Fibrosis Sí, inflamación ¿Sí o no?. ¿Es importante una correcta estratificación del paciente?
Javier Crespo Hospital Universitario Marqués de Valdecilla@DrJavierCrespo
Javier.crespo@scsalud.es
Del “viejo” NAFLD al nuevo MAFLD (Esteatosis hepática metabólica –EHmet- en castellano)
• MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for MAFLD. Gastroenterology 2020 https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.11.312
• A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol 2020.
• Romero-Gómez M, Ampuero J. Looking for a new name for non-alcoholic fatty liver disease in Spanish: esteatosis hepática metabólica (EHmet). Rev Esp Enferm Dig. 2021 Mar;113(3):161-163. doi: 10.17235/reed.2021.7862/2021. PMID: 33573385.
MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for MAFLD. Gastroenterology 2020 https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.11.312 A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol 2020.
NAFLD al nuevo MAFLD
hepática metabólica –EHmet- en castellano)
Del “viejo”
(Esteatosis
Introducción Objetivos Material y métodos Resultados Conclusiones
Prevalencia del 25% en la población general
La fibrosis hepática es el marcador pronóstico clave de mortalidad general en pacientes con NAFLD
Mortalidad global del 44,98%; HR 1,97
Younossi Z. Hepatology. 2022 2º 1º 3º 9% 15% 3% 2,5%
Dulai S. Hepatology 2017
El grado de fibrosis es determinante del pronóstico
Fibrosis is the only independent predictor of clinical outcomes1
Greatest unmet medical need in NASH is in the F3/F4 population
fibrosis
2
Gastroenterology 2015:149:389-97,
Hepatology 2015; 61(5):1547–1554 Fibrosis Stage Liver-Related Events Hazard Ratio (95% CI) 0 1.6% 1.0 (reference) 1 2.8% 2.3 (0.6-8.7) 2 7.1% 6.7 (2.0-22.0) 3 13.7% 13.4 (4.2-42.6) 4 23.5% 52.9 (13.3-210)
Survival of NASH patients stratified by
stage
1. Angulo P, et al.
2. M. Ekstedt et al.
Control F0-F2 F3-F4
Evaluación de la fibrosis hepática
Prevalencia MAFLD con fibrosis significativa en España.
Calleja JL, Rivera-Esteban J, Aller R, Hernández-Conde M, Abad J, Pericàs JM, Benito HG, Serra MA, Escudero A, Ampuero J, Lucena A, Sánchez Y, Arias-Loste MT, Iruzubieta P, Romero-Gómez M, Augustin S, Crespo J. Prevalence estimation of significant fibrosis because of NASH in Spain combining transient elastography and histology. Liver Int. 2022 May 28. doi: 10.1111/liv.15323. Epub ahead of print. PMID: 35643936.
Calleja JL, Rivera Esteban J, Aller R, Hernández Conde M, Abad J, Pericàs JM, Benito HG, Serra MA, Escudero A, Ampuero J, Lucena A, Sánchez Y, Arias-Loste MT, Iruzubieta P, Romero-Gómez M, Augustin S, Crespo J. Prevalence estimation of significant fibrosis because of NASH in Spain combining transient elastography and histology. Liver Int. 2022 May 28. doi: 10.1111/liv.15323. Epub ahead of print. PMID: 35643936.
Prevalencia MAFLD con fibrosis significativa en España.
Consenso en MAFLD. AEEH 2022.
Pregunta 5.- ¿Es clínicamente suficiente detectar fibrosis hepática avanzada mediante métodos no invasivos bioquímicos en las enfermedades hepáticas prevalentes ocultas como EHmet y EHAlc?
Respuesta 5: Sí, para el cribado, la detección de datos de sospecha de fibrosis avanzada en las enfermedades hepáticas prevalentes puede ser el criterio más adecuado para la toma de decisiones en EHmet y EHAlc. En las hepatitis virales se investigará además la serología y carga viral.
Nivel de evidencia: A; Grado de recomendación: 1. En el caso de las enfermedades no virales (EHmet y EHAlc), la evaluación de la fibrosis mediante métodos bioquímicos se considera la opción más adecuada de cribado debido a que la fibrosis es el principal factor pronóstico y la diana terapéutica.
Además, en pacientes con sospecha de fibrosis avanzada se debe indicar la derivación al hepatólogo para confirmar el diagnóstico, plantear el seguimiento y la propuesta terapéutica.
2022
13:S0210-5705(22)00137-6.
Romero-Gómez M, Aller R, Ampuero J, Fernández Rodríguez C, Augustín S, Latorre R, Rivera-Esteban J, Martínez Urroz B, Gutiérrez García ML, López SA, Albillos A, Hernández M, Graupera I, Benlloch S, Olveira A, Crespo J, Calleja JL. AEEH «Consensus about detection and referral of hidden prevalent liver diseases». Gastroenterol Hepatol. May English, Spanish. doi: 10.1016/j.gastrohep.2022.04.001. Epub ahead of print. PMID: 35569541.Consenso en MAFLD. AEEH 2022.
Pregunta 15. Desde un punto de vista práctico, ¿se puede asumir la ausencia de fibrosis avanzada o cirrosis en individuos adultos de población general con elastografía transitoria < 8 kPa?
Respuesta 15: Sí. El dintel de 8 kPa ha demostrado un alto valor predictivo negativo para excluir cirrosis en estudios diagnósticos y un bajo riesgo de eventos hepáticos en estudios longitudinales
Nivel de evidencia: B; Grado de recomendación: 1. La ET (medida con FibroScan®) ha demostrado una gran utilidad diagnóstica para la predicción de fibrosis avanzada/cirrosis hepática. Los puntos de corte de ET recomendados para descartar fibrosis avanzada y cirrosis hepática varían entre 8 y 13 kPa, en función de la etiología subyacente. En este sentido, cabe destacar que el riesgo a medio plazo de eventos hepáticos en pacientes con ET por debajo de estos dinteles es muy bajo (para el ejemplo de EHmet, el riesgo de evento hepático a 5 años con FibroScan® < 12 kPa es 0.3%).
En función de lo anterior, parece prudente adoptar, de forma generalizada, el valor de ET < 8 kPa para descartar fibrosis avanzada y cirrosis hepática, dada su transferibilidad entre etiologías, la baja tasa de falsos negativos y la prácticamente nula incidencia de eventos hepáticos a medio plazo.
Romero-Gómez M, Aller R, Ampuero J, Fernández Rodríguez C, Augustín S, Latorre R, Rivera-Esteban J, Martínez Urroz B, Gutiérrez García ML, López SA, Albillos A, Hernández M, Graupera I, Benlloch S, Olveira A, Crespo J, Calleja JL. AEEH «Consensus about detection and referral of hidden prevalent liver diseases». Gastroenterol Hepatol. 2022 May 13:S0210-5705(22)00137-6. English, Spanish. doi: 10.1016/j.gastrohep.2022.04.001. Epub ahead of print. PMID: 35569541.Nuevo paradigma: Inflamación
Nuevo paradigma: Inflamación
Arias-Loste et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2022
Nuevo paradigma: Inflamación
Nuevo paradigma: Inflamación
Clinical Gastroenterology and Hepatology DOI: (10.1016/j.cgh.2022.01.039)
Conceptos clave
1. Las IMIDs (al menos algunas IMID) se asocian a un alto riesgo de MAFLD.
2. Este riesgo es, en ocasiones, independiente de los factores de riesgo clásicos (Obesidad, DM2)
3. Además del incremento del riesgo de MAFLD, existe un claro incremento del riesgo de fibrosis significativa.
4. ¿EXISTE UN MAFLD DE FENOTIPO INFLAMATORIO?
Sujetos > 50 años + DM2 + IMC > 25
N = 224
NASH registry.
N = 223
No hay datos de analítica completos (falta AST), n=1
Nos disponen de fibroscan (n= 9)
N = 214
Fibroscan válido
N = 214
Biopsia hepática
N = 141
Analítica completa, fibroscan + FIB-4
N = 140
Biopsia y analítica difieren menos de 1 año
N = 124
Nos disponen de evaluación fibra (n= 1)
Biopsia y analítica más de año (n= 16) Iruzubieta
al. NASH
2022; submitted.
Total Hospital Marqués de Valdecilla 95 Hospital Clínico de Valladolid 36 Hospital Puerta de Hierro 29 Hospital Virgen del Rocío 28 Hospital Gregorio Marañón 28 Hospital Ramon y Cajal 8 TOTAL 224
et
registry
PROCEDENCIA
NASH registry. Descripción de la cohorte.
Analítica completa, fibroscan + FIB-4 (biopsia y analítica < 1 año)
N = 124
N = 23 (18,6%)
N = 35 (28,2%)
N = 66 (53,2%)
Iruzubieta et al. NASH registry 2022; submitted. NAFL NASH (F0-F1) NASH (F2-F4)FIBROSIS
0: 12 (52%), 1: 11 (48%), 2: 0 (0%), 3: 0 (0%), 4: 0 (0%)
0: 8 (23%), 1: 27 (77%),
2: 0 (0%), 3: 0 (0%), 4: 0 (0%)
0 (0%)
0: 0 (0%), 1: 0 (0%),
2: 23 (35%), 3: 25 (38%), 4: 18 (27%) 2.26e-25
0: 21 (17%), 1: 72 (58%), 2: 31 (25%), 3: 0 (0%)
0: 20 (16%), 1: 38 (31%), 2: 23 (19%), 3: 25 (20%), 4: 18 (15%)
Tabla: Clinical and biochemical characteristics of the patients included in the study. Statistical significance was determined by Chi-square test for categorical variables and Kruskal-Wallis Htest for continuous variables.
Steatosis NASH NASH F2-F4 P-value All N 23 35 66 124 AGE 60.43 ± 5.14 (23) 59.37 ± 6.17 (35) 60.82 ± 5.96 (66) 0.367 60.34 ± 5.87 (124) BMI 34.09 ± 5.57 (23) 36.01 ± 6.13 (35) 34.17 ± 5.14 (66) 0.267 34.67 ± 5.53 (124) GENDER Male: 14 (61%), Female: 9 (39%) Male: 9 (26%), Female: 26 (74%) Male: 34 (52%), Female: 32 (48%) 0.0132 Male: 57 (46%), Female: 67 (54%) DIABETES Y: 23 (100%), N: 0 (0%) Y: 35 (100%), N: 0 (0%) Y: 66 (100%), N: 0 (0%) Y: 124 (100%), N: 0 (0%) ABDO.PERI.cm 113.25 ± 16.35 (16) 114.06 ± 12.3 (31) 115.01 ± 11.63 (53) 0.725 114.44 ± 12.56 (100) GLUCOSE.mg.dL 123.78 ± 46.55 (23) 127.94 ± 42.56 (35) 134.36 ± 42.09 (66) 0.333 130.59 ± 42.92 (124) HbA1c 6.41 ± 0.96 (18) 6.52 ± 0.99 (31) 6.78 ± 0.9 (54) 0.158 6.63 ± 0.94 (103) HOMA 5.62 ± 4.65 (19) 5.34 ± 3.4 (28) 8 ± 4.98 (51) 0.0137 6.78 ± 4.65 (98) AST.U.L 33.04 ± 15.17 (23) 34.26 ± 20.5 (35) 51.55 ± 30.28 (66) 0.000708 43.23 ± 26.86 (124) ALT.U.L 46.09 ± 23.64 (23) 47.77 ± 33.04 (35) 62.11 ± 43.78 (66) 0.109 55.09 ± 38.36 (124) GGT.U.L 73 ± 63.5 (23) 73.51 ± 95.47 (35) 136.82 ± 135.36 (66) 0.00321 107.11 ± 118.05 (124) TRIGLI.mg.dL 165.52 ± 50.47 (23) 161.46 ± 76.51 (35) 187.6 ± 126.21 (65) 0.695 176.03 ± 102.96 (123) CHOL.TOT.mg.dL 176.39 ± 31.11 (23) 175.91 ± 26.91 (35) 180.48 ± 32.75 (66) 0.836 178.44 ± 30.74 (124) CHOL.LDL.mg.dL 94.81 ± 26.75 (21) 96.16 ± 27.26 (31) 103.37 ± 32.68 (59) 0.525 99.74 ± 30.19 (111) CHOL.HDL.mg.dL 45.24 ± 8.92 (21) 47.91 ± 11.59 (33) 46.22 ± 11.07 (63) 0.56 46.52 ± 10.82 (117) RIGIDEZ.kPa 10.47 ± 5.54 (23) 11.03 ± 4.69 (35) 17.01 ± 10.12 (66) 5.21e-05 14.11 ± 8.68 (124) STEATOSIS 0: 1 (4%), 1: 12 (52%), 2: 8 (35%), 3: 2 (9%) 0: 0 (0%), 1: 14 (40%), 2: 16 (46%), 3: 5 (14%) 0: 5 (8%), 1: 17 (26%), 2: 33 (50%), 3: 11 (17%) 0.226 0: 6 (5%), 1: 43 (35%), 2: 57 (46%), 3: 18 (15%) BALLOONING 0: 15 (65%), 1: 6 (26%), 2: 2 (9%) 0: 0 (0%), 1: 22 (63%), 2: 13 (37%) 0: 7 (11%), 1: 31 (47%), 2: 28 (42%) 1.56e-09 0: 22 (18%), 1: 59 (48%), 2: 43 (35%) INFLAMMATION 0: 11 (48%), 1: 11 (48%), 2: 1 (4%), 3: 0 (0%) 0: 0 (0%), 1: 27 (77%), 2: 8 (23%), 3: 0 (0%) 0: 10 (15%), 1: 34 (52%), 2: 22 (33%), 3:
1.29e-05
NASH registry. Descripción de la cohorte.
NASH registry. Sistemática de estudio.
1. Test no invasivos de fibrosis hepática:
a. FIB4
b. Fibroscan
2. OWliver
NASH registry. Resultados FIB4.
Sujetos >50 años + DM2 + IMC>25 N = 124
16 + 11 + 21 = 48
El punto de corte inferior de FIB-4 tiene un VPN pobre en esta población de riesgo
FIB-4
n
F2
n
F0-F1
n
n
n
F3-F4
n
1,3
n
F2
n
F3-F4
n
FIB-4 < 2,67 n = 107 FIB-4 ≥ 2,67 n = 17 F3-F4 en biopsia
= 12
en biopsia
= 4
en biopsia
= 1 F0-F1 en biopsia
= 32 F2 en biopsia
= 6
en biopsia
= 10 FIB-4 < 1,3 n = 50
<= FIB-4 < 2,67 n = 57 F0-F1 en biopsia
= 25
en biopsia
= 11
en biopsia
= 21
NASH registry. Resultados.
Positivo
De los 48 pacientes, se rescatan 32
Positivo (cut-off
n =
F3-F4 en biopsia n = 12 F2 en biopsia n = 4 F0-F1 en biopsia n = 1
en biopsia n = 25 F2 en biopsia n = 6 F3-F4 en biopsia n = 2
(cut-off
n = 33
n = 50 1,3
FIB-4
n = 57
F2+ F2 en biopsia n = 2 F3-F4 en biopsia n = 8 F0-F1 en biopsia n = 7 F0-F1 en biopsia n = 11 F2 en biopsia n = 4 F3-F4 en biopsia n = 2 Negativo (cut-off
n = 17
en biopsia n
7 F3-F4 en biopsia n
19
en biopsia n
14
≥ 0,33)
17 FIB-4
F0-F1
Negativo
< 0,33)
FIB-4 < 1,3
<=
< 2,67
OWLiver
< 0,33)
F2
=
=
F0-F1
=
(cut-
n
F2+
n
n
off ≥ 0,33)
= 40 OWLiver
FIB-4 < 2,67
= 107 FIB-4 ≥ 2,67
= 17
Iruzubieta et al. NASH registry 2022; submitted.
Sujetos >50 años + DM2 + IMC>25
El Fibroscan sobre-estima la fibrosis en esta población de riesgo
Dx inadecuado: 45
N
en biopsia n = 21
en biopsia n = 4 F3-F4 en biopsia n = 4
n
biopsia n
F3-F4
biopsia n
en biopsia n
37
= 124 F0-F1
F2
Negativo (cut-off < 8,2)
= 29 F2 en
= 19
en
= 39 F0-F1
=
n
Fibroscan Test n Accuracy Sensitivity Specificity PPV NPV Fibroscan 124 63.7% 87.9% 36.2% 61.1% 72.4% Iruzubieta et al. NASH registry 2022; submitted.
Positivo (cut-off ≥ 8,2)
= 95
Capacidad para detectar NASH 86,1%
De los 45 casos con diagnóstico inadecuado, se rescatan 31
N = 124 Negativo (cut-off < 0,33) n = 50 NASH
n = 13 NAFL n = 7 Positivo (cut-off ≥ 0,33) n = 74
Negativo (cut-off < 0,4) n = 22
Positivo (cut-off
0,4) n = 28
Sujetos >50 años + DM2 + IMC>25
F2
OWLiver F2+
OWLiver DM2
≥
n = 15 NASH F2 n = 6 NASH F3-F4 n = 3 NAFL n = 8 NASH F0-F1 n = 11 NASH F2 n = 4 NASH F3-F4 n = 1 NAFL n = 8 NASH F0-F1 n = 9 Iruzubieta et al. NASH registry 2022; submitted.
NASH F0-F1
NASH registry. Conclusiones.
• El perfil metabolómico OWLiver®DM2 presenta una excelente capacidad para diagnosticar NASH en pacientes con diabetes mellitus.
• El punto de corte inferior de FIB-4 tiene un VPN pobre en esta población de riesgo, por lo tanto, el rendimiento diagnóstico de este índice no invasivo en pacientes con alto riesgo de NASH es bajo.
• La aplicación secuencial de FIB-4 y OWLiver®F2+ puede ser una herramienta de cribado precisa, no invasiva, y fácil de usar para la detección de esteatosis hepática metabólica progresiva entre los sujetos con un riesgo elevado.
Consenso en MAFLD. AEEH 2022.
Romero-Gómez M, Aller R, Ampuero J, Fernández Rodríguez C, Augustín S, Latorre R, Rivera-Esteban J, Martínez Urroz B, Gutiérrez García ML, López SA, Albillos A, Hernández M, Graupera I, Benlloch S, Olveira A, Crespo J, Calleja JL. AEEH «Consensus about detection and referral of hidden prevalent liver diseases». Gastroenterol Hepatol. 2022 May 13:S0210-5705(22)00137-6. English, Spanish. doi: 10.1016/j.gastrohep.2022.04.001. Epub ahead of print. PMID: 35569541.
Fibrosis Sí, inflamación ¿Sí o no?. INFLAMACIÓN, TAMBIÉN @DrJavierCrespo Javier.crespo@scsalud.es