Basiseenheid Moleculaire Farmacologie, door Dedmer Schaafsma cologie van de luchtwegen. Hierbij staat onderzoek naar de pathofysiologie van luchtwegziekten, zoals allergisch astma, centraal. Allergisch astma is een chronische luchtwegaandoening, die onder andere wordt gekenmerkt door overgevoeligheid van de luchtwegen voor luchtwegvernauwende prikkels (luchtweghyperreactiviteit). Deze hyperreactiviteit wordt voor een belangrijk deel veroorzaakt door allergische ontstekingsprocessen die de reactiviteit van de luchtweg gladde spieren voor contractiele prikkels verhogen. Daarnaast spelen bij chronische luchtwegontsteking structurele veranderingen in de luchtwegwand een rol (‘luchtwegremodelling’), waaronder een toename van de gladde spiermassa.
Onderzocht wordt ondermeer welke veranderingen in receptorfuncties, hun signaaltransductiemechanismen en hun onderlinge interactie (‘cross-talk’) er optreden bij het ontstaan van bovenstaande processen. Bovendien wordt de rol van ontstekingscellen, allergische mediatoren, stikstofmonoxide, neurotransmitters en groeifactoren onderzocht. Dit onderzoek wordt verricht in een proefdiermodel voor allergisch astma (zowel in vivo als ex vivo) en aan geïsoleerde luchtwegen en luchtwegcellen (in vitro) van zowel humane als dierlijke oorsprong.
Foliolum Ed.III Februari 2005
Het onderzoek van de basiseenheid Moleculaire Farmacologie concentreert zich voor een belangrijk deel op de receptorfarma-
In het ondrzoek wordt momenteel veel aandacht besteed aan de rol van ‘luchtwegremodelling’ en ‘Ca2+-sensitisatie’ bij de ontwikkeling van hyperreactiviteit. Recent is door ons aangetoond dat het gedrag (fenotype) van de luchtwegspier gemoduleerd kan worden onder invloed van neurotransmitters en groeifactoren. Door een verandering in fenotype kan de functie van de luchtwegspiercel veranderen van contractiel (nadruk op luchtwegvernauwing) naar proliferatief (nadruk op toename in massa door celdeling) en synthetisch (nadruk op uitscheiden van mediatoren en extracellulaire matrixeiwitten). Over het algemeen resulteert langdurige blootstelling aan groeifactoren in de inductie van een proliferatief, en daarmee een minder contractiel, fenotype. In vitro bleek het proliferatieve proces geïnduceerd door groeifactoren aanzienlijk versterkt te worden door cholinerge agonisten en in ons proefdiermodel werd in vivo aangetoond dat de luchtwegremodelling na herhaalde allergeenexpositie aanzienlijk geremd wordt door het langwerkende anticholinergicum tiotropiumbromide. Dit betekent mogelijk een nieuwe toepassing voor anticholinergica, die tot dusver uitsluitend als bronchusverwijder gebruikt werden. Een verassende bevinding was ook dat landurige blootstelling aan de groeifactor insuline juist een hypercontractiel fenotype induceerde. Dit is mogelijk van groot belang voor de potentiële toepassing van geïnhaleerd insuline bij diabetes mellitus, omdat dit zou kunnen leiden tot (toegenomen) luchtweghyperreactiviteit.
Verhoging van de intracellulaire Ca2+ concentratie door contractiele agonisten speelt een essentiële rol in de gladde spiercontractie. Verscheidene contractiele agonisten zijn echter ook in staat om via receptorstimulatie het enzym Rho-kinase te activeren. Hierdoor wordt ook de gevoeligheid van het contactiele apparaat voor Ca2+ verhoogd (Ca2+-sensitisatie). In luchtwegen van de cavia hebben we onlangs aangetoond dat allergische sensitisatie (het ontwikkelen van allergie door inductie van specifieke IgE antilichamen) gepaard gaat met een verhoogde bijdrage van Rho-kinase aan de luchtweg gladde spiercontractie. Bovendien bleek een specifieke Rho-kinaseremmer (Y-27632) de allergeen geïnduceerde hyperreactiviteit sterk te remmen. Dit wijst er op dat Rho-kinase wellicht een belangrijke rol speelt in de pathogenese van allergisch astma. De moleculaire mechanismen van Ca2+-sensitisatie worden verder onderzocht. Naast bovengenoemde projecten vindt er nog meer onderzoek plaats aan de pathofysiologie en receptorfarmacologie van astma. Mocht je geïnteresseerd zijn in ons onderzoek, aarzel dan niet om eens langs te komen bij onze basiseenheid.
Vakgroep belicht 77