Sindrome di Lennox Gastaut, Sindrome di Dravet e Sclerosi Tuberosa

Sindrome di Lennox Gastaut, Sindrome di Dravet e Sclerosi Tuberosa:

le strategie antiepilettiche e l’impatto sul Servizio

Sanitario Nazionale

attraverso i dati amministrativi sanitari

Sindrome di Lennox

Gastaut, Sindrome di Dravet e Sclerosi Tuberosa:

le strategie antiepilettiche e l’impatto sul Servizio

Sanitario Nazionale attraverso i dati amministrativi sanitari

Letizia Dondi,1 Giulia Ronconi,1 Silvia Calabria,1 Leonardo Dondi,1 Carlo Piccinni,1 Irene Dell’anno,1 Immacolata Esposito,2 Alice Addesi,2 Angela La Neve,3 Nicola Specchio,4 Nello Martini 1

1 Fondazione Ricerca e Salute (ReS), Via dei Due Macelli, 48, 00187 Roma

2 Drugs & Health Srl, Via dei Due Macelli, 48, 00187 Roma

3 Dipartimento di Biomedicina Traslazionale e Neuroscienze, Università degli Studi di Bari ‘Aldo Moro’, Piazza Giulio Cesare, 11, 70124 Bari

4 UOC Neurologia dell’Epilessia e Disturbi del Movimento, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Membro European Reference Network su Epilessie Rare e Complesse, Viale di San Paolo, 15, 00146 Roma

Corresponding author

Silvia Calabria, Pharm D Fondazione Ricerca e Salute (ReS)

Via dei Due Macelli 48, Roma, Italia

Tel.: +39 339 11 67 449

Email: calabria@fondazioneres.it

ORCID: 0000-0001-9345-2855

Gli autori dichiarano nessun conflitto di interesse.

Questo studio è stato condotto con il sostegno incondizionato di Jazz Healthcare Italy SrL.

Introduzione

Le sindromi di Lennox-Gastaut (LGS) e di Dravet (DS) e la sclerosi tuberosa (ST) sono encefalopatie di sviluppo ed epilettiche, nonché malattie rare associate a diverse eziologie e a presentazioni cliniche eterogenee. Si tratta di sindromi complesse la cui diagnosi è talora tardiva e che determinano un importante impatto sociale ed economico sui pazienti, sui caregiver e sul Servizio Sanitario Nazionale (SSN).1-4

Le LGS e DS esordiscono nell’infanzia; la prima ha eziologie multiple, la seconda su base genetica (varianti del gene SCN1A), ma entrambe sono associate a disordini cognitivi e comportamentali.1, 2 La ST è una malattia neuro cutanea caratterizzata da proliferazione e migrazione cellulare, alla base della crescita degli amartomi, può coinvolgere diversi organi e apparati, e spesso il quadro clinico è aggravato dalle crisi epilettiche.5

L’epilessia associata a LGS, DS e ST riduce la qualità di vita dei pazienti e dei loro caregiver.1, 2, 5 A oggi, in generale, le raccomandazioni di trattamento per LGS, DS e ST sono spesso inserite in più ampie linee guida (LG) con focus sulla epilessia.6 Dalla valutazione delle LG attualmente disponibili emerge la raccomandazione all’uso di farmaci di prima generazione, solitamente indicati per la gestione generica della epilessia. 6-8 A causa anche della difficoltà di accesso ai farmaci orfani specifici per le crisi epilettiche nei pazienti con LGS, DS e ST, è evidente l’importante bisogno terapeutico insoddisfatto per queste popolazioni.6, 9

A frequenti e improvvise crisi epilettiche corrisponde un elevato uso di risorse sanitarie (per es. accessi al pronto soccorso (PS), ricoveri ospedalieri, visite specialistiche ambulatoriali, fisioterapia, uso di farmaci e/o dispositivi) che a loro volta aumentano il costo diretto a carico del sistema sanitario.1, 2 Non solo, la qualità di vita delle persone affette da LGS, DS e ST è ulteriormente aggravata dalle numerose comorbilità preesistenti o esacerbate dal quadro

clinico o dalla terapia antiepilettica stessa, per cui è necessaria una gestione multidisciplinare e multiprofessionale.1, 9

Lo studio osservazionale retrospettivo condotto da Fondazione ReS (Ricerca e Salute), attraverso l’analisi dei dati amministrativi sanitari, si è posto come obiettivi identificare e caratterizzare i pazienti con LGS, DS o ST in Italia, e descrivere la terapia antiepilettica dispensata, gli accessi al PS e i costi assistenziali diretti sostenuti dal SSN.

Metodi

Il Database ReS

Il database (DB) ReS si compone degli stessi dati amministrativi sanitari che le Autorità Sanitarie locali o regionali inviano periodicamente al Ministero della Salute. Sulla base di uno specifico accordo con alcune Autorità Sanitarie, per le finalità istituzionali di ReS 10 e in accordo alla normativa sulla privacy, il DB ReS raccoglie dati anonimizzati alla fonte che sono poi descritti in forma aggregata. Per questi motivi, l’approvazione etica e il consenso informato non sono richiesti. Inoltre, la collaborazione con Cineca (Consorzio Interuniversitario, Bologna) per la conservazione e i controlli del DB garantisce il rispetto degli standard internazionali di qualità e sicurezza. Il DB ReS è composto da: farmaci rimborsati dal SSN ed erogati da farmacie territoriali e ospedaliere (secondo codifica ATC – Anatomical Therapeutic Classification e AIC – autorizzazione all’immissione in commercio, posologia o DDD – Defined Daily Dose, confezioni e data di spedizione delle ricette); ospedalizzazioni in regime ordinario e giornaliero in strutture pubbliche o convenzionate (secondo codifica ICD9-CM (International Classification of Diseases 9th version) e DRG (Diagnoses Related Group) presenti nella scheda di dimissione ospedaliera –SDO); accessi al PS (secondo codifica ICD-9-CM); prestazioni diagnostiche e interventistiche invasive

e non invasive erogate in libera professione in ambulatori pubblici o convenzionati (Nomenclatore nazionale in vigore del 2017); codici di esenzione per patologie croniche; dati demografici anonimizzati. Inoltre, è possibile determinare il costo diretto sostenuto dal SSN per l’assistenza sanitaria, a partire dai singoli flussi amministrativi e dall’integrazione di questi.

Selezione delle coorti

Le analisi sono state svolte a partire dal DB ReS sulla popolazione presente almeno un giorno tra il 01/01/2021 e il 31/12/2021 – periodo di accrual (n = 5.281.450, corrispondente al 9% della popolazione residente in Italia al 01/01/202111). La data di inizio osservazione (data indice) dei pazienti con LGS, DS e ST coincide con la prima traccia di ognuna delle patologie considerate (tabella 1S) nel corso del 2021 (periodo di accrual), o con il 01/01/2021 per i pazienti che soddisfano i criteri di identificazione già nei 7 anni precedenti l’accrual (periodo pregresso) – figura 1S.

Caratteristiche demografiche e comorbilità

Alla data indice, le coorti con LGS, DS o ST sono state caratterizzate per sesso ed età (media ± deviazione standard-DS; mediana e primo; terzo quartile Q1; Q3). L’analisi del periodo pregresso ha permesso per tutte le coorti l’individuazione (tabella 2S) di comorbilità di particolare interesse perché correlate alle patologie in esame o ampiamente diffuse nella popolazione: neoplasia in atto/storia di neoplasia, asma/ broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), patologie croniche tiroidee, depressione, malattie cerebrovascolari (ictus emorragico e ictus ischemico/ transient ischemic attack), malattia renale cronica, diabete, aritmie, malattie delle valvole cardiache, malformazioni congenite del cuore, scompenso cardiaco, coronaropatie, cardiomiopatie. In particolare, in caso di ST, poiché malattia multiorgano,12 si parla di comorbilità e spettro clinico associato.

Consumo

di risorse sanitarie e costi diretti

Nell’anno successivo alla data indice – follow-up (figura 1S), è stato analizzato il consumo di risorse sanitarie a carico diretto del SSN, in particolare, sono stati approfonditi:

„ le dispensazioni di antiepilettici (codici ATC: N03, N05BA09 – clobazam, N05BA01 – diazepam e N05CD08 – midazolam);

„ cambio di terapia antiepilettica (passaggio tra tipi di trattamento) per i pazienti trattati nel follow-up e che disponevano di ulteriori 12 mesi di osservazione, inteso come aggiunta, eliminazione o sostituzione di principio attivo;

„ gli accessi al PS per diagnosi principale;

„ i costi diretti sostenuti dal SSN per l’assistenza sanitaria, calcolati come spesa media pro capite (€) a partire dalle spese estratte dai singoli DB amministrativi: spesa farmaceutica (spesa lorda territoriale e spesa valorizzata al prezzo ospedaliero reale comprensivo di IVA per distribuzione diretta e per conto), spesa ospedaliera da tariffario DRG per l’assistenza ospedaliera (il codice DRG sintetizza la complessità dell’assistenza al pazien-

te in ambito ospedaliero, ovvero viene associato a ogni SDO senza distinguere la spesa associata alle singole prestazioni effettuate durante la degenza), spesa della specialistica ambulatoriale (secondo tariffario nazionale del 2017).

Risultati

A partire dalla popolazione del DB ReS presente nel 2021 (n=5.281.450) sono stati individuati 61 pazienti con esenzione per LGS (prevalenza: 1,1 x 100.000), 28 pazienti con esenzione per DS (0,5 x 100.000) e 155 pazienti con esenzione/diagnosi ospedaliera di ST (2,9 x 100.000) (tabella 1 e figura 1).

La tabella 1 mostra che le popolazioni erano prevalentemente giovani e di sesso femminile. La coorte con ST è risultata più associata a patologie o condizioni concomitanti (35,5%) rispetto ai pazienti con LGS (31,1%) e DS (21,4%), soprattutto a causa di una più alta prevalenza di storia clinica di neoplasia/neoplasia in atto, coinvolgimento renale e malattia cardiaca (tabella 1). I pazienti con LGS o con DS so -

Figura 1. Prevalenza (x 100.000 abitanti) di sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), sindrome di Dravet (DS) e sclerosi tuberosa (ST) nel 2021, per fascia d’età (anni)

evalenza (x 100.000)

Prevalenza LGS (x 100.000) Fasce di età (anni)

Prevalenza DS (x 100.000)

Prevalenza ST (x 100.000)

Tabella 1. Indicatori di età, sesso e condizioni cliniche concomitanti o associate nel pregresso delle coorti in studio

Pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut (N=61)

Pazienti con sindrome di Dravet (N=28)

Pazienti con sclerosi tuberosa (N=155)

Età mediana (Q1; Q3)

(15; 31)

Distribuzione per fasce d’età (n/N%; x 1.000.000)

(8; 20)

(13; 42)

Numero di comorbilità* nel periodo pregresso (n; n/N%)

Comorbilità* nel periodo pregresso (n; n/N%) – in ordine decrescente per distribuzione nella coorte con ST

recente/ storia di neoplasia

cronica della tiroide

Malattia renale cronica

6,6

Malattie cerebrovascolari 5; 8,2

Diabete

Malattie delle valvole cardiache

0,0

Malformazioni congenite del cuore 1; 1,6

Scompenso cardiaco

Coronaropatia

0,0

0,0

Cardiomiopatie 0; 0,0

1,3

0,0 2; 1,3

0,0 1; 0,6

Dispensazione di antipsicotici (codice ATC: N05A) (n; n/N%) 5; 8,2 3; 10,7 17; 11,0

Q1; Q3: primo e terzo quartile; ST: sclerosi tuberosa; BPCO: broncopneumopatia cronica ostruttiva. *Per la ST si parla di comorbilità e condizioni caratterizzanti dello spettro clinico.

no risultati più affetti da asma/BPCO e malattie cerebrovascolari. L’8-11% delle coorti è risultato in trattamento con antipsicotici (tabella 1), soprattutto dispensati ai pazienti con ST. La tabella 2 mostra, per ognuna delle tre coorti, la percentuale di pazienti trattati per antiepilettico dispensato nel follow-up: acido valproico è stato il più dispensato ai pazienti con LGS (57,4%;) e DS (89,3%), mentre carbamazepina è stata la più utilizzata nella coorte con ST (26,5%). Tra gli antiepilettici più recen-

temente autorizzati in Italia, coerentemente con il periodo osservato, cannabidiolo (CBD, in fascia A da giugno 2021) è stato dispensato al 9,8% e 14,3% delle coorti con LGS e DS, rispettivamente. Le figure 2a, 2b e 2c mostrano il cambio di trattamento valutato sui pazienti con 24 mesi di follow-up a disposizione. Antiepilettici in monoterapia come primo trattamento sono stati dispensati a 8/50 pazienti con LGS (14,8%) (in media per 15 mesi), a 9/26 (33,3%) con DS (19 mesi) e a 38/81 (43,2%) con ST (14 mesi).

Tabella 2. Antiepilettici dispensati durante il primo anno di follow-up ai pazienti delle coorti in studio

Terapia antiepilettica

Pazienti trattati (n; n/N%)

Terapia antiepilettica Pazienti trattati (n; n/N%)

Terapia antiepilettica

Pazienti trattati (n; n/N%)

Sindrome di Lennox-Gastaut N=61 Sindrome di Dravet N=28 Sclerosi tuberosa N=155 ≥1 antiepilettico per terapia cronica 58; 95,1 ≥1 antiepilettico per terapia cronica 28; 100,0 ≥1 antiepilettico per terapia cronica 101; 65,2

Acido valproico 35; 57,4 Acido valproico 25; 89,3 Carbamazepina 41; 26,5

Lamotrigina 19; 31,1 Clobazam 11; 39,3 Acido valproico 34; 21,9

Rufinamide 16; 26,2 Topiramato 11; 39,3 Levetiracetam 21; 13,5

Clobazam 13; 21,3 Stiripentolo 6; 21,4 Topiramato 12; 7,7

Fenobarbital 12; 19,7 Clonazepam 4; 14,3 Clonazepam 11; 7,1

Clonazepam 10; 16,4 Cannabidiolo 4; 14,3 Vigabatrin 11; 7,1

Levetiracetam 9; 14,8 Fenobarbital 3; 10,7 Lamotrigina 11; 7,1

Topiramato 8; 13,1 Levetiracetam 3; 10,7 Oxcarbazepina 9; 5,8

Carbamazepina 7; 11,5 Zonisamide 2; 7,1 Fenobarbital 8; 5,2

Etosuccimide 7; 11,5 Carbamazepina 2; 7,1 Lacosamide 7; 4,5

Cannabidiolo 6; 9,8 Lamotrigina 1; 3,6 Rufinamide 6; 3,9

Perampanel 6; 9,8 - - Perampanel 5; 3,2

Zonisamide 5; 8,2 - - Etosuccimide 5; 3,2

Felbamato 5; 8,2 - - Pregabalin 3; 1,9

Eslicarbazepina 4; 6,6 - - Fenitoina 2; 1,3

Oxcarbazepina 4; 6,6 - - Clobazam 2; 1,3

Vigabatrin 3; 4,9 - - Brivaracetam 1; 0,6

Primidone 1; 1,6 - - Zonisamide 1; 0,6

Stiripentolo 1; 1,6 - - Primidone 1; 0,6 ≥1 antiepilettico per terapia acuta 16; 26,2 ≥1 antiepilettico per terapia acuta 14; 50,0 ≥1 antiepilettico per terapia acuta 11; 7,1

Midazolam 15; 24,6 Midazolam 14; 50,0 Midazolam 11; 7,1

Diazepam 2; 3,3 - - - -

Figura 2a. Pazienti (n) con sindrome di Lennox-Gastaut trattati con antiepilettici nel primo anno di follow-up e con 24 mesi di osservazione a disposizione, per cambio di trattamento

Terzo trattamento: 11

Quar to trattamento: 5

Quinto trattamento: 2

Pazienti con LGS: 54

Primo trattamento: 50

Secondo trattamento: 25

Non trattati con quinto trattamento: 3

Non trattati con quar to trattamento: 6

Non trattati con terzo trattamento: 14

Non trattati con secondo trattamento: 25

Non trattati: 4

Figura 2b. Pazienti (n) con sindrome di Dravet trattati con antiepilettici nel primo anno di follow-up e con 24 mesi di osservazione a disposizione, per cambio di trattamento

Terzo trattamento: 6

Quar to trattamento: 1

Secondo trattamento: 13

Pazienti con DS: 27

Primo trattamento: 26

Non trattati con terzo trattamento: 7

Non trattati con quar to trattamento: 5

Non trattati con secondo trattamento: 13

Non trattati: 1

Figura 2c. Pazienti (n) con sclerosi tuberosa trattati con antiepilettici nel primo anno di follow-up e con 24 mesi di osservazione a disposizione, per cambio di trattamento

Secondo trattamento: 21

Pazienti con ST: 88

Primo trattamento: 81

Terzo trattamento: 6

Quar to trattamento: 1

Non trattati con quar to trattamento: 5

Non trattati con terzo trattamento: 15

Non trattati con secondo trattamento: 60

Non trattati: 7

Durante il follow-up, hanno fatto accesso al PS: 9/61 pazienti con LGS (14,8%), 7/28 con DS (25,0%) e 24/155 con ST (15,5%). Sul totale degli accessi al PS, quelli per traumatismi rappresentavano il 41,7%, il 14,3% e l’8,2% per le coorti con LGS, DS e ST, rispettivamente.

La figura 3 mostra i risultati dell’analisi dei costi. Per tutte le coorti, la farmaceutica ha contribuito per più del 42% della spesa totale, le ospedalizzazioni per più del 36%, e la specialistica ambulatoriale per più del 7%. La terapia antiepilettica è costata quasi il doppio dei farmaci concomitanti nella coorte con LGS; al contrario, per la coorte ST il costo dei farmaci concomitanti è stato 17 volte quello degli antiepilettici considerati nell’analisi. In totale, in un anno, in media ogni paziente con ST è costato al SSN € 4.407, mentre ogni paziente con LGS è costato € 2.246 e con DS € 1.977.

Discussione

Dall’analisi dei dati amministrativi di più di 5 milioni di assistibili nel 2021, lo studio del DB ReS ha identificato le prevalenze (x 100.000) di pazienti con esen-

zione per LGS (1,1), esenzione per DS (0,5) ed esenzione/diagnosi ospedaliera di ST (2,9) in Italia. Il confronto con i dati di letteratura risulta difficile, a causa delle forti eterogeneità tra studi, per le diversità tra popolazioni e tra fonti di dati analizzate, ma anche tra le presentazioni cliniche delle patologie in esame la cui diagnosi è ancora difficile e tardiva.1,2,13 Infatti, a seconda della conferma clinica o della maggiore o minore restrittività dei criteri di identificazione, le prevalenze vanno da 2,9 a 60,8 x 100.000 pazienti con LGS, 2 da 1,5 a 6,5 x 100.000 pazienti con DS 1 e da 0,1 a 4,6 x 100.000 pazienti con ST.5,14 La selezione delle coorti, che ha incluso pazienti pediatrici e adulti, sembra aver sottostimato la reale prevalenza di patologia, sia per limiti intrinseci dei dati amministrativi nella scelta dei criteri di identificazione, sia perché tutt’oggi non sempre o tardivamente viene attivata l’esenzione per malattia rara, principale criterio d’inclusione per questo studio. In Italia, dal 2001 (DM n. 279/2001) è possibile richiedere l’esenzione dal ticket in caso di malattie rare invalidanti (comprese LGS e ST) il cui elenco è stato ampliato con l’aggiornamento dei Livelli Essenziali di Assisten-

Figura 3. Costi diretti a carico del Servizio Sanitario Nazionale per l’assistenza sanitaria ai pazienti in studio, durante l’anno di follow-up, per flusso amministrativo sanitario

Pazienti con LGS (N = 61) Pazienti con DS (N = 28)

con ST (N= 155)

Farmaci antiepilettici

Pazienti

Altri farmaci Ospedalizzazioni

za (DPCM 12 gennaio 2017), che ha incluso anche la DS. È possibile, quindi, supporre che negli anni l’attivazione dell’esenzione per malattie rare si standardizzi sempre più, anche grazie alle pratiche di assistenza e cura che questa garantisce e garantirà; per cui, la stessa analisi su anni successivi al 2021 potrebbe individuare una maggiore prevalenza delle coorti in studio.

Le coorti individuate dallo studio risultano composte perlopiù da pazienti giovani (età mediana da 12,5 a 26 anni). Difatti, LGS, DS e ST sono maggiormente diagnosticate in età pediatrica.1,2,9,15

Le coorti erano, inoltre, per più della metà composte da pazienti di sesso femminile; dato difficilmente confrontabile con la letteratura che, forse a causa dell’elevata eterogeneità delle evidenze pubblicate, non riporta differenze significative di prevalenza tra i sessi per tutte le malattie considerate, anche tenendo in considerazione il variegato spettro di manifestazioni cliniche, soprattutto associate a ST.5,9 Quelle che qui vengono definite comorbilità possono essere, soprattutto in caso di ST, manifestazioni cliniche non neurologiche della malattia stessa, la cui prevalenza tende a modificarsi, generalmente aumentando, anche con l’età del paziente.1,2,13 In particolare, lo spettro clinico della ST prevede, oltre a neoplasie, il coinvolgimento di organi quali polmoni, cuore e reni,3,12 come risulta anche da questa analisi. Per quanto riguarda la presenza di disordini comportamentali e cognitivi, incluse depressione e psicosi,1,5,9 questo studio evidenzia una bassa quota di pazienti affetti da depressione forse perché più diagnosticata e trattata in età adulta, e una discreta quota di pazienti con almeno una dispensazione di antipsicotici nel follow-up (il flusso amministrativo della farmaceutica può considerarsi un criterio affidabile di presenza della patologia psichiatrica 16). In generale, è condivisa l’importanza di una valutazione multidisciplinare ai fini dell’impostazione della terapia specifica e della rivalutazione nel follow-up.1,5,9

Data l’elevata frequenza di epilessia refrattaria associata a LGS, DS e ST, si tende a ricorrere a più linee di terapia, così come alla prescrizione di combinazioni multiple, per le quali mancano evidenze di efficacia, anche associate ad altre strategie (per es. intervento chirurgico in caso di ST).6,9,17,18 A tal proposito, sarebbero utili ulteriori studi sui nuovi farmaci e la formulazione di LG nazionali che rappresenterebbero un utile riferimento per le diverse realtà regionali al fine di migliorare l’allocazione delle risorse e stabilire un migliore standard di cura per tali patologie. Da questo studio, acido valproico, lamotrigina, rufinamide e clobazam sono i più dispensati in caso di LGS; una tendenza che si sovrappone alle raccomandazioni nazionali 9 ed internazionali.6 In particolare, acido valproico è raccomandato in prima linea (uno dei pochi autorizzati in Italia in monoterapia), lamotrigina in seconda linea, rufinamide in terza linea (autorizzata in Italia come add-on) e clobazam come terapia aggiuntiva.6,9 Alla coorte con DS sono stati maggiormente dispensati acido valproico, clobazam, topiramato e stiripentolo. Secondo un recente consensus internazionale,7 ai pazienti con DS sono raccomandati in prima linea acido valproico, clobazam (anche in seconda), fenfluramina (non ancora autorizzata in Italia nel periodo in studio) e stiripentolo, mentre un modesto consenso è stato espresso a favore di topiramato in qualunque linea. Le distribuzioni di pazienti con LGS e DS trattati con antiepilettici in questo studio sembrano, inoltre, confermare la pratica clinica real-world.1,18

Oltre che in caso di LGS e DS, anche per i pazienti con ST, è raccomandata, nella definizione della terapia più appropriata, la discussione dei rischi di complicanze, eventi avversi, durata del trattamento e del potenziale impatto sulle numerose ed eterogenee comorbilità associate a ST e sulla qualità della vita dei pazienti.12 I consensus internazionali del 202115 e del 2023 19 sulla gestione della ST indicano vigabatrin già come trattamento pre-sintomatico nell’infanzia, mentre per l’adulto si rimanda alle indicazioni per

altre epilessie, segnalando, in particolare, everolimus e CBD. Da questo studio, gli antiepilettici più dispensati sono stati carbamazepina (26,5%) e acido valproico (21,9%), mentre vigabatrin è stato erogato solo al 7,1%. In caso di refrattarietà, quando possibile, c’è consenso a intervenire non farmacologicamente dopo il fallimento di tre linee di terapia. Tenendo, inoltre, a mente la bassa incidenza di epilessia tra le persone con ST, diversamente dai pazienti con LGS e DS, è interessante notare che i pazienti con ST sono stati meno trattati con antiepilettici, rispetto ai pazienti con LGS e DS, non solo già nel primo trattamento individuato nell’anno di reclutamento (65,2% vs 95% e 100%), ma soprattutto dal terzo in poi (6,8% vs 20,4% e 22,2%).

Il CBD, autorizzato in Italia durante il periodo in studio (rimborsato da giugno 2021), è stato dispensato a 6 pazienti con LGS, per i quali è raccomandato in Italia in prima/seconda linea9 e a 4 pazienti con DS, per i quali è raccomandato in terza linea.7,20 È importante ricordare che, dal momento che le coorti analizzate sono prevalenti, si deve parlare di cambio di trattamento nel follow-up e che non è possibile riferirsi a linee di terapie. Esiste la possibilità, tuttavia, che l’ordine dei diversi trattamenti si sovrapponga alle linee di terapia, qualora il paziente incluso nello studio fosse stato incidente. Una futura analisi del DB ReS, con la disponibilità di follow-up più lunghi, potrà permettere di valutare ulteriormente la pratica prescrittiva e le modifiche al consumo di risorse sanitarie e il conseguente impatto sul SSN anche alla luce delle più recenti autorizzazioni. Nonostante la letteratura sulla stima dei costi diretti per LGS, DS e ST sia eterogenea, per le già citate differenze, in generale, come dimostrano altri studi,1,2,14,17,21 buona parte del costo medio totale delle coorti in analisi è determinata da consumi outpatient (per es. specialistica ambulatoriale, farmaceutica territoriale, assistenza domiciliare). Relativamente alla terapia antiepilettica, i risultati emersi dal presente studio mostrano che questa voce di

spesa ha una grande influenza sul totale di costo per paziente con LGS e DS, rispettivamente €2.246 e €1.977, mentre ne rappresenta una quota marginale per paziente con ST che, peraltro, è costato in un anno €4.407.

Punti di forza e limitazioni

Alla luce delle poche evidenze real-world in Italia, a nostra conoscenza, sull’epilessia associata a LGS, DS e ST, questo studio osservazionale retrospettivo del DB ReS, che rappresenta il 9% della popolazione italiana da Nord a Sud, può supportare a colmare quei vuoti informativi sulla pratica prescrittiva in Italia e sull’impatto assistenziale ed economico sul SSN, di particolare importanza di fronte all’evidente bisogno terapeutico insoddisfatto specifico.

Inoltre, questo studio ha permesso di valutare un campione ampio e rappresentativo della popolazione curata e assistita dal SSN (figura 2S) con una disponibilità di 7 anni di pregresso (fino al 2014) per la valutazione delle caratteristiche cliniche disponibili. Sebbene l’uso dei criteri di identificazione delle coorti in studio possa averne determinato una leggera sottostima rispetto alla prevalenza della patologia stessa, l’uso di dati real-world è già stato validato nell’individuazione e nell’analisi dell’impatto dei pazienti con epilessia 22 e, più in generale, con malattie rare, 23 ai fini del miglioramento della governance clinica e regolatoria di tali patologie.

Il DB ReS non contiene referti o informazioni cliniche normalmente reperibili in altri DB (per es. registri di farmaci, DB della medicina generale) con i quali non è possibile l’integrazione diretta. Inoltre, non raccoglie dati sugli acquisti a carico del cittadino. Di conseguenza, non è possibile valutare i diversi tipi di crisi epilettiche, così come alcune patologie o condizioni concomitanti o correlate, per es. i disturbi neuropsichiatrici.

Conclusioni

I risultati di questo studio osservazionale retrospettivo possono contribuire a definire la popolazione target alle nuove terapie in sperimentazione e più recentemente autorizzate per la gestione e la cura dell’epilessia nei pazienti con LGS, DS e ST, per supportare le procedure di valutazione per l’accesso e il rimborso e le iniziative a favore del miglioramento della qualità di vita dei pazienti e dei loro caregiver.

References

1. Strzelczyk A, Lagae L, Wilmshurst JM, et al. Dravet syndrome: A systematic literature review of the illness burden. Epilepsia open 2023; 8: 1256-1270. 2023/09/26. DOI: 10.1002/epi4.12832.

2. Strzelczyk A, Zuberi SM, Striano P, et al. The burden of illness in Lennox-Gastaut syndrome: a systematic literature review. Orphanet J Rare Dis 2023; 18: 42. 2023/03/02. DOI: 10.1186/s13023-023-02626-4.

3. Pereira C, Dantas FDG and Manreza MLG. Clinical profile of tuberous sclerosis complex patients with and without epilepsy: a need for awareness for early diagnosis. Arq Neuropsiquiatr 2022; 80: 1004-1010. 2022/12/20. DOI: 10.1055/s-0042-1758456.

4. Reaven NL, Funk SE, Lyons PD, et al. The direct cost of seizure events in severe childhood-onset epilepsies: A retrospective claims-based analysis. Epilepsy Behav 2019; 93: 65-72. 2019/03/05. DOI: 10.1016/j.yebeh.2019.01.045.

5. Skrobanski H, Vyas K, Bowditch S, et al. The Burden of Caring for Individuals with Tuberous Sclerosis Complex (TSC) Who Experience Epileptic Seizures: A Descriptive UK Survey. PharmacoEconomics - open 2023; 7: 299-312. 2023/02/10. DOI: 10.1007/s41669-023-00387-1.

6. Chin RF, Mingorance A, Ruban-Fell B, et al. Treatment Guidelines for Rare, Early-Onset, Treatment-Resistant Epileptic Conditions: A Literature Review on Dravet Syndrome, Lennox-Gastaut Syndrome and CDKL5 Deficiency Disorder. Front Neurol 2021; 12. Systematic Review. DOI: 10.3389/fneur.2021.734612.

7. Wirrell EC, Hood V, Knupp KG, et al. International consensus on diagnosis and management of Dravet syndrome. Epilepsia 2022; 63: 1761-1777. DOI: https://doi. org/10.1111/epi.17274.

8. Cross JH, Auvin S, Falip M, et al. Expert Opinion on the Management of Lennox-Gastaut Syndrome: Treatment Algorithms and Practical Considerations. Front Neurol 2017; 8: 505. 2017/11/01. DOI: 10.3389/fneur.2017.00505.

9. Riva A, Coppola A, Bonaventura CD, et al. An Italian consensus on the management of Lennox-Gastaut syndrome. Seizure: European Journal of Epilepsy 2022;

101: 134-140. DOI: https://doi.org/10.1016/j. seizure.2022.07.004.

10. Fondazione ReS (Ricerca e Salute). https://fondazioneres.it/.

11. Istituto Nazionale di Statistica (ISTAT). Bilancio demografico e popolazione residente per sesso al 31 dicembre, anni 2019-2022, https://demo.istat.it/

12. Islam MP. Tuberous Sclerosis Complex. Semin Pediatr Neurol 2021; 37: 100875. 2021/04/25. DOI: 10.1016/j. spen.2021.100875.

13. Zöllner JP, Franz DN, Hertzberg C, et al. A systematic review on the burden of illness in individuals with tuberous sclerosis complex (TSC). Orphanet J Rare Dis 2020; 15: 23. 2020/01/23. DOI: 10.1186/s13023-019-1258-3.

14. Fagnani F, Laurendeau C, de Zelicourt M, et al. Epidemiology and disease burden of tuberous sclerosis complex in France: A population-based study based on national health insurance data. Epilepsia open 2022; 7: 633-644. 2022/08/28. DOI: 10.1002/epi4.12636.

15. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol 2021; 123: 50-66. 2021/08/17. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011.

16. Piccinni C, Dondi L, Ronconi G, et al. Real-world data on new users of atypical antipsychotics: characterisation, prescription patterns, healthcare costs and early cardio-metabolic occurrences from a large Italian database. Eur J Clin Pharmacol 2020; 76: 1301-1310. 2020/05/29. DOI: 10.1007/s00228-020-02899-9.

17. Betts KA, Stockl KM, Yin L, et al. Economic burden associated with tuberous sclerosis complex in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2020; 112: 107494. 2020/11/14. DOI: 10.1016/j.yebeh.2020.107494.

18. Nelson JA and Knupp KG. Lennox-Gastaut Syndrome: Current Treatments, Novel Therapeutics, and Future Directions. Neurotherapeutics 2023; 20: 1255-1262. 2023/06/24. DOI: 10.1007/s13311-023-01397-x.

19. Specchio N, Nabbout R, Aronica E, et al. Updated clinical recommendations for the management of tuberous sclerosis complex associated epilepsy. Eur J Paediatr Neurol 2023; 47: 25-34. 2023/09/05. DOI: 10.1016/j. ejpn.2023.08.005.

20. Riva A, D’Onofrio G, Amadori E, et al. Current and promising therapeutic options for Dravet syndrome. Expert Opin Pharmacother 2022; 23: 1727-1736. 2022/09/21. DOI: 10.1080/14656566.2022.2127089.

21. Sullivan J, Deighton AM, Vila MC, et al. The clinical, economic, and humanistic burden of Dravet syndrome - A systematic literature review. Epilepsy Behav 2022; 130: 108661. 2022/03/26. DOI: 10.1016/j.yebeh.2022.108661.

22. Mbizvo GK, Bennett KH, Schnier C, et al. The accuracy of using administrative healthcare data to identify epilepsy cases: A systematic review of validation studies. Epilepsia 2020; 61: 1319-1335. 2020/06/01. DOI: 10.1111/epi.16547.

23. García-Pérez L, Linertová R, Valcárcel-Nazco C, et al. Cost-of-illness studies in rare diseases: a scoping review. Orphanet J Rare Dis 2021; 16: 178. DOI: 10.1186/s13023021-01815-3.

Tabella 1S. Criteri di identificazione delle coorti con sindrome di Lennox-Gastaut, sindrome di Dravet e sclerosi tuberosa

Database amministrativo

Sindrome di Lennox-Gastaut (LGS)

Esenzione

Farmaceutica

Sindrome di Dravet (DS)

Esenzione

Farmaceutica

Sclerosi tuberosa

Ricoveri ospedalieri

Esenzione

Codici e descrizioni

Codice esenzione per patologia rara:

RF0130 – Sindrome di Lennox-Gastaut

Almeno una dispensazione di (codice ATC):

N03AX24 – Cannabidiolo*

Seguita da attivazione esenzione per LGS (v. codice sopra)

Codice esenzione per patologia rara: RF0061 – Sindrome di Dravet

Almeno una dispensazione di (codice ATC):

N03AX24 – Cannabidiolo*

Seguita da attivazione esenzione per DS (v. codice sopra)

Ricovero ospedaliero con diagnosi principale o secondaria di (codice ICD-9-CM):

759.5 – Sclerosi tuberosa

Codice esenzione per patologia rara: RF0750 – Sclerosi tuberosa complessa

*Rimborsato per il trattamento della sindrome di Lennox-Gastaut e della sindrome di Dravet da giugno 2021 (GU Serie Generale n.149 del 24-06-2021)

Figura 1S. Disegno dello studio

-7 anni dalla data indice

Periodo di accrual 1 gennaio 202131 dicembre 2021 (data indice)

Periodo di follow-up + 12 mesi dalla data indice +24 mesi per l’analisi del cambio trattamento

Tabella 2S. Criteri di selezione dei pazienti con comorbilità nel periodo pregresso

Database amministrativo

Codici e descrizioni

Depressione (almeno uno dei seguenti criteri)

Ospedalizzazioni

Ricovero ospedaliero con diagnosi principale o secondaria tra le seguenti (codici ICD-9-CM):

296.2x – Depressione maggiore, episodio singolo

296.3x – Depressione maggiore, episodio ricorrente

296.5x – Disturbo bipolare di I tipo, più recente (o corrente) episodio depressivo

296.82 – Disturbo depressivo atipico

298.0x – Psicosi di tipo depressivo

300.4 – Disturbo distimico

301.12 – Disturbo di personalità depressivo cronico

Esenzione

Codice esenzione per patologia cronica:

044.296.2 – Psicosi (depressione maggiore, episodio singolo)

044.296.3 – Psicosi (depressione maggiore, episodio ricorrente)

044.296.5 – Psicosi (sindrome affettiva bipolare, episodio depressivo)

044.296.8 – Psicosi (psicosi maniaco depressiva, altra e non specificata)

044.298.0 – Psicosi (psicosi di tipo depressivo)

Farmaceutica Dispensazione di almeno un farmaco antidiabetico (codice ATC):

N06A– Antidepressivi

Diabete (almeno uno dei seguenti criteri)

Ospedalizzazioni

Ricovero ospedaliero con diagnosi principale o secondaria tra le seguenti (codici ICD-9-CM):

250.x – Diabete mellito

Anagrafica Presenza di esenzione attiva* all’01.01.2018 per patologia cronica:

013 – Diabete Mellito

*escluse esenzioni con durata inferiore a 6 mesi

Farmaceutica Almeno due prescrizioni di farmaco antidiabetico distanti almeno 180 giorni in tutto il periodo disponibile e almeno una nell’anno di accrual (codice ATC):

A10 – Antidiabetici

Patologie croniche tiroidee (almeno uno dei seguenti criteri)

Ospedalizzazioni Ricovero ospedaliero con diagnosi principale o secondaria tra le seguenti (codici ICD-9-CM):

242.x – Tireotossicosi con o senza gozzo

243 – Ipotiroidismo congenito

244.x – Ipotiroidismo acquisito

245.x – Tiroidite

246.x – Altri disturbi della tiroide

Esenzione

Codice esenzione attiva dal registro esenzione di patologia E/O presente su ricetta almeno una volta:

056 – Tiroidite di Hashimoto

027 – Ipotiroidismo congenito, ipotiroidismo acquisito grave 035 – Morbo di Basedow, altre forme di ipertiroidismo

Farmaceutica Almeno 2 prescrizioni di uno o più dei seguenti farmaci specifici (codice ATC) nei 12 mesi precedenti la data indice:

H03AA01 – Levotiroxina

H03BB02 – Tiamazolo

Database amministrativo

Codici e descrizioni

Malformazioni congenite del cuore (almeno uno dei seguenti criteri)

Ospedalizzazioni

Ricovero ospedaliero con diagnosi principale o secondaria tra le seguenti (codici ICD-9-CM):

745.x – Anomalie del bulbo cardiaco e anomalie della chiusura del setto cardiaco

746.x – Altre anomalie congenite del cuore

Malattie cerebrovascolari (almeno uno dei seguenti criteri)

Ospedalizzazioni

Ricovero ospedaliero con diagnosi principale o secondaria tra le seguenti (codici ICD-9-CM):

430 – 438 – Malattie cerebrovascolari

Coronaropatia – CAD (almeno uno dei seguenti criteri)

Ospedalizzazioni

Ricovero ospedaliero con diagnosi principale o secondaria tra le seguenti (codici ICD-9-CM):

410.x – Infarto miocardico acuto

411.x – Altre forme acute e subacute di cardiopatia ischemica

412 – Infarto miocardico pregresso

413.x – Angina pectoris

414.x – Altre forme di cardiopatia ischemica cronica E/O

Ricovero ospedaliero con intervento o procedura tra le seguenti:

36.x – Interventi sui vasi del cuore

00.66 – Angioplastica percutanea coronarica transluminale (PTCA) o aterectomia coronarica

Anagrafica Codice esenzione per patologia cronica:

002.414 – Affezioni del sistema circolatorio

Scompenso cardiaco (almeno uno dei seguenti criteri)

Ospedalizzazioni Ricovero ospedaliero con diagnosi principale o secondaria tra le seguenti (codici ICD-9-CM):

402.01 – Cardiopatia ipertensiva maligna con insufficienza cardiaca

402.11 – Cardiopatia ipertensiva benigna con insufficienza cardiaca

402.91 – Cardiopatia ipertensiva non specificata con Insufficienza cardiaca

404.01 – Cardionefropatia ipertensiva maligna con insufficienza cardiaca e con patologia renale cronica dallo stadio I allo stadio IV, o non specificata

404.03 – Cardionefropatia ipertensiva maligna con insufficienza cardiaca e con patologia renale cronica di stadio V o di stadio terminale

404.11 – Cardionefropatia ipertensiva benigna con insufficienza cardiaca e con patologia renale cronica dallo stadio I allo stadio IV, o non specificata

404.13 – Cardionefropatia ipertensiva benigna con insufficienza cardiaca e con patologia renale cronica di stadio V o di stadio terminale

404.91 – Cardionefropatia ipertensiva non specificata con insufficienza cardiaca e con patologia renale cronica dallo stadio I allo stadio IV, o non specificata

404.93 – Cardionefropatia ipertensiva non specificata con insufficienza cardiaca e con patologia renale cronica di stadio V o di stadio terminale

428.x – Insufficienza cardiaca (scompenso cardiaco)

Anagrafica Codice esenzione per patologia cronica: 021.428 – Insufficienza cardiaca (scompenso cardiaco)

Farmaceutica Prescrizione del seguente farmaco specifico (codice ATC): C09DX04 – valsartan e sacubitril

E/O

Ricetta con codice esenzione uguale a 021

Segue tabella 2S

2S

Database amministrativo

Codici e descrizioni

Cardiomiopatie (almeno uno dei seguenti criteri)

Ospedalizzazioni Ricovero ospedaliero con diagnosi principale o secondaria (codici ICD-9-CM) di:

425.x – Cardiomiopatie

Malattie delle valvole cardiache (almeno uno dei seguenti criteri)

Ospedalizzazioni Ricovero ospedaliero con diagnosi principale o secondaria tra le seguenti (codici ICD-9-CM):

424.0 – Disturbi della valvola mitrale

424.1 – Disturbi della valvola aortica

424.2 – Disturbi della valvola tricuspide, specificati come non reumatici

424.9x – Endocardite, valvola non specificata

Malattia cronica renale (almeno uno dei seguenti criteri)

Ospedalizzazioni Ricovero ospedaliero con diagnosi principale o secondaria tra le seguenti (codici ICD-9-CM):

582.x – Glomerulonefrite cronica

583.x – Nefrite e nefropatia, non specificate come acute o croniche

585.x – Malattia renale cronica (CKD)

586 – Insufficienza renale, non specificata

587 – Sclerosi renale, non specificata

588 – Patologie causate da ridotta funzione renale

403.x – Nefropatia ipertensiva cronica

404.x – Cardionefropatia ipertensiva

V56.x – Trattamento ulteriore che richiede dialisi intermittente

V42.0 – Rene sostituito da trapianto E/O

Ricovero ospedaliero associato a codice DRG:

316 – Insufficienza renale

317 – Ricovero per dialisi renale E/O

Ricovero ospedaliero con intervento o procedura tra le seguenti:

39.95 – Emodialisi

55.6x – Trapianto renale

54.98 – Dialisi peritoneale

Prestazioni specialistiche ambulatoriali

Almeno una delle seguenti prestazioni specialistiche:

39.95 – Emodialisi

54.98 – Dialisi peritoneale

Esenzione Codice esenzione per patologia cronica:

023 – Insufficienza renale cronica

061 – Patologie renali croniche

Farmaceutica Ricetta con codice esenzione uguale a 023 o 061

Segue tabella

Database amministrativo

Codici e descrizioni

Asma/broncopneumopatia cronica ostruttiva (almeno uno dei seguenti criteri)

Ospedalizzazioni

Ricovero ospedaliero con diagnosi principale o secondaria tra le seguenti (codici ICD-9-CM):

490.x – Bronchite, non specificata se acuta o cronica

491.x – Bronchite cronica

492.x – Enfisema

493.x – Asma

494.x – Bronchiectasie

496.x – Ostruzioni croniche delle vie respiratorie, non classificate altrove

518.81 – 518.84 – Insufficienza respiratoria

Esenzione Codice esenzione per patologia cronica:

024 – Insufficienza respiratoria cronica

007 – Asma

Farmaceutica Prescrizione di almeno 3 confezioni di farmaci per disturbi ostruttivi delle vie respiratorie (codice ATC):

R03 – farmaci per disturbi ostruttivi delle vie respiratorie E/O

Ricetta con codice esenzione uguale a 024 o 007

Neoplasia in atto/storia di neoplasia (almeno uno dei seguenti criteri)

Ospedalizzazioni

Ricovero ospedaliero con diagnosi principale o secondaria tra le seguenti (codici ICD-9-CM):

Da 140.x a 208.x – Tumori

V10.x – Anamnesi personale di tumore maligno

V58.1x – Chemioterapia e immunoterapia antineoplastiche E/O

Ricovero ospedaliero con una delle seguenti procedure:

00.10 – Impianto di agenti chemioterapici

99.25 – Iniezione o infusione di sostanze chemioterapiche per tumore

99.28 – Iniezione o infusione di agenti modificatori della risposta biologica (BRM) come agenti antineoplastici

Prestazioni specialistiche ambulatoriali

Almeno una delle seguenti prestazioni:

99.25 – Iniezione o infusione di sostanze chemioterapiche per tumore

99.24.1 – Infusione di sostanze ormonali

Esenzione Codice esenzione per patologia cronica: 048 – Soggetti affetti da patologie neoplastiche maligne e da tumori di comportamento incerto

Farmaceutica Ricetta con codice esenzione uguale a 048

Aritmie (almeno uno dei seguenti criteri)

Ospedalizzazioni Ricovero ospedaliero con diagnosi principale o secondaria tra le seguenti (codici ICD-9-CM):

426.x – Disturbi della conduzione

427.x – Aritmie cardiache

Esenzione Esenzione attiva dal registro esenzione di patologia E/O presente su ricetta almeno una volta: (002.426) 0A02.426 – Disturbi della conduzione (002.427) 0A02.427 – Aritmie cardiache

Farmaceutica Almeno 2 dispensazioni di uno o più farmaci specifici in 12 mesi nel periodo pregresso alla data indice: C01B – Antiaritmici

Segue tabella 2S

Figura 2S. Distribuzione percentuale della popolazione italiana per fascia d’età, nel database di Fondazione ReS e secondo l’Istituto Nazionale di Statistica (ISTAT)

Popolazione del database ReS

Popolazione ISTAT

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