Práctica clínica
Resultados e implicaciones de los estudios ACCORD y ADVANCE Luigi Gnudi
Dos ensayos clínicos recientes han formulado una pregunta acerca de la influencia de un estrecho control glucémico sobre el riesgo cardiovascular en personas con diabetes tipo 2: el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y el ensayo Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE). El estudio ACCORD incluyó a 10.251 personas con diabetes tipo 2 y se diseñó para determinar si un control glucémico intensivo (HbA1c por debajo del 6%), al compararse con un control convencional (HbA1c entre el 7% y el 7,9%) generaría unos resultados cardiovasculares favorables en personas con diabetes tipo 2 de alto riesgo vascular. El ADVANCE, en el que participaron alrededor de 11.000 personas con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular, también iba dirigido a evaluar si un control glucémico intensivo mejoraría los resultados vasculares. En este informe, Luigi Gnudi compara y contrasta las metodologías empleadas en ambos estudios y las conclusiones obtenidas. En el estudio ACCORD1 participaron personas con diabetes
tratamiento estable contra la diabetes y se conserva la función
tipo 2 con edades comprendidas entre los 40 y los 79 años con
renal, con una creatinina en suero por debajo de los 1,5 mg/dl
antecedentes de enfermedad cardiovascular y personas de 60
(132.6 µmol/l). Las personas con insuficiencia cardíaca sintomá-
a 79 años que no hubiesen sufrido accidentes cardiovasculares
tica presente y con antecedentes de otros tipos de insuficiencia
previos. También se incluyó a personas de alto riesgo de accidente
cardíaca fueron excluidas.
cardiovascular (por ejemplo, la presencia de microalbuminuria, hipertrofia del ventrículo izquierdo). Se utilizó como criterio de
Es de destacar, respecto al ensayo ACCORD, que las personas
inclusión tener una HbA1c superior al 7,5% mientras se sigue un
con diabetes tipo 2 del grupo que se sometió a un tratamiento
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Un buen control glucémico es muy importante en personas con diabetes y un alto riesgo cardiovascular.
intensivo para reducir la glucemia mostraron un mayor riesgo
“resultados vasculares”, como el índice de fallecimientos por cau-
de muerte cardiovascular (un aumento de 3 muertes por cada
sas cardiovasculares, el infarto de miocardio no fatal o el derrame
1.000 participantes al año) en comparación con las personas
cerebral no fatal, así como los principales eventos microvasculares
del grupo de tratamiento convencional.
(desarrollo o agravamiento de nefropatía o retinopatía).
En este estudio, los índices de mortalidad observados, tanto dentro
El ensayo ADVANCE no mostró el aumento de la mortalidad
del grupo de tratamiento intensivo como del convencional, fueron
observado dentro del grupo de control glucémico intensivo del
más bajos que los observados en poblaciones similares en otros
ensayo ACCORD. Sin embargo, a pesar de esta tranquilizadora
estudios. Es de destacar que, al parecer, y a pesar del hecho de
observación, no mostró ningún beneficio notable sobre las en-
que en el grupo de tratamiento intensivo se redujo el número de
fermedades macrovasculares; aunque sí se observó algún efecto
eventos cardiovasculares no fatales, aumentó la probabilidad de
beneficioso sobre la enfermedad renal diabética, no fue así en
que, de producirse un evento, éste fuese fatal.
el caso de la retinopatía.
Debido a estos resultados inesperados, el subestudio sobre
Es de destacar, en contraste con el ensayo ACCORD, que no se
reducción de la glucemia de ACCORD se interrumpió 18 meses
observaron indicios de los resultados negativos observados en el
antes de lo previsto, y todos los participantes del estudio pasaron
ensayo ADVANCE. Los tratamientos hipoglucemiantes intensivos
al grupo de tratamiento convencional.
fueron similares en los ensayos ADVANCE y ACCORD, aunque el grupo de tratamiento intensivo del estudio ADVANCE consiguió
El ensayo ADVANCE estudió a 11.140 personas con diabetes 2
tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular, a quienes se asignó al azar un tratamiento hipoglucemiante intensivo (HbA1c
un nivel de HbA1c del 7,3%, ligeramente por debajo del 7,5%
que se consiguió en el ACCORD.
igual o inferior al 6,5%) o estándar (HbA1c del 7%). Una vez más,
A pesar de las similitudes de los objetivos glucémicos alcanzados
el objetivo de este estudio era evaluar si un control glucémico
en ambos estudios, los resultados discordantes nos dejan en este
intensivo podía, en personas con diabetes tipo 2, mejorar los
momento con más preguntas que respuestas. Un pensamiento
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inicial sería si podemos comparar “equitativamente” estos dos
objetivo del ACCORD eran valores por debajo del 6,0%, aunque
estudios similares, que nos aportaron aparentemente resultados
el objetivo conseguido parece ser ligeramente superior (6,4%).
contradictorios. Por otra parte, ¿cuál es el mensaje para los
Es importante recordar que, al inicio de estos dos ensayos, el
profesionales sanitarios a la hora de tratar a personas con
control glucémico de los participantes era bastante malo, con
diabetes tipo 2?
una HbA1c en torno al 8,3% en el caso del ACCORD, y del 7,5% en el ADVANCE.
Creo que debemos destacar algunas de las diferencias que existen entre estos dos ensayos: el ACCORD permitía al médico partici-
Antes de continuar con nuestras consideraciones a la hora
pante tratar a las persona con diabetes con cualquier tratamiento
de analizar los resultados de estos ensayos y sus posibles
posible a fin de alcanzar el objetivo glucémico, mientras que, en
mensajes, deberíamos tener en cuenta algunas lecciones del
el ADVANCE, todas las personas del grupo intensivo comenzaron
pasado. Otros dos grandes ensayos, UK Prospective Diabetes
el tratamiento con gliclazida de liberación lenta una vez al día.
Study (UKPDS) y el STENO-2, pueden ayudarnos a comprender
Sin embargo, al no ser capaces muchas personas del estudio
el papel del control metabólico sobre las complicaciones ma-
ADVANCE de conseguir sus objetivos glucémicos, se utilizaron
cro y microvasculares en personas con diabetes tipo 2. En el
terapias múltiples, de modo similar al ensayo ACCORD.
UKPDS, la combinación del riesgo de complicaciones diabéticas crónicas macro y microvasculares era más baja en personas
En ambos estudios, un tercio de los participantes tenía anteceden-
con un control glucémico más estrecho, asociándose cualquier
tes previos de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, la media
reducción de la HbA1c a una reducción del riesgo (siendo el
de edad de las personas del ensayo ADVANCE era ligeramente superior (66 años en el ADVANCE, 62 en el ACCORD). Además,
más bajo en personas con HbA1c dentro del intervalo normal,
por debajo del 6,0%).3
la duración de la diabetes también era más corta en el ADVANCE (8 años, frente a los 10 años del ACCORD).
Coincidiendo con los hallazgos del UKPDS, otro estudio, el STENO-2,4 investigó el papel de una intervención intensiva
Tal y como hemos mencionado anteriormente, el ADVANCE
multifactorial (que incluyó la glucemia, la tensión arterial y el
tenía como objetivo un nivel de HbA1c del 6,5%, mientras que el
control de lípidos) en personas con diabetes tipo 2. En este estudio, cuya duración media del seguimiento fue de 7,8 años, el
“
declive de la HbA1c, la tensión arterial sistólica y diastólica, los
Aunque el ensayo ADVANCE no mostró un aumento de la mortalidad, tampoco reveló ningún beneficio notable sobre las enfermedades macrovasculares.
”
lípidos y el índice de excreción de albúmina en la orina fueron mayores dentro del grupo de tratamiento intensivo que en el grupo de tratamiento convencional. Las personas con diabetes
tipo 2 que recibieron un tratamiento intensivo mostraron un riesgo notablemente más bajo (alrededor del 50%) de desarrollar complicaciones micro y macrovasculares. Resulta interesante recordar que en este estudio tan sólo un pequeño porcentaje de personas (por debajo del 20%) del grupo de tratamiento intensivo alcanzó los objetivos de HbA1c
(por debajo del 6,5%), en comparación con entre un 60% y un 70% en el caso de los objetivos de tensión arterial y lípidos. En este grupo de personas con diabetes, los beneficios, en términos de resultados de enfermedad cardiovascular, siguieron siendo notables durante el seguimiento a corto plazo (7,8 años) y largo
plazo (13 años), incluso cuando los niveles de HbA1c, que fueron
evaluados más tarde, habían subido y eran similares, rondando el 8% en ambos grupos de tratamiento.4,5
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¿Significa esto que el control glucémico no es tan importante
Existen evidencias claras de la importancia de un estrecho con-
como el control de la tensión arterial y el control de lípidos?
trol glucémico para la prevención y el retraso del avance de las
Esta pregunta la ha formulado recientemente otro estudio de
complicaciones diabéticas vasculares crónicas. Además, existe
evaluación, que ha realizado un seguimiento durante 10 años
una “memoria metabólica”: años de buen o mal control glucémico
a las personas que participaron en el UKPDS.6 Al igual que
podrían hacer que las cosas sean muy diferentes en lo tocante a
sucedió con el seguimiento del STENO-2, en el seguimiento del
los resultados cardiovasculares.
UKPDS los niveles medios de los dos grupos de personas, las de control glucémico intensivo y las del convencional, habían
En personas con diabetes tipo 2 y un alto riesgo cardiovascular,
subido al 8% al año de finalizar del estudio. A pesar de que se
es importante un buen control glucémico, aunque deberíamos ser
perdió rápidamente la diferencia entre niveles de glucemia, los
cautelosos a la hora de alcanzar objetivos, teniendo en cuenta
investigadores siguieron observando una reducción importante
la condición general de cada persona y su riesgo potencial
de las complicaciones micro y macrovasculares hasta 10 años
de eventos hipoglucémicos. Las intervenciones multifactoriales
después de finalizar el UKPDS.
también son importantes actualmente en el control de las personas con diabetes, y resultan beneficiosas a la hora de prevenir
“
El control glucémico de los participantes
enfermedades cardiovasculares crónicas. Cada persona con
era insuficiente al momento del
diabetes es distinta; deberíamos hacer lo posible por intervenir
inicio, lo cual probablemente haya
a tiempo y agresivamente a fin de conseguir un estrecho control
sido la causa de la falta de efectos
glucémico. Las comorbilidades nos dirán cuándo un estrecho
beneficiosos en ambos ensayos.
”
control glucémico podría ser peligroso para la supervivencia de una persona.
Por lo tanto, es importante una buena “memoria metabólica” para la prevención de las complicaciones diabéticas vasculares crónicas. En este punto, es importante recordar que el control glucémico al momento del inicio de las personas que participaron en los ensayos ADVANCE y ACCORD era insuficiente, y es probable que no se viniese manteniendo dentro de un nivel óptimo durante bastante tiempo antes de que participasen en
Luigi Gnudi Luigi Gnudi es profesor adjunto de Medicina Diabética y Metabólica y especialista en Endocrinología en la Unidad de Medicina Metabólica, División Cardiovascular del King’s College de Londres (RU).
el ensayo. Esto podría ser en parte la causa de la falta de efectos beneficiosos en los grupos de tratamiento intensivo de ambos ensayos. ¿Deberían los profesionales sanitarios intentar conseguir un
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estrecho control glucémico en sus pacientes? ¿Cuándo es importante intervenir? Creo que tanto el ensayo ADVANCE como el ACCORD deberían interpretarse con cautela, y sin duda alguna no deberíamos generalizar su mensaje llegando a la conclusión de que un estrecho control no genera beneficio alguno sobre las enfermedades cardiovasculares. Sin duda, a partir de estos dos estudios hemos aprendido que, en una población con diabetes de larga duración y con antecedentes de enfermedad cardiovascular, un control glucémico demasiado intensivo podría ser perjudicial, posiblemente debido al aumento asociado de eventos hipoglucémicos graves. Por lo tanto, deberíamos individualizar los tratamientos y los objetivos de cada persona, dependiendo del resto de afecciones que afecten a su salud.
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