ARTICULATION INFLAMMATOIRE
29 mars 2011
Jérémie Sellam Service de Rhumatologi Faculté P&M Curie Paris V Hôpital Saint-Antoine, Pari
Qu’est-ce qu’une articulation ?
LES ARTICULATIONS
CELLULES PRESENTES AU SEIN D'UNE ARTICULATION TISSU SYNOVIAL - synoviocytes de type A (macrophage-like) - synoviocytes de type B (fibroblast-like) - cellules endothéliales - mastocytes CARTILAGE - chondrocyte OS SOUS-CHONDRAL - ostéoblastes - ostéoclastes - cellules hématopoiétiques - cellules endothéliales
Qu’est-ce qu’une inflammation ?
DEFINITION • La réaction inflammatoire (RI) est un processus non spécifique de défense de l'organisme contre une agression tissulaire • Finalité est de rétablir l’homéostasie et la réparation tissulaire.
L’inflammation est indispensable à la vie ! -Élimination des corps étrangers : germes +++ -Prévention de la dissémination des germes -Réparation des tissus altérés par le traumatisme ou la réaction de l’hôte Preuve : infections graves chez les patients génétiquement déficients en effecteurs proinflammatoires; méningites à méningocoques en cas de déficit en complément;
La réaction inflammatoire • L'agression peut être d'origine: – Exogène: infectieuse (bactéries, virus, parasites, champignons), chimique, physique (traumatique, thermique, microcristaux, radique) – Endogène: immunologique (autoantigène dans les maladies auto-immunes), hypersensibilité, tumorale, secondaire à une nécrose tissulaire (IDM), microcristaux
Réaction inflammatoire • Cellules : - Polynucléaires : phagocytose - Monocytes, cellules dendritiques: phagocytose, présentation Ag, cytokines - Lymphocytes T et B: amplification réponse immune, anticorps (LB), cytotoxicité (TCD8) - Cellules résidentes fibroblastiques: cytokines - Cellules endothéliales: afflux cellules inflammatoires
• Facteurs solubles: - Cytokines - Complément - Autres protéines de l’inflammation (CRP) - Anticorps
LES ETAPES CLASSIQUES DE L’INFLAMMATION Quatre séquences d'évènements complexes et intriqués composent la réaction inflammatoire: Phase d'initiation Phase d'amplification Phase de stabilisation Phase de résolution (pas toujours présente: inflammation chronique)
Quelles sont les pathologies que cela regroupe en rhumatologie?
GRANDES MALADIES ARTICULAIRES INFLAMMATOIR
Pathologies inflammatoires : -Maladies immuno-rhumatologiques -Polyarthrite rhumatoide, lupus, polymyosite, sclĂŠrodermie, vascularites) -Spondylarthropathies, Rhumatisme psoriasique -Maladie de Horton, Pseudopolyarthrite rhizomĂŠlique (PPR) - Arthropathies microcristallines (goutte, chondrocalcinose) Pathologies infectieuses (arthrites septiques)
Les signes cliniques cardinaux de l’inflammation
Arthrite • Clinique – Douleur inflammatoire • Horaire nocturne ou matinal • Réveils nocturnes • Raideur matinale > 30 minutes
– Gonflement articulaire (épanchement ou synovite) – Signes généraux: fièvre, tachycardie.
• Biologie – Élévation VS, CRP, fibrinogène etc.
Comment certifier le caractère inflammatoire d’un épanchement articulaire?
Arthrite • Liquide articulaire – Inflammatoire: + de 1500 GB/mm3 – Anatomopathologie • Cristaux d ’acide urique (goutte) • Cristaux de pyrophosphates de calcium (Chondrocalcinose)
– Bactériologie: direct et culture +++ – Biochimie : inutile
Orientation devant un épanchement articulaire • analyse du liquide articulaire
Inflammatoire - citrin - puriforme - purulent - abondant > 1500 éléments >50%-75% PNN
ARTHRITE Infectieuse
Hémorragique - piqure vasculaire - sang HEMARTHROSE
Rhumatisme inflammatoire microcristalline
Mécanique - jaune - peu abondant < 1500 éléments < 50%-75% PNN
MECANIQUE
Deux exemples d’inflammation articulaire • Agent physique : arthrite microcristalline • Arthrite auto-immune: la polyarthrite rhumatoïde
Rhumatisme microcristallin • Dépôt intra-articulaires ou péri-articulaires de microcristaux – Dépôts extra-articulaires possibles (souscutanés)
• 3 principaux rhumatismes microcristallins – Goutte : monourate de sodium (UMS) – Chondrocalcinose (CCA) : pyrophosphate de calcium (PPCD) – Rhumatisme à hydroxyapatite : hydroxyapatite (dépôts péri-articulaires)
LA GOUTTE
LA GOUTTE Ensemble des manifestations cliniques consécutives à l’augmentation de la quantité d’acide urique dans l’organisme affection
fréquente
0.5 - 0.8 % de la population prédominance masculine ++++ (95 % des cas) début entre 30 et 60 ans ++ (75 % des cas) trouble
du métabolisme des purines
Métabolisme de l’acide urique Synthèse de novo (métabolisme cellulaire)
Aliments Acides nucléiques
Phosphoribosyl pyrophosphate
Hypoxanthine-guaninephosphoribozyl transferase
Uricase (absent chez l’Homme) Allantoïne
Fonctions de l’acide urique
• Effet protecteur contre le stress oxydatif – Ex: protection contre l’hypoxie
• Activation du système rénine-angiotensine • Régulation de la réaction inflammatoire – Rôle d’adjuvant endogène – Maturation des cellules dendritiques, activation lymphocytaire T
L’hyperuricémie • Normales: – Hommes: 149-416 µmol/L – Femmes: 89-360 µmol/L
• Constitue un facteur de risque de goutte – Hyperuricémie = 5% pop générale – 10% des hyper-uricémies font une goutte
• Sa valeur plasmatique élevée augmente l’incidence de la goutte • N’est pas la cause en soi de l’apparition d’une crise de goutte – Nécessité d’un facteur déclenchant surajouté
Pathogénie des dépôts d’urate • À pH physiologique, acide urique présent sous ionisée mono-urate de sodium (MSU) dans les liquides biologiques • Cristallisation dans les tissus selon certaines conditions – Concentration d’acide urique élevée – Hydratation des tissus (survenue nocturne) – De la température + faible (membres inférieurs) – pH acide
Pathogénie de la goutte
Facteur déclenchant
CAUSES DES HYPERURICEMIES Idiopathiques • 95 % des goutteux • Sujets pléthoriques et suralimentés • Touche : • 10 % des hommes • rare chez les femmes
Secondaires
Anomalies enzymatiques • Déficit en HGPRT (LeschNyhan) • Hyperactivité de la PRPP synthétase
Iatrogènes
• Diurétiques, ciclosporine A • IRC • Hémopathies, chimiothérapie • anti-BK (pyrazinamide) • Salicylés à faibles doses •Psoriasis étendu
FORMES CLINIQUES Deux formes cliniques le
classique accès goutteux
la
goutte chronique, associant
une infiltration uratique intra articulaire (arthropathies goutteuses) une infiltration uratique péri articulaire (tendinopathies et bursites) une infiltration uratique cutanée (tophus) une infiltration uratique rénale (lithiase, IRC)
L’ACCES AIGU DE GOUTTE (1) Atteinte classique du GO : 60 % des cas Spontanée ou facteurs déclenchants
excès alimentaire ou alcoolique
traumatisme (marche prolongée, chaussures trop serrées)
infections
période post-opératoire
prise de médicaments hyperuricémiants
L’ACCES AIGU DE GOUTTE
Monoarthrite aigue Début nocturne, brutal et explosif Epanchement articulaire Tuméfaction et œdème
(dur et volumineux) débordant de l’articulation Limitation fonctionnelle
Signes C)
généraux : AEG, fièvre (38-38,5°
L’ACCES AIGU DE GOUTTE (5) Biologie
syndrome inflammatoire classique (VS, CRP) Hyperuricémie
> 420 µmol/l homme, > 360 µmol/l femme
inconstante
+++ pendant la crise (20 - 30 %)
Liquide synovial
riche en PNN (plus de 2000 GB/mm3), aseptique cristaux +++, mais non systématique
effilés, pointus intra et extra cellulaires biréfringents en lumière polarisée Dissout par uricase
symptomatique
Profil de l’inflammation microcristalline Rechutes Amplification
Infra-clinique
Auto-limitation Initiation Dégradation Inflammation inter-critique
L’ACCES AIGU DE GOUTTE (4)
Durée : 4 à 10 jours accès douloureux nocturnes puis résolution
Restitution ad integrum la
guérison de l’accès est la règle
l’articulation
redevient normale
Durée de la crise réduite sous colchicine (< 48 heures)
GOUTTE CHRONIQUE
Forme clinique rare actuellement existence observée
de traitements efficaces
chez les patients non observants ou non diagnostiqués (patients non ou mal traités)
Goutte tophacĂŠe avec arthropathie destructrice
GOUTTE CHRONIQUE Conséquence de dépôts tissulaires chroniques de cristaux d ’urate de sodium.
Signes articulaires : arthropathies
Signes cutanés : tophi (Dépôts d’acide urique dans le tissu conjonctif sous cutané)
Signes uro-néphrologiques : lithiases
(20%): colique néphrétique, pyélonéphrite
Néphropathie
interstitielle chronique
Tableau de néphropathie interstitielle chronique HTA,
protéinurie modérée inconstante, leucocyturie isolée aseptique
Insuffisance
rénale chronique
TRAITEMENT
Accès aigu goutteux : Tt de l’inflammation repos
articulaire, glace traitement anti-inflammatoire colchicine +++ : efficacité brillante et rapide AINS
Goutte chronique (ou crises fréquentes): Tt de l’hyperuricémie
traiter
les comorbidités (HTA, dyslipidémie) régime alimentaire traitement hypo-uricémiant sous couvert de colchicine initialement Inhibiteurs de la XO de synthèse ++ (Allopurinol, Zyloric®)
Régime alimentaire pauvre en purine • Eviction de l’alcool – bière, vin rouge, alcool fort
• • • • •
Autres boissons: thé café cacao Fruits de mer Abats Gibiers Petits pois lentilles épinards
TRAITEMENT DE L’HYPERURICEMIE Action sur la synthèse ou la dégradation de l'acide urique Aliments
Synthèse de novo Acides nucléiques
Allopurinol Febuxostat
Nucléotides Bases puriques
-
Xanthine
Xanthine oxydase Acide urique
Uricase Allantoin
Rasburicase PEG-uricase
TRAITEMENT DE L’HYPERURICEMIE Action sur l’élimination rénale de l'acide urique Probénécide BENEMIDE Benzbromarone DESURIC
En l’absence d’hyperuraturie !!!
Physiopathologie
Cellules et médiateurs Synoviocyte macrophagique
Synoviocyte fibroblastique Cellules endothéliales Mastocytes Monocytes
Polynucléaires neutrophiles Plaquettes Chondrocytes
Activation IL1b TNFa, NO PGE2, histamine, PAF Complément IL8, GROa, MCP1… Inhibition TGFb, PPARγ Dégradation Métalloprotéases (MMP)
Crise de goutte
Initiation et amplification Complément
Cavité articulaire
PNN PNN
Enzymes lysosomiaux
Syn A B
chondrocytes Enzymes protéolytiques
Mas/Mo
Cytokines pro-inflammatoires IL1> TNFa, IL6
Altération os+cartilage = cytokines, Chemokines IL8 PNN
Vaisseau capillaire activé
monocytes
L’IL1: LA cytokine de la goutte Pyrogène endogène • Incubation de monocytes avec MSU: production d’IL1 •
Cellules mononuclées THP1 ou humaines incubées avec cristaux d’urate (MSU) ou de pyrophosphate (CPPD) Analyse de l’IL-1 en Western Blot sur les surnageants
L’IL1: LA cytokine de la goutte
• Modèle de péritonite goutteuse invalidé ou pas pour IL1R • Quantification des PNN dans le liquide péritonéal
Rôle d’ IL-1 dans l’inflammation synoviale IL-1
IL-1RI
IL-1RAcP
MyD88 IRAKs TRAF6 TAK1
MAPKKKs
IKK
MAPKKs IkB MAPKs ERK1/2,JNK,p38
ATF2/AP1/TCF
NFkB
Transcriptional and post-transcriptional regulation
PGE2 NO Cytokines MMPs ADAMTS
Articular inflammation and Cartilage breakdown
Comment les cristaux de MSU activent les monocytes? • 2 voies d’activation par les récepteurs de l’immunité innée – Par les TLR : fixation des MSU à la surface des cellules – Par l’inflammasome (NLR): après endocytose des MSU
CONTACT DIRECT
TLR ↑ Ca++intracellulaire
Chondrocytes PNN plaquettes
PHAGOCYTOSE ENDOCYTOSE
inflammasome
↑ Ca++intracellulaire
PNN, Monocytes Mastocytes Synoviocytes, chondrocytes endothélium
Activation cellulaire NFkB Cytokines IL1 Chimiokines MMPs PGE2 NO
symptomatique
Résolution de l’accès goutteux Rechutes Amplification
Infra-clinique
Auto-limitation Initiation Dégradation Inflammation inter-critique
Résolution de l’accès goutteux
• Injection de TGF dans le modèle de goutte de poche a air dorsale avec injection de MSU • Mesure du nombre de leucocytes dans l’exsudat Lioté AR1996
Résolution de l’accès goutteux
– « switch » monocyte-macrophage – Rôle du TGF-β – Rôle de l’apoptose des PNN
Goutte • Modèle d’inflammation aigue aseptique • Découverte physiopathologique (IL1) ⇒ nouvelles stratégies médicamenteuses (anti-IL1)
Articulation inflammatoire: lâ&#x20AC;&#x2122;exemple de la polyarthrite rhumatoĂŻde (PR)
Prévalence de la polyarthrite rhumatoide •En France 300 000 PR •50% des patients arrêtent leur activité professionnelle moins de 5 ans après le début de la maladie. •Touche 4 fois plus souvent la femme •Moyenne d’âge : 50 ans •Morbidité importante
Grassi W, et al. Eur J Radiol. 1998;27(suppl):518-54; Schuna AA. J AmPharmAssoc. 1998;38:728-737; WolfeF, Sharp JT. Arthritis Rheum. 1998;41:1571-1582.
Polyarthrite rhumato誰de
Pathogénie de la Polyarthrite Rhumatoïde Agent extérieur Bactérie ? Virus ?
Tabac
Terrain favorisant Sexe féminin Hormones Facteurs génétiques (HLA DR4 et DR1)
Cellules mononucléées
Réponse auto-immune Contre antigènes articulaires Anormaux (citrullinés)
Réaction inflammatoire chronique Production de facteurs inflammatoires Destruction os et cartilage
à destination articulaire
Synoviocytes fibroblastiques
La PR: une polysynovite NORMAL
PR
Membrane synoviale
Membrane synoviale inflamée
Cartilage
Infiltrat: • lymphocytes T • macrophages Autres: • fibroblastes • Plasmocytes • Cel. Endothéliales • Cel. Dendritiques
Pannus
Capsule
Amincissement du cartilage Adapted from Feldmann M, et al. Annu Rev Immunol. 1996;14:397-440.
Liquide synovial • neutrophils
Anatomopathologie
Clinique: Période de Début • Polyarthrite (au – 4 articulations) • Arthrites fixes et additives, bilatérales et grossièrement symétriques – Inflammation persistante d’au moins 3 articulations avec atteinte préférentielle des mains, poignets et pieds (arthrites métatarso-phalangiennes). – Débute au niveau des mains : 80% puis atteinte des grosses articulations (épaules, hanches coudes genoux et chevilles) – Douleur nocturne et raideur matinale : caractère inflammatoire des douleurs – Gonflement en fuseau des articulations des doigts : synovite – Douleur à la pression des doigts – Diminution de la mobilité articulaire
• Signes généraux : AEG, fébricule • Signes extra-articulaires
EVOLUTION DE LA POLYARTHRITE RHUMATOIDE
Destruction articulaire
Incapacité professionnelle
handicap
Réduction de la qualité de la vie et de la durée de vie
Atteinte psychosociale
Kalden JR. J Rheumatol. 2001;28 suppl 62:27-35.
Effets secondaires Des traitements
Comorbidité
Biologie • Syndrome inflammatoire biologique (VS CRP) • Immunologie – AC anti-peptides cycliques citrullinés – Facteur rhumatoïde (AC anti-IgG) – Peuvent parfois être négatifs au début
Fc
Fab IgG
IgG
Fab
IgM RF
IgG
Fc
IgG RF
Comment évaluer l'activité d'une PR ?
1. Réveil nocturne 2. Dérouillage matinal 3. Appréciation de l'état général de santé ou de l'activité de la maladie par le patient sur EVA 4. Nombre d'articulations douloureuses (NAD) 5. Nombre de synovites (NAG) 6. Vitesse de sédimentation ou CRP
PR: Traitement médicamenteux Buts: réduire la douleur et la gêne empêcher la destruction articulaire Objectif: rémission clinique et radiologique
• Traitement symptomatiques • Généraux : corticothérapie (per os ou bolus IV), AINS, antalgiques (classe I à III selon l’OMS) • Locaux : infiltration locale de corticoïdes, synoviorthèse isotopiques • Traitement de fond immunosuppresseurs: exemple : méthotrexate
Des avancĂŠes fondamentales aux nouveaux traitement
Le déséquilibre cytokinique
TGF, IL1Ra, TNFR, IL10
TNF, IL-1, IL-6
Le TNFα : une cytokine clef dans la PR – Les souris transgéniques TNFα +/+ développent des arthrites destructrices Keffer et al. EMBO J 1991; 10 : 4025-31. Butler et al. J Immunol 1997; 159 : 2867-76.
– Les anti-TNFα améliorent la destruction articulaire dans les modèles murins d'arthrite. Piquet et al. Immunology 1992; 77 : 510-4. Woolex et al. J Immunol 1993; 151 : 6002-7.
Une cytokine clé au sein de l’articulation inflammatoire: le TNFα TNF
Pannus/synovite Infiltrat inflammatoire Néoangiogénèse Ostéoclastes
Chondrocytes Inflammation articulaire
Résorption osseuse Dégradation du cartilage
Erosion osseuse
Douleur Epanchement
Pincement de l’interligne
Inhibition des cytokines Interaction normale
Neutralisation des cytokines
TNF
TNF
TNF Anticorps Monoclonal antiTNF Ex: infliximab
Cytokine inflammatoire
Récepteur de cytokine
TNF-R Signal inflammatoire
(1) Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001 ; 344 : 907-16 ©2001 Massachusetts Medical Society. All right reserved.
Récepteur soluble Ex: etanercept
Pas de signal
PR: Traitement médicamenteux Buts: réduire la douleur et la gêne empêcher la destruction articulaire Objectif: rémission clinique et radiologique
• Traitement symptomatiques • Généraux : corticothérapie (per os ou bolus IV), AINS, antalgiques (classe I à III selon l’OMS) • Locaux : infiltration locale de corticoïdes, synoviorthèse isotopiques • Traitement de fond immunosuppresseurs: exemple : méthotrexate, leflunomide (Arava), salazopyrine • Biothérapies : anti-TNF, anti-CD20 (rituximab, Mabthera), antilymphocyte T (abatacept, Orencia), anti-IL6 (Roactemra )
Problèmes potentiels occasionnés par les anti-TNF et biothérapies • Infections graves (tuberculose) • Lymphomes • Cancer?
Conclusion • Articulation inflammatoire – Mécanismes complexes – Nombreux acteurs cellulaires et médiateurs – Stimuli exogène (microcristaux, bactérie) ou endogène avec réponse auto-immune (rhumatisme inflammatoire) – Savoir reconnaitre une inflammation articulaire cliniquement et la gamme de diagnostic étiologique
• Inflammation articulaire ⇒ Dégradation articulaire • Perspectives thérapeutiques ciblées en fonction de la physiopathologie de la maladie inflammatoire
Merci • www.larhumato.com
Jérémie Sellam Service de Rhumatologi Faculté P&M Curie Paris V Hôpital Saint-Antoine, Pari