2013 04

OHE

En tidning från Svensk förening för hematologi nr 4 2013 årgång 25

Hematologi i Västsverige och på Island Rapport från fortbildningsdagarna Årets avhandling

Innovation in all we do

O-SWE-AMG-226-2013- November-P

Read more at www.amgen.se

OHE Innehåll Oss Hematologer Emellan är en tidning som ges ut av Svensk förening för hematologi.

Tidningen distribueras 4 gånger per år.

Ordförande har ordet

5

Ansvarig utgivare och redaktör: Jan Samuelsson jan.samuelsson@sodersjukhuset.se

Nya styrelsen

7

Layout: Maria Samuelsson, Profilera BMC AB

En hematologs vardag

Tryckeri: Åtta45 Styrelsen Jan Samuelsson (ordförande) Södersjukhuset E-post: jan.samuelsson@sodersjukhuset.se Ulf-Henrik Mellqvist (ordförande elect) Södra Älvsborgs sjukhus E-post: ulf-henrik.mellqvist@vgregion.se Maria Liljeholm (sekreterare) Norrlands Universitetssjukhus E-post: Maria.Liljeholm@vll.se Catharina Lewerin (sekreterare elect) Sahlgrenska Universitetssjukhuset E-post: catharina.lewerin@vgregion.se Anna Lübking (skattmästare) Skånes Universitetssjukhus Epost: anna.lubking@skane.se Honar Cherif (övrig ledamot) Akademiska Sjukhuset Epost: honar.cherif@akademiska.se

NU-sjukvården 8 Sahlgrenska Universitetssjukhuset

11

Island

19

Rapport från Fortbildningsdagarna Sundsvall

21

Årets avhandling

32

Kalendarium 33 Stipendie- och reserapporter

35

Avhandlingar 43 Nya artiklar

47

Emma Ölander (ST-läkarrepresentant) Sundsvalls Sjukhus E-post: emma.ohlander@lvn.se Viktoria Hjalmar (adjungerad fackliga frågor) Karolinska Universitetssjukhuset, Solna E-post: viktoria.hjalmar@karolinska.se *Faktureringsadress: Svensk Förening för Hematologi c/o skattmästare Anna Lübking Skolgatan 3B 223 61 Lund SFHs organisationsnummer 8020124742

3

13-RIB-10-BR

TERAPIINRIKTAD UTBILDNING Mundipharma AB • Mölndalsvägen 30B • 412 63 Göteborg Tel 031-773 75 30 • www.mundipharma.se

Lipus har granskat och godkänt denna kurs.

Fullständig kursbeskrivning finns på www.lipus.se (Lipus-nr: 20130149)

! t e Nyh en s n a h c a T att gå k i n u n e r ä ) a m r a ndiph m u o M n y i b t n s o i i l a i ucat c d E e y p g s o l r ä emato m H ( o s M HE ing för dig ologi. d ning me e d l i b t n k u utbild logi eller on har skapat en patoileinfetrnaätriav sjukdomeiinnkflöursiv hemato sta medicinska exgpperatteirenten med lnymstfaorptrar med ett mföraatrtbeatddera

ge in äm no ndets fr elhetsgrepp kr ärta. Utbildnin ing efteråt. Ge k utbildning. a l v a a jn is Någr n att ta ett h dling och sm k uppföl nde och dynam s i t a e n n m a e o h i t e s ambit yelom, strålb ed en sy ycket engagera m s a t m u l , s lymfom sdagen och av knik får vi en m ng -te REKT I D utbildni touch- och 3D N A L Ä iv interakt ESSEANM

PÅ

e s .

4 1 0 2 m e h

INTR N I D A N LÄM H C O R LÄS ME

2014 m e h : d r seno Ange lö

r! l platse

ta änsat an r g e B !

OBS

Ordförande har ordet Detta skrivs en dryg månad efter fortbildningsdagarna i Sundsvall. Styrelsen vill uttrycka sitt stora tack till Maria Strandberg och övriga lokala medarrangörer, fortbildningsutskottet, engagerade föreläsare och alla deltagare för ett mycket lyckat och informativt möte. Bertil Uggla bidrar med ett fylligt reportage i detta nummer av OHE, och du kan även ta del av presentationer via hemsidan. Där finner du även SFH:s verksamhetsberättelse och årsmötesprotokoll. Detta tredje år med vetenskapliga postrar lockade tyvärr endast 7 forskare att bidra med högkvalitativa arbeten. Detta är en trend som vi alla måste försöka vända då jag och styrelsen anser det mycket viktigt att hematologisk forskning betonas under våra fortbildningsdagar.

Personligen reste jag från Sundsvall med en stark känsla av en ny era i behandlingen av såväl venös trombos som myelom och KLL. Samtidigt måste alla nya preparat, som av naturliga skäl blir mycket kostsamma, användas på ett förnuftigt sätt. Det kommer att bli allt viktigare att SFH genom diagnosgrupperna på ett tidigt stadium tar ställning till nya terapier och ger handfasta rekommendationer om vilka patienter i vilket skede som skall erhålla ny behandling. I Sverige är det Tandvårds- och läkemedelförmånsverket (TLV) som beslutar om pris på de läkemedel som ska ingå i läkemedelsförmånen. Landstingen har själva att bestämma priset för rekvisitionsläkemedel i dialog med företagen. Regeringen har gett TLV och NLT-gruppen i uppdrag att i ett klinikläkemedelsprojekt värdera och nationellt rekommendera vissa nya rekvisitionsläkemedel. NLT-gruppen (Nya läkemedelsterapier i SKL) är tillsatt att arbeta på uppdrag av landstingens sjukvårdsdirektörer. Målsättningen med hela processen vid introduktionen av ett nytt läkemedel eller ny indikation är att det ska finnas en rekommendation närmaste tiden/månaden efter ett marknadsföringsgodkännande. NAC-gruppen (Nationella Arbetsgruppen för Cancerläkemedel) är ett resultat utifrån rapporten från januari 2013 om introduktion och uppföljning av cancerläkemedel beställd av RCC:s samverkansgrupp och ingående i den nationella cancerstrategin. NAC-gruppen kommer att förbereda och bistå NLT-gruppen med en klinisk värdering av läkemedel inom cancerområdet samt bistå NLT-gruppen vid behov under överläggning med företagen. I den kliniska värderingen av läkemedlet ingår, förutom bedömning av de kliniska studierna som ingår i underlaget, att även värdera infrastukturella konsekvenser som krav på organisation, utbildning och annat som kan påverka värdet av läkemedlet. En av de viktigaste uppgifterna NAC-gruppen har vid värdering av läkemedel är att söka dialog och förankring i arbetet hos verksamhetschefer, RCC organisationen, vårdprogramgrupper och patientorganisationer. NAC-gruppen har kontaktat SFH för att diskutera former för hur samverkan och dialog med vårdprogramgrupperna inom cancer kan utvecklas i syfte att underlätta introduktionen av nya cancerläkemedel i vården. SFH välkomnar förstås detta initiativ som ger diagnosgrupperna möjlighet att tidigt i förloppet ge våra synpunkter på nya läkemedel. Vi ämnar också påpeka något som ofta glöms bort i dessa diskussioner nämligen det faktum en rekommendation att använda ett nytt läkemedel måste åtföljas av ekonomiska möjligheter att göra detta.

5

Kvalitetsutskottet för i dagarna en diskussion med de olika regionala registercentra inom INCA som har delregisteransvar för att se vilka rapporter vi kan få ut rörande våra nationella kvalitetsmål. Vi hoppas få ut data kring de flesta målen utan att diagnosgrupperna behöver göra särskilda beställningar. KU ämnar sammanställa rapporterna och därefter skicka ut dem till diagnosgrupperna så att de ska reflektera över resultaten och föreslå åtgärder för förbättring av kvalitetsmålen alternativt anpassa målnivåer till verkligheten. Detta och eventuella nya målindikatorer kommer att diskuteras på nästa års möte i februari mellan styrelsen och diagnosgrupperna.

Som vi tidigare rapporterat har ett stort antal specialitetsföreningar kontaktat Socialstyrelsen (SoS) om den uppskjutna tidsplanen för den nya specialitetsutbildningen. Läkarförbundet har nu också uppvaktat SoS och uppmanat myndigheten att dels försöka undvika tidsfördröjningen, dels tydligöra vilka övergångsbestämmelser som gäller mellan det nuvarande och det nya regelverket. Vid ett möte på SoS 6/11 konstaterades tyvärr att den uppskjutna tidsplanen ligger fast. Först i april 2014 kommer specialitetsföreningarna att kallas till referensgruppsmöten, och en färdig remiss emotses först i början av juni med svarstid i slutet av augusti. Det kommer att finnas övergångsregler så att de som påbörjat ST enligt 2008 års regelverk kan fullfölja sin utbildning. Det kommer också vara möjligt att avsluta sin 2008 års ST i förtid och påbörja enligt det nya regelverket. Det som då blir problemet är vissa kurser fr.a inom läkemedelsområdet.

När detta skrivs har den nya specialisttentan legat på hemsidan i 1 vecka. Jag vill tacka Cecilia Isaksson, Gunnar Birgegård och ST-utskottet för deras fantastiska arbete med tentan. Glädjande har sidan besökts 138 gånger sedan lanseringen! Alla handledare bör uppmuntra Sveriges blivande ST läkare att använda sig att detta progresstest för att identifiera egna kunskapsluckor som behöver åtgärdas.

I detta nummer av OHE återupptas artikelserien om hematologi i Sverige med bidrag från Uddevalla och Göteborg. Vidare gör vi också en utblick mot situationen på Island författad av vår nye professor i Reykjavik Sigurdur Kristinsson.

Slutligen vill jag be er alla att anmäla ändrad adress/e-post om ni byter arbete eller flyttar privat. Varje gång vi sänder ut OHE eller gör nyhetsutskick via e-post får vi tillbaka ett ofta stort antal försändelser eller mail. Vi har inte möjlighet att aktivt söka efter din nya adress/e-post så om du vill ha kontinuerlig information från SFH måste du hjälpa oss med detta.

Med detta vill jag önska dig en givande läsning och hoppas få träffa många av er i New Orleans.

Jan Samuelsson

6

Nya styrelseledamöter Ulf-Henrik Mellqvist är ny ordförande elect och tar över som ordförande i samband med vidareutbildningsdagarna i Linköping 2014. Ulf-Henrik arbetar som överläkare på hematologsektionen vid Södra Älvsborgs sjukhus i Borås samt på Sahlgrenska universitetssjukhuset där han innehar en docentur i hematologi.

Ulf-Henrik arbetar mest som kliniker men sysslar också med kliniska och epidemiologiska myelomstudier. Han är f.d ordförande för Nordic Myeloma Study Group (NMSG), ordförande i svenska diagnosgruppen för plasmacellssjukdomar samt medlem i International Myeloma Working Group (IMWG).

Catharina Lewerin är ny sekreterare elect (sekr 2014-16). Catharina är överläkare vid Sektionen för Hematologi och Koagulation Sahlgrenska Universitetssjukhuset där hon arbetar kliniskt fr.a med lymfom. Hon har disputerat inom området vitamin B12/folat hos äldre och forskar inom benign hematologi.

Emma Ölander är vald på 3 år som ny styrelseledamot och representant för yngre läkare och tillika ordförande i ST-utskottet. Emma började sin karriär i Ö-vik där hon gjorde AT och 3 år av ST. Hon jobbar nu som internmedicinare och ST i hematologi på medicinkliniken i Sundsvall. 2012-2013 deltog Emma i EHA:s Masterclass in haematology. Emma blir färdig hematolog våren 2014 efter en sista randning på hematologen i Umeå.

Nya medlemmar Vi har glädjen att hälsa följande personer välkomna i Svensk Förening för Hematologi.

Ordinarie: Jenny Falk, ST-läkare hematologi, Stockholm, Gustaf Edgren, ST-läkare hematologi, Stockholm, Erling Myhre, infektionsspec, Sundsvall.

Associerade: Vita Ratnika, BMA, Visby, Caroline Kardeby, BMA, Örebro, Hani Abdulkadir, forskare, Huddinge.

Ansökan om medlemskap och adressändringar görs enklast via SFHs hemsida (www.sfhem.se).

7

Hematologin i NU-sjukvården

NU-sjukvården är uppdelad på de två sjukhusen Uddevalla sjukhus och Norra Älvsborgs länssjukhus NÄL. De flesta vårdavdelningar, förlossning och nästan all akutsjukvård bedrivs på NÄL. I Uddevalla finns det 4 medicinavdelningar, varav en är avd 16, som är vår hematologavdelning. Vidare finns det 2 ortopedavdelningar, 1 palliativ avdelning och 1 urologavdelning.

På mottagningssidan finns Sveriges näst största ögonklinik, samt hud- och reumatologmottagning. Vi har också fått ett nytt bröstcentrum och har kvar planerad kirurgi. Tidigare fanns även en fullt utvecklad intensivvårdsavdelning i Uddevalla, men denna har tyvärr lagts ner. I nuläget har vi i stället en högspecialiserad postoperativ enhet, där vi har möjlighet att stabilisera patienter inför flytt till NÄL. Då våra patienter ibland behöver IVA-vård behöver de således flyttas över till NÄL för mer specialiserad vård som dialys, längre tids respiratorvård och dylikt.

Hematologsektionen inom NU-sjukvården är den 6:e största hematologsektionen i Sverige och vi har ett 8

upptagningsområde på ca 280 000 invånare.

På avd 16 bedrivs slutenvård av hematologiska patienter. Antal vårdplatser är 14 och i regel beläggs ca 10 vårdplatser av patienter med hematologisk diagnos, medan övriga platser beläggs av patienter med intenmedicinska diagnoser och infektionssjukdomar.

I skrivande stund vårdas bland annat två patienter med AML och två med ALL. En patient med nydiagnostiserat

myelom, en patient med pankreaslymfom och en med KLL. Övriga patienter vårdas för pneumoni och sepsis, erysipelas, hjärtsvikt och lillhjärneblödning.

Vår hematologmottagning är belägen på 13:e våningen och har en fantastisk utsikt över hamnen och inloppet till Uddevalla. Mottagningen bemannas av två sjuksköterskor, en undersköterska och lite varierande antal läkare från vecka till vecka. Under 2012 var antalet läkarbesök 2500 och antalet rena sköterskebesök var 160.

Hematologmottagning

Dagvården ligger på samma plan som mottagningen.

Här finns 14 sängplatser och antalet besök per dag kan variera mellan 14-25. Under 2012 hade dagvården cirka 2500 läkarbesök och 900 sköterskebesök. Cytostatikabehandling, antikroppsbehandling och transfusioner sker här dagligen, medan radioterapi bedrivs på Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg.

Då NU-sjukvården saknar egen onkologklinik behandlas lymfomen på hematologen. Vi sköter också all behandling av akuta leukemier fram till ev allogen transplantation som sker på Sahlgrenska sjukhuset. Dagligen besvaras också flera konsultationer från övriga medicinavdelningar, opererande specialiteter och primärvården.

Mycket forskning sker inom vår sektion, där vi för närvarande har en docent, en blivande docent och två av tre ST läkare är doktorander. Ett flertal studier och kliniska läkemedelsprövningar genomförs och vi har en sjuksköterska som arbetar 75% med detta.

När det kommer till möjligheten att få gå på SK-kurser och andra kurser är detta relativt lätt och det brukar bli 1-2 kurser per termin. Fortlöpande utbildning inom medicinområdet har tidigare fungerat väl, men är i skrivande stund näst intill obefintlig. Inom Västa Götalandsregionen har ST-läkare i internmedicin/hematologi regionala utbildningsdagar. Dessa utbildningstillfällen är mycket omtyckta och planeras av ST-läkarna själva. Nu senast var vi i Skövde och lärde oss mer om akut leukemi.

ST-tiden går fort och förutom obligatoriska kurser, forskningsarbete och kvalitetsarbete, ska vi också hinna se våra hematologpatienter, vilket vi alla vill få mer tid till.

Efter 5 år på medicin, väntar sedan randning på Sahlgrenska 9-12 månader och därefter ytterligare minst 1 år till på hematologen innan intyg åter kan skickas in till socialstyrelsen för specialistbevis.

I nuläget är vi två ST läkare i internmedicin/hematologi som är doktorandanmälda. Inom NU-sjukvården är det enkelt att få FOU medel för att bedriva forskning. Tyvärr är det inte lika lätt att få den tid som behövs från medicinkliniken. En hel del tid får därför förläggas till kvällar och i viss mån helger. Som småbarns mamma har detta inte alltid varit helt enkelt att få ihop.

För närvarande är vi 5 specialister, men bara 3 arbetar heltid och en är inte dubbel-specialist i AIM, 3 ST läkare i hematologi, randande ST läkare och AT läkare.

Som färdig hematolog i NU sjukvården varieras tiden mellan verksamhet på vårdavdelningen, mottagningen och dagvården. Just variationen uppskattas mycket och är stimulerande. Kliniska studier pågår ständigt och en del tid kan också avsättas för forskning.

Här sitter Björn Andreasson och går igenom patienterna på dagvården

Teammöte har vi på fredagseftermiddagarna och är mycket omtyckta av oss ST läkare. Då träffas alla hematologer, en sjuksköterska och en kurator och så går vi igenom patienter som behöver extra hjälp, eller där vi behöver diskutera behandlingsval.

Som ST-läkare inom hematologi/internmedicin är tiden på hematologen ibland väldigt sporadisk. Det första halvåret förläggs på hematologen för att man ska komma in i verksamheten, lära känna all personal och känna sig ”hemma” på sin klinik.

Därefter börjar de olika medicinplaceringarna på NÄL och tiden på hematologen känns snart ganska långt borta.

Mycket tid går åt till jourarbete, vilket förmodligen känns igen av alla ST läkare. Ca 2 månader per år schemaläggs på hematologen. Därutöver har vi haft 1 mottagningsdag per månad, för att kunna följa egna patienter. I framtiden hoppas vi dock i stället kunna ha mottagningsveckor för att på så sätt få lite mer mottagning.

Artemissa, Mats, Johanna och Peter 9

Hjälp dina vuxna patienter att behandla sin kroniska, refraktära ITP varhelst de vill vara* • Revolade® doseras per oralt 1 gång dagligen¹ • Revolade® minskar signifikant blödningsrisken1,2,3 • Eltrombopagbehandlingen bör ske under övervakning av en läkare med erfarenhet av behandling av hematologiska sjukdomar1

*Indikation: Revolade är indicerat för vuxna patienter med kronisk immunologisk (idiopatisk) trombocytopen purpura (ITP) som har genomgått splenektomi och som är refraktära mot andra behandlingar (t ex kortikosteroider, immunglobuliner).

Revolade kan övervägas som andra linjens behandling för vuxna, ickesplenektomerade patienter hos vilka kirurgisk behandling är kontraindicerad.

Varningar/försiktighet: Eltrombopagbehandlingen bör ske under övervakning av en läkare med erfarenhet av behandling av hematologiska sjukdomar. Dosen av eltrombopag måste anpassas individuellt. ITP-diagnosen hos vuxna och äldre patienter ska bekräftas genom uteslutning av andra kliniska diagnoser med förekomst av trombocytopeni, framför allt måste diagnosen MDS uteslutas.

Försiktighet ska iakttas när eltrombopag ges till patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism. Styrkor och förpackningar: 25 mg 28 filmdragerade tabletter, 50 mg 28 filmdragerade tabletter, i blisterförpackning.

För fullständig information om säkerhetsföreskrifter doktor/patient, kontraindikationer, biverkningar, doseringar och pris, se www.fass.se. Översyn av produktresumén datum: 2013-09-19.

Om du vill rapportera en biverkan eller oönskad händelse, kontakta biverkningsenheten på GlaxoSmithKline: Telefon: 08-638 93 00.

Postadress: Biverkningsenheten, GlaxoSmithKline, Box 516, 169 29 Solna.

Referenser: 1. Revolade® produktresumé.

2. Cheng G, et al. Lancet 2011; 377: 393-402. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Erratum in Lancet 2011; 377: 382.

3. Saleh MN, et al. Safety and efficacy of extended treatment with eltrombopag in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP) from June 2006 to February 2011. ASH meeting, December 2011.

Abstract 3296.

GlaxoSmithKline AB Box 516, 169 29 Solna, 08-638 93 00, info.produkt@gsk.com, www.glaxosmithkline.se

SE/ELT0013/13 1311

REVOLADE® (eltrombopag) trombopoetinreceptoragonist, ATC-kod B02BX05, Rx, F.

Hematologin på Sahlgrenska Göteborgshematologins historia är utmärkt sammanfattad i Svensk Förenings för Hematologi jubileumsskrift ”Femtio år med svensk Hematologi” från 2012. Sektionen för Hematologi och Koagulation på Sahlgrenska är en stor samlad hematologienhet, vi tar hand om all benign och onkologisk hematologi inklusive maligna lymfom och koagulation. År 2009 flyttade vi in i nya fräscha lokaler, med all verksamhet i samma våningsplan, i den nya vårdbyggnaden.

Siffror i korthet: Läkare knutna till sektionen 33 Läkare i tjänst med sjukvård (”linjer”) 13 Antal vårdplatser 20 (max 23; f.n. dock endast 16 öppna) Läkarbesök öppenvård per år c:a 13300 inkl koag och PAL Sköterskebesök öppevård per år c:a 9900 inkl koag och teambesök Vår hematologjour (måndag - torsdag resp fredagsöndag) har beredskap utanför kontorstid, helgdagar rondas avdelningen plus ev. hematologipatienter Dagvården på andra avdelningar och konsulter besvaras. Sedan några år har vi en separat koagulationsjour, också den som en beredskapslinje.

I Västra Regionen bor knappt 1.7 miljoner och som regionsklinik samarbetar vi med hematologerna i Varberg, Halmstad, Kungsbacka, SU/Östra, Borås, Kungälv, Alingsås, Uddevalla, Lidköping och Skövde. Regionens ST-läkare i hematologi tjänstgör av utbildningsskäl periodvis på Sahlgrenska, och vi har under många år vid behov bemannat specialisttjänster i regionen. För närvarande har två kollegor i Uddevalla fast deltidsarbete på Sahlgrenska. Hematologin på Sahlgrenska lyder under

verksamhetsområde Medicin, även om den internmedicinska, ”benigna” hematologin endast utgör en liten del. Vi har en lång tradition av nationellt samarbete inom olika diagnosgrupper och Svensk Förening för Hematologi.

På Sahlgrenska sker all stamcellstransplantation i regionen.

Alla sjukhus ger inte tekniskt krånglig cytostatika, som t.ex. högdos metotrexat med krav på koncentrationsbestämningar.

Strålbehandling ges både på Sahlgrenska och i Borås. Kameror för FDG-PET-scintigrafi finns på Sahlgrenska, och inom något år blir vårt nya Bild- och Interventionscentrum färdigt.

Här kommer att finnas cyklotron för tillverkning av isotoper med kort halveringstid vilket kommer utveckla bildframställningsmetoder baserade på metaboliska förlopp.

IT-standarden för oss på Sahlgrenska genomgår en långsam men dock förbättring. Liksom övriga sjukhus i regionen har vi elektronisk journal (Melior) men kopplingen till övriga system haltar fortfarande. Ett regiongemensamt heltäckande Lab-system är under uppbyggnad. En viktig del i IT-systemen är förstås våra kvalitetsregister inom INCA-plattformen. I nuläget är vi (som många andra) hänvisade till att manuellt föra över data från Melior/Labsystem till INCA; på sikt räknar vi med att detta kommer att kunna ske med semi-automatik från 11

designade mallar i Melior/Lab. Tekniskt ingen omöjlighet men trögare att få till stånd. Förutom löpande text i Melior har vi en särskild flik, ”Översikt behandling-respons” som på max 1 A4 ger en snabb översikt.

Alla parenterala cytostatikaordinationer sker fortfarande via beställning och signering i pappersform, men alla mallar finns på intranätet och kan fyllas i på datorn.

Stödmediciner (parenterala eller tabletter) ordineras i en elektronisk läkemedelsmodul; även här finns mallar för ”alla” kurer. Ordinationerna går hyggligt smidigt, men det finns en utvecklingspotential. All parenteral cytostatika blandas på apoteket.

Vårdavdelning 141 På avdelning 141 har vi normalt 20 vårdplatser, varav 8 isoleringsrum. Med dessa platser lyckas vi vårda de flesta av våra patienter, inklusive neutropen Fika feber och palliativa patienter där progress eller annan försämring kräver ändrad planering (t.ex. remiss till hospice, avancerad sjukvård i hemmet eller annan vårdform).

gande patienter. En annan uppskattad rotation av oss inom slutenvården är att våra erfarna öppenvårdssystrar roterar in till avdelningen vissa helger.

Avdelningen bemannas av 2 överläkare och 1-2 underläkare. Våra underläkare är oftast randare från medicinkliniken, onkologen eller infektion, men ibland även våra egna ST-läkare inom hematologi. Oftast hinner underläkaren skriva in samt skriva ut patienter före lunch. Benmärgspunktioner och it-behandlingar görs oftast efter lunch. Överläkaren brukar ha mottagning en eftermiddag i veckan samt vara konsult en eftermiddag i veckan. Överläkaren rondar avdelningen dagligen måndag till fredag och helgjouren rondar samtliga patienter lördag och söndag. In- och utskrivningar sker i princip alla veckans dagar.

På måndag, onsdag och fredag får vi besök av dels vår infektionskonsult (som är subspecialiserad på immunosupprimerade patienter), dels av odontologteamet vilka

I nuläget har vi dock endast 16 vårdplatser vilket innebär att en hel del hematologiska patienter vårdas på andra avdelningar. Vi försöker i möjligaste mån att en hematolog rondar även dessa patienter dagligen.

Ronden på avdelningen börjar klockan 9.30. Oftast har överläkaren inför ronden hunnit gå igenom provsvar, temp kurvor samt läkemedelslistor vilket innebär att sittronden flyter på betydligt snabbare. Vi kan då spara värdefull tid för övrig personal och även skapa mer tid till patientsamtal. Personalen på avdelningen jobbar i lag, med oftast en sjuksköterska och en undersköterska per team. Dagtid jobbar 3-4 team beroende på platsantal. Man sitter vid öppna moduler, vilket innebär större avstånd till övrig personal men samtidigt mer lugn och ro samt större närhet till patienterna. Slutenvårdspersonalen roterar veckovis in på öppenvården, dels för att behålla/utveckla sin öppenvårdskompetens, dels för att avlastas från tyngden som det ofta innebär att jobba med svårt sjuka innelig12

båda är mycket uppskattade. Vi har även daglig tillgång till våra viktiga yrkesgrupper sjukgymnast, dietist och kurator.

Vid 15.30 har vi även en snabb avstämningsrond inför kvällen, där man t ex dubbelkollar elstatus, ciklosporin- och metotrexat-koncentrationer och andra akuta medicinska behov. Man rapporterar då även till jouren.

Majoriteten av våra inneliggande patienter är elektiva inläggningar för allo- respektive autolog stamcellstransplantation, mobiliseringsbehandlingar, AML/ALL-kurer och lymfombehandlingar. Självklart kommer även patienter in akut från akuten, dagvården eller överflyttas från andra vårdavdelningar. Förutom patienter med

misstänkt akut leukemi, sker inte särskilt mycket inneliggande utredning på avdelningen utan diagnosen är oftast fastställd innan patient läggs in.

I och med att NOPHO-protokollet infördes för Ph-negativa ALL patienter upptill 45 år, ligger dessa ALLpatienter inne i mindre utsträckning och färre transplanteras jämfört med tidigare. Den patientgrupp som tillkommit sista åren är VG-regionens CNS-lymfom och även patienter med Hodgkins lymfom. Årligen vårdas ca 10-15 av våra patienter på Central IVA (CIVA). Intrycket och även en genomgång hos oss har visat att det går allt bättre för våra hematologpatienter som vårdas på intensivvården. Detta beror sannolikt på att vi tidigare i förloppet överflyttar patient till IVA samt förstås förbättrad intensivvård. Vi hade nyligen en stimulerande och givande utbildning tillsammans med narkosläkare där just ämnen maligna patienter och intensivvård diskuterades.

Numera har vi ett Slutenvårdsteam, som jobbar med hur vi kan optimera och förbättra avdelningsarbetet, inklusive att aktivt jobba för att öka den medicinska säkerheten. Sammantaget upplever vi vår ”nya” fräscha avdelning som mycket välfungerande vad det gäller kompetens, trivsel, nöjdhet hos patienter, även om förstås belastningen stundtals är mycket hög.

Infektionspanoramat Vi har en adjungerad professor i bakteriologi/hematologi, Christine Wennerås, som varvar sin kliniska tjänstgöring mellan bakteriologen och hematologen. Något av det svåraste är ju diagnostiken av invasiva svampinfektioner. Det har lett till att vi startat ett samarbetsprojekt med Hematologen i Lund, ”MyGOLD” (Mycology Gothenburg Lund), vars mål är att utvärdera hur vi bäst kan

kombinera övervakningsodlingar, antigentester, svampmetabolitbestämningar och PCR för att ”i tid” upptäcka en hotande invasiv svampinfektion hos hematologpatienter.

En annan utmaning med våra patienter är feber – vart annat fall betingas av ”steril inflammation” på grund av cellsönderfall, cellgifter, etc. I snart tio år har vi arbetat med ett projekt för att snabbt (inom 1 dygn) kunna säkerställa om en patients feber betingas av infektion eller inte. Strategin har varit att analysera en mängd blodparametrar och kliniska parametrar hos hematologpatienter med feber, och parallellt göra extremt noggrann mikrobiologisk utredning för att bestämma om patienten ifråga var infekterad eller inte. Med hjälp av multivariat ”mönster-igenkänningsmetodik” har vi lyckats bygga en prototyp ”infektionsmodell” som vi nu sökt patent för. Vi kommer att arbeta vidare med denna modell och hoppas att kunna ändra sättet vi diagnosticerar och följer våra patienter.

Arbetet med feberprojektet bidrog till att vi upptäckte en helt ny patogen, som aldrig tidigare beskrivits hos människa. Det rör sig om den fästingburna bakterien ”Candidatus Neoehrlichia mikurensis” – som visat sig vara mycket vanlig bland fästingar och gnagare i Sverige. Den kan orsaka ett sjukdomstillstånd med feber och svettningar som kan misstas för återfall/progress av den underliggande hematologiska sjukdomen – oftast KLL eller malignt lymfom. I tillägg kan patienterna utveckla tromboemboliska komplikationer som TIA, DVT och lungembolier som inte heller igenkänns som delar av ett infektiöst tillstånd. Nu jobbar vi med att kartlägga denna nya infektion med avseende på sjukdomsbild, laboratoriefynd och värdfaktorer. Det är ett väldigt roligt projekt – en ynnest att få vara med

att upptäcka en ny infektion! Här samarbetar vi med mikrobiologer och hematologer i och utanför Sverige (Tjeckien, Schweiz, Tyskland).

Vi håller på att starta ett vaccinationsprojekt för att bättre förstå hur man på bästa sätt kan vaccinera myelompatienter för att skydda dem mot pneumokocker. Det är ju välkänt att de har en otroligt hög dödlighet i pneumokockinfektioner samtidigt som de svarar mycket blygsamt eller inte alls på vaccination. Vi hoppas lära oss mer om myelompatienters förmåga att utveckla immunologiskt minne mot beståndsdelarna i det gamla polysackaridvaccinet och de nyare konjugat-vaccinen. Även detta är ett samarbetsprojekt - med hematologer och immunologer i väst-Sverige, Österrike och England.

Ett fjärde, helt nystartat projekt rör det vanligaste fyndet vid blododlingar – KNS. Koagulas-negativa stafylokocker är den ganska slarviga beteckningen på över 40 olika bakteriearter som man faktiskt inte vet så mycket om. De flesta kliniska mikrobiologiska laboratorier har infört ”MALDI-TOF”metodik med vilken man inom loppet av minuter kan typa KNS. Vi vill lära oss vilka de vanligaste arterna är hos våra patienter, såväl på hud som på slemhinnor, och förstå vilka som är mest invasionsbenägna. Tanken är att det finns arter som är mer patogena än andra, och att dessa uttrycker specifika mönster av virulensfaktorer som kan påvisas med PCR. På sikt kanske vi kan bidra till att med större säkerhet bestämma om ett blododlingsfynd speglar en äkta infektion eller bara är en förorening.

Fem sjukhusanställda doktorander – fyra läkare och en molekylärbiolog/ mikrobiolog jobbar med projekten, vilket är en viktig poäng.

Hematologisjuksköterskan Som på alla hematologienheter är sjuksköterskan en nyckelspelare 13

både inom sluten- och öppenvården. På dagvården har även sköterskorna en subspecialisering på de olika teamen (se nedan), och fyller även rollen som kontaktsjuksköterskor för patienterna. En rad uppgifter är formellt och personligt delegerade till hematologisjuksköterskan enligt särskilda PM, och förutsättningen är att det finns en skriftlig behandlingsplan i journalen. När en läkare har ordinerat första dosen kan sköterskan ordinera följande doser av t.ex. intravenösa immunglobuliner, bisfosfonat, bortezomib, pentamidininhalation, premedicinering inför cytostatika, vaccinationer och blodprodukter, akut behandling med faktorkoncentrat m.m. Åtgärder som sköterskan beslutar och genomför är t.ex. venesectio, behandling och provtagning vid ITP, utsättande av G-CSF, ordination av cytostatikakur (lymfom – läkaren har bestämt doser men sköterskan beslutar om kuren kan ges).

Sköterskan skriver en rad remisser (CVK, tandläkare, pretransplantationsutredning, perukmakare, distriktssjuksköterska, hemsjukvård), och går regelbundet igenom teamets patienter med dietist, kurator och sjukgymnast.

Hematologens dagvård Dagvården är uppdelad på team dit varje patient knyts: anemi/leukemi, benmärgstransplantation, lymfom, myeloproliferativa, plasmacellssjukdomar och koagulation.

Här sker diagnostik, utredning och all behandling som går att ge polikliniskt, även kurer som spänner över flera dagar. Till dagvården (öppen kontorstid fram till kl 18 vid behov) kan även akuta fall tas om hand för bedömning eller förberedelser för inläggning.

AL-teamet

Benmärgstransplantation - BMT BMT-teamet omfattar aferesverksamheten (c:a 120 stamcellsafereser, 20 andra afereser per år) med 1,6 sjuksköterska, koordinatorerna (1,4 ssk), BMT-mottagningen (1,75 ssk) samt tre specialistläkare varav 1-1,5 är i tjänst.

Indikation och lämplig tidpunkt beslutas på allmänt BMTmöte där nya remisser för auto- eller alloS-CT diskuteras i kretsen av alla sektionens läkare. BMT-teamet informerar och utreder sedan patienter och donatorer inför allo-SCT. Pre-transplantationsutredning och information av patienter inför auto-SCT sköts av PAL. Patienter som genomgått autoSCT återgår efter vårdtiden till PAL som sköter rapportering och vaccinationer. Drygt 2/3 patienter av patienter från regionen med myelom återgår direkt efter stamcellsinfusionen till hemortssjukhuset. Efter allo-SCT handläggs patienten första året helt på BMT-mottagningen och överförs sedan till PAL, vanligen en läkare inom BMT-teamet.

Vi genomför ungefär årligen c:a 70 auto-SCT och 30-40 allo-SCT. Tydliga tendenser är större andel obesläktade donatorer och vi beställer numera allt oftare benmärg som förstaval till patienter med relativ lågrisksjukdom.

På BMT-mottagningen ser vi 25-40 återbesök, ett par informationer per vecka och ett otal telefonsamtal. Allt

Måndagsgenomgång och rapport

Här utreder vi oklara anemier från primärvården samt tar hand om misstänkta fall av MDS, AML eller ALL, årlig incidens c:a 27/34/6 fall.

Vi ger så mycket som möjligt av cytostatikabehandling i öppenvård, endast flerdagarskurer samt högdos metotrexat ges inneliggande. Pat som behandlas med azacitidin utgör en stor del av vårt arbete. Vi behandlar alla regionens ALL-patienter som följer NOPHO-protokollet, vilket också kräver mycket resurser.

Vi har hand om vuxenpatienter med talassemia major eller andra benigna anemier, t.ex. hemolytisk anemi, PRCA och PNH. Varannan eller var tredje torsdag i månaden är det gemensam rond med lab för genomgång av benmärscytologi, patologi, flödescytometri och cytogenetik. På dessa 14

ronder gås alla akuta leukemier och de flesta MDS-patienter igenom. Utöver läkarbesök ges många transfusionsbehandlingar på sköterskemottagning. Vi har flera forskningsprojekt gällande sekundär eller terapirelaterad AML, och det finns 2 doktorandanmälda läkare på teamet.

fler av alloSCT-patienter har lymfomsjukdomar. Vi tror på en långsam ökning av auto-SCT för behandling av vissa autoimmuna sjukdomar, främst MS. Genom att afereserna är en del av sektionen med bra lokaler har vi korta och smidiga beslutsvägar

och verksamheten är den mest expansiva delen av BMT-teamet.

JACIE-godkännande erhölls 2011.

Maskinparken har under året utökats med två Optia-maskiner.

Vi planerar att utöka med fotofereskapacitet för behandling av akut och kronisk GvHD. Andra klinikers patienter dra nytta av fotoferes, t. ex. patienter med hudlymfom och organtransplanterade patienter med rejektionsproblem. Vi hoppas också kunna erbjuda plasmafereser till patienter med Guillain-Barré syndrom.

Allo-SCT kommer sannolikt att få ökad användning vid lågmaligna lymfom och KLL. Hela den kliniska verksamheten kommer under våren kommer att inspekteras av JACIE. Ett flertal doktorandprojekt utgår helt eller delvis från BMT-teamet.

Vi undersöker genital GvHD och androgena hormoner hos kvinnor, samt ögon-GvHD. Ett projekt kartlägger aplastisk anemi, ett annat värdet av vaccination mot TBE efter SCT. Vi har startat flera kliniska studier inbegripande en fas-3 undersökning av det eventuella värdet av RICT vid AML hos äldre och en nationell studie av allo-SCT vid KLL. På planeringsstadiet finns en nordisk studie av TLI/ ATG-konditionering vid lågmaligna lymfom, konceptet är hämtat från Stanforduniversitetet.

Graft versus host och den eosinofila granulocyten På bakteriologen har man sedan länge forskat på den eosinofila cellen. Den är en udda cell – jämte basofilen den enda vita blodkroppen vars funktion fortfarande är ganska ofullständigt utredd. Ibland ses eosinofili vid GVH och National Institute of Health i USA (NIH) har som förslag att eosinofili ska bli en biomarkör för kronisk GVH. Nu studerar vi eosinofilens möjliga roll som

immunreglerande cell vid GVH. Och undersöker samtidigt möjligheten att utnyttja eosinofilen vid diagnostiken av GVH eftersom vi funnit att eosinofilerna i blodet hos GVHpatienter uttrycker vissa mönster av ytmarkörer.

Lymfomteamet Varje år insjuknar i Västra Götaland drygt 350 personer med lymfom eller KLL, och c:a 40% av dessa handläggs primärt, eller via remiss från andra hematologienheter, på Sahlgrenska. Remissinflödet är drygt 500 per år, vilka ger drygt 200 ny-

dem självständigt bedöma att det är OK att ge den cytostatikakur som doktorn ordinerade dagen innan.

Vi ger all cytostatika polikliniskt med undantag av högdos ara-C och högdos Metotrexate. På veckobas arbetar som mest 2,5 specialistläkare och en ST-doktor eller randutbildare (fr.a. onkologer, infektionister, medicinare). En specialist i onkologi arbetar halvtid hos oss, halvtid på onkologen. Detta innebär att indikationerna för strålbehandling av våra egna patienter (fr.a. lymfom och myelom) sker på ett smidigt sätt, liksom bedömningen av remisser utifrån.

Delar av lymfomteamet

besök. Det är kontinuerligt i steady state 120-130 patienter inskrivna på lymfomteamet (”prevalenta” fall).

Alla patienter bokförs på en separat elektronisk fil och gås igenom av någon av våra specialister och en sjuksköterska varje vecka, mest för att ha kontroll på logistiken. Alla kan tas om hand i tid enligt remissgranskande specialist, och återbesök bokas med kort varsel just när utredningsresultaten finns (CT, PET, benmärg, biopsier mm). Här har den koordinerande sjuksköterskan en nyckelroll. Till teamet hör sex spceialistläkare. Vi har tre sjuksköterskor, och genom delegation kan flera av

Dessa patienter ges ju sällan enbart strålbehandling, och gemensamma diskussioner är en bra rutin.

En liten andel av patienter som utreds för lymfkörtelförstoring (fr.a. från primärvården) visar sig ha en annan diagnos (ospecifik adenit, cancer, tbc, kollagenos). För patienter som remitteras från kirurgiska specialiteter kräver vi i princip vävnadsdiagnos, men kan förstås samarbeta parallellt i akuta fall vad gäller stadieindelning, fr.a. benmärgsundersökning. När patienten är färdigbehandlad, sker fortsatta planerade kontroller på personbunden PAL-mottagning. Patienter med 15

stillsam klinik kontrolleras med allt glesare intervall och ibland endast med blodprover och telefonkontakt, men tar kontakt vid alarmsymtom och kan då snabbt tas in för bedömning. Pat med botbara lymfom (fr.a.

DLBCL) kan utremitteras efter 5 års recidivfrihet. Nyligen disputerade en doktorand, och vi har ytterligare ett doktorandprojekt och två ST-läkarprojket gående.

varje vecka. På årsbas sker ca 1200 återbesök hos läkare, ca 400 dagvårdsbesök hos läkare och ca 2000 sjuksköterskebesök. Härutöver tillkommer även telefonkonsultationer och hantering av de remisser som ankommer till Hematologisektionen.

Läkemedelsstudier, egna kliniska studier och studier av grundforskningskaraktär, av de sjukdomar som handhavs på teamet, bedrivs även.

Förutom de videokonferenser som den nationella Hodgkin-gruppen har sedan flera år, har vi sedan drygt två år haft ett par videomöten per termin (förutom F2F-möten) i den Västsvenska Lymfomgruppen (VLG), även med möjligheter att demonstrera PAD-preparat. Det finns en potential att utvecklad dessa möten till regelrätta terapikonferenser. VLG och klinikerna har nära samarbete med vårt regionala cancercentrum (RCCVäst, se även OHE mars 2013), som sköter INCA-Lymfom och INCA-KLL. I samarbete med forskningsenheten (se nedan) arbetar vi med studier, både prövarinitierade och sådana som ägs av läkemedelsföretag.

Plasmacellsteamet

Myeloproliferativa sjukdomar – MPN-teamet Inom detta team handläggs patienter med kroniska myeloproliferativa sjukdomar (PV, ET, myelofibros, KML) samt även immunologiska trombocytopenier och hereditär hemokromatos. Till teamet är det knutet två sjuksköterskor som sköter den dagvårdsverksamhet som fordras, såsom blodtransfusioner, flebotomier, intravenösa behandlingar, administration av inkommande remisser och telefonkonsultationer.

Till teamet är för närvarande fyra läkare knutna; Dr Khadija Abdulkarim, Doc Björn Andreasson, Dr Peter Johansson, Prof Hans Wadenvik.

Enligt ett rullande schema bemannas teamet med en av dessa läkare 16

På Sahlgrenska handläggs omkring 200 patienter per år med myelom, amyloidos, plasmocytom och MGUS. I VGR insjuknar ca 100 patienter i myelom pr år och av dessa finns 30 nya på Sahlgrenska, samtidigt som vi autologtransplanterar c:a 30 myelom patienter årligen från hela VGR. På teamet arbetar två teamsköterskor och en specialistläkare. Vi handlägger ca 180 remisser per år och rondar 40-50 patienter veckovis som är i behandling på dagvården. Vården är till stor del delegerad till erfarna sköterskor som har egen mottagning för bisfosfonat, transfusioner och cellgiftsbehandling, läkarbedömningar sker ffa i början av varje kur. En egen mottagning för plasmacellssjukdomar ger spetskompetens och våra teamläkare är i ledningen för regionala och nationella gruppen för plasmacellssjukdomar, samt i ledningen av myelomregistret i Sverige. Vi har ett aktivt deltagande i både akademiska och läkemedelsstudier i nära samarbete med vår forskningsenhet. Vi har fn. 38 patienter i studier och bl.a. deltar i utprövningen av peroral proteasominhibitor och carfilzomib. Forskning på teamet rör sig om infektioner och vaccinationer hos myelompatienter och vi har två doktorander knutna till teamet.

Koagulationscentrum Sedan 2001 har Koagulationscentrum varit en del av sektionen för

hematologi och koagulation. Koagulationscentrum är ett av tre centra i landet som ansvarar bland annat för utredning och behandling av patienter med blödarsjuka (hemofili och övriga blödningsrubbningar). Hemofilivården utmärkes av s.k. ”comprehensive care”, vilket innebär att ett hemofiliteam bestående av läkare med kompetens inom koagulationssjukdomar, specialutbildade sjuksköterskor, sjukgymnast och kurator involveras i vård och behandling av patienterna. Andra specialister från andra områden såsom ortopedi, obstetrik och gynekologi, tandvård kan också vid behov konsulteras.

Vården är unik på så sätt att man tar hand om både barn och vuxna patienter och även bistår med genetisk rådgivning (ibland i samarbete med avdelningen för klinisk genetik).

Den kliniska koagulationsverksamheten har ett mycket nära samarbete med koagulationslaboratoriet inom klinisk kemi vid Sahlgrenska universitetssjukhuset. Läkare på Koagulationscentrum ansvarar för bedömning och tolkning av alla koagulationsanalyser såväl blödningsutredningar som trombofiliutredningar. Vi har också aktiv representation i EQUALIS expertgrupp inom koagulation.

En omfattande del av koagulationsläkarnas arbete ägnas åt jour/ konsultverksamheten som står för rådgivning till övriga specialister och sjukvårdspersonal inom och till viss mån utanför regionen men även till patienter med kända blödningssjukdomar som tex hemofili och von Willebrands sjukdom. Sedan januari 2011 bemannas jouren av koagulationsspecialister såväl dag- som nattetid och helger.

Det finns ett nära samarbete med framför allt de två övriga hemofilicentra i landet (Malmö och Stockholm) beträffande forskning och utveckling, men även med övriga

nordiska länder. Ett nationellt hemofiliregister är bland annat under uppbyggnad genom ett samarbetsprojekt mellan dessa tre centra.

Utbildning är också en av hjärtefrågorna för vår verksamhet och sedan några år tillbaka har vi bland annat medverkat i den årliga fortbildningen av specialister inom VGR. En annan viktig del av vår verksamhet är AK-enheten vid Sahlgrenska universitetssjukhuset som är bemannad av specialutbildade sjuksköterskor vilka sköter dosering av orala antikoagulantia och hanterar frågor och situationer relaterade till antikoagulantiabehandlingen, huvudsakligen warfarin (för närvarande ca 3900 patienter). Läkare från Koagulationscentrum ansvarar för AK-enheten.

En av specialistläkarna på Koagulationscentrum disputerade nu i november, och vi har f.n. tre doktorander; en läkare, en hemofilisjuksköterska och en hemofilisjukgymnast.

Forskning Se de olika teamen.

På sektionen har vi 10 forskaranmälda doktorer, och i nära samarbete med Kungälvs sjukhus och NÄL i Vänersborg pågår 2 doktorandprojekt med läkare från sektionen som huvudhandledare. Vi har under senare år c:a en doktorsexamen per år, den abslouta majoriteten läkare. År 2010 disputerade vår första sjuksköterska, Inger Andersson, på en avhandling om hälsorelaterad livskvalitet efter allo-transplantation, och fortsatt omvårdnadsforskning bedrivs av Inger och medarbetare, t.ex. ett nytt doktorandprojekt inom hemofilivården.

Vi har också en forskningsenhet, som koordinerar alla kliniska studier i samarbete med respektive team.

Enheten har stadigt växt, så också

mängden studier; idag arbetar fyra sjuksköterskor på enheten. Vi har ett 20-tal behandlingsstudier initierade av läkemedelsföretag samt 10 prövarinitierade studier. Därutöver studier som är i uppföljningsfas och registerrapportering.

Undervisning Sektionen är engagerad i undervisning och examination i internmedicin på Läkarprogrammet, och har lärar-resurser i form av amanuenstid och ett deltidsadjungerat högskolelektorat för detta. Institutionen har de senare åren satsat ordentligt på att förbättra undervisning och examination, och studenternas resultat och nöjdhet har förbättrats.

Temaveckan för hematologi har de senaste åren fått topp-betyg i kursenkäterna. Stor vikt läggs vid benign hematologi och sådant som de blivande kollegorna skall kunna handlägga självständigt, men också givetvis en inblick i onkologisk hematologi. Examinationen består av en skriftlig tentamen, därefter case-baserad undervisning i mindre grupper inom alla de stora medicinska områdena och till sist en mutnlig examination, där tre studenter tenteras samtidigt av en senior lärare och en ST- eller yngre kollega. Vi har också undervisning för sjuksköterskor i Hematologi (7.5 högskolepoäng) på uppdrag av Inst f Vårdvetenskap och Hälsa, där de flesta av våra hematologispecialister föreläser.

Regionala cancerprocesser för maligna lymfom och KLL, akuta leukemier och myelom Inom regionen har det vid RCC Väst har det tillsatts 35 deltidstjänster för seniora överläkare inom hela cancerpanoramat. Vi är tre processägare på Hematologen Sahlgrenska, och för mera detaljer i detta hänvisas till OHE mars 2013.

En viktig del i regeringens cancerstrategi från 2009 är att stärka patientens ställning i vården. Vi har nu, inom lymfom- och AL-teamet, i samarbete med RCC startat vad som kallas aktionsforskning med inspiration från liknande och pågående projekt i Luton, England och i Cincinnatti, USA. Det handlar om ”Experience-based co-design” och innebär att patienterna är med redan på probleminventeringsstadiet, och påverkar vilka delmoment i processerna som behöver förbättras.

Detta görs från grunden i samarbete mellan patienter och vårdgivare, och skiljer sig därmed från traditionella enkäter. Exempel på områden där förbättringar genomför(t)s är information (kallelse, hemsida & annan IT-tillgänglighet, informationsbroschyr), psykosocialt stöd, mottagninslogistik, uppföljning. Genom att inte styra med färdiga frågor öppnar man för delvis oväntade synpunkter (vi är alla mer eller mindre hemmablinda) och förbättringsarbetet kommer igång direkt. Detta blir mer som ett förändrat arbetssätt än som ett projekt med start- och måldatum.

Dessa patientmedverkansprojekt rönte mycket positivt intresse när Socialstyrelsen besökte vårt RCC nu höstas.

Sammanfattningsvis Hematologen Sahlgrenska är en stor och mångfacetterad verksamhet inom både sjukvård, forskning och undervisning, och vi trivs i en av hematologins paradgrenar, nämligen samarbete. Eftersom hematologin är en dynamisk verksamhet ser vi fram mot en fortsatt stark utveckling av diagnostik, behandling och arbetssätt.

17

HÅLL JÄRNET UTANFÖR KROPPEN Kelerade patienter med lågrisk MDS lever längre tack vare färre hjärthändelser samt minskad oxidativ stress och progression till AML.1 Kelering med Exjade ger hematologisk respons samt dokumenterat god sänkning av serumferritin.2-3 Det är också patienternas val: 97 % föredrar Exjade framför Desferal.4

Referenser: 1. Lyons, Presented ASH 2011. Abstract 2800. 2. Gattermann N et al. Eur J Hematol. 88:3;260-68. 3. Gattermann et al.

Blood2010;Vol. 116(21): 2912. 4. Cappellini MD et al. Blood 2006;107(9):3455-3462.

Indikation: Exjade är indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring orsakad av frekventa blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat ≥ 7 ml/kg/månad) till patienter med betatalassemi major från 6 års ålder och äldre. Exjade är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring när deferoxaminbehandling är kontraindicerad eller otillräcklig hos följande patientgrupper - patienter med betatalassemi major med ökad järninlagring orsakad av frekventa blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat ≥ 7 ml/kg/månad) i åldern 2-5 år, - patienter med betatalassemi major med ökad järninlagring orsakad av blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat ≥ 7 ml/kg/månad) från 2 års ålder och äldre, - patienter med övriga former av anemier från 2 års ålder och äldre.

Exjade är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järnlagring som kräver kelatbehandling när behandling med deferoxamin är kontraindicerat eller otillräcklig hos patienter med icke transfusionsberoende talassemi från 10 års ålder och äldre. Det rekommenderas att behandling sätts in efter transfusion av ungefär 20 enheter (omkring 100 ml/kg) erytrocytkoncentrat eller då det finns evidens från kliniska kontroller att kroniskt ökad järninlagring föreligger (t.ex. serumferritin >1000 g/l). Den rekommenderade initiala dygnsdosen av Exjade är 10-20 mg/kg kroppsvikt. Dosjusteringar kan göras i steg om 5 till 10 mg/kg och skall skräddarsys utifrån den enskilda patientens svar och behandlingsmål. Iaktag försiktighet vid nedsatt njurfunktion eller leverfunktion. Dispergerbar tablett 125, 250 och 500 mg. 84 tabletter i blister. Produktresumén uppdaterad 2013-10-15. R. F. ATC-kod: V03AC03.

För fullständig information, förmån och priser v.g. se www.fass.se Novartis Sverige AB | Box 1150 | 183 11 TÄBY | Tel 08-732 32 00 | Fax 08-732 32 01 | www.novartis.se

SE1310137821

Välj att hålla järnet utanför kroppen.

”Hur är det att ha flyttat tillbaka till Island?” får jag fortfarande höra varje vecka Jag flyttade till Sverige 2002 i syftet att genomföra en ST i hematologi och intern medicin vid Karolinska Sjukhuset, senare Karolinska Universitetssjukhuset, Solna. Jag hade lovat mina blivande chefer att plugga svenska och bemästra språket innan jag började arbeta med patienter i Sverige. Av någon anledning hann jag inte riktigt med det som jag hade tänkt och plötsligt befann jag mig på avdelning D12 för att påbörja mitt arbete där. En av mina första kontakter med en patient var en kvinna med lymfom, hon hade lyckligtvis svarat bra på behandling men hennes mjälte var fortfarande lätt förstorad. Jag fick i uppdrag att meddela detta. Jag satte mig ner och sa: ”lymfkörtlarna är normala nu men mjälten är förstörd“.

Hon blev mycket förvånad och sa ”förstörd?“, ”ja bara lite grand“, svarade jag. Senare skulle det skrivas remisser. En patient med järnbrist hade domningar i handen och skulle undersökas av en neurolog. Jag skrev i remissen: „En 86-årig kvinna med hjärnbrist har oklara domningar i höger hand“. Konsultsvaret löd: „Domningar i handen kan säkert förklaras av hjärnbrist.“ Efter att vid andra tillfällen ha sagt att någon hade kysst istället för kissat, och be någon vara rolig istället för lugn, blev jag gradvis mindre pinsam under tiden jag arbetade på sjukhuset. Jag hade tur som hade mycket roliga (inte lugna) medarbetare på sjukhuset.

Efter 10 år i Sverige arbetar jag nu som professor i hematologi vid Islands Universitet, som hematolog på Landspitali Universitetssjukhus i Reykjavik samt att ha en deltidstjänst vid Karolinska. Mitt huvudprojekt på Island är att driva forskning inom hematologi och samtidigt arbeta kliniskt. Det är förstås en spännande utmaning att starta en egen forskargrupp på Island just nu. Min grupp här på Island sammanstår av tre doktorander, en statistiker, en labbassistent samt tre läkarstudenter. Vi fokuserar våra studier kring multipelt myelom och dess prekursorer (MGUS och smoldering myelom).

Dels bygger vi på de studier jag tidigare varit involverad i kring risk faktorer för myelom och MGUS samt prognos. Tre av dessa kommer att presenteras på den amerikanska he-

matologi konferensen (ASH) i New Orleans i december. Bland annat gör vi elektrofores och free-light chain (FLC) analyser på över 5000 individer som tidigare inkluderats i den så kallade AGES-Reykjavík studien.

Detta är en longitudinell studie med isländska män och kvinnor där man gjort detaljerade kliniska, laboratoriska och radiologiska undersökningar på samtliga deltagare enligt ett standardiserat protokoll med flera års uppföljning. Målet med denna studie är att bättre förstå prognos och komplikationer hos individer med M-komponent. Hittills har vi sett att ungefär 6% av alla deltagare har MGUS. På Island har man även gjort en whole-genome sequencing på flera tusen Islänningar. Via familial imputation har man information om i stort sett hela den isländska popula-

tionen. Genom att undersöka dem som fått blodsjukdomar kommer vi att kunna se om det finns ovanliga varianter i genomet som är kopplade med en ökad risk för specifika blodsjukdomar. Detta är ett mycket spännande projekt som säkert kommer att öka förståelsen för bland annat uppkomstmekanismer kring dessa sjukdomar.

Landspitali Universitetssjukhus invigdes 1930 och numera ryms alla specialiteter på sjukhuset. Inom hematologiska kliniken arbetar 8 hematologer. Av dessa 8 är vi 3 som gjort vår ST på Karolinska i Solna.

De flesta arbetar deltid på kliniken och har vid sidan om andra tjänster antingen inom labverksamheten eller på privata mottagningar. I snitt är 12 patienter inlagda på avdelningen 19

parater är gamla och man reparerar istället för att köpa nya för att pengar inte finns. Lokalerna på sjukhuset är inte så som de borde vara. En del av sjukhusets stängdes förra året då flera av kollegor vars rum fanns i den delen av byggnaden hade svåra upprepade luftvägsinfektioner och andra symtom. Det visade sig att svamp hade bott in sig i deras rum.

Tidigare har man beslutat om att bygga ett nytt sjukhus, men nu har det skjutits på framtiden.

Det första året kände jag mig ibland som under mina första år på Karolinska. Språket kan jag förvisso men inte vet jag vart remisserna skall, hur datasystemet fungerar, eller vilka

mediciner är licensmediciner. Här precis som i Stockholm umgås jag med mycket roliga och kompetenta kollegor som gör jobbet spännande.

Här finns mycket bra resurser till att bedriva forskning på hög nivå med spetskompetens och unika förhållanden. Jag ser fram emot att fortsätta med min forskning här men världen är liten och självklart fortsätter samarbetet med Karolinska, National Institute of Health samt flera andra internationella forskargrupper.

Så, hur är det att ha flyttat tillbaka till Island? Jag trivs, jag stormtrivs.

Island är inte förstört.

Sigurður Yngvi Kristinsson

effekt

VFE120201PSE18

varje dygn, ca 20 patienter behandlas på dagvården varje dag. Vi tar hand om all hematologi, både malign och benign, men även autologtransplantationer (ungefär 20 per år). Patienter som behöver allogena transplantationer åker till Karolinska i Huddinge för behandling. Som många säkert känner till så drabbades Island hårt av den ekonomiska krisen 2008. Detta märks så klart på sjukhuset. Här finns mycket dåliga datajournals-system som just nu har någon form av problem som yttrar sig i att röntgen-bilder inte finns tillgängliga. Det har hänt flera gånger sedan jag flyttade att sjukhusets 2 CT maskiner inte fungerar i några timmar eller dagar. De flesta ap-

när den är som viktigast

Tidig och rätt behandling är avgörande Förstahandsvalet, A1-rekommendation, vid behandling av invasiv aspergillos Vuxen- och barnindikation CNS-penetration Mixtur, tabletter och IV beredning Vfend (vorikonazol) ATC kod: J02AC03 Bredspektrumantimykotikum för systemiskt bruk Rx. Ingår i läkemedelsförmånen. Indikationer: Vfend är ett antimykotikum indicerat för: Behandling av invasiv aspergillos. Behandling av candidemi hos patienter utan neutropeni.

Behandling av fluconazol-resistenta allvarliga invasiva Candida infektioner (inklusive C. krusei). Behandling av allvarliga svampinfektioner orsakade av Scedosporium spp och Fusarium spp. Förpackningar: Tabletter 50 mg: 28 st, 56 st; tabletter 200 mg: 28 st, 56 st; pulver till infusionsvätska, lösning 200 mg; pulver till oral suspensio 40 mg/ml. Senaste översynen av information: juni 2013. För prisuppgifter och fullständig information, se www.fass.se. Referenser: Baddley J.W et al, CID 2010; 50 (12) 1559-67, Walsh T.J et al CID 2008; 46: 327- 60, IDSA guidelines. ECIL4 guidelines. fass.se. Schwarts Blood 2005 106: 2641- 2645.

20

Fortbildningsdagarna 2013 Fortbildningsdagarna hölls i år i Sundsvall, där Maria Strandberg, som Fortbildningsutskottets lokalt ansvariga, kunde välkomna deltagarna till ”stenstaden”, som visade sin bästa sida i vackert höstväder. Programmet spände som vanligt över stort och smått i hematologins värld och nedan följer ett försök till referat av en del av det som sades under dessa innehållsrika dagar. För de rena föreningsangelägenheterna redogörs på annat håll, bl a i detta nummer av OHE.

MGUS - myelom Den speciellt inbjudne talaren till onsdagskvällens föreläsning var i år Ola Landgren som diskuterade MGUS och myelom utifrån resultat från amerikanska National Institutes of Health (NIH), där Ola ansvarar för myelomprogrammet. Ola har bl a intresserat sig för tidiga stadier av myelomsjukdomen, inklusive MGUS, och för vilka mekanismer som driver utvecklingen mot behandlingskrävande sjukdom. Trots att jag antecknade febrilt har jag svårt att göra föreläsningen rättvisa i referat.

Till en början diskuterade Ola huruvida myelom alltid utvecklas ur en föregående MGUS och hur det i så fall sker. Inom ett mycket stort cancerscreeningprojekt har blodprover erhållits från över 70 000 amerikaner under sex år.

Sjuttioen personer utvecklade under tiden myelom och man kunde genom att analysera Ola Landgren de föregående årens prover konstatera att samtliga hade en föregående MGUS. Hälften uppvisade en successiv ökning av M-komponenten under de år som föregick myelomdiagnosen, medan hälften hade en stabil M-komponent, dvs visade ingen uppenbar successiv progress laboratoriemässigt.

Myelomsjukdomen kan hos olika individer uppvisa mycket olika kliniskt förlopp och vi har vanligen svårt att förutsäga hur det kommer gå för en enskild individ.

Vid NIH har man klassificerat en kohort patienter med smouldering myeloma enligt de riskmodeller som föreslagits från Mayokliniken respektive den spanska PETHEMA-gruppen. Modellerna visade dålig överlappning dvs patienterna åsattes i många fall helt olika risk beroende på vilken modell som användes. Kohorten har kort observationstid och man vet inte om någon av model-

lerna kommer visa sig överlägsen den andra. I försök att finna mekanismer bakom progression från smouldering till behandlingskrävande myelom har man utfört RNAsekvensering och jämfört fall med smouldering respektive behandlingskrävande sjukdom. Undersökningarna har visat ett mycket stort antal genetiska avvikelser i båda grupperna, men inget tydligt mönster som skiljer dem åt. Detta har lett till spekulation om att det kan vara förändringar i omgivande icke-tumörceller som driver sjukdomsprogressionen.

I en studie av patienter med nydiagnosticerat behandlingskrävande myelom har man behandlat med upprepade cykler innehållande carfilzomib, lenalidomid och dexametason följt av en förlängd behandling med enbart lenalidomid. Primär endpoint var neuropati och man hade ett stort antal sekundära dito inkluderande genetisk profilering, biomarkörer, flödescytometrisk profil och klinisk respons. Preliminära resultat visar en mycket hög responsfrekvens och en likaledes mycket hög andel kompletta remissioner (fullständiga data kommer att presenteras på ASH 2013). Dessa resultat var oberoende av förekomst av negativa prognosmarkörer som del 17p och t(14;16). I benmärgsprover före och efter carfilzomib sågs snabbt och uttalat sjunkande proteasomnivåer. Nivån återhämtade sig delvis mellan behandlingarna och man såg en kraftig uppreglering av gener kodande för proteasomer. Behandlingen tolererades i allmänhet väl, även av äldre patienter. Trombosprofylax gavs i form av ASA medan man inte gav någon infektionsprofylax. Man genomför nu en studie med motsvarande behandlingsprotokoll på patienter med smouldering myeloma, med hög risk för progression till behandlingskrävande sjukdom, med syfte att undersöka säkerhet och effekt.

21

Hereditär hemorrhagisk telangiektasi Torsdagens morgon bjöd som vanligt på tre seminarier – Meet the expert – och jag valde att lyssna till Monika Stenkvist Asplund från ÖNH-kliniken, Akademiska sjukhuset, som entusiastiskt bidrog till närvarande hematologers allmänbildning gällande patienter med hereditär hemorrhagisk teleangiektasi eller Mb Osler. För en hematolog handlar det vanligen om att se till att dessa patienter får adekvat behandling för den järnbristanemi som blir följden av kronisk blödning. Tillståndet, som är mycket ovanligt, är autosomalt dominant med åldersrelaterad dominans där sistnämnda innebär att barn i praktiken inte har symtom.

Homozygoti är letal. Orsaken är mutationer i gener som styr angiogenes och som leder till okontrollerad angioneogenes – arteriovenösa missbildningar (AVM) nybildas kontinuerligt. Diagnos ställs med s k Curacao-kriterier: 1. små teleangiektasier bl a på läppar, tunga 2. hereditet 3. näsblödning 4. viscerala AVM ≥3 ger säker diagnos; ≥2 ger misstänkt diagnos Näsblödningarna är vanligen det mest uppenbara och för patienten mest besvärande symtomet och de kan vara mycket svårbehandlade. I nässlemhinnan ligger AVM mycket ytligt under slemhinnan och den av andningen uppkomna luftströmmen tros vara det trauma som ger blödning. Olika lokalbehandlingar inklusive etsning ger tillfällig hjälp men blödningarna återkommer ständigt då AVM hela tiden nybildas. En drastisk åtgärd som utförs i enstaka fall (ett fall i Sverige hittills) är s k Youngs operation där båda näsborrarna sluts helt eller nästan helt. AVM 22

kan emellertid finnas på andra lokaler såsom hjärna, lungor och tarm. Blödningsrisken är störst i tarmen, mindre i lunga och minst i CNS. Problemet med lungengagemang är infektioner som uppstår i AVM och som ger septiska embolier med hjärnabscesser i CNS som följd.

10 E-konc på 24 timmar medan kritisk blödning definieras som 1 E-konc/10 kg kroppsvikt/timme. En blödning kan emellertid vara allvarlig utan att ge stor blodförlust – främsta exemplet är en blödning i CNS.

Vid allvarliga blödningar talar man om en ”dödlig triad”: utspädning, acidos och hypotermi – förhållanden som alla försämrar blodets koagulation. Det är viktigt att snabbt göra rätt, så att inte denna triad utvecklas. När den gjort det kan situationen vara svår att vända.

Blödningar kan vara allvarliga på olika sätt. Massiv blödning innebär att transfusionsbehovet överstiger

I väntan på att blödningen kan åtgärdas kirurgiskt eller på annat sätt rekommenderas en balanserad transfusionsbehandling där man tillför erytrocyter för att upprätthålla syrgastransport men också plasma och trombocyter för att vidmakthålla eller förbättra hemostas. Baserat på amerikanska krigserfarenheter ges s k emergency transfusion packages d v s ett paket bestående

Svenska Sällskapet för Trombos och Hemostas, SSTH, har utarbetat ett vårdprogram för allvarlig blödning, Allvarlig blödning vilket finns att läsa på www.ssth.se.

Det gemensamma programmet inVid massiv blödning rekommendeleddes med ett pass om koagulation ras att man söker vidmakthålla en där Anders Själander (Sundsvalls optimal miljö för hemostas vilket sjukhus) var först ut med en föreläsinnebär: pH > 7,2, temp > 36,5°, Hb ning om allvarlig blödning. Dessa > 90 g/L, joniserat Ca > 1 mmol/L fall, med vanligen traumatiska blödoch systoliskt blodtryck 80-100 mm ningar, hanteras Hg. Hemonormalt av stas påverkirurger och kas negativt anestesiologer. ju längre I svårare fall kan tid som dock koagulagår innan tionsexpertis, adekvata åtvilket på många gärder sätts håll innebär in, ju fler sjukhusets heE-konc som matolog, kongår åt, ju taktas för råd, mer uttalad vilket motiverar koagluaoss att vara tionsrubbuppdaterade på ning som området. Allvarföreligger, liga blödningar ju mer synkan också som tetiska kolhuvudsaklig orloider som sak ha antikoaanvänts gulantiabehandsamt om ling av något patienten Anders Själander slag och då är står på antivår roll givetvis koagulantia. mer central.

av 4 E-konc, 4 enheter plasma och en enhet trombocyter, i en takt som upprätthåller cirkulation, Hb etc.

Vid en massiv blödning kan man överväga att ge fibrinogenkoncentrat 2-4 g omgående varefter tillförseln av fibrinogen styrs med hjälp av täta provtagningar där man strävar efter att hålla s-fibrinogen > 2-2,5 g/L. Man rekommenderar att prover tas med 2-4 timmars mellanrum initialt och att man vid sidan av fibrinogen strävar efter Hb > 90 g/L, TPK > 100 x 10*9/L, PK (INR) <1,5 och APTT inom normalintervallet.

Cyklokapron ges till alla patienter med massiv blödning. Plasma ges som ersättning för förlorad plasma men ej som riktad terapi för att korrigera brist på enskilda koagulationsfaktorer eller för att korrigera läkemedelseffekter – då används lämpliga faktorkoncentrat. Vanligast är givetvis att man behöver korrigera effekten av warfarinbehandling med protrombinkomplexkoncentrat. Vid eventuellt behov av andra faktorkoncentrat eller om bristande hemostas trots initiala insatser enligt ovan bör man nog, om inte förr, kontakta koagulationsjour vid något av landets koagulationscentra.

Ett område som blir alltmer komplicerat är blödningar där hemostasen är påverkad av läkemedel. Vi är vana vid Waranblödningar där man, för att reversera Waraneffekten kombinerar protrombinkomplexkoncentrat (snabb men övergånde effekt) med K-vitamin (långsam men ihållande effekt). Betydligt svårare blir det när patienterna behandlas med nya orala antikoagulantia (NOAK) eller med trombocythämmare. När det gäller NOAK saknas tydliga korrelat mellan påverkan på koagulationen och rutinprover såsom PK och APTT. Dessutom finns idag inga antidoter mot NOAK. Data gällande effekter av olika åtgärder vid allvarliga blödningar under behandling med NOAK saknas men SSTH (www.

ssth.se) har sammanställt kliniska råd baserade på den lilla erfarenhet som finns. Övergripande kan sägas att man ibland kan ha viss vägledning av rutinprover och att man i första hand ger protrombinkomplexkoncentrat (i vissa fall rekombinant faktor VIIa - NovoSeven®) för att reversera effekten av NOAK. Även arsenalen av trombocythämmare har ökat och blödningar under behandling med sådana läkemedel kan vara svårhanterade. Även här har SSTH förtjänstfullt sammanställt råd som ingår i vårdprogrammet för allvarlig blödning. Flera av de nyare preparaten har lång halveringstid och effekten kan sitta i uppemot en vecka. Antidoter saknas och man rekommenderar att trombocyttransfusioner ges vid allvarlig blödning där mindre än ca 5 dygn förflutit sedan senaste tablettintag – något varierande tidsintervall för olika preparat.

Koagulationsutredning

många faktorer, utöver trombofili, som predisponerar för venös trombos, exempelvis cancer, östrogenbehandling, obesitas, immobilisering och trauma/kirurgi.

Den vanligaste trombofilin i Sverige är mutation av faktor V-genen med en förekomst i heterozygot form på 5-10%. Rubbningen ger upphov till resistens mot aktiverat protein C – APC-resistens. Förekomst av heterozygot faktor V-mutation ger en riskökning för en första trombos men har mindre betydelse för recidivrisk. Samma gäller de mer ovanliga formerna av trombofili, även om den enskilda riskökningen för dessa kan vara större. När det gäller recidivrisk fokuseras idag mer på kliniska faktorer, där bl a spontan venös trombos innebär en betydligt större risk för recidiv jämfört med venös trombos med utlösande faktor (särskilt kirurgi). I Sverige rekommenderas likväl en fortsatt relativt ambitiös nivå där trombofiliutredning övervägs för patienter yngre är 50 år, för fall med familjär anhopning av venös trombos samt för anhöriga till patienter med påvisad trombofili. De faktorer som ingår i ett basalt utredningpaket är antitrombin, protein S, protein C, faktor II- och faktor V-mutation samt fosfolipidantikroppar (lupus inhibitor och antikroppar mot kardiolipin respektive beta-2 glykoprotein 1).

Förmiddagen fortsatte med en föreläsning av Margareta Holmström (Karolinska Universitetssjukhuset, Solna) över ämnet koagulationsutredning. Många hematologer handlägger remisser där man för patienter som drabbats av venös tromboembolism efterfrågar koagulationsutredning.

Det som avses är utredning av eventuell förekomst av trombosdisponerande rubbningar i koagulationssystemet (tromboUtöver kliniska fili) och syftet är Margareta Holmström faktorer och främst att kunna trombofili kan förutsäga risken andra markörer för recidiv och eventuellt bli aktuella för att bedöma därmed kunna bedöma antikoagurecidivrisk. Förhöjd D-dimer fyra lantiabehandlingens längd. Det är

23

veckor efter avslutad Waranbehandling talar för en ökad recidivrisk men rekommenderas ännu inte som rutinmetod. Globala koagulationstester såsom ROTEM, liksom risk-score för recidiv, exempelvis DASH, kan eventuellt också få en plats i klinisk rutin framöver.

Förmiddagen avslutades med att moderator Jonas Wallvik (Sundsvalls sjukhus) och Anders Själander samspelade kring ett antal fallbeskrivningar som illustrerade både blödnings- och trombosproblem.

Akut promyelocytleukemi (APL)

som sågs under den senare perioden återfanns i gruppen lågriskpatienter dvs de med LPK < 10. Om detta är en verklig förbättring, och vilken orsaken i så fall skulle vara, är oklart. Man kan konstatera att tiden mellan första sjukvårdskontakt och start av ATRA-behandling i de flesta fall är mycket kort och att tidig död i många fall inträffar före första benmärgsprovtagning.

Med dagens behandlingsresultat, med mycket god överlevnad bland dem som genomgår behandling, måste likväl andelen tidig död påverkas för att den totala överlevnaden ska kunna förbättras. Möjliga faktorer att påverka skulle kunna vara följsamheten till riktlinjer, monitorering/intervention avseende koagulationsrubbningar, tiden till diagnos och utnyttjande av arsenik i primärbehandlingen.

Sören Lehmann, från Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, kom till Sundsvall med rykande färska data om APLDärmed kommer behandling man in på Sörens från det huvudtema, nämdagen innan ligen arsenikens (2 oktober) plats vid APLavslutade behandling. Det sjätte interfinns data från flera nationella grupper (GIMEMA, symposiet MRC, Australien, om APL i Kina) där man Rom (symjämfört primärposiet hålls behandling med vart fjärde ATRA+arseniktrioxid år). Sören (ATO) med hade där fått ATRA+kemoterapi, möjlighet att Sören Lehman med fördelaktigt uppdatera resultat för ATO. data från det Exempelvis sågs i GIMEMA-studien svenska registret, särskilt angående (NEJM 2013; 369:111-121) en event tidig död, data som tidigare rönt free survival i två år för 97 % i internationell uppmärksamhet.

ATRA+ATO-gruppen jämfört med 86 Den uppdaterade versionen, som % i ATRA+kemo-gruppen. Totalögäller åren 1997-2012, omfattar 187 verlevnaden var signifikant bättre patienter med medianålder 56 år. i experimentarmen och toxiciteten Andelen patienter som drabbas av var lägre. Den rekommendation tidig död är alltjämt hög i relation man kunde enas om i Rom var likväl till övriga publicerade data från mer selekterade patientgrupper. För hela att det är för tidigt att föra in ATO perioden är andelen 24 %, för den i rutinbruk utan att det alltjämt ska senare perioden (2007-2012) är ananvändas inom ramen för studier – delen 20 % (29 % i perioden 1997skälen torde vara både vetenskapliga 2006). Den lägre andelen tidig död och ekonomiska.

24

För svensk del står det klart att man i riktlinjearbetet inte kan plocka delar från olika protokoll utan måste välja ett helt behandlingskoncept, inkluderande induktionsbehandling och underhåll. Det är troligt att vi kommer se en utveckling där ATO, som väntas komma också i peroral beredning, kommer in i primärbehandlingen av APL och där användningen av cytostatika minskar eller försvinner.

Gällande aktuella nationella riktlinjer underströk Sören att MRDundersökning med PCR (gäller högriskpatienter) aldrig ska utföras förrän efter avslutad konsolidering – tidigare PCR-positivitet påverkar inte behandlingsval. PCR bör utföras på benmärg, var tredje månad under första året, sedan var sjätte månad i två år. Indikationen för stamcellstransplantation (SCT) i CR1 är endast PCR-positivitet efter avslutad konsolidering. Vid relaps rekommenderas, efter reinduktion med ATO, autolog SCT till PCR-negativa patienter och allogen SCT till PCRpostiva patienter. Långtidsöverlevnaden har visats kunna vara god även med enbart ATO-behandling.

Ge järnet Michael Hedenus, hematologisk veteran från Sundsvall, talade som siste föredragshållare på torsdagen om anemibehandling med transfusioner, erytropoetin och/eller järn. Anemi är ju mycket vanligt hos våra hematologiska patienter och bidrar till den trötthet, fatigue, som många lider av och som kanske underskattas av oss läkare. Michael diskuterade för- och nackdelar med transfusioner visavi erytropoietinbehandling för att sedan gå över på funktionell järnbrist, ett tillstånd där det inte råder absolut järnbrist, men där depåjärn inte är tillgängligt för erytronet i benmärgen. I dessa fall ses normala ferritinnivåer, normal löslig transferrinreceptor men låg

transferrinmättnad (≤ 20%). Tillståndet ses vid inflammation, där inflammatoriska cytokiner stimulerar produktionen av hepcidin, vilket i sin tur hämmar frisättning av depåjärn och absorption av järn från tarmen.

En relativ järnbrist, likaledes med låg transferrinmättnad, kan uppstå vid erytropoetinbehandling då järnbehovet i benmärgen ökar. Vid funktionell järnbrist fungerar inte peroral järntillförsel medan intravenöst tillfört järn har effekt.

Intravenöst järn ges också vid intolerans mot peroralt järn och i många fall till gravida. I sammanhanget noterat jag dock att läkarkåren, efter fortbildningsdagarna, erhållit ett brev från tillverkarna av intravenöst järn, vilka i överenskommelse med Läkemedelsverket varnar för risken för allvarliga överkänslighetsreaktioner samt för risken för fosterskador om preparaten ges under graviditet.

JAK 2-inhibitorer vid myelofibros Jan Samuelsson, som inte bara är ordförande i Svensk Förening för Hematologi utan också i Nordiska MPN-gruppen, inledde fredagens föreläsningsprogram med att diskutera primär myelofibros (PMF) och då särskilt JAK 2-inhibitorernas plats.

Det är inte känt vilken eller vilka mutationer som initierar en monoklonal hematopoes och därmed inleder utvecklingen mot myelofibros. JAK2-mutationen betraktas som en av flera fenotypbestämmande mutationer som tillkommer senare under sjukdomsutvecklingen. Ytterligare mutationer krävs för leukemisk transformation. Förekomsten av mutationer vid PMF uppvisar stor

komplexitet och olika kombinationer ses hos olika individer. Förekomst av vissa, för myeloida tumörer gemensamma, mutationer (EZH2, ASXL1, SRSF2, IDH) har visat sig medföra dålig prognos och ökad risk för transformation till leukemi.

Vid myelofibros föreligger en kronisk inflammation, något som tros ha betydelse både för kardiovaskulära komplikationer och för sjukdomsprogress, och inflammatoriska markörer, som IL-2, IL-8 och högkänsligt CRP, är negativa prognosfaktorer. Det finns vid MPN ett överutMichael Hedenus tryck av gener kopplade till inflammation/cytokinsvar och detta är mest uttalat vid myelofibros.

I Norden förfäktas sedan länge interferonets plats vid behandling av MPN. Jan refererade en studie av Ianotto (Br J Haematol 2013) där man retrospektivt gått igenom 62 patienter med en uppföljningstid på 26 månader. Efter denna tid hade 26 patienter avslutat behandlingen.

Sexton av 25 patienter med anemi svarade och blev transfusionsoberoende (vissa med tillägg av erytropoetin – ingen svarade dock på enbart erytropoeitin). Hos 82 % uppnåddes symtomfrihet avseende konstitutionella symtom och hos 46 % minskade mjältstorleken. Splenomegali, med mjälten palpabel > 6 cm nedom arcus, predikterade för treatment failure.

Så till JAK 2-hämmarna, som är intressanta bl a då de hämmar inte bara JAK 2 utan även exempelvis JAK 1, där sistnämnda är kopplat till inflammation. Bäst studerat så här långt är ruxolitinib men Jan gick också igenom läget för fedratinib, pacritinib och momelotinib, alla aktuella med fas III-studier, avslutade eller pågående. Övergripande ses med dessa preparat, liksom med ruxolitinib, effekt på mjältstorlek och konstitutionella symtom.

Mest data finns gällande ruxolitinib där Fas III-studien COMFORT-I hade primär endpoint minskning av mjältstorleken >35%, vilket uppnåddes av 42% av patienterna i behandlingsarmen (0% i placebo-armen).

Konstitutionella symtom minskade och livskvaliten ökade i behandlingsarmen, jämfört med pacebo. Efter två år står 2/3 av patienterna i behandlingsarmen kvar på ruxolitinib medan 2/3 av patienterna i placebo-armen har växlat över till ruxolitinib. Oberoende av denna växling ses en fördel för behandlingsarmen avseende overall survival. Behandlingssvaret kvarstod hos 2/3 av patienterna efter två års behandling.

Förekomst av JAK 2-mutation krävs ej för respons och en del av den ibland mycket dramatiska symtomförbättringen eventuellt beror på hämning av JAK1.

I COMFORT-II jämfördes ruxolitinib med bästa tillgängliga terapi (hydroxyurea, interferon m fl). Resultaten är likartade jämfört med COMFORT I och även här sågs en förbättrad överlevnad (efter 3 år) i ruxolitinib-armen.

En tysk grupp har retrospektivt undersökt graden av retikulinfibros i benmärgsbiopsier från patienter som behandlats med ruxolitinib. Biopsier togs vid behandlingsstart och efter två och i vissa fall fyra år. Man såg hos en majoritet av patienterna en 25

stabilisering eller förbättring avsseende fibros medan man hos en jamförelsekohort, med patienter som erhållit bästa tillgängliga terapi, såg en försämring hos majoriteten under motsvarande behandlingsperiod.

Telomeren Telomerer och telomersjukdomar har rönt ett ökande intresse bland hematologer och Mats Hultin från Norrlands Universitetssjukhus var inbjuden för att öka vår kunskap i ämnet. Telomererna är evolutionärt konserverade DNA-sekvenser, belägna i kromosomernas ändar.

Vid replikation replikeras ej den yttersta änden av den ena av DNA-strängarna, den s k lagging strand. En bit av ändsekvensen, telomeren, går därmed förlorad för varje replikation och längden på telomeren blir därmed avgörande för hur många gånger cellen kan dela sig.

Enzymet telomeras har förmåga att bygga på, d v s förlänga, telomerer.

Korta telomerer innebär genetisk instabilitet och risk för utveckling av cancer. Korta telomerer innebär samtidigt ett hinder för tumörcellernas proliferation, vilket i sin tur motverkas av att telomerasuttrycket är ökat i de flesta cancerceller. Hematologiska tumörceller är nästan alltid telomeraspositiva samtidigt som de uppvisar korta telomerer. Ökad telomerasaktivitet innebär aggressiv tumör och förekomst av korta telomerer innebär sämre prognos. Vid MDS, KML och myelom innebär korta telomerer en ökad risk för sjukdomsprogress/transformation. Vid KLL har man sett en tydlig koppling mellan korta telomerer och omuterad IgVHmutationsstatus och mellan långa telomerer och muterat IgVH- mutationsstatus. Telomerlängd vid diagnos är korrelerat till överlevnad, och skiljer upp patienter också inom den muterade gruppen.

Telomersyndrom är tillstånd som orsakas av mutationer som ger upphov till korta telomerer. Kliniskt ses vid debut hos barn dyskeratosis congenita medan man vid debut hos vuxna ser interstitiell lungfibros, aplastisk anemi och levercirrhos, med olika grad av kliniska och subkliniska manifestationer hos olika individer. Hos vuxna tror man att debut och fenotyp också påverkas också av miljöfaktorer såsom rökning, alkohol och virusinfektioner.

26

Samtidig förekomst av lungfibros, benmärgssvikt eller levercirrhos hos en individ, eller i en familj, gör att telomersjukdom bör misstänkas och utredas. Aplastisk anemi vid telomersjukdom svarar inte på immunosuppression. Patienterna kan vara aktuella för allogen stamcellstransplantation och det är då viktigt att ha utrett eventuell telomersjukdom som orsak till aplastisk anemi, då potentiella syskondonatorer kan vara bärare av sjukdomen. Vid patologavdelningen i Umeå finns intresse och metoder för utredning av dessa patienter.

Posterwalk För tredje året året i följd var det möjligt att skicka in posters för presentation och de presenterades vid en posterwalk på fredagsförmiddagen. De var i år något färre till antalet än jubileumsåret 2012 men det var lika roligt och intressant att få se vad som görs på olika håll i landet – som en extra uppmuntran har de som skickar in posters också möjlighet att erhålla stipendium till Fortbildningsdagarna.

KLL I år har Svenska KLL-gruppen kommit med uppdaterade nationella riktlinjer och Per Ola Andersson, gruppens ordförande från Sahlgrenska Universitetssjukhuset, uppmärksammade oss på nyheterna: • Sedan tidigare har vi undersökt förekomst del 17p, vilket ju påverkar behandlingsvalet. Nu rekommenderas att man hos patienter utan del 17p undersöker förekomst av TP53-mutation och att positiva patienter behandlas på samma sätt som de med del 17p.

• Bendamustin +/- rituximab finns med i behandlingsarsenalen som ett effektivt medel men data från randomiserad jämförelse med FCR har ännu inte presenterats.

• Den tidigare behandlingsalgoritmen har bytts ut mot en vägledning i tabellform som ger möjlighet att väga in behandlingsmål och olika patientrelaterade faktorer vid behandlingsbeslut.

• Svenska BMT-gruppen har enats om ett nationellt RIC-protokoll för patienter med KLL. Protokollet kommer att drivas som en fas II-studie.

Per Ola diskuterade också nya tänkbara behandlingar. B-cellsreceptorn (BCR) spelar en viktig roll för cellens proliferation och överlevnad. Nedströms BCR finns Brutons Tyrosine Kinase (BTK) med betydelse för proliferation och differentiering.

Per-Ola Andersson Ibrutinib är en peroral hämmare av BTK som tas kontinuerligt, till progress av sjukdomen och data från fas1b-2-studie publicerades i somras (Byrd et al. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):32-42). Hos relapserade/refraktära patienter som behandlades med ibrutinib hade 33 % del 17 p och 81 % var omuterade. Overall response rate var 71 % och detta gällde även patienter med del 17p liksom patienter som fått ≥ 3 tidgare behandlingar.

PFS efter 21 månader var 76 % och OS var 83 %.

Motsvarande siffror för patienter med del 17p var 57 % respektive 70 %.

Ett annat nytt preparat är GA101 eller obinutuzumab, en CD20-antikropp, som undersökts i en trearmad studie (Goede et al, EHA 2013) där man jämfört chlorambucil (CLB) med CLB + rituximab resp CLB + obinutuzumab för patienter med komorbiditet motsvarande CIRS-score >6. ORR var 30 %, 66 % resp 75 % och PFS var i median 10,9 månader, 15,7 mån, respektive 23,0 mån.

gentransfer ex vivo att uttrycka CAR riktad mot CD19 och att sedan proliferera efter återinfusion och man får då ett T-cellssvar riktat mot CD19-positiva celler. I en pilotstudie om tre patienter (Porter et al. N Engl J Med 2011; 365:725-733) med avancerad KLL sågs tumörlys i alla tre fallen. Under någon månads tid sågs regress av lymfadenopati och lymfocytos (2 CR, 1 PR), och effekten står sig efter upp till 11 månaders observation. Denna typ av terapi kommer inom kort att kunna erbjudas i studieform i Uppsala.

Att överleva leukemi Johan Hansson från Stockholm berättade personligt och öppenhjärtigt om sina upplevelser som patient med akut leukemi. Jag kan inte göra hans berättelse rättvisa i ett referat men den var mycket tankeväckande för oss som var där.

Antibiotikaprofylax Programmet fortsatte med en debatt under ledning av Martin Höglund, Akademiska sjukhuset, och med Christine Wennerås från Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Honar Cherif från Akademiska sjukhuset som entusiastiska kombattanter. Frågan gällde om antibiotikaprofylax ska ges till svårt neutropena patienter och båda debattörerna argumenterade skickligt – jag vacklade i min uppfattning flera gånger under debatten. Honar pekade på minskad risk för neutropen feber och bakteriella infektioner samt, möjligtvis, minskad mortalitet medan Christine varnade för resistensutveckling, ett av de största hoten mot modern sjukvård. Konsensus nåddes kanske inte i sakfrågan, men man var helt överens om att rutinmässig antibiotikaprofylax i alla händelser inte ska ges till andra än patienter med långvarig uttalad neutropeni efter kemoterapi – varning för indikationsglidning.

Därmed avslutades Fortbildningsdagarna 2013 och en trött men nöjd Maria Strandberg kunde ta adjö av deltagarna. Tidigare på dagen hade Anna Sandstedt från Linköping hälsat alla välkomna till 2014 års Fortbildningsdagar i samma stad – väl mött där!

För Fortbildningsutskottet Bertil Uggla

Ett spännande område är CAR-T (chimeric antigen receptor modified T-cells). CAR är en artificiellt sammansatt molekyl som kombinerar en antigenbindande domän (i detta fall mot CD19) med signalerande domäner från T-cellsreceptorn. Autologa T-celler fås genom 27

SE 186-01 02 13

Enligt oss ska multipelt myelom inte hindra henne från att börja.

Tänk långsiktigt även för patienterna med multipelt myelom.

Celgene AB, Kista Science Tower, Färögatan 33, 164 51 KISTA, Sverige. Tlf: +46 8 - 703 16 00

Postrar Artemisa Balta och Peter Johansson (Udevalla) har studerat det internationella PNH-registret som idag omfattar 2247 patienter varav 41 är från Sverige. Av 41 patienter fanns det kompletta data samt viss uppföljningstid för 33 patienter. Mediantid från diagnos till inklusion I registret var 7,5 år samt medelålder vid inklusion 47 år. 17 patienter var kvinnor och 16 män. 23 patienter hade ingen associerad blodsjukdom. Av resterande tio hade sju aplastisk eller hypoplastisk anemi och tre annan benmärgssjukdom. För mätning av livskvalitet användes EORTC-QLQ-C30 samt FACIT- Fatigue. 20 patienter har behandlats med eculizumab, varav 15 patienter hade påbörjat eculizumab före inklusion Övriga 13 har inte behandlats med eculizumab Mediantidsuppföljning var 20 månader.

De 20 patienterna som har behandlat med eculizumab hade lägre än de some j behandlats (103 g/L vs 120, medelvärden). Fyra eculizumabbehandlade patienter fick erytrocyttransfusion de senaste 6 månaderna. Ingen pat oavsett behandling eller ej med eculizumab har utvecklat trombos efter inklusion Vid analys av “global health status” fann man score på ca 65 hos PNH-patienter (normalbef 7578) samt för fysisk funktion ca 80(normalbef. 92-95).

Hege Garelius (Göteborg) rapporterade om användande av erytropoesstimulerand medel (ESA) från det internationella MDS registret (se även föregående nr av OHE, rapport från EHA). Konklusionerna så här långt är att det finns markanta skillnader i mönstren för ESA användning i hela Europa. Mellan 20% och -60% av lågrisk MDS behandlades med ESA i olika länder. Hb nivåer före behandling varierade mellan 84 till 102 g/L. Det fanns ingen signifikant skillnad i total överlevnad enligt benägenhet att behandla med ESA. Tidig start av ESA-behandling är förknippad med senare debut av ett regelbundet transfusion behov.

Sandra Lockmer (Stockholm) har tillsammans med bl.a Birgitta Sander (Huddinge) analyserat samtliga fall (n=166) under perioden nov 2010 - aug 2012 med KLL (SLL). Pre-

paraten graderades med avseende på intensitet av CD200 och CD23 mätt som mean fluorescence intensity (MFI). De 20 svagaste fallen jämfördes mot de 20 starkaste för respektive. markör. Ur patientjournalerna hämtades uppgifter från den tidpunkt då preparatet togs. Fem fall uppvisade låga värden på CD23 och CD200, och fyra hade höga värden på båda markörer. Lågt uttryck av CD23 var associerat till låg grad av lymfocytos. De för KLL typiska kromosomavvikelserna, i flertalet fall påvisade med FISH, var vanligare vid högt uttryck av CD200 och saknades helt hos de med svagt uttryck av både CD200 och CD23. Högt uttryck av den ena eller båda markörerna korrelerade positivt med förekomst av B-symptom. Andelen patienter som vid provtagningstillfället ej haft symptomgivande sjukdom och/eller senare ej krävt (ytterligare) behandling var högre vid låga uttryck av både CD200 och CD23. CD200 kan vara till hjälp vid differentialdiagnostiken av KLL mot mantelcellslymfon.

Sammanfattningsvis visar gruppens och andras data att CD200 är en markör av diagnostisk och prognostisk betydelse.

Viveca Missler Dahlqvist (Lund) har utvärderat RealQ-KML som är ett webbaserat datorprogram utvecklat av Health Solutions AB med syfte att stödja kliniskt beslutsfattande hos patienter med kronisk myeloisk leukemi (KML) och att möjliggöra utvinning av statistiska uppgifter för kvalitetsbedömning och forskning i kliniken. Beslutsstödet visualiserar patienter sjukdomsförlopp och beräknar automatiskt behandlingssvar enligt riktlinjer. Registrerade uppgifter kommer också att vara möjligt att användas för rapportering till det nationella kvalitetsregistret (INCA). Systemet tycktes ha många fördelar, och kan säkert underlätta behandling/ forskning av patienter inte bara med KML, men är fortfarande i en utvecklingsfas enligt författarna.

Stefan Scheding (Lund) rapporterade två studier från sin forskargrupp. Anke Urbansky har utvecklat en ”accustoforesteknik” (cellsortering med ultraljud) som kan användas för att effektivt sortera bead-märkta lymfocytpopulationer från stamcellsprodukter med hög renhet och återhämtning 29

utan att försämra lymfocyternas funktion. ”Accustofores” är alltså en intressant teknik för ”stamcellsprocessing”, som dessutom har en potential att erbjuda en ”single platform” teknik för stamcellsaferes och multiparameter cellseparation. Hongzhe Li har genomfört en studie syftade till att identifiera nya MSC markörer för att mer exakt definiera stromstamcellspopulationen..

Human stamceller (lin-/ CD45- BM celler) sorterades utifrån CD271 uttryck (CD271-CD140a-, CD271 + CD140a +, CD271 + CD140a-) och genexpressionsprofilering utfördes.

Proteinexpression av kandidatytgener validerades genom flödescytometri.

FACS sorterade primära kandidat MSC-populationer som definierats av de nya markörerna analyserades med avseende på MSC egenskaper in vitro och in vivo på enstaka cell och bulk nivå. Lin-/CD45-/CD271 +/CD140alow /- BM-celler utgör en nära ren population av humana primära mesenkymala stam/progenitorceller. Dessa

Boka in i kalendern redan nu Fortbildningsdagarna 2014 1-3 oktober Linköping

30

resultat ligger nu till grund för att studera stromastamceller inte bara i normal men även i sjuk benmärg.

Tobias Svensson och Honar Cherif, Uppsala, har i samarbete med Onima Chowdhury i Sten-Eirik Jacobsens forskargrupp (på Weatherall Institue of Molecular Medicine) i Oxford, studerat hematopoetiska stamceller (HSC) från fem patienter med hög-risk MDS som behandlats med eltrombopag i studien NMDSG10A. Strikt definierade HSC (CD34+ CD38-CD90+ CD45RA-) från mononukleära celler från benmärg, före och efter fem veckors behandling med eltrombopag, analyserades med flödescytometri. Ingen effekt på cellcykling av HSC sågs i den begränsade populationen, vilket stöder tidigare fynd att eltrombopag inte har någon stimulerande effekt på primitiva benmärgsceller.

Nu kan du lätta patienternas börda på ett helt nytt sätt.

Den första godkända JAK1/JAK2-hämmaren vid myelofibros Myelofibros är en svårt handikappande sjukdom där splenomegali och en rad andra symtom försämrar patientens livskvalitet till en nivå som motsvarar den vid AML. Men nu kan du med hjälp av Jakavi lätta sjukdomsbördan för den här utsatta gruppen. 97 % av de behandlade patienterna uppnådde en snabb och bestående reduktion av sin mjältvolym, i tillägg till en signifikant förbättring av övriga symtom1, 2 – vilket ökade livskvaliteten. Jakavi tolereras också väl och har en hanterbar säkerhetsprofil.1–3 Lätta bördan nu.

Jakavi (ruxolitinibfosfat) Indikation: Jakavi är avsett för behandling av sjukdomsrelaterad splenomegali eller symtom hos vuxna patienter med primär myelofibros (även kallat kronisk idiopatisk myelofibros), post-polycythaemia vera-myelofibros eller post-essentiell trombocytemi-myelofibros. Dosering: Rekommenderad startdos av Jakavi är 15 mg två gånger dagligen för patienter med ett trombocyttal på 100 till 200 (x 109/l) och 20 mg två gånger dagligen för patienter med ett trombocyttal >200. Det finns begränsad mängd information som kan utgöra grund för rekommendation om startdos för patienter med trombocyttal mellan 50 och <100. Den högsta rekommenderade startdosen till dessa patienter är 5 mg två gånger dagligen och dosen bör titreras med försiktighet. Kontraindikation: Graviditet och amning. Varningar och försiktighet: Behandling med Jakavi kan orsaka hematologiska biverkningar, däribland trombocytopeni, anemi och neutropeni. En fullständig blodkroppsräkning, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar, måste göras innan behandling med Jakavi påbörjas. Behandlingen ska avbrytas vid trombocyttal under 50 eller absoluta neutrofiltal under 0,5. Förpackning: Burk om 6o tabletter i styrkorna 5, 15, och 20 mg. För pris, se www.fass.se. Produktresumén godkänd 2013-10-08. R, EF. ATC-kod L01XE18. För fullständig information se www.fass.se.

Referenser: 1. Harrison C et al. N Engl J Med. 2012;366(9):787-798. 2. Verstovsek S et al. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807. 3. www.fass.se

Novartis Sverige AB | Box 1150 | 183 11 TÄBY | Tel 08-732 32 00 | Fax 08-732 32 01 | www.novartis.se

SE1311151635

t Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning då det rör sig om en ny typ av läkemedel.

Årets avhandling I samband med fortbildningsdagarna utdelades för 12:e gången priset för årets bästa avhandling. Prisumman 10.000 kr utdelades av Blodcancerförbundets ordförande Kerstin Holmberg. Sammanfattningsvis motiverade bedömningskommitten bestående av Kirsi Jahnukainen, ØysteinBruserud och Niels Borregaard valet så här; We have examined the six theses nominated for the Best Thesis in Hematology prize 2013: Dina Mahmoud Ali: Mechanistic Studies of APR-246 in Leukemia, Anna Eriksson: Studies of New Signal Tranduction Modulators in Acute Leukemia, Christine Karlsson: Defining Regulators of Human Hematopoietic Stem Cells, Lotta Ohm: Chronic Myeloid Leukemia – Clinical, Experimental, and Health Studies with special reference to imatinib treatment, Leonie Saft: TP53 Mutations in Myelodysplastic Syndromes with Deletion of 5q, and Daniel Tesfa: Rituximab-Induced Neutropenia: Clinical and Pathophysiological Studies.

All six are excellent and are based on original science of high clinical relevance for hematology. The nomination committee does however unanimously find the thesis

by Christine Karlsson exceptionally good. The aim of the thesis is to identify mechanisms that can support proliferation of hematopoietic stem cells while maintaining the

potency for multilineage differentiation. This will allow in-vitro expansion of hematopoietic stem cells for use in allogeneic stem cell transplantation and widen the use of umbilical cord stem cells for transplantation as the number of cells that can be isolated from a placenta is often low and only sufficient for transplantation of infants.

The thesis contains an authoritative and extremely well written review of the subject and the four papers that constitute the experimental part each add significant novel information to this important and competitive field.

In conclusion, Christine Karlsson has made highly original contributions to a very competitive field. She has used state of the art methods which are both labor intensive and require great skills. The results provide the basis for a safe and efficient expansion of stem cells for reconstitution of hematopoietic activity and are thus highly clinically relevant.

Här följer Christines sammanfattning av sin avhandling; All blodbildning utgår från några få blodstamceller i benmärgen, som dels har förmågan att skapa blodets alla mogna celler och dessutom har möjligheten att dela sig i två identiska nya stamceller. Processen där blodstamceller skapar en eller två exakta kopior av sig själv kal�las självförnyelse. Celldelning där stamcellens egenskaper ej bibehålls leder till differentiering och ger upphov till produktion av mogna blodceller. Självförnyelse och differentiering regleras noggrant och kräver ett samspel mellan signaler från den omgivande benmärgen och molekyler i stamcellerna själva för att inte livshotande sjukdomar skall utvecklas. Trots att blodstamcellerna är de mest studerade av alla typer av stamceller så är vår kunskap om mekanismerna bakom sådan reglering begränsad. Därför har man än idag 32

inte lyckats att odla blodstamceller utanför sin kroppsliga miljö.

Transplantation av stamceller är en etablerad behandlingsmetod vid t.ex. leukemi och andra blodsjukdomar. Stamceller kan utvinnas antingen ur benmärg eller perifert blod från en donator, men också från navelsträngsblodet. Navelsträngsblod är en restprodukt från födseln, och därmed en lättåtkomlig källa för blodstamceller. Stamceller från navelsträngsblodet har med framgång använts för behandling av barn. Men navelsträngsblod innehåller normalt inte ett tillräckligt stort antal stamceller för att möjliggöra rutinmässig transplantation av vuxna patienter.

Därför är målet i vår forskargrupp att etablera metoder för att i cellkultur öka antalet navelsträngsstamceller till sådana mängder som skulle möj-

liggöra rutinmässig transplantation även av vuxna.

Denna avhandlingens specifika syfte var att testa tusentals biologiska signaler för deras förmåga att öka antalet omogna celler i kultur genom genetiska och empiriska screens.

För att uppnå detta mål använde vi först en systematisk screeningmetod där vi testat närmare 300 tillväxtfaktorer för deras förmåga att styra blodstamcellstillväxt. Stamcellernas funktion prövades sedan med olika metoder, t.ex. genom att transplantera dem till bestrålade möss. Dessa representerar en experimentell modell för att mäta de behandlade stamcellernas förmåga att bistå långtidsblodbildning. På det här sättet lyckades vi upptäcka flera tidigare okända faktorer som kan öka antalet omogna celler i kultur. En av dem, chemokine ligand 28 (CCL28) har visat sig bevara flera av stamcellernas funktionella egenskaper och motverka den annars oundvikliga ut-

mognaden som sker när stamceller odlas i laboratoriemiljö. Dessutom påverkade CCL28 både celldelning och cellernas överlevnad och är därmed en ny tillväxtfaktor för humana stamceller. Ytterligare studier krävs för att fastställa CCL28’s specifika roll i blodbildning och dess användbarhet för att etablera effektivare cellterapi av blod- och immunsjukdomar.

För att dessutom upptäcka blodstamcellsreglerande molekyler inuti cellen har vi använt så kallade virusbibliotek, som kan infektera stamceller och därefter hämma uttrycket av tusentals gener samtidigt genom en mekanism som

kallas för RNA interferens. Genom denna genetiska screeningstrategi har vi lyckats identifiera ett flertal molekyler som påverkade stamcellernas tillväxt, bl.a. mitogen-activated protein kinase 14 (MAPK14) vars farmakologiska hämning avsevärt ökade stamcellsfunktion.

Sammanfattningsvis har vi genom olika screeningstrategier kunnat identifiera nya faktorer som styr humana blodstamceller i kultur.

Nästa steg är nu att integrera dessa i nuvarande protokoll för stamcellsexpansion med det slutgiltiga målet att kunna erbjuda navelsträngsblodstransplantation till ett större antal patienter.

Hematologiskt Kalendarium Datum 2013/2014

Möte/Kongress

Plats

7-10/12

ASH

New Orleans

12-15/6

EHA

Milano

2-3/10

SFH fortbildningsdagar

Linköping

6-9/12

ASH

San Francisco

Studiegruppsmöten 2013/2014

15/1 2014

Svenska AML

Arlanda

19-20/3

Nordiska KML-gruppen

Oslo

26/3

Nordiska MPN-gruppen

Arlanda

Ett omfattande kalendarium som kontinuerligt uppdateras finns på http://www.sfhem.se/kalender 33

Förstahandsbehandling vid kronisk lymfatisk leukemi (KLL) För patienter för vilka kombinationskemoterapi med fludarabin inte är lämplig

Vilken patient ser du kan gynnas av behandling med

Ribovact ? ®

bendamustin

De nationella riktlinjerna för behandling av KLL menar att med Ribovact® är förlängd PFS ett rimligt behandlingsmål för patienter med måttlig komorbiditet och/eller nedsatt njurfunktion.1 Ribovact® har bättre effekt än klorambucil avseende PFS samt ORR vid kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och hanterbar toxicitet.2,3 Effekten är likvärdig även för äldre patienter och det krävs inga dosjusteringar för patienter >65 år eller för patienter med en kreatininclearence >10 mL/min.4

KLL: 13-RIB-16-BR

LINDH & PARTNERS

ORR; overall response rate, PFS; progression-free survival

Ribovact® (bendamustin). ATC-kod L01AA09. Indikationer: Kronisk lymfatisk leukemi (Binet stadium B eller C). Förstahandsbehandling av patienter för vilka kombinationskemoterapi med fludarabin inte är lämplig. Indolenta non-Hodgkin-lymfom. Som monoterapi hos patienter som har progredierat i sin sjukdom under eller inom 6 månader efter behandling med rituximab eller en rituximabinnehållande regim. Multipelt myelom (Durie- Salmon stadium II med progress eller stadium III). Förstahandsbehandling i kombination med prednison för patienter äldre än 65 år som inte är lämpliga för autolog stamcellstransplantation och som har klinisk neuropati vid diagnostillfället, vilket utesluter användning av talidomid- eller bortezomibinnehållande behandling. Förpackningar: Pulver till koncentrat till infusionsvätska 2,5 mg/ml. Injektionsflaska 25 mg pulver/26 ml, 5 st. Injektionsflaska 100 mg pulver/60 ml, 5 st. . EF. Datum för översyn av SPC 2011/09/02. För mer information se www.fass.se.

Referenser: 1. Svenska KLL-gruppen, Kronisk Lymfatisk Leukemi – Nationella riktlinjer för utredning och behandling, 2013. [Tillgänglig på: http://www.cancercentrum.se/Global/RCCSthlmGotland/V%c3%a5rdprogram_Register/Dokument/KLL_NationellaRiktlinjer2013.pdf] 13-09-20. 2. Knauf W et al. J Clin Oncol 2009; 27:4378–84. 3. Knauf WU et al. Br J Haematol. 2012; 159(1):67– 77. 4. Knauf WU et al. Blood 2009; 114(22): Abstract 2367.

Mundipharma AB • Mölndalsvägen 30B 412 63 Göteborg • Tel 031-773 75 30 www.mundipharma.se

Lymfomforskning från en Kalmarhorisont Som första ”lantis” har jag mottagit SFH och Roche’s stipendium för klinisk hematologisk forskning för mitt forskningsprojekt om T-cellslymfom. För det är jag både stolt och tacksam. Men vem är jag och varför i hela världen jobbar jag i Kalmar när jag har ett forskningsintresse? Den senare frågan förklaras i mitt fall av ett helt annat intresse. Eller som en del vill kalla det – diagnos.

När jag skulle söka mitt första sommarvikariat efter termin tio på läkarprogrammet fanns det en detalj som var ganska central för mig – möjlighet till fågelskådning.

Under terminerna satt jag rätt fast i Uppsala eftersom jag inte ägde någon bil och det började kännas en aning torftigt med cykelturerna till Övre Föret, den lilla sjö som bildas av Fyrisån strax söder om staden, där det oftast bara guppade en eller annan trött svan. Så inför det där sommarvikariatet blev avståndet till Öland en viktig faktor.

Onekligen ligger då Kalmar allra bäst geografiskt till, så jag ringde upp klinikchefen på medicinkliniken. Jag kommer ihåg samtalet mycket väl. Han lät rätt avvaktande först, men då jag på frågan vad jag hade gjort sommaren innan svarade att jag hade jobbat i ett forskningsprojekt på BMC, hörde jag att det landade bra. Jag fick vikariatet.

Det var ju milt sagt lite omtumlande att gå från kandidattillvaron till underläkarjobbet men vid något tillfälle fanns ändå tillräckligt med energi för att i lånad bil ta mig ut till Öland. Och där mitt ute på allvaret kom så en svart stork glidande i kvällssolen! Både sällsynt och vackert så min framtid var utstakad. Kalmar fick det bli.

Ungefär när jag började skolan slog mitt fågelintresse till med full kraft. Det är lite svårt att förklara exakt vad som är kärnan i ett djupt intresse, dessutom ändrar det sig ju lite med tiden. När jag var sju år räckte det med att klättra upp i en al och få utsikt över det lokala kärret men med tiden byttes det mot betydligt mer avlägsna hörn på planeten.

Fast de sistnämnda resorna passar sämre när man fått barn. Jag är fortfarande tacksam att vi inte frontalkrockade på den där smala röda grusvägen i en oändlig oljepalmsplantage i Kamerun. Visserligen satt jag inte längre med den ”reservdunk” av plast med 30 liter bensin som jag i

flera dagar hade haft mellan knäna, men det var obehagligt att höra undervegetationen rappa mot bilen i nära 100 km/h när chauffören undvek den mötet, genom att kasta ut bilen i diket. Vi kom fram till en av världens äldsta regnskogar och smuggelstigarna mot Nigeria med alla fantastiska fåglar. Som småbarnsförälder känns det i nuläget ändå mer lagom farligt med tvära lantbrukare på östra Öland.

Så var det ju det där med forskningen som från början hjälpte mig till Kalmar och anledningen till att jag skriver det här. Jag började studierna i Uppsala med biologprogrammet och av den anledningen stod jag några varma somrar och sekvenserade extracellulär matrix-gener på ”old school”-vis med polyakryalmidgeler i dryg A4-storlek. Det var spännande på sitt sätt, men eftersom arbetet framskred i små steg och dessutom nästan lika ofta bakåt som framåt, kände jag att man bör ha ett intresse ungefär lika starkt som mitt fågelintresse, för att ägna sig åt forskning. I stället fokuserade jag på det handfasta kliniska delen av yrket. Men som kliniker stöter man ju snabbt på problem som man önskar att man hade en lösning på. Till exempel behandlingen av patienter med T-cellslymfom. Det riktigt kliade i mig av att man inte förstår sig på hur vi skall behandla dessa sjukdomar. Så småningom insåg jag att det här kliandet, det liknar ju mycket längtan efter en ”skådarmorgon” och är nog det som behövs för att börja forska i ett område.

Det finns kanske inte alltid någon stark forskningstradition på icke universitetskliniker, som exempelvis Kalmar, men åtminstone inom Landstinget i Kalmar län finns en ökande vilja att stötta klinisk forskning. Säkert är det många som precis som jag har någon fråga som kliar men kanske behöver lite hjälp och stimulans för att komma igång. Jag skaffade mig den hjälpen när jag randade 35

mig vid Akademiska sjukhuset Uppsala, vilket självklart utmynnade i att jag i mitt projekt är knuten till Onkologen i Lund. Att sitta på distans och driva forskningsprojekt gör att man i viss mån får välja karaktär på arbetet så att det är genomförbart. I mitt projekt utgår vi delvis från Svenska lymfomregistret för att samla data kring patienter diagnosticerade med T-cellslymfom, undantaget de primära hudvarianterna. Frågan är om vi från kliniska parametrar kan få en aning om vilka patienter vi kan bota med dagens CHOP-baserade terapi? Eller behövs det nya biologiska markörer? Från patienter inkluderade i Nordiska Lymfomgruppens studie NLG T-01, där patienterna fick konsoliderande högdosbehandling efter CHO(E)P- behandling,

samlar vi därför in sparade plasmaprover. Kanske kan proteinprofilen vid diagnos ge oss en ledtråd till vem som kan bli botad av sådan behandling? Denna typ av proteinanalys har i alla fall visat sig kunna förutspå risken för fjärrmetastaser vid bröstcancer.

Forskningsstipendiet kommer förhoppningsvis att ge mitt projekt en rejäl skjuts framåt. Men precis som med gensekvenseringen kommer det ju bli både steg framåt och steg bakåt. När det blir motigt känns det ändå väldigt skönt att bara behöva gå några hundra meter för att spana in några ejderflockar på väg norr ut och hämta ny kraft.

Fredrik Ellin

Rapporter från Roche/SFH:s stipendier 2011 Mitt forskningsprojekt handlar delvis om beskrivning av diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) i Sverige och en genomgång av behandlingsdata av follikulära lymfom(FL).

Forskningen är baserad på Svenska Lymfomregistret.

Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) är den vanligaste subtypen av lymfom med ca 500 fall/år i Sverige. Med modern cytostatika- och antikroppsbehandling botas uppskattningsvis 50 % av patienterna med denna typ av lymfom. Prognosen är i hög grad beroende av kliniska riskfaktorer. Standardbehandling är CHOP i kombination med CD20-antikropp (rituximab), R-CHOP. Min första artikel med titeln: Improvement in survival of diffuse large B-cell lymphoma in relation to age, gender, IPI and extranodal presentation: a population based Swedish Lymphoma Registry study, är nyligen accepterad för publikation i tidskriften Leukemia & Lymphoma. I detta arbete beskrev jag DLBCL patienter (N=5349) i Sverige mellan 2000-2010. Jag använde databasen från Svenska Lymfomregistret som har varit i drift sedan år 2000 på nationell nivå. Statistiska analyser genomfördes med PASW Statistics 18.Så som förväntat var ålder, Ann Arbor stadium, antal extranodala manifestationer, serum-LD nivå, performance status, B-symtom och Bulky sjukdom statistiskt signifikanta negativa prognostiska faktorer.

Patienter med benmärgs-, CNS-, lung-, peritoneum- och hudengagemang hade en sämre prognos. Däremot var thyroideaengagemang associerat med en bättre prognos 36

med 5-års överlevnad på 62 %. Även patienter med skelett- och muskelengagemang hade en bättre prognos. Vi kunde också konstatera att prognosen för män är sämre än för kvinnor, efter justering för ålder. Vi kunde även se att överlevnaden har markant förbättrats under den analyserade tidsperioden, fr.a för patienter i ålderskategorin 60-78 år som under åren i allt större utsträckning erhöll kurativt syftande behandling. Patienter med IPI 4-5, dålig PS eller hög ålder har inte fått bättre överlevnad.

I nästa forskningsprojekt utnyttjas DLBCL databasen fr.o.m 2007 från Lymfomregistret. Vi kommer att utvärdera behandlingarna som patienterna fick med fokus på jämförelse mellan R-CHOEP-14, R-CHOP 14 och R-CHOP 21. Preliminära data talar för att det inte finns någon skillnad i överlevnad mellan dessa tre behandlingsregimer, om hänsyn tas till ålder och andra prognosfaktorer. Detta arbete kommer förhoppningsvis publiceras under 2014.

Parallellt med detta projekt arbetar jag med att analysera behandlingsdata för follikulära lymfom, med fokus på expektans vs singel rituximab vs rituximab+ kemo. Även detta arbete planeras vara färdigt under 2014. Jag är mycket tacksam för stipendietr. Tyvärr har forskningen under senaste året varit lägre prioriterad än den kliniska tjänstgöringen. Förhoppningsvis kommer jag få en bättre struktur för att kunna genomföra detta parallellt i framtiden.

Erzsébet Szekely (Lund)

Reserapport från Training Course on Hematopoetic Stem Cell Transplantation 25-28 april 2013, Syracusa Sicilien Efter en minst sagt intressant resa ner till Sicilien (som inkluderade ett överbokat plan från Rom till Catania, en missad transfer från flygplatsen, en hisnande taxiresa med en taxichaufför utan lokalsinne, GPS och mobiltelefon) kunde vi snabbt konstatera att kursen var förlagd till en fantastiskt vacker plats, Syracusa på Sicilien.

I kursprogrammet togs de allra flesta aspekterna av stamcellstransplantation upp, från molekylärbiologi till hur man rent praktiskt transporterar stamcellerna från donator till mottagare. Föreläsarna på kursen var från olika centra i Europa och det fanns även god möjlighet att diskutera fall och frågor med dessa personer vid ”Meet the Expert Dinner”. Det som möjligtvis kunde göras något bättre var att många av föreläsningarna var för korta och därför blev tempot

ibland för högt. Höjdpunkterna i programmet var Jane Apperley´s föreläsningar om KML och akut GvHD. Vi kan rekommendera kursen till ST-läkare som är i slutet av sin STutbildning men även nyblivna specialister skulle kunna ha behållning av denna kurs. Det är en fördel om kursdeltagaren har viss erfarenhet av stamcellstransplantation redan innan, med tanke på högt tempo och att vissa föreläsningar avhandlade avancerade delar av transplantation. Det vore önskvärt om man kunde lägga mer tyngdpunkt på de mer praktiska aspekterna av transplantation. Kursprogrammet innehöll en del experimentella ämnen som kunde ha kortats ner något, även om det är viktigt att känna till vad som kommer att hända inom ämnet i framtiden. I stort kan man säga att kursens innehåll följde The EBMT

Handbook On Haematopoietic Stem Cell Transplantation, och att läsa eller titta igenom denna bok innan kursen kan också vara en fördel.

För övrigt var det sociala programmet också en av kursen höjdpunkter: en guidad tur genom Ortigia som är den äldsta delen av Syracusa, med efterföljande middag på en restaurang med vacker utsikt över staden och havet. För att avsluta denna reserapport så tycker vi att resan var både intressant och givande, och vi rekommenderar alla ST-läkare inom hematologi att söka dessa resestipendier.

Annika Burman ST-läkare Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Anneli Enblom ST-läkare Sunderby sjukhus, Luleå

37

Kraften att gå vidare med fa-refraKtär KLL • 49% ORR vid behandling med Arzerra av FA-refraktär KLL1 • 45% ORR även om patienten tidigare också fått rituximab-innehållande regim1 • 45% av patienterna upplevde total regress av konstitutionella symtom1 • Median 4,6 månaders progressionsfri överlevnad1 • Median 13,9 månaders total överlevnad1 • Median 24,9 månaders total överlevnad för responders2 • Arzerra har förknippats med infusionsreaktioner, premedicinering ska ges1

ARZERRA® (ofatumumab) human monoklonal antikropp, ATC-kod L01XC10, Rx, EF

För fullständig information om säkerhetsföreskrifter, kontraindikationer, biverkningar och dosering se www.fass.se.

Indikation: ARZERRA är indicerat för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) hos patienter som är refraktära mot fludarabin och alemtuzumab.

Översyn av produktresumén datum: 2013-04-18.

Styrkor och förpackningar: 100mg/5ml koncentrat för infusion, förpackning om 3 flaskor. 1000mg/50ml koncentrat för infusion, förpackning om 1 flaska.

Om du vill rapportera en biverkan eller oönskad händelse, kontakta biverkningsenheten på GlaxoSmithKline: Telefon: 08-638 93 00.

Postadress: Biverkningsenheten, GlaxoSmithKline, Box 516, 169 29 Solna. ▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

Referenser: 1. ARZERRA® produktresumé. 2013-04-18. www.fass.se 2. GlaxoSmithKline Data on File. REF21533. 2013.

GlaxoSmithKline AB Box 516, 169 29 Solna, 08-638 93 00, info.produkt@gsk.com, www.glaxosmithkline.se

SE/OFA/0012/13 1311

Varningar/försiktighet: ARZERRA har förknippats med infusionsreaktioner, premedicinering ska ges, och ska administreras under övervakning av läkare med erfarenhet av cancerbehandling och i en miljö där det finns omedelbar tillgång till komplett utrustning för återupplivning. Dos av ofatumumab enligt doseringsschema se fass.se.

Familjär Waldenströms macroglobulinemi Slutrapport från SFH-Roches stipendium Bakgrund Waldenströms macroglobulinemi (WM) är ett indolent B-cellslymfom, karakteriserat av infiltration av lymfoplasmocytiskt lymfom i benmärgen samt förekomst av en M-komponent av IgM-typ. WM är en ovanlig sjukdom, incidensen är beräknad till ca 3-4 per miljon invånare och år. Sjukdomen utgör ca 1-2 % av de hematologiska maligniteterna och är vanligare hos män och i den vita befolkningen.

Medianålder för insjuknande är hög och varierar mellan olika material, i en populationsbaserad studie från Sverige låg den på 72 år1.

autoantigen som M-komponenten är riktad mot, hos 11 % av patienterna med IgM MGUS och WM och 15 % hos IgG och IgA MGUS och MM. Patienter med hyperfosforylerat paratarg 7 hade 6,5 respektive 8 gånger ökad risk att utveckla sjukdom. Hos friska kontroller sågs hyperfosforylerat paratarg 7 hos 2 % 8. Familjeanalyser har visat att paratag 7 ärvs autosomalt dominant9.

Syfte och Metod

Den vanligaste förekommande kromosomförändring är deletion av kromosom 6 långa arm4. Nyligen har en punkt mutation i MYD88 genen identifierats hos ca 90 % av alla WM patienter5.

Vi studerar förekomst av ärftlig WM, i första hand i Norroch Västerbotten, samt förekomst av hyperfosforylerat paratarg 7 och andra autoantigen, hos både patienter med familjär och sporadisk WM. Sammanlagt 93 patienter med WM, identifierade genom personlig kännedom eller via det regionala lymfomregistret och cancerregistret, tillfrågades om förekomst av autoimmuna sjukdomar och hematologiska maligniteter i den egna sjukhistorian eller hos nära anhöriga. Vi fick svar från 77 patienter och bland dessa identifierades sammanlagt 14 familjer med 2 eller flera fall av WM, myelom (MM)eller IgM MGUS. Indexpatienterna kontaktades per telefon för ytterligare information, informerat samtycke, provtagningsanvisningar samt för att efterhöra vilka släktingar som kan vara aktuell för studien. Dessa vuxna släktingar kontaktades per brev. Vi har samlat in prover för analys av blodstatus med diff, s-elfores, LD, beta2microglobulin, fria lätta kedjor i serum samt studieprov. Studiepatienterna har även fått möjlighet att fylla i en fördjupad enkät angående sin sjukdomshistoria, medicinering och ärftlighet. Ett samarbete har etablerats med Saarland University Medical School, Homburg/Saar i Tyskland, avidentifierade prover har skickats för analys av paratarg och andra autoantigen.

Kronisk immunstimulering har en trolig en roll i patogenesen. En ökad risk för LPL/WM ses hos personer med autoimmuna och reumatiska sjukdomar6. WM/ LPL är även associerad med infektioner som hepatit B, C och HIV7. En tysk grupp har identifierat paratarg 7, ett

Vi har även samlat in prover på patienter med sporadisk WM i Norr- och Västerbotten samt fått tillgång på prover och kliniska uppgifter på 55 patienter från Sverige med WM från den sk SCALE studien. Även dessa prover är skickade till Tyskland för analys av ev. autoantigen.

I registret för lymfoproliferativa sjukdomar i norra regionen är WM/lymfoplasmocytiskt lymfom (LPL) vanligare i Norroch Västerbotten än i övriga norrlandslän (Västernorrland och Jämtland), 17 per miljon invånare och år jämfört med 10 per miljon invånare och år (opublicerade data). Incidensen i Sverige baserad på data från Svenska lymfomregistret ligger ungefär på samma nivå som i Västernorrland och Jämtland, dvs ca 10 per miljon invånare och år.

Etiologin till sjukdomen är till stora delar okänd, men data från senare tid stöder att både genetiska och immunologiska faktorer bidrar till patogenesen2. I den svenska studien som omfattade 2144 LPL/WM patienter visades att förstagradssläktingar hade en 20 gånger högre risk att utveckla WM/LPL, men även en ökad risk att utveckla andra hematologiska maligniteter1. Bland 257 patienter med WM hade 18,7 % minst en förstagradssläkting med WM (5,1 %) eller annan B-cells neoplasi3.

39

Preliminära resultat Nio familjer med två eller flera fall av WM och/eller IgM MGUS och 5 familjer med två eller flera fall av WM, myelom (MM) eller IgM MGUS har identifierats. Hos 8/14 av familjerna var indexpatienterna syskon, hos 3/14 förälder-barn och hos 3/14 fanns en annan släktskap. I varje familj är endast ett fåtal familjemedlemmar drabbade. I tidigare rapporter finns det en klar övervikt av män, i detta material är indexpatienterna med WM 10 män och 7 kvinnor. Medelåldern vid diagnos var 64,5 år med en spridning mellan 29 – 85 år. Autoimmuna sjukdomar är vanliga både hos indexpatienterna och hos de övriga familjemedlemmarna. Det finns flera fall av allvarlig reumatisk sjukdom med biologisk behandling (Tabell 1).

I en familj har fler syskon Bechterews sjukdom och i en annan familj finns flera fall av reumatoid artrit, varav en del av dessa anhöriga med svår sjukdom.

Autoimmun trombocytopeni och hemolytisk anemi är kända autoimmuna manifestationer hos patienter med WM och förekommer även i våra familjer. Det finns även en ökad förekomst av andra hematologiska maligniteter hos anhöriga, både olika lymfoproliferativa sjukdomar men även sjukdomstillstånd härstammande från den myelopoetiska sidan.

Vi har hittills samlat in blodprover från 71 studiepatienter tagna från 13 av de 14 inkluderade familjerna. Vid analys av s-protein elfores inkl. immunfixation, sågs patologiska elforeser hos 39/71 (55 %) av studiepatienterna (tabell 2). I många s-elforeser fanns 2 eller flera avvikelser.

Hos de testade anhöriga var elforeserna patologiska i 21/52 (40 %)av fallen. Av studiepatienterna har 28/71 (39 %) en M-komponent, med en fördelning mellan kap-

40

pa och lamda på 17 respektive 10. En M-kompoment är inte typad. Inom samma familj hittades M-komponenter både av kappa- och lamdatyp. Bland M-komponenterna var 8/ 27(30 %) tidigare okända, samtliga MGUS. Medelåldern för denna grupp med nydiagnostiserade MGUS är 60 år med en spridning mellan 33 och 80 år. Andra förändringar som sågs var sänkt bakgrundsgamma, polyklonal ökning av IgG, IgA och IgM, låga nivåer av IgG, IgA och IgM, samt inflammatorisk reaktion. Vid analys av fria lätta kedjor i serum sågs endast patologiska kvoter hos patienter med känd WM eller MM De 8 första familjerna är analyserade med avseende på paratarg7, hos ingen av dessa familjer hittades proteinet.

Analyser av de övriga familjerna samt de sporadiska WM patienterna pågår. Projektet är ännu inte avslutat och ingår som en del i ett större doktorandarbete. Vi kommer bl.a. med stöd av data från Svenska Lymfomregistret och journalgranskningar att gå vidare med kartläggning av WM, både i norra regionen och i övriga Sverige.

Tidigare är ett antal fallbeskrivningar och enstaka små serier med familjer med 2 eller flera fall av WM publicerade10. Beskrivningarna av dessa familjer överensstämmer väl med familjerna från norra Sverige. Vanligtvis är endast ett fåtal familjemedlemmar drabbade och den vanligaste släktrelationen är syskon. Medelåldern vid debuten är betydligt lägre än vid sporadisk WM och det föreligger en ökad incidens för autoimmuna sjukdomar både hos patienten och anhöriga.

Om någon ute i landet känner till någon familj med anhopning av WM får ni gärna kontakta mig.

Lena Brandefors Sunderby sjukhus lena.brandefors@nll.se

Tabell 1 Självrapporterad sjuklighet hos index-

Tabell 2 Diagnos

Protein elfores

patienterna och familjemedlemmarna Autoimmun sjukdom (hos 9/14)

Hematologisk malignitet (hos 5/14)

VM

Antal 11

Bechterew´s sjukdom

MM

Reumatoid artrit (I)

IgM MGUS

10

Multipel scleros

IgG MGUS

3

Polymyalgia reumatica (I)

Monoklonala lätta kedjor

1

Hemolytisk anemi(I)

Polyklonal IgM ökning

2

ALS

Polyklonal IgA ökning

2

Sjögrens syndrom(I)

Sänkt nivå av IgG

4

Psoriasis/psoriasis artrit

Sänkt nivå av IgM

1

Inflammatorisk systemsjukdom UNS

Oligoklonala band

1

Guillian-Barre(I)

Inflammatorisk reaktion

1

3

Autoimmun trombocytopeni(I)

Normal elfores

32

Hodgkins lymfom

Totalt

71

KML Akut Leukemi UNS Follikulärt Lymfom Indolent B-cells lymfom (I)=Autoimmun sjukdom hos indexpatient

Referenser 1. Kristinsson SY, Björkholm M, Goldin LR, et al. Risk of lymphoproliferative disorders among first-degree relatives of lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenströms macroglibulinemia patients: a population-based study in Sweden. Blood 2008 Oct 15; 112(8):3052-6.

2. Kristinsson SY, Goldin LR, Björkholm M, et al. Genetic and immune-related factors in the pathogenesis of lymphoproligerative and plasma cells malignicies. Haematologica 2009, Nov;94(11):1581-9 3. Treon SP, Hunter ZR, Aggarwal A, et al: Characterization of familiar Waldenström´s macroglobulinemia. Annals of Oncology 17:448-494, 2006 4. Nguyen-Khac F, Lambert J, Chapiro E el al: Chromosomal aberrations and their prognostic value in a series of 174 untreated patients with Waldenström´s macroglobulinemia. Haematologica 2013 Apr 98(4):649-54 5. Treon SP, Xu L, Yang G et al: MYD88 L265P somatic mutation in Waldenström´s macroglobulinemia. N Engl J Med 2012 Aug 30:367(9):826-33

6. Kristinsson SY, Koshiol J, Björkholm M et al. Immune-Related and Inflammatory Conditions and Risk of Lymphoplasmocytic Lymphoma or Waldenström Macroglobulinemia, JNCI, Vol. 102, Issue 8, April 21, 2010 7. Koshiol J, Gridley G, Engels EA et al, Chronic immune stimulation and subsequent Waldenstrom macroglobulinemia. Arch Intern Med 2008;168:1903-9.

8. Preuss K-D, Pfreundschuh M, Ahlgrimm M et al: A frequent target of paraproteins in the sera og patients with multiple myeloma and MGUS. Int J. Cancer: 2009 Aug1; 125, 656-661 9. Grass S, Preuss K-D, Ahlgrimm M et al: Associations of dominantly inherited hyperphosphorylated paraprotein target with sporadic and familial multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance: a case-control study. Lancet oncol 2009; 10: 950-56 10. McMaster ML, Familial Waldenstrom´s macroglobulinemi. Semin Oncol. 2003 Apr;30(2):146-52

41

NÄR ÄR DET TID

FÖR XAGRID ? ®

SE/LO/XAG/13/0008

L I N D H & PA R T N E R S

anagrelidhydroklorid

Vid cytoreduktiv behandling av essentiell trombocytemi måste man sätta ett mål för acceptabel TPK-nivå.

European LeukemiaNet och Nordic study group for Myeloproliferative Neoplasms (NMPN) sätter målet till <400 x 109/l.1,2 Man måste även regelbundet bedöma om patienten tål behandlingen. En internationell arbetsgrupp konstaterar i ett konsensusdokument att bensår eller andra oacceptabla mukokutana förändringar samt läkemedelsinducerad feber är tecken på intolerans (vid behandling med hydroxyurea).3 Om en patient med essentiell trombocytemi och riskfaktorer inte når målet eller är intolerant mot tidigare vald behandling.

En patient i riskzon med essentiell trombocytemi definieras av minst ett av följande kännetecken: >60 år, ett trombocyttal på >1000x109/l, eller anamnes med trombos-/blödningshändelser.

– DÅ KAN DET VARA DAGS FÖR XAGRID. Xagrid är indicerat för att minska förhöjda trombocyttal hos patienter med essentiell trombocytemi (ET) som har riskfaktorer och som är intoleranta mot sin nuvarande behandling eller vars förhöjda trombocyttal inte sänks till en godtagbar nivå av nuvarande behandling. Läs produktresumén före förskrivning av anagrelid, vad gäller nedsatt njur- och leverfunktion, kardiovaskulära sjukdomar, pediatriska patienter, läkemedelsinteraktioner och hjälpämnen. Undersökning före behandlingen samt löpande övervakning rekommenderas för patienter med känd eller misstänkt hjärtsjukdom, liksom för patienter utan misstänkt hjärtsjukdom och med normala resultat vid undersökningar av hjärta och kärl före behandlingen, patienter med nedsatt leverfunktion och patienter med nedsatt njurfunktion. Vanliga biverkningar i samband med behandling med anagrelid är: Huvudvärk, anemi, vätskeretention, yrsel, palpitationer, takykardi, illamående, diarré, buksmärtor, flatulens, kräkningar, hudutslag och trötthet.

Indikation: Xagrid är indicerat för att minska förhöjda trombocyttal hos patienter med essentiell trombocytemi (ET) som har riskfaktorer och som är intoleranta mot sin nuvarande behandling eller vars förhöjda trombocyttal inte sänks till en godtagbar nivå av nuvarande behandling. En patient i riskzon med essentiell trombocytemi definieras av minst ett av följande kännetecken: >60 år, ett trombocyttal på >1000x109/l, eller anamnes på trombos-/blödningshändelser. ATC-kod L01XX35. Behandling med Xagrid bör sättas in av en läkare med erfarenhet av att hantera essentiell trombocytemi. Kontraindikationer: Överkänslighet mot anagrelid eller mot något hjälpämne. Patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion eller njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min). Varningar och försiktighet: Nedsatt leverfunktion: Anagrelid rekommenderas inte till patienter med förhöjda transaminaser (>5 gånger det övre referensvärdet). Nedsatt njurfunktion: Bedöm riskerna mot vinsterna med behandling. Behandling erfordrar noggrann klinisk övervakning av patienten, vilket innefattar fullständigt blodstatus. Kardiovaskulärt: Anagrelidhydroklorid bör användas med försiktighet till patienter i alla åldersgrupper med känd eller misstänkt hjärtsjukdom. Dessutom har allvarliga kardiovaskulära biverkningar uppkommit hos patienter utan misstänkt hjärtsjukdom och med normala resultat vid undersökningar av hjärta och kärl före behandling. Anagrelid bör användas endast när den möjliga nyttan med behandlingen uppväger de möjliga riskerna. Anagrelid hämmar cykliskt AMP-fosfodiesteras III och p.g.a. dess positivt inotropa effekter rekommenderas en kardiovaskulär undersökning (som omfattar vidare utredning som ekokardiografi, elektrokardiografi) före behandlingens start. Under behandling bör patienter övervakas med avseende på tecken på kardiovaskulära effekter som kan kräva ytterligare kardiovaskulär undersökning och utredning. Graviditet: Adekvata data saknas. Användning av Xagrid under graviditet rekommenderas inte. Amning: Det är okänt om anagrelidhydroklorid/-metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Xagrid. Trafik: Inga studier har utförts av effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid klinisk utveckling var rapporter om yrsel vanliga. Förpackningar: Kapsel, hård 0,5 mg, 100 st. , F. Datum för översyn av produktresumén 05/2013. Information om biverkningar och pris se www.fass.se.

Referenser: 1. Barosi G et al. Blood. 2009; 113:4829–33. 2. Nordic study group for Myeloproliferative Neoplasms (NMPN). Guidelines for the diagnosis and treatment of patients with polycythemia vera, essential thrombocythemia and primary myelofibrosis. 2009 revision. 3. Barosi G et al. Leukemia. 2007; 21:277–80.

Shire Nordic Regional Office, Svärdvägen 11D, 182 33 Danderyd Tel 08 544 964 00, medinfoglobal@shire.com, www.shiresverige.se

Avhandlingar Nedan ges korta referat av huvudfynden i aktuella hematologiska avhandlingar. Den intresserade hittar hela avhandlingarna på http://www.sfhem.se/aktuellaavhandlingar Katarina Junevik (Göteborg) har disputerat på avhandlingen ”Studies on therapeutic vaccination and immune evasion in chronic lymphocytic leukemia”. I denna avhandling ingick fyra delarbeten som inriktar sig på hämmande/aktiverande receptorer på cellytan, och studier av alternativa vaccinceller som ska försöka stimulera immunförsvaret att döda KLLceller. Funktionen av cytotoxiska T-celler (CTL) tycks vara negativt korrelerat till sjukdomsstadie. I delarbete I påvisades att NK-cellshämmande receptorer på CTL ökar med avancerat sjukdomsstadium, vilket kan leda till sämre förmåga att döda KLL-celler. I delarbete IV studerades globala metyleringsmönster i stereotypa undergrupper (subsets) vid KLL. Man upptäckte att gener som är involverade i immunsvaret hade högre metyleringsnivåer i subset #1 (dålig prognos) än i subset # 4 (god prognos). Hög metyleringsgrad av dessa gener korrelerade med lågt uttryck av CD80 och CD86, två co-stimulerande receptorer viktiga för T-cellssvar.

I co-kulturförsök fann man vidare att KLL cellinjer som uttrycker CD80/86 inducerade T-cellaktivering. Således kan en möjlig förklaring till den dåliga prognosen i subset #1 vara att lågt CD80/86 uttryck på KLL-celler medför att cellerna undviker immunförsvaret.

På teoretiska grunder skulle KLL kunna vara en bra kandidatsjukdom för vaccination med dendritiska celler (DC). I tidigare kliniska prövningar har dock respons varit minimal. Optimal DC-aktivering kräver specifik cytokinproduktion och uttryck av co-stimulerande receptorer. Bortsett från CD80/86 är CD70 en annan viktig sådan receptor, genom att främja T-cellsöverlevnad och effektorfunktioner. I delarbete II och III studerades två typer av DCs, som mognat med hjälp olika cocktails, standard PGE2DC och alternativet αDC1 för att under-

söka om effektiva DCs kan genereras från KLL-patienter.

Studierna visade att αDC1 producerade en NK-, NKToch CTL-attraherande cytokinprofil, vilket kan gynna priming av CTL. Dessutom uttryckte αDC1s CD70 och deras IL- 12p70 produktion tycktes vara CD70 – associerad, med ett efterföljande önskvärt T hjälparcell typ 1 svar. Sammanfattningsvis har denna avhandling bidragit med ytterligare information om hur KLL-celler undviker immunförsvare, t och hur man med hjälp av rätt vaccincell bättre kan aktivera ett nedsatt immunförsvar till att angripa KLL-sjukdomen.

Jenny Klintman (Malmö/ Lund) har disputerat på avhandlingen ”Exploring Anti-Factor VIII Antibodies in Haemophilia A – Role in In Vitro Haemostasis and Clinical Disease”. I avhandlingen berörs två olika teman av antikroppsbildning hos hemofili A-patienter. I den första delen utvärderades den hemostatiska effekten av s.k. bypassing-produkter (NovoSeven® och FEIBA®) in vitro i plasma från patienter med FVIII-inhibitorer (hämmande antikroppar mot FVIII) med en global koagulationstest som kallas trombingenerationsmätning (thrombin generation assay, TGA). I den första studien undersöktes om bypassingprodukters effekt på trombinbildningen påverkas av den genetiska bakgrunden hos patienterna. Plasmaprover med FVIII-inhibitorer från brödrapar med svår HA undersöktes och variationen i trombinproduktion jämfördes inom och mellan familjerna. Resultatet visade att variationen var signifikant mindre inom ett brödrapar jämfört med variationen mellan familjerna (p<0.001) vilket indikerar att det finns en ärftlig predisposition för hur plasmakoagulationen svarar på tillsats av bypassingprodukt. I familjer med flera hemofilipatienter kan således kunskap om hur en familjemedlem svarat på behandling användas för beslut om behandling av övriga bröder. Det är känt att vissa patienter inte svarar kliniskt på bypassing-produkter. I det andra arbetet undersöktes en alternativ behandlingsstrategi där bypassing-behandling kombinerades med tillsats av FVIII-koncentrat. Trots närvaro av FVIII-inhibitorer visade det sig att, i alla fall in vitro, hade FVIII-tillsats en potentierande effekt på 43

trombinbildningen vid bypassing-behandling. Detta kan tänkas bero på kinetiken hos FVIII-inhibitorerna som är relativt långsam. Den kliniska nyttan av detta resultat är potentiellt stor då tillägg av FVIII sannolikt inte är lika riskfylld som en kombination av de bägge bypassingprodukterna.

Avhandlingens andra del fokuserade på diagnostik av hämmande och icke-hämmande anti-FVIII antikroppar och den eventuella kliniska effekten av icke-hämmande anti-FVIII antikroppar hos hemofilipatienter med profylaxbehandling med rekombinant FVIII. I dessa delprojekt undersöktes plasmaprover från två patientkohorter med svår hemofili A avseende förekomst av icke-hämmande anti-FVIII antikroppar (ELISA-metod). Den första studien inkluderade brödrapar med hemofili A (n=201) och i den andra studien följdes patienter från hemofilicentret i Malmö (n=78) med upprepade provtagningar under ca 4 år med syfte att kartlägga immunsvarets eventuella variationer över tid. Med ELISA mättes antikroppssvaret mot tre vanligt förekommande rekombinanta FVIII-produkter (Advate®, Kogenate® och ReFacto®).

Icke-hämmande antikroppar detekterades hos 18.9% av patienterna i brödrastudien (delarbete III) och hos 12.8% av patienterna i långtidsuppföljningen (delarbete V). Båda studierna visade på ett mycket varierande svar mot de olika FVIII-produkterna. Vissa patienter bildade bara antikroppar mot en enstaka produkt, medan andra patienter bildade antikroppar mot alla tre produkterna.

I långtidsuppföljningen fann man att antikroppssvaret också varierade över tid inom en patient, dvs. en patient bildade antikroppar mot en produkt vid ett tillfälle och mot en annan produkt vid nästa mätning.

Karin Skoglund (Linköping) har disputerat på avhandlingen ”Influence of CYP3A enzymes and ABC transporters on the activity of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. Orsakerna bakom ett varierande svar på imatinib och andra TKIs generationen är ännu ofullständigt kända. Ett antal potentiella determinanter av imatinibsvar har föreslagits, inklusive interindividuell variabilitet i farmakokinetik. Variationer i läkemedelsmetabolism och cellulär transport kan bidra till de stora observerade variationer i plasmakoncentrationen av imatinib. Imatinib metaboliseras huvudsakligen av CYP3A leverenzymer som är kända för att vara mycket varierande i aktivitet mellan olika individer. Imatinib är också ett substrat av ABCB1 och ABCG2 effluxpumpar som potentiellt reglerar eliminstion av imatinib från plasma. ABCB1 och ABCG2 generna är polymorfa och innehåller singelnukleotidpolymorfismer (SNP) som kan påverka transportkapaciteten hos dessa proteiner. Det primära syftet med denna avhandling var att 44

undersöka påverkan av CYP3A:s metaboliska aktivitet och cellulär transport medierad av genetiska varianter av ABCB1 och ABCG2 på svaret vid KML behandling med matinib och andra generationens TKI. Man fann att CYP3A metabolisk aktivitet inte påverkar plasmakoncentrationer eller terapeutiska resultat av imatinib. CYP3A aktivitet är därför inte en lämplig prediktiv markör för imatinibrespons. utfall. ABCB1 varianterna som undersöktes in vitro förändrade inte transport av imatinib, CGP74588, dasatinib eller nilotinib. Däremot sågs att ABCG2 SNPs 421C > A, 623T > C, 886G > C och 1574T > G avsevärt försämrade cellulärt utflöde av imatinib, CGP74588, dasatinib och nilotinib, och kan således möjligen påverka transporten av dessa TKIs in vivo. Det konstaterades också att CGP74588 är ett bättre substrat än imatinib för både ABCB1 och ABCG2, och detta kan ha konsekvenser hos patienter med höga nivåer av CYP3A-aktivitet.

Kristina Sonnevi (Stockholm) har disputerat på avhandlingen ”Venous thromboembolism in women. Risk factors and long term follow-up”.

Venös tromboembolism (VTE) är en vanlig och potentiellt livshotande sjukdom där kvinnor har olika riskfaktorer än män för både första och återkommande VTE. Syftet med denna avhandling var att ytterligare identifiera och undersöka riskfaktorer för VTE hos unga och medelålders kvinnor. En rikstäckande fall-kontrollstudie av genetiska och miljömässiga riskfaktorer för VTE hos kvinnor i åldern 18-64 år genomfördes i Sverige 2001-2009. Studien hette Trombo Embolism Hormone Study (TEHS) och omfattade 1377 fall och 1402 åldersmatchade kontroller som följdes upp efter fyra år. I en delstudie kallad hypo TEHS följdes 244 av de fall som ingår i TEHS - studien upp med plasmaprover och frågeformulär efter avslutad behandling med antikoagulantia. Nivåer av koagulationsfaktorer och trombingeneration mättes och jämfördes mellan feta och icke överviktiga patienter. Kvinnorna följdes också upp i minst 24 månader efter diagnos av VTE. Data från TEHS visar att familjehistoria av VTE var prediktiv för ökad risk för hormon-, kirurgi- och gipsrelaterad VTE hos kvinnor. Detta kan komma att påverka beslut om profylax efter operation/gipsbehandling. I hypo-TEHS

studien fann man att överviktiga kvinnor med VTE hade ökade nivåer av trombingeneration mätt med två olika laboratoriemetoder, jämfört med icke överviktiga kvinnor med VTE. Fetma var också relaterad till högre nivåer av inflammatoriska markörer såsom CRP och fibrinogen.

Vidare upptäcktes att ökad trombingeneration var associerad med ökad risk för återkommande VTE, vilket även gällde för APC-resistens i frånvaro av faktor V Leiden mutation. I TEHS uppföljningsstudien befanns risken för återfall hos kvinnor vara endast 2%. När risken för återfall hos patienter med hormonrelaterad första trombos

131/SE/12-09/PM/1388a

YOU’VE WON THE BATTLE DON’T LOSE THE WAR

utvärderades noterades att den var högre än för kirurgiskt provocerade första VTE, men lägre än hos kvinnor med oprovocerad första trombos. I den kliniska situationen måste den totala risken för återfall i VTE vägas mot risken för blödningskomplikationer på antikoagulantiabehandling. I TEHS-uppföljningen noterades att den totala risken för återkommande VTE var lägre än den förväntade risken för blödningskomplikationer. Integrering av genus och kunskap om specifika riskfaktorer hos kvinnor vid beräkning av risken för återfall skulle kunna förbättra vården av VTE patienter.

AMBISOME ® VID INVASIVA SVAMPINFEKTIONER • Bevisat god effekt vid invasiv aspergillusoch candida infektioner 1,2 • In vitro-fungicid effekt mot aspergillus och candida 3 • Väl dokumenterad effekt och säkerhet med mer än 900 000 behandlade patienter 4 1. Cornely et al. Clin Infect Dis 2007;44 :1289-97. 2. Kuse et al. TheLancet 2007 ; 369 : 1519-27.

3. Groll AH, Kolve H. Eur J Clin Microbial Infect Dis 2004 ; 23 : 256-70. 4. Data on file- Gilead Sciences International LtD (June 2012).

AmBisome® förkortad produkttext. AmBisome® (amfotericin B inkapslat i liposomer Rx, F) 50 mg pulver till infusionsvätska, lösning. ATC-kod: J02AA01 Indikationer: Svåra systemiska och djupa svampinfektioner. Hänsyn bör tas till officiella behandlingsriktlinjer för patienter med systemiska och djupa svampinfektioner. Empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber. Visceral leishmaniasis. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Graviditet och amning: (B2 och IVa) AmBisome bör enbart användas under graviditet och amning om de möjliga fördelarna överväger de potentiella riskerna.

Förpackning: 10 injektionsflaskor innehållande 50 mg pulver till infusionsvätska. Ytterligare information: Vid förskrivning och för aktuell information om villkor i förmånssystemet, förpackningar och priser se www.fass. se. Baserad på produktresumé: 2013-07-04 Gilead Sciences Nordic Office, Hemvärnsgatan 9, SE-171 54 Solna SWEDEN. Phone +46 8 5057 1800 www.gilead.com

45

aHUS:

A Life-threAtening hAeMAtOLOgiC DiseAse CAuseD by COMpLeMent-MeDiAteD thrOMbOtiC MiCrOAngiOpAthy (tMA)

aHUS

70

%

of ahus patients (with the most common mutation*) die, require dialysis, or have permanent renal damage within 1 year1

ahus = atypical haemolytic uraemic syndrome. *Cfh mutations = most common mutations1

• In aHUS, uncontrolled complement activation leads to systemic thrombotic microangiopathy (TMA)1,2-6 • 33% to 40% of all patients die or progress to end stage renal disease with the first clinical manifestation1,2 • Plasma exchange/infusion (PE/PI) does not address chronic, uncontrolled complement activation, the underlying cause of TMA in aHUS2,5,7-12 • Differential diagnosis of aHUS is warranted13 References: 1. Caprioli J et al; international registry of recurrent and familial hus/ttp. Blood 2006; 108:1267-79. 2. noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:1844-59. 3. Loirat C et al. Pediatr Nephrol 2008; 23:1957-72. 4. sallée M et al. Nephrol Dial Transplant 2010; 25:2028-32. 5. neuhaus tJ et al. Arch Dis Child 1997; 76:518-21. 6. Langman Cb. poster 0490. presented at the 17th Congress of the european hematology Association; June 14-17, 2012; Amsterdam, the netherlands. 7. Loirat C et al. Semin Thromb Hemost 2010; 36:673-81. 8. remuzzi g et al. Am J Transplant 2005; 5:1146-50.

9. Mache CJ et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:1312-6. 10. Vergouwen MD et al. Am J Neuroradiol 2008; 29:e34. 11. Malina M et al. Pediatr Nephrol 2011; 26:1678. 12. Larekeb A et al. Pediatr Nephrol 2007; 22:1967-70. 13. Data on file. Alexion pharmaceuticals, inc.; 2012.

Soliris (eculizumab) 300 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning. Receptbelagt läkemedel. Selektivt immunsuppressivt medel, hämmar aktiveringen av terminalt komplement. Indikationer: Behandling av patienter med paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH). Data som visar den kliniska nyttan av Soliris vid behandling av patienter med PNH är begränsade till patienter som tidigare har genomgått transfusioner. Behandling av patienter med atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS). Varningsföreskrifter: På grund av Soliris verkningsmekanism ökar patientens mottaglighet för meningokockinfektion (Neisseria meningitidis). Patienter måste därför skyddas genom vaccination och/eller antibiotika samt följas för tecken på meningit. Se avsnitten Kontraindikationer och Varningar och försiktighet i produktresumén eller på fass.se.

Patienter yngre än 18 år måste vaccineras mot Haemophilus influenzae och pneumokockinfektioner.

Datum för senaste översyn av produktresumén: 18 juni 2012.

ALEXION Pharma Nordics AB Alexion Pharma Nordics AB, 08-557 727 50. Se Fass.se för ytterligare information.

7A Centralen, Vasagatan 7, 111 20 Stockholm, Sweden

Nya vetenskapliga artiklar av svenska forskare Eva Hellström-Lindberg (Huddinge) har medverkat i en rad internationella projekt med spännande resultat. Sekvensering av MDS genom har identifierat mutationer i gener inblandade i RNA splicing, DNAmodifiering, kromatinreglering och cellsignalering. I ett multinationellt samarbete har 111 gener sekvenserats i prover från 738 patienter med MDS och närbesläktade sjukdomar (inklusive CMML och MDS - MPN) för att undersöka rollen av förvärva-

de mutationer i MDS-sjukdomarnas biologi och kliniska fenotyp. 78 % av patienterna hade en eller flera onkogena mutationer. Man har identifierat komplexa mönster av parvisa samband mellan gener, indikerande interaktioner mellan komponenterna i spliceosome maskineriet och epigenetiska modifierare. Tillsammans med slutsatser rörande subklonala mutationer ger dessa data underlag för en hypotes av genetisk ”predestination”, där tidiga ”driver” mutationer

typiskt påverkar gener involverade i RNA splicing, dikterar framtida sjukdomsutveckling med tydliga kliniska fenotyper. ”Drivermutationer” hade likvärdig prognostisk betydelse huruvida de var klonala eller subklonala, och leukemi - fri överlevnad försämrades stadigt allt eftersom antalet ”drivermutationer” ökade (Papaemmanuil E et al. Clinical and biological implications of driver mutations in myelodysplastic syndromes. Blood.

2013 Sep 12 Epub ahead of print)

I ett annat arbete har genexpressionsprofilering ( GEP ) av CD34+ celler från patienter med MDS undersökts för att bestämma förhållandet mellan nivåer av genuttryck och prognos. GEP data i CD34+ celler från 125 patienter med MDS med ett minimum av 12 månaders uppföljning efter dagen för benmärgsprov ingick i denna studie. Gruppen identifierade flera gener vars uttryck var

signifikant associerade med överlevnad av patienter med MDS, inklusive LEF1, CDH1, WT1 och MN1. En prediktor baserad på uttrycket av 20 gener överträffade andra prognostiska system. Detta prediktionssystem baserat på data från CD34+ celler identifierade en klar separation av patienter med god eller dålig prognos i ett oberoende dataset baserat på osorterade mononukleära

celler från benmärg, vilket visar att vår predikstorsystemet/gensignaturen är robust och kan vara tillämplig på benmärgsceller utan behov att isolera CD34+ celler (Pellagatti A et al. Identification of gene expressionbased prognostic markers in the hematopoietic stem cells of patients with myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2013;31(28):3557-64)

Slutligen har nya Europeiska Leukemia Net riktlinjer utarbetats. MDS bör klassificeras enligt 2008 års WHO kriterier. En korrekt riskbedömning kräver utvärdering av inte bara sjukdomsrelaterade faktorer,

men också för dem som rör icke-hematologisk samsjuklighet. Bedömningen av individuell risk möjliggör identifiering av patienter med dålig prognos som är kandidater för tidig intensiv behandling, främst allogen

stamcellstransplantation. En stor del av MDS- patienter är inte kandidater för potentiellt botande behandling på grund av hög ålder och/eller kliniskt relevanta sjukdomstillstånd och dåligt allmäntillstånd. Hos 47

48

dessa patienter syftar terapier till att förebygga cytopenirelaterad sjuklighet och bevarad livskvalitet. Ett antal nya terapier har utvecklas för vilka tillgänglig litteratur inte är tillräcklig

för att rekommendera rutinmässig användning. Införandet av patienter i prospektiva kliniska studier rekommenderas starkt (Malcovati L et al. Diagnosis and treatment of

primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet, Blood.

2013;122:2943-64).

Sigurdur Kristinson (Reykjavik) har i ett letter to the editor kommenterat en studie av Mateos et al. (NEJM, Aug. 1 2013) där patienter med hög risk ”smouldering” multipelt myelom (MM) som erhöll tidig behandling med lenalidomid och dexametason, jämfört med observation, uppnådde en signifikant försening i progression till symtomgivande sjukdom och en ökning av överlevnaden.

Sigurdur har analyserat förekomsten av ”smouldering” MM i det svenska myelomregistret. Från den 1 januari

2008 tom 31 december 2011 fick sammanlagt 2494 patienter diagnosen MM, av vilka 360 (14,4 %) hade smouldering MM. Av patienterna med smouldering” MM hade 104 (28,8 %) högrisk sjukdom, vilket definierades som en M-protein nivå ≥ 30 g per liter och plasmacellsinfiltration ≥ 10 %. Dessa patienter stod för 4,2 % av alla patienter med MM. Efter 2 år hade 56,6 % av patienterna med högrisk smouldering” MM progredierat till symtomatisk sjukdom, och efter en median

uppföljningstid på 29,8 månader hade 70,4 % progredierat. Således kan cirka 29 % av alla patienter med nydiagnostiserat smouldering” MM komma att vara kandidater för tidig behandling enligt studien av Mateos et al. Det finns dock ett stort behov av en gemensam definition av högrisk smouldering” MM i syfte att att möjliggöra mer förfinad inkorporering av experimentell behandling i klinisk praxis (Treatment for HighRisk Smoldering Myeloma. N Engl J Med 2013; 369:1762)

Sigurdur har också undersökt långtidskomplikationer hos 8149 amerikanska veteraner som genomgick splenektomi med en uppföljning på upp till 27 år, och jämfört dem med mer än 4 miljoner amerikanska veteraner. Splenectomerade patienter hade en ökad risk att bli inlagd på sjukhus för lunginflammation, meningit och blodförgiftning

(RR = 1,9-3,4), djup ventrombos och lungemboli (RR = 2,2), vissa solida tumörer (munhåla, matstrupe, lever, tjocktarm, bukspottkörtel, lunga och prostata) (RR= 1,3-1,9), och hematologiska maligniteter non– Hodgkin lymfom, Hodgkin, MM, KLL, KML, och AML (RR = 1,8-6,0).

Man noterade också en ökad risk för dödsfall på grund av lunginflamma-

tion och blodförgiftning, lungemboli och kranskärlssjukdom, cancer och hematologisk malignitet. Många av de observerade riskerna ökade > 10 år efter splenektomi. (Long-term risks after splenectomy among 8,149 cancer-free U.S.veterans: a cohort study with up to 27 years follow-up.

Haematologica 2013 Epub ahead of print).

Michael Uhlin (Huddinge) har analyserat riskfaktorer efter transplantation för lymfoproliferativ sjukdom i en kohort av över tusen patienter.

Incidensen efter transplantation av lymfoproliferativ sjukdom var 4 %.

Betydande riskfaktorer i multivariatanalys var, HLA-mismatch (p < 0,001), serologisk Epstein-Barr-virusmismatch Recipient-/Donor + (p < 0,001), användning av RIC konditionering (p=0,002), akut. GvH grad

II -IV (p=0,006), splenektomi före transplantationen (p=0,008) och infusion av mesenkymala stromaceller (p=0,015). Risken för lymfoproliferativa sjukdomar har ökat på senare år, från mindre än 2 % före 1998 till mer än 6 % efter 2011. Dessutom visar studien att långsiktig överlevnaden av patienter med lymfoproliferativ sjukdom efter transplantation är dålig trots initial framgångsrik behandling. Tre års-överlevnaden

bland 40 patienter var 20 % jämfört med 62 % bland patienter utan lymfoproliferativ sjukdom (p < 0,001), (Risk factors for Epstein Barr virus related post-transplant lymphoproliferative disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Haematologica. 2013 Sep 20.

Epub ahead of print).

Anna Laurell (Uppsala) och Mats Jerkeman (Lund) har publicerat nedslående resultat av nordiska lymfomgruppens MCL5-studie som syftade till en tidig intensifiering i MIPI - B patienter med hög risk (dvs. med högt Ki - 67 uttryck). Eftersom regimen var i huvudsak oprövad beslutades innan starta att om två av följande allvarliga biverkningar inträffar bland de första 10 patienterna skulle det medföra studiepaus

och ny analys; ingen respons, svårigheter att skörda celler eller oväntade allvarliga biverkningar, t.ex. neurotoxicitet. Fem patienter ingick under perioden januari - juni 2012.

Endast två svarade efter tre cykler av hög dos AraC + rituximab (RHAD) medan tre inte svarade. Vidare progredierade en patient efter en initial respons. Studien har därför avbrutits i december 2012. Trots det låga antalet patienter i denna

rapport anser författarna att det är viktigt att informera om dessa fynd, som tyder på att AraC inte som enda kemoterapi vid högrisk sjukdom (High dose cytarabine with rituximab is not enough in first-line treatment of mantle cell lymphoma with high proliferation: early closure of the Nordic Lymphoma Group Mantle Cell Lymphoma 5 trial. Leuk Lymphoma. 2013 Aug 28 Epub ahead of print).

Malin Ageberg (Lund) har undersökt effekten av HDAC-inhibitorn valproinsyra (VPA) på DLBCL cellinjer. För att belysa effekterna av VPA på kemo-känslighet, användes en cell-linje modell av CHOP-refraktär DLBCL. Alla fem DLBCL cellinjer behandlade med

VPA ensamt eller i kombination med CHOP visade minskad viabilitet och proliferation. Den VPA-inducerade sensibiliseringen av DLBCL celler för cytotoxisk behandling resulterade i ökat antal apoptotiska celler bedömt genom annexin V-positivitet och närvaron av kluvet caspase-3.

Dessutom resulterade förbehandling med VPA i en signifikant ökad DNAskada jämfört med CHOP ensamt (The histone deacetylase inhibitor valproic acid sensitizes diffuse large B-cell lymphoma cell lines to CHOPinduced cell death. Am J Transl Res. 2013;5:170-83).

Hans Hagberg (Uppsala) har medverkat i en internationell multicenterstudie där 221 patienter med varierande histologiska diagnoser (8 små lymfatiska, 37 follikulära, 9 mantelcell, 90 diffusa storcelliga B - cell, 20 perifera T - cell, 3 höggradiga B - cells non - Hodgkins lymfom och 54 Hodgkin lymfom ) randomiserades till att erhålla ingen ytterligare behandling (arm A, 117 patienter) eller IFN α-2b, 3 MU tre gånger i veckan under 18 månader (arm B, 104 patienter) som konso-

lidering efter högdosterapi. I arm B erhöll 21 patienter (20 %) inte IFN α-2b på grund av tidig progression eller avsaknad av hematologisk återhämtning, 29 patienter (28 %) genomförde 18 månaders behandling, och 54 patienter (52 %) avbröt behandlingen på grund av progression (23 %) eller toxicitet (29 %).

EFS och OS överlevnad var inte skilda mellan de två armarna i en intent-to-treat-analys och även om analysen begränsades till patienter som levde och inte hade upplevt

sjukdomsprogression tre månader efter transplantation. Studien var inte tillräckligt stor för att utvärdera effekten av IFN α-2b i histologiska subtyper (Bosly A et al. A Randomized Study of Interferon α-2b Versus No Treatment as Consolidation After High Dose Therapy and Autologous Stem Cell Transplantation for Patients With Relapsed Lymphoma.

Oncologist. 2013 Oct 8 Epub ahead of print).

Eva Kimby (Stockholm) är medförfattare till en klar och koncis guidelinerapport där diagnos, riskstratifiering, behandlingsindikationer, förstahandsbehandling och behandling i senare stadier av Walndesnrtöms sjukdom behandlas.

Rekommenderas starkt! (Buske C et al. Waldenstrom’s macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Ann Oncol. 2013 Oct;24 Suppl 6:155-159).

49

Gösta Gahrton (Huddinge) har uppdaterat EBMT´s studie av ickemyeloablativ allogen stamcellstransplantation vid multipelt myelo, nu med en medianuppföljningstid på 96 månader. Studie jämförde prospektivt tandem autolog plus RIC allogen transplantation (auto/RICallo) med enbart autolog transplantation (auto) 357 myelompatienter upp till 69 års ålder inkluderades. Patienter med en HLA-identiskt syskon tilldelades auto/RICallo (n=108) och de utan

syskondonator auto enbart (n=249).

Vid 96 månader var progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) 22 % och 49 % jämfört med 12 % (p=0,027) och 36 % (p=0.030) med auto / RICallo respektive enbart auto. Motsvarande återfalls-/progressionsfrekvens var 60 % jämfört med 82 % (p=0,0002). Ickeåterfallsdödlighet vid 36 månader var 13 % jämfört med 3 % (p=0,0004). Hos patienter med del (13) abnormitet var PFS

och OS 21 % och 47 % jämfört med 5 % (p=0,026), och 31 % (p=0.154 ). Långsiktiga resultat var således bättre med auto/RICallo jämfört med enbart auto (Autologous/reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation vs autologous transplantation in multiple myeloma: long-term results of the EBMT-NMAM2000 study. Blood.

2013;121:5055-63).

Johanna Abelsson (Uddevalla) har för första gången studerat livskvalitet (QoL) vid tidpunkten för diagnos av myeloproliferativa tumörer (MPN). Hundrasjuttionio patienter med MPN; 80 med ET, 73 med PCV, 22 med PMF och fyra med MPN NUD ingick i denna studie. EORTC-QLQC30 och MPNSymptom Assessment Form (MPN - SAF ) användes. Trötthet var det mest rapporterade symptomet

hos dessa patienter. Patienter med PV rapporterade signifikant högre medelvärden för inaktivitet, yrsel, hosta, klåda, depression och lägre total QoL jämfört med patienter med ET. Patienter med PV hade betydligt mer huvudvärk och klåda jämfört med patienter med PMF. När dessa nydiagnostiserade patienter med MPN jämfördes med en kohort av patienter med MPN med genomsnittlig sjukdomstid på 7,8 år,

var skillnaderna mest slående för patienter med PMF, med betydligt mer trötthet, magbesvär, koncentrationssvårigheter, sömnlöshet, feber, viktförlust och lägre total QoL som hade utvecklats över tiden (Patients with polycythemia vera have worst impairment of quality of life among patients with newly diagnosed myeloproliferative neoplasms, Leuk Lymphoma. 2013;54:2226-30).

God Jul och Gott Nytt År önskar Styrelsen

50

Aloxi® (palonosetron) – nu även som kapsel1 När man ger cytostatika oralt kan det vara en fördel att även ge antiemetika oralt.

Nu finns Aloxi, kapsel 0.5 mg, tillgängligt och skall ges ungefär en (1) timme innan kemoterapin påbörjas1 En engångsdos av Aloxi kapsel har jämförbar antiemetisk effekt med en engångsdos intravenös Aloxi och effekten varar upp till 5 dagar2

www.cancerillamaende.se Referenser: 1. Aloxi produktresumé 2013-05. 2. Boccia et al Supportive Care Cancer 2013:21:1453-1460.

Aloxi (A04AA05) Injektionsvätska, lösning 250 μg, 5 ml injektionsflaska är indicerat för: profylax mot akut illamående och kräkningar i samband med högemetogen kemoterapi vid cancer och profylax mot illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen kemoterapi vid cancer.

Dosering: 250 μg palonosetron ges som en enstaka intravenös bolusdos ungefär 30 minuter innan kemoterapin påbörjas. Injektionen av Aloxi skall ta 30 sekunder. Rx. EF. Aloxi (A04AA05) Blisterförpackning innehållande en eller fem mjuka kapslar är indicerat för: profylax mot illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen kemoterapi vid cancer. Dosering: 500 μg palonosetron ges oralt ungefär 1 timme innan kemoterapin påbörjas. Rx. EF. Uppdatering av produktresumén 2013-05. För fullständig information vid förskrivning se fass.se 009ALO-SE-2013

Swedish Orphan Biovitrum AB 112 76 Stockholm Telefon: 08 697 20 00 www.sobi.com