Daniel Serrani Azcurra. MD, PhD*
Rol de la vasopresina, la oxitocina y la intoxicación hídrica en la esquizofrenia
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Médico especialista universitario en Psiquiatría y Geriatría. Docente investigador de la Cátedra de Psicobiología II de la Facultad de Psicología, Universidad Nacional de Rosario. Doctorando de la Facultad de Psicología de la UNR; investigador de la Red Latinoamericana de Investigadores Universitarios en Gerontología. Director del grupo de estudio de Adulto Mayor. Santa Fe. Argentina. E-mail: danielserrani@argentina.com
RESUMEN Durante el siglo pasado se observaron alteraciones del balance hídrico que coincidian con exacerbaciones de trastornos psicóticos. En décadas subsiguientes se reportaron severas intoxicaciones hídricas y niveles elevados de hormona antidiurética (vasopresina) en pacientes con esquizofrenia. Actualmente se ha establecido una asociación entre las modificaciones de secreción de vasopresina y el empeoramiento del trastorno psicótico, como resultado de una alteración del hipocampo anterior y del eje hipotálamo-hipofisario inducidos por estímulos psicológicos. Estos pacientes también presentan déficit de la actividad central de oxitocina que podría dar cuenta de las alteraciones en el funcionamiento social y que pueden responder a los agonistas de vasopresina. En contraste, los pacientes psicóticos sin alteraciones del balance de agua exhiben un patrón invertido de respuesta. Estos déficits apoyan la idea de que la esquizofrenia es un trastorno heterogéneo, además de proporcionar bio-marcadores que permiten explorar la fisiopatología y tratamiento de los trastornos psicóticos.
Palabras claves: Vasopresina, oxitocina, polidipsia, hiponatremia, esquizofrenia.
ABSTRACT
During last century water balance disturbances were observed coinciding with psychotic bouts. In the next decades severe water intoxications and antidiuretic hormone (vasopressin) were reported in schizophrenic patients. Actually an association has been established between changes in vasopressin secretion and psychosis worsening, resulting from an alteration of anterior hippocampus induced by psychological stimuli. These patients also presents oxytocin central activity deficit which could account for social functioning dysfunction and that could be ameliorated by vasopressin agonists. On the other side, psychotic patients without water balance alterations exhibit an inverted pattern of response. Those deficits hold the idea that schizophrenia is a heterogeneous disturbance, besides providing biomarkers that allow the exploration of the physiopathology and the treatment of psychotic disturbances. Key words: Vasopressin, oxytocin, polydipsia, hyponatremia, schizophrenia.
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INTRODUCCIÓN Las primeras comunicaciones sobre asociación entre polidipsia, intoxicación hídrica y exacerbaciones psicóticas datan de las primeras décadas del siglo pasado (1-6). La polidipsia primaria fue observada como la anormalidad fisiológica más común en pacientes psicóticos crónicos (7), pero no fue posible identificar los factores que pudieran explicar este desequilibrio (8) , que se asociaba con desenlaces fatales (9-11). Los estudios epidemiológicos muestran que 10 a 20% de los psicóticos crónicos presenta polidipsia (ingesta superior a 3 litros/día) (12), pero solamente una tercera parte (2-5%) presenta síntomas de hiponatremia (delirio, convulsiones, coma, letargo, ataxia). Este grupo de psicóticos se clasifica como polidípsicos hiponatrémicos (PPH) o polidípsicos normonatrémicos (PPN), de acuerdo con los valores de sodio en plasma. Los dos grupos conforman la subpoblación de pacientes psicóticos con trastornos del balance hidroelectrolítico. Los psicóticos no polidípsicos constituyen la mayoría (80-90%). En el presente estudio se revisa la asociación de factores productores de hiponatremia y la relación entre las alteraciones en el eje hipotálamohipófisis-adrenal (HHA) y la presencia de síntomas o trastornos psicóticos.
MÉTODO
Se realizó una búsqueda en bases de datos MEDLINE, EMBASE, LILACS con los siguientes criterios de inclusión: (1) hiponatremia (sodio sérico <136 mmol/L); (2) hormona antidiurética (vasopresina), (3) oxitocina, (4) intoxicación hídrica, (5) psicosis esquizofrénica. Se incluyeron artículos en inglés, francés y español. Se extrajeron los datos epidemiológicos, clínicos, neurobiológicos y farmacológicos de las publicaciones y de las referencias de las mismas. En el análisis se incluyeron 66 publicaciones con reportes de casos o estudios controlados, porque no se encontraron estudios doble ciego aleatorios ni de metanálisis.
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RESULTADOS
Metabolismo hídrico y vasopresina en psicóticos Con el desarrollo de estudios de radioinmunoensayo más sensibles y específicos se ha podido determinar el rol de los niveles elevados de la hormona antidiurética (vasopresina) en diversos trastornos asociados con alteración de la excreción de agua libre (13,14). En pacientes psicóticos polidípsicos normonatrémicos (PPN) los niveles de vasopresina y excreción de agua libre a menudo se encuentran dentro de límites normales (15), pero estudios más profundos revelaron la evidencia indirecta de desregulación de vasopresina, especialmente de niveles elevados de arginina vasopresina en episodios psicóticos agudos (16). La polidipsia primaria se asocia de manera inespecífica con diversos trastornos clínicos y psiquiátricos generales (17-22) pero los episodios más severos de intoxicación hídrica y aumento de vasopresina parecen estar limitados a los trastornos psicóticos (23-25). Un estudio reciente demostró que el antagonista del receptor V2 de vasopresina normaliza de manera casi inmediata el sodio plasmático y la osmolaridad en los PPH (26), subrayando el rol crítico de la hormona antidiurética en la hiponatremia. Los subtipos de receptores de vasopresina pertenecen a una superfamilia de 7 dominios transmembrana asociados a la proteína G. Tres subtipos de receptores median las acciones de la vasopresina, y son clasificados de acuerdo con el sistema de segundos mensajeros al cual pertenecen. Los receptores V1a y V3 se ligan a la vía del fosfatidil-inositol mientras que el calcio actúa como segundo mensajero. Por el contrario, los receptores V2 se ligan a la vía de adenilciclasa en tanto que el AMP cíclico intracelular actúa como segundo mensajero. El subtipo de receptor V1a está presente en las células musculares lisas, los hepatocitos y las plaquetas y participa en la vasoconstricción, la glucogenólisis y la agregación plaquetaria. Los receptores V3 están localizados en la hipófisis, donde liberan ACTH. Los receptores V2, están presentes en los túbulos colectores (TC), son activados por la vasopresina circulante, que aumenta el AMP cíclico y la actividad de la adenilciclasa a través de la proteína G. Esta última, a su vez, regula la excreción de agua libre, desplazando las aquaporinas 2 (AQ2) desde las vesículas intracelulares a
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la membrana apical de las células de los TC, aumentando la permeabilidad del agua a través de la membrana y produciendo antidiuresis (27). Regulación de vasopresina y medio interno El sistema nervioso mantiene estables las concentraciones iónicas dentro de límites estrechos (rango de variación=1%) mediante el control de la secreción de vasopresina en el eje hipotálamo hipófisis adrenal (HHA). Los niveles plasmáticos de vasopresina normalmente exhiben una relación lineal (r=0.9) con la osmolaridad plasmática y la concentración iónica de sodio, de modo que sus niveles se vuelven mínimos cuando el sodio sérico cae por debajo de 130 mEq/l (276 mOsmol/L). Cuando la secreción de vasopresina es suprimida el riñón puede llegar a eliminar más de 1 L/hora de orina con una osmolaridad de casi 40 mOsmol/L. Mínimos incrementos de vasopresina pueden reducir rápidamente la excreción urinaria a cerca de 0.02 L/hora con una concentración de 1410 mOsmol/L, y la concentración urinaria aumenta cuando los niveles de vasopresina alcanzan valores tan pequeños como 5 pg/ml, disminuyendo en forma marcada el aclaramiento máximo de agua que cae el 50% si la capacidad de dilución pasa de 40 mOsmol/L a 80 mOsmol/L. Este sistema provee un control rápido y eficaz para mantener el medio interno, independientemente de la ingesta líquida. Reajuste del osmostato en los PPH Algunas investigaciones sugieren que la concentración urinaria baja en los PPH junto con niveles bajos de sodio plasmáticos se asocian con una disminución del nivel de regulación para la secreción de vasopresina (reajuste del osmostato) (28). En psicóticos esquizofrénicos polidípsicos (hiponatrémicos) y no polidípsicos, que estaban clínicamente estables y que tomaban dosis similares de antipsicóticos, se observó una relación lineal entre los niveles de vasopresina y la osmolaridad plasmática, pero los pacientes con hiponatremia tenían una menor regulación osmótica para la secreción de vasopresina (reajuste del osmostato a un nivel inferior al normal), así como un incremento de la sensibilidad renal a la hormona. Los moduladores conocidos de la vasopresina, como la nicotina, el volumen sanguíneo, la presión arterial, la función renal, el potasio y el calcio plasmáticos, el cortisol y la tiroxina, no pudieron explicar esta diferencia. Rol de la vasopresina, la oxitocina y la intoxicación hídrica en esquizofrenia AVANCES EN PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA VOL. 11 2011
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Estos estudios fueron corroborados en investigaciones posteriores en las que se pudo comprobar que el reajuste del osmostato es el resultado de una alteración de la actividad de la vasopresina (29). Posibles causas de polidipsia e hiponatremia en esquizofrénicos La polidipsia crónica o intermitente, con o sin hiponatremia, ocurre de manera frecuente en pacientes esquizofrénicos, y en algunos de ellos esta condición podría ser el resultado de un ajuste del paciente a una dieta insuficiente en potasio y como consecuencia se produce un deterioro de la capacidad de concentración renal. La disminución en la tonicidad intracelular se acompaña de una reducción de la osmolaridad extracelular y de una menor capacidad de compensación a una ingesta excesiva de líquidos. Este mecanismo podría explicar la presencia de polidipsia e intoxicación acuosa en otros trastornos psiquiátricos (30). De otro lado, el reajuste del osmostato puede ser el resultado de varios factores (31): la ingesta líquida (regulación orofaríngea) (32), la polidipsia (33) , la toma de psicofármacos (34), el consumo de cigarrillos (35), el estrés (36) y la exacerbación psicótica (37). Sin embargo, el reajuste del osmostato para la vasopresina es transitorio e insuficiente para producir por sí solo intoxicación hídrica. Respuesta neuroendocrina en PPH El hipocampo anterior en condiciones normales inhibe la respuesta del eje HHA y de la vasopresina a estímulos psicológicos, pero no a los estímulos sistémicos (38). Su disfunción en los PPH se asocia con disminución de la respuesta de cortisol a pulsos de dexametasona (39) y reducción del volumen del lóbulo temporal anterior (40) y con aumento de secreción de vasopresina en respuesta a la inmersión de la mano en agua helada (respuesta presora al frío) pero no a la posición de pie (41). En este último estudio se observó que las respuestas de vasopresina y ACTH al frío fueron mayores en los PPH con relación con los controles normales (CC) y fueron intermedias en esquizofrénicos no polidípsicos normonatrémicos (PNN), pero no difirieron en los tres grupos con respecto a la posición de pie. Figura 1.
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Estos hallazgos apuntan a la presencia de un déficit específico en la respuesta neuroendocrina al estrés psicológico en los PPH, con un patrón de repuesta opuesto a los pacientes PNN. Específicamente el hipocampo anterior tiene menor volumen en los PPH, comparados los controles y los PNN, mientras que el hipocampo posterior y la amígdala tienen volúmenes normales (42). FIGURA 1 Respuesta de vasopresina a estrés por frío y posición de pie
Relación de pico plasmático de respuesta de vasopresina, ACTH y cortisol a inmersión de 60 segundos en agua helada (reflejo presor al frío) y a estímulo postural (pararse) en pacientes esquizofrénicos polidípsicos hiponatrémicos (PPH), no polidípsicos normonatrémicos (PNN) y controles. (Adaptado de Goldman et al., 2007).
En modelos animales de esquizofrenia también se ha detectado una alteración del hipocampo en la regulación de la secreción de vasopresina, similar a la observada en pacientes psicóticos polidípsicos hiponatrémicos sometidos a estrés psicológico. Rol de la vasopresina, la oxitocina y la intoxicación hídrica en esquizofrenia AVANCES EN PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA VOL. 11 2011
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El déficit de desarrollo del hipocampo ventral en roedores y del hipocampo anterior en primates se asocia con alteraciones del comportamiento, electrofisiológicas, anatómicas y bioquímicas características de la esquizofrenia (43), además de aumento en la secreción de vasopresina y ACTH, y menor retroacción negativa del cortisol sobre el eje HHA en respuesta al estrés (44). Los pacientes con PHH tienen una marcada vulnerabilidad al estrés (45), a diferencia de los PNN que tienen respuestas atenuadas al estrés (46). Vasopresina, oxitocina y psicosis: ¿relación directa o indirecta? Además de aumentar la vulnerabilidad al estrés en los PPH, el hipocampo anterior modifica la secreción de oxitocina (47), la cual está íntimamente relacionada con la vasopresina y el eje HHA que modula la respuesta a estímulos psicológicos y los comportamientos sociales, que están severamente deteriorados en la esquizofrenia. La oxitocina se produce en las células neurosecretoras magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, de modo similar a la ACTH y la arginina-vasopresina, y es transportada a la neurohipófisis asociada a la neurofisina (48) Figura 2. La principal función periférica de la oxitocina es facilitar la labor del parto y la lactancia, independientemente de las funciones del eje HHA y la vasopresina. Sin embargo, la oxitocina y la vasopresina comparten una estructura de nonapéptidos relacionados que difieren en solo dos aminoácidos. Figura 3. El hipocampo anterior regula el núcleo paraventricular del hipotálamo, que contiene neuronas parvocelulares que estimulan la liberación de ACTH; en tanto que las neuronas magnocelulares producen vasopresina y oxitocina en la hipófisis posterior. La ACTH actúa en las glándulas suprarrenales liberando cortisol que, a su vez, ejerce una acción inhibitoria retrógrada sobre el eje HHA y el hipocampo anterior. La vasopresina actúa sobre los riñones produciendo un balance de agua positivo y la oxitocina estimula periféricamente la lactancia, en tanto que a nivel central actúa sobre el sistema límbico mejorando los comportamientos sociales y disminuyendo la respuesta al estrés. Los estímulos periféricos aumentan ambas hormonas pero difieren en sus funciones
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FIGURA 2 Regulación de la secreción de vasopresina y oxitocina
H. Anterior: hipófisis anterior, H. Posterior: hipófisis posterior, N. Parvocelular: neuronas parvocelulares, N. Magnocelular. Neuronas magnocelulares, ACTH: adrenocorticotropina.
FIGURA 3 Estructura química de la oxitocina y la vasopresina
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dentro del cerebro (49), donde la vasopresina genera respuestas agresivas y la oxitocina mejora los comportamientos sociales reduciendo el estrés asociado a la proximidad interpersonal (50, 51). En los PPH, la disfunción del hipocampo anterior deteriora la respuesta al estrés, liberando el eje HHA y la secreción de vasopresina, originando un balance hídrico positivo, pero también aplana la respuesta central y periférica de oxitocina, impidiendo el aumento de la oxitocina para modular las respuestas de estrés, contribuyendo al aumento de la vulnerabilidad por estrés y al déficit en las interacciones sociales. Oxitocina central y deterioro del comportamiento social en PPH Los ratones genéticamente KO para oxitocina (Oxt-/-) son más susceptibles que los ratones oxitocina (+/+) a los efectos psicoticomiméticos de la anfetamina, la apomorfina y la fenciclidina, que alteran la inhibición de prepulso del reflejo de susto, en forma similar a la observada en los PPH, lo que sugiere que la ausencia de oxitocina altera la transmisión glutamatérgica que interviene en la inhibición del prepulso. Estos cambios son revertidos por la oxitocina (52, 53). La disfunción social de la esquizofrenia, manifestada como un síndrome deficitario y la incapacidad de diferenciar expresiones faciales, se asocia con menores niveles de oxitocina y disminución del tamaño del hipocampo anterior, aumento de respuesta de ACTH al estrés mediada por el eje HHA y disminución de la inhibición retroactiva por cortisol en los pacientes PPH, pero no en los PNN y controles. Este hecho supone que la oxitocina central participa en la disfunción social en los PPH (54). La oxitocina central y periférica también correlaciona de manera inversa en los PPH con el intercambio de información personal y la proximidad interpersonal, a diferencia de los controles normales (55,56). Posibilidades terapéuticas La oxitocina exógena intranasal cruza la barrera hematoencefálica, ligándose a receptores en estructuras subcorticales límbicas; de este modo reduce la respuesta de estrés psicológico y mejora la función social en controles sanos (57), en trastorno de ansiedad y autismo (58), en depresión mayor, y en algunos subtipos de esquizofrenia revierte los déficits en el
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reconocimiento facial de las emociones (59). Algunos estudios sugieren que los agonistas de receptores de oxitocina que cruzan la barrera hematoencefálica y la oxitocina intranasal podrían constituir una terapia alternativa en esquizofrenia con alteraciones del balance hídrico. Dada la estrecha asociación entre la oxitocina central y la vasopresina, y teniendo en cuenta que la regulación periférica de esta última está alterada en los PPH, es razonable suponer que un déficit en la oxitocina central puede estar asociado con una actividad aumentada en la vasopresina central, que podría contribuir a la incapacidad para establecer relaciones confiables por parte de los esquizofrénicos y su dificultad para modular la agresividad (60). Los antagonistas de receptores centrales V1 de vasopresina, como conivaptan, lixivaptan y tolvaptan, pueden constituir una opción terapéutica para el tratamiento de la hiponatremia, al estimular la excreción de agua libre y disminuir la concentración de sodio (61). DISCUSIÓN
Los trastornos del balance hídrico en la esquizofrenia y su asociación con cuadros de psicosis aguda fueron descritos hace más de cien años. Los estudios recientes muestran que algunos pacientes con esquizofrenia tienen un deterioro transitorio en la excreción hídrica que es atribuible a un reajuste del osmostato para la secreción de vasopresina. Este hecho a su vez es provocado por un deterioro en la regulación neuroendocrina mediado por el hipocampo anterior, que ocasiona un aumento de la secreción de vasopresina y de la respuesta del eje HHA durante el estrés psicológico y los episodios psicóticos agudos. En los pacientes con esquizofrenia el déficit en la secreción de oxitocina parece estar relacionado con la etiología de algunos síntomas del cuadro clínico de la psicosis. La disfunción del hipocampo, a su vez, aumenta la vulnerabilidad al estrés en los pacientes esquizofrénicos con desequilibrio hídrico, pero no en otros tipos de pacientes esquizofrénicos que exhiben una respuesta inversa. Este rasgo, a su vez, podría constituir un endofenotipo para identificar este subgrupo de pacientes y respalda la hipótesis que sugiere que la esquizofrenia representa un trastorno heterogéneo. Para corroborarlo, es necesario identificar funciones neuroendocrinas, incluyendo determinaciones de vasopresina, oxitocina Rol de la vasopresina, la oxitocina y la intoxicación hídrica en esquizofrenia AVANCES EN PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA VOL. 11 2011
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y osmolaridad plasmática dentro de los análisis de rutina cuando se sospeche este trastorno. LIMITACIONES METODOLÓGICAS DE LOS ESTUDIOS Una de las principales limitaciones de los estudios revisados ha sido la dificultad de obtener muestras con un suficiente número de pacientes, y de emparejar poblaciones de pacientes con igual trastorno mental. Además, como la intoxicación hídrica generalmente se hace aparente después de transcurrido un cierto tiempo desde el comienzo de la esquizofrenia, resulta difícil realizar el estudio con pacientes vírgenes de tratamiento (62), y la supresión del mismo conlleva el riesgo de agravar la condición de base. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que la asociación de desequilibrio hídrico con las exacerbaciones psicóticas es anterior a la introducción de los medicamentos antipsicóticos, hecho que contradice la posibilidad de que los hallazgos observados recientemente son el resultado de una respuesta idiosincrática a estos medicamentos. Otra limitación está dada por la incapacidad para extrapolar los resultados de las observaciones realizadas en mamíferos y roedores sobre la alteración de las respuestas a estímulos psicológicos mediadas por el hipocampo y el eje HHA a los enfermos esquizofrénicos con PPH. El volumen reducido del hipocampo anterior en los PPH no necesariamente refleja un proceso patológico y podría ser consecuencia, antes que causa, del aumento de la actividad del eje HHA (62). La corteza prefrontal está implicada en la esquizofrenia y en las respuestas neuroendocrinas al estrés, posiblemente modulando la resiliencia emocional pero su papel no ha sido estudiado completamente (63). Las conclusiones sobre la respuesta de estrés a estímulos psicológicos se han elaborado sobre la base de una sola variedad de estímulos (respuesta al frío) y se debería estudiar otros tipos de estresores (como solución de problemas de matemáticas con restricción de tiempo, hablar en público, entrevistas laborales) a fin de consolidar los resultados. Finalmente, cabe destacar que las respuestas autonómicas emocionales y cognitivas a los estímulos psicológicos no están alteradas en los PNN, lo que puede resaltar aún más el concepto de vulnerabilidad al estrés que se observa en esquizofrénicos. Con respecto a la oxitocina periférica
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y la vasopresina, ambas responden de manera similar a la mayoría de los estímulos, y el hecho de que sus niveles en los PPH sean opuestos a los hallados en los PNN y quizás en otros grupos de pacientes, parece ser un hallazgo paradójico. Podría suponerse, también, que la disminución de oxitocina es atribuible a la polidipsia, dado que también disminuye la secreción de vasopresina, o que la disminución de la respuesta del eje HHA al estrés psicológico está mediada por una disminución de la secreción parvocelular de oxitocina (64). Estas últimas hipótesis requieren de nuevos estudios con muestras epidemiológicas adecuadas para su corroboración. CONCLUSIONES
El estudio de la regulación del balance hídrico en esquizofrenia provee una valiosa información sobre su fisiopatología. Estos hallazgos han llevado al descubrimiento de otras disfunciones neuroendocrinas en este trastorno relacionados con las bases subyacentes de la psicosis y con la generación de los síntomas más incapacitantes de disfunción social. La identificación de subsíndromes limitados a un conjunto de pacientes esquizofrénicos con alteraciones en sistemas neurofisiológicos bien caracterizados puede constituir un modelo de investigación que brinde nueva información sobre la importancia de las bases neurales de los trastornos mentales en general, y de la esquizofrenia en particular. REFERENCIAS SELECCIONADAS
1. Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC. A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med. 1957; 23 (4): 529-542. 2. Hobson JA, English JT. Self-induced water intoxication; case study of a chronically schizophrenic patient with physiological evidence of water retention due to inappropriate release of antidiuretic hormone. Ann Intern Med, 1963; 58: 324-332. 3. Targowla R. Des troubles fonctionnel du rein dans les maladies mentales. L’excretion del’eau. Bull Soc Med Hop Paris. 1923; 47: 1711-1715. 4. Barahal HS. Water intoxication in a mental case. Psychiat Quart. 1938; 12: 767-771. 5. Barlow ED, De Wardener HE. Compulsive water drinking. Q J Med. 1959; 28 (110): 235258. 6. Langgard H, Smith WO. Self-induced water intoxication without predisposing illness. N Engl J Med. 1962; 266: 378-381. Rol de la vasopresina, la oxitocina y la intoxicación hídrica en esquizofrenia AVANCES EN PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA VOL. 11 2011
99
7. Hoskins RG. Schizophrenia from the physiological point of view. Ann Intern Med. 1933; 7: 445-456. 8. Vieweg WV, David JJ, Rowe WT, et al. Psychogenic polydipsia and water intoxication, concepts that have failed. Biol Psychiatry. 1985; 20 (12): 1308-1320. 9. Anastassiades E, Wilson R, Stewart JS, Perkin GD. Fatal brain oedema due to accidental water intoxication. Br Med J (Clin Res Ed). 1983; 287 (6400): 1181-1182. 10. Garigan TP, Ristedt DE. Death from hyponatremia as a result of acute water intoxication in an Army basic trainee. Mil Med. 1999; 164 (3): 234-238. 11. Sjoblom E, Hojer J, Ludwigs U, Pirskanen R. Fatal hyponatraemic brain oedema due to common gastroenteritis with accidental water intoxication. Intensive Care Med. 1997; 23 (3): 348-350. 12. Anderson RJ, Chung HM, Kluge R, Schrier RW. Hyponatremia: a prospective analysis of its epidemiology and the pathogenetic role of vasopressin. Ann Intern Med. 1985; 102 (2): 164-168. 13. Bayliss PH, Heath DA. The development of a radioimmunoassay for the measurement of human plasma arginine vasopressin. Clinical Endocrinology. 2008; 7 (2): 1365-2265. 14. Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC. A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med. 1957; 23 (4): 529-5242. 15. Vokes TJ, Gaskill MB, Robertson GL. Antibodies to vasopressin in patients with diabetes insipidus. Implications for diagnosis and therapy. Ann Intern Med. 1988; 108 (2): 190-195. 16. Gillum DM, Linas SL. Water intoxication in a psychotic patient with normal renal water excretion. Am J Med. 1984; 77 (4): 773-774. 17. Dubovsky SL, Grabon S, Berl T, Schrier RW. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone with exacerbated psychosis. Ann Intern Med, 1973; 79 (4): 551-554. 18. Lee YK, Ma SK, Kim SH, Lee YC, Cho MS, Kim SW, Kim NH, Choi KC. SIADH associated with Guillain-Barre syndrome. Korean J Nephrol. 2004; 23: 630-632. 19. Fenske W, Maier S, Blechschmidt A, Allolio B, Störk S. Utility and Limitations of the Traditional Diagnostic Approach to Hyponatremia: A Diagnostic Study. Am J Med. 2010; 123 (7): 652-657. 20. Almond CS, Shin AY, Fortescue EB, et al. Hyponatremia among runners in the Boston Marathon. N Engl J Med. 2005; 352: 1550-1556. 21. Gankam KF, Andres C, Sattar L, Melot C, Decaux G. Mild hyponatremia and risk of fracture in the ambulatory elderly. QJM. 2008; 101 (7): 583-588. 22. Zilberberg MD, Exuzides A, Spalding J, Foreman A, Jones AG, Colby C, Shorr AF. Hyponatremia and hospital outcomes among patients with pneumonia: a retrospective cohort study. BMC Pulm Med. 2008; 18; 8-16.
100
Daniel Serrani Azcurra AVANCES EN PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA VOL. 11 2011
23. Stelfox HT, Ahmed SB, Khandwala F, Zygun D, Shahpori R, Laupland K. The epidemiology of intensive care unit-acquired hyponatraemia and hypernatraemia in medical-surgical intensive care units. Crit Care. 2008; 12 (6): R162. 24. Poirier S, Legris G, Tremblay P, Michea R, Viau-Guay L, Mérette C, et al. Schizophrenia patients with polydipsia and water intoxication are characterized by greater severity of psychotic illness and a more frequent history of alcohol abuse. Schizophrenia Research. 2010; 118 (1): 285-291. 25. Torres I, Keedy S, Marlow-O’Connor M, Beenken B, Goldman M. Neuropsychological Impairment in Patients with Schizophrenia and Evidence of Hyponatremia and Polydipsia. Neuropsychology, 2009; 23 (3): 307-314. 26. Gleadhill IC, Smith TA, Yium JJ. Hyponatremia in patients with schizophrenia. South Med J. 1982; 75 (4): 426-428. 27. Verbalis JG. Receptor antagonists. Vasopressin V2 receptor antagonists. Journal of Molecular Endocrinology. 2002; 29: 1-9. 28. Nielsen S, Kwon TH, Christensen BM, Promeneur D, Frokiaer J & Marples D. Physiology and pathophysiology of renal aquaporins. J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 647-663. 29. Illowsky, BP and Kirch, DG. Polydipsia and hyponatremia in psychiatric patients. Am J Psychiatry, 1988; 145 (6): 675-683. 30. Goldman MB, Robertson GL, Luchins DJ, Hedeker D, Pandey GN. Psychotic exacerbations and enhanced vasopressin secretion in schizophrenics with hyponatremia and polydipsia. Arch. Gen. Psychiatry. 1997; 54: 443-449. 31. Margetić B, Aukst-Margetić B. A different hypothesis on hyponatremia in psychiatric patients: Treatment implications and experiences. World J Biol Psychiatry. 2009; 10 (4-2): 677-681. 32. Delva NJ, Crammer JL, Lawson JS, Lightman SL, Sribney M, Weier BJ. Vasopressin in chronic psychiatric patients with primary polydipsia. Br J Psychiatry. 1990; 157 (5): 703712. 33. Goldman MB, Robertson GL, Hedeker D. Oropharyngeal regulation of water balance in polydipsic schizophrenics. Clin Endocrinol. 1996; 44: 31-37. 34. Goldman MB, Robertson GL, Luchins DJ, Hedeker D. The influence of polydipsia on water excretion in hyponatremic, polydipsic schizophrenic patients. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81:1465-1470. 35. Hirayama T, Kita T, Ogawa Y, Ohsawa H, Yamashita M, Nakashima T, et al. Effect of chronic treatment with haloperidol on vasopressin release and behavioral changes by osmotic stimulation of the supraoptic nucleus. Life Sci. 2001; 69 (18): 2147-2156. 36. Vieweg WV, David JJ, Rowe WT, Peach MJ, Veldhuis JD, Spradlin WW. Correlation of cigarette-induced increase in serum nicotine levels with arginine vasopressin concentrations in the syndrome of self-induced water intoxication and psychosis (SIWIP). Can J Psychiatry, 1986; 31 (2): 108-111. Rol de la vasopresina, la oxitocina y la intoxicación hídrica en esquizofrenia AVANCES EN PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA VOL. 11 2011
101
37. de Kloet CS, Vermetten E, Geuze E, Wiegant VM, Westenberg HG. Elevated plasma arginine vasopressin levels in veterans with posttraumatic stress disorder.J Psychiatric Res. 2008; 42 (3): 192-198. 38. Goldman MB, Robertson GL, Luchins DJ, Hedeker D, Pandey GN. Psychotic exacerbations and enhanced vasopressin secretion in schizophrenic patients with hyponatremia and polydipsia. Arch Gen Psychiatry. 1997; 54 (5): 443-449. 39. Pruessner JC, Dedovic K, Khalili-Mahani N, Engert V, Pruessner M, Buss C, et al. Deactivation of the limbic system during acute psychosocial stress: evidence from positron emission tomography and functional magnetic resonance imaging studies. Biol Psychiatry. 2008; 63: 234-240. 40. Goldman MB, Wood G, Goldman MB, Gavin M, Paul S, Zaheer S, Fayyaz G, Pilla RS. Diminished glucocorticoid negative feedback in polydipsic hyponatremic schizophrenic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 (2): 698-704. 41. Goldman MB, Torres IJ, Keedy S, Marlow-O’Connor M, Beenken B, Pilla R. Reduced anterior hippocampal formation volume in hyponatremic schizophrenic patients. Hippocampus. 2007; 17 (7): 554-562. 42. Goldman MB, Gnerlich J, Hussain N. Neuroendocrine responses to a cold pressor stimulus in polydipsic hyponatremic and in matched schizophrenic patients. Neuropsychopharmacology. Jul 2007; 32 (7): 1611-1621. 43. Luchins DJ, Nettles KW, Goldman MB. Anterior medial temporal lobe volumes in polydipsic schizophrenic patients with and without hypo-osmolemia: a pilot study. Biol Psychiatry. Nov 1, 1997; 42 (9): 767-770. 44. Lodge DJ, Grace AA. Aberrant hippocampal activity underlies the dopamine dysregulation in an animal model of schizophrenia. J Neurosci. 2007; 27: 11424-11430. 45. Machado C, Bachevalier J. Behavioral and hormonal reactivity to threat: Effects of selective amygdala, hippocampal or orbital frontal lesions in monkeys. Psychoneuroendorinol. 2008; 33 (7): 926-941. 46. Walker E, Mittal V, Tessner K. Stress and the hypothalamic pituitary adrenal axis in the developmental course of schizophrenia. Annu Rev Clin Psychol. 2008; 4: 189-216. 47. Gunduz-Bruce H, Szeszko PR, Gueorguieva R, Ashtari M, et al. Cortisol levels in relation to hippocampal sub-regions in subjects with first episode schizophrenia. Schizophr. Res. 2007; 94: 281-287. 48. Walker E, Mittal V, Tessner K. Stress and the hypothalamic pituitary adrenal axis in the developmental course of schizophrenia. Ann Rev Clin Psychol. 2008; 4: 189-216. 49. Lee H, Macbeth AH, Pagani JH, Young S. Oxytocin: the great facilitator of life. Progress in Neurobiology. 2009; 88 (2): 127-151. 50. Olsson K, Högberg M. Plasma vasopressin and oxytocin concentrations increase simultaneously during suckling in goats. J Dairy Res. 2009; 76: 15-19.
102
Daniel Serrani Azcurra AVANCES EN PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA VOL. 11 2011
51. Ditzen B, Schaer M, Gabriel B, Bodenmann G, Ehlert U, Heinrichs M. Intranasal oxytocin increases positive communication and reduces cortisol levels during couple conflict. Biol Psychiatry. 2009; 65: 728-731. 52. Lim M, Young L. Neuropeptidergic regulation of affiliative behavior and social bonding in animals. Hormones and Behavior. 2006; 50 (4): 506-517. 53. Caldwell HK, Stephens SL, Young WS. Oxytocin as a natural antipsychotic: a study using oxytocin knockout mice. Mol. Psychiatry. 2009; 14: 190-196. 54. Wilson C, Terry A. Neurodevelopmental Animal Models of Schizophrenia: Role in Novel Drug Discovery and Development. Clinical Schizophrenia & Related Psychoses. 2010; 4 (2): 124-137. 55. Goldman M, Marlow-O’Connor M, Torres I, Carter CS. Diminished Plasma Oxytocin in Schizophrenic Patients with Neuroendocrine Dysfunction and Emotional Deficits. Schizophr Res. 2008; 98 (1-3): 247-255. 56. Keri S, Kiss I, Keleman O. Sharing secrets: Oxytocin and trust in schizophrenia. Soc Neurosci. 2008; 1: 1-7. 57. Kosfeld M, Heinrichs M, Zak PJ, Fischbacher U, Fehr E. Oxytocin increases trust in humans. Nature. 2005; 435: 673-676. 58. Born J, Lange T, Kern W, McGregor GP, Bickel U, Fehm HL. Sniffing neuropeptides: a transnasal approach to the human brain. Nature Neurosci. 2002; 5: 514-516. 59. Guastella AJ, Howard AL, Dadds MR, Mitchell P, Carson DS. A randomized controlled trial of intranasal oxytocin as an adjunct to exposure therapy for social anxiety disorder. Psychoneuroendocrinology. 2009; 34: 917-923. 60. Scantamburlo G, Hansenne M, Fuchs S, Pitchot W, Marechal P, et al. JJ. Plasma oxytocin levels and anxiety in patients with major depression. Psychoneuroendocrinology. 2007; 32: 407-410. 61. Palm C, Reimann D, Gross P. The role of V2 vasopressin antagonists in hyponatremia. Cardiovasc Res. 2001; 51: 403-408. 62. Thompson R, Gupta S, Miller K, Mills S, Orr S. The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29: 35-48. 63. Feifel D, MacDonald K, Nguyen A, Cobb P, Warlan H, Galangue B, et al. Adjunctive intranasal oxytocin reduces symptoms in schizophrenia patients. Biol Psychiatry. 2010; 68 (7): 678-680. 64. de Leon J, Verghese C, Tracy JI, Josiassen RC, Simpson GM. Polydipsia and water intoxication in psychiatric patients: a review of the epidemiological literature. Biol. Psychiatry. 1994; 35: 408-419. 65. Maier SF, Amat J, Baratta MV, Paul E, Watkins LR. Behavioral control, the medial prefrontal cortex, and resilience. Dialogues Clin Neurosci. 2006; 8: 397-406. 66. Arango C, Kirkpatrick B, Koenig J. At issue: stress, hippocampal neuronal turnover, and neuropsychiatric disorders. Schizophr Bull. 2001; 27: 477-480. Rol de la vasopresina, la oxitocina y la intoxicación hídrica en esquizofrenia AVANCES EN PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA VOL. 11 2011
103