Que faire devant une PTH élevée « isolée » 1) Des (tout) petits rappels !!!
La calcémie ionisée est très étroitement régulée. Ses variations sont détectées par le récepteur sensible au calcium (CaSR) PTH
IP3
Ca2+
Ca2+
1-25(OH)vitD
cellule parathyroïdienne
Diminution de la calcémie ionisée Inactivation du récepteur sensible au calcium Sécrétion de PTH 1-84
Diminution de l’excretion fractionnelle du calcium
Libération de calcium de l’os Normalisation de la calcémie ionisée
Stimulation de la sécrétion de calcitriol Augmentation de l’absorption intestinale de calcium
Chez qui prescrire un « bilan phospho-calcique »? -Ostéoporose -Chondrocalcinose -Lithiase, néphrocalcinose -Persistance, sans explication, de signes cliniques d’hypo- ou d’hypercalcémie
Cas particulier de l’IRC
Quel bilan phospho-calcique « minimal » ? Plusieurs « écoles » -calcémie (+albumine), phosphatémie, calciurie (+natriurie) des 24 heures 25OHD -calcémie, phosphatémie, PTH, 25OH vitamine D Ajouter créatinine dans les 2 cas
2) Que veut dire « PTH élevée »?
Quid des valeurs de référence de PTH ? Il faut bien sûr exclure de la population de référence tout sujet ayant une raison potentielle d’altération de la PTH : - hypocalcémie - hypercalcémie - insuffisance rénale (DFG < 60 mL/mn/1.73 m² ?) - TTT par anticonvulsivant, lithium, phosphore - TTT par bisphosphonate - hypercalciurie « rénale » -très faibles apports alimentaires en calcium - insuffisance en vitamine D
normes du fabricant
Normes du labo
Architect
15.0-68
16-65
Immulite
12-65
0.5-50
CA-PTH
5-39
7-31
Vitros
7.5-53
11-48
Liaison. N-tact 17.3-73
21-68
Liaison 3G
5.5-38
5-26
Ti PTH
14-66
8-50
Elecsys
15-65
14-50
N-tact Irma
13-54
7-36
Access
12-88
10-47
240 sujets en bonne santé (120 H, 120 F) Cavalier E, Delanaye P, Souberbielle JC NDT 2012 25OHD>30 ng/mL; DFG (MDRD)>60 mL/mn/1.73 m²
3) En pratique
Le principe de base : Toujours interpréter une concentration de PTH en fonction de la calcémie concomittante PTH haute et hypercalcémie = hyperparathyroïdie primitive en général PTH basse et hypercalcémie = hypercalcémie « non parathyroidienne » (chercher la cause) PTH haute et hypocalcémie = hyperparathyroidie secondaire (chercher la cause) PTH basse et hypocalcémie = hypoparathyroidie
Mme B.. 73 ans consulte pour douleur dorso-lombaire intense Radio rachis met en évidence 2FV (T12, L1) La DMO est basse : -3.2 TS au RL (L2-L4); -3TS au col fémoral. Dans ses antécédents on note -fracture du poignet à 62 ans et 2 fractures de côtes à 63 ans -Traitement par bisphosphonate po pendant 5 ans (63-68 ans) -HTA modérée et contrôlée (traitée par IEC) Taille 161 cm (166 à 20 ans) Poids 59 kg
Bilan biologique avant mise au Tériparatide : Calcémie : 2.40 mmol/L (2.20-2.60) Phosphatémie : 0.89 mmol/L (0.80-1.40) PTH : 117 pg/mL (10-65) 25OHD : 5 ng/mL (30-80) DFG estimé (MDRD) : 67 mL/mn/1.73 m²
Pour aller plus loin, il faut corriger le déficit en vitamine D (par exemple, 4 ampoules de 100 000 UI de vitamine D3 à raison d’une ampoule toutes les 2 semaines), optimiser les apports calciques si besoin, et refaire l’exploration biologique environ 2 semaines après la fin du protocole de « recharge » => 3 possibilités
1ère possibilité Calcémie : 2.40 mmol/L (2.20-2.60) Phosphatémie : 0.89 mmol/L (0.80-1.40) PTH : 54 pg/mL (10-65) 25OHD : 37 ng/mL (30-80) DFG estimé (MDRD) : 73 mL/mn/1.73 m²
Il s’agissait donc d’une hyperparathyroïdie secondaire à un déficit profond en vitamine D. On peut débuter le traitement par Tériparatide en poursuivant la supplémentation en vitamine D (80 000 ou 100 000 UI tous les deux mois) et en vérifiant que les apports calciques sont satisfaisants (800-1000 mg).
2ème possibilité Calcémie : 2.70 mmol/L (2.20-2.60) Phosphatémie : 0.89 mmol/L (0.80-1.40) PTH : 109 pg/mL (10-65) 25OHD : 37 ng/mL (30-80) DFG estimé (MDRD) : 70 mL/mn/1.73 m²
Nous avons donc démasqué une hyperparathyroïdie primitive !
Hyperparathyroidies primitives (HPP) : définition HPP = production excessive, inappropriée de PTH Prévalence # 1 cas / 1000 (F/H # 5/1) dans 1 étude : femmes > 55 ans : 21 / 1000 (la + fréquente des endocrinopathies après le diabète et les pathologies de la thyroide) # 90% adénomes parathyroidiens # 10 % hyperplasies NEM; K parathyroidien Parmi les HPP, beaucoup sont asymptomatiques !
Le diagnostic de l’HPP est biologique Les examens de localisation ne sont pas diagnostiques Le traitement de l’HPP est chirurgical actuellement (PTX) TTT médicamenteux possible si « CI » à la PTX et hypercalcémie « menaçante » (Cinacalcet) ou risque osseux/rénal majeur (raloxifène et bisphosphonates déjà testés) Il est recommandé de corriger un déficit en vitamine D chez les HPP (avec calcémie <3 mmol/L)
Critères chirurgicaux dans l’HPP - Calcémie > 0,25mmo/L au-dessus de la limite sup’ des « normes » - DFG : <60 mL/mn/1,73 m² (CKDepi ou MDRD) - Lithiase - Néphrocalcinose - <50 ans - DMO <-2.5 T-score quel que soit le site de mesure et/ou fracture faible trauma
3ème possibilité Calcémie : 2.39 mmol/L (2.20-2.60) Phosphatémie : 0.89 mmol/L (0.80-1.40) PTH : 109 pg/mL (10-65) 25OHD : 37 ng/mL (30-80) DFG estimé (MDRD) : 69 mL/mn/1.73 m²
Il existe donc toujours une hyperparathyroïdie (PTH haute) qui peut être primitive (« normocalcémique ») ou secondaire mais qui n’est pas due à un déficit en vitamine D. Dans la majorité des cas de ce type, il s’agit d’une hyperparathyroïdie secondaire => Éliminer les différentes causes d’hyperparathyroïdie secondaire (évaluer les apports calciques et faire des explorations complémentaires) avant d’envisager une hyperparathyroïdie primitive « normocalcémique ». Faire calcémie ionisée si accessible (et de bonne qualité)
Principales causes d’hyperparathyroïdie secondaire - insuffisance rénale (DFG < 60 mL/mn/1.73 m² ?) -TTT par anticonvulsivant, phosphore -Malabsorption - TTT par bisphosphonate - hypercalciurie « rénale » -très faibles apports alimentaires en calcium - insuffisance en vitamine D
Mme B. Les apports calciques habituels sont évalués à 300 mg/J et les comprimés de calcium prescrits ne sont pas pris. Des mesures diététiques sont acceptées (1 litre d’eau riche en calcium + 1 laitage systématiquement par jour). Lors de la nouvelle exploration, les apports calciques, la veille de l’examen (c’est-à-dire le jour de recueil des urines de 24 heures) sont évalués à 910 mg
3ème possibilité (suite 1) Calcémie totale : 2.39 mmol/L (2.20-260) Albuminémie : 39 g/L Phosphatémie : 0.89 mmol/L (0.80-1.40) PTH : 109 pg/mL (10-65) 25OHD : 37 ng/mL (30-80) CTX : 5350 pmol/L (700-3000) P1NP : 77 ng/mL (12-58) DFG estimé (MDRD) : 69 mL/mn/1.73 m² Calciurie des 24 heures : 8.6 mg/kg/24 heures (<4) Natriurie des 24 heures : 210 mg/24 heures Rapport Ca/créatinine de jeûne : 0.73 (<0.40) TmPi/DFG : 0.67 mmol/L (0.8-1.4)
3ème possibilité (suite 1 avec la calcémie ionisée) Calcémie ionisée : 1.19 mmol/L (1.17-1.30) Calcémie totale : 2.39 mmol/L (2.20-2.60) Albuminémie : 39 g/L Phosphatémie : 0.89 mmol/L (0.80-1.40) PTH : 109 pg/mL (10-65) 25OHD : 37 ng/mL (30-80) CTX : 5350 pmol/L (700-3000) P1NP : 77 ng/mL (12-58) DFG estimé (MDRD) : 69 mL/mn/1.73 m² Calciurie des 24 heures : 8.6 mg/kg/24 heures (<4) Natriurie des 24 heures : 210 mg/24 heures Rapport Ca/créatinine de jeûne : 0.73 (<0.40) TmPi/DFG : 0.67 mmol/L (0.8-1.4)
Cette exploration est très en faveur du diagnostic d’hypercalciurie « rénale » On peut traiter dès à présent par un diurétique thiazidique ou faire un « test au thiazidique » : ½ cp de Moduretic matin et soir pendant 14 jours. Le 13 ème jour : recueil des urines de 24 heures (en prenant le Moduretic le matin et le soir). Le 14 ème jour, prendre le ½ Moduretic le matin au lever et se rendre au laboratoire (à jeun) avec les urines de 24 h Il est important (dans les 2 cas) de réduire les apports en sel (cf natriurie élevée). On continue la vitamine D et le régime calcique
3ème possibilité (résultats du test au thiazidique de la suite 1) Apports calciques le jouir du recueil d’urines = 950 mg/24Heures Calcémie ionisée : 1.25 mmol/L (1.17-1.30) Calcémie totale : 2.42 mmol/L (2.20-2.60) Albuminémie : 39 g/L Phosphatémie : 0.96 mmol/L (0.80-1.40) PTH : 39 pg/mL (10-65) 25OHD : 43 ng/mL (30-80) CTX : 2350 pmol/L (700-3000) P1NP : 37 ng/mL (12-58) DFG estimé (MDRD) : 69 mL/mn/1.73 m² Calciurie des 24 heures : 3.6 mg/kg/24 heures (<4) Natriurie des 24 heures : 99 mg/24 heures Rapport Ca/créatinine de jeûne : 0.32 (<0.40) TmPi/DFG : 0.87 mmol/L (0.8-1.4)
Les résultats confirment le diagnostic d’hypercalciurie « rénale » (qui est donc la cause de l’hyperparathyroidie) : La normalisation de la calciurie a induit une baisse de la PTH (et des marqueurs osseux!) sans élévation de la calcémie ionisée
3ème possibilité (suite 2) Calcémie totale : 2.39 mmol/L (2.20-2.60) Albuminémie : 39 g/L Phosphatémie : 0.89 mmol/L (0.80-1.40) PTH : 109 pg/mL (10-65) 25OHD : 37 ng/mL (30-80) CTX : 5350 pmol/L (700-3000) P1NP : 77 ng/mL (12-58) DFG estimé (MDRD) : 69 mL/mn/1.73 m² Calciurie des 24 heures : 8.6 mg/kg/24 heures (<4) Natriurie des 24 heures : 210 mg/24 heures Rapport Ca/créatinine de jeûne : 0.73 (<0.40) TmPi/DFG : 0.67 mmol/L (0.8-1.4)
3ème possibilité (suite 2 avec la calcémie ionisée) Calcémie ionisée : 1.28 mmol/L (1.17-1.30) Calcémie totale : 2.39 mmol/L (2.20-2.60) Albuminémie : 39 g/L Phosphatémie : 0.89 mmol/L (0.80-1.40) PTH : 109 pg/mL (10-65) 25OHD : 37 ng/mL (30-80) CTX : 5350 pmol/L (700-3000) P1NP : 77 ng/mL (12-58) DFG estimé (MDRD) : 69 mL/mn/1.73 m² Calciurie des 24 heures : 8.6 mg/kg/24 heures (<4) Natriurie des 24 heures : 210 mg/24 heures Rapport Ca/créatinine de jeûne : 0.73 (<0.40) TmPi/DFG : 0.67 mmol/L (0.8-1.4)
Cette fois, la calcémie ionisée normale haute suggère la possibilité d’une hyperparathyroidie primitive (normo-calcémique)
3ème possibilité (résultats du test au thiazidique de la suite 2) Apports calciques le jouir du recueil d’urines = 950 mg/24Heures
Calcémie ionisée : 1.33 mmol/L (1.17-1.30) Calcémie totale : 2.58 mmol/L (2.20-2.60) Albuminémie : 39 g/L Phosphatémie : 0.86 mmol/L (0.80-1.40) PTH : 82 pg/mL (10-65) 25OHD : 43 ng/mL (30-80) CTX : 4350 pmol/L (700-3000) P1NP : 67 ng/mL (12-58) DFG estimé (MDRD) : 69 mL/mn/1.73 m² Calciurie des 24 heures : 4.1 mg/kg/24 heures (<4) Natriurie des 24 heures : 99 mg/24 heures Rapport Ca/créatinine de jeûne : 0.42 (<0.40) TmPi/DFG : 0.71 mmol/L (0.8-1.4)
Les résultats sont très évocateurs d’une hyperparathyroidie primitive Mais Même s’il existe un ou plusieurs critères chirurgicaux, il faut absolument « bétonner » le diagnostic biologique d’HPP avant d’adresser au chirurgien ! => Test de charge calcique
Mme B test de charge orale et IV en calcium 2mg/kg T0 1 gr po T2h IV T30mn T 60 mn Ca++ (1.17-1.30 mM) Cat (2.20-2.60 mM) PTH (10-46 pg/mL) PO4 (0.85-1.45 mM) 25OHD (30-80 ng/mL)
1.30 2.49 71 0.77 39
1.38 2.57 52
1.50 2.65 27
1.49 2.62 32
Urines Ca/creat (<0.40) 0.55 1.32 (delta T4-T0<0.60) Les couples Ca++ / PTH sont « inadaptés », (Lepage R et al Clin Chem 1992; 38 : 2129-2135) sans hypocalciurie confirmant le diagnostic d’HPP
Koumakis E J Clin Endocrinol metab 2013
Après ce cas, on comprend bien l’importance du dosage de la 25OHD dans l’ostéoporose
-Benhamou CL, Souberbielle JC, Cortet B, et al. La vitamine D chez l’adulte: recommandations du GRIO. Presse Med 2011 ; 40: 673-682. -Holick M, Binkley N, Bischoff-Ferrari H et al. Evaluation, treatment and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1911-1930 -Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour JP et al. IOF position statements: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int 2010; 21: 1151-1154. -Perez-Lopez F, Brincat M, Erel T et al. EMAS position statement : vitamin D and postmenopausal health. Maturitas 2012 ;71 :83-88. -Salle B, Duhamel JF et al. Rapport de l’Académie de Médecine sur la vitamine D. Bull Acad Nat Med 2012 ; 196 : 1011-1015. -Hanley D, Cranney A, Jones G, et al. Vitamin D in adult health and disease: a review and guideline statement from Osteoporosis Canada. CMAJ 2010; 182: E610-E618. -Adams J, Hewison M. Update in vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2010 ; 95 : 471-478 -Rizzoli R, Boonen S, Brandi ML et al. Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommandations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). CMRO 2013; 29: 1-9. -National Osteoporosis Society. Vitamin D and bone health: a practical clinical guideline for patient management. 2013. http://www.nos.org.uk/document.doc?id=1352
Et pourtantâ&#x20AC;Ś.
Indications du dosage de la 25OHD publiées dans le communiqué de presse de la HAS « La HAS ne reconnaît pas d’utilité au dosage de la vitamine D en routine » « La HAS recommande de réserver le dosage sanguin de vitamine D •au diagnostic de rachitisme et d’ostéomalacie •Aux respect des RCP (résumé des caractéristiques produit) des médicaments des médicaments qui préconisent cet acte •et à certaines situations particulières : -personnes âgées faisant des chutes répétées -suivi ambulatoire de l’adulte transplanté rénal au-delà de 3 mois après transplantation -traitement chirurgical de l’obésité chez l’adulte ».
L’enjeu = le déremboursement du dosage de la 25OHD en dehors des situations indiquées dans le communiqué de presse de la HAS
Voté le 30 janvier 2014 par l’UNCAM... mais contesté et non encore appliqué
Ostéopathies fragilisantes, maladie rénale chronique, malabsorptions, anomalies biologiques du métabolisme phospho-calcique : les bonnes indications pour un remboursement raisonné du dosage de vitamine D. Jean-Claude Souberbielle, Claude Laurent Benhamou, Bernard Cortet, Mickael Rousière, Christian Roux, Vered Abitbol, Cédric Annweiler, Maurice Audran, Justine Bacchetta, Pierre Bataille, Olivier Beauchet, Rémi Bardet, Alexandra Benachi1, Francis Berenbaum, Hubert Blain, Françoise Borson-Chazot, Véronique Breuil, Karine Briot, Philippe Brunet, Jean-Claude Carel, Philippe Caron, Olivier Chabre, Philippe Chanson, Roland Chapurlat, Pierre Cochat, Christioan Combes, Régis Coutant, Sophie Christin-Maitre, Martine Cohen-Solal, Catherine Cormier, Marie Courbebaisse, Grégory Debrus, Brigitte Delemer, Georges Deschenes, Marc Duquenne, Patrice Fardellone, Denis Fouque, Gérard Friedlander1, Jean-Bernard Gauvain, Lionel Groussin, Pascal Guggenbuhl, Pascal Houillier, Thierry Hannedouche, William Jacot, Rose-Marie Javier, Guillaume Jean, Claude Jeandel, Dominique Joly, Peter Kamenicky, Bertrand Knebelmann, Marie-Hélène Lafage-Proust, Yves LeBouc, Erick Legrand, Florence Levy-Weil, Agnès Linglart, Laurent Machet, Emmanuel Maheu, Eric Mallet, Christian Marcelli, Pierre Marès, Christophe Mariat, Gérard Maruani, Yves Maugars, France Montagnon, Bruno Moulin, Philippe Orcel, Virginie Personne, Charles Pierrot-Deseilligny, Michel Polak, Claire Pouteil-Noble, Dominique Prié, Agathe Raynaud-Simon, Yves Rolland, Jean-Louis Sadoul, Bernard Salle, Corinne Sault, Anne-Marie Schott, Isabelle Sermet-Gaudelus, Martin Soubrier, Ivan Tack, Eric Thervet, Isabelle Tostivint, Philippe Touraine, Florence Tremollières, Pablo Urena-Torres, Jean-Paul Viard, JeanLouis Wemeau, Georges Weryha, Norbert Winer, Jacques Young, Thierry Thomas.
Conclusion de l’édito Conclusion de l’édito Conclusion de l’édito Nous pensons tous que trop de dosages de 25OHD sont prescrits. Mais Nous pensons que, en l’état, les conclusions du rapport de la HAS, et plus encore le communiqué de presse qui l’accompagne, ne vont pas conduire à un meilleur usage du dosage de la 25OHD, passant d’une situation extrême avec beaucoup trop de dosages prescrits à une autre situation, certes opposée mais tout aussi extrême, avec l’abandon de dosages dans des situations où ils sont selon nous nécessaires à la bonne prise en charge des malades. Enfin, au-delà des conséquences néfastes de ce non-usage du dosage dans la prise en charge de ces situations, la lecture rapide des documents de la HAS pourrait aussi induire une réticence globale vis-à-vis de la supplémentation en vitamine D (sans dosage préalable) qui serait hautement dommageable pour la population en particulier pédiatrique et gériatrique
Merci pour votre attention