas del aerosol impacten en sus paredes. Las cámaras pediátricas deben

Tabla 3.7.1 Cámaras espaciadoras pediátricas existentes en el mercado Cámara

Volumen en ml

Válvulas

Mascarilla

Compatibilidad

Aerochamber®

150

Sí, dos de baja resistencia

Universal

Babyhaler®

350

Sí, dos de baja resistencia

Propia (GSK)

Nebuchamber®

250

Sí, dos de baja resistencia

Sí (independiente)

Propia (Astra)

Optichamber®

350

Sí, válvula sonora

Sí (independiente)

Universal

Prochamber®

100

Sí, unidireccional

Sí (independiente)

Universal

- 109 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

• •

recomendarse en los menores de 4 años. Por encima de esa edad los niños pueden utilizar cámaras de adulto. Material de la cámara: las partículas del aerosol empiezan a sedimentarse en las paredes de la cámara nada más salir del presurizador como resultado, sobre todo, de las fuerzas electrostáticas, que son mucho mayores en las cámaras de plástico8. El lavado con agua jabonosa y el secado al aire tapiza las paredes de la cámara, minimizando la carga electrostática y aumentando significativamente el depósito pulmonar9. Con las cámaras metálicas este problema es casi inexistente. Características de la válvula: la cámara ha de disponer de una válvula unidireccional sensible que se abra con flujos inspiratorios bajos. Siempre es preferible que disponga de válvula inspiratoria y espiratoria. La válvula inspiratoria permite asegurarnos de que el niño está tomando la medicación porque podemos ver su movimiento y la válvula espiratoria permite que exhale el aire sin volver a reintroducirlo en la cámara, evitando el desplazamiento del medicamento10. Espacio muerto en la válvula y en la mascarilla: debe ser el menor posible. Necesidad de mascarilla facial: la respiración nasal típica del niño pequeño durante la inhalación con cámara y mascarilla facial disminuye de forma importante el depósito pulmonar. Por ello, en cuanto el niño sea capaz de inhalar a través de boquilla, habitualmente a partir de los 4 años, se le instruirá en su manejo y se retirará la mascarilla. Ajuste de la mascarilla facial: es esencial asegurar que la mascarilla facial está perfectamente sellada a la cara porque incluso una mínima separación reduce dramáticamente la cantidad de fármaco inhalado11. Sin embargo, dado que la mayoría de los niños menores de 2 años no sólo no colaboran, sino que se resisten activamente, una alternativa puede ser administrar el tratamiento durante el sueño, aunque esta opción ha sido y sigue siendo motivo de polémica12,13. Correcta técnica de inhalación: probablemente el factor más importante sea la correcta administración del fármaco (tabla 3.7.2). Es fundamental que los padres, tras haber recibido la información pertinente, demuestren que realizan correctamente todos los pasos. Esta demostración debería repetirse siempre que acudan a consulta.

Con objeto de minimizar las dificultades asociadas al uso de los pMDI convencionales se han comercializado dispositivos MDI, que son activados por la inspiración del paciente, generalmente a flujos bajos (Autohaler®, SSA®). Estos dispositivos evitan la necesidad de coordinación y aumentan el depósito pulmonar, aunque no resuelven otros inconvenientes de los pMDI y además los niños menores de 4-6 años pueden no ser capaces de utilizarlos correctamente14.

3.7.1.3 Dispositivos de polvo seco (DPI) Los DPI más utilizados en Pediatría son los sistemas multidosis (Accuhaler®, Turbuhaler®, Novolizer®), que aunque precisan ser cargados para cada dosis, están todas contenidas dentro del dispositivo. - 110 -

INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

Tabla 3.7.2 Técnica de inhalación con pMDI NIÑOS DE 0-3 AÑOS: TÉCNICA DE INHALACIÓN CON pMDI + CÁMARA DE INHALACIÓN CON MASCARILLA FACIAL • Colocar al niño apoyando su cabeza sobre el brazo izquierdo del cuidador sin que el paciente se encuentre tumbado • Retirar la tapa del inhalador y agitar el frasco antes de conectarlo a la cámara • Situar la mascarilla apretada alrededor de la boca y de la nariz del niño • Apretar el pulsador una vez con la cámara horizontal • Mantener la posición de la mascarilla mientras el niño respira, observando la válvula. El número de inhalaciones será: volumen de la cámara (en ml)/(peso del niño x 10 ml). Pueden ser válidas 5 respiraciones o 10 segundos respirando a volumen corriente. • Repetir los pasos para cada dosis con intervalos de 30 segundos a un minuto entre dosis • Retirar el inhalador y taparlo • Enjuagar la boca con agua y la zona de contacto de la mascarilla NIÑOS DE 4-6 AÑOS: TÉCNICA DE INHALACIÓN CON pMDI + CÁMARA DE INHALACIÓN CON BOQUILLA • Retirar la tapa del inhalador y agitar el frasco antes de conectarlo a la cámara • Situar la boquilla en la boca del niño • Apretar el pulsador una vez con la cámara horizontal • Mantener la posición de la cámara mientras el niño respira, observando la válvula. El número de inhalaciones será: volumen de la cámara (en ml)/(peso del niño x 10 ml). Pueden ser válidas 5 respiraciones respirando a volumen corriente • Repetir los pasos para cada dosis con intervalos de 30 segundos a un minuto entre dosis • Retirar el inhalador y taparlo • Enjuagar la boca con agua NIÑOS > 6 AÑOS: TÉCNICA DE INHALACIÓN CON pMDI+CÁMARA DE INHALACIÓN CON BOQUILLA • Retirar la tapa del inhalador y agitar el frasco antes de conectarlo a la cámara. Vaciar suavemente los pulmones • Situar la boquilla en la boca, apretándola firmemente con los labios del niño • Apretar el pulsador una vez con la cámara horizontal • Inspiración lenta y profunda, de cinco segundos • Mantener el aire en los pulmones de 5 a 10 segundos. Expulsarlo por la nariz • Repetir los pasos para cada dosis con intervalos de 30 segundos entre dosis • Retirar el inhalador y taparlo • Enjuagar la boca con agua

El volumen de aire inhalado y el pico de flujo inspiratorio (PIF) son las dos principales diferencias entre niños y adultos en cuanto a la inhalación de un DPI. El menor volumen de aire no parece ser un factor determinante de la eficacia de la inhalación, ya que la mayor parte de la dosis del fármaco es liberada en los primeros mililitros de aire inhalado, antes de alcanzar el PIF15. Con respecto al PIF, se ha observado mayor eficacia de la medicación inhalada mediante DPI cuando la inhalación es - 111 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Tabla 3.7.3 Técnica de Inhalación con dispositivos de polvo seco (DPI) 1. Quitar o abrir la tapa del dispositivo 2. Cargar la dosis de acuerdo con las instrucciones específicas de cada inhalador 3. Realizar una lenta y relajada espiración fuera del dispositivo 4. Colocar la boquilla entre los dientes y ajustar los labios a su alrededor 5. Inspirar rápida y profundamente del dispositivo 6. Aguantar la respiración durante 10 segundos o tanto como sea posible 7. Repetir estas maniobras con cada dosis prescrita

Enjuagarse la boca y cepillarse los dientes tras el uso de glucocorticoides inhalados

rápida o media que cuando es lenta. De cualquier manera, es necesario que el niño sea capaz de realizar maniobras inspiratorias reproducibles con un flujo de al menos 30 l/min para poder recomendar la utilización de estos dispositivos, lo que no suele ser habitual antes de los 4-5 años. La técnica recomendada para la utilización de los DPI está recogida en la tabla 3.7.3. En resumen, aunque las guías de tratamiento establecen unas recomendaciones de los distintos tipos de inhalación en función de la edad del niño (tabla 3.7.4)16, es esencial que el pediatra valore la capacidad y habilidad del niño y de sus cuidadores antes de elegir el dispositivo de inhalación. La educación del paciente y de su familia es fundamental no sólo en el momento de comenzar el tratamiento, sino a lo largo de todo el seguimiento. El dispositivo ideal es aquel que el niño o sus cuidadores son capaces de utilizar correctamente y que facilita la adherencia al tratamiento prescrito.

Tabla 3.7.4 Dispositivos de inhalación en niños Edad

De elección

Alternativa

Menores 4 años

pMDI con cámara pediátrica y mascarilla

Nebulizador con mascarilla

4-6 años

pMDI con cámara y boquilla

Nebulizador con boquilla

Mayores 6 años

Dispositivo polvo seco, MDI activado por la inspiración o pMDI con cámara y boquilla

Nebulizador con boquilla

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

RECOMENDACIONES º El uso de nebulizadores se debería limitar a los fármacos que sólo están disponibles en presentación líquida o que no pueden ser administrados mediante un pMDI, como es el caso de DNasa o antibióticos inhalados. º En niños menores de 4 años el dispositivo de inhalación de elección es el pMDI con cámara pediátrica y mascarilla facial perfectamente sellada a la cara del niño. º En niños de 4-6 años el dispositivo de inhalación de elección es el pMDI con cámara pediátrica y boquilla.

º En niños mayores de 6 años el dispositivo de inhalación de elección es el dispositivo de polvo seco, el MDI activado por la inspiración o el pMDI con cámara pediátrica y boquilla. º Siempre hay que valorar la capacidad y habilidades del niño y su familia, proporcionándoles educación y formación continua.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

11. 12.

13.

14. 15. 16.

CD-ROM. 1.ª ed. Editorial Wanceulen. Sevilla; 2010. Disponible en: http://personal.us.es/mpraena/7curso/index.html [17 de abril de 2.010]. Amirav I, Newhouse MT. Aerosol therapy with valved holding chambers in young children: importance of the face mask seal. Pediatrics. 2001; 108: 389-94. Janssens HM, van der Wiel EC, Verbraak AF, de Jongste JC, Merkus PJ, Tiddens HA. Aerosol therapy and the fighting toddler: is administration during sleep an alternative? J Aerosol Med. 2003; 16: 395-400. Esposito-Festen J, Ijsselstijn H, Hop W, Van Vliet F, De Jongste, Tiddens H. Aerosol therapy by pressured metered-dose inhaler-spacer in sleeping young children: to do or not to do? Chest. 2006; 130: 487-92. Zureik M, Delacourt C. Evaluation of the ability of asthmatic children to use a breath-actuated pressurized inhaler. Arch Pediatr. 1999; 6: 1172-8. Bisgaard H, Klug B, Sumby BS, Burnell PK. Fine particle mass from the Diskus inhaler and Turbuhaler inhaler in children with asthma. Eur Respir J. 1998: 11: 1111-5. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Disponible en: http://www.ginasthma.com/

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3.8 FUTUROS DISPOSITIVOS Jordi Giner Donaire Enfermería del Servicio de Neumología Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

En el apartado 3.1 de este mismo capítulo se ha explicado que no existe el “inhalador ideal”. El camino para obtenerlo es difícil y la industria farmacéutica trabaja con el objetivo de obtener dispositivos de inhalación si no “ideales”, sí cada vez más sencillos y fáciles de utilizar y con una mayor efectividad y eficacia para la administración de aerosoles. La evolución de los dispositivos de inhalación ha sido constante desde su aparición en el año 1956 y en estos momentos, y también en el futuro próximo, nuevos dispositivos, y sobre todo modificaciones de los actuales, están apareciendo en el mercado. En el presente, hablar de futuros inhaladores se puede hacer desde dos vertientes: nuevos dispositivos, de aparición próxima en nuestro medio, y modificaciones aplicadas a los dispositivos actualmente existentes.

3.8.1. NUEVOS DISPOSITIVOS Hablar de nuevos dispositivos de inhalación no es hacerlo como novedad absoluta, sino como novedad en nuestro país, ya que el dispositivo que se describe a continuación está ya comercializado en otros países. Así, el que puede presentarse como novedad sería el dispositivo Respimat®, de (Boehringer Ingelheim, Alemania) (figura 3.8.1)1-8, comercializado ya con tiotropio (Respimat®) en algunos países europeos. Este dispositivo es un inhalador multidosis, sin propelentes, con un cilindro interior que contiene una solución acuosa con el agente terapéutico, un agente estabilizante, el ácido etilendiaminotetra-acético (EDTA) y un agente antibacteriano, el cloruro de benzalconio (BAC), en dosis muy bajas (aproximadamente 200 veces inferior a las utilizadas en soluciones nebulizadas) que no han mostrado efecto broncoconstrictor7, como puede ocurrir en soluciones nebulizadas. Para generar el aerosol, con un volumen aproximado de 15 ml por pulsación8, el dispositivo utiliza la energía mecánica. Gracias a un sistema de muelle, que al cargar el dispositivo se comprime y que se expande al activarlo, generando una “niebla fina” de partículas debido al paso de la solución por un filtro durante menos de 1 segundo, consiguiendo una velocidad de generación del vapor suave (o niebla fina) superior a 1,2 segundos8, con proporción alta (mas del 70%) de partículas respirables finas de menos de 5 µm9-11 (40%)6, lo que permite el uso de una dosis menor de fármaco que con dispositivos presurizados (MDI) o de polvo seco (DPI). La disponibilidad farmacológica con Respimat® por el momento se limitara a tiotropio, aunque en un futuro estará disponible con otros fármacos. - 115 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Figura 3.8.1. Dispositivo Respimat®.

Es un dispositivo cilíndrico que dispone de una boquilla en la parte superior, tapada por un capuchón ligado al dispositivo (no puede perderse). La base del dispositivo dispone de una rueda que al girarla 180º comprime una dosis de la solución. En el lateral se localiza el botón dosificador que, al presionarlo, genera la nebulización de la solución a inhalar; dispone de un contador que indica las dosis restantes en el dispositivo. Las ventajas que aporta Respimat® quedan reflejadas en la tabla 3.8.1. Su técnica de utilización se resume en la tabla 3.8.2.

Tabla 3.8.1 Ventajas del dispositivo Respimat® VENTAJAS

CONSECUENCIA aerosol1

• Menor velocidad de salida del • Mayor duración de la nube del aerosol1 • Elevada fracción de partículas finas1,2 • Mayor depósito pulmonar • Libre de propelentes1-3 • Fácil de utilizar9,10 • Capuchón integrado al equipo

• Menor impacto orofaríngeo • Mayor facilidad de coordinar inspiración-disparo • Mayor cantidad de partículas que alcanzan el pulmón • Permite una reducción de la dosis • Menor impacto ambiental • Simplicidad para el paciente • No se puede perder

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

Tabla 3.8.2 Técnica de utilización del dispositivo Respimat® • Realizar un giro de 180º de la base del dispositivo • Retirar el capuchón de la boquilla • Realizar una maniobra espiratoria máxima • Colocar la boquilla en la boca

• Inspirar lentamente • Presionar el botón dosificador • Finalizar la maniobra inspiratoria • Realizar una apnea de 10 segundos • Tapar el dispositivo

Entre los dispositivos de polvo seco, Chiesi Farmaceutici ha desarrollado un nuevo inhalador, NEXTTM DPI, que en principio se presentará con la combinación de beclometasona y formoterol12 (figura 3.8.2). Este dispositivo tiene un tamaño de bolsillo, con una resistencia media al flujo inspiratorio, es multidosis y se activa por la inspiración. El dispositivo, aún no comercializado, administra dosis exactas y reproducibles del producto para conseguir una disgregación del fármaco en partículas extrafinas mediante flujos inspiratorios fácilmente alcanzables tanto por pacientes pediátricos como por adultos con enfermedades respiratorias. Su diseño facilita su uso, tiene una alta coste-efectividad y protege del medio ambiente las condiciones adversas que pueden afectar a las formulaciones con DPI. En un futuro, este dispositivo se comercializará con nuevas moléculas, aún en desarrollo, para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas12-15. Las instrucciones de uso son: 1) se abre la tapa que cubre la boquilla (que está unida al dispositivo); 2) se inspira y un “clik” avisa de la finalización de la maniobra; 3) se vuelve a girar la tapa para cerrar el dispositivo. Al abrir de nuevo el dispositivo la dosis ya estará preparada para ser inhalada. Un contador informa de las dosis disponibles en el dispositivo.

Figura 3.8.2. Dispositivo NEXTTM.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

3.8.2. MODIFICACIONES EN LOS DISPOSITIVOS EXISTENTES En la actualidad hay dos dispositivos en uso, el Novolizer® y el Aerolizer®, que aparecerán en el mercado con un cambio de nombre, el Genuair® y el Breezhaler® respectivamente. Estos dispositivos, prácticamente iguales a sus predecesores, aportan pequeñas modificaciones o un nuevo diseño, pero técnicamente son similares. En el caso del Genuair®, incorpora características de seguridad importantes como el indicador visible de nivel de dosis, un mecanismo para evitar la repetición inadecuada de dosis y un sistema de bloqueo al final de la última dosis para evitar el uso de un inhalador vacío16,17. Estos aspectos se sumarán a los ya conocidos del Novolizer® de control visual, ventana de color y “clik” audible al realizar una inspiración correcta. Este dispositivo se presentará con bromuro de aclidinio, broncodilatador anticolinérgico de acción prolongada. El dispositivo Breezhaler® (figura 3.8.3) por su parte, cuenta con un nuevo diseño; la parte correspondiente a la boquilla, en lugar de rotar sobre un eje en una esquina del dispositivo, se dobla sobre su cuerpo. Las dimensiones interiores del dispositivo son exactamente iguales al Aerolizer®, pero que ha cambiado el sistema de agujas para perforar la cápsula que contiene el fármaco. Este dispositivo se presentará con indacaterol, un broncodilatador de acción prolongada. En un futuro próximo se espera la aparición de nuevos dispositivos, de los que no tenemos información en la literatura médica, entre los que podemos destacar los cartuchos presurizados accionados por la inspiración, con el objetivo principal de eliminar la coordinación entre la maniobra inspiratoria y la activación del dispositivo con cambios sustanciales sobre los dispositivos de autodisparo que ya han sido comercializados. De estos futuros dispositivos se espera que faciliten aún más la técnica de inhalación y el aporte pulmonar de fármaco.

Figura 3.8.3. Dispositivos Breezhaler® y Genuair®.

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INHALADORES. TIPOS Y CARACTERÍSTICAS

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4. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS 4.1 CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO Y PREFERENCIAS DE LOS PACIENTES 4.2 DESTREZA DE PACIENTES Y PROFESIONALES EN EL USO DE INHALADORES 4.3 INHALADORES Y PROGRAMAS DE EDUCACIÓN DE ENFERMOS 4.4 TÉCNICAS DE INHALACIÓN RECOMENDADAS Y MANTENIMIENTO: CARTUCHOS PRESURIZADOS Y CÁMARAS DE INHALACIÓN 4.5 TÉCNICAS DE INHALACIÓN RECOMENDADAS Y MANTENIMIENTO: DISPOSITIVOS DE POLVO 4.6 TÉCNICAS DE INHALACIÓN RECOMENDADAS Y MANTENIMIENTO: NEBULIZADORES

4.1 CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO Y PREFERENCIAS DE LOS PACIENTES Miguel Perpiñá Tordera Servicio de Neumología Hospital Universitario La Fe. Valencia

4.1.1 INTRODUCCIÓN Los conceptos de “cumplimiento” e “incumplimiento terapéutico” se han ido modificando a lo largo de los últimos años. Si aceptamos la propuesta clásica hecha por Haynes de cumplimiento terapéutico (“el grado en el que la conducta del paciente, en relación con la toma de medicamentos, seguimiento de una dieta o modificación de los hábitos de vida, coincide con la prescripción realizada por el personal sanitario”)1, el “incumplimiento” sería “el grado en el que el enfermo no lleva a cabo las órdenes y recomendaciones médicas tal y como le fueron pautadas”1. La lectura cuidadosa de estos enunciados pone de manifiesto, sin embargo, que ambos poseen cierto carácter coactivo y expresan un hábito de obediencia y sumisión del paciente ante el médico. Para evitar estas connotaciones surgen expresiones alternativas como “adherencia”, “alianza” o “acuerdo terapéutico”2,3. Con mayor o menor énfasis, todas ellas llevan implícitas la necesidad de una interacción médico/paciente donde prima la existencia de una información adecuada que facilite al enfermo su colaboración voluntaria y responsable en la adopción de códigos de comportamiento consensuados con el médico2,3. Lo que ninguna de las definiciones precisa es cuándo se debe considerar que falla la adherencia. Algunos autores estiman que el nivel de adecuado cumplimiento es aquel capaz de mantener un buen estado de salud4. Otros opinan que sería el mínimo necesario para producir el efecto deseado5. En cualquier caso, y con independencia de las acotaciones terminológicas, lo cierto es que el incumplimiento terapéutico representa uno de los retos más importantes a los que se debe enfrentar el clínico durante su práctica diaria. Recuérdese que estamos hablando de una situación habitual, particularmente en enfermedades crónicas, capaz de impedir el control de éstas al anular la eficacia real de los tratamientos y con indudables repercusiones económicas (absentismo laboral, falta de productividad, aumento del gasto sanitario…)6. El asma es quizá uno de los mejores ejemplos de todo lo que acabamos de señalar. Aquí el problema, además, reviste una relevancia notable al incidir de forma destacada sobre su tratamiento de fondo, la medicación antiinflamatoria y, especialmente, sobre los esteroides administrados mediante inhaladores (no más del 40-50% de la población asmática los toma de forma regular)7,8. La presente revisión centrará buena parte de sus comentarios en este aspecto concreto del incumplimiento.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

4.1.2 TIPOS DE INCUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO Tradicionalmente se describen tres grandes clases de incumplimiento terapéutico el inconsciente, el intencional y el errático3,8,9. • El incumplimiento inconsciente o involuntario se aplica a aquellas situaciones en las que el enfermo realmente desconoce que no está haciendo lo que se le ha indicado y suele deberse a la falta de comprensión del régimen pautado o a la existencia de barreras de lenguaje e incomunicación con el médico. • El incumplimiento intencional o voluntario retrata la actitud de ciertos pacientes que deliberadamente suspenden o alteran la terapia, reduciendo la frecuencia de dosis o el número de medicamentos hasta alcanzar el nivel que consideran más adecuado. Las razones argüidas son muy diversas: la sensación de mejoría o curación, el miedo a desarrollar efectos no deseados, la inquietud por la posible adicción o el desarrollo de tolerancia, el coste del medicamento, el convencimiento de que éste es inefectivo o innecesario, etc.,. Para algunos sólo cabría hablar de incumplimiento cuando el paciente ha entendido perfectamente la dosificación, la periodicidad de dosis, etc., y, a pesar de eso, no sigue con lo prescrito por el profesional sanitario. • Finalmente, el incumplimiento errático se caracteriza porque el individuo, aun sabiendo cuándo y cómo ha de emplear el fármaco, encuentra de forma ocasional dificultades para su toma. El incumplimiento errático tiende a presentarse con regímenes complejos que exigen interrupciones de la actividad diaria. Otros autores dividen el incumplimiento en dos tipos: el primario y el secundario8. En el primario el sujeto adopta una actitud activa en contra de las recomendaciones o del tratamiento, por ejemplo no retirando de la oficina de farmacia el producto. En el secundario esa actitud negativa no se encuentra tácitamente presente.

4.1.3 DETERMINANTES DEL INCUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO Y MÉTODOS PARA EVALUAR EL GRADO DE ADHERENCIA Son muchos los estudios que han buscado identificar qué circunstancias favorecen la aparición de incumplimiento. La conclusión final es un largo listado en el que destacan una serie de factores relacionados con la singularidad del paciente, las características del régimen terapéutico y la actitud y conocimiento del personal sanitario (tabla 4.1.1)8,10,11. Los datos disponibles indican igualmente: que no existe un prototipo sociodemográfico claro de no cumplidor y que la decisión de cumplimentar o no cumplimentar determinada acción potencialmente saludable o terapéutica (por ejemplo tomar una medicación) no es un planteamiento realizado al azar, sino el resultado de la evaluación que de ella hace el individuo tomando en consideración la vulnerabilidad percibida frente a la amenaza de su salud, la gravedad de la ame- 124 -

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

Tabla 4.1.1 Variables que pueden influir sobre la falta de adherencia terapéutica* Características del paciente • Género masculino • Nivel sociocultural bajo • Malas experiencias con tratamientos previos • Ansiedad/depresión • Falta de apoyo social

• Edad (adolescencia) • Indiferencia o baja aceptación de la enfermedad • Actitudes negativas frente a los medicamentos • Hipoperceptores de gravedad

Características del médico • Prescripción inadecuada • Falta de comunicación con el paciente

• Educación del paciente inadecuada

Características del medicamento/dispositivo de administración • Tratamientos prolongados • Efectos secundarios

• Complejidad de manejo • Propiedades organolépticas desagradables

*Las asociaciones detectadas en algunos estudios no son generalizables a todos los pacientes; por ejemplo, la pertenencia a un nivel sociocultural elevado no garantiza per se una adherencia óptima y viceversa.

Figura 4.1.1. El juicio de valor como determinante del cumplimiento. La adherencia del paciente a su tratamiento está determinada por un conjunto de factores que determinan el balance final que éste realiza entre la necesidad de la terapéutica en cuestión y su preocupación.

naza, los beneficios asociados con la toma de decisiones, las dificultades inherentes a esa decisión, las creencias sobre los resultados esperados y su valor y las creencias acerca de las opiniones de los demás (figura 4.1.1)3. - 125 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Si centramos el tema en los glucocorticoides inhalados, conviene recordar varias consideraciones adicionales. Primero: un buen número de asmáticos desconoce cuál es la razón de su empleo, que tales fármacos carecen de acción broncodilatadora y que son necesarios incluso durante los periodos asintomáticos12. Segundo: estas sustancias continúan siendo una fuente constante de temores e inquietudes para el paciente al pensar que su empleo prolongado supone: la posibilidad de desarrollar efectos secundarios (ganancia de peso, desarrollo muscular excesivo, susceptibilidad a las fracturas o infección…) y/o la reducción de la eficacia antiasmática13,14. Tercero: además de la personalidad del paciente y de sus creencias individuales acerca de la salud y la enfermedad, la existencia de morbilidad psiquiátrica (un hecho nada despreciable entre la población asmática) desempeña un papel capital en la falta de adhesión; en el individuo con depresión, la probabilidad de incumplimiento resulta hasta tres veces mayor y los motivos de esa asociación son varios e incluyen la pobre motivación, el pesimismo sobre la efectividad, el daño intencional o la coexistencia de déficit atencionales y de memoria15,16. Cuarto: en el asma, la existencia de una menor percepción de disnea frente a estímulos broncoconstrictores agudos se acompaña de peores tasas de cumplimento para con los glucocorticoides inhalados, sin que los factores sociodemográficos o el estado emocional (ansiedad y/o depresión) modifiquen dicha asociación17. Quinto: aun cuando se ha llegado a postular que la tasa de adherencia mejora si se administran junto a un simpáticomimético β2 de acción prolongada, los datos últimos parecen contradecir dicha afirmación18. Por lo que hace referencia a los procedimientos para identificar la falta de cumplimiento, hay que decir que ninguna de las alternativas descritas hasta ahora puede ser categorizada como ideal (tabla 4.1.2). Las más seguras (por ejemplo determinación de niveles séricos) resultan costosas o insensibles para detectar fármacos

Tabla 4.1.2 Métodos empleados para evaluar el grado de adherencia Método

Ventajas

Inconvenientes

Impresión clínica Autoinforme Cuestionarios Diario del paciente Recuento de medicación

Rápido, bajo coste Fácil de usar, rápido Fácil de usar, rápido Fácil de usar, rápido Objetivo, simple y bajo coste

Inseguro Inseguro Inseguro Inseguro No descarta el fenómeno de dumping

Dispositivos electrónicos

Seguro y objetivo

Puede identificar el dumping, pero no si el paciente recibe realmente la dosis

Niveles séricos

Objetivo y seguro

Invasivo, costoso, insensible para agentes inhalados; disponibilidad limitada

Dumping: vaciado deliberado del medicamento antes de acudir a la consulta médica.

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CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

administrados por vía inhalatoria8,13. Por ello, y a pesar de sus limitaciones, continúa siendo una opción razonablemente válida el diálogo con el enfermo en un ambiente de confianza, a fin de que éste pueda sincerarse y expresar sus dudas, realidades y circunstancias personales13.

4.1.4 ESTRATEGIAS PARA MEJORAR LA ADHERENCIA TERAPÉUTICA No hay medidas estándar ni soluciones únicas para solventar el problema del incumplimiento pero, con independencia de factores adicionales (por ejemplo la existencia de trastornos psicológicos), lo que sí está bien demostrado es que la ausencia de información consistente y comprehensiva (o, en el caso de los glucocorticoides inhalados, la utilización de dispositivos de manejo complejo) favorece el abandono total o parcial8,13. Hablar, informar y argumentar con nuestros pacientes acerca de su enfermedad y el tratamiento necesario es, sin duda, el punto de partida, aunque el proceso completo resulta algo más complicado13,14. La tabla 4.1.3 resume las estrategias propuestas para mejorar la adherencia terapéutica en general y la de los glucocorticoides inhalados en particular: educar, comunicar, negociar, eliminar barreras e individualizar el tratamiento con el objetivo de que su toma resulte lo mas cómoda posible.

Tabla 4.1.3 Estrategias para mejorar la adherencia* Educar

Proporcionar información suficiente sobre la enfermedad en cuestión y los objetivos del tratamiento. Si se van a utilizar glucocorticoides, combatir la corticofobia y destacar la necesidad de su toma regular aun en etapas asintomáticas; explicar el porqué de la maniobra de inhalación requerida y la importancia de una técnica correcta. Todos los miembros del equipo terapéutico deben estar implicados en la tarea educativa y con mensajes nunca contradictorios

Comunicar

Comentar en detalle el tratamiento. Escuchar al paciente. Dar instrucciones escritas y proporcionar material recordatorio sobre las maniobras de inhalación necesarias. Trabajar la confianza

Negociar

Establecer los objetivos del tratamiento junto con el paciente. Elegir el dispositivo que mejor se adapte al paciente. Ajustar y simplificar el régimen de dosis a las características del paciente

Eliminar barreras

Facilitar el contacto del paciente con el personal sanitario. Incrementar la frecuencia y facilidad de citas y controles periódicos Considerar preferencias. Identificar a los pacientes difíciles. Diseñar estrategias educativas individualizadas. Implicar a familiares. Remitir a los pacientes con trastornos mentales para ayuda psicológica/psiquiátrica. Repasar y comprobar la técnica inhalatoria en las visitas posteriores

*Con especial atención a la medicación inhalada.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

La tarea educativa debería comenzar siempre por indagar y conocer las actitudes del paciente (o de los padres, si se trata de niños) ante la salud y la enfermedad y sus opiniones acerca de los medicamentos, porque conocer el perfil del individuo que no cumple de manera adecuada con el tratamiento y aproximarnos a sus creencias, temores y posicionamientos es, a priori, un modo racional de perfilar iniciativas formativas coherentes con la realidad del enfermo concreto y facilitadoras de su adherencia terapéutica19,20. La medición de tales aspectos en el tema que nos ocupa (la falta de cumplimento con los glucocorticoides inhalados) se puede llevar a cabo aplicando dos herramientas: el Health Beliefs Questionnaire (Cuestionario de Creencias sobre la Salud)21 y el Beliefs abouts Medicines Questionnaire (Cuestionario de Creencias sobre los Medicamentos)22. Las versiones en español han sido ya validadas23.

4.1.4 INDIVIDUALIZAR EL TRATAMIENTO: CONSIDERAR LAS PREFERENCIAS DEL PACIENTE La valoración de la satisfacción que el paciente siente por los cuidados sanitarios recibidos es un área de conocimiento que progresivamente se ha ido incorporando a los análisis de los resultados de salud24. La satisfacción con el tratamiento puede definirse como “la evaluación del proceso de la toma de tratamiento y los resultados asociados” o bien como “la actitud del individuo frente a las diferentes dimensiones que componen el tratamiento relacionando expectativas con realidades” (figura 4.1.2)24,25. Su cuantificación, sobre todo en patologías crónicas, resulta de gran interés cuando una terapéutica ofrece ventajas y desventajas respecto a otra en términos de eficacia, cuando los tratamientos son de eficacia similar pero se administran de modo distinto o cuando presentan un perfil de tolerabilidad desigual. Conocer las preferencias del enfermo debe favorecer al final su adherencia terapéutica24,25. Con este de marco de referencia, y considerando además que los dispositivos actuales para administrar esteroides inhalados ofrecen resultados clínicos superponibles26, la guía de la British Thoracic Society para el manejo del asma aconseja que la prescripción de los mismos se lleve a cabo teniendo en cuenta el juicio del paciente sobre sus cualidades, virtudes e inconvenientes27. La bibliografía sobre las preferencias de los enfermos por los diferentes aparatos de inhalación resulta todavía escasa y los pocos instrumentos propuestos para su evaluación normativa han sido desarrollados bajo contextos culturales distintos al nuestro28. Hasta hace poco el único existente en castellano era la versión traducida del Satisfaction with Inhaled Asthma Treatment Questionnaire (26 ítems agrupados en cuatro dominios), con una dimensionalidad similar a la ofrecida por el formato original, consistencia interna aceptable y buena estabilidad test-retest29. En fecha reciente se ha elaborado un nuevo inventario en español, el FSI-10 (Evaluación de la Satisfacción con el Inhalador), dirigido también a conocer la facilidad de uso y satisfacción de los pacientes por los distintos sistemas de inhalación, con independencia de las moléculas activas incluidas en ellos30. El FSI-10 es un instrumento autoaplicado de diez preguntas (cinco opciones de - 128 -

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

Figura 4.1.2. Variables que influyen en la satisfacción del paciente con su medicación (dispositivos de inhalación o cualquier otra modalidad terapéutica). Las más importantes son las que se asocian con la mejoría clínica atribuida al tratamiento en cuestión y con las expectativas del paciente. Las preferencias del paciente pueden influir directamente en las expectativas y en la satisfacción. La satisfacción también está modulada por aspectos tan diversos como el grado de comunicación con el médico, la historia previa de enfermedades y tratamientos o la aparición de efectos colaterales no deseados. Modificada de: Shikiar R, Rentz AM. Satisfaction with medication: an overview of conceptual, methodological, and regulatory issues. Value in Health, 2004; 2: 204-15.

respuesta en la escala Lickert de 5 pasos) incluyendo ítems sobre comodidad, dificultad, transportabilidad y utilización del inhalador. Las pruebas de validación del FSI-10 confirman que el cuestionario es comprensible, fácil de manejar y presenta propiedades métricas bastante satisfactorias. Dada su unidimensionalidad, la medición del FSI-10 ofrece una puntuación resumen de los diferentes aspectos que a priori el paciente juzga para expresar el nivel de satisfacción por un dispositivo concreto. Queda por aclarar aún su sensibilidad al cambio y cuál es la puntuación que expresa la mínima diferencia clínicamente importante. Que nosotros sepamos, el único instrumento sobre satisfacción y preferencia por inhaladores en el que ya están definidos ambos parámetros es el Patient Satisfaction and Preference Questionnaire, no traducido al español31.

RECOMENDACIONES º El incumplimiento terapéutico en el asma es un hecho muy frecuente.

º El incumplimiento terapéutico es una de los factores determinantes de la enfermedad asmática.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

º Las creeencias del paciente sobre la salud y la enfermedad son un determinante que influye de manera sustancial en su adherencia terapéutica.

º Considerar las preferencias del paciente facilta el cumplimiento terapéutico para con los inhaladores.

º La educación en el asma constituye una parte importante de su estrategia terapéutica.

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CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

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4.2 DESTREZA DE PACIENTES Y PROFESIONALES EN EL USO DE INHALADORES Miguel Perpiñá Tordera Servicio de Neumología Hospital Universitario La Fe. Valencia

4.2.1. INTRODUCCIÓN Aunque la vía inhalada ha sido utilizada desde fecha inmemorial para administrar preparados medicinales al tracto respiratorio, la presentación en 1956 del inhalador dosificado de cartucho presurizado (o pMDI, por pressured metered dose inhaler) significa un punto de inflexión en la historia de esta modalidad terapéutica1. Dicha alternativa ha revolucionado el tratamiento del asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) al posibilitar que glucocorticoides y simpaticomiméticos β2, y en dosis muy pequeñas, alcancen el lugar de la vía aérea donde deben realizar su acción, aumentando su eficacia y con unos efectos indeseables mínimos2. El éxito del pMDI hizo viable el desarrollo ulterior de innovaciones sustanciales, la aparición de los generadores de aerosol de polvo seco (o DPI, por dry powder inhaler)1 y aún más: la generalización de la inhaloterapia, cuyo ámbito de aplicación hoy abarca ya a otros procesos, pulmonares y no pulmonares, vehiculizando sustancias de naturaleza muy diversa1,3,4. Sin embargo, el empleo de los dispositivos de inhalación en la vida real dista mucho de ser óptimo, no sólo por la cuestión del incumplimiento, sino además por las dificultades que entraña el uso correcto de los dispensadores para que éstos propaguen partículas del fármaco con tamaño, densidad, morfología y carga eléctrica apropiados5. Tal es así que la literatura especializada está repleta de llamadas de atención al respecto y numerosas publicaciones y normativas nos siguen recordando los pasos y maniobras que hay que realizar con cada uno de los modelos existentes6-9. El motivo de esa insistencia es obvio: los estudios observacionales confirman que, como era esperable, una técnica de administración inadecuada reduce drásticamente el depósito pulmonar del fármaco y ocasiona respuestas al tratamiento inferiores10,11. En ese sentido, Giraud y Roche12 demostraron que cuanto mayor es el número de errores cometido, peor es el control de la enfermedad asmática (figura 4.2.1). La conclusión final de todo ello también parece lógica: reducir/suprimir dichos errores debe mejorar la clínica y evolución del asma sin necesidad de aumentar las dosis o introducir nuevos medicamentos13.

4.2.2. USO INCORRECTO DE LOS INHALADORES: MAGNITUD DEL PROBLEMA Desde nuestro punto de vista, para cuantificar hasta qué punto el uso incorrecto de los inhaladores está presente en la clínica diaria, la fuente de indagación más exhaus- 132 -

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

tiva se encuentra en sendas revisiones realizadas por el Aerosol Drug Management Improvement Team (ADMIT). En la primera de ellas el grupo ADMIT tomó como punto de partida trabajos procedentes de seis países europeos, incluyendo España, que analizaban la calidad de la técnica de inhalación aplicada con diversos modelos de pMDI o DPI. De esa manera pudo recogerse información sobre más de 10.000 pacientes, con un rango de edades amplio, diagnosticados de asma o EPOC. La revisión reunió asimismo los datos existentes acerca del conocimiento práctico que, sobre el tema, poseen los profesionales sanitarios (médicos, enfermeras y personal de farmacia)14. En la segunda, ADMIT sólo se preocupó por el empleo de los DPI considerando publicaciones recogidas por MEDLINE (1960-2005) y EMBASE (1966-2005). La muestra final (más de 16.000 pacientes) incluyó pacientes con EPOC y asmáticos adultos y en edad pediátrica15. Los resultados son bastante desalentadores. Para los pMDI, algunos estudios llegan a señalar que su empleo resulta defectuoso en más del 70% de los enfermos y los errores, por orden de incidencia, incluyen aspectos como: mala coordinación entre pulsación del dispositivo e inspiración; periodos de apnea tras la maniobra demasiados cortos; flujo inspiratorio excesivo; no agitar bien el cartucho antes de usarlo; interrumpir la inhalación por “el efecto frío del freón”; presionar el cartucho varias veces durante una única maniobra respiratoria; espirar durante el disparo o no colocar el inhalador en posición vertical14. En cuanto a los DPI, los desaciertos se detectan en el 4-94% de

Figura 4.2.1. Distribución de frecuencias del número de errores u omisiones en la técnica de inhalación detectadas en una serie de asmáticos y grado de control de la enfermedad evaluado mediante un sistema de puntuación (el Asthma Instability Score, o AIS) que recoge sintomatología nocturna y diurna, necesidad de medicación de rescate y exacerbaciones graves. Puntuaciones elevadas en el AIS indican mayor inestabilidad del asma. Correlación entre el número de errores y AIS: r = 0,3, p < 0,0001. Modificada de: Giraud V, Roche N. Misuse of corticosteroid metered-dose inhaler is associated with decreased asthma stability. Eur Respir J. 2002; 19: 246-51.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

los pacientes, según el tipo de dispositivo. Las equivocaciones registradas más repetidas son: a) exhalar en el dispositivo una vez cargada la dosis (12-77%); b) no realizar la apnea tras completar la inhalación (0-48%); c) no cargar bien la dosis (1-46%); d) iniciar la inspiración sin la brusquedad y aceleración necesarias para conseguir el desagregado (2-43%); y e) no colocar bien la pieza bucal entre los labios (0-35%)15. Con todo, lo realmente preocupante es que la calidad de la técnica dista mucho de ser aceptable también entre el personal sanitario14,15. A título ilustrativo, en el estudio español de Plaza y Sanchis llevado a cabo con 12 grandes hospitales del país, sólo el 15% de las enfermeras y el 28% de los médicos demostraron poseer una idea precisa y ajustada de la técnica inhalatoria a la hora de utilizar los pMDI. Entre los facultativos, los mejores resultados se detectaron en neumólogos y alergólogos. La ausencia de apnea postinspiración y la falta de coordinación entre inspiración y disparo del pMDI fueron los dos desaciertos más comunes16. Evidentemente, no todos los fallos tienen la misma importancia. Por ejemplo, el factor decisivo en los DPI es la generación de un flujo inspiratorio suficiente para que pueda liberarse la dosis, desagregarse el polvo y producir así partículas de tamaño óptimo17,18. Esta dependencia resulta muy notoria con los dispositivos tipo Turbuhaler®. En ellos, si el paciente hace una inspiración máxima al comienzo de la maniobra inspiratoria, las partículas emitidas tienen un diámetro de 1-6 µ y, consecuentemente, son depositadas en el pulmón15. Sin embargo, cuando la inspiración se realiza al principio de forma lenta y el flujo va aumentando a largo de la inspiración, el tamaño de las partículas superará con creces lo estimado como aceptable y quedarán retenidas en boca y orofaringe15. Este inconveniente no aparece con otros dispositivos (por ejemplo Novolizer®) cuyo diseño únicamente permite liberar el polvo una vez alcanzado determinado flujo (35 l/min)15,19. Todo lo contrario ocurre en los pMDI; aquí es capital la buena coordinación pulsación-inspiración y que el paciente inspire lenta y profundamente (en torno a los 20 l/min) y durante un tiempo determinado (5 s). La coordinación mejora intercalando cámaras espaciadoras y el “efecto frío” desaparece al utilizar dispositivos que no utilicen de propelente clorofluorocarbonos20.

4.2.3. DETERMINANTES DEL USO INCORRECTO DE LOS INHALADORES La toma de la medicación por vía inhalatoria no es fácil y exige ejecutar una secuencia de pasos cuya realización puede plantear dificultades a determinados pacientes18. En población pediátrica, el grado de adecuación de la técnica depende de la edad14,21,22, mientras que en los ancianos guarda relación con el nivel de las funciones cognitivas14,23,24. A ello hay que añadir todas aquellas limitaciones físicas del individuo que entorpecen la propia manipulación de los dispositivos (lesiones en manos, defectos bucales…)18. Pero dejando aparte estos determinantes lógicos, el responsable principal del uso incorrecto de los inhaladores es la carencia de información y formación al respecto25. Con demasiada frecuencia nuestros pacientes salen de la consulta con la prescripción a secas, sin que nadie se haya molestado - 134 -

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

en explicar coherentemente cómo hay que utilizar ese “artilugio” o con unas explicaciones breves, incompletas o inexactas. La excusa de falta tiempo ante unas agendas de trabajo sobrecargadas sirve para indicar que el entorno no es favorable, pero nunca justificará que nuestros enfermos desconozcan la forma de tomar su medicación, sobre todo porque está demostrado, más allá de cualquier duda, que educar al enfermo aquí funciona26,27. Dicho con otras palabras: enseñar el manejo de los inhaladores no es una opción, es una obligación, y también lo es el conseguir que el personal sanitario que atiende al paciente respiratorio crónico esté preparado para dicha tarea y supere una serie de prejuicios (mitos) que entorpecen la utilización normalizada de esta modalidad terapéutica (tabla 4.2.1)18.

Tabla 4.2.1 Mitos frecuentes acerca de la terapéutica inhalatoria entre los médicos Mito 1:

Los inhaladores son tan simples que no necesitan instrucción alguna

Mito 2:

Los DPI son más fáciles de usar que los pMDI

Mito 3:

Los nebulizadores son más efectivos que los inhaladores

Mito 4:

Los nebulizadores son más fáciles de usar que los inhaladores

Mito 5:

Si yo no enseño al paciente cómo usar los inhaladores, alguien lo hará

Mito 6:

Conozco y sigo, sin duda alguna, las indicaciones de las normativas sobre el uso de inhaladores

Mito 7:

Una vez he recetado los medicamentos inhalados, mis pacientes los toman seguro

Mito 8:

Yo instruyo correctamente a los pacientes sobre los inhaladores, pero ellos no los usan bien

Modificada de: Fink JB, Rubin BK. Problems with inhaler use: a call for improved clinician and patient education. Respir Care. 2005; 50: 1360-74.

4.2.4. REQUISITOS QUE HAY QUE TENER EN CUENTA PARA LA SELECCIÓN DEL INHALADOR La elección del inhalador se debe realizar teniendo en mente las necesidades del paciente, sus habilidades y sus limitaciones y atendiendo en lo posible, además, las preferencias que éste exprese por los diferentes dispositivos disponibles18,28. Lo primero que hay que considerar es si el enfermo mantiene la capacidad de generar un flujo inspiratorio suficiente. En caso afirmativo, el dispositivo a elegir será un DPI o, alternativamente, un pMDI con autodisparo (en ellos la válvula dosificadora se activa con la inspiración del paciente, minimizando los problemas derivados de la coordinación pulsación-inspiración) y formulado con hidrofluoroalcanos (HFA-pMDI)2. Si la respuesta es negativa nos decantaremos por un HFA-pMDI, con cámara espaciadora provista de válvula, o por un nebulizador (figura 4.2.2)2. Cuando no podamos utilizar un mismo tipo de inhalador para administrar diversos fármacos lo mejor es combinar DPI y no usar un - 135 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Figura 4.2.2. Consideraciones que deben tenerse en cuenta a la hora de seleccionar un sistema de inhalación para un paciente concreto (véase texto). Basada en: Virchow JC, Crompton GK, Dal Negro R, Pedersen S. Magnan A, Seidenber J, et al. Importance of inhaler devices in the management of airway disease. Respir Med. 2008; 102: 10-9.

MDI y un DPI2,28. Siempre que se pueda recurriremos a dispositivos provistos de contador de dosis activado sólo con la inhalación correcta y con aviso de proximidad del final2.

4.2.5. LA IMPORTANCIA DE LA EDUCACIÓN Como ya hemos indicado líneas arriba, cualquier solución a los problemas que venimos comentando pasa indiscutiblemente por la puesta en práctica de estrategias educativas dirigidas a enseñar a los pacientes cómo deben emplear su inhalador25 y, al igual que sucede con el incumplimiento, todo el personal sanitario debe participar de esa labor. La tarea es un proceso continuo (entre otras razones porque los efectos - 136 -

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

de la educación disminuyen con el paso del tiempo) y tiene que contemplar los puntos que a continuación se exponen14,18,29: • Evitar, mientras sea factible, que el paciente tenga que manejar varios tipos de inhaladores. • Dedicar el tiempo necesario para instruir al paciente en el uso del dispositivo; la instrucción se hará extensible a familiares/acompañantes si fuera de menester. • Realizar la demostración del manejo comentando el porqué de los diferentes pasos. • Solicitar al paciente que repita el procedimiento e identificar los errores o dificultades para la ejecución de las maniobras requeridas. • Corregir los errores detectados y asegurarse de que el paciente, al final, utiliza adecuadamente el tipo de inhalador escogido. • Aportar material informativo de recuerdo. • Testar en las visitas de control posteriores cómo se está empleando el inhalador. • Si se detectan errores, explicar de nuevo los fallos y corregirlos. • Preguntar siempre hasta qué punto el dispositivo prescrito resulta confortable y satisfactorio y, si la respuesta es negativa, valorar su cambio por otro inhalador hasta encontrar el más adecuado. • No olvidar nunca informar sobre cuáles son las condiciones óptimas de conservación y almacenamiento del inhalador.

4.2.6. CONCLUSIONES Es poco probable que en los próximos años asistamos a la comercialización de nuevos fármacos capaces de mejorar el control del asma o la EPOC. La única alternativa para nuestros enfermos es conseguir que los medicamentos actuales (glucocorticoides y agonistas adrenérgicos β2) eficaces, aun con limitaciones en los ensayos clínicos, sean efectivos en la vida real. Conseguir ese propósito exige que su administración por vía inhalada les haga alcanzar el territorio pulmonar en cantidad suficiente. Eso sólo será posible si conseguimos que su administración sea correcta. Conocer bien cómo funcionan los dispositivos y enseñar el manejo de los mismos corresponde al personal sanitario. Así estaremos haciendo buena Medicina.

RECOMENDACIONES º Los errores en el manejo de los dispositivos de inhalación son frecuentes entre los pacientes y el personal sanitario. º Una mala utilización de la medicación inhalada conduce a un peor control de la enfermedad asmática.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

º Cuando los dispositivos de inhalación son usados correctamente, no hay diferencias entre ellos en términos de resultados clínicos.

º La instrucción a los pacientes y la educación continuada son la mejor solución para evitar y corregir los errores en el manejo de los dispositivos de inhalación.

BIBLIOGRAFÍA 1. Anderson PJ. History of aerosol therapy: liquid nebulization to MDIs to DPIs. Respir Care. 2005; 50: 1139-49. 2. Virchow JC, Crompton GK, Dal Negro R, Pedersen S, Magnan A, Seidenber J, et al. Importance of inhaler devices in the management of airway disease. Respir Med. 2008; 102: 10-19. 3. Laube BL. Expanding role of aerosols in systemic drug delivery, gene therapy, and vaccination. Respir Care. 2005; 50: 1161-74. 4. Patton JS, Byron PR. Inhaling medicines: delivering drugs to the body through the lungs. Nat Rev Drug Discov. 2007; 6: 67-74. 5. Haughney J, Price D, Kaplan A, Chrystyn H, Horne R, May N, et al. Achieving asthma control in practice: understanding the reasons for poor control. Respir Med. 2008; 102: 81-1693. 6. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Pannel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Summary report 2007. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120(supl. 5): S94-S138. 7. Global Initiative for Asthma (GINA), Global strategy for asthma management and prevention. 2007. Disponible en: http://www.ginasthma.org. 8. British Thoracic Society Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British guideline on the management of asthma, Thorax. 2008; 63 (supl. 4): iv1-iv121. 9. Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA) 2009. Arch Bronconeumol. 2009; 45 (supl. 7): 1-35. 10. Lindgren S, Bake B, Larsson S. Clinical consecuences of inadecuate inhalation technique in asthma therapy. Eur J Respir Dis. 1987; 70: 93-8. 11. Newman S, Weisz AW, Talace N, Clarke SW. Improvement of drug delivery with a breathactivated aerosol for patients with poor inhaler technique. Thorax. 1991; 46: 712-6. 12. Giraud V, Roche N. Misuse of corticosteroid metered-dose inhaler is associated with decreased asthma stability. Eur Respir J. 2002; 19: 246-51. 13. Lavorini F, Levy ML, Dekhuijzen PNR, Crompton GK. Inhaler choice and inhalation technique: key factors for asthma control. Prim Care Resp J. 2009; 18: 241-2. 14. Crompton GK, Barnes PJ, Broeders M, Corrigan C, Corbettta L, Dekhuijzen R, et al. The need to improve inhalation technique in Europe: A report from the Aerosol Drug Management Improvement Team. Respir Med. 2006; 100: 1429-94. 15. Lavorini F, Magnan A, Dubus JC, Voshaar T, Corbetta L, Broeders M, et al. Effect of incorrect use of dry powder inhalers on management of patients with asthma and COPD. Respir Med. 2008; 102: 593-604.

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CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

16. Plaza V, Sanchis J, CESEA Group. Medical personnel and patient skill in the use of metered dose inhalers: a multicentric study. Respiration. 1998; 65: 195-8. 17. Atkins PJ. Dry powder inhalers: an overview. Respir Care. 2005; 50: 1304-12. 18. Fink JB, Rubin BK. Problems with inhaler use: a call for improved clinician and patient education. Respir Care. 2005; 50: 1360-74. 19. O´Connor BJ. The ideal inhaler: design and characteristics to improve outcomes. Respir Med. 2004; suppl A: S10-S16. 20. Broeders MEAC, Sánchis J, Levy ML, Crompton GK, Dekhuijzen PNR, on behalf of the ADMIT Working Group. The ADMIT Series-Issues in inhalation therapy 2) Improving technique and clinical effectiveness. Prim Care Resp J. 2009; 18: 76-82. 21. Goodman DE, Israel E, Rossenberg M, Johnston R, Weiss ST, Drazen JM. The influence of age, diagnosis, and gender on proper use of metered dose inhalers. Am J Respir Crit Care Med. 1994; 150: 1256-61. 22. Dubus JC, Anhoj J. Inhaled steroid delivery from small-volume holding chambers depends on age, holding chamber, and interface in children. J Aerosol Med. 2004; 17: 225-30. 23. Allen SC, Ragab S. Ability to learn inhaler technique in relation to cognitive scores and test of praxis in old age. Postgrad Med J. 2002; 78: 37-9. 24. Rabell Santaca V, Pastor Ramón E, Pujol Ribó J, Solà Genovés J, Díaz Egea M, Layola Brías M, et al. Uso de medicación inhalada en pacientes de edad avanza-da y sus limitaciones según la evaluación geriátrica. Arch Bronconeumol. 2008; 44: 519-24. 25. Burgos F. Terapia inhalada sin educación, un fracaso anunciado. Arch Bronconeumol. 2002; 38: 297-9. 26. Giner J, Macián V, Hernández C y Grupo Eden. Estudio multicéntrico y prospectivo de “educación y enseñanza” del procedimiento de inhalación en pacientes respiratorios (Estudio Eden). Arch Bronconeumol. 2002; 38: 300-5. 27. Haro M, Lázaro C, Martín Barnuevo C, Andicoberry NJ, Martínez MD. Utilidad de la enseñanza de manejo del cartucho presurizado y el sistema turbuhaler en los pacientes hospitalizados. Arch Bronconeumol. 2002; 38: 306-10. 28. Chrystyn H, Price D. Not all asthma inhalers are the same: factors to consider when prescribing an inhaler. Prim Care Resp J. 2009; 18: 243-9. 29. Melani A. Inhalatory therapy training: a priority challenge for the physician. Acta Biomed. 2007; 78: 233-45.

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4.3 INHALADORES Y PROGRAMAS DE EDUCACIÓN DE ENFERMOS José María Ignacio García Unidad de Neumología y Unidad para la educación del paciente asmático Hospital Serranía de Ronda. Málaga

La mejor forma de administrar medicamentos en el paciente con patología respiratoria crónica es por vía inhalada; por esta vía de administración se consiguen efectos más rápidos y potentes, así como muy pocos efectos adversos1,2. Son muchas las razones que pueden justificar la realización de intervenciones educativas en pacientes con patología respiratoria crónica que tengan prescrita terapia inhalada. Las guías de práctica clínica indican que si el paciente toma la medicación de forma correcta, los indicadores de morbilidad y calidad de vida mejoran de una forma significativa en la mayoría de los pacientes. La educación en las patologías crónicas pretende disminuir la morbilidad, mejorar la calidad de vida y optimizar los costos. La educación para la salud es algo habitual y cotidiano en nuestra práctica clínica diaria pero, ¿conseguimos con ella los resultados anteriores? Si tenemos en cuenta que, en la mayoría de los casos, las intervenciones educativas quedan limitadas a la mera transmisión de información o a la lectura de un prospecto, es muy probable que la respuesta sea “no”. La finalidad de un proceso educativo no es informar; la educación intenta, a través de programas estructurados, mejorar la comunicación entre los pacientes y los profesionales implicados en su mantenimiento, enseñar técnicas de inhalación o de monitorización de su enfermedad, aclarar dudas, informar sobre uso y utilidad de los medicamentos..., en definitiva, hacerlas partícipes del tratamiento que van a realizar, dándoles los conocimientos e induciéndoles las habilidades y los cambios conductuales que precisen para que sean capaces de tomar la medicación correctamente y así controlar su enfermedad y mejorar los síntomas clínicos, la morbilidad y la calidad de vida a corto y largo plazo3,4. Desde el punto de vista conductual, sabemos que a los pacientes no les gusta tomar medicamentos a largo plazo, no aceptan que las enfermedades sean crónicas y no curen, prefieren los inyectables a las pastillas y éstas a la terapia inhalada. También conocemos que no toman adecuadamente la medicación inhalada porque no conocen la forma correcta de hacerla, no saben para qué sirven los medicamentos prescritos o, simplemente, por miedo a los efectos adversos que, en la mayoría de los casos, no se correlacionan con la realidad del producto que toman5,6. Otras veces la falta de cumplimiento es favorecida por los profesionales sanitarios (médicos, enfermeros, farmacéuticos, etc.) la mayoría sólo informa, no da información sobre uso y utilidad de los medicamentos que prescriben y muchos de ellos, cuando son encuestados, presentan deficiencias importantes en el manejo de los fármacos que prescriben y de los sistemas de inhalación que recomiendan7-10.

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CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

La revisión de la literatura muestra que el número de trabajos publicados que miden el impacto de la educación sobre los pacientes con patología respiratoria crónica que tienen prescrita terapia inhalada es reducido. En 1987, Heringa et al., publican la utilidad de un programa educativo estructurado para mejorar el conocimiento y la técnica inhalatoria de los pacientes que consumen beclometasona inhalada. Los pacientes que participan en este programa mejoran la técnica y, a su vez, la adherencia a la beclometasona, simplemente porque entienden el objetivo que se pretende con el uso de la medicación antiinflamatoria por vía inhalada. La mayoría dejaba la medicación porque no notaba mejoría inmediata tras su administración, creía que el esteroide inhalado se utilizaba para aliviar los síntomas agudos del asma11. En 1992, O’Bey KA et al., desarrollaron otro ensayo clínico controlado dirigido a mejorar las habilidades psicomotoras de los pacientes que tomaban metaproterenol por vía inhalada. Al inicio del estudio la mayoría de los pacientes no utilizaba correctamente el inhalador. El estudio demuestra la utilidad del programa educativo y de las instrucciones repetidas para mejorar la técnica inhalatoria y el uso del β2-agonistas por vía inhalada12. Hoy en día, existe evidencia sobre la utilidad de la educación en las enfermedades respiratorias crónicas3. Está muy claro que las maniobras educativas deben ser pactadas con el paciente y que los profesionales que las imparten tienen que estar formados y entrenados en estas metodologías con el fin de mejorar la eficacia, la eficiencia y la efectividad de los programas. También sabemos que los seminarios estructurados, impartidos a profesionales implicados en el mantenimiento de estas enfermedades (médicos, enfermeros, educadores para la salud, estudiantes, etc.), sirven para mejorar, significativamente, el nivel de conocimientos de los profesionales a corto plazo y comenzamos a disponer de evidencias que demuestran la utilidad de estos seminarios para controlar, a largo plazo, la morbilidad en los pacientes de los profesionales que participan en estas intervenciones educativas8-10. Los estudios de cumplimiento realizados en pacientes que toman terapia inhalada crónica muestran que la adherencia de los pacientes a esta terapia está siempre por debajo del 50% y que los pacientes prefieren los medicamentos rescatadores de síntomas a los controladores, que deben ser utilizados a largo plazo13,14. El cumplimiento mejora cuando se reduce el número de dosis diaria (dos mejor que tres o cuatro veces por día), con el uso de medicación en asociación, en un solo dispositivo, cuando a los pacientes se le da información adecuada sobre cómo inhalar y cuando, en las revisiones programadas, se refuerza la información. Por último, los metaanálisis publicados muestran que, si los medicamentos se toman adecuadamente, los resultados son parecidos con los diferentes dispositivos que existen en el mercado, de lo que se deduce que la elección del dispositivo debería depender únicamente del estado clínico del paciente y de las preferencias de los pacientes y/o sus cuidadores15. De estos datos se deduce que la enseñanza de la técnica inhalatoria por medio de un programa educativo estructurado que incluya todos los apartados anteriormente comentados, que entrene al paciente en el aprendizaje de la correcta técnica inhalatoria, informe y mida el conocimiento de los pacientes sobre el uso y la utilidad de los medicamentos que tiene prescrito y que programen visitas de refuerzo para man- 141 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

tener en el tiempo los logros obtenidos con la educación son medidas que debe incorporar cualquier programa educativo que pretenda mejora la salud de los pacientes que tengan prescrita medicación inhalada a largo plazo16-21. Por lo tanto, un programa educativo para estos pacientes debe tener los siguientes apartados: • Una guía de contenidos en la que se indique cuáles son las enseñanzas y habilidades que el paciente precisa conocer y manejar. • Una guía metodológica en la que se describa cómo el profesional debe educar.

4.3.1. GUÍA DE CONTENIDO 4.3.1.1. Enseñanza de técnica inhalatoria y uso de dispositivos Cada vez existen más dispositivos en el mercado. Desde el punto de vista educativo, es deseable unificar la utilización de dispositivos y que el paciente utilice el menor número de inhaladores posible15. Las asociaciones de fármacos en un solo dispositivo nos pueden ayudar por simplificar tratamiento y mejorar la adherencia16,17. El paciente elegirá, si es posible, su sistema de inhalación y utilizará, en consenso con su médico, el más adecuado para la toma de los diferentes medicamentos prescritos. Para la enseñanza de la técnica se emplearán herramientas como las descritas en la figura 4.3.1 (ejemplo de enseñanza de técnica inhalatoria con cartucho presurizados + cámara espaciadora); cada dispositivo de inhalación precisará de una hoja con diseño adecuado para cada tipo de inhalador. Estos diseños son importantes porque van a permitir a los profesionales instruir a los pacientes de la misma forma y casi con las mismas palabras; no hay que olvidar que decir lo mismo con diferentes palabras puede confundir al paciente y que lo ideal en metodología educativa es que todos instruyamos de la misma forma. Esta unificación de criterios facilitará la consecución de objetivos. Estas herramientas deben ser consensuadas en el área de trabajo con todos los profesionales implicados en la atención al paciente con terapia inhalada, nos servirán para evaluar, en el tiempo, las deficiencias que los pacientes presenten y permitirán que cualquier profesional que atienda a un paciente pueda detectarlas y corregirlas6,20,21.

4.3.1.2 Información sobre uso y utilidad de medicamentos Desde el punto de vista clínico, el paciente con patología respiratoria crónica utiliza por vía inhalada dos grupos de medicamentos: fármacos controladores, que son medicamentos que el paciente debe tomar a diario para controlar a largo plazo su enfermedad, y fármacos rescatadores de síntomas, que son aquellos que se utilizan para aliviar al paciente de los síntomas agudos que la enfermedad le produce y que se suelen utilizar en función de los síntomas del paciente. Desde el punto de vista - 142 -

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

FECHA

FECHA

El paciente destapará y agitará el inhalador antes de usarlo. Acopla el inhalador en el orificio distal de la cámara

NO

NO

Efectua una espiración lenta y profunda. Se mantiene sin respirar

NO

NO

Presiona el cartucho MDI para liberar en la cámara una inhalación del medicamento

NO

NO

Coloca la boquilla de la cámara entre los labios e inspira lenta y profundamente

NO

NO

Aguanta la respiración durante 10 segundos, sin retirar los labios de la cámara

NO

NO

Exhala lentamente el aire, y vuelve a llenar sus pulmones de aire en esta ocasión sin presionar el cartucho

NO

NO

En caso de tenerse que administrar otra dosis, repite la misma maniobra, esperando un mínimo de 30 segundos entre tomas

NO

NO

Figura 4.3.1. Enseñanza de técnica de inhalación con cartucho presurizado + cámara espaciadora de gran volumen.

práctico, es muy importante que el paciente entrenado aprenda a diferenciar entre fármaco rescatador de síntomas y fármaco controlador de la enfermedad a largo plazo1. Muchos fármacos no son tomados correctamente por los pacientes, simplemente porque no saben el fin con el que se prescriben11. El educador informará y medirá los conocimientos de los pacientes sobre el uso y la utilidad de los fármacos que su médico le haya prescrito siguiendo las instrucciones de las tablas 4.3.1 y 4.3.2.

4.3.2. GUÍA METODOLÓGICA. ¿CÓMO DEBE EDUCAR EL PROFESIONAL? Educar es un proceso que requiere una motivación y una preparación específica de los profesionales, los cuales deben poseer un conocimiento y dominio de las distintas estrategias que les facilite la implantación de los programas. El educador deberá estar entrenado y haber adquirido las competencias necesarias para enseñar, implantar el programa educativo y para inducir cambios conductuales en los pacientes que lo precisen. También debe ser un experto en el manejo de los dispositivos y debe conocer perfectamente el uso y la utilidad de los medicamentos que se prescriben. La educación intenta, a través de un programa estructurado, generar en el paciente los conocimientos, habilidades y actitudes necesarias para tomar correctamente la terapia inhalada que tiene prescrita. El paciente debe jugar un papel activo en el proceso. Se debe realizar con un modelo de entrenamiento en habilidades - 143 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Tabla 4.3.1 Información sobre uso y utilidad de medicamentos. Broncodilatadores Simpaticomiméticos de vida media corta β2-agonistas tipo salbutamol y terbutalina • Son medicamentos broncodilatadores de acción rápida, útiles para el control de los síntomas agudos de la enfermedad • No son útiles para controlar la enfermedad respiratoria crónica a largo plazo • El aumento en las necesidades diarias de este tipo de medicamento significa descompensación de su enfermedad y, consecuentemente, que el paciente deberá acudir a su médico o modificar su terapia según la recomendación terapéutica prescrita Simpaticomimético con efecto dual de vida media larga pero inicio de acción rápida tipo formoterol • Es un broncodilatador de larga vida media que inicia su efecto en muy pocos minutos, motivo por el que se puede utilizar como medicamento rescatador • Es un fármaco seguro que, a dosis alta (hasta 10-12 inhalaciones por día de la concentración de 4,5 µg), produce escasos efectos adversos • No se debe nunca sobrepasar la dosis de 12 inhalaciones de 4,5 µg en un solo día • En asma se deberán administrar, siempre, asociados a esteroides inhalados Simpaticomiméticos de vida media larga tipo salmeterol • Es un broncodilatador de larga vida media • No debe ser utilizado para calmar los síntomas agudos del asma, que deben ser tratados con salbutamol o terbutalina • No se debe incrementar la dosis de este medicamento sin la autorización de su médico • En asma, se deberán administrar, siempre, asociados a esteroides inhalados Anticolinérgicos de vida media corta tipo bromuro de ipratropio • Son medicamentos broncodilatadores de acción rápida, útiles para el control de los síntomas agudos de la enfermedad pero no son tan útiles como el salbutamol o la terbutalina • No son útiles para controlar la enfermedad pulmonar respiratoria crónica a largo plazo • El aumento en las necesidades diarias de este tipo de medicamento significa descompensación de su enfermedad y, consecuentemente, que el paciente deberá acudir a su médico o modificar su terapia según la recomendación terapéutica prescrita Anticolinérgico de vida media larga tipo tiotropio • Es un broncodilatador de larga vida media • No debe ser utilizado para calmar los síntomas agudos de la EPOC y del asma, que deben ser tratados con salbutamol o terbutalina • No se debe incrementar la dosis de este medicamento sin la autorización de su médico. Son fármacos seguros y con escasos efectos adversos

que incluye las siguientes fases: a) Instrucción (explicaciones claras y concisas, centradas en la conducta que va a ser objeto de entrenamiento); b) modelado (es la exhibición, por parte del modelo (educador), de patrones adecuados de los comportamientos que son objeto de entrenamiento en presencia del paciente que es entrenado); c) ensayo de conducta (consiste en la práctica, por parte del paciente, de los comportamientos objetivos de cambio y observados en el modelo refuerzo); d) Retro- 144 -

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

Tabla 4.3.2 Información sobre uso y utilidad de medicamentos. Antiinflamatorios y asociaciones de fármacos Antiinflamatorios Esteroides inhalados tipo beclometasona, budesónida, fluticasona y ciclesonida • Son medicamentos antiinflamatorios • Se deben utilizar siempre después de los broncodilatadores o junto a ellos si se utilizan en un solo dispositivo • No calman los síntomas agudos de su enfermedad, dado que no tienen efecto rescatador de síntomas • Deben tomarse regularmente si se quiere normalizar su enfermedad a largo plazo • Son seguros y con escasos efectos adversos Cromonas tipo nedocromilo y cromoglicato • Son medicamentos preventivos que ayudan a estabilizar el asma a largo plazo • No calman los síntomas agudos de asma • Deben tomarse a diario. En caso de descompensación de su asma, no hace falta incrementar su dosis Asociaciones de fármacos en un solo dispositivo Salmeterol + fluticasona • Es un broncodilatador de larga vida media asociado a un esteroide inhalado en un solo dispositivo, es una medicación controladora de su enfermedad a largo plazo • No debe ser utilizado para calmar los síntomas agudos del asma, que deben ser tratados con salbutamol o terbutalina • No se debe incrementar la dosis de este medicamento sin la autorización de su médico Formoterol + budesónida o formoterol + beclometasona • Es un broncodilatador de larga vida media asociado a un esteroide inhalado en un solo dispositivo; es una medicación controladora de la enfermedad a largo plazo. Por tener incorporado un broncodilatador de efecto dual -formoterol- (vida media larga e inicio de efecto rápido) se puede utilizar, en el asma, como medicación rescatadora de síntomas. • Son fármacos seguros que, a dosis alta, producen escasos efectos adversos • No se debe nunca sobrepasar la dosis de 12 inhalaciones de formoterol de 4,5 µg, en adultos, en un solo día

alimentación (consiste en proporcionar información correcta y útil al paciente acerca de la actuación que ha realizado en el ensayo, en relación con las conductas objeto de entrenamiento); e) refuerzo (consiste en proporcionar al paciente la motivación necesaria para que afronte las mejoras que haya logrado y continúe de forma eficaz los entrenamientos); f) generalización (se refiere a la manifestación de los comportamientos aprendidos en condiciones distintas a las que guiaron el entrenamiento inicial). Los objetivos fundamentales de este apartado son el mantenimiento y la generalización en la vida real del paciente de la conducta aprendida5,6. Si bien todos los programas, en su fase inicial, tienen diseños parecidos, una vez diseñados e implantados precisan ser evaluados y medidos sus resultados. En caso de que, en cualquiera de sus diferentes fases de implantación no se consiga el objetivo esta- 145 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

blecido, el programa se modificará, de forma individualizada y consensuada con el paciente, hasta conseguir el objetivo marcado, que debe ser que el paciente inhale correctamente y conozca el uso y la utilidad de los medicamentos que tiene prescritos para el control de su enfermedad4. La información de los programas educativos se pierde con el paso del tiempo por lo que, en revisiones posteriores, los programas serán evaluados y reforzados para mantener sus resultados21.

RECOMENDACIONES º Los pacientes que inhalan y toman la medicación regularmente controlan, en la mayoría de los casos, su enfermedad.

º Los programas educativos ayudan a los pacientes a adquirir los conocimientos, habilidades y actitudes necesarias para tomar correctamente la terapia inhalada.

º Los programas educativos deben ser pactados con los pacientes. Los profesionales deben permitir a los pacientes elegir el sistema de inhalación. Los pacientes deben ser instruidos en el sistema de inhalación que elijan y deben recibir información sobre el uso y la utilidad de los medicamentos que consumen. º Los profesionales que educan deben tener las habilidades y competencias necesarias para poder implantar los programas educativos.

º Los resultados del programa deben ser medidos y evaluados. Los programas deben ser reforzados para que los logros obtenidos se mantengan en el tiempo.

BIBLIOGRAFÍA 1. Global Initiative for asthma (GINA). Global Strategy for asthma management and prevention: NHLBI/WHO workshop report. Bethesda: National Institutes of health, National Heart, Lung and blood institute. Updated 2008 (www.ginasthma.com). 2. GEMA 2009. Guía española para el manejo del Asma. (www.gemasma.com). 3. Gibson PG, Coughlan J, Wilson AJ, Abramson M, Bauman A, Hensley MJ, et al. Self-management education and regular practitioner review for adults with asthma (Cochcrane Review). En: The Cochcrane Database of Systematic Reviews. En: the Cochrane Library 2002. Oxford. Update software. 2003.

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CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

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4.4 TÉCNICAS DE INHALACIÓN RECOMENDADAS Y MANTENIMIENTO: CARTUCHOS PRESURIZADOS Y CÁMARAS DE INHALACIÓN Juan Miguel Sánchez Nieto Servicio de Neumología. Hospital Morales Meseguer. Murcia

La mayoría de los estudios sobre la técnica de inhalación (TInh) han sido realizados en pacientes con asma y son menos conocidos en EPOC; sin embargo, los aspectos fundamentales son aplicables a ambos grupos. De acuerdo con los metaanálisis, siempre y cuando los pacientes tengan la TInh correcta, los diferentes dispositivos de inhalación conducen a resultados similares. Actualmente la elección de un dispositivo de inhalación en las enfermedades de las vías aéreas es tan crítica como la elección del fármaco necesario. Numerosos estudios han mostrado la dificultad de conseguir la coordinación adecuada entre inspiración y activación del inhalador1,2. En diferentes ámbitos asistenciales, el porcentaje de pacientes que realiza correctamente la TInh oscila del 11% al 20%3,4 y desciende hasta el 8% cuando se valoran específicamente las características de la “maniobra inspiratoria”1. Idealmente la activación del cartucho presurizado debería realizarse al inicio de la inspiración, sin embargo, ahora sabemos que la coordinación en la fracción de segundo entre liberación de dosis e inhalación es menos crítica si la inhalación es lenta (30 l/min)4-6. La exhalación o espiración del aire hasta el volumen residual debería preceder a la inhalación hasta alcanzar la capacidad vital inspiratoria7, siendo necesaria para todos los dispositivos: cartuchos presurizados (pressured metered dose inhalers o pMDI) e inhaladores en polvo seco (dry powder inhalers o DPI). Desde este volumen, que es normalmente de 2,5 litros, si la maniobra de inhalación lleva 5 segundos, el flujo inspiratorio alcanzado será de unos 30 l/min. El error más común cometido por los pacientes que utilizan pMDI es realizar la inhalación demasiado rápida8. En un estudio llevado a cabo en asmáticos que utilizaban pMDI, aquellos que inhalaron lentamente (30 l/min) y aguantaron la respiración durante 10 segundos mostraron el mayor depósito pulmonar, incluyendo la región traqueonbronquial y alveolar. El depósito pulmonar no se afectó cuando la activación de la dosis fue retrasada hasta que la inhalación se inició4. Por tanto, cuando realizamos una inhalación no es esencial coordinar la liberación de la dosis del pMDI con el inicio de la inhalación siempre y cuando la inhalación sea lenta, y especialmente si ésta se inicia antes de la emisión de la dosis6. Incluso aguantar la respiración y facilitar la sedimentación al final de la inhalación es menos crítico si la inhalación ha sido lenta4. Por otra parte, las partículas grandes tienden a depositarse en la región orofaríngea con las inhalaciones rápidas, mientras que las partículas - 148 -

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

pequeñas (1,5 micras) muestran pocas diferencias en el depósito pulmonar u orofaríngeo si la inhalación ha sido rápida o lenta9. Recientemente se ha sugerido que el entrenamiento de pacientes con dispositivos como el 2 Tone Trainer® (Canday Medical UK) puede mejorar la técnica inhalatoria con los pMDI, ayudando a que se realice una inhalación más lenta8. En la tabla 4.4.1 se muestra el porcentaje de errores más habituales y las repercusiones clínicas de los mismos en la técnica de inhalación con pMDI.

Tabla 4.4.1 Técnica de inhalación (TInh) con pMDI convencionales: porcentaje de errores en la vida real comparado con el procedimiento recomendado y consecuencias clínicas Fase recomendada de la TInh

Porcentaje de “incumplimiento” con la TInh recomendada

Consecuencias clínicas del incumplimiento

Quitar la tapa de la pieza bucal

+

X

Agitar el inhalador antes de usarlo

++

-

Vaciar o casi vaciar los pulmones antes de activar el pMDI

+++

-

Colocar la pieza bucal en la boca, cerrando los labios alrededor y evitando la obstrucción de la lengua o colocando la pieza bucal aproximadamente a 3-4 cm frente a la boca y matenerla abierta

+

de - a X

Colocar el pMDI con la parte más larga apuntando hacia arriba durante la administración

++

-

Pulsar el pMDI solamente una vez con una sola inhalación

++

-

Activar el pMDI durante la primera mitad de la inhalación

+++

de -- a X

Inhalar lentamente mientras se activa el pMDI

+++

--

Continuar llenando los pulmones completamente sin parar tras liberar la dosis

+++

--

Aguantar la respiración al menos 8 a 10 segundos o tanto como sea posible cuando se complete la inhalación

+++

--

Si el pMDI no ha sido utilizado en los 3 o 4 días previos, es aconsejable disparar uno o dos puffs sin inhalarlo. + = incumplimiento comunicado sólo ocasionalmente. ++ = incumplimiento comunicado con bastante frecuencia (hasta un 20-25% del total). +++ = incumplimiento comunicado frecuentemente (hasta y más del 50% del total). - = consecuencia clínica de la variación o uso indebido LEVE. - - = consecuencia clínica de la variación o uso indebido MODERADA. X = ERROR CRÍTICO, tanto como para reducir totalmente el depósito pulmonar. Tomado de: Melani AS. Inhalatory therapy training: a priority challenge for the physican. Acta Biomed. 2007; 78: 233-45.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Existen variantes de pMDI activados por la inspiración que eliminan la necesidad de coordinar inspiración/activación del sistema. Autohaler10 y Easy-Breath11 disparan automáticamente el aerosol al iniciar la inspiración, lo que los hace especialmente adecuados en pacientes que presentan dificultades de coordinación. La dispensación de la dosis va acompañada de un “click”, lo que proporciona un feed-back auditivo al paciente. Requieren un flujo inspiratorio relativamente elevado, de aproximadamente 30 l/min, para activar el sistema12 y exite un escaso número de fármacos disponibles con estos dispositivos. El esfuerzo realizado recientemente en la sustitución de los propelentes empleados en los pMDI con la introducción de los hidrofluoroalcanos (HFA) y la generación de partículas extrafinas, ha aportado mejoras en el depósito pulmonar del fármaco que ahora es menos “técnica-dependiente”13,14. Por un lado, estos pMDI requieren menos necesidad de coordinación. El depósito pulmonar, si la activación del pMDI se realiza 0,5 segundos antes o 1,5 segundos después del inicio de la inhalación, es del 37% y 50% respectivamente, comparado con el 60% alcanzado con una buena coordinación15. Por otro lado, la influencia de la rapidez del flujo inspiratorio del paciente también se minimiza y se consigue obtener similar depósito pulmonar cuando el paciente inhala rápida o lentamente9. Finalmente, los pMDI que emiten partículas extrafinas impactan en mucha menor cantidad en la orofaringe13. Próximamente se comercializará en nuestro país un pequeño inhalador multidosis, Respimat® Soft MistTM, una solución acuosa libre de propelentes que libera una niebla de aerosol a baja velocidad y disminuye el depósito orofaríngeo, con un tiempo de generación del spray (1 segundo) sensiblemente superior a los “pMDI convencionales”. Esta combinación de factores redundará probablemente en un menor esfuerzo de coordinación por los pacientes16. La combinación salmeterol/fluticasona dispone ahora de un contador de dosis en la parte posterior de la carcasa del dispositivo que señala las dosis restantes de aerosol17. Esto representa una ventaja respecto a los pMDI convencionales, que no aportan esta información y en los que la única opción práctica es “llevar la cuenta” de las dosis dispensadas18. El uso de pMDI convencionales suele ir asociado con el impacto y depósito orofaríngeo del fármaco5. No son fáciles de usar y la coordinación entre inspiración y actuación del inhalador no es alcanzada siempre, sobre todo, por niños y ancianos19. Los pacientes con problemas cognitivos son incapaces de aprender y retener correctamente la técnica de inhalación con los pMDI20. Estos problemas han conducido a la utilización de tubos espaciadores o cámaras de inhalación (CInh). Las CInh actúan como un reservorio dentro del cual el paciente activa el pMDI realizando a continuación la inspiración, sin tener que coordinar ambas maniobras. Al enlentecer la velocidad del aerosol, disminuyen el tamaño de las partículas21. Los resultados sobre la cantidad de fármaco que alcanza la periferia del pulmón frente a los pMDI solos son controvertidos y diferentes factores pueden condicionarla, como el tipo de cámara, la TInh, la formulación del aerosol y la carga electrostática que presenta la CInh21. Se han propuesto diferentes técnicas, desde la inspiración lenta y continua seguida por una apnea, hasta varias respiraciones seguidas a volumen tidal22 (tabla 4.4.2). - 150 -

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

Tabla 4.4.2 Técnica de inhalación con cámaras o espaciadores (CInh) y cartuchos a presión (pMDI) Fase recomendada de la TInh

Explicación y referencias

Retirar las tapas de pMDI y CInh

Para fármacos inhalados en suspensión agitar el pMDI antes de cada uso para asegurar la homogeneidad de la dosisa Los nuevos dispositivos pMDI extrafinos (como por ejemplo Modulite®) no precisan agitarlos Si el MDI va a ser usado por primera vez o no se ha usado en 1-2 semanas, la dosis de medicación puede haberse salido de la cámara de medición y puede no obtenerse una dosis al disparar el pMDI; entonces el pMDI debería cebarseb

CInh con pieza bucal: colocarlo entre los dientes y sellar los labios alrededor de la pieza bucal CInh con mascarilla facial: colocar la mascarilla asegurando que la boca y la nariz están cubiertas tan herméticamente como sea posible sin causar malestar Exhalar hasta cerca del volumen residual (VR)

La espiración hasta VR puede ayudar a realizar una inspiración profunda

Activar el cartucho una sola vez y comenzar a inhalar lentamente hasta la capacidad pulmonar total

La inspitación debería comenzar no más de 3 seg después de disparar el pMDI, porque una vez liberada la medicación permanence suspendida en la CInh no más de 10 segb. Se recomienda una inhalación lenta y profunda (flujo inspiratorio < 30 l/min)b. Algunas como Aerochamber Plus tienen un sonido especial para avisar de que la inspiración es demasiado rápida

Técnica de respiración única: apnea 10 seg

Aguantar la respiración incrementa el tiempo de permanencia de las partículas en los pulmones y favorece el depósito por sedimentación y difusión. Una apnea de 10 seg es más efectiva que una de 4, pero pausas de más de 10 seg no añaden beneficiob

Técnica del volumen Tidal: respirar lentamente 3 o 4 veces seguidas dentro y fuera de la CInh

La técnica del volumen Tidal es una alternativa efectiva en pacientes incapaces de realizar la técnica de respiración únicac. Las válvulas unidireccionales que se cierran en la espiración evitan el riesgo de dispersión del fármaco

Si se necesita otra dosis, repetir los pasos anteriores

Algunos pacientes disparan más de una dosis a la vez en la CInh, pero esta práctica desciende la cantidad de fármaco que alcanza los pulmonesd

Tomado de: Lavorini F, Fontana G. Targeting drugs to the airways: the role of spacer devices. Expert Opin Drug Deliv. 2009; 6: 91-102. aThorsson L, Edsbacker S. Lung deposition of budesonide from pressurised metered-dose inhaler attached to a spacer. Eur Respir J. 1998; 12: 1340-5. bNewman SP. Spacer devices for metered dose inhalers. Clin Pharmacokinet. 2004; 43: 349-60. cMatthys H. Inhalation delivery of asthma drug. Lung. 1990; 168 (Suppl): 645-52. dO'Callaghan C, Lynch J, Cant M, Robertson C. Improvement in sodium cromoglycate delivery from a spacer device by use of an antistatic lining, immediate inhalation and avoiding multiple actuations of drug. Thorax. 1993; 48: 603-6.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Recientemente se ha encontrado que la inhalación lenta hasta la capacidad vital, seguida por una apnea de 5 segundos, consigue mejor depósito pulmonar23. A pesar del gran número de ensayos clínicos realizados existen dificultades para mostrar diferencias clínicas entre utilizar la técnica inhalatoria de los pMDI con o sin cámara de inhalación. Para algunos autores, si un paciente utiliza un pMDI correctamente, una CInh no aportará beneficios adicionales, mientras que si lo utiliza incorrectamente, la CInh puede marcar la diferencia en el efecto terapéutico24. Algunos estudios, incluso en pacientes con buena técnica inhalatoria, sí muestran mayor broncodilatación con CInh (VolumaticTM y JetTM)25. En pacientes con asma que requieren altas dosis de beclometasona, la CInh reduce la candidiasis oral y mejora la obstrucción bronquial de forma continuada durante seis meses26. De ahí que la British Asthma Guidelines recomiende el uso de CInh de “gran volumen” si se administran dosis elevadas de corticosteroides en pacientes con asma27. Una de las desventajas de las CInh es la necesidad de realizar un mantenimiento rutinario con un procedimiento estandarizado: lavar con agua y jabón líquido al menos una vez por semana y dejar secar el sistema sin utilizar ningún paño con la finalidad de reducir la carga electrostática. Algunas CInh como AeroChamber Plus o NebuChamber presentan este problema menos frecuentemente28. En un estudio llevado a cabo en pacientes por encima de 70 años que comparó pMDI activados por la inspiración frente a pMDI con cámara de inhalación de gran volumen, las CInh eran usadas más correctamente29. Actualmente sabemos por numerosos estudios que si se comparan las CInh con pMDI solos o frente a DPI, las “cámaras” mejoran la respuesta broncodilatadora, reducen los problemas derivados de una técnica inhalatoria deficiente y eliminan la absorción oral de corticosteroides inhalados. Las CInh ayudan a pacientes ancianos y niños a superar los inconvenientes de la técnica inhalatoria con los pMDI y representan, sin duda, una respuesta más económica a estos problemas que indicar dispositivos más caros o complejos. Por ello, en situaciones donde no se puede garantizar que el paciente alcance una técnica inhalatoria válida, cada pMDI debería ser indicado rutinariamente con una CInh30. Las CInh deben ocupar en el futuro un lugar más destacado en las guías de práctica clínica de los pacientes con EPOC o asma, y las compañías farmacéuticas deberían favorecer que pacientes y médicos sean más conscientes de la importancia de estos dispositivos.

RECOMENDACIONES º Las sesiones de entrenamiento con instrucciones verbales y evaluación de la técnica de inhalación conducen a una utilización más eficiente de los pMDI. Las sesiones deben repetirse y el aprendizaje monitorizarse a intervalos regulares.

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CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

º Los pMDI son los dispositivos más eficientes (coste-efectivos).

º Deberían considerarse como el dispositivo de primera elección para el tratamiento de la EPOC y el asma estables.

º Si es posible, se deben indicar “pMDI con partículas extrafinas”, ya que minimizan la importancia de la técnica inhalatoria: coordinación y velocidad de la inhalación.

º Si se preven dificultades en la técnica inhalatoria del paciente, el pMDI debería acompañarse de una CInh para mejorar su administración (minimizar efectos locales y mejorar el depósito pulmonar) o indicar “pMDI activados por la respiración”. º Los pMDI acoplados a CInh son los dispositivos de elección para administrar broncodilatadores de acción corta en el ámbito hospitalario (urgencias y camas de hospitalización). En pacientes con ventilación mecánica también pueden usarse, con algunas precauciones técnicas, para optimizar la liberación del aerosol.

º Las CInh ayudan a superar los problemas derivados de una técnica inhalatoria incorrecta y están especialmente indicadas en niños cuando éstos precisan grandes dosis de corticosteroides inhalados. º Con las CInh es preferible realizar una única inhalación lenta hasta la capacidad vital, seguida por una apnea de 5 segundos, que varias inspiraciones a volumen corriente.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

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4.5 TÉCNICAS DE INHALACIÓN RECOMENDADAS Y MANTENIMIENTO: DISPOSITIVOS DE POLVO Juan Miguel Sánchez Nieto Servicio de Neumología Hospital Morales Meseguer. Murcia

Los dispositivos en polvo están disponibles como uni o multidosis dependiendo del sistema de almacenaje de la dosis del fármaco y de la carga del dispositivo. Su buena aceptación se ha debido, además de a estar libres de gases propelentes y depositar más fármaco en los pulmones, a su facilidad de uso1. Un estudio realizado en 558 pacientes con asma o EPOC valoró qué factores de riesgo independientes estaban asociados con una terapia inhalada (TInh) incorrecta. Los pacientes que utilizaban Diskus Accuhaler® (GlaxoSmithKline, Reino Unido) tenían menor riesgo de cometer errores en la técnica inhalatoria que aquellos que utilizaban pMDI u otros DPI2. Los DPI son ampliamente usados, pero numerosos estudios muestran que muchos pacientes no realizan la TInh recomendada para cada dispositivo. Entre el 4% y el 94% de los pacientes, dependiendo del tipo de inhalador y del método de evaluación de la técnica, no usan su DPI correctamente3,4. En la “vida real”, entre el 11% y el 32% de los pacientes cometen algún error crítico en su técnica inhalatoria2,5. Aunque todos los errores tienen la potencialidad de limitar la eficacia clínica de los DPI, algunos pueden ser clasificados como “críticos”. Son aquéllos que pueden reducir drásticamente o incluso evitar el depósito del fármaco en los pulmones, como por ejemplo la falta de inhalación a través de la pieza bucal, no cargar el dispositivo antes de la inhalación o soplar en la boquilla antes de inhalar5. El error en la TInh más frecuente con estos dispositivos es la ausencia de espiración antes de inhalar por la boquilla6. Exhalar dentro de la boquilla tiene más repercusión en aquellos dispositivos que disponen de reservorio, como el Turbuhaler® (Astra Zeneca, Suecia), y menos en aquéllos en los que la dosis está sellada hasta que se carga, como el Diskus Accuhaler®. La TInh con los DPI de dosis múltiple, junto con el porcentaje de errores más habitulaes y las repercusiones clínicas principales de los mismos se relacionan en la tabla 4.5.1. El problema más importante con el uso de los DPI es la incapacidad para alcanzar un flujo inspiratorio elevado al comienzo de la inspiración7. Antes de la inhalación la formulación de todos los DPI no es depositable en el pulmón, es la inhalación del paciente la que transforma el polvo contenido en el DPI en una dosis de partículas con las características apropiadas para su depósito pulmonar. La fracción de partículas respirables generada por el paciente a través del DPI condicionará el patrón de depósito pulmonar del fármaco8. Un DPI debe ser inhalado tan rápida y profundamente como sea posible. El flujo inhalatorio del paciente interactúa con la resistencia interna del DPI para generar una energía turbulenta que sea capaz de desagregar la formulación. - 155 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Tabla 4.5.1 Técnica de inhalación con DPI de dosis múltiple: porcentaje de errores en la vida real comparado con el procedimiento recomendado y consecuencias clínicas Fase recomendada de la TInh

Porcentaje de “incumplimiento” con la TInh recomendada

Consecuencias clínicas del incumplimiento

Quitar la tapa de la pieza bucal/abrir el dispensador

+

X

Cargar el DPI*

+

X

Vaciar los pulmones evitando exhalar dentro de la pieza bucal

++

--

Colocar la pieza bucal en la boca, cerrando los labios alrededor y evitando que la lengua la obstruya

+

de - a X

Inhalar desde el principio con el máximo esfuerzo inspiratorio^ tan profundo y fuerte como pueda y durante el máximo tiempo posible

+++

de - a X

Parar la inhalación sólo después de llenar los pulmones completamente

++

-

Retirar el DPI de la boca sin exhalar dentro de él Ó

++

-

Aguantar la respiración al menos 8 a 10 segundos o tanto como sea posible cuando se complete la inhalación

+++

--

+

-

Cerrar el DPI Ó TInh = técnica de inhalación

* En algunos DPI esta fase es sensible a la posición; por ejemplo, en el Turbuhaler® el eje más largo debe cargarse verticalmente o como mucho con un ángulo no mayor de 15-20º. ^ Especialmente con el Turbuhaler® que requiere flujos inspiratorios elevados y la inspiración debe desaglomerar las partículas y vencer la resistencia intrínseca que opone la boquilla. Ó La humedad de la exhalación, si llega al reservorio del DPI, puede aglomerar el polvo y dificultar la aerosolización de las partículas en las inhalaciones siguientes. + = incumplimiento comunicado sólo ocasionalmente. ++ = incumplimiento comunicado con bastante frecuencia (hasta un 20-25% del total). +++ = incumplimiento comunicado frecuentemente (hasta y más del 50% del total). - = consecuencia clínica de la variación o uso indebido LEVE. - - = consecuencia clínica de la variación o uso indebido MODERADA. x = ERROR CRÍTICO, tanto como para reducir totalmente el depósito pulmonar. Modificado de: Melani AS. Inahalatory therapy training: a priority challenge for the physican. Acta Biomed. 2007; 78: 233-45.

Los inhaladores de polvo seco tienen diferentes resistencias internas que influyen en el flujo inhalatorio realizado por el paciente9. La energía turbulenta es un producto de la corriente generada por el paciente y la resistencia del inhalador, de forma que para una resistencia baja del DPI, el flujo necesario será más rápido y viceversa. Cuanto más rápido sea el flujo de inhalación a través de un DPI mayor será la energía turbulenta9. - 156 -

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

Por lo tanto, en todos los inhaladores de polvo seco la emisión de la dosis es “flujo-dependiente”, y aunque el significado clínico de este hecho no está claramente demostrado, en general los DPI con “alta resistencia” proporcionan un mayor depósito pulmonar que aquellos con una “baja resistencia”10. Hay una energía o umbral mínimo para el que la desagregación es suficiente para emitir potencialmente una dosis con partículas del tamaño requerido. Generalmente se acepta que que es equivalente a una inhalación con un flujo de inicial de 30 l/min a través de la boquilla de un DPI, como se ha comprobado a partir de estudios sobre Turbuhaler®. Por lo tanto, valores similares se aplicarían para DPI con resistencias similares a éste10. Los estudios han puesto de relieve que algunos pacientes tienen problemas para alcanzar una tasa de inhalación rápida durante el uso rutinario del DPI9,11,12. Estos estudios han revelado que jóvenes, niños y pacientes con obstrucción grave de la vía aérea tienen más probabilidad de tener problemas con el uso de un flujo de inhalación rápido. Por tanto, con los DPI existe un riesgo de reducción de la eficacia durante los episodios de sibilancias agudas o en pacientes con baja función pulmonar13. Incluso pacientes estables, de cualquier nivel de gravedad en la obstrucción bronquial y de cualquier edad, pueden ser incapaces de generar suficiente energía turbulenta en el interior del DPI y por tanto es necesario evaluar rutinariamente a todos los pacientes14. En general los DPI con baja resistencia son más propensos a esta situación que aquéllos con alta resistencia15. La incapacidad para realizar una inhalación rápida desde el inicio resulta en la emisión de partículas demasiado grandes para poder alcanzar los pulmones y que acaban depositándose en orofaringe13. En algunos DPI en los que el polvo está contenido en una cápsula, la dosis debe ser vaciada por la maniobra de inhalación y debe animarse a los pacientes a que realicen dos inhalaciones por dosis16. Con dispositivos como éste (Handihaler®), se administra tiotropio a pacientes con EPOC. Tanto en estudios in vitro como in vivo este inhalador libera partículas respirables durante una amplia gama de flujos inspiratorios a partir de 20 l/min17. Cuatro semanas después de instruir a los pacientes, éstos realizan mejor la TInh con este dispositivo que con los pMDI18. La TInh con los DPI de dosis única junto con el porcentaje de errores más habitulaes y las repercusiones clínicas principales de los mismos se relacionan en la tabla 4.5.2. La emisión óptima de la dosis en un DPI depende, pues, de la combinación de volumen de inhalación, flujo inhalatorio, aceleración y características del inhalador. La aceleración del flujo inhalatorio (desde el inicio de la inhalación) se correlaciona con el pico flujo inhalatorio máximo13. In vitro, las partículas más finas se incrementan con flujos inspiratorios elevados19. In vivo, el depósito pulmonar es mayor con flujos inhalatorios rápidos, aunque la inhalación rápida requerida por los DPI resulta en un depósito orofaríngeo elevado20,21. Combinando toda esta información, la instrucción genérica para un paciente que utiliza un DIP debería ser: “Inhale tan profundo y fuerte como le sea posible, desde el inicio de la inhalación y durante todo el tiempo que pueda”17. El ambiente húmedo obstaculiza la desagregación y puede producir incapacidad para liberar el fármaco22; de ahí la importancia de adherirse a los consejos de los fabricantes sobre el almacenamiento y manipulación de los dispositivos. - 157 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Tabla 4.5.2 Técnica de inhalación con DPI de dosis única: porcentaje de errores en la vida real comparado con el procedimiento recomendado y consecuencias clínicas Fase recomendada de la TInh

Porcentaje de “incumplimiento” con la TInh recomendada

Quitar la tapa de la pieza bucal

+ +

de – a X

Presionar los botones (el botón) situado en la base del DPI para perforar la cápsula

+

de – a X

Vaciar los pulmones evitando exhalar dentro de la pieza bucal después de perforar la cápsula

++

––

Colocar la pieza bucal en la boca, cerrando los labios alrededor y evitando que la lengua la obstruya

+

de – a X

Inhalar desde el principio con el máximo esfuerzo inspiratorio tan profundo y fuerte como pueda y durante el máximo tiempo posible

+++

de – a X

Parar la inhalación sólo después de llenar los pulmones completamente

++

Retirar el DPI de la boca sin exhalar dentro de él

++ +++

– ––

+

Abrir el DPI insertando la cápsula inmediatamente, usarlo y cerrarlo correctamente

Aguantar la respiración al menos 8 a 10 segundos o tanto como sea posible cuando se complete la inhalación Comprobar que la cápsula está vacía después de usarla y si todavía queda algo de polvo, repetir la inhalación; después retirar la cápsula, cerrando la pieza bucal y la tapa

Consecuencias clínicas del incumplimiento X

TInh = técnica de inhalación + = incumplimiento comunicado sólo ocasionalmente. ++ = incumplimiento comunicado con bastante frecuencia (hasta un 20-25% del total). +++ = incumplimiento comunicado frecuentemente (hasta y más del 50% del total). – = consecuencia clínica de la variación o uso indebido LEVE. – – = consecuencia clínica de la variación o uso indebido MODERADA. x = ERROR CRÍTICO, tanto como para reducir totalmente el depósito pulmonar. Modificado de: Melani AS. Inahalatory therapy training: a priority challenge for the physican. Acta Biomed. 2007; 78: 233-45.

A pesar de los problemas mencionados, los profesionales suelen infraestimar la problemática del uso incorrecto de los DPI, y en la práctica clínica, cuando se prescriben DPI y no se tienen en cuenta estos factores, una proporción variable de pacientes son incapaces de realizar una inhalación suficiente23. La falta de habilidad de los pacientes para manejar correctamente los DPI es una consecuencia directa de escasas instrucciones técnicas recibidas. El entrenamiento - 158 -

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

conduce a una utilización más eficiente, pero las sesiones deben repetirse y el aprendizaje monitorizarse a intervalos regulares23. Las instrucciones escritas son insuficientes y las verbales con valoración de la técnica y corrección de errores son esenciales para que los pacientes alcancen su propia habilidad23. El seguimiento de los pacientes es importante, si tenemos en cuenta que transcurridos solo tres días más de un tercio de los pacientes vuelven a cometer errores24. El entrenamiento en la utilización del DPI inhalador parece ser más efectivo que la demostración por el instructor25. Se han desarrollado recientemente dispositivos de entrenamiento para optimizar la inhalación de los pacientes: el Mag-Flo®26 (Fyne Dynamics Ltd., UK) y el In-Chek Dial®9 (Clement Clarke Internacional Ltd., UK). El primero de ellos utiliza un sensor de flujo magnético. El In-Check Dial es un medidor de flujo inspiratorio que puede identificar los esfuerzos inspiratorios al poder seleccionar en un dial el tipo de DPI que emplea el paciente y simular la resistencia de la boquilla de éste9. El uso incorrecto de DPI no se limita a los pacientes. Los profesionales sanitarios utilizan peor dispositivos como Turbuhaler® o Accuhaler® que los pMDI26. Revisiones sistemáticas27,28 que han comparado diferentes dispositivos de inhalación, han concluido que no existen evidencias suficientes para asegurar que un tipo sea claramente superior a otro. La TInh después de entrenamiento no muestra diferencias entre DPI y pMDI29. En la tabla 4.5.3 se enumeran las principales ventajas y desventajas, en relación con la técnica inhalatoria, de los principales dispositivos de inhalación.

Tabla 4.5.3 Ventajas y desventajas de los dispositivos de inhalación en relación con la técnica inhalatoria Ventajas

Desventajas

Cartuchos presurizados convencionales (pMDI)

• No preparación previa • No contaminación • Fácil mantenimiento • Alta reproducibilidad entre dosis • Tiempo de aplicación breve

• Coordinación “disparo”inhalación difícil • La mayoría de pacientes realizan inhalación muy rápida • No válido para niños < 6 años sin CInh • Depósito orofaríngeo elevado • Depósito pulmonar ineficiente • Número de dosis en el pMDI difícil de determinar

Cartuchos presurizados “partículas extrafinas” (pMDI)

• Depósito pulmonar elevado • Depósito orofaríngeo bajo • Reduce importancia de la Tinh óptima • Reduce la necesidad de usar CInh

• Pueden existir efectos secundarios locales • Pocas formulaciones disponibles • Pueden necesitarse CInh si ocurren efectos locales

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Ventajas

Desventajas

Cámaras de inhalación (CInh)

• No necesidad de coordinación • Reduce depósito orofaríngeo • Mejora depósito pulmonar • Buena opción en las exacerbaciones • Respirar a volumen corriente si disponen de válvula

• Electricidad estática • Instrucciones mantenimiento (lavado) especiales • Para algunos pacientes la inhalación resulta compleja • El sistema es el menos preferido por los pacientes • Dosis bajas si no se usa bien • Tiempo de aplicación más largo

Inhaladores en polvo (DPI)

• No necesidad de coordinación • Tiempo de aplicación breve

• Emisión dosis “flujo-dependiente” • No indicados en niños (< 4 años) o ancianos • Algunos DPI precisan ser cargados previamente • No apropiados en situaciones de urgencia o en pacientes graves • Baja reproducibilidad entre dosis • Depósito orofaríngeo elevado • Importancia de la colocación del DPI durante la carga (vertical) y la inhalación (horizontal) • Sensibles al calor y la humedad

TInh = técnica de inhalación.

Sin embargo, aun con entrenamiento, algunos pacientes son incapaces de usar correctamente sus inhaladores30,31 (DPI y pMDI). La mayoría de los pacientes inhalan demasiado rápido con los pMDI32 y demasiado lento con los DPI.9 La obligación más importante del médico es asegurar que las instrucciones son adecuadas y suficientes para manejar correctamente los dispositivos seleccionados y evaluar regularmente la técnica inhalatoria de los pacientes en las siguientes visitas33.

RECOMENDACIONES º Las sesiones de entrenamiento con instrucciones verbales y evaluación de la técnica de inhalación conducen a una utilización más eficiente de los DPI. Las sesiones deben repetirse y el aprendizaje monitorizarse a intervalos regulares.

º Los DPI son aparentemente más fáciles de utilizar que los pMDI pero muchos pacientes los utilizan incorrectamente.

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CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

º Antes de prescribirlos debe evaluarse la capacidad del paciente para generar un flujo inhalatorio suficiente para el DPI indicado. º Debe prestarse especial atención a la inhalación. Ésta debe ser brusca y enérgica desde el inicio para desaglomerar las partículas de polvo y hacerlas respirables. Algunos dispositivos como el In-Check Dial (medidor de flujo pico inspiratorio) pueden ayudar a identificar el esfuerzo inspiratorio del paciente. º Los DPI son sensibles a la humedad y deben guardarse en lugares secos. En caso de limpiar la boquilla debe hacerse con trapos o paños también secos. º Algunos pacientes en general, y especialmente aquéllos con EPOC avanzada, ancianos y niños, pueden tener dificultades para generar una inhalación suficientemente fuerte y rápida para coseguir un depósito pulmonar óptimo.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

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4.6 TÉCNICAS DE INHALACIÓN RECOMENDADAS Y MANTENIMIENTO: NEBULIZADORES Vicente Macián Gisbert Enfermería del Servicio de Neumología Hospital Universitario La Fe. Valencia

4.6.1 NEBULIZADORES Los nebulizadores son equipos capaces de convertir una solución o suspensión farmacológica en partículas aerosolizadas de diferentes tamaños al romper la tensión superficial del líquido creando una fina niebla o aerosol. La función de los nebulizadores es crear una niebla de partículas líquidas en el gas que inspirará el paciente y que éstas tengan un tamaño adecuado para que puedan penetrar y depositarse en vías aéreas pequeñas y alvéolos. La Normativa SEPAR1 sobre la utilización de fármacos inhalados recomienda la administración de medicamentos en forma de cartucho presurizado o polvo seco, por ser los sistemas que reúnen mayores ventajas2,3. El sistema de inhalador presurizado con cámara espaciadora es al menos tan efectivo como los nebulizadores en el tratamiento del episodio agudo de asma2,4,5. Los nebulizadores generalmente plantean problemas derivados de una incorrecta utilización y/o manipulación por parte del personal sanitario6 y del riesgo de contaminación bacteriana7,8. Otro inconveniente es la retención del fármaco en las paredes de los equipos, que es muy elevada (80%), y la escasa cantidad de producto que alcanza los pulmones (8%)9,10. La nebulización continua no ofrece grandes ventajas respecto a la administración intermitente, a dosis totales administradas iguales11.

4.6.2 PROCEDIMIENTO DE UTILIZACIÓN Y MANTENIMIENTO DE LOS NEBULIZADORES6-12 En general el procedimiento de utilización de los equipos debe incluir: • Persona que lo ejecuta: enfermería, fisioterapeutas, médicos y pacientes (tratamiento domiciliario). • Material necesario: – Nebulizadores: nebulizadores neumáticos (figura 4.6.1) (de gran volumen, o de pequeño volumen, micronebulizador), ultrasónicos (figura 4.6.2), electrónicos (figura 4.6.3). – Agua destilada o suero fisiológico (según el caso). – Compresor o fuente de aire/oxígeno, conector eléctrico y o baterías. - 163 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Figura 4.6.1. Equipo de nebulización convencional tipo “Jet”.

Figura 4.6.2. Equipos nebulizadores ultrasónicos.

– Tubuladuras y filtros antibacterianos. – Guantes y mascarillas. • Preparación del personal: lavado de manos13, utilización de guantes y mascarillas. • Preparación del paciente: si el paciente está consciente, informarle del procedimiento a seguir. Colocar al paciente sentado o semiincorporado; a los pacientes inconscientes o intubados, se les colocará semiincorporados o en decúbito supino.

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CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

Figura 4.6.3. Nebulizador electrónico de membrana vibrante (Aeroneb).

4.6.2.1 Procedimiento (1): Nebulizador neumático de gran volumen en pacientes con y sin sistema Venturi 1. Desenroscar el reservorio y llenarlo de disolvente (suero fisiológico) hasta el nivel indicado (en el sistema no desechable). 2. Introducir el fármaco. 3. Acoplar el tubo de conexión (longitud mínima entre nebulizador y mascarilla). Sólo para pacientes CON sistema Venturi: 4. Conectar el tubo corrugado al adaptador para humidificación (situado en la parte distal de la mascarilla tipo Venturi). 5. Abrir el manómetro de aire a 1-2 atmósferas o compresor neumático a 6-8 l/m. Sólo para pacientes SIN sistema Venturi: 4. Conectar el nebulizador al flujómetro y éste a la fuente de gas (comprobando el correcto funcionamiento); la conexión entre el nebulizador y la mascarilla se realizará mediante un tubo corrugado. 5. Situar el flujómetro entre 10-14 l/min. 6. Establecer la FiO2. • Comprobación: cuando se suministre oxígeno adicional, utilice un analizador para evaluar el flujo de oxígeno en el extremo más próximal al paciente (FiO2). • Puesta en orden: la mayoría de los equipos son desechables. Los reutilizables se deben limpiar con agua jabonosa, posteriormente enjuagarlos y secarlos cuidadosa- 165 -

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

mente; si es necesario se esterilizarán con glutaraldehído fenolato (proporción 1:16 durante 20 minutos) y se enjuagarán posteriormente con agua destilada estéril14.

4.6.2.2 Procedimiento (2): Nebulizador neumático (micronebulizador) en el paciente no ventilado mecánicamente 1. Preparación del fármaco en forma líquida (diluido en 4-5 ml de diluyente). 2. Colocar cánula nasal (2 l/min) si el paciente es portador de oxigenoterapia. 3. Conectar la cazoleta nebulizadora (posición vertical) a la toma de aire (1-2 atmósferas) o al compresor neumático (6-8 l/min).

4.6.2.3 Procedimiento (3): Nebulizador neumático (micronebulizador) en el paciente ventilado mecánicamente (figura 4.6.4) 1. Preparación del fármaco en forma líquida (diluido en 4-5 ml de disolvente). 2. Retirar el higroscópico (nariz artificial). 3. Conectar la cazoleta nebulizadora entre el circuito inspiratorio y la conexión en “Y”. 4. Conectar el accesorio de nebulización al ventilador y a la cazoleta nebulizadora. 5. Si no está contraindicado, se recomienda que durante el procedimiento el paciente está ventilado con un volumen/minuto de 6 l/min, 8 respiraciones/minuto y un volumen circulante de 8-10 ml/kg. 6. Si el paciente está ventilado en la modalidad de “presión support”, se recomienda aumentar la presión por encima del gradiente o cambiar la modalidad a SIMV (Ventilación Mandatoria Intermitente Sincronizada) durante el procedimiento. 7. Si el paciente está ventilado con la modalidad de CPAP (Presión Positiva Continua en la Vía Aérea), se recomienda que durante la técnica se cambie la modalidad a SIMV o presión control. 8. Iniciar la nebulización a flujo alto durante 20 minutos.

Figura 4.6.4. Nebulizador neumático integrado en el circuito de ventilación.

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CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

• Comprobación: – Comprobar que la medicación es para uso por vía inhalatoria. – Controlar las constantes vitales (tipo de respiración). – Detectar tolerancia del fármaco y/o efectos colaterales (temblor, taquicardia, nerviosismo, cefaleas, arritmias). – Al finalizar la administración del fármaco, retirar la mascarilla nebulizadora o boquilla. – Mantener la piel facial limpia y seca evitando la irritación cutánea. – Evitar puntos de presión y erosiones en el caso de la utilización de mascarilla. • Puesta en orden: higiene bucal del paciente con pasta dentífrica o lavados bucales con solución antiséptica después de la administración del fármaco. En los pacientes ventilados mecánicamente, retirar la cazoleta nebulizadora del circuito del ventilador cuando finalice la nebulización; en ambos casos, y dado que el material utilizado es de un solo uso, según las normas internas hospitalarias se desechará.

4.6.2.4 Procedimiento (4): Nebulizador ultrasónico al paciente no ventilado 1. Introducción de agua bidestilada (límites marcados) en el recipiente nebulizador. 2. Comprobar el diafragma del recipiente nebulizador. 3. Preparar el fármaco en forma líquida (diluido en 5-10 ml de disolvente). 4. Colocar la cánula nasal (2 l/min) si el paciente precisa de oxigenoterapia. 5. Conectar la boquilla o mascarilla en el extremo distal según las necesidades de cada paciente.

4.6.2.5 Procedimiento (5): Nebulizador ultrasónico en el paciente ventilado mecánicamente15-17 1. Introducir agua bidestilada (según los límites marcados) en el recipiente nebulizador. 2. Preparar el fármaco en forma líquida (diluido en 5-10 ml de disolvente). 3. Conectar el tubo corrugado entre el circuito inspiratorio y la conexión en “Y” de la tubuladura a la cazoleta. 4. Nebulizar el fármaco.

4.6.2.6 Procedimiento (6): Nebulizadores electrónicos 4.6.2.6.1 Sistema eFlow (figura 4.6.5): 1. Destapar la cazoleta y depositar el medicamento en ella. 2. Cerrar y activar el sistema. 3. Posición horizontal. 4. Tiempo de nebulización 3-5 min.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

Figura 4.6.5. Nebulizador electrónico de membrana (eFlow).

• Puesta en orden: – Uso domiciliario: limpiar (sumergir todos los componentes del nebulizador y generador de aerosol durante 5 minutos en agua corriente caliente) y desinfectar (con vaporizador o desinfectar durante 15 minutos) inmediatamente después de cada uso; después, dejar secar al menos 4 horas. – En el hospital o consulta médica: limpiar, desinfectar y esterilizar el nebulizador después de cada uso. La limpieza y desinfección puede ser térmica o manual. La esterilización es a vapor (autoclave) a 121ºC durante 30 minutos.

4.6.2.6.2 Sistema I-neb AAD (figura 4.6.6): 1. Destapar la parte superior del equipo 2. Depositar el fármaco en la cazoleta entre 0,25 y 1,4 ml. 3. Cerrar y activar el equipo. 4. La dosis está controlada electrónicamente con un disco AAD. 5. El equipo administra el tratamiento si el paciente inspira; cuando se ha terminado de administrar el tratamiento, el paciente recibe una señal táctil y sonora.

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CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

I-neb AAD sólo puede usarse en pacientes conscientes con respiración espontánea. El aerosol se produce mediante tecnología de malla dentro de la cámara del medicamento y funciona con baterías. El sistema I-neb AAD puede funcionar de dos maneras diferentes: modo de respiración tidal (TBM) y modo de inhalación objetivo (TIM). • Comprobaciones generales: – Controlar las constantes vitales y detectar efectos colaterales. – Retirar la mascarilla o boquilla cuando finalice la nebulización – Mantener la piel facial limpia y seca evitando la irritación cutánea – Evitar puntos de presión y erosiones en el caso de la utilización de mascarilla – En los pacientes ventilados mecánicamente, comprobar las conexiones y la disposición de las tubuladuras. • Puesta en orden: higiene bucal del paciente con pasta dentífrica o lavados bucales con solución antiséptica. Desechar las tubuladuras corrugadas después de cada utilización. • Anotaciones: se anotará el tipo de gas utilizado (O2, aire medicinal, aire comprimido o mezcla de 80% de helio y 20% de oxígeno –Heliox–)18,19.

Figura 4.6.6. Nebulizador electrónico (I-neb).

RECOMENDACIONES º La nebulización continua no ofrece grandes ventajas respecto a la administración intermitente, a dosis totales administradas iguales.

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TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

º La utilización de O2 como gas generador de nebulización en pacientes con patología respiratoria crónica con retención carbónica debe ser objeto de valoración. º Se deberían extremar las medidas de higiene y desinfección en la utilización de estos equipos ya que existe posible infección y transmisión nosocomial.

º En la GEMA 2003 se especifica que: “En la actualidad se considera que los nebulizadores no son los dispositivos de elección para el tratamiento de mantenimiento habitual y deberían reservarse para situaciones especiales.”

º En la GEMA 2009 se indica: “El sistema de inhalador presurizado con cámara espaciadora es al menos tan efectivo como los nebulizadores en el tratamiento del episodio agudo de asma.”

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CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

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Terapia inhalada. Teoría y práctica