in prima linea

L’attuale algoritmo terapeutico in Italia nel NSCLC avanzato, in assenza di driver oncogenici, in prima linea, è dettato dall’espressione di PD-L1. Infatti, nei pazienti PD-L1 iperespressi la mono-immunoterapia rappresenta lo standard di trattamento e recentemente oltre al pembrolizumab ed all’atezolizumab (approvati sulla base dei risultati degli studi registrativi KEYNOTE-024,17 KEYNOTE-042 18 e Impower110 19)

61.1 months

IMpower110 : 3 Atezo PD-L1 : ≥50%

TC/≥10% IC mFU: 31.3 months

EMPOWER-Lung 1: 4

Cemi

PD-L1 : ≥50% mFU: 37 months

Squam: 50 (24)

Non-squam: 155 (76)

Squam: 243 (43)

Non-squam: 320 (57)

20.2 (n=107) vs 14.7 (n=98)

HR 0.76 (0.54-1.09)

26.1 (n=283) vs 13.3 (n=280)

HR 0.57 (0.42-0.77); P=0.0002

HR 0.73 (0.38-1.39)

HR 0.58 (0.41-0.83)

25.2 months

Squam: HR 0.75 (0.60-0.93)

Non-squam: HR 0.86 (0.72-1.03) mFU: 12.8 months

Squam: HR 0.91 (0.45-1.83)

Non-squam: HR 0.72 (0.48-1.08)

Squam: HR 0.48 (0.30-0.77)

Non-squam: HR 0.64 (0.43-0.96) mFU: 10.9 months vs 9%

7.3% vs 17.1%

6% vs 4%

M, et al. Nature Medicine 2022. Courtesy of Prof. Johan Vansteenkiste; IASLC 2022.

CT, chemotherapy; IO, immunotherapy; OS, overall survival.

* Atezolizumab + carboplatin + nabpaclitaxel vs carboplatin + nabpaclitaxel.

IO regimen better

Control better si è aggiunto cemiplimab (EMPOWER Lung 113), come possibile scelta terapeutica. Nei pazienti, invece, con espressione di PD-L1 inferiore al 50% le combinazioni di chemioterapia a base di platino con immunoterapici, come pembrolizumab o nivolumab/ipilimumab rappresentano l’indicazione raccomandata/rimborsata sulla base degli studi di fase III KEYNOTE-189 (non squamosi 20), KEYNOTE-407 (squamosi 21) e Checkmate 9LA (chemioterapia per 2 cicli in associazione alla combinazione di anti-PD-1 e anti-CTLA4 22). In un prossimo futuro, sempre in prima linea, verosimilmente avremo disponibile, nel sottogruppo di pazienti non candidabili a chemioterapia a base di platino e/o con ECOG-PS 2, atezolizumab come mono-immunoterapia. Lo studio IPSOS di fase III ha infatti dimostrato la superiorità dell’immunoterapico rispetto alla mono-chemioterapia con gemcitabina o vinorelbina, indipendentemente dall’espressione di PD-L1 e indipendentemente dall’istologia.23

1 Reck M, et al. J Clin Oncol. 2019;37:537-46. 2 Mok TSK, et al. Lancet. 2019;393:1819-30. 3 Jassem J, et al. J Thorac Oncol. 2021;16:1872-82 (including supplementary Figure A2). 4 Sezer A, et al. Lancet. 2021;397:592-604. 5 Robinson AG, et al. 2021 European Lung Cancer Virtual Congress. Abstract #970. 6 Boyer M, et al. J Clin Oncol. 2021;39:2327. 7 Jotte R, et al. J Thorac Oncol. 2020;15:1351-60. 8 Paz Ares L, et al. J Thorac Oncol. 2022;17:289-308. 9 Reck M, et al. ESMO Open. 2021;6:100273. 10 Rizvi NA, et al. JAMA Oncol. 2020;6:661-74. 11 Johnson ML, et al. Presented at the 2021 World Conference on Lung Cancer (abstract ID; PL02.01). 12 Gogishvili M, et al. ESMO 2021 Virtual Meeting. LBA51.

In sintesi, se è vero che gli studi clinici randomizzati restano al vertice della piramide delle evidenze e costituiscono quindi il tipo di studi migliore per valutare l’efficacia dei trattamenti, è altrettanto vero che non tutti i trial sono uguali. La difficoltà nell’applicazione dei risultati di un studio sperimentale in categorie di pazienti sottorappresentate è un problema complesso. La differenza può farla la selezione del campione, potendo tradurre l‘efficacia riscontrata nei pazienti inclusi nello studio nell’efficacia nella popolazione del “mondo reale”. Qui si è riportato come esempio paradigmatico sulla validità esterna di un trial randomizzato quello offerto dallo studio EMPOWER-Lung 1, e nello specifico in sottogruppi difficili da trattare come i pazienti ad istologia squamosa e/o con metastasi encefaliche. Più in generale, richiamare l’attenzione sui cosiddetti pazienti “invisibili” è comunque fondamentale al fine di poter progressivamente ampliare il bacino di beneficio offerto dalle nuove strategie terapeutiche inglobando anche sottogruppi di pazienti più problematici.

1. Baumfeld Andre E, Reynolds R, Caubel P, Azoulay L, Dreyer NA. Trial designs using real-world data: The changing landscape of the regulatory approval process. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2020; 29: 1201-12.

2. Tannock IF, Amir E, Booth CM, et al. Relevance of randomised controlled trials in oncology. Lancet Oncol 2016; 17: e560-7.

3. Srikanthan A, Vera-Badillo F, Ethier J, et al. Evolution in the eligibility criteria of randomized controlled trials for systemic cancer therapies. Cancer Treat Rev 2016; 43: 67-73.

4. Van Spall HG, Toren A, Kiss A, Fowler RA. Eligibility criteria of randomized controlled trials published in high-impact general medical journals: a systematic sampling review. JAMA 2007; 297: 1233-40.

5. Aapro MS, Köhne CH, Cohen HJ, Extermann M. Never too old? Age should not be a barrier to enrollment in cancer clinical trials. Oncologist 2005; 10: 198-204.

6. Nilsson J, Berglund A, Bergström S, et al. The role of comorbidity in the management and prognosis in non small cell lung cancer: a population-based study. Acta Oncol 2017; 56: 949-56.

7. Cagney DN, Martin AM, Catalano PJ, et al. Incidence and prognosis of patients with brain metastases at diagnosis of systemic malignancy: a population-based study. Neuro Oncol 2017; 19: 1511-21.

8. Socinski MA, Obasaju C, Gandara D, et al. Clinicopathologic Features of Advanced Squamous NSCLC. J Thorac Oncol 2016; 11: 1411-22.

9. Nicholson AG, Tsao MS, Beasley MB et al. The 2021 WHO Classification of Lung Tumors: Impact of Advances Since 2015. J Thorac Oncol 2022; 17: 362-87.

10. Clinical Lung Cancer Genome Project (CLCGP); Network Genomic Medicine (NGM). A genomics-based classification of human lung tumors. Sci Transl Med 2013; 5: 209ra153.

11. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature 2012; 489: 519-25.

12. Duijvenvoorde MV , Derks S, Bahce I, et al. Comparison of the tumor microenvironments of squamous cell carcinoma at different anatomical locations within the upper aerodigestive tract in relation to response to ICI therapy. Clin Transl Immunology. 2022; 11: e1363.

13. Sezer A, Kilickap S, Gümüş M, et al. Cemiplimab monotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 of at least 50%: a multicentre, open-label, global, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet. 2021; 397: 592-604.

14. Gogishvili M, Melkadze T, Makharadze T, et al. Cemiplimab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in non-small cell lung cancer: a randomized, controlled, double-blind phase 3 trial. Nat Med 2022; 28: 2374-80.

15. Gümüş M, Chen CI, Ivanescu C, et al. Patient-reported outcomes with cemiplimab monotherapy for first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer with PD-L1 of ≥50%: The EMPOWER-Lung 1 study. Cancer 2023; 129: 118-29.

16. Ozguroglu M, Kilickap S, Sezer A, et al. Three years survival outcome and continued cemiplimab (CEMI) beyond progression with the addition of chemotherapy (chemo) for patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): The EMPOWER-Lung 1 trial. ESMO 2022 (LBA54). Ann Oncol 2022; 33 (suppl_7): S808-69.

17. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1823-33.

18. Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet 2019; 393: 1819-30.

19. Herbst RS, Giaccone G, de Marinis F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1Selected Patients with NSCLC. N Engl J Med 2020; 383: 1328-39.

20. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378: 2078-92.

21. Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 379: 2040-51.

22. Paz-Ares L, Ciuleanu TE, Cobo M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncology 2021; 22: 198-211.

23. Lee SM, Schulz C, Prabhash K, et al. IPSOS: Results from a phase III study of first-line (1L) atezolizumab (atezo) vs single-agent chemotherapy (chemo) in patients (pts) with NSCLC not eligible for a platinum-containing regimen. ESMO 2022 (LBA11). Ann Oncol 2022; 33 (suppl_7): S808-69.