CAP 8 Panitumumab by Nolver Nolver

CAPÍTULO 8. PANITUMUMAB EN EL CÁNCER COLORRECTAL

ÍNDICE I. Objetivos de aprendizaje II. Contenido 1. Introducción 2. Mecanismo de acción 3. Farmacocinética, metabolismo y poblaciones especiales 4. Estudios preclínicos 5. Ensayos clínicos de monoterapia 5.1. Fase I 5.2. Fase II 5.3. Fase III

6. Ensayos clínicos de combinación 6.1. Primera línea 6.2. Segunda línea 6.3. Otros estudios

7. Factores predictivos de respuesta 8. Perfil de tolerancia y recomendaciones de manejo de la toxicidad 9. Comparación con Cetuximab

III. Mensajes clave IV. Cuestionario de autoevaluación V. Bibliografía

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

I. Objetivos del aprendizaje Al finalizar este capítulo, el lector tendrá conocimientos muy amplios sobre el panitumumab. Sabrá como se produce, cuales son sus presentaciones y cual es su mecanismo de acción. Además tendrá información relevante sobre aspectos relacionados con su farmacocinética, metabolismo y dosificación. Entenderá porque se han elegido las dosis de 6 mg/kg cada 2 semanas o de 9 mg/kg cada 3 semanas, sabrá la duración de la infusión y si es preciso administrar premedicación o no. Encontrará también una referencia a la administración de panitumumab en poblaciones especiales. Podrá consultar los estudios preclínicos de panitumumab y tendrá una amplia visión sobre los ensayos clínicos fase I, fase II y fase III de panitumumab en monoterapia y en combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastático. En lo referente a los factores predictivos de respuesta, encontrará información sobre los tres más destacados: rash cutáneo, K-ras y número de copias del gen EGFR. Sabrá que es la mutación K-ras y el aumento del número de copias del gen EGFR. También encontrará un caso clínico muy interesante de una paciente con cáncer colorrectal tratada con panitumumab en combinación con quimioterapia. Verá la relación entre la intensidad de la toxicidad cutánea y la respuesta. En cuanto al perfil de tolerancia, conocerá los efectos secundarios más frecuentes y las recomendaciones para su manejo. Por último, podrá consultar de una manera rápida y clara las principales diferencias y similitudes entre el panitumumab y el cetuximab.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

II. Contenido En el cáncer colorrectal (CCR) metastático, la quimioterapia (QT) basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecan aumenta de forma significativa la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en comparación con el mejor tratamiento de soporte (BSC) (para más información, consultar el capítulo 6 Quimioterapia del cáncer colorrectal). Sin embargo, se ha alcanzado un “techo” porque la eficacia de la quimioterapia es limitada. Los anticuerpos monoclonales (MAB) son nuevos fármacos con un mecanismo de acción diferente. Van dirigidos contra los factores de crecimiento o sus receptores. Los anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) más importantes son el panitumumab y el cetuximab (para más información sobre el cetuximab y otros anticuerpos monoclonales distintos del panitumumab, consultar el capítulo 7. Anticuerpos monoclonales).

1. INTRODUCCIÓN El panitumumab (ABX-EGF, Vectibix®) es un anticuerpo monoclonal IgG2 kappa recombinante humano, que se une específicamente y con alta afinidad al dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Su peso molecular es, aproximadamente, 147 kDa. El panitumumab se produce en células de ovario de hamster chino genéticamente manipuladas, mediante la tecnología XenoMouse™. En estos ratones, los genes de las inmunoglobulinas murinas (= de ratón) se han sustituido por genes de inmunoglobulinas humanas de manera que, cuando estos ratones son inmunizados con células que sobreexpresan el EGFR, se producen anticuerpos humanos anti-EGFR. Una de las ventajas de los MAB humanos es que las reacciones de hipersensibilidad son menos frecuentes que con los anticuerpos quiméricos (es decir, los que contienen secuencias humanas y murinas). El panitumumab se presenta como un líquido incoloro y estéril para infusión intravenosa, con un pH de 5.6-6.0, que puede contener una pequeña cantidad de partículas, de 1 coloración translúcida a blanca, de panitumumab . En la tabla 1 se detallan los miligramos de panitumumab de cada vial y en figura 1 se pueden ver los tres tipos de viales. En LA tendremos solo la presentación (vial) de 100 mg. Tabla 1. Cantidad de panitumumab en mg por vial Cantidad de panitumumab

Vial

5 mL 10 mL 20 mL

100 mg 200 mg 400 mg

Figura 1. Viales de Panitumumab

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

2. MECANISMO DE ACCIÓN El EGFR, una glicoproteina de la membrana celular, es un miembro de la familia de los receptores tirosina quinasa, que incluye el EGFR (HER1, c-ErbB-1), el HER2/neu, el HER3 y el HER4. El EGFR se expresa en muchos tejidos epiteliales normales (incluidos la piel y los folículos pilosos) y en diversos tumores malignos (incluido el cáncer colorrectal). Por técnicas de inmunohistoquímica (IHQ), aproximadamente el 75% de los cánceres colorrectales expresan EGFR. La interacción del EGFR con sus ligandos [factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α), amfiregulina y epiregulina] desencadena una serie de fenómenos celulares: dimerización, y consecuente fosforilación y activación de de la parte tirosina quinasa intracelular del EGFR , que a su vez activa las señales de transducción y transcripción de las moléculas involucradas en el crecimiento, proliferación, movilidad, transformación y supervivencia celulares. El panitumumab se une específicamente y con alta afinidad al dominio extracelular del EGFR en las células normales y en las tumorales, e inhibe competitivamente la unión de los ligandos al EGFR. Evita la dimerización del receptor, la autofosforilización de la tirosina del EGFR y la activación de la cascada de señales moleculares, produciendo la inhibición de la proliferación celular y del crecimiento tumoral, y favoreciendo la inducción de la apoptosis (= 2 muerte celular programada) . Ver figura 2.

TGFα Amfiregulina

EGF

Epiregulina

Panitumumab

R Membrana celular

NUCLEO

Mecanismo de acción del panitumumab

Figura 2. Mecanismo de acción del panitumumab

En resumen, el panitumumab, al unirse a la región externa del EGFR, evita la unión del receptor a sus ligandos naturales e interfiere con la transmisión de las señales que, desde el exterior de la célula, se dirigen al núcleo y, de esta manera, interfiere con los procesos de crecimiento, supervivencia y muerte celulares.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

3. FARMACOCINÉTICA, METABOLISMO Y POBLACIONES ESPECIALES 3.1. Farmacocinética, farmacodinamia y metabolismo El panitumumab exhibe una farmacocinética no lineal similar entre distintas poblaciones de pacientes. Las concentraciones séricas son similares para la dosis de 2.5 mg/kg/semana (45-50 μg/ml) y para la dosis de 6 mg/kg cada 2 semanas (43-53 μg/ml), que son las dosis más investigadas de panitumumab. La vida media del panitumumab es similar con ambas 3 dosificaciones : - 6 días para dosis de 2.5 mg/kg semanal - 7-7.5 días (rango 3.6-10.9) para dosis de 6 mg/kg cada dos semanas La eliminación de panitumumab se produce de dos formas: - por saturación del receptor (es decir, por unión del panitumumab al EGFR) - por aclaramiento producido por el sistema reticuloendotelial, de forma parecida a lo que ocurre normalmente con las inmunoglobulinas endógenas En la figura 3 se ve la curva del aclaramiento del panitumumab a las dosis de 1.0 a 2.5 mg/kg semanal según el estudio fase I de Rowinsky y col, que se describe más adelante.

Figura 3. Aclaramiento del panitumumab a dosis de 1.0, 1.5, 2.0 y 2.5 mg/kg semanal

El tratamiento concomitante con múltiples agentes de quimioterapia, incluido el irinotecan, no altera la farmacocinética del panitumumab y, a su vez, el panitumumab no afecta 4 a la farmacocinética de determinados citostáticos, como el paclitaxel . 3.2. Poblaciones especiales Un análisis de farmacocinética exploró los efectos potenciales de algunas covariables en la farmacocinética del panitumumab. Los resultados sugieren que la edad (21-88 años), el género, la raza, la disfunción renal leve-moderada, la disfunción hepática leve-moderada, y la intensidad de la tinción del EGFR en la membrana (1+, 2+, 3+) en las células tumorales no tienen impacto aparente en la farmacocinética del panitumumab. No se han realizado estudios farmacocinéticos de panitumumab en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No se ha estudiado tampoco en pacientes pediátricos. Teniendo en cuenta lo anterior, y por razones de conveniencia para el paciente, se ha elegido la dosis de 6 mg/kg cada dos semanas en infusión intravenosa de una hora. En ausencia de reacción a la infusión, las siguientes dosis pueden administrarse en 30 minutos.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

4. ESTUDIOS PRECLÍNICOS Estudios in vitro demuestran que la unión del panitumumab al EGFR bloquea completamente la unión del EGF y del TGF-α al receptor, inhibiendo la activación tumoral de la 5 célula y estimulando la apoptosis . Las inyecciones del panitumumab en xenoinjertos que sobreexpresaban EGFR bloquearon el crecimiento tumoral, incluso durante horas después de finalizar el tratamiento. Además, el tratamiento con panitumumab de ratones portadores de xenoinjertos que expresaban EGFR produjo la erradicación de algunos tumores. 2

La combinación del panitumumab con varios agentes de quimioterapia es sinérgica .

5. ENSAYOS CLÍNICOS DE MONOTERAPIA Las dosis, la eficacia y el perfil de seguridad del panitumumab como agente único se han estudiado en ensayos clínicos fase I, II y III (ver tabla 2). 5.1. Fase I Tres estudios fase I han investigado la farmacocinética y la tolerancia de panitumumab en pacientes con cáncer metastático previamente tratados. En uno de ellos se incluyeron pacientes con cáncer renal y en los otros dos pacientes con diversos tipos de tumores. 6

a) En 2004, Rowinsky y col publicaron su estudio fase I en el que incluyeron ochenta y ocho pacientes con cáncer de riñón. La tinción por inmunohistoquímica del EGFR fue positiva en el 91% de los 76 tumores analizados. Esquema: El panitumumab se administró a dosis de 1.0, 1.5. 2.0 y 2.5 mg/kg semanal sin dosis de carga. La dosis recomendada (DR) para otros estudios fue 2.5 mg/kg semanal. Eficacia: Tres pacientes alcanzaron respuesta y 46 tuvieron enfermedad estable en la reevaluación a las 8 semanas. La SLP fue 100 días (IC 95% 58-140 días). Toxicidad: La toxicidad principal fue el rash acneiforme que ocurrió en 68%, 95%, 97% y 100% de los pacientes que recibieron al menos tres dosis de 1.0, 1.5, 2.0 y 2.5 mg/kg cada semana, respectivamente. Se observó una tendencia a mejor SLP para los pacientes con más rash cutáneo. En la figura 4 se puede ver la relación del rash con las dosis de panitumumab. Farmacocinética: La variabilidad interindividual fue baja. Otros comentarios: No se detectaron anticuerpos anti-anticuerpos.

Figura 4. Relación de rash cutáneo y dosis de panitumumab (ABX-EGF)

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

b) En 2005, otro estudio fase I de Weiner y col incluyó 96 pacientes con tumores sólidos previamente tratados. Los tipos de cáncer fueron colorrectal (n= 39), próstata (n=21), renal (n=15), pulmón (n=14), páncreas (n=3), gastroesofágico (n=3) y anal (n=1). Los pacientes con estabilización o respuesta fueron elegibles para tratamiento con panitumumab durante 6 meses o hasta progresión en un protocolo de extensión. Esquema: Dosis de 0.001 a 5 mg/kg semanal, 6 mg/kg bisemanal y 9 mg/kg cada 3 semanas. Eficacia: Hubo 5 (12.8%) respuestas entre los pacientes con cáncer colorrectal y otros 18 pacientes tuvieron enfermedad estable. Toxicidad: La toxicidad cutánea fue dosis-dependiente, siendo la toxicidad grado 3 más frecuente (7% de los pacientes). En general, los efectos secundarios grado 3 o 4 se observaron en el 10% de los casos. No se alcanzó la dosis máxima tolerada. Farmacocinética: Las dosis de 6 mg/kg cada 2 semanas o 9 mg/kg cada 3 semanas logran concentraciones mínimas (concentraciones valle) similares a las obtenidas con 2.5 mg/kg por semana (ver figura 5). Por esta razón, se seleccionó el esquema de 6 mg/kg cada 2 semanas para estudios clínicos fase II y III en cáncer de colón, ya que son los esquemas de quimioterapia más utilizados en dicha patología, y 9 mg/kg cada 3 semanas en cáncer de cabeza y cuello. Ambos esquemas de administración de panitumumab son equivalentes desde el punto de vista farmacocinética. Otros comentarios: No se detectaron anticuerpos humanos anti-anticuerpos humanos ni reacciones relacionadas con la infusión.

Concentración (µg/mL)

Farmacocinética del Panitumumab 300 250

2.5 mg/kg semanal (n=8) 2.5 mg/kg model fit

200

6 mg/kg cada 2 semanas (n=17) 6 mg/kg model fit

150

9 mg/kg cada 3 semanas (n=23) 9 mg/kg model fit

100

Ctrough

50 0 0

Tiempo (semanas) Data on file, Amgen Inc. Weiner LM, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23:A3059.

Figura 5. Farmacocinética del panitumumab

c) Stephenson y col8 trataron 84 pacientes con tumores refractarios con distintas dosis de panitumumab y distinta duración de la infusión. El objetivo principal era la incidencia de efectos adversos grado 3-4, y el secundario la tasa de respuestas (RR). Esquema: - Cohorte 1: panitumumab 6 mg/kg cada 2 semanas - cohorte 1A: infusión de 60 minutos - cohorte 1B: infusión de 30 minutos - Cohorte 2: panitumumab 9 mg/kg cada 3 semanas en 60 minutos. Eficacia: Hubo 2 respuestas y 5 estabilizaciones en los 10 pacientes con cáncer colorrectal. Toxicidad: El perfil de tolerancia fue similar entre cohortes. Los efectos grado 3, incluida la toxicidad cutánea, fue mas frecuente en la cohorte 2 (9 mg/kg cada 3 semanas), pero esto podía ser debido a que los pacientes incluidos tenían distintas características basales. Farmacocinética: Las concentraciones pico tras infusión de 30 o 60 minutos fueron similares.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

5.2. Fase II Los estudios fase II han demostrado que el panitumumab en monoterapia es activo y bien tolerado en pacientes con cáncer colorrectal quimiorrefractario, con independencia de que expresen o no el EGFR y del número de tratamientos previos administrados. En ninguno de estos estudios se observó el desarrollo de anticuerpos humanos anti-panitumumab. 9

a) Hecht y col trataron 148 pacientes con cáncer colorrectal metastático que habían fracasado a fluoropirimidinas, oxaliplatino y/o irinotecan. Los tumores tenían que ser EGFR positivos. Se establecieron dos estratos: estrato A [alta tinción de EGFR por IHQ (n= 105)] y estrato B [baja tinción (n= 43)]. Esquema: El panitumumab se administró a dosis de 2.5 mg/kg semanal durante 8 semanas con una de descanso, hasta progresión o toxicidad inaceptable. Objetivos: El objetivo principal fue tasa de respuestas a la semana 8. Otros objetivos fueron el tiempo a la progresión (TTP), la supervivencia global y la seguridad. Eficacia: La RR de todos los pacientes fue 9% (IC 95% 5%-15%), similar en los dos estratos. Además, el 29% de los pacientes tuvieron estabilización. La mediana de SLP y de SG fue 14 semanas y 9 meses, respectivamente, sin diferencias estadísticamente significativas entre los dos estratos. Las figuras 6 y 7 muestran las curvas de SLP y SG, respectivamente.

Supervivencia libre de progresión Supervivencia global

Semanas

Figura 6. SLP

Semanas

Figura 7. Supervivencia global

Toxicidad: Se observó toxicidad cutánea en el 95% de los casos, siendo grado 3-4 en el 5%. Además del rash, la fatiga y la diarrea fueron los efectos adversos más frecuentes. Un paciente experimentó reacción a la infusión pero no fue necesario ajustar dosis. Otros comentarios: No se observó correlación entre la eficacia y los tratamientos previos (incluso en los pacientes que había recibido hasta 4 líneas de QT). 10

b) Berlin y col investigaron la actividad del panitumumab (6 mg/kg cada 2 semanas) en pacientes con CCR, cuyos tumores tenían > 10% de expresión de EGFR, tras progresión durante o después de 2-3 líneas con fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecan. En el análisis intermedio presentado en ASCO 2006, 91 de los 300 pacientes planeados habían recibido > 1 dosis de panitumumab. Esquema: Panitumumab a dosis de 6 mg/kg cada dos semanas hasta progresión o toxicidad. Objetivos: El objetivo principal era la RR en la semana 16. Los objetivos secundarios eran la RR a lo largo del estudio, la duración de la respuesta, la SLP, la SG y la seguridad. Eficacia: La RR a la semana 16 fue 8% y se consiguió un 21% de enfermedad estable.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

Toxicidad: El 96% de los pacientes presentaron al menos 1 efecto adverso relacionado con el tratamiento: 24% de grado 3, 1% de grado 4 y 1% grado 5 (muerte). Las toxicidades observadas más frecuentes fueron: - Toxicidad de tegumentos y ojos: 96% en piel, 30% en uñas, 8% en ojos y 7% quelitis. - Otras toxicidades fueron diarrea (27%), hipomagnesemia (12%). - Un paciente tuvo una reacción de hipersensibilidad grado 3. 11

c) Un tercer estudio, realizado también por Hecht y col , tenía un diseño similar al anterior, salvo que la expresión del EGFR debía ser negativa o baja. Los resultados preliminares de 88 pacientes que habían recibido > 1 dosis de panitumumab se presentaron en ASCO 2006. Esquema: Panitumumab a dosis de 6 mg/kg cada 2 semanas. Eficacia: El 18% de los pacientes con tumores EGFR negativos y el 8% de los EGFR con tinción leve tuvieron una respuesta parcial. Además un 30% consiguieron estabilización. La SLP fue 8 semanas. Toxicidad: Todos los pacientes tuvieron efectos adversos (grado 3: 19%; grado 4: 2%). - La afectación de tegumentos y ojos fue: piel 92%, uñas 28%, 17% ojos, 8% pelo, 2% quelitis. - Otras toxicidades fueron diarrea (23%) e hipomagnesemia (8%). - Tres pacientes tuvieron una reacción a la infusión grado 3 y 2 grado 1-2.

En resumen: Los estudios fase II con panitumumab en monoterapia, a dosis de 2.5 mg/kg semanal o 6 mg/kg cada 2 semanas, en pacientes con cáncer colorrectal metastático previamente tratados con varias líneas de quimioterapia, demuestran que la tasa de respuestas es aproximadamente 10% con un 20-30% de enfermedad estable. Los pacientes con tumores EGFR negativos o con tinción leve también se benefician del tratamiento con panitumumab. Las reacciones a la infusión son raras. La toxicidad principal es la cutánea, que aparecen en > 95% de los pacientes. La fatiga, la diarrea y la hipomagnesia son las toxicidades no cutáneas más frecuentes. No se ha descrito formación de anticuerpos anti-panitumumab

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

5.3. Fase III La aprobación del panitumumab en Estados Unidos y en Europa se basa en el estudio 12 pivotal fase III de Van Cutsem y col , que se describe a continuación. a) Estudio de Panitumumab frente al mejor tratamiento de soporte La eficacia y seguridad del panitumumab se investigó en este estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado, que comparó el panitumumab frente al mejor tratamiento de soporte en 463 pacientes con carcinoma colorrectal metastático quimiorrefractario a fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecan y que expresaba EGFR. La aleatorización fue 1:1 a panitumumab + BSC (n=231) versus (vs) el mejor tratamiento de soporte solo (n=232). La estratificación se realizó por estado general (ECOG 0-1 vs 2) y región geográfica (Europa occidental, Europa central/del este y otra). En la figura 8 se detalla el diseño del estudio.

Panitumumab vs BSC • Fase III • 463 pts con CCRm en progresión o tto previo con fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecan Panitumumab + BSC R

BSC

Panitumumab

Objetivo principal: SLP Van Cutsem E et al. JCO 25:1658-1664; 2007

Figura 8. Diseño del estudio pivotal fase III de panitumumab + BSC vs BSC Esquema: El panitumumab se administraba a dosis de 6 mg/kg cada dos semanas, hasta progresión, toxicidad inaceptable o retirada de consentimiento. Objetivos: El objetivo principal era supervivencia libre de progresión. Los objetivos secundarios eran la tasa de respuesta, la supervivencia global y la seguridad. Eficacia: Con un seguimiento mínimo de 12 meses, la tasa de respuestas fue 10% y 0% para el grupo de panitumumab y el de BSC, respectivamente (p< 0.001). Otro 27% de los pacientes en el grupo de panitumumab y 10% en el grupo de BSC alcanzaron estabilización. El panitumumab prolongó significativamente la SLP [hazard ratio (HR) 0.54 (IC 95% 0.44 a 0.66) p < 0.0001] frente a BSC: mediana de 8 semanas para panitumumab vs 7.3 semanas para el mejor tratamiento de soporte. Las figuras 9 y 10 muestran las curvas de supervivencia libre de progresión y de supervivencia global.

Supervivencia libre de progresión

Semanas

Supervivencia global

Meses Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2007

Figura 9. SLP de panitumumab vs BSC

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2007

Figura 10. SG de panitumumab vs BSC

Los pacientes del grupo de BSC podían ser tratados con panitumumab, dentro de un protocolo de extensión, cuando progresaban. Este diseño con cruzamiento del tratamiento puede ser la causa de que no se hayan detectado diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global. Cuando se retiran del análisis los pacientes que respondieron al panitumumab después del cruzamiento, se observa una ventaja en la SG para el panitumumab. Toxicidad: El 100% de los pacientes tratados con panitumumab presentaron algún efecto adverso, que fueron de grado 3 en el 33% y grado 4 en el 2% de los pacientes (vs 18% y 2%, respectivamente, para el grupo de BSC). - La toxicidad cutánea fue la más frecuente (eritema, dermatitis acneiforme, prurito, exfoliación cutánea, paroniquia). - Entre las toxicidades no cutáneas, destaca que el 24% de los pacientes tratados con panitumumab tuvieron fatiga (4% grado 3), diarrea el 21% (1% grado 3), e hipomagnesemia el 36% (que fue grado 3-4 en el 3% de los casos). - Un solo paciente tuvo una reacción a la infusión de grado 2. Otros comentarios: No se detectaron anticuerpos anti-panitumumab. b) Estudio de extensión Como hemos dicho, los pacientes del grupo de BSC podían ser tratados con panitumumab, dentro de un protocolo de extensión, cuando progresaban. 176 pacientes, que habían sido randomizados al BSC en el estudio pivotal fase III, recibieron al menos una dosis de panitumumab. Esquema: Panitumumab a dosis de 6 mg/kg cada 2 semanas hasta progresión, toxicidad inaceptable o retirada de consentimiento. Objetivo principal: la seguridad, pero también se evaluó la eficacia. Eficacia: La RR fue 11% y 33% de los pacientes alcanzaron estabilización. La mediana de SLP fue 9.4 (IC 95% 8.0-13.4) semanas y la SG fue 6.3 meses (IC 95% 5.1-6.8). (Figuras 11 y 12). Toxicidad: El panitumumab fue bien tolerado. El efecto secundario mas frecuente fue la toxicidad cutánea. 3 pacientes tuvieron toxicidad grado 4. No hubo reacciones a la infusión. Otros comentarios: Se detectaron anticuerpos anti-panitumumab en 3 (4.2%) de 71 pacientes en los que se tomó muestra. Supervivencia libre de progresión

Semanas

Supervivencia global

Meses Van Cutsem et al. Ann Oncol 2007

Figura 11. SLP en protocolo de extensión

Van Cutsem et al. Ann Oncol 2007

Figura 12. SG en protocolo de extension

En resumen, Panitumumab aumenta la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer colorrectal refractario a quimioterapia frente al mejor tratamiento de soporte.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

Tabla 2. Estudios clínicos de Panitumumab en monoterapia Autor

Rowinsky

Fase

Tipo de

Tto

Dosis

tumor

previo

(mg/kg)

Renal

Sí

1.0, 1.5,

91% EGFR+ Weiner

Stephenson

Hecht

148

Varios

Colorrectal

Intervalo

Anticuerpos

Reacción a

(m)

anti-Ac

la infusión

RR 10% (CCR)

3 (Biacore)

semanal

RR 9%; EE 29%

1 pte

RR 10%; EE 27%

4% (1 pt g 3-4)

RR 0%; EE 10%

7.3 s

RR 11%; EE 33%

9.4 s

6.3

4.2%

semanal

2.0, 2.5 Sí

Sí

0.01-5

Eficacia

RR 3 pts;

SLP

EE 46 pts semanal

RR 12.8% (CCR)

2 semanas

EE 18 pts

3 semanas

2 semanas

3 semanas

Sí

2.5

Sí

2 semanas

RR 8%; EE 21%

Sí

2 semanas

RR 8%-18%

EGFR+ y Berlin

91 (300)

Hecht

Colorrectal EGFR + Colorrectal EGFR-/débil

Van Cutsem Van Cutsem

III extensión

231

Colorrectal

232

EGFR+

176

Colorrectal

EE 29% Sí

2 semanas

BSC Sí

2 semanas

EGFR + Tto: tratamiento. SLP: supervivencia libre de progresión. SG: supervivencia global. M: meses. S: semanas. RR: tasa de respuestas. EE: enfermedad estable. ns: no significativo

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

6. ENSAYOS CLÍNICOS DE COMBINACIÓN Varios estudios han investigando la eficacia y tolerancia del panitumumab en asociación con quimioterapia, tanto en primera como en segunda líneas. 6.1. Primera línea a) Panitumumab + IFL Un estudio fase II evaluó en 43 pacientes con cáncer colorrectal metastático la combinación de panitumumab con quimioterapia basada en irinotecan. Esquema: El panitumumab se administró a dosis de 2.5 mg/kg semanal. En la parte 1 del estudio, la quimioterapia era IFL (irinotecan, 5FU en bolo y leucovorin) (n= 19), y en la parte 2 era FOLFIRI (n= 24). Objetivos: El objetivo principal fue la tolerancia (medida como diarrea grado 3-4). También se evaluaron la tasa de respuestas, la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia global y la seguridad. Eficacia: La tasa de respuestas fue 46% para panitumumab + IFL y 42% para panitumumab + FOLFIRI. Es decir, prácticamente superponibles. La supervivencia libre de progresión fue 5.6 meses (IC 95% 4.4-8.3) y 10.9 meses (IC 95% 7.7-22.5), a favor del panitumumab + FOLFIRI. En cuanto a la supervivencia global, fue 17 meses para los pacientes tratados con IFL + panitumumab y 22.5 meses para los tratados con FOLFIRI + panitumumab (tabla 3). Tabla 3. Eficacia y seguridad de panitumumab asociado a QT basada en irinotecan Diarrea G3-4 RR SLP SG Comentarios IFL + Pmab

58%

46%

5.6 m

17.0 m

FOLFIRI + Pmab

25%

42%

10.9 m

22.5 m

No tolerable

Actividad prometedora Nuevos ensayos clínicos RR: tasa de respuestas. SLP: supervivencia libre de progresión. SG: supervivencia global. m: meses. Pmab: panitumumab

Toxicidad: La diarrea grado 3-4 ocurrió en 11 (58%) pacientes tratados con IFL y en 6 (25%) tratados con FOLFIRI. Todos los pacientes tuvieron toxicidad cutánea, pero ninguna grado 4. b) Estudio PACCE El estudio fase III PACCE (Panitumumab Advanced Colorectal Cancer Evaluation) fue diseñado para randomizar a 1000 pacientes a recibir quimioterapia + bevacizumab + panitumumab o quimioterapia + bevacizumab. Esquema: La quimioterapia se basaba en oxaliplatino (FOLFOX) en 800 pacientes y en irinotecan (FOLFIRI) en 200 pacientes. En cada cohorte, la randomización era 1:1. El panitumumab se administraba en infusión de 30-60 minutos, a dosis de 6 mg/kg cada dos semanas. Objetivos: El objetivo principal era determinar si la adicción de panitumumab a la quimioterapia con oxaliplatino + bevacizumab aumentaba la SLP frente a la misma terapia sin panitumumab. Los objetivos secundarios eran determinar si añadir el panitumumab mejoraba la RR, el TTP, el tiempo al fracaso al tratamiento, la duración de la respuesta, la tasa de estabilizaciones y la supervivencia global. Eficacia y toxicidad: Los datos preliminares de eficacia y seguridad se presentaron en el World 13 Congress de Barcelona en Junio 2007 . Tras 231 eventos en 1.054 pacientes incluidos y con un seguimiento de 6.8 meses, el grupo de panitumumab tuvo similares tasas de respuesta (39% vs 41%), menor SLP [9.0 vs 10.5 meses; HR 1.44 (IC 95%, 1.10-1.88)] (tabla 4) y mayor incidencia de toxicidad grave (56% vs 37%). A la vista de estos resultados, el Comité Independiente de Monitorización de los Datos recomendó cerrar el estudio en marzo 2007.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

Tabla 4. Eficacia de Panitumumab + bevacizumab + QT vs bevacizumab + QT Pmab + Bev/oxa-QT Pmab + Bev/iri-QT bev/oxa-QT bev/iri-QT (n= 407) (n= 405) (n= 68) (n= 67) Respuesta 39% 41% 38% 31% RC 0% <1% 0% 0% RP 39% 40% 38% 31% Estabilización 31% 33% 26% 37% Progresión 6% 4% 9% 4% Desconocido 24% 22% 26% 27% Pmab: panitumumab. Bev: bevacizumab. Oxa: oxaliplatino. Iri: Irinotecan. QT: quimioterapia RC: respuesta completa. RP: respuesta parcial. La combinación de 4 drogas, en este caso quimioterapia FOLFOX o FOLFIRI, con bevacizumab y panitumumab, es excesivamente tóxica sobre todo en los pacientes de más de 65 años y un ECOG 1, por lo que no se recomienda su utilización fuera de ensayo clínico. Estos datos no deben extrapolarse a la toxicidad producida por la combinación de quimioterapia (FOLFOX o FOLFIRI) con panitumumab solo, sin bevacizumab, que se está investigando en los varios estudios fase III aleatorizados y fase II, de los que ya existen datos de seguridad tranquilizadores. c) Estudio PRIME Este estudio, que se inició en Europa en julio del 2006, está analizando el valor del panitumumab (6 mg/kg cada 2 semanas) en primera línea asociado a FOLFOX frente a FOLFOX solo en 1.150 pacientes con cáncer colorrectal metastático no tratados previamente. En el análisis intermedio de seguridad con 600 pacientes tratados y analizados, no se observaron problemas anormales de seguridad, por lo que el Comité Independiente de Monitorización de los Datos recomendó seguir el estudio sin problemas. Estos datos se presentarán en el ASCO GI del 2008. El objetivo principal es la supervivencia libre de progresión en los pacientes con K-ras “Wild type”, es decir, sin mutación de K-ras, y en todos los pacientes (Kras Wild type y Kras mutado) (figura 13). (Para más información sobre mutación de K-ras, ver apartado 7.2). Estudio fase III de FOLFOX + Panitumumab en primera línea  

Objetivo principal: SLP en pacientes con WT KRAS y en todos los pacientes Objetivos secundarios: Tasa de respuestas, tiempo a la progresión, duración de la respuesta, supervivencia global, tolerancia y seguridad F I N

Pacientes con CRC no tratados previamente n= 1150

R A N D O M I Z A 1:1

FOLFOX4

+ panitumumab

D E

FOLFOX4

T R A T A M I E N T O

Seguimiento

http://www.amgentrials.com/

Figura 13. Diseño del estudio PRIME

6.2. Segunda línea NCT00339186: Es también un estudio internacional, abierto en mayo 2006, que randomiza a los pacientes a panitumumab + FOLFIRI frente FOLFIRI solo. En el análisis intermedio de seguridad con 701 pacientes tratados y analizados, no se observaron problemas anormales de seguridad, por lo que el Comité Independiente de Monitorización de los Datos recomendó seguir el estudio sin problemas. Estos datos se presentarán en el ASCO GI del 2008.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

6.3. Otros estudios: Varios estudios fase Ib están examinando la tolerancia y seguridad de panitumumab en combinación con quimioterapia y AMG-706, un inhibidor multitirosina-quinasa dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento plaquetario (PDGF) y Kit.

7. FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA Los factores predictivos de respuesta son aquellos que nos indican si el cáncer va a ser sensible al tratamiento (factores predictivos de respuesta positivos) o si no va a responder (factores predictivos de respuesta negativos). Es importante descubrir cuales son estos factores, porque si son positivos el beneficio del tratamiento es superior al obtenido en la población general. En cambio, si son negativos no tiene ningún sentido dar un tratamiento que ya se sabe que no va a serle útil al paciente, le puede causar toxicidad y consume recursos sanitarios innecesario. No sería ético. Para seleccionar los pacientes que se benefician más con el panitumumab se han investigado o se están investigando varios factores predictivos. Hasta la fecha, los factores predictivos de respuesta a los anticuerpos monoclonales anti-EGFR más importantes son: - el grado de toxicidad cutánea (factor predictivo de respuesta clínico) - la mutación de K-ras y el número de copias del gen EGFR (factores predictivos de respuesta moleculares) 7.1. Rash cutáneo La aparición de rash se considera un factor predictivo de respuesta de todos los tratamientos anti-EGFR, tanto de los inhibidores de la tirosina quinasa anti-EGFR (erlotinib, gefitinib) como de los anticuerpos monoclonales anti-EGR. En el estudio fase III de panitumumab vs BSC comentado anteriormente, la severidad del rash se correlacionó con mayor respuesta y con la supervivencia global (figura 14).

Figura 14. Supervivencia global según grado de rash cutáneo

7.2. Mutación de K-ras como biomarcador Para entender como funciona la mutación de K-ras tenemos que recordar que los genes están localizados en los cromosomas que, a su vez, están en el núcleo celular. Los genes codifican proteínas celulares, algunas de las cuales están involucradas en la transmisión de la señal desde el exterior celular hasta el núcleo. Una de las proteínas más importantes es K-ras. En condiciones normales, K-ras se activa y luego se desactiva por unos mecanismos activadores y otros inhibidores. El gen K-ras normal se llama Wild Type. Cuando el gen que codifica K-ras sufre una mutación, es decir, una alteración en el DNA que forma ese gen, la proteína K-ras permanece activada continuamente. La activación de K-ras envía señales al núcleo para que la célula se multiplique y tenga un comportamiento agresivo (ver figura 15). Aproximadamente el 40% de los cánceres colorrectales presentan mutación de K-ras.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

Panitumumab: Inhibición de la vía del EGFR

Grb2

PI3K

Inhibidores PI3K inhibitors de PI3K

K-ras

Sos Shc

Shc

PTEN

mutado Sos

Ras

Akt

FKHR

mTOR

Raf

GSK-3

Inhibidores de GTPase Inhibidores de Raf

MEK1/2

Inhibidores de MEK

Bad

Inhibidores mTOR inhibitors de mTOR

MAPK p27

D1 Ciclina Surpervivencia Proliferación Progresión

Figura 15. Vía del EGFR y mutación de K-ras

a) Análisis de estado de K-ras en el estudio fase III de Panitumumab vs bSC La asociación de la mutación del gen K-ras y la evolución clínica de los pacientes tratados con panitumumab en monoterapia se investigó en el estudio randomizado fase III de panitumumab versus BSC. Los pacientes con tumores con K-ras mutado tuvieron la misma evolución que los pacientes no tratados con panitumumab, es decir, el panitumumab no es eficaz cuando el tumor presenta mutación de K-ras. La tabla 5 muestra la tasa de respuestas al panitumumab según el estado de K-ras. Tabla 5. Comparación de eficacia de panitumumab según el estado de K-ras

Wild type K-ras (n= 124)

Mutación K-ras (n=84)

Todos los pacientes (n= 208)

17% 34% 51%

0% 12% 12%

10% 25% 35%

RR SD Control

En las figuras 16 y 17 se puede ver como los pacientes con Wild type Kras tuvieron una mejor SLP que los pacientes tratados solo con BSC, y que los pacientes con K-ras mutado tenían la misma SLP si recibían o no recibían panitumumab. Desde el punto de vista de predicción, los pacientes con KRAS mutado no se benefician del tratamiento con panitumumab (HR: 1 (95%: 0,74-1,37), por lo que no se debe administrar panitumumab en dicha población de pacientes. Por otro lado, el beneficio de la administración de panitumumab se incrementa de forma importante en los pacientes con un cáncer colorrectal KRAS no mutado (Wild Type), HR= 0.45 (95%: 0,34-0,59), que son los candidatos a poderlo recibir.

Subgrupo de WildWild-type KRAS: KRAS: SLP

Subgrupo de Kras mutado: mutado: SLP

1.0 0.9

0.8 0.7 0.6

Pmab + BSC BSC

1.0

Mediana semanas

115/124 (93) 114/119 (96)

0.9 0.8

12.3 7.3

0.7 0.6

HR = 0.45 (95% CI: 0.34–0.59) p < 0.0001

0.5 0.4

Median In Weeks 7.4 7.3

HR = 1.00 (95% CI: 0.74–1.37)

0.5 0.4

0.3

0.2

0.1

0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Pacientes a riesgo

Events/N (%) Pmab + BSC 76 /84 (90) BSC Alone 95 /100 (95)

0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Pacientes a riesgo Semanas Pmab + BSC 84 78 76 72 26 10 8 6 5 5 5 5 4 4 4 4 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 BSC 100 91 77 61 37 22 19 10 9 8 6 5 5 4 4 4 4 4 4 3 3 3 2 2 2 2

Semanas

Pmab + BSC 124 119 112 106 80 69 63 58 50 45 44 44 33 25 21 20 17 13 13 13 10 7 7 6 5 5 BSC 119 109 91 81 38 20 15 15 14 11 10 9 9 6 6 6 6 5 4 3 3 2 2 2 2 1 R.G. Amado

Figura 16. SLP en WT K-ras.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

R.G. Amado

Figura 17. SLP en Kras mutado.

En base a estos resultados las Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ha aprobado la utilización de panitumumab en pacientes con un cáncer colorrectal metastático con KRAS no mutado (Wild Type) refractario a quimioterapia. b) Análisis del estado de K-ras en tres estudios fase II 14

Freeman y col determinaron la mutación de K-ras en las muestras tumorales de 62 pacientes incluidos en tres estudios fase II de panitumumab en monoterapia. Observaron que la mutación de K-ras se correlaciona con la tasa de respuestas, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global de los pacientes (tabla 6). Tabla 6. Comparación de eficacia de panitumumab según el estado de K-ras Wild type K-ras Mutación K-ras Todos los pacientes (n= 38) (n=24) (n= 62) RR SD Control SLP (semanas)

11% 53% 64% 16.2

0% 21% 21% 7.4

6.5% 40% 46.5% --

7.3. Número de copias del gen EGFR Varios autores han investigado el número de copias del gen EGFR como factor predictivo de respuesta. 15 Grávalos y col , en un ensayo clínico del Grupo Español de Tratamiento de Tumores Digestivos (TTD), analizaron el número de copias del gen EGFR mediante una técnica llamada hibridación in situ (FISH) en 36 pacientes ancianos tratados con cetuximab en monoterapia. Se observó aumento del número de copias del gen EGFR (FISH+: 5-6) en 11 de los 36 pacientes (30.5%). Cinco de estos 11 pacientes FISH + tuvieron control de enfermedad a 12 semanas frente a 3 de 25 pacientes con FISH negativo, es decir, 45% vs 12% (p= 0.04). 16 El grupo italiano de Moroni y Benvenuti han publicado que el aumento del número de copias del EGFR por FISH puede predecir la respuesta a los anticuerpos monoclonales antiEGFR y sugieren que los pacientes podrían ser seleccionados para el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-EGFR en base al número de copias del gen. 17 A su vez, Sartore-Bianchi y col analizaron el número de copias del gen EGFR o una alteración cromosómica, denominada polisemia del cromosoma 7, en 92 pacientes dentro del estudio randomizado de panitumumab + BSC (n= 58) versus BSC solo (n=34). Los pacientes cuyos tumores tenían < 2.5/núcleo de copias del gen o tenían < 40% de las células con la polisomia del cromosoma 7 tuvieron una SLP y una SG menores. Estos datos exploratorios tienen que ser validados en estudios prospectivos.

Fotos 1, 2 y 3. Análisis de FISH

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

8. PERFIL DE TOLERANCIA Y RECOMENDACIONES DE MANEJO DE LA TOXICIDAD La toxicidad más frecuente del panitumumab es el rash acneiforme, que es reversible y aparece entre el 80%-100% de los pacientes. Otros efectos adversos son las reacciones a la infusión, la diarrea y la hipomagnesemia. 8.1. Toxicidad dermatológica La toxicidad cutánea se mide por grados, como la mayoría de las toxicidades. La clasificación clásica de la NCI CTC contempla 5 grados de toxicidad cutánea: 0, 1, 2, 3 y 4 (de menor a mayor intensidad) (tabla 7). Tabla 7. Grados de toxicidad cutánea Grado Descripción 0 1 2 3 4

No toxicidad Erupción macular o papular sin síntomas asociados Erupción macular o papular con prurito u otros síntomas, Lesiones descamativas en < 50% de la superficie corporal Eritrodermia generalizada sintomática o lesiones descamativas > 50% superficie corporal Lesiones exfoliativas generalizadas o dermatitis ulcerativa

Actuación Misma dosis Misma dosis Misma dosis Interrumpir hasta grado < 2. Luego reducir dosis Suspender

El problema de esta clasificación es que un paciente puede tener lesiones cutáneas por todo el cuerpo que no le produzcan síntomas y sea, por ejemplo, solo un sarpullido (rash). Este paciente tendría una toxicidad grado 3. En cambio, otro paciente puede tener lesiones muy sintomáticas en menos de la mitad del cuerpo, y solo sería un grado 2. Por esta razón, a nivel práctico se suele hablar de intensidad leve, moderada o severa. El rash acneiforme es un fenómeno que ocurre cuando se bloquea el EGFR. Consiste en la aparición de un sarpullido rosa, con granitos, que recuerda al acné. Aparece al inicio del tratamiento, incluso en la primera semana, y se localiza típicamente en la cara y la parte superior del cuerpo (porque son las zonas del cuerpo donde la piel tiene más receptores del EGF). (Ver foto 4). Al suspender el tratamiento, el rash desaparece espontáneamente. En los ensayos clínicos, la toxicidad cutánea fue tolerable en la mayoría de los pacientes y raramente hizo que el paciente no siguiera el tratamiento. En una revisión de 920 pacientes incluidos en estudios de panitumumab, la mayoría de los rash cutáneos fueron grado 1-2. Solo el 13% de los pacientes tuvieron un rash grado 3 (como la paciente de la foto) y el 0.01% grado 4. La incidencia del rash es dosis dependiente: en los estudios fase I el 100% de los pacientes tratados con dosis de 2.5 mg/kg semanal desarrollaron toxicidad cutánea.

Foto 4. Toxicidad cutánea por panitumumab

Otras toxicidades cutáneas como la sequedad de piel, las fisuras, el prurito (= picor) y la paroniquia (= alteraciones en las uñas) son también debidas a la inhibición del EGFR.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

El rash se relaciona con la respuesta a la terapia. La paciente de la foto tenía metástasis hepáticas masivas en el escáner basal (fotos 5 y 6). Tras varios ciclos de FOLFOX + Panitumumab, las metástasis se redujeron de tamaño de forma muy destacada (remisión parcial) (fotos 7 y 8) y la paciente fue remitida al Servicio de Cirugía para resección de las metástasis.

Foto 5. CT basal

Foto 7. CT tras tratamiento

Foto 6. CT basal

Foto 8. CT tras tratamiento

En cuanto a las recomendaciones del manejo de la toxicidad cutánea, existe una serie de medidas generales que contribuyen a tolerar mejor el fármaco: utilización de geles de baño con aceites o con avena, en vez del jabón, la hidratación corporal con cremas para evitar la sequedad de la piel y la no exposición al sol. Según la intensidad y el tipo de toxicidad cutánea, pueden estar indicados los corticoides o/y los antibióticos tópicos o por vía oral. Si los efectos secundarios son importantes puede ser necesaria la valoración por un dermatólogo y/o la interrupción o suspensión del panitumumab hasta mejoría sintomática.

8.2. Reacción a la infusión Dado que el panitumumab es un anticuerpo completamente humano, las reacciones a la infusión son muy bajas (< 4%). Las reacciones severas ocurren en aproximadamente el 0.04% de los pacientes, pero no se han reportado reacciones fatales como ha ocurrido con otros anticuerpos monoclonales. Se manifiestan como una reacción anafiláctica, broncoespasmo, fiebre, escalofríos e hipotensión. En caso de reacción severa, se debe parar la infusión y valorar suspender definitivamente el panitumumab.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

8.3. Diarrea La diarrea es la toxicidad limitante de dosis de los inhibidores de la tirosina-quinasa del EGFR (para más información, ver capítulo 10. Inhibidores de tirosina quinasa y perspectivas futuras del tratamiento médico del cáncer colorrectal). En cambio, la diarrea es poco frecuente y leve con los anticuerpos anti-EGFR. En un estudio de panitumumab en monoterapia, el 21% de los pacientes tuvieron diarrea de cualquier grado, pero solo fue grado 3 en el 2%. La combinación del panitumumab con la quimioterapia puede aumentar la incidencia y severidad de la diarrea, al igual que ocurre con cetuximab. El tratamiento de la diarrea del panitumumab es similar al tratamiento de la diarrea producida por otros fármacos antitumorales: hidratación, dieta astringente, loperamida, antibióticos si está indicado, etc.

8.4. Hipomagnesemia El bloqueo del EGFR se asocia también con hipomagnesemia, es decir, niveles bajos de magnesio en la sangre. Se cree que este fenómeno se produce por inhibición del EGFR en el riñón (donde se reabsorbe el 70% del magnesio filtrado). La incidencia de hipomagnesemia varía en los ensayos entre el 5% y el 17%. En general, es grado 1-2. En muy pocos casos, requiere administración de infusiones de magnesio intravenosas. Con suplementos de magnesio oral o iv, se corrige sin necesitar suspender el panitumumab.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

9. COMPARACION DE PANITUMUMAB Y CETUXIMAB El panitumumab y el cetuximab son anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR. Poseen algunas características comunes y otras que les diferencian entre sí. En la figura 18 se pueden ver las diferencias ente los distintos tipos de anticuerpos: murinos, quiméricos (murinos y humanos), humanizados (que tienen una parte muy pequeña de componente murino) y humanos. Según el origen del anticuerpo, el sufijo es “momab”, “ximab”, “zumab” o “mumab”, respectivamente. Por tanto, el nombre de cetuximab ya nos indica que es un anticuerpo monoclonal quimérico, el del bevacizumab que es un anticuerpo humanizado, y el del panitumumab que es un anticuerpo monoclonal humano.

Anticuerpos monoclonales en cáncer colorrectal

Murino

Quimérico Murino-humano

Humanizado

Humano

Grothey y col. ASCO GI 2006

Figura 18. Tipos de anticuerpos monoclonales

9.1. Mecanismo de acción a) El panitumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG2, cuyo principal mecanismo de acción se produce por el bloqueo del EGFR. b) El mecanismo del cetuximab, un anticuerpo quimérico IgG1, consiste también en el bloqueo del EGFR. Además, se cree que participan mecanismos antitumorales mediados por fenómenos inmunológicos (como citotoxicidad mediada por células anticuerpo-dependiente), aunque la relevancia clínica de este último mecanismo no está demostrado. Ambos anticuerpos se unen al EGFR en el dominio 3 de la porción externa del EGFR.

9.2. Dosis y pautas de administración Los dos anticuerpos se administran por vía intravenosa. Es importante recordar que las 2 unidades de la dosis del panitumumab es mg/kg y del cetuximab es mg/m (tabla 8). a) Panitumumab: dosis de 2.5 mg/kg semanal, 6 mg/kg cada dos semanas o 9 mg/kg cada 3 semanas, en infusión de 30-60 minutos. Los esquemas bi o trisemanales son más cómodos para el paciente porque tiene que desplazarse al hospital en menos ocasiones y consumen menos recursos sanitarios. No requiere dosis de carga ni premedicación. 2

b) Cetuximab: requiere una dosis de carga de 400 mg/m en infusión de 2 horas y otra hora 2 más de observación. Las siguientes dosis son de 250 mg/m semanal, en infusión de 1 hora. Se requiere premedicación con antihistamínicos + corticoides, sobre todo en las primeras infusiones para reducir el riesgo de reacciones de hipersensibilidad.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

Tabla 8. Comparación de panitumumab y cetuximab IgG

Tipo MAB

Via

Dosis de carga

Dosis

Duración infusion

Panitumumab

IgG2

Humano

6 mg/kg c/ 2 s 9 mg/kg c/ 3 s

Cetuximab

IgG1

Quimérico

Sí (400 mg/m ) (2 horas)

250 mg/m /s

9.3. Eficacia La eficacia de los dos anticuerpos es similar. En pacientes tratados previamente con varios regimenes con fluoropirimidinas, oxaliplatino y/o irinotecan, se investigaron el panitumumab y el cetuximab frente a BSC. Los resultados se resumen en la tabla 9. a) Panitumumab: El estudio del Panitumumab se ha descrito previamente (ver apartado 5.3.) 18

b) Cetuximab: Jonker y col aleatorizaron a 463 pacientes con CCR metastático que expresaba EGFR a cetuximab o el mejor tratamiento de soporte. Los pacientes tratados con cetuximab tuvieron una SLP y una SG más prolongadas, sin deterioro de la calidad de vida. No se permitía cruce de los pacientes del grupo BSC a cetuximab en caso de progresión, por lo que las diferencias en la SG alcanzan significación estadística. Tabla 9. Estudios randomizados de panitumumab o cetuximab frente al BSC Autor

Ramas

SLP

Crossover

Van Cutsem

Panitumumab BSC

231 232

10% 0%

27% 10%

1.9 m 1.8 m

6,4 m 6,3 m

Cetuximab BSC

287 285

8% 0%

31.4% 11%

1.9 m 1.8 m

6.1 m 4.6 m

Cruce del 76% pacientes No cruce

Jonker

RR: tasa de respuestas. SD: estabilización. SLP: supervivencia libre de progresión. SG: supervivencia global. ns: no significativo. BSC: mejor tratamiento de soporte. m: meses

9.4. Perfil de tolerancia Los efectos secundarios de los dos anticuerpos monoclonales son muy similares: toxicidad cutánea, diarrea e hipomagnesemia. Sin embargo, las reacciones a la infusión son mas frecuentes con el cetuximab y raras con el panitumumab. a) Panitumumab: Las reacciones de la infusión son raras y excepcionalmente impiden que se siga administrando el anticuerpo. El panitumumab se administra sin premedicación y no requiere un período de observación tras su administración. b) El cetuximab es un MAB quimérico, que contiene pequeñas cantidades de proteína murina. Se piensa que las reacciones a la infusión son debidas a estas secuencias murinas. - El cetuximab causa reacciones a la infusión en cerca del 20% de los casos, siendo graves 19 o amenazantes para la vida en el 3% de los pacientes . Las reacciones graves se caracterizan por la aparición rápida de obstrucción de la vía aérea, urticaria, hipotensión y/o parada cardiaca. - Aproximadamente el 90% de las reacciones a la infusión ocurren durante la primera infusión a pesar de premedicación con antihistamínicos. - Para disminuir el riesgo de reacciones a la infusión, se requiere premedicación. - En casos de hipersensibilidad severa, se debe suspender definitivamente el cetuximab. Tabla 9. Estudios randomizados de panitumumab o cetuximab frente al BSC Autor Reacciones a Grado 1-2 Grado 3-4 la infusión Panitumumab Cetuximab

Premedicación

Raras

3.2%

0.04%

20-25%

19.7%

3.2%

Sí

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

Se han comunicado varios casos en los que, tras una reacción infusional grave a cetuximab, se 20 administraba panitumumab con o sin premedicación. Por ejemplo, Heun y Holen han publicado el caso de un paciente de 53 años con cáncer colorrectal que desarrolló una reacción grave (grado 3) con la primera dosis de cetuximab. Después de una larga conversación con el paciente, explicándole los riesgos y beneficios, se le administraron 6 mg/kg de panitumumab sin premedicación cinco semanas después de la reacción al cetuximab. La primera infusión de panitumumab fue tolerada sin complicaciones y posteriormente se administraron 5 dosis más, sin ninguna incidencia, hasta la progresión del tumor. Otros autores administraron premedicación antes del panitumumab. En España existe un programa de uso compasivo abierto para pacientes que hayan presentado una reacción infusional grave a cetuximab, y la administración posterior de panitumumab con o sin premedicación profiláctica ha sido bien tolerada en, al menos, 5 pacientes.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

III. Mensajes clave 1. El panitumumab (ABX-EGF, Vectibix®) es un anticuerpo monoclonal IgG2 kappa recombinante humano, que se une específicamente al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). 2. Estudios in vitro y estudios en animales demuestran que el panitumumab inhibe el crecimiento y disminuye la supervivencia de líneas celulares de tumores humanos seleccionados que expresan EGFR. 3. El panitumumab se administra por vía intravenosa. La dosis establecida para nuevos estudios fase II y para estudios fase III es 6 mg/kg cada 2 semanas o 9 mg/kg cada 3 semanas. 4. En pacientes con cáncer colorrectal metastático, tratados previamente con fluoropirimidinas, oxaliplatino y/o irinotecan, el panitumumab en monoterapia consigue una RR de 7-11%, un control de la enfermedad (respuestas + estabilizaciones) de 28-44%, y una mediana de supervivencia libre de progresión de 2-3 meses (7.6-13.6 semanas). 5. La actividad del panitumumab es independiente de la intensidad de la tinción inmunohistoquímica del EGFR. Los tumores EGFR negativos también responden, por lo que no tiene trascendencia clínica su determinación para seleccionar los pacientes candidatos a recibir panitumumab. 6. La toxicidad cutánea se presenta en un 90% de los casos. 7. Otros efectos secundarios del panitumumab son la diarrea leve y la hipomagnesemia. Las reacciones a la infusión son infrecuentes. 8. Raramente se han descrito anticuerpos humanos anti-anticuerpos humanos en los pacientes tratados con panitumumab. 9. La mutación de K-ras es un factor predictivo negativo, es decir, de falta de eficacia en prácticamente el 100%, por lo que la EMEA exige la ausencia de dichas mutaciones para poder administrar el panitumumab. En algunos estudios el número de copias del gen EGFR es un factor predictivo favorable de respuesta, por lo que se debe seguir investigando. 10. Ensayos clínicos están investigando el valor de asociar panitumumab a quimioterapia en primera y sucesivas líneas de tratamiento en cáncer colorrectal metastático.

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

IV. Bibliografía

http://www.vectibix.com Foon KA, Yang XD, Weiner LM, et al. Preclinical and clinical evaluations of ABX-EGF, a fully human antiepidermal growth factor receptor antibody. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58:984-990. 3 Wainberg ZA et Hecht JR. Panitumumab in colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7(7): 967-973. 4 Crawford J, Sandler AB, Hammond LA, et al. ABX –EGF in combination with paclitaxel and carboplatin for advanced non small cell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22 (14S): abstr 7083. 5 Yang XD, Jia XC, Corvalan JR, et al. Erradication of established tumors by a fully human monoclonal antibody to the epidermal growth factor receptor without concomitant chemotherapy. Cancer Res 1999; 59: 1236-1243. 6 Rowinsky EK, Schwartz GH, Gollob JA, et al. Safety, pharmacokinetics, and activity of ABX-EGF, a fully human anti–epidermal growth factor receptor monoclonal antibody in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2004; 22:3003-3015. 7 Weiner LM, Belldegrun A, Rowinsky E, et al. Updated results from a dose and schedule study of Panitumumab (ABX-EGF) monotherapy in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol 2005; 23 (16S): abstract 3059. 8 Stephenson JJ, Cohn A, Crawford J, et al. Administration of panitumumab (Pmab) every two weeks (Q2W) as a 30-min or 60-min infusion: safety and pharmacokinetics (PK) from a phase 1 study in patients with solid tumors. ASCO-GI 2007 (abstr 368). 9 Hecht JR, Patnaik A, Berlin J, et al. Panitumumab monotherapy in patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Cancer 2007; 110: 980-987. 10 Berlin J, Neubauer M, Swanson P, et al: Panitumumab antitumor activity in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) expressing > 10% epidermal growth factor receptor (EGFR). J Clin Oncol 2006; 24 (18S): abstr 3548. 11 Hecht JR, Mitchell E, Baranda J, et al: Panitumumab antitumor activity in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) expressing low (1-9%) or negative (< 1%) levels of epidermal growth factor receptor (EGFR). J Clin Oncol 2006; 24(18S): abstr 3547. 12 Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25:1658-1664. 13 Hecht JR, Chidiac T, Mitchell E, et al. An interim analysis of efficacy and safety from a randomized controlled trial of panitumumab with chemotherapy plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer. World Congress Gastrointestinal. Barcelona 2007. 14 Freeman D, Juan T, Meropol NJ, et al. Association of somatic KRAS gene mutations and clinical outcome in patients with metastatic colorectal cancer receiving panitumumab monotherapy. ECCO 2007; 239: abstr 3014. 15 Grávalos C, J. Sastre, E. Aranda, et al. Analysis of potential predictive factors of clinical benefit in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (MCRC) treated with single-agent cetuximab as first-line treatment. J Clin Oncol 2007; 25 (18S): abstr 4120. 16 Moroni M, Veronese S, Benvenuti S, et al. Gene copy number for epidermal growth factor receptor (EGFR) and clinical response to antiEGFR treatment in colorectal cancer: a cohort study.Lancet Oncol. 2005; 6(5):279-286. 17 Sartore-Bianchi A, Moroni M, Veronese S, et al. Epidermal growth factor receptor gene copy number and clinical outcome of metastatic colorectal cancer treated with panitumumab. J Clin Oncol 2007; 25: 3228-3245. 18 Jonker DJ, O´Callaghan CJ, Karapetis CS, et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Eng J Med 2007; 357 (20): 2040-2048. 19 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Eng J Med 2004; 351:337-345. 20 Heun J, Holen K. Treatment with panitumumab after a severe infusión reaction to cetuximab in a patient with metastatic colorectal cancer: A case report. Clinical Colorectal Cancer 2007; 6 (7): 529-531. 2

Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

Formatted: English (U.S.) Formatted: English (U.S.) Formatted: English (U.S.)

Formatted: English (U.S.)

Formatted: Spanish (Venezuela) Formatted: Spanish (Venezuela) Formatted: English (U.S.)

Formatted: English (U.S.)