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CÁNCER DE PRÓSTATA Etiología La etiología del cáncer de próstata todavía no es bien conocida. El origen racial puede ser un factor importante: las tasas de incidencia entre negros en Estados Unidos es de alrededor de 80% más alta que las tasas en blancos en algunas áreas. La evidencia más relevante para la relevancia de factores ambientales proviene de los estudios de migración el cual muestra que los inmigrantes de países de menor riesgo hacia los de alto riesgo tienen un aumento en la incidencia del cáncer de próstata en generaciones sucesivas. Existe también una fuerte evidencia que sugiere que la dieta es un factor crítico en el desarrollo del cáncer de próstata y que una historia familiar de cáncer de próstata va acompañada de un riesgo aumentado. Se ha sugerido, sin embargo, que el cáncer de próstata puede ser causado por un agente infeccioso de transmisión sexual o que este puede ser causado por la estimulación de la próstata por altos niveles de testosterona. La pregunta de si hay una relación causal o no entre la hiperplasia prostática benigna (HPB) y el cáncer de próstata aún no ha sido respondida.
Endocrinología Regulación endocrina de la glándula prostática El cáncer de próstata es un tumor hormonal – dependiente que responde primariamente a la testosterona. La testosterona es metabolizada a un andrógeno funcionalmente activo, dihidrotestosterona (DHT) en la célula prostática. Es importante, por lo tanto, apreciar la inter-relación hormonal del sistema endocrino masculino normal a fin de entender el modo de acción de las terapias hormonales en el cáncer de próstata avanzado.
Testosterona El testículo es responsable de la producción del 95% del total de andrógenos en la forma de testosterona. Esta última es producida por las células de Leydig de los testículos en respuesta a la estimulación de la hormona leutinizante (LH) proveniente de la hipófisis anterior. Las gonadotrofinas, LH y hormona folículo estimulante (FSH) se secretan en la hipófisis anterior por acción de la hormona liberadora de hormona leutinizante (LHRH) la cual es producida por el hipotálamo. El medio ambiente endocrino de la glándula prostática es dependiente del eje hipotálamo – hipofiso – testicular.
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El eje hipotálamo – hipofiso – testicular produce el 95% del total de los andrógenos.
Cuando los niveles de testosterona caen, se opera un mecanismo de retroalimentación positiva, la LHRH se libera en el hipotálamo produciendo niveles aumentados de LH y, subsecuentemente de testosterona. Esta retroalimentación es negativa cuando aumenta los niveles de testosterona, los cuales conducen a una disminución de la liberación hipotalámica de LHRH.
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CALUTOL Andrógenos adrenales Las glándulas adrenales producen el 5% de los andrógenos totales plasmáticos. Las glándulas adrenales son una fuente secundaria de andrógenos que participan en aproximadamente un 5% de la producción total de andrógenos circulantes. Bajo la estimulación de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH), las glándulas adrenales producen los andrógenos, androstenediona, dehidroepiandrosterona, los cuales son convertidos a testosterona en los tejidos periféricos y en la glándula prostática misma.
Función de la célula prostática La cantidad de andrógeno detectable en el tejido canceroso prostático puede ser del 3040% de los niveles normales luego de la castración. La mayoría de la testosterona circula en la corriente sanguínea ya sea unida a la globulina portadora de hormona sexual (SHBG) o a la albúmina. Un pequeño porcentaje (2-3%) de la testosterona circulante está libre y se cree que es la forma funcionalmente activa de testosterona la cual se incorpora dentro de la glándula prostática. La testosterona libre pasa a través de la membrana celular de la próstata cuando se metaboliza a DHT vía la enzima 5 Alfa – reductasa. La DHT intracelular es una hormona 2,5 veces más potente como andrógeno que la testosterona. Se une a un receptor dentro del núcleo donde activa las funciones de la célula prostática. A pesar que la castración (orquidectomía o LHRH) causa un 95% de reducción en las concentraciones de testosterona sérica, la concentración intraprostática de DHT se ve menos afectada. De hecho, la cantidad de andrógeno detectable en el tejido del cáncer de próstata luego de la castración puede estar aún a 30 – 40% de los niveles.
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CANCER DE PROSTATA Estadio
La estadificación clínica del cáncer de próstata es un proceso estándar utilizado por oncólogos y urólogos para evaluar la extensión del tumor primario y determinar la presencia o ausencia de metástasis. Existen en la actualidad dos sistemas de estadificación principales que operan comúnmente en todo el mundo. El primero de ellos, el sistema A-D (Whitmore-Jewett), es el más utilizado en Norteamérica mientras que el segundo, sistema TNM (tumor, ganglios, metástasis), es el más ampliamente utilizado en Europa. Los dos sistemas son generalmente compatibles y se muestran en forma esquemática en la Figura siguiente.
Figura 4: Estadificación clínica del cáncer de próstata.
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CANCER DE PROSTATA
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CALUTOL Terapia del cáncer avanzado de próstata Las opciones de terapia hormonal para el cáncer de próstata avanzado entran dentro de dos categoría: monoterapia, ya sea con castración o antiandrógenos y terapia combinada de castración con un antiandrógeno a fin de alcanzar el bloqueo androgénico total (BAT). Antes de discutir los componentes de la terapia combinada para el cáncer de próstata avanzado primero es necesario debatir el concepto de BAT.
Bloque androgénico total Los andrógenos derivan en el hombre de dos fuentes principales: testículo y glándulas adrenales. Hay evidencias que los andrógenos de las glándulas adrenales son capaces de continuar estimulando el tumor prostático luego que los niveles de testosterona cayeron dramáticamente a posteriori de la castración médica o quirúrgica. Las glándulas adrenales producen testosterona tanto en forma directa como indirectamente vía androstenediona, dihidroespiandrosterona y sulfato los cuales son convertidos a testosterona en los tejidos periféricos. La testosterona de origen adrenal es convertida a DHT en las células prostáticas y continúan consecuentemente la estimulación del crecimiento del cáncer de próstata. En estudios experimentales, y en los primeros estudios abiertos en pacientes con cáncer de próstata, los resultados sugirieron que la inhibición del efecto de los andrógenos adrenales en conjunto de la remoción de la testosterona de origen testicular (por castración médica o quirúrgica) mejora las tasas de respuesta y la duración de la sobrevida comparados con la castración sola. El BAT se ha transformado en una opción importante en el tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada.
Componentes del BAT
Castración quirúrgica (orquidectomía) En muchos países, la orquidectomía es aún la terapia estándar para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. A lo largo de los años la orquidectomía ha sido la primera de las pociones de tratamiento debido a que es una operación relativamente simple que puede ser realizada bajo anestesia local o una anestesia general ligera. Reduce los niveles de testosterona circulante en aproximadamente 95% y generalmente ocurre una dramática respuesta tumoral dentro de las 24 horas. A pesar que la castración quirúrgica evita los problemas de adaptación que tienen los regímenes de terapia médica, no es aceptada por todos los pacientes, la principal razón es el trauma psicológico asociado con el concepto de la operación. Más importante aún, los pacientes que no responden a la terapia hormonal pueden haber sufrido una castración 6
CALUTOL definitiva innecesaria. Los efectos secundarios de la castración incluyen pérdida de la libido, impotencia y sofocos.
Castración médica Los análogos LHRH son potentes análogos de la LHRH natural que ofrecen una castración médica reversible. La administración inicial de LHRH a causa de un aumento muy corto de la LH y la FSH, y por lo tanto de los niveles de testosterona, aunque más tarde resulte en una caída dramática de la LH y, subsecuentemente, en la testosterona dentro de los 21 días. Desde el punto de vista clínico, la castración médica es tan efectiva como la orquidectomía, brindando aproximadamente 60 – 80 % de tasas de respuesta objetiva. La reversibilidad del tratamiento con LHRH ofrece a los pacientes una opción aceptable para esperar los resultados del tratamiento antes de tomar una decisión definitiva acerca de su posterior tratamiento. La castración médica, a semejanza de la orquidectomía, no bloquea la secreción androgénica de las glándulas adrenales. Los efectos secundarios de la castración médica son principalmente los mismos que para la castración quirúrgica, por ejemplo, síntomas de deprivación androgénica, principalmente impotencia y sofocos. Un efecto secundario específico del tratamiento con LHRHa el cual puede ocurrir en algunos pacientes, puede ser un empeoramiento transitorio de los síntomas durante la primera semana de la terapia, como resultado del aumento inicial de testosterona. Se debe notar que la supresión de los andrógenos testiculares mediante, ya sea la orquidectomía o la castración médica no afecta la secreción adrenal total.
Antiandrógenos Los antiandrógenos son mayormente utilizados en la terapia combinada para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. Los antiandrógenos bloquean los receptores androgénicos por lo cual inhiben la acción de DHT y testosterona. Es importante seleccionar un antiandrógeno que posea un régimen de dosificación simple y conveniente, el cual brinde una supresión androgencia máxima en combinación con castración a la vez que muestre una aceptable tolerancia. Bicalutamida es un antiandrógeno no esteroide, activo por vía oral. Que no posee ninguna otra actividad endocrina. Bicalutamida tiene una larga vida media que le permite que sea administrado una vez al día. Bicalutamida 50 mg diarios es bien tolerado y esta indicado para el uso en combinación con castración para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. Bicalutamida en combinación es un antiandrógeno efectivo y bien tolerado para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. 7
CALUTOL En un estudio doble ciego, randomizado comparando Bicalutamida (50 g una vez por día) con Flutamida 250 mg (tres veces por día), ambos usados en combinación con análogo LHRH en pacientes con cáncer de próstata avanzado, Bicalutamida 50 mg fue tan efectivo como Flutamida en términos de tiempo hasta fracaso de tratamiento. En combinación con un análogo LHRH Bicalutamida causó significativamente menos diarrea que Flutamida (p<0.01).
Conclusiones Hay una creciente evidencia sobre el beneficio de la combinación de un antiandrógeno con orquidectomía o castración médica (LHRHa) en pacientes con cáncer de próstata avanzado. Estudios controlados doble ciego con la combinación de antiandrógeno y castración han mostrado mejorías en cuanto a las tasas de respuesta objetiva, sobrevida libre de progresión y sobrevida total para el BAT comparado con castración sola. Bicalutamida 50 mg es un antiandrógeno efectivo, oral, una vez al día, no esteroideo el cual es bien tolerado y está disponible ahora para su uso en terapia combinada con castración par alcanzar el BAT para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. En combinación con un LHRHa Bicalutamida (50 mg uno por día) es tan efectivo como Flutamida (250 mg tres veces por día) respecto al tiempo hasta fracaso de tratamiento. Los pacientes tratados con Bicalutamida (50 mg uno por día) además de un LHRHa tienen un 13% menos de probabilidad de fracasar el tratamiento que aquellos tratados con Flutamida (250 mg tres veces por día) más un LHRHa, en un período de tiempo dado. En los primeros 200 días, la diferencia en tiempo hasta fracaso de tratamiento entre tratamientos parece estar relacionado a los efectos adversos de la Flutamida, principalmente diarrea.
Bicalutamida más LHRHa es equivalente a Flutamida más LHRHa en términos de sobrevida.
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CALUTOL Resultados de tolerabilidad Sobre un total inicial de 813 pacientes, 5 rehusaron la terapia de randomizaciรณn, quedando 808 pacientes (N=401, Bicalutamida mรกs LHRHa; N=407 Flutamida mรกs LHRHa) a ser incluidos en la evaluaciรณn de tolerancia. La duraciรณn media de tratamiento recibida fue 48 semanas para el grupo Bicalutamida mรกs LHRHa y 44 semanas para el grupo de pacientes de Flutamida mรกs LHRHa.
Eventos adversos 1 . Incidencia El cuadro siguiente numera los efectos adversos reportados espontรกneamente en el 10% o mรกs de los pacientes en cada grupo mientras estaba en tratamiento.
Bicalutamida (50 mg diario) mรกs LHRHa causรณ significativamente menos diarrea que Flutamida (250 mg tres veces por dรญa) mรกs LHRHa (p<0.001).
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CALUTOL Bicalutamida 50 mg causó significativamente menos diarrea que Flutamida (P<0.001); menos de la mitad de incidencia de diarrea se reportó en el grupo de Bicalutamida (10%) comparado con el grupo de Flutamida (24%). El evento adverso reportado más frecuentemente fue sofocos (40% Bicalutamida más LHRHa, 50% Flutamida más LHRHa); este efecto farmacológico se debió probablemente a la castración.
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CALUTOL 2 . Abandono de tratamiento A un seguimiento medio de 49 semanas, hubo 88 pacientes que abandonaron la terapia en un estudio debido a un evento adverso. Los pacientes en el grupo Bicalutamida más LHRHa tuvieron una baja incidencia de abandonos debido a eventos adversos (32 abandonos), mientras que para el grupo Flutamida más LHRHa hubo 52 abandonos debido a eventos adversos. La razón para este retiro de la terapia debido a un evento adverso se muestra en la tabla siguiente.
DIARREA PRUEBAS DE FUNCIONAMIENTO HEPATICO ANORMALES NAUSEAS Y VOMITOS INSUFICIENCIA RENAL DOLOR OTROS * TOTAL
NUMERO DE PACIENTES BICALUTAMIDA + LHRHa (N = 401) 2 (0.5 %) 6 (1.5%) 3 (0.75 %) 1 (0.25 %) 0 (0%) 20 (5.0 %) 32 (8.0 %)
FLUTAMIDA + LHRHa (N = 407) 25 (6.1 %) 8 (2.0 %) 5 (1.2 %) 2 (0.5 %) 3 (0.7 %) 13 (3.2 %) 56 (13.8%)
Eventos adversos que condujeron al abandono.
* Incluye anemia, anorexia, angina pectoris, arritmia, astenia, carcinoma vesicular, discracia sanguínea, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, demencia, enfisema, flatulencia, trastornos gastrointestinales, hepatomegalia, sofocos, miastenia, neuropatía, reacción de fotosensibilidad, rash, trastornos en la piel y síncope.
Hubo 10 veces menos abandonos debido a diarrea en el grupo Bicalutamida (2; 0.5%) que en el grupo Flutamida (25; 6%). El número de pacientes que se retiró del estudio debido a anormalidades en la función hepática fue similar para ambos grupos de tratamiento. A pesar de los resultados anormales de las funciones hepáticas que fueron reportados más frecuentemente entre los pacientes que recibieron Flutamida más LHRHa (10%) que entre aquellos que recibieron Bicalutamida más LHRHa (6% a 9, la diferencia entre grupos no fue estadísticamente significativa). Sin embargo, tanto las funciones hepáticas anormales de severas y moderadas fueron menos frecuentes entre los pacientes que recibieron Bicalutamida más LHRHa.
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Tolerancia de Bicalutamida Los resultados de tolerancia en los estudios combinados fueron confirmados por una extensa base de datos de tolerancia de Bicalutamida el cual incluye todos los eventos adversos recolectados de un total de más de 3.400 hombres que recibieron Bicalutamida en el programa de ensayos clínicos. El programa clínico compendió principalmente estudios con terapia de combinación y monoterapia en cáncer de próstata avanzado. La tabla resume el programa de ensayos clínicos.
CATEGORIA DEL ESTUDIO
Nº DE SUJETOS Nº DE TRATADOS CON ESTUDIOS BICALUTAMIDA
TRATAMIENTO / DROGA COMPARATIVO
COMBINACION COMPARATIVA
1
401
FLUTAMIDA + LHRHa
MONOTERAPIA COMPARATIVA
5
1.612
CASTRACION
MONOTERAPIA NO COMPARATIVA
6
808
NINGUNO
FARMACOLOGIA CLINICA
7
152
NINGUNA
HIPERTROFIA BENIGNA PROSTATICA
3
75
PLACEBO
9
402
VARIOS, DONDE FUERA APROPIADO
31
3.450
OTROS TOTAL
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RESUMEN DEL PROGRAMA DE DESARROLLO CLINICO DE BICALUTAMIDA Para dosis de 50 mg de Bicalutamida, el número de pacientes con cáncer de próstata tratados en el programa clínico con terapia combinada o monoterapia fue más de 1400; la exposición total a la dosis de 50 mg de Bicalutamida en pacientes con cáncer de próstata fue más de 1.500 pacientes año.
Eventos adversos Los eventos adversos más frecuentes durante el programa de desarrollo clínico de Bicalutamida fueron principalmente los farmacológicos, gastrointestinales y aquellos eventos probablemente relacionados a la enfermedad subyacente. Los hechos importantes respecto a la tolerancia de Bicalutamida son los siguientes:
Perfil de eventos adversos farmacológicos
DE LOS ESTUDIOS DE COMBINACION [38]
DE LOS ESTUDIOS CONTROLADOS DE BICALUTAMIDA 50 MG VERSUS CASTRACION [48]
BICALUTAMIDA 50 MG CASTRACION + LHRHa (N=513) (n=401)
GINECOMASTIA
4.7 %
2.5 %
DOLOR MAMARIO
3.2 %
1.8 %
SOFOCOS
49.0 %
43.0 %
Porcentaje de pacientes con eventos adversos farmacológicos.
La combinación de Bicalutamida con LHRHa no parece afectar la incidencia general de los efectos secundarios farmacológicos, cuando se compara con castración solamente.
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CALUTOL Perfil de eventos adversos gastrointestinales DE LOS ESTUDIOS
DE COMBINACION [38
BICALUTAMIDA 50 MG LHRHa (N=401)
FLUTAMIDA MG + LHRHa (N=407)
DE LOS ESTUDIOS BICALUTAMIDA CASTRACION [48]
750 CASTRACION (N=513)
CONTROLADOS DE 50 MG VERSUS
BICALUTAMIDA 50 MG (N=513)
Diarrea
10 %
24.0 %
2.3 %
5.1 %
ConstipaCión
16.7%
12.3 %
7.6 %
6.6 %
Náuseas
11.0%
11.1 %
3.1 %
7.6 %
Vómito
3.0 %
4.9 %
2.7 %
3.9 %
Porcentaje de pacientes con eventos adversos gastrointestinales.
Los eventos gastrointestinales (diarrea, constipación y náuseas) en el estudio de Bicalutamida 50 mg diarios ocurrieron más frecuentemente en el estudio de combinación comparada con los estudios de monoterapia (comparación indirecta). Sin embargo, la incidencia de diarrea con Bicalutamida en terapia combinada es significativamente menor que con Flutamida en terapia combinada (p<0.001). Más aún, los datos preliminares que los estudios controlados de Bicalutamida 150 mg en monoterapia versus castración indican que la incidencia de eventos adversos gastrointestinales no es más alta que la observada con Bicalutamida 50 mg monoterapia. - Cambios en la función hepática y eventos adversos. No hubo casos de insuficiencia hepática durante la terapia con Bicalutamida 50 mg en el programa clínico. Los niveles elevados de transaminasas e ictericia observados con Bicalutamida frecuentemente fueron transitorios, mejorando aún ante la continuación de la terapia o luego de la suspensión de la misma. Sin embargo, se debe considerar pruebas periódicas del funcionamiento hepático.
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DE LOS ESTUDIOS DE COMBINACION [38]
BICALUTAMIDA 50 MG + LHRHa (N=401)
FLUTAMIDA 750 MG + LHRHa (N=407)
EVENTOS ADVERSOS HEPATICOS
6.2 %
10.3 %
CAMBIOS CLINICAMENTE RELEVANTES EN LAS VARIABLES DE LABORATORIO HEPATICO
2.2 %
4.2 %
Cambios en la función hepática y eventos adverso
- En los estudios de monoterapia, incluyen Bicalutamida a dosis diarias de 50 mg y más altas, la incidencia de eventos adversos hepáticos fue 1,5% para Bicalutamida en comparación con 1.1% con castración. La incidencia de los cambios clínicamente relevantes en las variables hepáticas de laboratorio fue 1,6% par los pacientes tratados con Bicalutamida y 0,4% para aquellos que recibieron castración.
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CALUTOL 150 mg El carcinoma de próstata es el tumor maligno más frecuente en el hombre, y con gran frecuencia se diagnostica en estadíos localmente avanzados o con enfermedad metastásica, lo que lo hace una enfermedad incurable, pero con maniobras hormonales se logran alcanzar sobrevidas globales y libres de enfermedad, al punto que un carcinoma de próstata diagnosticado ya con metástasis, alcanza una sobrevida media de cuatro años. El tratamiento estándar de esta enfermedad fue inicialmente la castración, pero la persistencia de niveles plasmáticos de andrógenos en plasma a pesar de ella hicieron necesaria considerar la posibilidad de bloquear esos andrógenos residuales, provenientes de las suprarrenales. Esto despertó el interés por los antiandrógenos, los cuales son una clase de drogas que actúan a nivel del receptor de andrógenos para inhibir los efectos de la testosterona y sus metabolitos en los órganos blancos, y en nuestro caso en la próstata, deteniendo el crecimiento tumoral, aumenta el período libre de síntomas y la sobrevida global de los pacientes. Esta combinación de Castración y antiandrógenos se ha denominado Bloqueo Androgénico Total (BAT). Estudios han demostrado que la monoterapia con antiandrógenos es posible. El efecto colateral más frecuente de la castración quirúrgica (con o sin antiandrógenos) es el desarrollo de impotencia, pérdida de la líbido, y disminución de la capacidad física del hombre, ocasionado por la caída abrupta en los niveles de testosterona y metabolitos que produce esta maniobra. Este efecto es aún más notorio en pacientes más jóvenes, es decir, en aquellos donde el diagnóstico se hace entre edades de 50 a 60 años, e incluso en mayores, donde se evidencia una importante caída en la capacioadad física, lo que ha hecho necesario la búsqueda de alternativas tan efectivas como la castración pero sin estos efectos colaterales descritos. Para ello, se ha intentado el uso de antiandrógenos solos, sin castración. Bicalutamida es un potente antiandrógeno no esteroideo que tiene una vida media que permite una dosificación una sóla vez al día y que ha demostrado resultados comparables con los tratamientos standards con BAT, especialmente en Ca. de próstata localmente avanzado NO metastásico, a dosis de 150 g diarios. Los resultados a estas dosis muestran además, que el tratamiento con bicalutamida induce pocos efectos secundarios en comparación con las combinaciones y aseguran una mejor calidad de vida permitiendo que más pacientes preserven la líbido y erección. Por lo tanto, representa una alternativa para pacientes jóvenes con enfermedad localmente avanzada o metastásica quienes quieren preservar su actividad sexual.
Anexo encontrarán uno de estos estudios y a continuación el resumen del mismo.
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CALUTOL Título: “Monoterapia con Bicalutamida versus Flutamida más Goserelin en Pacientes con Cáncer de Próstata: Resultados del Estudio del Proyecto Italiano de Cáncer de Próstata. Autores: Boccardo y colaboradores. Publicado en: Journal Clinical Oncology 1999.
Propósito del estudio: Comparar la eficacia de la monoterapia con bicalutamida vs BAT (goserelin + flutamida) en el tratamiento del cáncer avanzado de próstata. Pacientes y métodos: Pacientes no tratados con estadíos C o D los cuales en forma aleatorizada recibieron bicalutamida o BAT. Resultados: Un total de 108 pacientes recibieron bicalutamida y 112 recibieron BAT. No hubo diferencia en el porcentaje de pacientes que retornaron el APS a niveles normales. No hubo diferencia en la duración de la sobrevida libre de progresión ó sobrevida global. Sin embargo, la tendencia de la sobrevida favorece a la bicalutamida en estadíos C de la enfermedad pero BAT en los estadíos D. Serios eventos adversos y descontinuación del tratamiento fue más común en pacientes recibiendo BAT. Pocos pacientes en el grupo de bicalutamida refirieron pérdida de la líbido y disfiunción eréctil. Tendencias significativas favorecen el tratamiento con bicalutamida también con respecto a su calidad de vida, es decir, relativo a su función social, vitalidad, bienestar social y capacidad física. Conclusión: La monoterapia con bicalutamida produce resultados comparables al tratamiento estándar con BAT, con menos efectos secundarios, y resulta en una mejor calidad de vida, manteniendo una mejor capacidad física y sexual.
BICALUTAMIDA a dosis de 150 mg diarios ofrece entonces una ventaja muy importante en pacientes con carcinoma de próstata avanzado, especialmente los más jóvenes, ya que mejoran su calidad de vida manteniendo su actividad sexual.
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