Revista Grupo de Epilepsia SEN, nº 10 by Epilepsiasen Epilepsiasen

R e v i s t ad e l

Grupo de Epi l epsi a N .º10 -Di ci em bre 2013

FI RES:s í ndr omeepi l épt i c o as oc i adoai nf ec c i onesf ebr i l es At enc i ónder ef er enc i a enepi l eps i aenEs paña. I nf or mePENTI ENI I –SEN Tr at ami ent osno c onv enc i onal esenepi l eps i a Ci r ugí adel aepi l eps i a enedadpedi át r i c a: l aex per i enc i aal emana Ex per i enc i adel neur ól ogo gener al c onac et at ode es l i c ar baz epi naenl apr ác t i c a c l í ni c adi ar i a Av anc esenel di agnós t i c opor i magenenepi l eps i asf oc al es

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Fycompa® está indicado para el tratamiento adyuvante de las crisis de inicio parcial con o sin crisis de generalización secundaria en pacientes con epilepsia y 12 años de edad o más.1 1.

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FYCO1318 Diciembre 2013

Fycompa® una vez al día.1

índice N.º 10 • Diciembre 2013

2 - Editorial 3 - FIRES: síndrome epiléptico asociado a infecciones febriles M. Linder-Lucht

7 - Atención de referencia en epilepsia en España. Informe PENTIEN II–SEN

J. C. Sánchez Álvarez, R. Rocamora Zúñiga, V. Villanueva Haba, M. Carreño Martínez, A. Gil-Nagel Rein

27 - C irugía de la epilepsia en edad pediátrica: la experiencia alemana V. San Antonio Arce

33 - E xperiencia del neurólogo general con acetato de eslicarbazepina en la práctica clínica diaria

J. Ojeda Ruiz de Luna, G. Gutiérrez Gutiérrez

38 - A vances en el diagnóstico por imagen en epilepsias focales C. Martínez Quesada

21 - T ratamientos no convencionales en epilepsia J. Parra Gómez

COMITÉ EDITORIAL Juan M.ª Mercadé Cerdá

Rodrigo Rocamora Zúñiga

Francisco Javier López González

José Ángel Mauri Llerda

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitario Carlos Haya. Málaga

Secretario del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

Realización: LUZÁN 5, S.A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid e-mail: luzan@luzan5.es http://www.luzan5.es

Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital del Mar. Barcelona

Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

© 2009-2013, los autores, © 2009-2013, Luzán 5, S. A. de Ediciones. ISSN: 1889-2035. Depósito legal: M. 56027-2008. Imprime: Egraf, S. A. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

editorial Estimados colegas, Me es muy grato poder presentar el número 10 de la Revista del Grupo de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología (GESEN). En ella, prestaremos especial atención al desarrollo de la organización y capacitación en la subespecialidad de epilepsia en España, a aspectos neuropediátricos actuales en el área, así como al diagnóstico avanzado en neuroimagen y terapias no convencionales. En la Epileptología Pediátrica, El febrile infectionrelated epilepsy syndrome (FIRES) representa una entidad de reciente descripción a la que hemos de enfrentarnos en nuestra práctica hospitalaria cotidiana. Sus características de diagnóstico y pronóstico son de fundamental importancia en la actualidad. La Dra. Michaela Linder-Lucht, neuropediatra del Hospital del Mar, hace una excelente revisión que nos permite definir mejor su diagnóstico y diferenciación de otros síndromes febriles asociados a crisis de difícil control. En nuestro país, no existe una formación organizada de subespecialidades ni de requisitos mínimos de atención avanzada en epilepsia que hayan sido propuestos por sociedades científicas, como ocurre en otros países desarrollados. Solo disponemos de un sistema de referencia en terciarismo promovido por el Ministerio de Sanidad, llamado CSUR. El Dr. Juan Carlos Sánchez y sus colaboradores presentan los resultados de un documento de consenso realizado entre un grupo de expertos en Cirugía de Epilepsia sobre los requerimientos de funcionamiento de la atención avanzada en epilepsia en España (el informe PENTIEN II), y cuya realización fue solicitada en su momento por la SEN a este grupo ad hoc. En el mismo, se sientan por primera vez las bases de una propuesta de organización de formación especializada en epilepsia, así como de una división de los grados de complejidad de las estructuras asistenciales. En un aspecto diferente de nuestra práctica clínica habitual, muchas veces nos enfrentamos con pacientes que toman medicinas alternativas cuyos efectos desco-

nocemos, pero también a pacientes que nos preguntan sobre nuevas formas de terapia. El Dr. Jaime Parra nos presenta una revisión de terapias “no convencionales”. En este artículo, se exponen los posibles riesgos del uso de hierbas medicinales por parte de los pacientes, pero también se discuten los mecanismos fisiológicos mediante los cuales otras formas de tratamiento como la neuromodulación cerebral pueden ejercer una acción antiepiléptica. En lo que se refiere al desarrollo de la Epileptología moderna, tanto las nuevas técnicas de neuroimagen como la Neurofisiología avanzada, constituyen los ámbitos que están cambiando nuestros conceptos actuales de la epilepsia. El Dr. Carlos Martínez, epileptólogo de la Universidad de Bonn, nos ofrece una excelente visión del desarrollo en el diagnóstico por neuroimagen en epilepsias focales. Retomamos el aspecto pediátrico, al tratar la derivación de niños para cirugía de epilepsia. Actualmente, el número de cirugías de epilepsia en niños que se realizan anualmente es muy inferior al esperable para la población del país. De esto se deduce que la derivación de casos farmacorresistentes infantiles a Unidades de Epilepsia es claramente insuficiente según estándares internacionales. Por esto, he solicitado a la Dra. Victoria San Antonio, neuropediatra del Centro de Epilepsia de la Universidad de Freiburg, Alemania, que nos describa la forma de organización, el modelo asistencial y los resultados de las cirugías en niños que se realizan actualmente en ese medio y que pueda servir de guía de desarrollo. Por último, el Dr. Joaquín Ojeda, del Hospital Universitario Infanta Sofía en Madrid, nos presenta su experiencia en el uso de acetato de eslicarbazepina en la práctica clínica habitual, que muchas veces difiere del uso que se hace en unidades de epilepsia. Dr. Rodrigo Rocamora Zúñiga

FIRES: síndrome epiléptico asociado a infecciones febriles Michaela Linder-Lucht Hospital del Mar. Barcelona

INTRODUCCIÓN FIRES, (del inglés febrile infection related epilepsy síndrome) o síndrome epiléptico asociado a infecciones febriles, es un acrónimo que se utiliza para definir una encefalopatía epiléptica aguda de origen aún desconocido, que ocurre en niños de edad escolar previamente sanos tras haber padecido una enfermedad febril inespecífica1. La importancia del FIRES radica en su curso clínico grave con una alta mortalidad en la fase aguda y secuelas importantes que consisten en una epilepsia farmacorresistente junto con anomalías neuropsicológicas como, por ejemplo, alteración de la memoria, reducción del cociente intelectual o aparición de problemas conductuales como hiperactividad. En algunos casos, también ha sido descrita la aparición de trastornos psiquiátricos o de discapacidad motora2. En la literatura internacional publicada, se encuentran varias series pequeñas de casos en niños y adultos con encefalopatías epilépticas asociadas a infecciones febriles de etiología indefinida que parecen FIRES, utilizando diferentes términos para denominarlas: epilepsy sequelae of acute encephalitis or encephalopathy3, severe refractory status epilepticus due to presumed encephalitis4, idiopathic

catastrophic epileptic encephalopathy5, new-onset refractory status epilepticus (NORSE)6, devastating epileptic encephalopathy in school-aged children (DESC)7, acute encephalitis with refractory repetitive partial seizures (AERRPS)8. Actualmente, se considera que todos ellos representan el mismo fenómeno9 y están denominados como fenotipo FIRES según el propósito de van Baalen et al1,10. Hasta la fecha, no se dispone de tasas de incidencia y prevalencia internacional de FIRES. En un ensayo alemán, la incidencia anual de FIRES en dicho país ha sido calculada de 1/1.000.000 población pediátrica y se ha estimado una prevalencia de 1/100.000. Se asumen tasas similares para Europa1. A nivel mundial se han publicado hasta la fecha aproximadamente 134 pacientes con el diagnóstico de FIRES2,8,11-13. La etiología del FIRES todavía es un enigma. Se ha especulado sobre un proceso inflamatorio mediado por el sistema inmune, un proceso autoinmune mediado por anticuerpos, una predisposición genética, un trastorno metabólico subyacente (por ejemplo, encefalopatía mitocondrial) o, lo más probable, una combinación de varios factores inmunológicos y mutaciones genéticas involucradas1,11,14-17.

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EVOLUCIÓN CLÍNICA Se debe sospechar FIRES si aparecen de pronto crisis focales con frecuencia alta o estado de mal epiléptico difícil de controlar en niños previamente sanos y con un desarrollo psicomotor normal, entre 1 y 14 días después de una enfermedad febril inespecífica. En la mayoría de los casos se trata de una infección de las vías respiratorias superiores y, menos frecuentemente, de una gastroenteritis. Al contrario de las crisis febriles o del estado de mal epiléptico febril, la fiebre inicial durante la enfermedad no es muy alta y además puede estar totalmente ausente. Es interesante que aproximadamente el 50 % de los casos sean afebriles al inicio de las crisis. Las crisis al inicio de la enfermedad suelen ser sobre todo parciales complejas, en ocasiones con mioclonías faciales, con o sin generalización secundaria7,8. La edad media al comienzo de la enfermedad es de 8 años (rango 2-17 años), con una relación hombre/mujer 4:32,12. El FIRES evoluciona en forma trifásica: 1) Fase inicial con infección febril autolimitada. 2) Fase aguda con convulsiones focales en alta frecuencia, acompañada con pérdida de consciencia o estado de mal epiléptico refractario que requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos. 3) Fase crónica con el desarrollo de una epilepsia farmacorresistente y secuelas neuropsicológicas y psiquiátricas1,8. La fase aguda puede durar desde días hasta meses (rango 4-220 días, duración media 41 días) y pasa a la fase crónica sin periodo libre de síntomas2. Por lo tanto, algunos autores opinan que el FIRES parece evolucionar de forma bifásica: la fase aguda representaría el inicio explosivo de un síndrome epiléptico crónico11. La fase crónica se caracteriza por una epilepsia refractaria. Las crisis en la fase crónica suelen ser crisis parciales complejas, con o sin generalización secundaria, con elementos de versión cefálica, posturas atónicas asimétricas, sacudidas (jerking) lateralizadas de la cara y las extremidades, acompañadas de apnea o salivación, sugiriendo un origen de las crisis neocortical, posiblemente perisilviano o perirrolándico11. Nunca se han observado convulsiones tónicoclónicas generalizadas primarias. La frecuencia de las crisis es irregular (entre múltiples crisis al día hasta múltiples crisis al mes, a veces ocurren crisis en serie o a veces solo crisis nocturnas). Siempre se observan secuelas neuropsicológicas de severidad variable.

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DIAGNÓSTICO El diagnóstico de FIRES está basado en la exclusión de otras causas poco frecuentes de encefalopatía epiléptica de inicio agudo, como las encefalitis autoinmunes conocidas, las encefalitis infecciosas, las enfermedades metabólicas (por ejemplo, citrulinemia o enfermedad de los ganglios basales con respuesta a la biotina, etc.), encefalopatías epilépticas de origen genético (por ejemplo, síndrome de Dravet, síndrome de Alpers o epilepsia y retraso mental limitado a las mujeres por mutaciones en el gen PCDH19, etc.). Estudios extensos del líquido cefalorraquídeo suelen ser normales o muestran alteraciones inespecíficas como una pleocitosis leve. No hay evidencia ni de errores congénitos del metabolismo, ni de encefalitis infecciosa, ni de encefalitis asociada a anticuerpos de superficie neuronal (como por ejemplo encefalitis por anticuerpos contra receptor NMDA). No obstante, en algunos pacientes con FIRES publicados en la literatura, se han encontrado niveles elevados de ciertos anticuerpos autoinmunes: VGKC (3/9 casos), anti-GAD (2/5 casos), anti-GluR (1/4 casos), NR2B (7/10 casos) y bandas oligoclonales (4/12 casos)2,18,19. Su significado clínico aún no se ha establecido y la mayoría de los pacientes con FIRES son anticuerpo negativos15. No se han identificado tampoco agentes infecciosos, anomalías metabólicas o alteraciones inmunológicas en las muestras de sangre u otros fluidos corporales. En el electroencefalograma (EEG) interictal se observan alteraciones focales, multifocales o generalizadas. También se ha observado en algunos pacientes actividad lenta generalizada asincrónica o actividad epileptiforme periódica lateralizada con una topografía bilateral e independiente (BIPLED). En el EEG ictal, el origen de las crisis suele ser temporal o frontal7,11. La resonancia magnética inicial de cerebro suele ser normal en el 55 % de los pacientes, según un estudio multicéntrico exhaustivo de Kramer et al. 2011, que evaluó 77 niños con diagnóstico de FIRES. En la otra mitad de los pacientes se ha descrito la presencia de hiperintensidades inespecíficas, sobre todo en las regiones temporales, pero también en ínsula, hipocampo y en los ganglios basales1,4,7,11. También existen publicaciones recientes de casos individuales con FIRES, en los que se han detectado en la resonancia magnética craneal inicial una rápida atrofia hipocámpica20 o una lesión reversible del esplenio, semejante

FIRES: síndrome epiléptico asociado a infecciones febriles ß

al diagnóstico MERS (mild encefalopathy with a reversible splenial lesion), pero con un curso clínico más compatible con FIRES21. En una segunda resonancia magnética hecha en la fase crónica del FIRES se detecta frecuentemente una atrofia global del cerebro y presencia de hiperintensidades en la región hipocampal2. Si estas alteraciones de la neuroimagen se atribuyen a la enfermedad o si se trata de cambios secundarios en relación con convulsiones prolongadas y estado de mal epiléptico, es tema de debate actual. En un estudio mediante biopsia cerebral de 13 pacientes con FIRES, se han demostrado resultados inespecíficos: gliosis en n = 7 pacientes, inflamación leptomeníngea en n = 1 y sin cambio patológicos en n = 5 pacientes2. No se ha encontrado en ningún paciente características histopatológicas de encefalitis.

Los barbitúricos en dosis altas para inducir un patrón de brote supresión en el EEG han sido el tratamiento más efectivo para detener temporalmente las convulsiones en la fase aguda. Sin embargo, está descrito un mal resultado cognitivo vinculado a la duración del coma barbitúrico28. No obstante, se debe tener en cuenta que la inducción del coma barbitúrico siempre está asociada con una duración más larga del estado de mal epiléptico y, por lo tanto, puede ser probable que refleje una condición más grave resultando en un mal pronóstico en general. Hay descripciones de éxito terapéutico del estado de mal epiléptico refractario de la fase aguda con dieta cetógena7,13,29. Sin embargo, hay que ser consciente de que es un reto clínico obtener una cetosis efectiva en un niño en estado crítico que recibe múltiples medicaciones.

Se ha relacionado el síndrome de FIRES con el síndrome de Dravet (mutación en el gen SCNA1), con el síndrome de Alpers (mutación en el gen POLG) y con el síndrome de la epilepsia y del retraso mental limitado a las mujeres (mutación en el gen PCDH19) porque estas encefalopatías epilépticas, aunque entidades distintas bien definidas, comparten ciertos aspectos clínicos con el FIRES:

Si la dieta cetógena es eficaz también en la fase crónica del FIRES, aún no está determinado. Tampoco se sabe qué combinación de antiepilépticos es mejor para el control de las crisis en la fase crónica. La mayoría de los pacientes necesita una combinación de 2-4 antiepilépticos hasta la edad adulta.

1) Asociación temporal a infecciones febriles al comienzo de la epilepsia. 2) Aparición aguda de una epilepsia refractaria. 3) Ausencia de marcadores de encefalitis o infección del sistema nervioso central22,23.

La cirugía de epilepsia no es una opción terapéutica rutinaria, teniendo en cuenta que la mayoría de los casos muestran descargas multifocales en el EEG y sufren una epilepsia no lesional. Hasta la fecha, hay descrito solo un caso de FIRES con esclerosis temporal mesial que ha sido operado, aunque sin éxito en el control de las crisis12.

Por eso, algunos investigadores han dirigido ensayos buscando alteraciones en los tres genes candidatos (SCNA1, POLG, PCDH19) y también en las variaciones raras en el número de copias, pero no han identificado ninguna alteración genética16,17 que pueda ser relacionada con el síndrome de FIRES.

TRATAMIENTO En relación con la etiología desconocida, se han publicado varios artículos concluyendo que el estado de mal epiléptico refractario en la fase aguda del FIRES es resistente a cualquier tratamiento, incluyendo fármacos antiepilépticos, inmunoglobulina, corticoides, plasmaféresis, rituximab y estimulador vagal4,11,24,25. Hay solo casos únicos descritos que respondieron a inmunoterapia, pero estos pacientes suelen ser adolescentes o bien se han observado algunos marcadores inmunológicos en el líquido cefalorraquídeo como, por ejemplo, bandas oligoclonales26,27.

PRONÓSTICO El pronóstico de FIRES es desfavorable, con una tasa de mortalidad de 11-30 % en la fase aguda. El 93 % de los sobrevivientes padecen una epilepsia altamente refractaria. Solo el 18 % de estos sobrevivientes muestran un cociente intelectual normal. La mayoría muestra un deterioro cognitivo, que va desde retraso mental leve (30 %) al retraso mental moderado (24 %) o hasta el retraso mental severo (12 %). En algunos casos (16 %) se ha observado un estado vegetativo. No existen datos exactos sobre la aparición de problemas neuropsicológicos, conductuales, psiquiátricos o alteraciones de la función motora. Suelen ser frecuentes un déficit de atención, memoria y funciones ejecutivas, impulsividad o agresividad1,2,11,17,25. No obstante, algunos pocos pacientes presentan una recuperación completa, sobre todo pacientes más mayores al inicio de la enfermedad (edad escolar, adolescentes)1,12,27.

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CONCLUSIÓN En el futuro, se necesitarán registros internacionales de niños afectados con FIRES, así como estudios prospectivos y multicéntricos para investigar

datos epidemiológicos, aclarar la etiología y determinar el tratamiento más eficaz, con el objetivo de mejorar nuestras estrategias terapéuticas en la fase aguda y crónica de esta encefalopatía epiléptica severa.

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Atención de referencia en

epilepsia en España. Informe PENTIEN II–SEN* Juan Carlos Sánchez Álvarez1, Rodrigo Rocamora Zúñiga2, Vicente Villanueva Haba3, Mar Carreño Martínez4, Antonio Gil-Nagel Rein5 1Hospital San Cecilio. Granada, 2Hospital del Mar. Barcelona, 3Hospital La Fe. Valencia, 4Hospital Clínic. Barcelona, 5Hospital Ruber Internacional. Madrid

INTRODUCCIÓN La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas de mayor impacto sociosanitario en la población. En un informe de la Federación Española de Enfermedades Neurológicas (FEEN), se expone que en España existen alrededor de 400.000 pacientes con epilepsia, que tienen de dos a tres veces más riesgo de muerte que una persona sin esta patología1. En torno a la cuarta parte de los pacientes con epilepsia no tienen controladas sus crisis con los fármacos antiepilépticos (FAE) actuales. Estas personas con epilepsia resistente o refractaria a FAE (ER-FAE) tienen una comorbilidad psiquiátrica y somática muy elevadas, una alta prevalencia de muerte precoz y un coste sanitario mucho más elevado que los sujetos con epilepsia controlada2. Estos factores han condicionado la necesidad de ofertar a estos pacientes estudios más especializados y terapéuticas alternativas como la cirugía. Por este motivo, y por la enorme cantidad de información científica existente, numerosos profesionales, especialmente del campo de la Neurología, han desarrollado una dedicación especializada a la epilepsia y se ha estra-

tificado la atención a esta patología para proporcionar una asistencia sanitaria lo más óptima posible. En las dos últimas décadas se ha producido este fenómeno de especialización y de estratificación de la asistencia en epilepsia de forma progresiva, y se ha introducido el término de “epileptólogo”, que es aquel profesional con formación y dedicación especial a la epilepsia, siendo muy numerosos los centros o unidades de epilepsia en el mundo desarrollado que atienden esta patología de forma especializada. Esto ha motivado que varias sociedades científicas y organismos oficiales estandaricen los requisitos mínimos exigibles y las pautas de actuación sobre la remisión de personas con epilepsia a los centros o unidades especializados en esta afección3-10. Además, la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE), con el objetivo de hacer una llamada de atención sobre el manejo de las personas con epilepsia no controlada, ha publicado una definición del concepto de ER-FAE, en el que se manifiesta que toda persona con epilepsia no controlada tras un tratamiento adecuado con dos FAE debe ser remitida a un centro en donde sea estudiada de forma adecua-

* PENTIEN II - SEN: Segundo Plan Estratégico Nacional para el Tratamiento Integral de las Enfermedades Neurológicas, auspiciado por la Sociedad Española de Neurología

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ß J.C. Sánchez Álvarez, R. Rocamora Zúñiga, V. Villanueva Haba, M. Carreño Martínez, A. Gil-Nagel Rein

da y se le proporcionen, si están indicadas, otras formas de tratamientos alternativos al farmacológico11.

ORGANIZACIÓN DE LA ASISTENCIA GLOBAL Y DE REFERENCIA EN EPILEPSIA EN ESPAÑA La formación de todo neurólogo le permite identificar situaciones que suscitan el diagnóstico diferencial entre crisis epilépticas y otras patologías y, gracias a ello, tratar una gran proporción de pacientes en los que se plantea el diagnóstico de epilepsia. No obstante, en ocasiones el diagnóstico de epilepsia no es sencillo y hasta en el 20 % de los pacientes con crisis incontroladas existen errores diagnósticos. Las dificultades se presentan sobre todo con crisis psicógenas, síncopes, trastornos del sueño y trastornos del movimiento, además de los diferentes tipos de epilepsia entre sí. Por otro lado, el tratamiento farmacológico de la epilepsia no permite controlar las crisis en aproximadamente el 25 % de los pacientes, y además se ha demostrado en varios estudios que hasta el 25 % de las crisis pasan inadvertidas a los pacientes y sus familiares, existiendo en estos casos una falsa percepción de levedad de la enfermedad, que puede tener graves repercusiones (accidentes, morbilidad psiquiátrica, déficit cognitivo)12,13. Estos hechos tienen una importante repercusión clínica y social, puesto que el error diagnóstico y descontrol de las crisis deteriora la calidad de vida y conlleva un inadecuado consumo de recursos sanitarios. La precisión diagnóstica y terapéutica adecuada, sin demoras, es una de las principales responsabilidades de los sistemas sanitarios, que deben proveer los recursos humanos y materiales suficientes para una correcta atención y promover entre los profesionales su uso adecuado, racional y eficiente. Los pacientes con ER-FAE precisan una atención más laboriosa que el paciente con epilepsia controlada, lo que incluye unos tiempos de consulta más prolongados, estudios complementarios más precisos, además de un nivel de experiencia en epilepsia que suele rebasar el de la neurología general. Estas dificultades en el manejo de la ER-FAE requieren de la existencia de unidades integrales, que cuenten con neurólogos expertos en epilepsia, además de la colaboración de otros profesionales. La complejidad diagnóstica, terapéutica y la multitud de facetas de la epilepsia exigen que la coordinación de estas unidades esté a cargo de un neurólogo con amplias competencias en clínica de la epilepsia, neurofisiología, imagen cerebral, neuropsicología y farmaco-

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logía, entre otros aspectos. Debido a que la dotación de estas unidades es costosa, en medios materiales y en personal cualificado, es preferible concentrar y mejorar los recursos en un número apropiado de unidades, antes que multiplicarlas exponencialmente, para hacerlas efectivas y eficientes. Las unidades de epilepsia deben constituirse en diferentes áreas funcionales, preferentemente en función de su capacidad de efectuar o no monitorización vídeo-electroencefalograma (MVEEG) o cirugía de epilepsia. El neurólogo general y el epileptólogo que remite pacientes a una unidad de epilepsia deben contar con la posibilidad de elegir el centro. Mediante este sistema de derivación dirigida se garantiza que las unidades estén suficientemente dotadas, proporcionen una asistencia de calidad y permitan una comunicación directa y fluida. Como se demuestra en la encuesta realizada para este informe y expuesta con posterioridad, en España, al igual que en numerosos países europeos, existen unidades de epilepsia en hospitales que no son públicos ni pertenecen al sistema de gestión compartida público-privado, es decir, se engloban en el sistema sanitario privado, que cumplen con las recomendaciones que se expresan más adelante. Debe considerarse una mayor interrelación entre los centros de ámbito público y privado, con la posibilidad de que ambos participen en la atención de los dos colectivos de pacientes, siempre y cuando se garantice la equidad de atención, independientemente de la procedencia del sujeto. Finalmente, las exigencias sobre la organización, dotación, tiempos de consulta y nivel de experiencia y formación de los especialistas deberían ser similares en ambos modelos, público y privado, y su supervisión debería ser responsabilidad de las mismas instituciones: Consejerías de Sanidad, Ministerio de Sanidad y sociedades científicas como la Sociedad Española de Neurología (SEN).

DEFINICIÓN DE EXPERTO EN EPILEPSIA (“EPILEPTÓLOGO”) El experto en epilepsia o epileptólogo debe ser un neurólogo o neuropediatra con formación específica en el diagnóstico y tratamiento integral de pacientes con epilepsia y con dedicación especial a esta patología. La formación que debe tener no está universalmente establecida, existiendo diferentes programas según entidades u organismos. En Europa se desarrolló entre 1996 y 2009 un Programa de Certificación en Epileptología por parte de la European Epilepsy Academya (EUREPA) en el que se exigía una formación obligatoria en clínica, electroencefalografía

Atención de referencia en Epilepsia en España. Informe PENTIEN II–SEN ß

(incluido MVEEG), farmacología y neuroimagen en epilepsia. De forma adicional, eran aconsejables conocimientos en Cirugía de epilepsia, Psiquiatría, Neuropsicología, Genética y otras parcelas, así como en Epileptología experimental. El periodo de formación para obtener la acreditación era de alrededor de 2 años14. En Alemania existe la certificación de epileptólogo, que la otorga la Sociedad Alemana de Epileptología tras examen y que exige haber trabajado durante al menos 6 meses en una unidad de epilepsia acreditada por dicha sociedad; la certificación de experto en cirugía de la epilepsia se obtiene mediante examen después de haber trabajado 2 años en un centro de cirugía que realice al menos 25 procedimientos quirúrgicos al año15. En Estados Unidos, es un área de conocimiento consolidada y dentro de los programas de formación en epilepsia se requiere la certificación en Neurología o Neuropediatría, certificación en EEG y formación específica en epilepsia a través de un centro de epilepsia acreditado mediante un programa de entrenamiento que implica unos 2 años adicionales al de la especialidad de origen16. En España no existe un reconocimiento oficial de experto en epilepsia. Probablemente, la aproximación mayor deriva de aquellos neurólogos que presentan una acreditación adicional en las diferentes parcelas de conocimiento de la epilepsia, como formación específica en EEG, mediante la especialidad de neurofisiología clínica, mediante la acreditación de la SEN en EEG y MVEEG o mediante un certificado de formación en EEG o epilepsia de otro país. En cualquier caso, aunque el concepto está claramente perfilado (formación y conocimiento integral de la epilepsia y de las técnicas asociadas a la misma), las vías de formación están poco definidas, por lo que deberían establecerse por parte de los organismos oficiales y sociedades científicas. Desde aquí proponemos la formación integral en una unidad reconocida de cirugía de epilepsia durante dos años, siguiendo los esquemas europeos y norteamericano anteriormente expuestos.

ESTRUCTURACIÓN DE LAS ÁREAS FUNCIONALES DE ASISTENCIA A LA EPILEPSIA EN ESPAÑA En España se puede estructurar la atención a los pacientes con epilepsia en tres áreas funcionales, con diferentes competencias y composiciones en función de la actividad que se realiza en cada una de ellas: 1. Consulta monográfica de epilepsia (CME).- Es aquella consulta externa especializada en el diag-

nóstico, tratamiento y asistencia social de pacientes con epilepsia. Forma parte de los servicios de Neurología, Neuropediatría o Unidades de Epilepsia hospitalarios, y a ella son remitidos al menos los pacientes en los que hay dudas acerca del diagnóstico de epilepsia, existe recidiva de las crisis o persisten efectos adversos de los FAE utilizados. Debe estar coordinada por un “epileptólogo” que cuente con medios diagnósticos neurofisiológicos y de imagen cerebral desarrollados en el estudio de la epilepsia, como son la EEG prolongada o en privación de sueño, resonancia magnética (RM) con protocolos de epilepsia y de terapéuticas farmacológicas convencionales o no. Sus funciones son la evaluación diagnóstica y terapéutica precisa de pacientes remitidos desde servicios de Urgencias, Atención Primaria u otros servicios de Atención Especializada y dentro del propio Servicio de Neurología o Neuropediatría, así como el seguimiento y optimización terapéutica farmacológica de los pacientes diagnosticados de epilepsia. Desde aquí se debe remitir a los pacientes que lo necesiten a otra área más especializada para realizar MVEEG en pacientes con sospecha de error diagnóstico o pacientes con posibilidad de ser susceptibles de evaluación quirúrgica. 2. Unidad Médica de Epilepsia (UME).- Es toda unidad funcional multidisciplinaria de referencia que forma parte de hospitales, servicios o clínicas, y dispone de cualificación de personal y de equipamiento técnico en epilepsia. Las funciones de una UME son el diagnóstico y tratamiento no quirúrgico de pacientes con epilepsia, así como el consejo profesional de pacientes y familiares. A ellas deben remitirse los pacientes con epilepsia cuyo diagnóstico sea incierto, los pacientes con ER-FAE o que tengan efectos adversos mantenidos con los FAE. La diferencia fundamental con la CME es la disponibilidad de MVEEG para el registro de crisis electroclínicas, lo que permite el diagnóstico de certeza de epilepsia y, en conjunción con otros medios diagnósticos, el diagnóstico definitivo sindrómico y etiológico. En todo centro que realice MVEEG con registro de crisis epilépticas deben estar implementados unos estándares, tanto de equipamiento necesario, protocolos de adquisición y transferencia de datos, como de seguridad para el paciente y de un uso efectivo y eficiente8. Las UME deben trabajar en estrecha colaboración con una Unidad de Cirugía de Epilepsia en aquellos casos de pacientes candidatos a cirugía de epilepsia. Las UME pueden especializarse en pacientes adultos, niños o en ambos en el caso de cumplir con los requisitos correspondientes.

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3. Unidad de Cirugía de Epilepsia (UCE).- Es toda unidad funcional multidisciplinaria de referencia que dispone de una alta cualificación de personal y de equipamiento técnico en epilepsia, en las que, además de la actividad de una UME, se realiza la evaluación de pacientes con ER-FAE, que son candidatos a cirugía de epilepsia y son intervenidos si existe indicación quirúrgica. Esta tarea involucra la localización prequirúrgica de focos epilépticos y áreas cerebrales elocuentes, la planificación y realización de procedimientos quirúrgicos curativos y paliativos, así como el posible tratamiento a través de terapias de neuromodulación. En esta área asistencial es donde se debe dar una atención multidisciplinaria completa a los pacientes con ER-FAE, incluyendo cualquier tipo de actuación médica, psicológica, psicosocial y deben practicarse todos los estudios prequirúrgicos necesarios, incluyendo medios invasivos (electrocorticografía intraoperatoria, electrodos intracraneales, estimulación eléctrica cortical, test de Wada), que permitan la realización de todo tipo de cirugía de epilepsia. En las UCE se debe realizar y fomentar la investigación, formación profesional así como la información pública en el ámbito de la Epileptología. Las UCE pueden especializarse en pacientes adultos, niños o ambos en el caso de cumplir con los requisitos correspondientes. Esta división en áreas funcionales estratificadas basada en el grado de complejidad de los estudios y terapéuticas que se practica en ellas, las hace eficientes y va a permitir alcanzar el desarrollo máximo para ofertar sus recursos con la mayor efectividad posible. Ahora bien, las distintas áreas funcionales deben estar en estrecho contacto y cooperar, con protocolos consensuados entre ellas, para evitar estudios y tratamientos innecesarios o reiterativos.

ANÁLISIS DE LA SITUACIÓN DE LA ASISTENCIA EN EPILEPSIA EN ESPAÑA El Grupo de Estudio de Epilepsia de la SEN (GESEN) ha realizado una revisión sobre estos aspectos, y se ha pronunciado con anterioridad sobre lo que se debe entender como unidad clínica de epilepsia, sobre la necesidad de que todas las unidades deben cooperar con protocolos consensuados y que debe existir el suficiente número de unidades de epilepsia que garantice el fácil acceso de todos los pacientes con epilepsia17. Por otro lado, el Consejo Interterritorial del Ministerio de Sanidad español ha establecido los requisitos

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que deben reunir los Centros, Servicios y Unidades de Referencia (CSUR) del Sistema Nacional de Salud (SNS) en cuanto a ER-FAE, teniendo estos como objetivo principal una atención de calidad, segura y eficiente a las personas con esta patología que, por sus características, precisa de cuidados de elevado nivel de especialización que requiere para su atención concentrar los casos a tratar en un número reducido de centros; deben garantizar la equidad en el acceso a todos los usuarios del SNS con independencia de su lugar de residencia y dar cobertura a todo el territorio nacional10. Con posterioridad, se ha realizado un estudio de consenso entre un grupo de expertos en epilepsia del GESEN, alcanzándose acuerdo sobre la necesidad y aplicabilidad de la definición de ER-FAE según la ILAE, la necesidad de la existencia del experto en epilepsia y las unidades clínicas de epilepsia con diversa estratificación; se obtuvo un elevado consenso sobre la necesidad de referir a los pacientes con epilepsia no controlada a las unidades de epilepsia, para la realización de MVEEG y demás estudios que permitan ofertar otras posibilidades terapéuticas en pacientes seleccionados; sin embargo, se alcanzó un moderado consenso en la dotación de personal y en el número mínimo de intervenciones a realizar en los CSUR, atendiendo a la propuesta del Consejo Interterritorial del SNS18. Para la confección de este informe se realizó una encuesta telemática personal a través de los servicios informáticos de la SEN y con posterioridad mediante correo electrónico dirigido, entre los miembros del GESEN, durante el tercer cuatrimestre de 2012. Con esta encuesta, se ha intentado conocer de primera mano, mediante 60 preguntas de respuesta múltiple, aspectos profesionales del encuestado, la disponibilidad de medios para el diagnóstico, tratamiento y actividad en epilepsia en general en el centro en el que desarrollan su práctica clínica habitual y sobre sus tendencias de remisión de pacientes a las consultas o unidades clínicas de referencia. Contestaron la encuesta 61 neurólogos pertenecientes al GESEN (anexo I) y, de ellos, 58 ejercen en 13 comunidades autónomas distintas, dos trabajan en centros extranjeros y 1 respondió de forma anónima (fig. 1). Las características de los encuestados son variables (tabla I), teniendo más de las dos terceras partes de los neurólogos un ejercicio profesional en Neurología superior a 10 años mientras que el 39 % manifiesta tener competencia especial en epilepsia por un tiempo superior a los 10 años.

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Por otro lado, tan solo 6 tienen algún tipo de acreditación de competencia especial en epilepsia y poco más de la tercera parte posee alguna acreditación en EEG. El 43 % ha tenido formación de al menos un año en una UCE. El 31 % tiene publicados 10 o más artículos sobre epilepsia en revistas indexadas. Los neurólogos que han respondido la encuesta tienen una actividad dirigida a epilepsia de diversa graduación, atendiendo más del 78 % 3 o más pacientes nuevos de epilepsia y más de 10 pacientes con epilepsia de revisión por semana, y el 83,6 % manifiesta tener actividad en una CME. Se obtuvo información de 49 centros diferentes, 46 nacionales, 2 extranjeros y 1 no identificado situado en el territorio nacional. Más de la mitad de los centros nacionales corresponden a grandes hospitales de tercer nivel en sus comunidades respectivas y las cuatro comunidades autónomas más pobladas (Andalucía, Cataluña, Comunidad Valenciana y Madrid) están representadas por las dos terceras partes de los centros analizados (tabla II). En un porcentaje superior al 80 %, tienen docencia de posgrado, más del 50 % cuentan con guardias de presencia física y, cerca de una tercera parte adicional, con guardias localizadas o durante el periodo diurno; 8 de los 46 centros nacionales identificados son de ejercicio privado con mayor o menor grado de relación con la sanidad pública. De los 47 centros españoles (tabla III), 42 cuentan con una CME, recibiendo 18 de ellas todos los pacientes con epilepsia del centro y en 24 existen 2 o más neurólogos con especial dedicación a la epilepsia. En 30 centros se realiza MVEEG, en 17 durante un tiempo superior a las 48 horas y en 13 se monitorizan 2 o más pacientes simultáneamente; en 14

Extranjero: 2

2 1

1 1

2 11

3 1 1 6

Anónimo: 1

1 1

Figura 1. Provincia y Comunidad donde ejercen los neurólogos participantes en la encuesta (n: 61).

está a cargo de Neurología y en 6 se comparte la responsabilidad, contrastando esto con el resto de técnicas EEG que está a cargo de Neurofisiología en 31/47 centros y en 6 es indistinto. En prácticamente todos se realiza EEG de rutina, RM cerebral con protocolo de epilepsia y son los neurólogos los responsables de iniciar el tratamiento farmacológico crónico. El número de técnicas complementarias disponibles es proporcional a la complejidad de la actividad en epilepsia del centro. En 16 centros se realiza cirugía de epilepsia en adultos y, en 9 de ellos, además en niños (tabla IV); en 12 de los 16 centros se puede realizar MVEEG con electrodos subdurales o profundos y estimulación eléctrica cortical para la detección de zonas elocuentes. Todos menos 1 reciben pacientes referidos de otros hospitales, estando 7 acreditados, 3 por la Conseje-

Anexo I. Neurólogos participantes en la encuesta (n: 61). Carmen María Arenas Cabrera, Carmen Arnal García, Montserrat Asensio Asensio, Juan Luis Becerra Cuñat, Clara Isabel Cabeza Álvarez, Iría Cabo López, Dulce María Campos Blanco, Francisco Cañadillas Hidalgo, Emilio Comes Maymo, Alberto Cubero González, Eloy Elices Palomar, Santiago Fernández Fernández, Pilar Fossas Falip, Ana Beatriz Gago Veiga, Juan Galán Barranco, Iñigo Garamendi Ruiz, María Eugenia García García, Irene García Morales, Daniel Geffner Sclarsky, Rosario Gil de Castro, Antonio Gil-Nagel Rein, Anne Gómez Caicoya, Asier Gómez Ibáñez, Jesús González de la Aleja Tejera, Iván Iniesta López, Carlos Manuel Leno Camarero, Elena López Gomáriz, Francisco Javier López González, Francisco Javier López-Trigo Pichó, Ainhoa Marinas Alejo, Mercedes Martín Moro, Paula María Martínez Agredano, José Ángel Mauri Llerda, Juan María Mercadé Cerdá, María Dolores Morales Martínez, Lorenzo Morlan Gracia, Juan José Poza Aldea, Pedro Quesada Jiménez, Laura Redondo Robles, Ana Clara Ricciardi Ciocchini, Rodrigo Rocamora Zúñiga, Juan Jesús Rodríguez Uranga, Francisca Romero Crespo, Jesús Ruiz Giménez, Rosa Ana Sáiz Díaz, Javier Salas Puig, Juan Carlos Sánchez Álvarez, Gemma Sansa Fayos, Sonia Santos Lasaosa, Pedro Jesús Serrano Castro, Alba Síerra Marcos, David Sopelana Garay, José Tejeiro Martínez, Manuel Toledo Argany, María Toledo Heras, Antoni Turón Estrada, Carlos Vilar Fabra, Francisco Villalobos Chaves, Vicente Villanueva Haba, César Viteri Torres y un neurólogo anónimo.

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Tabla I. Características más relevantes de los neurólogos del grupo de estudio de epilepsia de la SEN que han contestado la encuesta (n: 61 neurólogos) Número de años de ejercicio de Neurología (excluida la residencia)

Entre 0 y 5 = 7 Entre 5 y 10 = 12 Entre 10 y 20 = 16 Más de 20 = 26

Número de años que ejerce una competencia especial en epilepsia

Entre 0 y 2 = 11 Entre 2 y 5 = 12 Entre 5 y 10 = 14 Más de 10 = 24

Acreditación de competencia especial en epilepsia

Sí = 6 - 2 Universidad de Minnesota - 1 Universidad de Lausana - 1 Universidad de Marsella - 1 Capítulo alemán de la Liga Internacional contra la Epilepsia - 1 No facilitado No = 55

Acreditación de competencia Sí = 22 especial en electroencefalograma - 18 Sociedad Española de Neurología - 1 titulado en Neurología y Neurofisiología - 1 American Board of Neurophysiology - 1 German Board of Neurophysiology - 1 No facilitado No = 39 Formación de al menos un año Sí = 26 en Unidad de Cirugía de epilepsia No = 35 Número de artículos sobre Entre 0 y 2 = 18 epilepsia en revistas indexadas Entre 3 y 9 = 24 Entre 10 y 20 = 9 Más de 20 = 10 Participación en ensayos clínicos Sí = 45 de fase 1, 2 o 3 para epilepsia No = 16

Número de pacientes con epilepsia de revisión/semana

Entre 1 y 10 = 8 Entre 11 y 20 = 22 Entre 21 y 30 = 12 Más de 30 = 19

Número de pacientes con epilepsia de primera vez/semana

Entre 0 y 2 = 13 Entre 3 y 5 = 28 Entre 6 y 9 = 12 Más de 10 = 8

Participación en su centro en consulta monográfica de epilepsia

Sí = 51 No = 10

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ría de Salud de la comunidad autónoma donde está asentado el centro y 4 son CSUR del SNS del Ministerio de Sanidad español. Las tendencias de remisión de pacientes a otros centros entre los neurólogos que no cuentan con MVEEG o cirugía de epilepsia en sus hospitales se exponen en la tabla V. Se han excluido 2 neurólogos de centros extranjeros, otros 2 neurólogos que remiten a los pacientes a la CME de su centro y 18 neurólogos que trabajan en centros que cuentan con ambas técnicas. La gran mayoría remite a otros centros los pacientes con epilepsia que lo requieren para utilizar los estudios diagnósticos y terapéuticos necesarios. Incluso en los centros en los que se realiza MVEEG de corta duración se remiten pacientes no solo para cirugía sino también para complementar con estudios de MVEEG prolongada y en 4 centros que realizan cirugía remiten a pacientes con posibilidad de cirugía no realizable en sus hospitales a otros centros. La demora para MVEEG en pacientes que son referidos, según los neurólogos que han contestado este ítem, es superior a 6 meses en más del 50 %, y para cirugía es superior a los 6 meses en más del 75 % y superior al año en una tercera parte. Un comentario suscitado por varios encuestados es la escasez de medios en amplias zonas geográficas de España, con distintas comunidades en los que no se realizan MVEEG ni cirugía de epilepsia. Los hospitales a los que son remitidos están asentados en la mayoría de las ocasiones en las comunidades respectivas y la mayor parte van dirigidos a CSUR-SNS o centros autonómicos, aunque también se remiten pacientes a otros centros no acreditados oficialmente. Los neurólogos son relativamente selectivos con la cirugía, dado que la gran mayoría remite a pacientes con alta evidencia de eficacia (lesiones corticales o epilepsia del lóbulo temporal) y en los que existe una alta probabilidad de cirugía; en cuanto al momento de remisión, la mayoría manifiesta que lo hace de forma precoz, cuando se ha alcanzado el dintel de resistencia a FAE o ante el menor atisbo de posibilidad quirúrgica.

ESTIMACIÓN DE LA DEMANDA Y NECESIDADES ASISTENCIALES DE REFERENCIA EN ESPAÑA La epidemiología de la epilepsia en nuestro medio varía según los diferentes estudios realizados, dependiendo de la metodología utilizada y de los grupos de edad. Se estima una prevalencia similar a la de países europeos, que está comprendida entre 4,5 y 7/1.00019.

Atención de referencia en Epilepsia en España. Informe PENTIEN II–SEN ß

Tabla II. Características más relevantes de los hospitales (n: 49) en los que desarrollan su ejercicio profesional los neurólogos que han contestado la encuesta. Datos suministrados por los encuestados. HOSPITAL

Población dependiente del centro

Número de neurólogos en el centro

Docencia de posgrado

Guardias presenciales

Guardias localizadas

250 a 500 mil - 250 mil > 500 mil 250 a 500 mil > 500 mil 250 a 500 mil > 500 mil 250 a 500 mil > 500 mil

8 a 14 -8 8 a 14 8 a 14 8 a 14 8 a 14 8 a 14 >14 8 a 14 >14

Sí No Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

Sí No No No No No No No Sí Sí

Sí No Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

250 a 500 mil

8 a 14

Sí

250 a 500 mil

-8

Sí

250 a 500 mil

8 a 14

Sí

250 a 500 mil

8 a 14

Sí

250 a 500 mil > 500 mil

8 a 14 8 a 14

Sí Sí

No No

250 a 500 mil 250 a 500 mil

8 a 14 8 a 14

Sí Sí

No No

250 a 500 mil > 500 mil 250 a 500 mil 250 a 500 mil - 250 mil 250 a 500 mil 250 a 500 mil - 250 mil > 500 mil

-8 >14 >14 -8 -8 8 a 14 -8 -8 >14

Sí Sí Sí No No Sí Sí No Sí

No Sí Sí No No No No No Sí

Sí No No Sí No Sí No No No

250 a 500 mil 250 a 500 mil > 500 mil > 500 mil - 250 mil

8 a 14 8 a 14 8 a 14 >14 -8

Sí Sí Sí Sí No

Sí No No Sí No

250 a 500 mil > 500 mil

>14 >14

Sí Sí

250 a 500 mil 250 a 500 mil

>14 8 a 14

Sí No

> 500 mil > 500 mil - 250 mil > 500 mil > 500 mil - 250 mil > 500 mil -

>14 >14 8 a 14 >14 8 a 14 8 a 14 8 a 14 >14

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

Sí Sí No Sí Sí No No No

No No No No Sí No Sí Sí

- 250 mil 250 a 500 mil

8 a 14 >14

Sí Sí

No Sí

Sí No

250 a 500 mil

-8

Sí

8 a 14 >14

Sí Sí

ANDALUCÍA CARLOS HAYA – MÁLAGA PUNTA DE EUROPA - ALGECIRAS – CÁDIZ QUIRÓN SAGRADO CORAZÓN – SEVILLA REINA SOFÍA – CÓRDOBA SAN CECILIO – GRANADA TORRECÁRDENAS – ALMERÍA VALME – SEVILLA VIRGEN DE LA MACARENA – SEVILLA VIRGEN DE LAS NIEVES – GRANADA VIRGEN DEL ROCÍO – SEVILLA ARAGÓN CLÍNICO – ZARAGOZA BALEARES CLÍNICA ROTGER – PALMA DE MALLORCA CANARIAS DOCTOR NEGRÍN – LAS PALMAS CANTABRIA MARQUÉS DE VALDECILLA – SANTANDER CASTILLA LA MANCHA UNIVERSITARIO DE ALBACETE VIRGEN DE LA SALUD – TOLEDO CASTILLA Y LEÓN CLÍNICO – VALLADOLID LEÓN CATALUÑA GENERAL DE GRANOLLERS – BARCELONA GERMANS TRIAS I PUJOL – BADALONA MAR – BARCELONA MATARÓ – BARCELONA PLATÓ – BARCELONA SABADELL – BARCELONA SAGRAT COR – BARCELONA SANTA CATERINA – GERONA VALLE DE HEBRON – BARCELONA COMUNIDAD VALENCIANA GENERAL – ALICANTE GENERAL – CASTELLÓN GENERAL UNIVERSITARIO – VALENCIA LA FE – VALENCIA LLUIS ALCANYIS XÁTIVA – VALENCIA EUSKADI CRUCES – BILBAO UNIVERSITARIO DE DONOSTIA GALICIA CLÍNICO – SANTIAGO COMPLEXO HOSPITALARIO – PONTEVEDRA MADRID 12 DE OCTUBRE – MADRID CLÍNICO SAN CARLOS – MADRID GETAFE – MADRID GREGORIO MARAÑÓN – MADRID PRINCESA – MADRID PRÍNCIPE DE ASTURIAS – MADRID QUIRÓN – MADRID RÚBER INTERNACIONAL – MADRID NAVARRA CLÍNICA UNIVERSITARIA DE NAVARRA COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA NACIONAL NO IDENTIFICADO XX CENTROS EXTRANJEROS Centre Hospitalier Universitaire Vaudois. Lausanne, Suiza > 500 mil The Walton Centre NHS Foundation Trust. Liverpool. Reino Unido 250 a 500 mil

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1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 o más 3 o más

1 1 2 2 3 o más 3 o más 3 o más 2 2 2 3 o más 3 o más 3 o más 2

1 3 o más 3 o más 3 o más 3 o más 2 3 o más 3 o más 3 o más 3 o más 3 o más 3 o más 3 o más 3 o más 2 3 o más

No No No No No

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

1 2 1 3 o más 2 1 2 2 3 o más 3 o más 3 o más 3 o más 2 3 o más 2 2

1 1 2 3 o más 1 2 3 o más 1 1 2 1 3 o más 2 2

1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2

N.º neurólogos que participan en la CME

Seleccionados Todos Seleccionados Seleccionados Todos Todos Todos Todos Seleccionados Seleccionados Todos Todos Todos Seleccionados Seleccionados Seleccionados

Seleccionados Todos Todos Seleccionados Seleccionados Todos Seleccionados Seleccionados Seleccionados Seleccionados Todos Todos Todos Seleccionados

Seleccionados Seleccionados Seleccionados Seleccionados Todos Todos Seleccionados Todos Todos Seleccionados Seleccionados Seleccionados

Tipo de pacientes que se asisten en la CME

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

No No No No No No No No No No No No

No No No No No

MVEEG

1 1 2 1 1 2 3 o más 3 o más 2 2 1 3 o más 2 2 3 o más 3 o más

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 3 o más

N.º pacientes simultáneos en MVEEG

Entre 7 y 24 + 48 + 48 + 48 + 48 + 48 + 48 + 48 + 48 + 48 + 48 + 48 + 48 + 48 + 48 + 48

-7 -7 -7 -7 -7 -7 -7 Entre 7 y 24 Entre 7 y 24 Entre 7 y 24 Entre 7 y 24 Entre 7 y 24 + 48 + 48

N.º de horas continuas de MVEEG programables

NFS. NFS. Indistinto Indistinto NL. NFS. NL. NL. NL. NFS. NL. NL. Indistinto Indistinto Indistinto NFS.

NL. NL. NFS. NL. NL. NL. NFS. NFS. NFS. NL. Indistinto NL. NL. NFS.

Responsable de la MVEEG

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

No No No No No No No No No No No No No No

No No No No No No No No No No No No

No No No No No

Realiza cirugía

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

Sí Sí Sí Sí Sí No Sí No Sí Sí Sí Sí Sí No

Sí No Sí No Sí No No Sí Sí Sí No Sí

No No Sí No Sí

EEG urgente

No Sí Sí Sí Sí Sí No Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí No No

Sí No Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí No

Sí Sí No Sí No

EEG en privación sueño

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

Sí No No Sí No Sí No Sí Sí Sí Sí Sí Sí No

No No Sí No No No Sí Sí No No No No

No No No No Sí

EEG sueño nocturno

No No No No No Sí Sí No No No No Sí No Sí Sí No

No No No No No No Sí No No No No No No No

No No No No No No No No Sí No No Sí

No No Sí No No

Holter-EEG

No Sí Sí No Sí Sí Sí Sí No Sí No Sí Sí No Sí Sí

No Sí Sí No Sí Sí Sí Sí Sí No Sí Sí No Sí

No No No No No Sí Sí Sí No No No No

No No No Sí Sí

ERM

No Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí No Sí No Sí

No No No No No No No No Sí No No Sí Sí No

No No No No No No No No No No No No

No No No No Sí

RMf

Sí Sí Sí No No No Sí No No No No Sí Sí Sí Sí Sí

No No No No No No Sí No No No No Sí No No

No No No No No No No No No No No No

No No No No No

SPECT crítico

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí No Sí

Sí No No No Sí No No No No No No Sí Sí Sí

No No Sí Sí No No Sí No No No Sí No

No No No No Sí

PET

No Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

No No No Sí Sí No No Sí Sí No No Sí No No

No Sí No No No No No No Sí Sí No No

No No No No No

NPS

(CME: consulta Monográfica de Epilepsia; MVEEG: monitorización de crisis vídeo-EEG; NL: neurólogo; NF: neurofisiólogo; ERM: espectroscopia por resonancia magnética; RMf: resonancia magnética funcional; NPS: neuropsicología). Datos suministrados por los encuestados.

N.º CME/ semana

CME

Tabla III. Características más relevantes de los hospitales nacionales desde el punto de vista de la atención en epilepsia, con las técnicas que se realizan en dichos centros (n: 47)

ß J.C. Sánchez Álvarez, R. Rocamora Zúñiga, V. Villanueva Haba, M. Carreño Martínez, A. Gil-Nagel Rein

Sí

Clínica Universitaria/Navarra

General Universitario/Valencia

Cruces/Bilbao

Gregorio Marañón/Madrid

Mar/Barcelona

Sí

RMf

Sí

SPECT CRITICO

Sí

PET

Sí

NPsicol

Sí

CIRUGÍA ADULTOS

Sí

CIRUGÍA NIÑOS

Sí

PACIENTES DE OTROS CENTROS

Sí

ELECTRODOS FORAMEN OVAL

Sí

ELECTRODOS SUBDURALES O PROFUNDOS

Sí

ESTIMULACIÓN ELÉCTRICA CORTICAL

Sí

TEST DE WADA

CSUR

Comunidad autónoma

ACREDITACIÓN OFICIAL

(XX: centro no identificado en la encuesta; ERM: espectroscopia por resonancia magnética; RMf: resonancia magnética funcional; NPsicol.: neuropsicología; CSUR: centro servicio o unidad de referencia del Sistema Nacional de Salud). Datos suministrados por los encuestados.

Sí

Ruber Internacional/Madrid

Sí

Quirón/Madrid

La Fe/Valencia

Sí

Germans Trias i Pujol/Barcelona

Princesa/Madrid

V. del Rocío/Sevilla

Sí

Quirón/Sevilla

Sí

Carlos Haya/Málaga

V. de las Nieves/Granada

Clínico/Santiago

ERM

HOSPITAL

Tabla IV. Características más relevantes de los hospitales nacionales que realizan cirugía de epilepsia, con las técnicas que se practican en dichos centros (n: 16)

Atención de referencia en Epilepsia en España. Informe PENTIEN II–SEN ß

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Sí

+48

7-24 +48

+48 +48 +48

-7 -7 -7 -7 -7 -7 -7 -7 7-24 7-24 7-24 7-24 7-24 7-24

N.º horas MVEEG

Sí

Sí Sí

No No No

No No No No No No No No No No No No No No

No No No No

No No No No No

Cirugía en su centro

Sí

Sí Sí

Sí Sí No

No No No No No No Sí Sí No Sí No No Sí Sí

Sí No No Sí

No No No No

No No No

No No No No No

Reciben pacientes de otros centros

Sí

No No

No Sí

Sí Sí No Sí Sí Sí Sí Sí No No No Sí Sí Sí

Sí No Sí Sí

Sí Sí No Sí

Sí Sí Sí Sí

Sí Sí Sí Sí No

Remite pacientes para MVEEG

CSUR

CSUR y NO ACREDITADO CSUR CSUR CSUR AUTONÓMICO AUTONÓMICO AUTONÓMICO NO ACREDITADO NO ACREDITADO CSUR, AUTONÓMICO y NO ACREDITADO CSUR

AUTONÓMICO CSUR AUTONÓMICO CSUR, AUTONÓMICO y NO ACREDITADO CSUR CSUR CSUR, AUTONÓMICO y NO ACREDITADO CSUR Y AUTONÓMICO CSUR y NO ACREDITADO CSUR

CSUR CSUR CSUR NO ACREDITADO -

¿A qué centro?

3-6 -

3-6

+6 3-6 +6 +6 +6 +6 3-6 -3 3-6 -3

+6 +6 +6

+6 -3 +6

3-6 +6 3-6 +6

3-6 +6 3-6 -3 -

Meses de demora para MVEEG

Sí

Sí Sí

Sí Sí Sí

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

Sí Sí Sí Sí

Sí Sí Sí No Sí

Remite pacientes para cirugía

XX CSUR (cirugía no realizable en el Centro) CSUR (cirugía no realizable en el Centro) AUTONÓMICO (electrodos intracraneales) NO ACREDITADO (cirugía no realizable en el Centro)

CSUR y NO ACREDITADO CSUR CSUR CSUR CSUR CSUR AUTONÓMICO AUTONÓMICO CSUR NO ACREDITADO CSUR AUTONÓMICO NO ACREDITADO CSUR, AUTONÓMICO y NO ACREDITADO NO ACREDITADO NO ACREDITADO CSUR

AUTONÓMICO CSUR CSUR CSUR, AUTONÓMICO y NO ACREDITADO CSUR CSUR NO ACREDITADO CSUR, AUTONÓMICO y NO ACREDITADO CSUR CSUR CSUR CSUR

CSUR CSUR CSUR CSUR

¿A qué centro?

1 3

2 3 2,3

2 3 2,3 2,3 1,2,3 3 3 3 2,3 3 3 2,3 1 3

2,3 3 1 3

2,3 3 1 2

2 3 2,3 3

2 2,3 2 2,3

Tipo de paciente para cirugía

1 2

3 2 1

3 1 4 2 1,2,3,4 2 1 2 1 2 2 1 2

2 2 2 3

2 2 3 2

2 2 4 2, 4

Momento de remisión para cirugía

6 - 12

6-12

3-6 3-6

+12 3-6 +12

+12 6-12 3-6 +12 6-12 +12 6-12 6-12 6-12 6-12 6-12 3-6 +12 3-6

+12 6-12 +12 +12

6-12 6-12 3-6 +12

3-6 6-12 +12 +12

6-12 +12 6-12 6-12

Meses de demora para cirugía

(CME: consulta monográfica de epilepsia; MVEEG: monitorización de crisis vídeo-EEG; CSUR: centro servicio o unidad de referencia del Sistema Nacional de Salud). (Tipo de paciente para cirugía = 1: Pacientes con epilepsia resistente a fármacos antiepilépticos; 2: Pacientes con epilepsia resistente a fármacos antiepilépticos, en los que existe alta evidencia de eficacia por lesiones epileptiformes o epilepsia del lóbulo temporal; 3: Pacientes en los que exista una alta probabilidad de cirugía). (Momento de remisión para cirugía = 1: Cuando existe el menor atisbo de cirugía; 2: Cuando se ha demostrado que padece epilepsia resistente a fármacos antiepilépticos; 3: Después del uso de 6 o más fármacos antiepilépticos sin control de las crisis; 4: Cuando se trata de una epilepsia catastrófica).

Sí

Sí (igual centro que anterior)

Sí

Sí Sí

Sí Sí (igual centro que siguiente)

No No No No

Sí Sí Sí Sí

Sí Sí Sí

No No No No

Sí Sí Sí Sí

Sí (igual centro que siguiente) Sí (igual centro que anterior) Sí

No No No No

Sí Sí Sí Sí

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

No No No No No

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí (igual centro que siguiente) Sí (igual centro que anterior) Sí Sí Sí Sí Sí (igual centro que siguiente) Sí (igual centro que anterior)

MVEEG en su Centro

CME en su Centro

Tabla V. Tendencias de remisión de pacientes a otros centros entre los neurólogos que no cuentan con monitorización vídeo-EEG o cirugía de epilepsia (o es incompleta) en sus hospitales (n: 39)

ß J.C. Sánchez Álvarez, R. Rocamora Zúñiga, V. Villanueva Haba, M. Carreño Martínez, A. Gil-Nagel Rein

Atención de referencia en Epilepsia en España. Informe PENTIEN II–SEN ß

En el citado informe de la FEEN, la prevalencia se sitúa en torno a 8/1.000 habitantes, lo que supondría aproximadamente entre 375 y 400 mil casos en España1. La incidencia de epilepsia es de 31 a 57/100.000 habitantes y año, lo que significa entre 15.000 y 25.000 casos nuevos cada año en España, siendo superior en niños y ancianos. Por otro lado, según un estudio basado en una serie hospitalaria, un 68 % de los pacientes diagnosticados y tratados de epilepsia permanecen sin crisis en tratamiento con FAE20, y en otro estudio de base poblacional entre el 15,6 y el 22,5 % de sujetos del total padecen de ER-FAE, dependiendo de la rigurosidad del concepto de resistencia aplicado21. Así pues, en torno al 25 % de los pacientes con epilepsia padecen de ER-FAE, lo que supone una prevalencia en España de entre 90.000 y 100.000 pacientes y una incidencia de 4.000 a 6.000 pacientes nuevos casos cada año con ER-FAE. Teóricamente todos los sujetos con ER-FAE son candidatos a evaluación detallada, tanto con fines diagnósticos de precisión como para otras opciones terapéuticas. No obstante, por diferentes motivos muchos pacientes no se derivan a unidades clínicas, llegando tan solo una pequeña proporción, lo que ha motivado que la ILAE se pronuncie en este sentido, aconsejando su derivación rápida11. En países de nuestro entorno con un sistema sanitario similar al de España, como es el caso de Reino Unido, el Instituto Nacional Británico de Salud ha realizado unas recomendaciones de derivación de pacientes con epilepsia a centros especializados que, en líneas generales, se pueden aplicar en nuestro país. Entre estas, se aconseja que todas las personas que tengan una sospecha de una primera crisis deberían ser evaluadas tan pronto como sea posible y remitirse a un especialista si se confirma el origen epiléptico o existen dudas diagnósticas, y que el diagnóstico de epilepsia debe ser realizado por un especialista con formación y experiencia en dicho campo. Igualmente, todas las personas diagnosticadas de epilepsia deberían tener revisiones con regularidad, que deben realizarse al menos una vez al año por un neurólogo o neurólogo pediátrico. Si, en un paciente diagnosticado de epilepsia, las crisis epilépticas no se controlan tras haber tomado adecuadamente 2 FAE apropiados o tras trascurrir 2 años, debe ser referido a un centro terciario con capacidad para realizar MVEEG y evaluación quirúrgica dependiendo del caso. Esta remisión debería ser especialmente precoz si se trata de un niño con menos de 2 años, se tiene riesgo de padecer efectos adversos inaceptables por la medicación, existe una lesión estructural unilateral, comorbilidad psicológica y/o psiquiátrica, regresión cognitiva o del comportamiento y, sobre todo, si existe duda diagnós-

tica sobre la naturaleza de las crisis o del síndrome epiléptico. La presencia de comorbilidad psiquiátrica o la negatividad de las exploraciones complementarias basales no deberían ser una contraindicación para que el paciente sea referido a una UCE22. La estimación de las necesidades de unidades de epilepsia no está bien definida por ningún organismo establecido. En España sería deseable la existencia de una CME en todos los hospitales de tercer nivel. El número de UME necesarias, atendiendo a los índices de incidencia y prevalencia de epilepsia y ER-FAE, en nuestro entorno sanitario en la actualidad sería recomendable una por cada millón a millón y medio de habitantes aproximadamente, o sea, entre 31 y 47 centros en España donde se realice MVEEG. En cuanto al número de UCE, la comisión de neurocirugía de la ILAE dividía las UCE en dos tipos, básica y de referencia. La básica cubriría una población aproximada de 2 millones de habitantes y la de referencia, que realizaría todo tipo de actuación, debería cubrir una población mínima de 4 millones de habitantes4. Sin embargo, esto se matizó por un grupo de trabajo de la Federación Europea de Sociedades Neurológicas (EFNS)5, señalándose que lo deseable es la existencia de centros de referencia que puedan proporcionar todo el rango de estudios prequirúrgicos y cirugías, incluyendo técnicas paliativas y tratamientos experimentales. La EFNS no ha realizado recomendación respecto a número de centros quirúrgicos en relación a una población dada. En un estudio macroeconómico realizado para dar cobertura a una población de 20.981 pacientes con ER-FAE en la provincia de Ontario (Canadá), se recomienda la existencia de 50 camas de MVEEG para fines quirúrgicos (15 para niños y 35 para adultos), lo que permitiría estudiar 1.725 pacientes potencialmente subsidiarios de cirugía por año23. En nuestro país, por diversos motivos es difícil extrapolar estos datos pero, no obstante, dado el alto número de pacientes con ER-FAE y el crecimiento exponencial de la demanda de cirugía de epilepsia producido en los últimos años, un número realista y adecuado de unidades de Cirugía en la actualidad, sería el de 1 UCE por cada 2,5 a 4 millones de habitantes, lo que significa una cifra comprendida entre 12 y 19 unidades para todo el ámbito nacional. Un problema añadido es la concentración de UCE en determinadas zonas de España, y aunque la filosofía de los CSUR-SNS es dar cobertura a todo el territorio nacional, además de ser insuficientes las hasta ahora designadas, existen varios factores que dificultan actualmente el fácil acceso del paciente potencialmente quirúrgico a las UCE.

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ß J.C. Sánchez Álvarez, R. Rocamora Zúñiga, V. Villanueva Haba, M. Carreño Martínez, A. Gil-Nagel Rein

RECURSOS MÍNIMOS NECESARIOS, ACTIVIDAD MÍNIMA DESEABLE Y REQUISITOS EN LAS DISTINTAS ÁREAS FUNCIONALES Consulta monográfica de epilepsia 1.- Recursos de personal: • Coordinador/a de la CME. Cualificación: a) Especialista en Neurología o Neurología pediátrica. b) Reconocida experiencia en Epileptología. c) Reconocida experiencia en EEG. • Adjunto: especialista en Neurología o Neurología Pediátrica. • Psicólogo: experiencia clínica en el ámbito de la epilepsia. • Asistente social estable en el centro hospitalario al que pertenece la CME. 2.- Recursos de equipamiento: • Acceso directo a registros de EEG simple y EEG con privación de sueño. • Acceso para la realización de RM cerebral con protocolo de epilepsia. • Acceso libre a laboratorio que disponga de medición de niveles plasmáticos de FAE. • Contacto dinámico con una UME o UCE para derivación de pacientes con ER-FAE. 3.- Actividad mínima: • Una CME deberá tener una frecuencia al menos semanal, evaluar al menos 40 pacientes nuevos al año y realizar al menos 400 consultas por año. 4.- Requisitos: • Estar en conexión con una UME o UCE para derivación de pacientes con ER-FAE subsidiarios de MVEEG o cirugía. • Estar certificada en un futuro por el comité ad hoc de la SEN.

Unidad Médica de Epilepsia 1.- Recursos de personal: • Coordinador/a de la UME. Cualificación: a) Especialista en Neurología o Neurología Pediátrica. b) Reconocida experiencia en Epileptología. c) Reconocida experiencia en EEG y MVEEG. • Adjunto: especialista en Neurología, Neurología Pediátrica o Neurofisiología. • Neuropsicólogo: disponibilidad de psicólogo/ neuropsicólogo con experiencia en el ámbito del diagnóstico en epilepsia.

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• Asistente social con experiencia en el cuidado de pacientes con ER-FAE, estable en el centro hospitalario al que pertenece la UME. • Soporte técnico: disponibilidad de soporte técnico para el mantenimiento de los aparatos necesarios de MVEEG y de sistemas de almacenamiento de datos. • Personal de Enfermería: disponibilidad de personal de Enfermería con conocimientos especiales en el tratamiento de crisis y estado epiléptico. • Personal técnico: disponibilidad de personal técnico auxiliar o de Enfermería para la observación continua de los pacientes ingresados en la UME. Se ha de asegurar la vigilancia continua del paciente durante toda la MVEEG. • Disponibilidad de un psiquiatra con experiencia en epilepsia, para el tratamiento de comorbilidad psiquiátrica y de crisis psicógenas no epilépticas. 2.- Recursos de equipamiento: • Aparatos de EEG: a) Mínimo de 1 sistema digital de registro de 32 canales. b) Mínimo de 1 sistema de MVEEG con al menos 32 canales con posibilidad de registro poligráfico. • Neurorradiología: disponibilidad de RM con protocolo de epilepsia de al menos 1,5 T. • Acceso libre a laboratorio que disponga de medición de niveles plasmáticos de FAE. • Posibilidad de realización de evaluaciones neuropsicológicas. • Posibilidad de programación de estimuladores del nervio vago. • Posibilidad de aplicación de dieta cetógena en pacientes subsidiarios. 3.- Actividad mínima: • Una UME debe disponer de una CME con una frecuencia al menos semanal, evaluar al menos 80 pacientes nuevos al año y realizar al menos 400 consultas por año. • El número de MVEEG prolongadas con una duración igual o superior a 48 horas, que permita la retirada de FAE si está indicado, deben ser al menos de 40 al año. 4.- Requisitos: • Estar en conexión con una UCE para derivación de pacientes subsidiarios de cirugía. • Estar certificada en un futuro por el comité ad hoc de la SEN.

Unidad de Cirugía de Epilepsia 1.- Recursos de personal. Además de los de una UME deberá contar con:

Atención de referencia en Epilepsia en España. Informe PENTIEN II–SEN ß

• Coordinador/a de la UCE: especialista en Neurología o Neurología Pediátrica con conocimientos reconocidos en el diagnóstico prequirúrgico de todo tipo de epilepsia y mediante procedimientos no invasivos e invasivos. • Los especialistas adjuntos en Neurología, Neurología Pediátrica, Neurofisiología y Neuropsicología deben poseer una amplia experiencia en el estudio prequirúrgico de la epilepsia. • Especialista en Neurocirugía: debe disponer de experiencia con todas la técnicas de resección y de desconexión en cirugía de epilepsia, así como procedimientos especiales de implantación de electrodos invasivos. • Colaboración de un especialista en Neurorradiología experto en epilepsia. • El personal técnico y de Enfermería debe estar habituado al cuidado de pacientes durante la suspensión de FAE y de pacientes con electrodos implantados. Se ha de asegurar la vigilancia continua del paciente durante toda la MVEEG. 2.- Recursos de equipamiento. Además de los de una UME deberá contar con: • Aparatos de EEG: a) Sistema digital de MVEEG continuada con al menos 128 canales. b) Posibilidad de realización de mapeo de funciones corticales mediante estimulación por electrocorticografía (ECoG). c) Posibilidad de realización de ECoG intraoperatoria y potenciales evocados intraoperatorios. • Estudios de imagen cerebral: a) Disponibilidad de tomografía computarizada (TC) cerebral. b) Disponibilidad de RM de 3 T con estudios de DTI y RM funcional de lenguaje, motor y memoria o acceso facilitado a la misma. c) Disponibilidad de FDG-PET o acceso facilitado al mismo. d) Posibilidad de realización de SPECT ictal. e) Posibilidad de realización de angiografía cerebral (test de Wada). 3.- Actividad mínima: • El número de MVEEG prolongadas con una duración igual o superior a 48 horas debe ser al menos de 80-100 al año.

• Una UCE debe realizar al menos 20-25 procedimientos quirúrgicos al año. • De ellos, al menos 3-4 deben ser realizados con MVEEG con electrodos invasivos. 4.- Requisitos: • Disponer de experiencia en los estudios de localización prequirúrgica y de cirugía para todo tipo de epilepsias con todo el espectro de procedimientos quirúrgicos. • Disponer de la posibilidad de implantación de estimulador vagal y conocer las técnicas posibles de estimulación cerebral. • Acreditarse por un organismo oficial y en un futuro por el comité ad hoc de la SEN.

CONCLUSIONES La especialización y atención de referencia en epilepsia en España se ha ido estableciendo paulatinamente en los últimos años, estando parcialmente consolidada en la actualidad en gran parte de los hospitales españoles. Esta atención de referencia se ha estructurado en tres áreas funcionales bien definidas: consultas monográficas de epilepsia, unidades de epilepsia que realizan MVEEG prolongada y unidades que realizan cirugía de epilepsia. Un gran número de centros de tercer nivel cuentan con neurólogos expertos en epilepsia y, en general, existe una aceptable disponibilidad de medios en las distintas unidades, así como una adecuada remisión de pacientes entre centros para realizar MVEEG y cirugía de epilepsia. Una CME debería existir en todos los hospitales de tercer nivel. Una unidad de epilepsia con capacidad de MVEEG tendría que haber por cada millón a millón y medio de habitantes. Una UCE debería existir por cada 2 millones y medio a 4 millones de habitantes. Deben implementarse unos recursos mínimos de personal y equipamiento, así como de actividad mínima de todas las unidades de epilepsia. Han de oficializarse la acreditación del “epileptólogo” y de las distintas unidades de epilepsia, que deben tener una supervisión por las Consejerías de Sanidad y/o Ministerio de Sanidad y Sociedades Científicas, para garantizar la calidad de la actividad que en ellas se realice con la mayor eficiencia posible.

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ß J.C. Sánchez Álvarez, R. Rocamora Zúñiga, V. Villanueva Haba, M. Carreño Martínez, A. Gil-Nagel Rein

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no convencionales en epilepsia

Tratamientos

Jaime Parra Gómez Hospital San Rafael. Madrid

INTRODUCCIÓN Generalmente, cuando se oye el término “medicina o terapia alternativa”, este aparece rodeado de una aureola de cierto misterio que genera desconfianza y recelo, sobre todo para los profesionales que hemos seguido una formación médica “tradicional”, generada esencialmente por el desconocimiento y la falta de experiencia que solemos tener con estas aproximaciones terapéuticas. Sin embargo, estos términos evocan una reacción mucho más positiva entre la población general y, por ende, en nuestros pacientes. De hecho, si bien su uso es muy variable, con una estimación global de su prevalencia que oscila entre el 9 y el 65 %1, es posiblemente más frecuente de lo estimado y cada vez más extendido. En líneas generales, los pacientes que utilizan este tipo de tratamientos suelen estar al extremo del espectro de gravedad de la enfermedad, bien con enfermedades crónicas menores (como dolor de espalda o artritis) o en situaciones precisamente graves y devastadoras como el cáncer, en las que su uso puede delatar una situación de estrés importante2. Muchos pacientes llegan a estas terapias al sentirse frustrados con la medicina convencional, en ocasiones incapaz de encontrar una causa concreta para su sufrimiento, por ejemplo, en el caso de entidades como la fibromialgia. Una colección de síntomas que no tiene un nombre o síndrome concreto en la medicina convencional puede encajar perfec-

tamente en un diagnóstico de la medicina tradicional china o en un diagnóstico de homeopatía. Además, muchos usuarios de estas terapias creen firmemente que estas carecen de cualquier riesgo y, por ello, las prefieren a tratamientos convencionales con efectos secundarios sobradamente conocidos. El efecto placebo de todas estas terapias desempeña también un componente importante en el grado de su eficacia, como también lo hace en la medicina “tradicional”3,4. En el caso de la epilepsia, el terreno parece especialmente abonado para este tipo de terapias alternativas. A pesar de la introducción de numerosos fármacos antiepilépticos en los últimos 20 años, hasta el 30 % de los pacientes con epilepsia continúan teniendo crisis, siendo refractarios al tratamiento médico con múltiples fármacos antiepilépticos (FAE)5. Incluso en los pacientes controlados, el hecho de que los tratamientos anticrisis tengan efectos secundarios muy notables es un factor que puede inclinar a dichos individuos a buscar otras opciones terapéuticas que consideren más seguras. La visión de la medicina alternativa como inocua, muchas veces errónea, facilita la adopción de estas alternativas terapéuticas6. Uno de los factores que puede influir en su aceptación más extendida se radica en factores socioeconómicos y socioculturales y en el desconocimiento de la epilepsia como trastorno neurológico, también en nues-

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ß J. Parra Gómez

tro medio. A pesar de todos los esfuerzos y avances, la epilepsia sigue siendo un trastorno con ciertas dimensiones místicas y plagado de estereotipos y tabúes que pueden favorecer el acercamiento a otras vías alternativas. Esto puede explicar la disparidad del uso de este tipo de terapias en países como Omán o Nigeria con cifras que alcanzan el 73 % de pacientes que las utilizan7,8 frente a solo un 24 % en Estados Unidos9. Otros tratamientos no farmacológicos como la dieta cetógena, con todas sus variantes, y el estimulador del nervio vago han sufrido el filtro de numerosas publicaciones médicas y de las agencias del medicamento y han sido ampliamente aceptados como alternativas válidas para el tratamiento de la epilepsia, por lo que no serán tratados en esta revisión. Nos concentraremos en terapias no invasivas más desconocidas y novedosas que aún no han recibido el espaldarazo definitivo de la evidencia científica tradicional.

HIERBAS MEDICINALES Y OTROS COMPUESTOS El uso de hierbas medicinales, generalmente en infusiones, y de suplementos dietéticos es una de las modalidades de medicina alternativa más extendida en todas las sociedades, especialmente en las rurales, pero también en las más desarrolladas10. La percepción errónea de que se trata de remedios inocuos y efectivos11 facilita el hecho de que los pacientes no reporten su uso a su médico, con estudios que advierten de hasta un 60 % de médicos desinformados en estos aspectos10. En un estudio de un centro terciario de epilepsia en San Francisco12, ciudad especialmente multicultural y liberal de los Estados Unidos, hasta el 56 % de los 187 pacientes estudiados utilizaban estos compuestos, la mayoría para mejorar su condición general más que para mejorar un control de sus crisis. Aunque la mayoría reportaba su uso a su médico, hasta un 29 % de los pacientes no le informaba al respecto. Posiblemente su médico tampoco preguntó al respecto. Esta situación de desconocimiento mutuo puede ser potencialmente seria ya que en un 35 % el uso de estas sustancias podía tener consecuencias en el tratamiento de su epilepsia, ya sea por el potencial de aumento de crisis de algunos compuestos (en un 16 %) o bien por el potencial de interacciones con sus FAE (en un 19 %). Estos hallazgos ponen de manifiesto que debemos ser proactivos en cuanto a interrogar a nuestros pacientes por el uso de estas sustancias y no esperar pasivamente a que nos lo digan espontáneamente.

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Uno de los problemas principales en torno a estas sustancias radica en la ausencia de una regulación estricta de estos compuestos que permita establecer con claridad todos los ingredientes de la fórmula y sus cantidades exactas. La variabilidad en presentaciones y composiciones favorece el uso excesivo, muchas veces inadvertido, de estas sustancias, lo que favorece la toxicidad. Eso hace que se puedan encontrar componentes inesperados como concentraciones excesivas de metales pesados en algunos preparados que pueden contribuir a provocar crisis epilépticas13 o incluso restos de FAE que llegarían a causar intoxicaciones14. Muchos remedios de este tipo tienen un efecto conocido sobre el sistema nervioso central, algunas de tipo sedante como la camomila o la valeriana, mientras que otras estimulante como el té, el Ginkgo biloba, la cola o el mate15. Algunas hierbas e infusiones como el anís estrellado, utilizado en el cólico del lactante, se han visto asociados al desarrollo de crisis en nuestro medio16. En general, son episodios referidos en la literatura aisladamente, por lo que la evidencia de la asociación de ciertos compuestos con crisis continúa siendo circunstancial y no concluyente en la mayoría de los casos17. La interacción de estos compuestos con los FAE constituye un especial tema de preocupación por los efectos inhibidores de muchos compuestos como el Ginkgo biloba o la hierba de San Juan sobre diversos componentes del sistema citocromo P45017. También pueden interferir con el sistema de la glicoproteína P como la curcumina, los derivados del ginseng o sustancias del té verde18 que puede alterar la disponibilidad de muchos de los FAE. Además, estas interacciones pueden ser difíciles de predecir por la ausencia de un conocimiento detallado de la composición y cantidades usadas en estos compuestos. La medicina tradicional china es una de las más desarrolladas en cuanto al uso variado de hierbas y que va adquiriendo una popularidad creciente. Una reciente revisión de Cochrane no encontraba evidencia para recomendar su uso en pacientes con epilepsia19. Las distintas denominaciones de las hierbas usadas en esta medicina oriental, en cierto modo alejada de nuestra cultura occidental, dificulta la evaluación adecuada de estos compuestos en nuestro ambiente. Una de las hierbas más antiguamente utilizada por la medicina tradicional china, el cannabis, merece mención aparte dada su actualidad. Empleado durante siglos por el ser humano con fines recreativos, ceremoniales y también medicinales10,20, esta sustancia ha formado parte de la farmacopea de la medicina

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occidental hasta el primer tercio del siglo xx, cuando sus efectos más negativos empezaron a ser conocidos10,21. Esta sustancia biológica consta de dos compuestos químicos muy distintos en su acción10. De una parte el tetra-hidro- cannabinol o dronabinol (THC), responsable de los efectos psicoactivos de la marihuana, y también de la adicción a esta sustancia. Por otra parte, está el cannabidiol (CBD), que parece ser el componente del que dependen las propiedades medicinales21. Su uso ha sido aprobado en indicaciones como la espasticidad en esclerosis múltiple y hay compuestos comercializados en nuestro país de cannabis inhalado que contienen a partes equivalentes THC y CBD. Sin embargo, la evidencia de su uso terapéutico en epilepsia es escasa. Una reciente revisión Cochrane22 tan solo encontró 4 estudios aleatorizados que incluían 48 pacientes que usaron CBD, en dosis de 200 o 300 mg, durante breves periodos de tiempo. Los estudios carecían de la rigurosidad exigida habitualmente en estudios científicos de este tipo, por lo que la calidad de la evidencia obtenida es muy limitada. Uno fue publicado en forma de abstract (que indica una revisión por pares limitada) y otra como carta al editor. Todos los pacientes continuaron el tratamiento antiepiléptico habitual. Los resultados pueden resultar válidos en cuanto a la ausencia de efectos secundarios, aunque tan solo a corto plazo, pero no resultan concluyentes para determinar la eficacia de estos compuestos. Tampoco aportan información válida sobre los efectos de este tratamiento a largo plazo. Estos parecen ser especialmente preocupantes, sobre todo en adolescentes que comienzan precozmente su uso recreativo, ya que se ha asociado a un descenso importante en el cociente intelectual y pueden causar alteraciones estructurales en la sustancia blanca23-25. Indudablemente, los efectos psicoactivos y de potencial de adicción de la marihuana son efectos secundarios muy importantes que deberían ser controlados y minimizados en su potencial formato terapéutico, para que este pueda ser utilizado con seguridad. Siempre de uso controvertido y estigmatizado con connotaciones morales y políticas, su clasificación como sustancia adictiva ha hecho muy difícil obtener permisos de investigación para evaluar sus posibles propiedades terapéuticas5,26. Un reciente programa documental de la CNN27 ha reabierto con fuerza el debate sobre el uso medicinal de marihuana, en esta ocasión en el contexto de la epilepsia. Este programa presentaba el caso de una niña afectada con el síndrome de Dravet y epilepsia refractaria, con una mejoría asombrosa en sus crisis y en su desarrollo con un compuesto casero de marihuana.

Este tipo de reportajes tiene una influencia desproporcionada en la opinión pública. Muchos padres de niños afectos con epilepsia refractaria, desesperados ante la ineficacia de tratamientos convencionales, comenzarán a preguntar a sus médicos sobre esta opción. Indudablemente, van a provocar que se revise la necesidad de estudiar de forma más controlada, similar a la utilizada con otros compuestos químicos, el posible efecto medicinal de algún cannabinoide, depurado de los efectos tóxicos y potenciado en los terapéuticos, que ofrezca evidencia concluyente sobre esta posibilidad de tratamiento. Hay que seguir de cerca estas informaciones y demandar más investigaciones rigurosas que ofrezcan evidencias claras sobre los posibles efectos terapéuticos en epilepsia de extractos regulados de cannabinoides5,26. Pero habrá que obtener esta evidencia adecuadamente, con el mismo nivel de control y calidad exigido a cualquier otra sustancia que aspira a ser tratamiento médico. A día de hoy, no hay evidencia concluyente para recomendar el uso de estas sustancias para el tratamiento de la epilepsia ni en adultos, ni mucho menos en niños.

MÉTODOS DE ESTIMULACIÓN CEREBRAL NO INVASIVOS La estimulación cerebral en sus diferentes modalidades ha experimentado un gran auge en los últimos años28-30. En esta revisión, únicamente revisaremos métodos no invasivos novedosos o que aún no han encontrado la validación necesaria de sus resultados para ser utilizados rutinariamente. Este tipo de estimulaciones comparten muchos puntos en común, como su diana terapéutica en los núcleos del tronco encefálico que proyectan difusamente sobre la corteza cerebral y la aparente polivalencia terapéutica, siendo eficaces, no solo ante las crisis, sino también ante otras comorbilidades como la depresión o el déficit de atención. Las vías de aproximación han seguido la ruta del nervio vago (X par) y del nervio trigémino (V par), y estudios en animales también han explorado el nervio glosofaríngeo como posible alternativa31. Todos ellos necesitan estudios de validación más extensos y completos antes de poder ser recomendados fiablemente como alternativa terapéutica.

Estimulación transcutánea del nervio vago Al neurólogo estadounidense James Leonard Corning se le acredita ser el primero en proponer la estimulación del nervio vago como tratamiento de la epilepsia allá en torno a 188032. Más de un siglo después,

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en 1997, se aprobó por la Food and Drug Administration (FDA) el primer estimulador del nervio vago (VNS), que recientemente ha recibido el espaldarazo definitivo de la subcomisión de eficacia de la Academia Americana de Neurología33. Siguiendo el éxito del VNS, diversos investigadores han realizado aproximaciones para estimular ramas superficiales de este nervio. Así, investigadores alemanes13 realizaron un estudio piloto no controlado en 10 adultos con epilepsia refractaria a tratamiento médico destinado a evaluar fundamentalmente la seguridad y tolerabilidad del procedimiento durante un seguimiento de 9 meses. La estimulación a 10 Hz se realizaba intermitentemente tres veces al día (mañana, mediodía y tarde). Se observó una reducción de las crisis en 5 de los 7 pacientes que completaron el estudio, aunque el máximo descenso en la frecuencia de crisis fue tan solo del 48 %. El pabellón auricular es uno de los puntos más utilizados en acupuntura con el que se puede modular la función del nervio vago34. En ese contexto cultural, investigadores chinos35 han estudiado el efecto de este estimulador durante 24 semanas de tratamiento en 14 pacientes menores de 12 años (rango 1-12 años) con epilepsia no controlada con dos o más antiepilépticos. La frecuencia de estimulación utilizada fue de 20 Hz mientras que la intensidad fue gradualmente aumentándose desde 0,4 hasta 1 mAmp según tolerancia. La estimulación se realizó durante tres veces al día en sesiones de 30 minutos. Un paciente abandonó el tratamiento por falta de beneficio tras 8 semanas de tratamiento. Los otros 13 mostraron un aumento creciente en la eficacia del mismo: inicialmente un sujeto quedó libre de crisis tras 8 semanas de tratamiento, 4 al final de las 24 semanas del tratamiento, y 3 individuos más con reducción de crisis superior al 50 %. La reducción de crisis media fue superior al 54 % desde la semana 9 a la 24. La tasa de respondedores subió desde la semana 9, desde un 28,57 % hasta un 53,85 %; a partir de dicho momento, se mantuvieron estos resultados hasta el final del periodo de observación. Los efectos secundarios reportados tan solo incluyeron una laceración de la piel en la zona de estimulación en dos pacientes. Como ventajas de este tipo de estimulación del nervio vago frente al VNS hay que destacar que esta modalidad no es invasiva ni requiere tratamiento quirúrgico de ninguna clase. Además, permite estimular los dos nervios vagos simultáneamente, mientras que el VNS solo permite estimular el nervio vago izquierdo, evitando el derecho por las conexiones de este último con el sistema de conducción cardiaco.

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Estimulación del nervio trigémino En septiembre de 2012, la agencia del medicamento europeo dio luz verde a la comercialización del estimulador del nervio trigémino (eTNS). El nervio trigémino es el mayor nervio craneal y proporciona sensación en la cara y en la cabeza, ofreciendo una gran superficie susceptible de estimulación. Al igual que el estimulador auricular, se trata de un método de neuromodulación no invasivo basado en estimular eléctricamente la piel situada en la región supra o infraorbital de la frente y, a través de los núcleos del tracto solitario, también estimular indirecta y difusamente la corteza cerebral con un efecto desincronizador de la actividad cerebral36. Tras estudios positivos en animales37, se realizó un estudio piloto que facilitó su autorización, en el que un 40 % de los pacientes presentaron una disminución de sus crisis superior al 50 % durante un periodo de 18 semanas38-40 sin encontrar efectos adversos remarcables en cuanto al control de la frecuencia cardiaca y la tensión arterial40. Recientemente se ha publicado el primer estudio aleatorizado, doble ciego y con control activo de eTNS en epilepsia farmacorresistente41. El estudio incluyó 50 pacientes, siendo 25 de ellos tratados con el paradigma activo de estimulación (120 Hz, con periodos onoff de estimulación de 30 segundos, al menos durante 12 horas al día). Otros 25 pacientes fueron adscritos al grupo de control activo, con parámetros de estimulación considerados “no eficaces” para el control de las crisis. Los pacientes fueron evaluados a las 6, 12 y 18 semanas. La tasa de respondedores (que mostraron una reducción de crisis de más del 50 %) aumentó de forma progresiva hasta alcanzar el 40,5 % después de 18 semanas, frente al 15,6 % que presentó el grupo control. Otros parámetros de eficacia no fueron estadísticamente significativos. Otro resultado del estudio fue la mejora en el estado de ánimo de los pacientes, con progresos en las puntuaciones en la escala de Beck de hasta el 50 % en el grupo tratado. Hasta el momento, este es el único estudio sobre un dispositivo médico que demuestra mejorías en crisis y en el estado de ánimo dentro del mismo ensayo. El tratamiento es bien tolerado, reportándose como efectos secundarios más frecuentes ansiedad (4 %), cefalea (4 %) e irritación de la piel (14 %). Este estudio muestra un nivel de evidencia clase II sobre la posible efectividad de este tratamiento en la epilepsia farmacorresistente y, si bien los efectos mostrados hasta el momento no son especialmente robustos, este servirá de base para otros más extensos que incluyan un mayor número de pacien-

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tes. Posteriormente ha sido publicado otro estudio específicamente diseñado para el tratamiento de la depresión, mostrando efectos positivos en el plazo de 8 semanas, con 4 de los 11 pacientes evaluados entrando en remisión de sus síntomas42. También se preparan estudios para uso potencial en el trastorno por estrés postraumático y en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad.

Estimulación transcraneal por corriente continua (transcraneal direct current stimulation)

atraído la atención de los investigadores con resultados contrapuestos sobre el efecto de esta técnica en la densidad de actividad epileptiforme durante el sueño REM54,55. Diferencias en los protocolos de estimulación pueden contribuir a estos resultados dispares. Refinamientos de esta técnica como el registro simultáneo de electroencefalograma (EEG) durante su aplicación harán posibles estudios de mayor claridad que permitan determinar la utilidad de esta técnica en epilepsia56. La buena tolerabilidad de la técnica, incluso en niños, hará que se siga utilizando57.

La estimulación transcraneal por corriente continua (tDCS) consiste en la aplicación en el cuero cabelludo de débiles corrientes continuas que son capaces de modular la función cortical, induciendo cambios prolongados pero reversibles en la excitabilidad cortical43-45. A diferencia de otras técnicas como la estimulación magnética transcraneal, estas débiles corrientes únicamente generan campos eléctricos estáticos, incapaces de provocar la despolarización rápida requerida para generar potenciales de acción en las membranas neuronales. Los efectos de esta técnica son muy dependientes de la posición y polaridad adecuada de los electrodos. El ánodo es el electrodo cargado positivamente y el cátodo el cargado negativamente, fluyendo la corriente de cátodo a ánodo. La polaridad determina los efectos de la corriente, de forma que la estimulación del ánodo incrementa la excitabilidad mientras que la del cátodo disminuye la excitabilidad de la zona estimulada46. Además, otros factores pueden desempeñar un papel importante como la intensidad y duración de la corriente, así como la orientación de los axones y dendritas en el campo eléctrico inducido47.

Tendencias y peligros de estos modelos de estimulación

Su uso ha sido muy variado utilizándose en Psiquiatría, tratamiento del dolor, terapias cognitivas y rehabilitadoras y también en epilepsia48,49, con experimentación abundante en animales50. Un estudio reciente en un modelo animal genético de ausencias en ratas demostró que la estimulación catódica reduce la duración y el número de descargas epileptiformes51. Los estudios en humanos han ofrecido resultados dispares y, en general, no concluyentes. En este campo, el primer estudio aleatorizado en pacientes con displasias corticales estableció la seguridad del procedimiento y, aunque no tuvo un efecto significativo en la reducción de crisis, sí consiguió una disminución de la actividad epileptiforme52. Casos anecdóticos sugieren una buena respuesta con esta técnica en dos pacientes con síndrome de Rasmussen53. La aplicación de esta técnica a niños con síndrome de punta onda continua durante el sueño también ha

CONCLUSIONES

Las técnicas de estimulación mencionadas anteriormente se caracterizan por su gran simplicidad y su aparente polivalencia, con utilidad muy amplia en el campo neuropsiquiátrico y cognitivo. De hecho, la gran simplicidad de estos equipos y el aparente efecto positivo sobre las capacidades cognitivas reportado abundantemente en publicaciones científicas58,59 ha hecho que proliferen los equipos hechos de forma casera sin los mínimos requisitos de calidad y seguridad, con los peligros inherentes que esto puede conllevar. Ya se comercializan productos que utilizan tDCS para mejorar el rendimiento en los videojuegos (www.foc.us). Esto ha hecho saltar las alarmas de la comunidad científica en demanda de trabajos menos frívolos con estas técnicas y una llamada a la ética más depurada de los investigadores a la hora de diseñar y comunicar sus hallazgos, haciendo también hincapié en los posibles efectos adversos del uso inadecuado de estas técnicas60,61.

Debemos ser conocedores de todas las terapias alternativas disponibles y poder discutirlas con nuestros pacientes. En el caso de las terapias con hierbas, es necesario tomar una posición proactiva y preguntar a nuestros pacientes por su uso y estar en disposición de poder comentar sus posibles efectos beneficiosos o perjudiciales. En cuanto a las terapias de neuroestimulación o neuromodulación comentadas brevemente en esta revisión, aún se encuentran bajo control médico, si bien su uso es especialmente restringido y aún muy experimental. Sin embargo, su simplicidad puede hacer que proliferen aparatos de manufacturación casera o comercializados fuera del control habitual de los productos sanitarios, con el riesgo de efectos adversos que ello puede acarrear.

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epilepsia en edad pediátrica:

Cirugía de la

la experiencia alemana

Victoria San Antonio Arce Centro de Epilepsia de Freiburg. Universidad de Freiburg

La historia de la cirugía de la epilepsia en Alemania, como describen Ebner et al1. en el correspondiente capítulo del Tratado de cirugía de la epilepsia de Lüders, tiene la particularidad de haberse visto influida por los tremendos cambios políticos acontecidos en la Alemania del siglo xx con motivo de la llegada al poder de los nacionalsocialistas en 1933, el estallido de la Segunda Guerra Mundial y la posterior división del país en Alemania Oriental y Alemania Occidental, hasta su reunificación tras la caída del muro de Berlín a finales de 1989. Antes de 1933, destacan, entre otras, las contribuciones tempranas de Wilhelm Griesinger, interesado en la segunda mitad del siglo xix en establecer correlaciones entre la semiología ictal y la localización de lesiones cerebrales identificadas post mortem; Karl Wilhelm Sommer, que en 1880 describió la mayor susceptibilidad a la anoxia del segmento CA1 del cuerno de Ammon; Fedor Krause, que en 1911 estimuló por primera vez la corteza motora humana proponiendo un detallado mapa funcional de esta; y Hans J. Berger, que en 1927 inventó el electroencefalograma. Este prometedor progreso se detiene en el periodo comprendido entre 1933 y los años 80, en el que la cirugía de la epilepsia se sume en un estado de hibernación en el que, sin embargo, todavía destacan aportaciones como el trabajo de Cecile y Oskar Vogt en el establecimiento de correlaciones entre las respuestas evocadas funcionales obtenidas mediante estimulación eléctrica

del córtex cerebral expuesto y la topografía de las regiones cerebrales con diferente estructura citoarquitectónica; las observaciones de Walther Spielmeyer, que describió la esclerosis de hipocampo como consecuencia y no como causa de crisis epilépticas; y los trabajos de cirujanos como Hassler, Riechert, Bouchard, Umbach, Schaltenbrand y Mundinger en cirugía funcional estereotáctica de la epilepsia, fundamentalmente fornicotomías o comisurotomías para el tratamiento de la epilepsia temporal. El auge que actualmente vive la cirugía de la epilepsia en Alemania no comenzó hasta mediados de los 80, cuando comenzaron los primeros programas financiados por los estados federados de Bavaria (Erlangen) y Renania del Norte-Westfalia (Bonn y Bielefeld-Bethel). Desde entonces, el número de programas y el número de cirugías de la epilepsia en Alemania no ha dejado de crecer. Un sondeo realizado en 2004 reveló que había 14 programas funcionando con un total de unas 500 cirugías al año. Los programas de cirugía de la epilepsia en Alemania han contado con el apoyo del Ministerio de Salud, lo que ha permitido la puesta en marcha de centros especializados en cirugía de la epilepsia y la creación de un comité encargado de elaborar informes sobre el state of the art y establecer un mínimo consenso para el diagnóstico prequirúrgico y la cirugía de la epilepsia2. En 1992 se funda el Grupo de

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Trabajo para el Diagnóstico Prequirúrgico y el Tratamiento Quirúrgico de la Epilepsia (Arbeitsgemeinschaft für prächirurgische Epilepsiediagnostik und operative Epilepsietherapie e.V.), organismo que tiene como fin promover este tipo de tratamiento de la epilepsia en Alemania y establecer unos estándares de calidad3. Para ello, organiza cada año simposios científicos y cursos de formación sobre diversos aspectos del tratamiento quirúrgico de la epilepsia. Así mismo, y en colaboración con la Asociación Alemana de Epileptología (Deutsche Gesellschaft für Epileptologie, sección alemana de la ILAE), establece los requisitos mínimos y concede a las instituciones que los reúnen la certificación de “centro de epilepsia” (Epilepsiezentrum) con especialización en el campo de la cirugía o en el campo del manejo general (no quirúrgico) de la epilepsia4-6. Los requisitos que debe cumplir un centro para recibir dicha certificación son, además de disponer de una dotación técnica y un equipo multidisciplinar especializado acreditados, haber tenido como media un mínimo de 500 pacientes ambulatorios y 300 hospitalizados al año en un periodo de 3 años. Para optar a la certificación de “centro de epilepsia con especialización en el campo de la cirugía” debe haber tenido además como media un mínimo de 30 intervenciones quirúrgicas por año en un periodo de 3 años, que representen el espectro completo de la cirugía de la epilepsia: resecciones temporales pero también extratemporales (10 al año), intervenciones de desconexión como callosotomías, hemisferectomías funcionales y desconexiones multilobares, e implantaciones de estimuladores del nervio vago, además de 10 evaluaciones prequirúrgicas con electrodos intracraneales al año. En el caso de que el centro opte a una certificación de “centro de epilepsia para niños y adolescentes” (Epilepsiezentrum für Kinder und Jugendliche) debe además contar con al menos dos médicos especialistas en Pediatría con subespecialidad en Neuropediatría (Schwerpunkt Neuropädiatrie) y conocimientos específicos en epilepsia (Zertifikat Plus der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie), profesionales de las otras disciplinas implicadas como neuropsicólogos y personal de Enfermería con experiencia en pacientes en edad pediátrica y pedagogos para proseguir la enseñanza escolar durante las hospitalizaciones prolongadas. En la actualidad, funcionan unos 19 centros de epilepsia en Alemania de los que 16 tienen la certificación del Grupo de Trabajo para el Diagnóstico Prequirúrgico y el Tratamiento Quirúrgico de la Epilepsia y la Asociación Alemana de Epileptología. De estos, 6 con especialización en el campo de la Cirugía (Berlin-Brandenburg en colaboración con v.

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Bodelschwinghschen Stiftungen Bethel, BielefeldBethel, Bonn, Erlangen, Freiburg y Marburg), en los que se lleva a cabo alrededor de dos tercios de todas las intervenciones7. Uno de los motivos del gran avance de la cirugía de la epilepsia en Alemania es, como se ha dicho, el apoyo financiero del Ministerio de Salud. Otro motivo importante es la organización de la colaboración entre centros. El modelo de Alemania es descentralizado, ya que existen centros de epilepsia en casi todas las regiones, a la vez que un claro ejemplo de colaboración entre los centros de cada región, con un flujo de derivaciones perfectamente establecido que funciona sin trabas burocráticas ni financieras. Un ejemplo lo encontramos en el trabajo conjunto realizado desde 1998 por el centro de Freiburg, que posee la certificación de “centro de epilepsia con especialización en el campo de la cirugía”, y los centros de Kehl-Kork, Kiel y Heidelberg, el primero para adultos, niños y adolescentes, los otros dos para niños y adolescentes. En todos ellos se llevan a cabo evaluaciones prequirúrgicas no invasivas. Cada 15 días tienen lugar reuniones en las que se presentan y discuten los casos. Si el resultado de la discusión es la indicación de una exploración invasiva con electrodos intracraneales o una intervención quirúrgica, estas se llevan a cabo generalmente pocas semanas después en Freiburg. El centro de Kehl-Kork es un centro fundado en 1892 y dedicado en exclusiva a pacientes con epilepsia, tanto adultos como niños y adolescentes. En la actualidad se llevan a cabo en él unas 6.000 consultas ambulatorias y unos 1.200 ingresos hospitalarios al año en sus 106 camas de hospitalización, 44 de ellas para niños y adolescentes8. Además, entre 300 y 400 personas, entre adultos, niños y adolescentes, en su mayoría con discapacidad moderada o severa, residen de manera permanente en las instalaciones del centro. Un total de 440 pacientes adultos evaluados en Kork han sido intervenidos de epilepsia en el periodo comprendido entre 1988 y 2011, el 85 % de ellos en Freiburg9. El centro de Kork colabora además desde 2009 con el Hospital Universitario de Estrasburgo (Francia) gracias a un proyecto financiado con fondos de la Unión Europea (Interreg IV Oberrhein) que constituye a su vez un ejemplo de modelo de colaboración medicoeconómica entre países de la Unión. Los centros de Kiel y Heidelberg cuentan también con consultas ambulatorias y camas de hospitalización y de monitorización con videoelectroencefalograma (vídeo EEG) prolongada donde se realizan evaluaciones prequirúrgicas no invasivas en niños y adolescentes con epilepsia. Así mismo, en Freiburg, además

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de llevarse a cabo las exploraciones invasivas y las intervenciones quirúrgicas de los 4 centros, tienen lugar consultas ambulatorias y hospitalizaciones para evaluaciones prequirúrgicas no invasivas e invasivas, tanto de adultos como de niños y adolescentes. El centro está dirigido por un neurólogo de adultos y es una sección del Servicio de Neurocirugía del Hospital Universitario de Freiburg. Cuenta con 12 camas de hospitalización y 6 de monitorización con vídeo EEG prolongada, en las que se han llevado a cabo más de 2.300 estudios desde 1999. En la actualidad, tienen lugar más 200 estudios al año. De ellos, más de la mitad son evaluaciones prequirúrgicas y, de estas, alrededor del 15 % son invasivas10. Este modelo de colaboración se repite en los centros de otras regiones, que manejan cifras similares. Por ejemplo, en Bonn, entre 1988 y 2009, se llevó a cabo un total de 2.684 evaluaciones prequirúrgicas, tanto en adultos como en niños y adolescentes11. Una media de 28,4 % de las exploraciones fueron invasivas, mostrando esta proporción una regresión de -1,0 % al año hasta situarse alrededor del 15 %, en paralelo al aumento del rendimiento de los estudios con resonancia magnética cerebral. Del total de pacientes evaluados, 1.720 (64,1 %) recibieron cirugía resectiva y 56 (2,1 %) cirugía no resectiva. A estos, se añaden otros intervenidos en Bonn tras haberse realizado la evaluación prequirúrgica en un centro colaborador. En este modelo de colaboración, y con las dificultades inherentes a la adaptación al paciente pediátrico de procesos desarrollados en entornos de adultos, se ha desarrollado en Alemania principalmente en los últimos 10-15 años la cirugía de la epilepsia en el niño y en el adolescente. Para ello, ha sido necesaria otra colaboración: la de especialistas en Neurología de adultos y especialistas en Pediatría, que trabajan juntos en las mismas secciones o servicios, junto con otros profesionales como neuropsicólogos y técnicos. En los 6 centros certificados con especialización en el campo de la cirugía (Berlin-Brandenburg, Bielefeld-Bethel, Bonn, Erlangen, Freiburg y Marburg), se llevan a cabo evaluaciones prequirúrgicas invasivas e intervenciones quirúrgicas en niños y adolescentes. Durante estos procedimientos, la evaluación y el manejo pre- y posquirúrgico de los niños y adolescentes con epilepsia son llevados a cabo por médicos especialistas en Pediatría. La presencia de estos en los centros de cirugía de la epilepsia ha ido aumentando paralelamente al aumento de casos de evaluaciones prequirúrgicas y cirugía de la epilepsia en niños y adolescentes. Retomando el ejemplo de Freiburg, desde la creación del centro en 1998, la cifra de pacientes pediátricos

no ha dejado de crecer10. El número de evaluaciones prequirúrgicas ha pasado de 5 en 1999 a 37 en 2012, lo que supone el paso del 8 al 33 % del total de los pacientes de todas las edades evaluados. Más del 20 % del total de las exploraciones realizadas fueron invasivas, incluyéndose en este grupo pacientes en los que previamente se había realizado un estudio no invasivo en uno de los centros colaboradores (Kehl-Kork, Kiel o Heidelberg). La distribución de los pacientes por edades también ha ido modificándose desde la creación del centro, realizándose cada vez más evaluaciones en pacientes de menor edad. Así, en 2012, del total de pacientes menores de 18 años evaluados, la proporción de menores de 15, 6 y 3 años fue, respectivamente, de 77, 16 y 7 %, mientras que solo 5 años antes estas proporciones fueron de 64, 0 y 0 %. Para llevar a cabo las evaluaciones prequirúrgicas en pacientes pediátricos, en el centro de Freiburg se dispone de 2 de las 6 camas de monitorización en la misma planta donde se realizan los estudios en adultos. Hasta 2013 uno, y desde 2013 dos médicos especialistas en Pediatría son responsables de la evaluación y el manejo de estos pacientes, incluyendo la evaluación clínica, la interpretación del vídeo EEG y la eventual indicación de otras pruebas complementarias. Las conclusiones de la evaluación son presentadas en la discusión de casos a la que asisten los pediatras, los neurólogos y los neuropsicólogos de todos los centros colaboradores, y en las que se toman conjuntamente y por consenso las decisiones terapéuticas. En caso de que se indique una intervención quirúrgica, esta tiene lugar generalmente pocas semanas después en el mismo centro o, en caso de pacientes por debajo de 20 kg de peso, y dada la ausencia de una unidad de cuidados intensivos pediátricos, en el Hospital Pediátrico Universitario situado en el mismo campus. Un total de 288 pacientes menores de 18 años fueron intervenidos en Freiburg en el periodo entre 2000 y 2011. Al igual que el número de pacientes hospitalizados para evaluación prequirúrgica, el número de pacientes pediátricos intervenidos quirúrgicamente en Freiburg sigue creciendo en la actualidad, y la proporción de pacientes de menor edad es cada vez mayor. Así, por ejemplo, 41 pacientes menores de 18 años fueron intervenidos en 2012, lo que supone un incremento de un 40 % respecto a hace 5 años. En este grupo se incluyen tanto pacientes evaluados previamente en Freiburg como en los otros centros colaboradores. En cuanto a la distribución por edades de los pacientes intervenidos, la proporción de menores de 15, 6 y 3 años fue en 2012 de 85, 32 y 20 % respectivamente, mientras que 5 años antes fue de 79, 17 y 7 %.

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El grupo de Freiburg, Kehl-Kork, Kiel y Heidelberg ha sido en los últimos años muy activo en la producción de literatura sobre los resultados de la cirugía de la epilepsia en niños y adolescentes. Así, por ejemplo, su experiencia en cirugía de la epilepsia en los primeros años de la vida queda plasmada en un interesante trabajo en el que se revisa el resultado, tanto a nivel de control de crisis, como a nivel cognitivo en una serie de 30 pacientes menores de 3 años intervenidos en Freiburg entre 2001 y 201112. La edad media del grupo era de 20 meses (rango de 5 a 33,6 meses) y un 23 % tenía menos de 12 meses. La etiología predominante (93 % de los casos) fueron las malformaciones del desarrollo cortical, incluyendo 6 hemimegalencefalias (20 %) y 21 displasias focales corticales (70 %). En cuanto a los déficits previos a la cirugía, un 43 % tenía una hemiparesia y un 64 % presentaba ya un retraso del desarrollo severo. Solo un 33 % de las intervenciones consistieron en resecciones intralobares, el resto fueron resecciones multilobares (20 %) y hemisferectomías funcionales (47 %). La mortalidad perioperatoria fue nula y la morbilidad se relacionó exclusivamente con las hemisferectomías: hasta el 17 % presentó complicaciones perioperatorias y un 25 % desarrolló una hidrocefalia unos meses después. Tras la intervención, un 13 % de los pacientes desarrolló una hemiparesia y un 23 % empeoró de una prexistente, así como en el 7 % se pudo objetivar la aparición de una hemianopsia. En cuanto a la evolución en términos de control de crisis, un 73 % de los pacientes estaba libre de crisis a los 6 meses y un 70 % seguía libre de crisis en el seguimiento a largo plazo (de 1 a 11,6 años, media 4,1 años). Por tipos de intervención, estaba libres de crisis un 89 % de las resecciones intralobares, un 40 % de las multilobares y un 69 % de las hemisferectomías. El 93 % de los casos presentó progresos en el desarrollo después de la intervención. Sin embargo, la evolución cognitiva se relacionó fuertemente con el estado cognitivo previo a la cirugía, ya que el 75 % de los pacientes permanecieron a pesar de los progresos en el mismo nivel de retraso cognitivo (leve, moderado o severo), y un 25 % pasó a un nivel inferior. Así mismo, la evolución cognitiva se relacionó con la extensión de la intervención: fue peor en las hemisferectomías y en las resecciones multilobares, y todos los pacientes con retraso leve pertenecían al grupo de las resecciones intralobares. Aunque la mejora de la calidad de vida alcanzada a través del control completo de las crisis es indudable, el hecho de que la evolución cognitiva se muestre fuertemente ligada al estado cognitivo en el momento de la cirugía, unido a las bajas cifras de morbimortalidad, anima a seguir intentando la cirugía en edades más tem-

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pranas. Otra publicación destacable del grupo es un trabajo que estudia la evolución de 23 pacientes menores de 18 años sometidos a una segunda intervención quirúrgica de epilepsia en Freiburg13. De los 288 pacientes menores de 18 años intervenidos en Freiburg entre 2000 y 2011, 75 (26 %) no quedaron libres de crisis. De ellos, 17 (23 %) se sometieron a una segunda intervención. Otros 6 pacientes previamente intervenidos en otros centros fueron también sometidos a una segunda operación en Freiburg. Antes de la primera intervención, en todos los pacientes se había llevado a cabo una evaluación prequirúrgica completa que incluyó estudio invasivo con electrodos intracraneales en 5 (22 %) casos y electrocorticografía intraoperatoria en 10 (43 %) casos; 5 (22 %) pacientes presentaban lesiones intralobares y 18 (78 %) multilobares unilaterales, la mayoría en relación con displasias focales corticales (78 %). La primera intervención había consistido en una resección intralobar en 12 (52 %) casos y multilobar en 11 (48 %) casos. La causa presumida de no haber alcanzado el control de las crisis fue, en todos los casos, la resección incompleta de la zona epileptógena, casi siempre debida a un intento de alcanzar un control de crisis sin causar un nuevo déficit neurológico. La segunda intervención se llevó a cabo de 0,3 a 12,2 años (media 2,9) después de la primera y consistió en una resección intralobar en 9 (39 %) casos, en un caso en un lóbulo distinto al de la primera intervención; una resección multilobar en 10 (43 %) casos, también en un caso remota a la primera intervención; y en una hemisferectomía funcional en 4 (17 %) casos en los que la primera intervención había consistido en una resección intralobar (1) o multilobar (3). En 3 casos (13 %), se realizó previamente un estudio invasivo con electrodos intracraneales y en 6 (26 %) electrocorticografía intraoperatoria; 5 pacientes fueron intervenidos una tercera vez y un paciente una cuarta. La morbilidad perioperatoria alcanzó el 48 %, y 3 (13 %) pacientes desarrollaron una hidrocefalia que requirió derivación, 2 después de hemisferectomía; 10 (35 %) pacientes presentaron un nuevo déficit neurológico tras la reoperación. En cuanto al control de crisis, tras un seguimiento de 1,1-12,0 años (media 4,5), 14 (61 %) pacientes estaban libres de crisis y el 83 % presentaba una mejoría importante (Engel I y II). La única variable que se relacionó con un buen resultado en términos de control de crisis fue la extensión de la reintervención, siendo mejores los resultados en los casos de resecciones multilobares y hemisferectomías funcionales (12 de los 14 pacientes libres de crisis). Esto pone de relieve no solo que los pacientes en edad pediátrica que no han quedado libres de crisis tras una primera

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intervención pueden muy probablemente beneficiarse de una segunda intervención, sino también la posible ventaja de adoptar en las primeras intervenciones actitudes más radicales con el fin de lograr una resección completa por encima de estrategias más conservadoras, sobre todo en edades tempranas en las que un posible déficit puede ser más probablemente compensado que cuando es adquirido años más tarde en una segunda intervención. Un tercer trabajo importante del grupo de Freiburg, KehlKork, Kiel y Heidelberg estudia la evolución de 52 pacientes entre 6 meses y 18 años (media 6,7) con epilepsia farmacorresistente a los que se realizó una hemisferectomía funcional entre 2002 y 2011 en Freiburg14. La etiología de la epilepsia fue en 22 (42 %) casos una malformación congénita, incluyendo 6 hemimegalencefalias y 13 displasias corticales hemisféricas; en 24 (46 %) casos, una patología adquirida no progresiva, en su mayoría lesiones isquémicas perinatales; y en 6 (12 %) casos una encefalitis de Rasmussen. Hasta 13 (25 %) casos tenían anomalías significativas en el otro hemisferio en la resonancia magnética cerebral. Después de un seguimiento de 1-9,8 años (media 3,3), 43 (83 %) pacientes estaban libres de crisis. El resultado posoperatorio en términos de control de crisis no se relacionó con la presencia de patología contralateral ni con la etiología, excepto en el caso de las hemimegalencefalias en las que la evolución fue peor. El resultado en términos de desarrollo cognitivo, y al igual que se encontró en el arriba citado estudio de pacientes intervenidos antes de los 3 años, se relacionó principalmente con el estado cognitivo en el momento de la intervención. Así mismo (o por eso), una mejor evolución se observó en pacientes con patología adquirida y con inicio tardío de la epilepsia y consecuentemente cirugía más tardía, así como persistencia del control de crisis tras la retirada de la medicación antiepiléptica. Resultados similares en términos de control de crisis encontró el grupo de Bonn en su serie de 92 pacientes menores de 18 años hemisferectomizados entre 1990 y 200915. Estos estudios, además de servir de muestra de la experiencia de uno de los grupos actualmente más activos en Alemania, en cirugía de la epilepsia en el niño y el adolescente, ponen de relieve el posible mayor beneficio y explican la tendencia a realizar la cirugía en edades más tempranas, antes de que una afectación cognitiva significativa secundaria a la ausencia de control de la epilepsia se haya producido y en un momento en que los mecanismos de compensación de posibles déficits neurológicos son mayores. En la misma dirección, destacan los trabajos sobre la evolución cognitiva de los niños y adolescentes tras ci-

rugía de la epilepsia realizados por el grupo de Bielefeld-Bethel16 y el grupo de Bonn17. Otras investigaciones sobre diferentes aspectos de la cirugía de la epilepsia en niños y adolescentes se están llevando a cabo en los diferentes centros de Alemania. Del grupo de Freiburg, Kehl-Kork, Kiel y Heidelberg destacan la descripción clínica de una serie de 120 pacientes intervenidos con displasia cortical focal comprobada, aproximadamente la mitad en edad pediátrica18, y un estudio de los efectos en términos de conducta y calidad de vida del uso de la radiocirugía estereotáctica en el tratamiento de la epilepsia en niños y adolescentes con hamartoma hipotalámico19. Destacan también por otro lado numerosos estudios destinados a intentar mejorar la delimitación no invasiva del área epileptógena, como por ejemplo los trabajos del grupo de Bonn sobre técnicas de posprocesamiento de las imágenes de resonancia magnética cerebral20, o un reciente estudio realizado en Kiel sobre el uso combinado de resonancia magnética funcional y análisis de fuentes EEG21. Por último, hay que resaltar las colaboraciones de los centros de epilepsia alemanes en diferentes bases de datos o registros nacionales o internacionales. En ese sentido, aunque no es exclusivamente pediátrico, destaca la creación en 2003 de un centro de referencia nacional de neuropatología para la cirugía de la epilepsia en Erlanger-Nuremberg, donde los diferentes centros del país remiten especímenes quirúrgicos y/o informes diagnósticos para segunda opinión y para la colección de especímenes y la creación de un registro nacional, que a su vez colabora con el European Epilepsy Brain Bank dentro del proyecto europeo Epicure22. Interesante es también la colaboración del centro de Freiburg en la European Database on Epilepsy, dentro del proyecto financiado con fondos europeos EPILEPSIAE, que contiene registros de EEG prolongados de calidad, obtenidos con electrodos superficiales o intracraneales, e información clínica adicional, de más de 250 pacientes de todas las edades con epilepsia23,24. En conclusión, la cirugía de la epilepsia en Alemania vive desde mediados de los años 80 una etapa de crecimiento importante, y en los últimos 10-15 años este desarrollo se ha hecho extensivo a la cirugía de la epilepsia en el niño y el adolescente. En el rápido incremento experimentado han influido, entre otros factores, el adecuado apoyo financiero por parte de las administraciones del país o de los estados, la creación desde el principio de organismos y comités científicos que garantizan la formación y establecen unos mínimos de calidad y uniformidad en las actuaciones de los diferentes centros, y la eficiente organi-

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zación en un modelo descentralizado pero caracterizado por una fluida colaboración entre centros tanto a nivel clínico-asistencial como de investigación. Así mismo, la comprensión de la conveniencia de llevar a cabo la cirugía de la epilepsia a edades más tempranas se ha traducido en Alemania en la implementa-

ción de un modelo de colaboración entre especialistas en Neurología de adultos y pediatras que permite que cada día más pacientes en edad pediátrica se beneficien de progresos inicialmente desarrollados en entornos de adultos con la seguridad y las particularidades que requiere el paciente pediátrico.

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Experiencia del neurólogo general con acetato de eslicarbazepina en la práctica clínica diaria Joaquín Ojeda Ruiz de Luna, Gerardo Gutiérrez Gutiérrez Hospital Universitario Infanta Sofía. San Sebastián de los Reyes. Madrid

INTRODUCCIÓN La epilepsia es una patología frecuente en la población general. Su incidencia global se estima en 50/100.000/año1 y su prevalencia entre el 3,7 y 10/10002 en nuestro entorno. El tratamiento farmacológico ha supuesto un importante avance en el control de la epilepsia en la mayoría de los pacientes que la sufren3. Los fármacos antiepilépticos (FAE) pueden llegar a alcanzar una tasa de remisión prolongada de las crisis en el 6070 % de los pacientes4,5. El resto requerirá combinar tratamientos para alcanzar un control óptimo de las crisis. Se estima que la monoterapia es ineficaz para llegar a dicho control en el 30 y 53 % de los sujetos en general, y entre el 20 y el 40 % en el grupo de pacientes con epilepsia de inicio parcial6. La pauta general cuando falla la primera monoterapia, siguiendo las recomendaciones de algunas de la guías más consultadas a nivel mundial7-9, es el cambio a una segunda monoterapia, o bien la asociación de otro fármaco al primero (biterapia). La asociación de fármacos (politerapia) es una necesidad en la práctica clínica habitual en la consulta de Neurología general y, por supuesto, en los centros

especializados en epilepsia. La oferta disponible de antiepilépticos en la epilepsia focal o focal secundariamente generalizada es amplia10, por lo que no es fácil alcanzar un conocimiento profundo de todas las opciones disponibles. Los nuevos FAE llegan al mercado tras demostrar su eficacia y tolerabilidad en estudios pivotales aleatorizados con placebo. Estos estudios poseen una gran robustez en el diseño, pero presentan la limitación de incluir pacientes en ocasiones poco equiparables a los que manejamos en nuestras consultas (criterios de selección estrictos, sujetos muy refractarios a los tratamientos médicos, pautas de titulación del fármaco muy rígidas, etc.). Por este motivo, no es fácil conocer la eficacia y tolerabilidad real en nuestra práctica diaria en las consultas de epilepsia y de Neurología general de nuestros hospitales y ambulatorios de especialidades.

FALLO DE PRIMERA MONOTERAPIA: SEGUNDA MONOTERAPIA O COMBINACIÓN Tras el fallo de la primera monoterapia, el neurólogo se enfrenta a dos opciones: o bien una monoterapia alternativa a la primera (sustitución) o bien una te-

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rapia añadida temprana (biterapia)11,12. Existe poca evidencia disponible13,14 que permita discernir cuál es la mejor elección. Varias encuestas multicéntricas realizadas en varios países del área mediterránea15 y en los Estados Unidos16 reflejan que no hay una forma de actuar unitaria. Existen pocos estudios, y todos observacionales y con problemas metodológicos (salvo algunas excepciones)5,13,17 que valoren la eficacia y tolerabilidad de las asociaciones de FAE frente a la monoterapia18-20. En la práctica clínica, es muy difícil valorar el efecto aditivo o sinérgico de los FAE en la epilepsia. Nuestros conocimientos teóricos (mecanismos de acción y características farmacocinéticas y dinámicas) respecto a potenciales mejores asociaciones farmacológicas, en ocasiones no se traducen en un beneficio práctico para el paciente y, al contrario, asociaciones a priori no recomendadas pueden resultar beneficiosas. Por otro lado, disponemos de pocos estudios que valoren la eficacia de los FAE en series de pacientes con un diagnóstico reciente de epilepsia6,21. Los estudios observacionales publicados generalmente corresponden a centros especializados en epilepsia, con un alto índice de pacientes refractarios, con el sesgo de selección que ello supone, por lo que los resultados pueden no ser trasladables a los individuos diagnosticados de novo o recientemente. Se han realizado esfuerzos para localizar y estudiar retrospectivamente a pacientes seguidos en centros desde el momento del diagnóstico de la epilepsia, teniendo datos de respuesta al tratamiento de las epilepsias de novo y, por ende, información sobre las características del paciente que pudieran predisponer a la refractariedad a los tratamientos farmacológicos. Estos estudios no se detienen a estudiar pormenorizadamente los fármacos utilizados en los sucesivos regímenes de tratamiento22,23.

ACETATO DE ESLICARBAZEPINA El acetato de eslicarbazepina (ESL) es un FAE comercializado en España en 2011 para el tratamiento de la epilepsia parcial con o sin generalización secundaria. Se trata de un profármaco que se convierte en S-licarbazepina, al que se debe la mayor parte de su acción antiepiléptica. Su mecanismo de acción es el bloqueo de los canales de Na+ voltaje-dependientes, uniéndose especialmente al sitio 2 de la fase inactivada del canal, lo que le diferencia de otras

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carboxamidas. La molécula se hidroliza totalmente a nivel hepático (evita la ruta metabólica del epóxido, minimizando los efectos secundarios asociados a este), y tiene una unión a proteínas del plasma menor al 40 %. Inhibe débilmente el CYP2C19. Presenta una cinética lineal, una vida media de eliminación larga de entre 20 y 24 horas, lo que permite una toma única diaria. Presenta eliminación renal. Su eficacia y tolerabilidad se ha demostrado en varios estudios pivotales aleatorizados con placebo, en pacientes con epilepsia focal con o sin generalización secundaria (uno a tres fármacos previos concomitantes)24-27.

Acetato de eslicarbazepina y síntomas depresivos Los estudios de extensión realizados confirman que ESL es un fármaco con efecto terapéutico mantenido en el tiempo y bien tolerado durante un año de tratamiento complementario en adultos con crisis de inicio parcial, valorándose también mejoras significativas en la calidad de vida y los síntomas depresivos28,29. Los efectos beneficiosos sobre el estado de ánimo han sido presentados por otros autores; en un estudio exploratorio sobre dos ensayos multicéntricos aleatorizados, se valoró que ESL en terapia añadida redujo la frecuencia de crisis respecto al placebo en el grupo de pacientes con síntomas depresivos relevantes30. La eficacia de ESL en la reducción de crisis en pacientes con epilepsia parcial con síntomas depresivos, así como la mejoría de los síntomas depresivos observada en estudios abiertos, sugiere la posible idoneidad de este fármaco en este grupo de pacientes.

Cambio a acetato de eslicarbazepina desde oxcarbazepina o carbamazepina Es conocida la tendencia de algunos FAE bloqueantes de canales de Na+ a producir hiponatremia31,32. ESL ha presentado unas tasas de hiponatremia bajas (0,6-1,3 %) en los estudios pivotales, confirmadas en los estudios de extensión. Este hecho lo diferencia de la oxcarbazepina (OXC), con tasas de hiponatremia del 3,8 % de 18 a 64 años y 7,3 % en mayores de 65 años33 y de la carbamazepina (CBZ) con tasas entre el 4,8 y el 40 %34. Existe evidencia del beneficio de cambiar a ESL en pacientes que han presentado hiponatremia por OXC. Como beneficios de dicho cambio se cuentan

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el menor riesgo de interacciones farmacológicas con eficacia comparable y sin el referido elevado riesgo de hiponatremia, a lo que se une la comodidad posológica35. En un estudio posautorización, en el cambio de OXC a ESL, la tasa de retención fue del 100 %, mejorando la frecuencia de las crisis en 10 de los 11 pacientes; en el cambio de CBZ a ESL, la tasa de retención fue del 69 %, empeorando la frecuencia de las crisis en 3 de los 8 pacientes36. No queda clara la forma en que debe realizarse el cambio, habiendo publicada una buena experiencia tanto con el cambio abrupto (overnight), como con el cambio progresivo36.

Acetato de eslicarbazepina: una toma al día Se sabe que una buena adherencia al tratamiento médico mejora el pronóstico de las enfermedades crónicas37. Múltiples estudios han analizado esta cuestión. Uno de los mecanismos que se proponen para mejorar la adherencia a los tratamientos crónicos es la simplificación de estos y, más concretamente, la disminución del número de tomas de medicamento al día. Se postula que una dosis al día mejora la adherencia respecto al mismo tratamiento dos veces al día38,39. Sin embargo, otros estudios no avalan un beneficio entre la toma de dos veces al día respecto a tres veces al día. Con ese objetivo se han hecho esfuerzos por parte de la industria farmacéutica en el campo de la epilepsia buscando fármacos de liberación sostenida que permitieran una toma diaria en lugar de dos. Algunos estudios observacionales confirman que las formas de liberación prolongada que permiten una toma única (valproico de liberación sostenida vs. valproico) tienen mejor tasa de retención, e incluso mejoran la frecuencia de crisis y reducen los efectos secundarios40. En el caso de la CBZ de liberación prolongada vs. rápida, no se ha demostrado una gran ventaja de uno sobre otro, salvo quizá en un mejor perfil de efectos secundarios de la toma única41.

Acetato de eslicarbazepina en la práctica clínica Existen pocos datos del uso de ESL en la práctica clínica. Los que existen son datos procedentes de

centros especializados en epilepsia y, por lo tanto, de pacientes con una tasa de refractariedad alta, que han recibido un buen número de regímenes terapéuticos antes de ensayar ESL. Pocos datos existen respecto a su eficacia y tolerabilidad en pacientes de novo (primera biterapia). En los estudios disponibles se valoran como objetivos del inicio o del cambio de tratamiento no solo la eficacia, sino también una mejor tolerancia o una simplificación del tratamiento previo42,43. En estas series de pacientes se obtienen datos de eficacia en politerapia superiores a los publicados en ensayos clínicos, con tasas de libertad de crisis de hasta el 20 %, y de reducción del número de crisis mayor del 50 %. Respecto a la seguridad y la tolerabilidad, los datos de estos estudios observacionales son equiparables con los obtenidos en los ensayos clínicos que llevaron a la aprobación de estos fármacos por las agencias del medicamento correspondientes. En estas series se registran en torno a un 20 % de pacientes con efectos secundarios, con una tasa de abandono de, aproximadamente, el 12 %. Ninguna conclusión contundente se puede obtener sobre la potencial sinergia o efecto aditivo con otros FAE, aunque sí desaconsejan su asociación con lacosamida tras hallar ausencia de sinergia entre ambos FAE, aduciendo como explicación que comparten mecanismo de acción. A continuación presentamos nuestra experiencia personal con ESL en la consulta como neurólogo general, así como de la consulta monográfica de epilepsia (un día a la semana), donde se remiten pacientes desde la consulta de Neurología general con los siguientes criterios: difícil diagnóstico, pacientes difíciles de tratar, por fallo de primera o segunda monoterapia/primera biterapia, o pacientes con necesidades específicas (deseos genésicos, falta de adherencia, epilepsia y profesión). En total, 32 pacientes han recibido ESL como terapia añadida, y 2 de ellos con epilepsias libres de crisis han sido cambiados de CBZ a ESL por efectos secundarios (hiponatremia por CBZ). Estos últimos continúan libres de crisis. De los 32 pacientes en terapia añadida, 23 siguen en tratamiento (más de 6 meses en dosis estable): • 2 se encuentran en monoterapia (tras biterapia con levetiracetam (LEV) y ácido valproico (VPA) respectivamente (ambos ESL como primer add-on) y libres de crisis.

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• 9 en biterapia – 2 de ellos libres de crisis: 1 tras LEV -> LEV + ESL); 1 tras lamotrigina (LTG) -> LTG + LEV -> LEV + ESL – 6 con una reducción del número de crisis entre el 50-99 %. – 1 con discreta mejoría menor del 50 % de las crisis. Estos últimos 7 con 3 o 4 regímenes de tratamiento previos. • 12 pacientes en politerapia (entre 3 y 14 regímenes de tratamiento previos ensayados), con una discreta mejoría de la frecuencia de las crisis. • 9 retirados: motivo de retirada: 6 falta de eficacia, 1 fallecimiento accidental, 2 efectos secundarios no tolerables de carácter leve. No se han producido efectos adversos graves en mi experiencia.

CONCLUSIÓN ESL es un fármaco eficaz y bien tolerado para la epilepsia focal con o sin generalización secundaria, como terapia añadida. La experiencia publicada y la nuestra propia en la práctica clínica diaria es que es mejor tolerado que en los ensayos clínicos, probablemente por el perfil de paciente, menos refractario y menos polimedicado que el habitual de la consulta general. Así mismo, presenta un buen perfil de eficacia en pacientes de reciente diagnóstico en el que se añade como primera o segunda biterapia; es decir, en pacientes aún no incluidos en la definición de farmacorresistente. ESL se postula como una posible opción para pacientes con epilepsia que asocie síntomas depresivos, y también en sujetos en tratamiento con otros fármacos bloqueantes del canal de Na que presenten hiponatremia secundaria.

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Avances en el diagnóstico por imagen en

epilepsias focales Carlos Martínez Quesada Clínica Universitaria de Epilepsia. Universidad de Bonn

INTRODUCCIÓN El estudio de las epilepsias de causa estructural o desconocida es la combinación de la semiología, electroencefalografía y la neuroimagen. Esta última ha adquirido un papel progresivamente más relevante en las dos últimas décadas. Esto ha sido posible, entre otras razones, por la progresión en la complejidad técnica, la ubicuidad de equipos de neuroimagen y, de forma paralela, el continuo crecimiento de la cirugía de la epilepsia como disciplina. Dado que la detección y caracterización del foco epileptógeno es el principal objetivo del estudio prequirúrgico de un paciente con epilepsia, su desarrollo está ligado al de las técnicas de imagen. Igualmente importante es la identificación de lesiones no subsidiarias de cirugía (como malformaciones difusas o extensas del desarrollo cortical), con el consiguiente ahorro de recursos y morbilidad. En esta revisión se comentarán las diferentes técnicas de neuroimagen aplicables al estudio de las epilepsias focales, con especial atención a los avances más recientes y sus aplicaciones prácticas.

RESONANCIA MAGNÉTICA ESTRUCTURAL La rentabilidad diagnóstica de un estudio de resonancia magnética (RM) en un paciente con epilepsia

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depende básicamente de tres factores: el dispositivo, el protocolo o secuencias aplicadas y el examinador. Aunque en la actualidad no existen estudios sistemáticos que prueben la superioridad de la RM de 3 Teslas (T) sobre 1,5 T, en la práctica clínica1 existen suficientes estudios no aleatorizados y experiencia en numerosos centros que demuestran la superioridad de los equipos de campo magnético de 3 T2. Las bobinas de superficie pueden ser útiles para caracterizar mejor lesiones conocidas, pero no aumentan la capacidad de detección de los equipos de 3 T3. Los equipos de RM con bobinas de 7 T tienen, por su coste, complejidad técnica y falta de estudios con número suficiente de pacientes, por ahora solamente interés en el ámbito de investigación y no en la práctica clínica. Varios estudios han demostrado que, tanto la valoración de los estudios de RM por un neurorradiólogo experto en epilepsia, como la existencia de un protocolo dedicado aumentan dramáticamente la tasa de detección de lesiones en pacientes con epilepsias de causa desconocida4,5. También la repetición de un estudio con mejores condiciones técnicas en un paciente previamente no lesional ha demostrado ser de utilidad6. En los últimos años, se han desarrollado nuevas secuencias que mejoran el poder de detección de las secuencias clásicas. Entre ellas pueden mencionarse:

Avances en el diagnóstico por imagen en epilepsias focales ß

a) Las secuencias fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) en 3D7, que permiten eliminar más eficazmente los artefactos por líquido cefalorraquídeo y ser empleadas para posprocesamiento. b) Las secuencias de doble inversión-recuperación8, con aun mejor diferenciación entre sustancia gris y sustancia blanca que el FLAIR convencional. c) Secuencias susceptibility weighted imaging (SWI)9, útiles para detectar lesiones vasculares. d) PROPELLER y técnicas derivadas para la corrección de artefactos de movimiento10, etc. La elección de secuencias depende principalmente de la información facilitada por el clínico.

POSPROCESAMIENTO Volumetría La volumetría manual de diferentes estructuras cerebrales, habitualmente hipocampo y estructuras adyacentes, ha sido una herramienta de uso frecuente en las últimas dos décadas, tanto para el estudio de sujetos sanos11 como de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal12. No obstante, su complejidad técnica y dependencia del operador han motivado su progresivo desuso. La aplicación de métodos automáticos o semiautomáticos para la volumetría de los hipocampos13-15 ha resultado ser un procedimiento rápido y fiable, aunque igualmente dependiente de la calidad de las imágenes y con importante variabilidad entre diferentes escáneres, además de precisar de suficientes controles sanos. No obstante, por su rapidez y objetividad, es un procedimiento a tener en cuenta en el futuro, especialmente en combinación con otras técnicas.

Medición automática de la intensidad de señal Consiste en la cuantificación del aumento de señal que la mayoría de estructuras patológicas muestran en secuencias T2 y FLAIR. Dado que la intensidad de señal depende en cada secuencia de numerosos factores individuales (intensidad de campo, artefactos, parámetros biológicos del paciente, etc.), no es comparable entre diferentes mediciones. La relaxometría T2 se ha empleado para detectar anomalías de señal en el lóbulo temporal medial16-18 y posteriormente de forma automática en la totalidad del cerebro19. Dicha técnica ha caído no obstante en desuso en detrimento del análisis automático de la intensidad de señal en secuencias FLAIR, bien en la

totalidad del cerebro para detectar lesiones ocultas20 o combinado con volumetría automática para cuantificar la intensidad de señal de los hipocampos21,22. La cuantificación automática, tanto de la atrofia como del aumento de señal de los hipocampos, rasgos definitorios de la esclerosis del mismo, permitirán en el futuro próximo una cuantificación objetiva de estas estructuras que, si bien no sustituye a la evaluación por el neurorradiólogo, sí que constituye un buen método de cribado y puede ser de utilidad en casos dudosos.

Posprocesamiento basado en vóxel El análisis automatizado de imágenes cerebrales en tres dimensiones surgió como disciplina inicialmente para el análisis de imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET)23, posteriormente resonancia magnética funcional (RMf)24 y finalmente fue aplicada a imágenes estructurales, siendo el paradigma de estas técnicas la morfometría basada en vóxel (VBM)25, actualmente empleada a diferentes modalidades de imágenes (T1, T2, relaxometría, FLAIR). Los incontables estudios que han aplicado la VBM al estudio de grupos de pacientes con epilepsia y otras patologías apenas han fructificado en herramientas aplicables a nivel individual. Huppertz et al. han desarrollado y perfeccionado un método de análisis basado en VBM que ha demostrado ser útil en la detección de lesiones corticales como la displasia focal cortical26,27 o heterotopia subcortical en banda28.

MÉTODOS FUNCIONALES Son importantes para comprobar o descartar la epileptogenicidad de una lesión así como para la definición de áreas funcionales relevantes en el estudio prequirúrgico. En determinados casos, pueden ser útiles para comprender la diferencia entre zona “irritativa” interictal, zona de origen ictal y zona sintomática durante las crisis.

Tomografía computarizada por emisión de fotón simple La sustracción de tomografía computarizada por emisión de fotón simple (SPECT) ictal de la interictal corregistrada con la RM estructural (SISCOM) es un método elegante y preciso para la localización del foco epileptógeno, especialmente en epilepsias no temporales y extratemporales29,30. A pesar de la

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simplicidad de la SPECT propiamente dicha, las demandantes condiciones exigidas para la inyección precoz tras el inicio de la crisis han limitado un uso extendido, limitándose a centros especializados con experiencia en el mismo. Las herramientas para el análisis de las imágenes SPECT han evolucionado en la última década, pasando de la simple sustracción al cálculo de mapas estadísticos a partir de bases de datos de voluntarios sanos31. Si esta mejora en la significación estadística del análisis de las imágenes se traducirá en mejores resultados clínicos debe demostrarse con nuevos estudios con suficiente número de pacientes. La utilidad de la SPECT ictal e interictal permanece por tanto vigente en la actualidad (fig. 1).

Tomografía por emisión de positrones Aún a pesar de sus mayores requerimientos técnicos y coste, la PET ha sido usada de forma aún más extensa que la SPECT para el estudio de la epilepsia desde hace cuatro décadas. El ligando más usado es la fluorodesoxiglucosa (FDG), que ha sido empleada con éxito para localizar el foco epileptógeno tanto en epilepsia temporal32 como extratemporal33,34. Otros ligandos como el flumazenil35, a-metil-triptófano, ligandos serotoninérgicos36 y diprenorfina37 han mostrado resultados interesantes en epilepsia, aunque su uso puede considerarse meramente experimental. Un estudio reciente equipara la utilidad tanto de la PET como de la SPECT de sustracción ictal en la localización del foco epileptógeno con la del estudio con electrodos intracraneales, siendo la SPECT algo más sensible que PET38.

Resonancia magnética funcional La RMf es en la actualidad una herramienta de uso habitual para la lateralización de las áreas del lenguaje39 y corteza motora primaria y secundaria40. Su empleo para la lateralización de funciones mnésicas41 está menos extendido por su menor fiabilidad y, según algunos estudios, ligada a la lateralización del lenguaje42. Un metanálisis reciente concluyó que la RMf es suficiente para la lateralización del lenguaje si demuestra una lateralización muy clara, pero que el test de Wada está justificado si el resultado no es una dominancia típica43.

Electroencefalografía y resonancia magnética funcional El análisis de la señal blood oxygen level-dependent (BOLD) mediante RMf correlacionada con la activi-

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dad epileptiforme en EEG44,45 permite investigar no solo la respuesta hemodinámica durante la actividad interictal, sino la actividad ictal de forma dinámica, al contrario que, por ejemplo, la SPECT, que proporciona una única medición en el tiempo. La posibilidad para comprender la propagación de la actividad ictal se ve dificultada por la baja resolución espacial de la RMf, así como las múltiples posibilidades de reconstrucción de los dipolos de despolarización (problema inverso). En la actualidad el uso de equipos de alto campo, estudios de conectividad46 y la combinación con EEG obtenida mediante electrodos intracraneales47 promete nuevos avances en este campo, aunque aún está en fase experimental. La RMf en “estado de reposo” (resting state o default network) permite igualmente mediante el análisis de conectividad el estudio de posibles redes epileptogénicas48, incluso permitiendo la lateralización en epilepsia del lóbulo temporal49. Como en la técnica anterior, su utilidad clínica está aún por demostrar.

Tractografía La RM de difusión estudia la movilidad de los protones en los tejidos vivos, mediante el estudio de los mapas de anisotropía fraccional o la reconstrucción de vías o tractos a través de estos mapas de difusión, la llamada tractografía o diffusion tensor imaging (DTI). Los estudios de difusión permiten estudiar la conectividad de la sustancia blanca y su relación con procesos como la epilepsia temporal50. Mayor utilidad práctica han demostrado la tractografía de la vía óptica para predecir un defecto campimétrico tras resección temporal51,52 e incluso planificar la intervención53 mediante la transferencia de estas imágenes al neuronavegador. La caracterización del fascículo arqueado y su relación con las áreas de Broca y Wernicke (por ejemplo con RMf) sirve igualmente para planificar la cirugía de pacientes con tumores cerebrales y en cirugía de la epilepsia54.

Neuroimagen como biomarcador de la epilepsia Varios estudios han intentado emplear diversas modalidades de neuroimagen para identificar potenciales “biomarcadores” que sirvan para predecir la respuesta a fármacos antiepilépticos: entre estos estudios se incluyen VBM55, espectroscopia56, marcadores de inflamación57o EEG-RMf58. Las bases fisiopatológicas y la utilidad clínica de estos métodos están aún por ser caracterizadas, por lo que se trata de técnicas exclusivamente experimentales.

Avances en el diagnóstico por imagen en epilepsias focales ß

RESONANCIA MAGNÉTICA Y TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS PARA LA EPILEPSIA El uso de terapias basadas en estimulación eléctrica cerebral implica limitaciones relativas (en el caso de estimulación del nervio vago) o una contraindicación absoluta (en el caso de los electrodos para estimulación profunda) para la realización de estudios de RM. Dado el bajo potencial curativo de estas terapias (consideradas paliativas) y las claras limitaciones que suponen para los pacientes implantados, deben considerarse únicamente en pacientes en los que tanto en el momento actual como en el futuro no sean candidatos a una cirugía (epilepsias multifocales, lesiones inoperables, etc.).

CONCLUSIONES El uso extendido de RM de 3 T y protocolos específicos de epilepsia y la aplicación de métodos de posprocesamiento han contribuido a mejorar la rentabilidad diagnóstica de la RM en el estudio del paciente con epilepsia de origen focal.

Figura 1. La SPECT de substracción ictal (fila superior) en un paciente previamente alesional permite detectar una displasia focal cortical frontal izquierda (fila inferior). La lesión es visible únicamente en cortes finos sagitales, y no fue detectada por las técnicas de procesamiento.

Otras modalidades de neuroimagen orientadas a estudiar la función cerebral han ayudado en los últimos años de igual forma a detectar nuevas lesiones o comprobar la epileptogenicidad de lesiones cerebrales, obligado en el estudio prequirúrgico de la epilepsia. La transferencia de nuevos conocimientos y técnicas desde la investigación a la práctica clínica ha permitido mejorar el manejo de pacientes considerados hasta ahora no lesionales, y debe intensificarse en el futuro. La combinación de las diferentes técnicas de neuroimagen permite localizar y delimitar mejor la zona epileptógena, tanto desde el punto de vista anatómico como el funcional. La finalidad de esta combinación de técnicas debe ser disminuir la necesidad de estudios invasivos, ampliar la población de pacientes susceptibles de cirugía y mejorar los resultados de la misma (fig. 2).

Figura 2. Integración de diferentes modalidades de imagen. Paciente con dos displasias focales corticales en el hemisferio derecho. A. Posprocesamiento. B. Reconstrucción de los electrodos profundos implantados. C. RMf del lenguaje.

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Zonegran 25 mg cápsulas duras Zonegran 50 mg cápsulas duras Zonegran 100 mg cápsulas duras. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada cápsula dura de Zonegran contiene 25 mg, 50 mg ó 100 mg de zonisamida. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Cápsulas duras. Un cuerpo blanco opaco y una cápsula de cierre de color blanco (25 mg), gris (50 mg) o rojo (100 mg) opaco, impreso con un logotipo y “ZONEGRAN 25” “ZONEGRAN 50” o “ZONEGRAN 100”en negro. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Zonegran está indicado como: monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada (ver sección 5.1); tratamiento concomitante en el tratamiento de las crisis parciales, con o sin generalización secundaria, en adultos, adolescentes y niños de 6 años y mayores. 4.2 Posología y forma de administración. Posología -Adultos. Aumento de la dosis y mantenimiento. Zonegran puede usarse como monoterapia o añadirse a una terapia existente en adultos. La dosis debe ajustarse en función del efecto clínico. En la Tabla 1 se facilitan las recomendaciones sobre el aumento de la dosis y las dosis de mantenimiento. Algunos pacientes, especialmente aquellos que no tomen inductores de CYP3A4, podrán responder a dosis más bajas. Retirada. Cuando vaya a interrumpirse el tratamiento con Zonegran, deberá retirarse paulatinamente (ver sección 4.4). En estudios clínicos con pacientes adultos, se han utilizado reducciones de dosis de 100 mg a intervalos semanales con un ajuste concurrente de las dosis de los otros antiepilépticos (en caso necesario). Recomendaciones posológicas generales de Zonegran en poblaciones especiales de pacientes. Población pediátrica (6 años y mayores). Aumento de la dosis y mantenimiento. Zonegran debe añadirse a una terapia existente en la población pediátrica de 6 años y mayores. La dosis debe ajustarse en función del efecto clínico. En la Tabla 2 se facilitan las recomendaciones sobre el aumento de la dosis y las dosis de mantenimiento. Algunos pacientes, especialmente aquellos que no tomen inductores de CYP3A4, podrán responder a dosis más bajas. Los médicos deben llamar la atención de los pacientes pediátricos y de sus padres/cuidadores sobre el recuadro de alerta al paciente (que aparece en el prospecto) relativo a la prevención de la insolación (ver sección 4.4: Población pediátrica). Nota: a. Para asegurarse de que se mantiene la dosis terapéutica, se debe controlar el peso del niño y revisar la dosis a medida que cambie el peso hasta alcanzar un peso de 55 kg. El régimen posológico es de 6-8 mg/kg/día hasta una dosis máxima de 500 mg/día. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Zonegran en niños menores de 6 años ni en niños con un peso inferior a 20 kg. Hay datos limitados de estudios clínicos en pacientes con un peso corporal inferior a 20 kg. Por lo tanto, se debe tratar con precaución a los niños de 6 años y mayores con un peso inferior a 20 kg. Retirada. Cuando vaya a interrumpirse el tratamiento con Zonegran, deberá retirarse paulatinamente (ver sección 4.4). En estudios clínicos con pacientes pediátricos, se realizó el ajuste descendente de la dosis a intervalos semanales con reducciones de unos 2 mg/kg (es decir, de acuerdo con el programa de la Tabla 3). Pacientes de edad avanzada. Hay que tener precaución al iniciar el tratamiento en los pacientes de edad avanzada ya que existe información limitada sobre el uso de Zonegran en estos pacientes. Los médicos prescriptores deberán asimismo tener en cuenta el perfil de seguridad de Zonegran (ver sección 4.8). Pacientes con insuficiencia renal. Habrá que tener precaución al tratar a los pacientes que presentan insuficiencia renal, ya que existe información limitada sobre el uso en estos pacientes y puede ser necesario ajustar la dosis de Zonegran de forma más lenta. Ya que la zonisamida y sus metabolitos se excretan por los riñones, deberá interrumpirse el tratamiento en los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o cuando se Tabla 1. Adultos. Recomendaciones sobre el aumento de la dosis y el régimen de mantenimiento observe un aumento sostenido clínicamente significativo Régimen de tratamiento Fase de ajuste de la dosis Dosis de mantenimiento habitual en la creatinina sérica. En sujetos que presentan insuficiencia renal, el aclaramiento renal de dosis únicas de Semana 1 + 2 Semana 3 + 4 Semana 5 + 6 300 mg al día (una vez al día). Monoterapia zonisamida presentó una correlación positiva con el aclaSi se requiere una dosis más alta: aumentar ramiento de la creatinina. El AUC en plasma de zonisamida Pacientes adultos recién 100 mg/día 200 mg/día 300 mg/día a intervalos de dos semanas en aumentos aumentó en un 35 % en sujetos con un aclaramiento de la diagnosticados (una vez al día) (una vez al día) (una vez al día) de100 mg hasta un máximo de 500 mg. creatinina <20 ml/min. Pacientes con insuficiencia hepática. No se ha estudiado el uso en pacientes que presentan Tratamiento Semana 1 Semana 2 Semana 3 a 5 insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda el concomitante 300 a 500 mg al día uso en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Se 100 mg/día Aumentar a intervalos semanales en con inductores de CYP3A4 50 mg/día (una vez al día o dos dosis divididas). debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficien(en dos dosis divididas) (en dos dosis divididas) aumentos de 100 mg cia hepática de leve a moderada, y podrá ser necesario un (ver sección 4.5) ajuste más lento de Zonegran. Forma de administración. Semana 3 + 4 Semana 5 a 10 sin inductores de CYP3A4; Semana 1 + 2 300 a 500 mg al día (una vez al día o dos Zonegran cápsulas duras son para uso por vía oral. Efecto de los alimentos. Zonegran se puede tomar con o sin alio con insuficiencia renal o dosis divididas). Algunos pacientes podrán 50 mg/día 100 mg/día Aumentar a intervalos de dos semanas mentos (ver sección 5.2). 4.3 Contraindicaciones. Hiperhepática responder a dosis más bajas. (en dos dosis divididas) (en dos dosis divididas) en aumentos de hasta100 mg sensibilidad al principio activo o a alguno de los excipien-

Tabla 2. Población pediátrica (6 años y mayores) – recomendaciones sobre el aumento de la dosis y el régimen de mantenimiento Régimen de tratamiento

Fase de ajuste de la dosis

Semana 1 Tratamiento concomitante con inductores de 1 mg/kg/día CYP3A4 (ver sección 4.5) (una vez al día) Semana 1 + 2 sin inductores de CYP3A4

1 mg/kg/día (una vez al día)

Dosis de mantenimiento habitual

Semanas 2 a 8

Pacientes con un peso de 20 a 55 kga

Pacientes con un peso >55 kg

Aumentar a intervalos semanales en aumentos de 1 mg/kg

6 a 8 mg/kg/día (una vez al día)

300 a 500 mg/día (una vez al día)

6 a 8 mg/kg/día (una vez al día)

300 a 500 mg/día (una vez al día)

Semanas ≥3 Aumentar a intervalos de dos semanas en aumentos de 1 mg/kg

Tabla 3. Población pediátrica (6 años y mayores). Programa recomendado de reducción de la dosis Peso

Reducir a intervalos semanales con reducciones de:

20-28 kg 25 a 50 mg/día* 29-41 kg 50 a 75 mg/día*

Nota: a. Para asegurarse de que se mantiene la dosis terapéutica, se debe controlar el peso del niño y revisar la dosis a medida que cambie el peso hasta alcanzar un peso de 55 kg. El régimen posológico es de 6-8 mg/kg/día hasta una dosis máxima de 500 mg/día.

42-55 kg 100 mg/día* >55 kg

100 mg/día*

Nota: * Todas las dosis se administran una vez al día.

tes incluidos en la sección 6.1 o a las sulfonamidas. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Exantema sin explicar. Se dan casos de exantemas graves asociados con la terapia con Zonegran, incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson. Hay que considerar la interrupción de Zonegran en pacientes que desarrollen un exantema que no se deba aparentemente a otras causas. Debe supervisarse muy de cerca a todos los pacientes que desarrollen exantema mientras tomen Zonegran, con mayor precaución en el caso de los pacientes que reciban antiepilépticos concomitantes que podrían inducir de forma independiente exantemas cutáneos. Crisis convulsivas al retirar el medicamento. Conforme a la práctica clínica actual, la interrupción de Zonegran en pacientes epilépticos debe realizarse mediante una reducción gradual de la dosis, a fin de reducir la posibilidad de crisis al retirarlo. No hay datos suficientes para la retirada de los medicamentos antiepilépticos concomitantes una vez logrado el control de las crisis con Zonegran en el caso de terapia concomitante, a fin de llegar a la monoterapia con Zonegran. Por lo tanto, la retirada de los antiepilépticos concomitantes debe realizarse con precaución. Reacciones a las sulfonamidas. Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluida anemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales. Se han notificado casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica, pancitopenia y leucocitosis. No hay información adecuada para valorar la relación, de existir, entre la dosis y la duración del tratamiento y la duración del tratamiento y estas reacciones adversas. Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con medicamentos antiepilépticos ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo en el caso de Zonegran. Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Cálculos renales. Algunos pacientes, especialmente aquellos con una predisposición a presentar nefrolitiasis, pueden correr un mayor riesgo de formación de cálculos renales y de signos y síntomas asociados, tales como cólico nefrítico, dolor renal o dolor del costado. La nefrolitiasis puede dar lugar a daño renal crónico. Los factores de riesgo de nefrolitiasis incluyen la formación previa de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo puede predecir de forma fiable la formación de cálculos durante el tratamiento con zonisamida. Además, los pacientes que tomen otras medicaciones asociadas con la nefrolitiasis podrán correr un mayor riesgo. El aumento de la ingesta de líquidos y de la expulsión de orina podrá ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos, especialmente en aquellos pacientes con factores de riesgo predisponentes. Acidosis metabólica. La acidosis metabólica hiperclorémica sin desequilibrio aniónico (es decir, disminución del bicarbonato sérico por debajo de los valores de referencia normales en ausencia de alcalosis respiratoria crónica) está asociada al tratamiento con Zonegran. Esta acidosis metabólica se produce por la pérdida de bicarbonato a nivel renal debido al efecto inhibidor de la zonisamida en la anhidrasa carbónica. Este desequilibrio electrolítico se ha observado con el uso de Zonegran en ensayos clínicos controlados con placebo y durante la fase postautorización. En general, la acidosis metabólica inducida por la zonisamida se produce al principio del tratamiento, aunque en algunas ocasiones puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. La magnitud de descenso del bicarbonato es normalmente de leve a moderada (disminución media de 3,5 mEq/l aproximadamente, con dosis diarias de 300 mg en adultos); rara vez los pacientes presentan descensos más severos. Las enfermedades o los tratamientos que desencadenan acidosis (tales como la enfermedad renal, los trastornos respiratorios severos, el estado epiléptico, la diarrea, la cirugía, la dieta cetogénica o los medicamentos) pueden ser aditivos a los efectos de la zonisamida para reducir el bicarbonato. El riesgo de acidosis metabólica inducida por zonisamida parece ser más frecuente y grave en pacientes más jóvenes. Se deberá realizar una evaluación y monitorización adecuada de los niveles de bicarbonato en pacientes que estén tomando zonisamida, y que presenten condiciones subyacentes que pudieran aumentar el riesgo de acidosis, en pacientes que muestren un riesgo más elevado de consecuencias adversas de la acidosis metabólica y en pacientes con síntomas que sugieran acidosis metabólica. Si se desarrolla acidosis metabólica y persiste, habrá que considerar reducir la dosis o suspender el tratamiento con Zonegran (discontinuación gradual o reducción de la dosis terapéutica) ya que se puede desarrollar osteopenia. Si se decide que el paciente siga tomando Zonegran en presencia de acidosis persistente, se deberá considerar el tratamiento con álcali. Zonegran debe utilizarse con precaución en pacientes adultos que reciban inhibidores de la anhidrasa carbónica concomitantemente, tales como topiramato o acetazolamida, ya que no existe información suficiente para descartar una interacción farmacodinámica (ver también sección 4.4 Población pediátrica y sección 4.5). Insolación Se han notificado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal principalmente en pacientes pediátricos (ver sección 4.4 Población pediátrica para consultar la advertencia completa). En adultos, deberá tenerse precaución cuando se recete Zonegran con otros medicamentos que predispongan a los pacientes a trastornos relacionados con el calor; éstos incluyen los inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividad anticolinérgica (ver también sección 4.4 Población pediátrica). Pancreatitis. En pacientes que toman Zonegran y desarrollen signos y síntomas clínicos de pancreatitis, se recomienda monitorizar los niveles de la lipasa y la amilasa pancreáticas. Si se observa pancreatitis, sin que haya ninguna otra causa obvia, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento con Zonegran e iniciar el tratamiento apropiado. Rabdomiólisis. En pacientes que toman Zonegran y desarrollen dolor y/o debilidad muscular severos, tanto en presencia como en ausencia de fiebre, se recomienda valorar los marcadores de daño muscular, incluyendo los niveles de creatina-fosfocinasa y aldolasa en suero. En el caso que los niveles sean altos, en ausencia de otra causa obvia como trauma o crisis de gran mal, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento con Zonegran e iniciarse el tratamiento apropiado. Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados mientras dure el tratamiento con Zonegran y durante un mes después de interrumpir el tratamiento (ver sección 4.6). Los médicos que traten a pacientes que toman Zonegran deberán asegurarse de que utilicen anticonceptivos adecuados y deberán seguir el juicio clínico al valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de la paciente individual. Peso corporal. Zonegran podrá producir una pérdida de peso. Podrá considerarse un aporte complementario dietético o aumentar la ingesta de alimentos si el paciente pierde peso o está bajo de peso mientras toma este medicamento. Si se produce una pérdida sustancial de peso no deseada, deberá considerarse la interrupción del tratamiento con Zonegran. La pérdida de peso es potencialmente más grave en niños (ver sección 4.4 Población pediátrica). Población pediátrica Las advertencias y precauciones mencionadas anteriormente también son aplicables a los pacientes pediátricos y adolescentes. Las advertencias y precauciones mencionadas a continuación son más relevantes para los pacientes pediátricos y adolescentes. Insolación y deshidratación. Prevención del calor excesivo y de la deshidratación en niños. Zonegran puede provocar que los niños suden menos o presenten un calor excesivo; lo que puede producir daños cerebrales y muerte si no se trata. Los niños son el grupo de población más vulnerable, especialmente en días calurosos. Cuando el niño está tomando Zonegran: debe estar fresco, especialmente en días calurosos; debe evitar el ejercicio extenuante, especialmente cuando haga calor; debe beber una gran cantidad de agua fría; no debe tomar estos medicamentos: inhibidores de la anhidrasa carbónica (p.ej.: topiramato y acetazolamida) y anticolinérgicos (p. ej.: clomipramina, hidroxicina, difenhidramina, haloperidol, imipramina y oxibutinina). SI SE PRESENTA ALGUNA DE LAS SIGUIENTES SITUACIONES, EL NIÑO REQUERIRÁ ATENCIÓN MÉDICA URGENTE: La piel está muy caliente con poca o ninguna sudoración, el niño se siente confuso o presenta calambres musculares, o su latido cardiaco o respiración van rápidos. Lleve el niño a un lugar fresco y a la sombra; Refresque la piel del niño con agua; Dele agua fría al niño. Se han notificado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal principalmente en pacientes pediátricos. En algunos casos, se diagnosticaron cuadros de insolación que requirieron tratamiento hospitalario. Se han notificado cuadros de insolación que requirieron tratamiento hospitalario y causaron la muerte. La mayoría de los casos tuvieron lugar en periodos de calor. Los médicos deben hablar con sus pacientes y sus cuidadores sobre la posible gravedad de la insolación, las situaciones en las que puede producirse, así como sobre las medidas que se deberán tomar en caso de observarse algún signo o síntoma. Debe informarse a los pacientes o a sus cuidadores que tengan cuidado para mantener la hidratación y evitar la exposición a temperaturas excesivamente altas y el ejercicio físico extenuante en función del estado del paciente. Los médicos deben centrar la atención de los pacientes pediátricos y de sus padres/cuidadores en la recomendación que aparece en el prospecto relativa a la prevención de la insolación y el aumento de la temperatura corporal. En caso de observarse signos o síntomas de deshidratación, oligohidrosis o aumento de la temperatura corporal, se debe considerar la suspensión de Zonegran. En pacientes pediátricos Zonegran no se debe utilizar concomitantemente con otros medicamentos que predispongan a los pacientes a trastornos relacionados con el calor; estos medicamentos incluyen los inhibidores de la anhidrasa carbónica y los medicamentos con actividad anticolinérgica. Peso corporal. La pérdida de peso que origina un deterioro del estado general y el abandono de los antiepilépticos se ha asociado a un desenlace mortal (ver sección 4.8). No se recomienda utilizar Zonegran en pacientes pediátricos que estén bajos de peso (definición según las categorías de IMC por edad propuestas por la OMS) o con falta de apetito. La incidencia de pérdida de peso es coherente entre todos los grupos de edad (ver sección 4.8); sin embargo, dado la posible gravedad de la pérdida de peso en niños, se debe controlar el peso en esta población. Se debe considerar un aporte complementario dietético o aumentar la ingesta de alimentos si el paciente no gana peso conforme a las gráficas de crecimiento; de lo contrario, se debe suspender Zonegran. Hay datos limitados de estudios clínicos en pacientes con un peso corporal inferior a 20 kg. Por lo tanto, se debe tratar con precaución a los niños de 6 años y mayores con un peso inferior a 20 kg. Se desconoce el efecto a largo plazo de la pérdida de peso en la población pediátrica sobre el crecimiento y desarrollo. Acidosis metabólica. El riesgo de acidosis metabólica inducida por zonisamida parece ser más frecuente y grave en pacientes pediátricos y adolescentes. Se debe realizar una evaluación y monitorización adecuada de los niveles séricos de bicarbonato en esta población (ver sección 4.4 Acidosis metabólica para consultar la advertencia completa; ver sección 4.8 para consultar la incidencia de niveles bajos de bicarbonato). Se desconoce el efecto a largo plazo de los niveles bajos de bicarbonato en el crecimiento y desarrollo. Zonegran no se debe utilizar concomitantemente con otros inhibidores de la anhidrasa carbónica tales como topiramato y acetazolamida en pacientes pediátricos (ver sección 4.5). Cálculos renales. Se han dado casos de cálculos renales en pacientes pediátricos (ver sección 4.4 Cálculos renales para consultar la advertencia completa). Algunos pacientes, especialmente aquellos con una predisposición a presentar nefrolitiasis, pueden correr un mayor riesgo de formación de cálculos renales y de signos y síntomas asociados, tales como cólico nefrítico, dolor renal o dolor del costado. La nefrolitiasis puede dar lugar a daño renal crónico. Los factores de riesgo de nefrolitiasis incluyen la formación previa de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo puede predecir de forma fiable la formación de cálculos durante el tratamiento con zonisamida. El aumento de la ingesta de líquidos y de la expulsión de orina podrá ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos, especialmente en aquellos pacientes con factores de riesgo predisponentes. Se debe realizar una ecografía renal a criterio del médico. En caso de detectarse cálculos renales, se debe suspender Zonegran. Insuficiencia hepática. Se han producido aumentos de los parámetros hepatobiliares tales como alanina-aminotransferasa (ALAT), aspartato-aminotransferasa (ASAT), gamma-glutamiltransferasa (GGT) y bilirrubina en pacientes pediátricos y adolescentes, sin ningún patrón coherente en las observaciones de los valores por encima

del límite superior de la normalidad. No obstante, si se sospecha un acontecimiento hepático, se debe evaluar la función hepática y considerar la suspensión de Zonegran. Cognición. En pacientes afectados por epilepsia, el deterioro cognitivo se ha asociado a la patología subyacente y/o a la administración de antiepilépticos. En un estudio de zonisamida controlado con placebo realizado en pacientes pediátricos y adolescentes, la proporción de pacientes con deterioro cognitivo fue numéricamente mayor en el grupo de zonisamida que en el grupo de placebo. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efecto de Zonegran en las enzimas del citocromo P450. Los estudios in vitro que utilizan microsomas de hígado humano muestran una inhibición pequeña o nula (<25 %) de las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 del citocromo P450 con niveles de zonisamida de aproximadamente dos veces o más las concentraciones de suero sin fijar clínicamente relevantes. Por lo tanto, no se espera que Zonegran afecte a la farmacocinética de otros medicamentos a través de los mecanismos mediados por el citocromo P450, como se demostró en el caso de la carbamazepina, la fenitoína, el etinilestradiol y la desipramina in vivo. Potencial de Zonegran para afectar a otros medicamentos. Antiepilépticos. En pacientes epilépticos, la administración en estado estacionario con Zonegran no dio lugar a ningún efecto farmacocinético clínicamente relevante en la carbamazepina, la lamotrigina, la fenitoína o en el valproato sódico. Anticonceptivos orales. En estudios clínicos con sujetos sanos, la administración en estado estacionario con Zonegran no afectó a las concentraciones séricas del etinilestradiol ni de la noretisterona en un anticonceptivo oral combinado. Inhibidores de la anhidrasa carbónica. Zonegran deberá utilizarse con precaución en pacientes adultos tratados concomitantemente con inhibidores de la anhidrasa carbónica, tales como topiramato y acetazolamida, ya que no existen datos suficientes para descartar una posible interacción farmacodinámica (ver sección 4.4). Zonegran no se debe utilizar concomitantemente con otros inhibidores de la anhidrasa carbónica tales como topiramato y acetazolamida en pacientes pediátricos (ver sección 4.4 Población pediátrica). Sustrato de la P-gp Un estudio in vitro demuestra que la zonisamida es un inhibidor débil de la P-gp (MDR1) con una IC50 de 267 µmol/l, y en teoría existe el potencial de que la zonisamida afecte a la farmacocinética de las sustancias que son sustratos de la P-gp. Se recomienda precaución al iniciar o terminar el tratamiento con zonisamida o al cambiar la dosis de zonisamida en pacientes que también reciban medicamentos que son sustratos de la P-gp (p. ej., digoxina, quinidina). Posibles interacciones con otros medicamentos que afecten a Zonegran. En estudios clínicos, la coadministración de lamotrigina no tuvo ningún efecto aparente en la farmacocinética de la zonisamida. La combinación de Zonegran con otros medicamentos que podrían dar lugar a urolitiasis podría intensificar el riesgo de desarrollar cálculos renales, por lo tanto, deberá evitarse la administración concomitante de dichos medicamentos. La zonisamida se metaboliza en parte por CYP3A4 (descomposición reductora) y también por las N-acetil-transferasas y la conjugación con el ácido glucurónico; por lo tanto, las sustancias que puedan inducir o inhibir estas enzimas podrían afectar a la farmacocinética de la zonisamida: - Inducción enzimática: La exposición a la zonisamida es inferior en los pacientes epilépticos que reciben agentes inductores de CYP3A4 tales como la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital. No es probable que estos efectos tengan significado clínico cuando se añada Zonegran a la terapia existente; sin embargo, podrán producirse cambios en las concentraciones de zonisamida si se retiran, se ajustan las dosis o se introducen otros medicamentos o antiepilépticos concomitantes que inducen CYP3A4, y podrá ser necesario ajustar la dosis de Zonegran. La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. Si es necesaria la coadministración, se deberá monitorizar estrechamente al paciente y ajustar la dosis de Zonegran y de los otros sustratos de CYP3A4 según sea necesario. - Inhibición de CYP3A4: En función de los datos clínicos, los inhibidores de CYP3A4 específicos y no específicos conocidos no parecen tener ningún efecto clínicamente relevante en los parámetros de exposición farmacocinética de la zonisamida. La administración en estado estacionario de bien ketoconazol (400 mg/día) o de cimetidina (1200 mg/día) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de una sola dosis de zonisamida administrada a sujetos sanos. Por lo tanto, la modificación de la pauta posológica de Zonegran no debería ser necesaria cuando se coadministre con inhibidores de CYP3A4 conocidos. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Mujeres en edad fértil Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados mientras dure el tratamiento con Zonegran y durante un mes después de interrumpir el tratamiento. Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de Zonegran en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Zonegran no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, en la opinión del médico, y sólo si se considera que el posible beneficio justifica el riesgo para el feto. En pacientes que planeen quedarse embarazadas, deberá revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico. Si se receta Zonegran, se recomienda una monitorización cuidadosa. Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado a fin de considerar el tratamiento óptimo durante el embarazo. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo deben recibir asesoramiento especializado sobre los posibles efectos de Zonegran en el feto y deben discutirse con la paciente los riesgos en relación con los beneficios antes de iniciar el tratamiento. El riesgo de defectos de nacimiento incrementa de 2 a 3 veces en los recién nacidos de las madres tratadas con un antiepiléptico. Los efectos notificados con más frecuencia son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia con varios antiepilépticos podrá asociarse a un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia. No se debe interrumpir de forma repentina la terapia con antiepilépticos ya que esto podría dar lugar a crisis convulsivas irruptivas, que podrían tener consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. Lactancia: La zonisamida se excreta en la leche materna; la concentración en la leche materna es similar a la del plasma materno. Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la alimentación o la interrupción / abstención de la terapia con Zonegran. Ya que el tiempo de retención de la zonisamida en el cuerpo es prolongado, no se debe reanudar la lactancia hasta un mes después de finalizar la terapia con Zonegran. Fertilidad: No hay datos clínicos sobre los efectos de la zonisamida en la fertilidad humana. Los estudios realizados en animales han mostrado cambios en los parámetros de fertilidad (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, dado que algunos pacientes pueden experimentar somnolencia o dificultades de concentración, especialmente al principio del tratamiento o después de un aumento de la dosis, se debe informar a los pacientes que tengan cuidado con las actividades que requieran un alto nivel de alerta, p. ej., conducir o utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad: Se ha administrado Zonegran a más de 1200 pacientes en estudios clínicos; más de 400 de éstos recibieron Zonegran durante al menos 1 año. Además, se ha llevado a cabo una farmacovigilancia postcomercialización extensa con zonisamida en Japón desde 1989 y en EE. UU. desde el 2000. Debe tenerse en cuenta que Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluida anemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales (ver sección 4.4). Las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con terapia concomitante fueron somnolencia, mareos y anorexia. Las reacciones adversas más frecuentes en un ensayo de monoterapia, controlado y aleatorizado, que comparó la zonisamida con la carbamazepina de liberación prolongada fueron: disminución del bicarbonato, disminución del apetito y disminución del peso. La incidencia de niveles de bicarbonato sérico, marcada y anormalmente bajos (una disminución por debajo de 17 mEq/l y de más de 5 mEq/l), fue del 3,8 %. La incidencia de disminuciones marcadas de un 20% o más en el peso fue del 0,7 %. Tabla de reacciones adversas. Las reacciones adversas asociadas con Zonegran obtenidas de los estudios clínicos y de la farmacovigilancia poscomercialización se tabulan a continuación. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Muy frecuentes ≥1/10 Frecuentes ≥1/100 a <1/10 Poco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100 Raras ≥1/10.000 a <1/1.000 Muy raras <1/10.000 Frecuencia no conocida no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Tabla 4. Reacciones adversas asociadas a Zonegran obtenidas de los estudios clínicos de uso concomitante y de la farmacovigilancia poscomercialización Sistema de clasificación de órganos (terminología de MedDRA)

Muy frecuentes

Frecuentes

Infecciones e infestaciones

Muy raras

Neumonía. Infección en el tracto urinario

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Sistema de clasificación de órganos (terminología de MedDRA)

Poco frecuentes

Equimosis Muy frecuentes

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes

Agranulocitosis. Anemia aplásica. Leucocitosis. Leucopenia. Linfadenopatía. Pancitopenia. Trombocitopenia. Poco frecuentes

Hipersensibilidad

Muy raras Síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos. Exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Hipocaliemia

Acidosis metabólica. Acidosis tubular renal

Trastornos psiquiátricos

Agitación. Irritabilidad. Estado de confusión. Depresión

Inestabilidad afectiva. Ansiedad. Insomnio. Trastorno psicótico.

Furia. Agresión. Pensamientos suicidas Intento de suicidio.

Alucinación

Trastornos del sistema nervioso

Ataxia. Mareos. Trastorno de la memoria. Somnolencia.

Bradifrenia. Trastorno de la atención. Nistagmo. Parestesia. Trastorno del habla. Temblor.

Convulsión

Amnesia. Coma. Convulsión de gran mal. Síndrome miasténico. Síndrome neuroléptico maligno. Estado epiléptico.

Trastornos oculares

Diplopía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea. Neumonía por aspiración. Trastorno respiratorio. Neumonitis por hipersensibilidad.

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal. Estreñimiento. Diarrea. Dispepsia. Náuseas. Vómitos.

Trastornos hepatobiliares

Colecistitis. Colelitiasis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Exantema. Prurito. Alopecia

Pancreatitis. Lesión hepatocelular. Anhidrosis. Eritema multiforme. Síndrome de Stevens- Johnson. Necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Rabdomiólisis.

Trastornos renales y urinarios

Nefrolitiasis

Cálculos urinarios

Hidronefrosis. Insuficiencia renal. Anomalía en orina

Sistema de clasificación de órganos (terminología de MedDRA) Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Muy raras

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga. Enfermedad pseudogripal. Pirexia. Edema periférico.

Exploraciones complementarias

Disminución del bicarbonato

Pérdida de peso

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Aumento de creatina-fosfocinasa en sangre. Aumento de creatinina en sangre. Aumento de urea en sangre. Anomalías en las pruebas de la función hepática. Insolación.

Además, se han dado casos aislados de muerte súbita sin explicación en pacientes que presentan epilepsia que tomaban Zonegran

Tabla 5. Reacciones adversas en un ensayo de monoterapia, controlado y aleatorizado que comparó la zonisamida con la carbamazepina de liberación prolongada Sistema de clasificación de órganos (terminología de MedDRA†) Muy frecuentes

Frecuentes

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes Infección en las vías urinarias. Neumonía

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Leucopenia. Trombocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

Hipopotasemia

Trastornos psiquiátricos

Agitación. Depresión. Insomnio. Cambios del estado de ánimo. Ansiedad

Estado de confusión. sicosis aguda. Agresión Pensamientos suicidas. Alucinaciones.

Sistema de clasificación de órganos (terminología de MedDRA†) Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Trastornos del sistema nervioso

Ataxia. Mareos. Trastorno de la memoria. Somnolencia. Bradifrenia. Trastorno de la atención. Parestesia.

Nistagmo. Trastorno del habla. Temblor. Convulsión.

Trastornos oculares

Diplopía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Trastorno respiratorio

Trastornos gastrointestinales

Estreñimiento. Diarrea. Dispepsia. Náuseas. Vómitos.

Trastornos hepatobiliares

Colecistitis aguda.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Exantema.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga. Pirexia. Irritabilidad.

Exploraciones complementarias † MedDRA versión 13.1

Dolor abdominal.

Disminución del bicarbonato

Disminución de peso. Aumento de creatina-fosfocinasa en sangre. Aumento de la alaninaaminotransferasa. Aumento de la aspartato-aminotransferasa.

Prurito. Equimosis. Anomalía en la analítica de orina.

Información adicional sobre poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada. Un análisis agrupado de los datos de seguridad de 95 sujetos de edad avanzada ha demostrado una frecuencia de notificación de edema periférico y prurito relativamente mayor en comparación con la población adulta. La revisión de los datos poscomercialización indica que los pacientes de 65 años o mayores notifican con mayor frecuencia que la población general, las siguientes reacciones adversas: síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y síndrome de hipersensibilidad inducido por medicamentos (SHIM). Población pediátrica. El perfil de acontecimientos adversos de zonisamida en pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad en los estudios clínicos controlados con placebo fue coherente con el de los adultos. Entre los 465 sujetos de la base de datos de seguridad pediátrica (incluidos otros 67 sujetos de la fase de extensión del ensayo clínico controlado) hubo 7 muertes (1,5 %; 14,6/1000 años-persona): 2 casos de estado epiléptico, uno de los cuales estaba asociado a una pérdida de peso grave (10 % en 3 meses) en un sujeto de bajo peso y la consiguiente negativa a tomar la medicación; 1 caso de traumatismo/hematoma craneoencefálico y 4 muertes en sujetos con déficits neurológicos funcionales preexistentes por varias causas (2 casos de septicemia inducida por neumonía/fallo orgánico, 1 caso de muerte súbita sin explicación en un paciente con epilepsia y 1 caso de traumatismo craneoencefálico). Un total del 70,4 % de los sujetos pediátricos que recibieron ZNS en el estudio controlado o en su extensión abierta presentó al menos una determinación del bicarbonato inferior a 22 mmol/l emergente del tratamiento. La duración de los niveles bajos de bicarbonato también fue larga (mediana de 188 días). Un análisis agrupado de los datos de seguridad de 420 sujetos pediátricos (183 sujetos con edades comprendidas entre 6 y 11 años de edad y 237 sujetos con edades comprendidas entre 12 y 16 años con una duración media de exposición de aproximadamente 12 meses) ha demostrado una frecuencia de notificación relativamente mayor de neumonía, deshidratación, disminución de la sudoración, resultados anómalos en las pruebas de la función hepática, otitis media, faringitis, sinusitis e infección de las vías respiratorias altas, tos, epistaxis y rinitis, dolor abdominal, vómitos, exantema y eccema, y fiebre en comparación con la población adulta (especialmente en los sujetos menores de 12 años) y, con una incidencia baja, amnesia, aumento de la creatinina, linfoadenopatía y trombocitopenia. La incidencia de una disminución del peso corporal del 10 % o más fue del 10,7 % (ver sección 4.4). En algunos casos de pérdida de peso se produjo un retraso en la transición al siguiente estadio de Tanner y en la maduración ósea. Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano https://www.notificaram.es/. 4.9 Sobredosis. Ha habido casos de sobredosis accidental e intencionada en pacientes adultos y pediátricos. En algunos casos, las sobredosis fueron asintomáticas, particularmente cuando se realizaron con rapidez la emesis o el lavado gástrico. En otros casos, tras la sobredosis se produjeron síntomas tales como somnolencia, náuseas, gastritis, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, insuficiencia renal, hipotensión y depresión respiratoria. Aproximadamente 31 horas después de que un paciente tomara una sobredosis de Zonegran y clonazepam, se registró una concentración plasmática muy alta de 100,1 microgramos ml de zonisamida; el paciente entró en coma y presentó depresión respiratoria, pero recuperó el conocimiento cinco días después y no presentó secuelas. Tratamiento. No se dispone de ningún antídoto específico para una sobredosis con Zonegran. Tras sospechar una sobredosis reciente, podrá estar indicado el vaciado de estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de la emesis, observándose las precauciones habituales para proteger las vías respiratorias. Están indicados cuidados complementarios generales, incluyendo monitorización frecuente de las constantes vitales y observación estrecha. La zonisamida presenta una semivida de eliminación larga así que sus efectos podrán ser persistentes. Aunque no se haya estudiado formalmente para el tratamiento de la sobredosis, la hemodiálisis redujo las concentraciones plasmáticas de zonisamida en un paciente con insuficiencia renal, y podrá considerarse como tratamiento para una sobredosis en caso de estar clínicamente indicada. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX15 La zonisamida es un derivado benzisoxazólico. Es un antiepiléptico que presenta una inhibición débil de la anhidrasa carbónica in vitro. No está químicamente relacionada con otros antiepilépticos. Mecanismo de acción. No está totalmente elucidado el mecanismo de acción de la zonisamida, pero parece actuar sobre los canales de calcio y de sodio sensibles al voltaje, por lo tanto, interrumpiendo la descarga sincronizada de las neuronas, reduciendo la expansión de las descargas convulsivas e interrumpiendo la posterior actividad epiléptica. La zonisamida tiene asimismo un efecto modulador en la inhibición neuronal mediada por GABA. Efectos farmacodinámicos. Se ha evaluado la actividad anticonvulsivante de la zonisamida en varios modelos, en varias especies con crisis convulsivas inducidas o innatas, y parece que la zonisamida actúa como un antiepiléptico de amplio espectro en estos modelos. La zonisamida evita las electrocrisis máximas y limita la extensión de crisis, incluyendo la propagación de crisis desde la corteza hasta las estructuras subcorticales e inhibe la actividad del foco epileptogénico. Sin embargo, al contrario que la fenitoína y la carbamazepina, la zonisamida actúa preferentemente en las crisis que se originan en la corteza. Eficacia clínica y seguridad. Monoterapia en crisis parciales, con o sin generalización secundaria. Se estableció la eficacia de la zonisamida como monoterapia en una comparación a doble ciego, de grupos paralelos y de no inferioridad, con la carbamazepina de liberación prolongada (LP) en 583 sujetos adultos con crisis parciales recién diagnosticadas con o sin crisis tonicoclónicas generalizadas secundarias. Los sujetos fueron aleatorizados a recibir tratamiento con carbamazepina y zonisamida durante un máximo de 24 meses en función de la respuesta. Se ajustó la dosis de los sujetos a la dosis inicial diana de 600 mg de carbamazepina o de 300 mg de zonisamida. Los sujetos que presentaron una crisis pasaron a la siguiente dosis diana, es decir, 800 mg de carbamazepina o 400 mg de zonisamida. Los sujetos que presentaron una crisis más pasaron a la dosis máxima diana de 1200 mg de carbamazepina o de 500 mg de zonisamida. Los sujetos que no presentaron ninguna crisis durante 26 semanas a un nivel de dosis diana continuaron recibiendo esa dosis durante otras 26 semanas. En esta tabla se presentan los resultados principales de este estudio: Tratamiento concomitante en el tratamiento de las crisis parciales, con o sin generalización secundaria en adultos. En adultos, se ha demostrado la eficacia de Zonegran en 4 estudios doble ciego controlados con placebo, de periodos de hasta 24 semanas, administrándose la dosis una o dos veces al día. Estos estudios demuestran que la reducción media en la frecuencia de crisis parciales está relacionada con la dosis de Zonegran con una eficacia sostenida con dosis de 300-500 mg al día. Población pediátrica. Tratamiento concomitante en el tratamiento de las crisis convulsivas parciales, con o sin generalización secundaria, en pacientes pediátricos y adolescentes (de 6 años y mayores). En pacientes pediátricos (de 6 años y mayores), se ha demostrado la eficacia de zonisamida en un estudio doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 207 sujetos con una duración del tratamiento de hasta 24 semanas. Se observó una reducción del 50 % o mayor en relación con los valores basales en la frecuencia de las crisis convulsivas durante el periodo de 12 semanas de dosis estables en el 50 % de los sujetos tratados con zonisamida y en el 31 % de los pacientes tratados con placebo. Los problemas de seguridad específicos observados en los estudios de población pediátrica fueron: disminución del apetito y pérdida de peso, disminución de los niveles de bicarbonato, aumento del Tabla 6. Resultados de eficacia del estudio 310 de monoterapia riesgo de cálculos renales y deshidratación. Todos estos efectos y en concreto la pérdida de peso pueden tener implicaciones Zonisamida Carbamazepina perjudiciales en el crecimiento y desarrollo y pueden dar lugar a un deterioro general de la salud. En conjunto, los datos sobre los efectos en el crecimiento y desarrollo a largo plazo son limitados. 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Absorción. La zonisamida n (Población ITT) 281 300 se absorbe casi por completo después de la administración oral, alcanzando generalmente las concentraciones máximas en plasma o suero entre 2 y 5 horas de la administración. Se cree que el metabolismo de primer paso es insignificante. Se calcula que Seis meses sin crisis Dif. IC95% la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100 %. La biodisponibilidad oral no se ve afectada por la ingesta de alimenPoblación PP* 79,4 % 83,7 % -4,5 % -12,2 %; 3,1 % tos, aunque podrá retrasar las concentraciones máximas en suero y plasma. Los valores de AUC y Cmáx de la zonisamida aumentacasi de forma lineal tras una sola dosis en el intervalo de dosis de 100-800 mg y después de dosis múltiples a lo largo del Población ITT 69,4 % 74,7 % -6,1 % -13,6 %; 1,4 % ron intervalo de dosis de 100-400 mg una vez al día. El aumento en estado estacionario fue ligeramente mayor del esperado en función <4 crisis durante el periodo basal de 3 meses 71,7 % 75,7 % -4,0 % -11,7 %; 3,7 % de la dosis, probablemente debido a la fijación saturable de la zonisamida a los eritrocitos. El estado estacionario se alcanzó en 13 días. Se produce una acumulación ligeramente mayor de lo que se esperaba en relación con la administración de una sola dosis. >4 crisis durante el periodo basal de 3 meses 52,9 % 68,9 % -15,9 % -37,5 %; 5,6 % Distribución. La zonisamida se fija en un 40–50 % a las proteínas plasmáticas humanas, y en los estudios in vitro se mostró que esta fijación no se vio afectada por la presencia de varios antiepilépticos (es decir, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproaDoce meses sin crisis to sódico). El volumen de distribución aparente es de alrededor de 1,1–1,7 l/kg en adultos, lo que indica que la zonisamida se Población PP 67,6 % 74,7 % -7,9 % - 17,2 %; 1,5 % distribuye extensamente a los tejidos. Las proporciones de eritrocitos/plasma son de alrededor de 15 en concentraciones bajas y de alrededor de 3 en concentraciones más altas. Biotransformación. La zonisamida se metaboliza principalmente a través de la Población ITT 55,9 % 62,3 % -7,7 % - 16,1 %; 0,7 % descomposición reductora del anillo benzisoxazólico del fármaco original por CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) y <4 crisis durante el periodo basal de 3 meses 57,4 % 64,7 % -7,2 % -15,7 %; 1,3 % también por la N-acetilación. Además, el fármaco original y SMAP pueden someterse a glucuronidación. Los metabolitos, que no pudieron detectarse en el plasma, carecen de actividad anticonvulsivante. No hay indicios que indiquen que la zonisamida induzca >4 crisis durante el periodo basal de 3 meses 44,1 % 48,9 % -4,8 % -26,9 %; 17,4 % su propio metabolismo. Eliminación. El aclaramiento aparente de la zonisamida en estado estacionario después de la administración oral es de alrededor de 0,70 l/h y la semivida de eliminación terminal es de alrededor de 60 horas en ausencia de inductores Subtipo de crisis (6 meses sin crisis-población PP) de CYP3A4. La semivida de eliminación fue independiente de la dosis y no se vio afectada por la administración repetida. La Todas parciales 76,4 % 86,0 % -9,6 % -19,2 %; 0,0 % fluctuación en las concentraciones plasmáticas o séricas en un intervalo de administración es baja (<30 %). La vía principal de excreción de los metabolitos de la zonisamida y del fármaco sin alterar es a través de la orina. El aclaramiento renal de la zonisaParciales simples 72,3 % 75,0 % -2,7 % -20,0 %; 14,7 % mida sin alterar es relativamente bajo (aproximadamente un 3,5 ml/min); alrededor del 15–30 % de la dosis se elimina sin alterar. Parciales complejas 76,9 % 93,0 % -16,1 % -26,3 %; -5,9 % Linealidad/No linealidad. La exposición a la zonisamida aumenta con el tiempo hasta alcanzar el estado estacionario a las 8 semanas aproximadamente. Cuando se compara el mismo nivel de dosis, los sujetos con mayor peso corporal total parecen tener meTodas tonicoclónicas generalizadas 78,9 % 81,6 % -2,8 -11,5 %; 6,0 % nores concentraciones séricas en estado estacionario, pero este efecto parece ser relativamente modesto. La edad (≥12 años) y el sexo, después del ajuste para los efectos del peso corporal, no tienen un efecto aparente en la exposición a la zonisamida en paTonicoclónicas secundarias 77,4 % 80,0 % -2,6 % -12,4 %; 7,1 % cientes epilépticos durante la administración en estado estacionario. No hay necesidad de ajustar la dosis con ningún antiepiléptiTonicoclónicas generalizadas 85,7 % 92,0 % -6,3 % -23,1 %; 10,5 % co, incluidos los inductores de CYP3A4. Relación(es) farmacocinéticas-farmacodinámica(s). La zonisamida disminuye la frecuencia promedio de las crisis convulsivas en 28 días y la disminución es proporcional (log-lineal) a la concentración promedio de zonisamida. Grupos especiales de pacientes. Sujetos que presentan insuficiencia renal: el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisaPP = Población por protocolo; ITT = Población por intención de tratar; *Criterio de valoración principal mida estaba positivamente correlacionado con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma de la zonisamida aumentó en un 35 % en sujetos que presentan un aclaramiento de la creatinina <20 ml/min (ver asimismo la sección 4.2.). Pacientes que presentan insuficiencia hepática: no se ha estudiado adecuadamente la farmacocinética de la zonisamida en pacientes que presentan insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada: no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre jóvenes (edades comprendidas entre 21-40 años) y pacientes de edad avanzada (65-75 años). Niños y adolescentes (5-18 años): los datos limitados indican que la farmacocinética en niños y adolescentes que recibieron dosis para alcanzar el estado estacionario de 1, 7 o 12 mg/kg al día, en dosis divididas, es similar a la observada en adultos, después del ajuste en relación con el peso corporal. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los hallazgos no observados en estudios clínicos, pero sí en perros con niveles de exposición similares a los del uso clínico, fueron cambios en el hígado (agrandamiento, decoloración a marrón oscuro, agrandamiento leve de los hepatocitos con cuerpos lamelares concéntricos en el citoplasma y vacuolación citoplásmica) asociados con el aumento del metabolismo. La zonisamida no fue genotóxica y carece de potencial carcinogénico. La zonisamida provocó anomalías en el desarrollo de los ratones, ratas y perros, y fue embrioletal en monos, cuando se administró durante el periodo de organogénesis con una dosis de zonisamida y unos niveles en plasma materno similares o inferiores a los niveles terapéuticos en seres humanos. En un estudio de toxicidad oral con dosis repetidas en ratas jóvenes, con niveles de exposición similares a los observados en pacientes pediátricos con la dosis máxima recomendada, se observaron disminución del peso corporal y cambios en los parámetros de histopatología renal y de patología clínica y cambios en el comportamiento. Los cambios en los parámetros de histopatología renal y de patología clínica se consideraron que estaban relacionados con la inhibición de la anhidrasa carbónica a consecuencia de la zonisamida. Los efectos a este nivel de dosis fueron reversibles durante el periodo de recuperación. A un nivel de dosis más alto (niveles de exposición sistémica 2-3 veces más elevados que la exposición terapéutica), los efectos histopatológicos renales fueron más graves y solo parcialmente reversibles. La mayoría de los efectos adversos observados en las ratas jóvenes fueron similares a los observados en los estudios de toxicidad con dosis repetidas de zonisamida en ratas adultas, aunque gotas hialinas en los túbulos renales e hiperplasia transicional se observaron únicamente en el estudio en ratas jóvenes. A este nivel de dosis más alto, las ratas jóvenes mostraron una disminución en los parámetros de crecimiento, aprendizaje y desarrollo. Se consideró que estos efectos estaban probablemente relacionados con la disminución del peso corporal y los efectos farmacológicos exagerados de la zonisamida a la dosis máxima tolerada. En ratas, se observó una disminución del número de cuerpos lúteos y de lugares de implantación a niveles de exposición equivalentes a la dosis terapéutica máxima en humanos; se observaron ciclos estrales irregulares y una disminución en el número de fetos vivos a niveles de exposición tres veces mayores. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Contenido de las cápsulas: Celulosa microcristalina Aceite vegetal hidrogenado Laurilsulfato sódico. Cubierta de las cápsulas: Gelatina Dióxido de titanio (E171) Goma laca Propilenglicol Hidróxido de potasio Óxido de hierro negro (E172). Adicionalmente la cápsula de 100 mg contiene: Rojo Allura AC (E129) Amarillo anaranjado FCF (E110). 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 30°C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Blísteres de PVC/PVDC/aluminio, envases de 14, 28, 56 y 84 cápsulas duras. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Eisai Limited European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Reino Unido. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/04/307/001 EU/1/04/307/009 EU/1/04/307/004. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 10/marzo/2005 Fecha de la última renovación: 10/marzo/2010. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Octubre 2013. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Con receta médica. Aportación reducida. Las indicaciones de monoterapia y de pediatría se encuentran pendientes de decisión de sus condiciones de financiación por el Sistema Nacional de Salud. PRESENTACIONES Y PVP: Zonegran 25 mg 14 cápsulas: PVP IVA: 11,80 € Zonegran 50 mg 28 cápsulas: PVP IVA: 37,76 € Zonegran 100 mg 56 cápsulas: PVP IVA: 129,30 €

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Fycompa 2, 4, 6, 8, 10 y 12 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg , 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg ó 12 mg de perampanel. Excipiente(s) con efecto conocido: Cada comprimido contiene 78,5 mg de lactosa monohidrato (comprimidos 2 mg), 157,0 mg (comprimidos 4 mg), 151,0 mg (comprimidos 6 mg), 149,0 mg (comprimidos 8 mg), 147,0 mg (comprimidos de 10 mg) o 145,0 mg (comprimidos de 12 mg). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimido biconvexo, redondo, de color naranja, con la inscripción E275, E277, E294, E295, E296 ó E297 en una cara y 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 en la otra cara (comprimidos de 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8m, 10mg y 12 mg, respectivamente). 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1 Indicaciones terapéuticas: Fycompa está indicado para el tratamiento concomitante de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 12 años y mayores. 4.2 Posología y forma de administración: Posología: Adultos y adolescentes: La dosis de Fycompa se debe ajustar conforme a la respuesta individual de cada paciente para lograr el equilibrio entre la eficacia y la tolerabilidad. Perampanel se debe tomar por vía oral una vez al día antes de acostarse. Perampanel a dosis de 4 mg/día a 12 mg/día ha demostrado ser un tratamiento eficaz en las crisis de inicio parcial. El tratamiento con Fycompa se debe iniciar con una dosis de 2 mg/día. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg/ día hasta una dosis de mantenimiento de 4 mg/día a 8 mg/día, conforme a la respuesta clínica y la tolerabilidad. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente a la dosis de 8 mg al día, se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg/día hasta 12 mg/día. A los pacientes que toman concomitantemente medicamentos que no acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 2 semanas como mínimo. A los pacientes que toman concomitantemente medicamentos que acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 1 semana como mínimo. Cuando se suspenda el tratamiento con Fycompa se debe reducir la dosis de forma gradual (ver sección 4.4). Si olvidó una sola dosis: ya que perampanel tiene una semivida larga, el paciente debe esperar y tomar la siguiente dosis de la forma programada. Si olvidó más de una dosis durante un periodo continuo de menos de 5 semividas (3 semanas en los pacientes que no toman antiepilépticos inductores del metabolismo de perampanel, 1 semana en los pacientes que toman antiepilépticos inductores del metabolismo de perampanel (ver sección 4.5)), se debe considerar la posibilidad de recomenzar el tratamiento desde el último nivel de dosis. Si un paciente no ha tomado perampanel durante un periodo continuo de más de 5 semividas, se recomienda seguir las recomendaciones posológicas iniciales anteriormente indicadas. Personas de edad avanzada (65 años y mayores): Los estudios clínicos con Fycompa en epilepsia no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años y mayores para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. El análisis de la información de seguridad de 905 sujetos de edad avanzada tratados con perampanel (en estudios doble ciego realizados en indicaciones que no eran epilepsia) no reveló ninguna diferencia relacionada con la edad con respecto al perfil de seguridad. Los resultados, junto con la ausencia de una diferencia relacionada con la edad en la exposición a perampanel, indican que no es necesario ajustar la dosis en esta población de pacientes. Perampanel se debe utilizar con precaución en las personas de edad avanzada, teniendo en cuenta la posibilidad de interacciones medicamentosas en pacientes polimedicados (ver sección 4.4). Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal de leve. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o en pacientes que reciben hemodiálisis. Insuficiencia hepática El aumento de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada se debe basar en la respuesta clínica y en la tolerabilidad. En los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se puede iniciar el tratamiento con una dosis de 2 mg. Se deberá aumentar la dosis de los pacientes en incrementos de 2 mg a intervalos de 2 semanas como mínimo en función de la tolerabilidad y la eficacia. La dosis máxima de perampanel en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada es de 8 mg. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de perampanel en niños menores de 12 años. No se dispone de datos. Forma de administración: Fycompa se debe tomar como una sola dosis por vía oral al acostarse. Se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2). Se debe tragar el comprimido entero con un vaso de agua. No se debe masticar, triturar ni partir. Los comprimidos no se pueden partir de forma exacta ya que no tienen ranura para partir. Para garantizar que el paciente toma la dosis completa, los comprimidos se deben tragar enteros, sin masticar ni triturar. 4.3 Contraindicaciones: Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Ideación suicida: Se han notificado casos de ideación y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de los ensayos aleatorizados y controlados con placebo con antiepilépticos también ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de ideación y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con perampanel. Por lo tanto, se deberá vigilar a los pacientes por si presentan signos de ideación y conductas suicidas, y considerar el tratamiento adecuado. Se debe advertir a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) que, en el caso de que aparezcan signos de ideación o conductas suicidas, consulten al médico. Trastornos del sistema nervioso: Perampanel puede producir mareo y somnolencia y por lo tanto, puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.7). Anticonceptivos orales: Fycompa, a dosis de 12 mg/día, puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales que contienen progesterona; en esta situación, se recomienda utilizar además otros métodos anticonceptivos no hormonales cuando se utilice Fycompa (ver sección 4.5). Fin del tratamiento: Se recomienda suspender el tratamiento de forma gradual para minimizar la posibilidad de crisis de rebote (ver sección 4.2). Sin embargo, debido a su semivida prolongada y al consiguiente descenso lento en las concentraciones plasmáticas, se puede suspender el tratamiento con perampanel de forma inmediata si es absolutamente necesario. Caídas: Parece que hay un mayor riesgo de caídas, especialmente en las personas de edad avanzada; el motivo subyacente no está claro. Agresividad: Se han notificado casos de conducta agresiva y hostil en pacientes que reciben tratamiento con perampanel. En los pacientes tratados con perampanel en los ensayos clínicos, se notificaron casos de agresividad, ira e irritabilidad con mayor frecuencia con dosis más altas. La mayoría de los acontecimientos notificados fueron de naturaleza leve o moderada y los pacientes se recuperaron de forma espontánea o con un ajuste de la dosis. Sin embargo, se observaron pensamientos de lesionar a los demás, agresiones físicas o conductas amenazantes en algunos pacientes (<1 % en los estudios clínicos de perampanel). Se debe aconsejar a los pacientes y cuidadores que informen al profesional sanitario inmediatamente si observan cambios significativos en el estado de ánimo o en los patrones de conducta. Si se presentan estos síntomas, se debe reducir la dosis de perampanel y si los síntomas son graves, se debe suspender inmediatamente el tratamiento. Potencial de abuso: Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias y se debe vigilar al paciente por si presenta síntomas de abuso de perampanel. Uso concomitante con antiepilépticos inductores de CYP3A: Las tasas de respuesta después de añadir perampanel a dosis fijas fueron inferiores cuando los pacientes recibieron de forma concomitante antiepilépticos inductores de la enzima CYP3A (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina), en comparación con las tasas de respuesta en los pacientes que recibieron de forma concomitante antiepilépticos no inductores de la enzima. Las tasas de respondedores del 50% en los grupos de 4 mg, 8 mg y 12 mg fueron del 23,0%, 31,5% y 30,0% respectivamente en combinación con los antiepilépticos inductores de la enzima, y del 33,3%, 46,5% y 50,0% cuando se administró perampanel en combinación con antiepilépticos no inductores de la enzima. Se debe vigilar la respuesta del paciente cuando se le cambia de antiepilépticos no inductores de la enzima a antiepilépticos inductores de la enzima y viceversa, utilizados de forma concomitante. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente, se puede aumentar o reducir la dosis 2 mg cada vez (ver sección 4.2). Uso concomitante de otros medicamentos (no antiepilépticos) inductores o inhibidores del citocromo P450: Se debe vigilar estrechamente la respuesta clínica y la tolerabilidad de los pacientes cuando se les añada o retire inductores o inhibidores del citocromo P450, ya que los niveles plasmáticos de perampanel pueden aumentar o disminuir; puede ser necesario ajustar la dosis de perampanel. Monoterapia: Entre un 2 y un 6,5% de los pacientes tratados con perampanel en los estudios clínicos dejaron de presentar crisis convulsivas durante los últimos 28 días del tratamiento en comparación con el 0% -1,7% de los que recibieron placebo. No hay datos relativos a los efectos de la retirada de los antiepilépticos concomitantes para pasar a la monoterapia con perampanel. Fycompa contiene lactosa; por lo tanto, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Fycompa no se considera un inductor o inhibidor potente del citocromo P450 o de las enzimas de UGT (ver sección 5.2). Anticonceptivos orales: En mujeres sanas tratadas con 12 mg (pero no con 4 u 8 mg/día) durante 21 días de forma concomitante con un anticonceptivo oral combinado, Fycompa demostró que disminuye la exposición de levonorgestrel (los valores medios en la Cmáx y el AUC disminuyeron en un 40% cada uno). El AUC de etinilestradiol no se vio afectada con la dosis de 12 mg de Fycompa mientras que la Cmáx disminuyó en un 18%. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la posibilidad de una disminución de la eficacia de los anticonceptivos orales que contienen progesterona en las mujeres que necesitan 12 mg/día de Fycompa, y se debe utilizar un método fiable adicional (dispositivo intrauterino [DIU], preservativo) (ver sección 4.4). Interacciones entre Fycompa y otros antiepilépticos: Se evaluaron las posibles interacciones entre Fycompa (hasta 12 mg una vez al día) y otros antiepilépticos (AE) en estudios clínicos y se analizaron en el análisis farmacocinético poblacional de tres estudios de fase III agrupados. El efecto de estas interacciones en la concentración media en estadio estacionario se resume en la siguiente tabla. AE coadministrado

Influencia del AE en la concentración de Fycompa

Influencia de Fycompa en la concentración del AE

Carbamazepina

Reducción del 300%

Reducción <10%

Clobazam

Ninguna influencia

Reducción <10%

Clonazepam

Ninguna influencia

Lamotrigina

Ninguna influencia

Ninguna influencia Reducción <10%

Levetiracetam

Ninguna influencia

Oxcarbazepina

Reducción del 200%

Aumento del 35%1

Fenobarbital

Ninguna influencia

Fenitoína

Reducción del 200%

Ninguna influencia

Topiramato

Reducción del 20%

Ninguna influencia

Ácido valproico

Ninguna influencia

Reducción <10%

Zonisamida

Ninguna influencia

No se evaluó el metabolito activo monohidroxicarbazepina. Se ha demostrado que algunos antiepilépticos conocidos como inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina) aumentan el aclaramiento de perampanel y consecuentemente reducen las concentraciones plasmáticas de perampanel. La carbamazepina, un inductor enzimático potente y conocido, redujo los niveles de perampanel en dos terceras partes en un estudio realizado en sujetos sanos. Se observó un resultado similar en un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel en ensayos clínicos controlados con placebo. El aclaramiento total de Fycompa aumentó cuando se administró con carbamazepina (se triplicó), fenitoína (se duplicó) y oxcarbazepina (se duplicó), que son inductores conocidos de las enzimas del metabolismo (ver sección 5.2). Se debe tener en cuenta y controlar este efecto al añadir o retirar estos antiepilépticos del régimen de tratamiento de un paciente. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de Fycompa en ensayos clínicos controlados con placebo, Fycompa no afectó de forma clínicamente relevante al aclaramiento de clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, fenitoína, topiramato, zonisamida, carbamazepina, clobazam, lamotrigina y ácido valproico, con la dosis más alta de perampanel evaluada (12 mg/día). En el análisis farmacocinético poblacional de epilepsia, se observó que perampanel redujo el aclaramiento de oxcarbazepina en un 26%. La enzima citosólica reductasa metaboliza rápidamente la oxcarbazepina para formar el metabolito activo, la monohidroxicarbazepina. Se desconoce el efecto de perampanel en las concentraciones de monohidroxicarbazepina. La dosis de perampanel se ajusta conforme al efecto clínico, independientemente de otros antiepilépticos. Efecto de perampanel en los sustratos de CYP3A: En sujetos sanos, Fycompa (6 mg una vez al día durante 20 días) disminuyó el AUC de midazolam en un 13%. No se puede descartar una disminución mayor en la exposición de midazolam (u otros sustratos de GYP3A sensibles) a dosis más altas de Fycompa. Efecto de los inductores del citocromo P450 en la farmacocinética de perampanel: Se espera que los inductores potentes del citocromo P450, como la rifampicina y la hierba de San Juan, reduzcan las concentraciones de perampanel. Se ha demostrado que felbamato reduce las concentraciones de algunos medicamentos y puede asimismo reducir las concentraciones de perampanel. Efecto de los inhibidores del citocromo P450 en la farmacocinética de perampanel: En sujetos sanos, el inhibidor de CYP3A4 ketoconazol (400 mg una vez al día durante 10 días) aumentó el AUC de perampanel en un 20% y prolongó la semivida de perampanel en un 15% (67,8 horas frente a 58,4 horas). No se pueden descartar efectos mayores cuando se combine perampanel con un inhibidor de CYP3A que tenga una semivida mayor que la de ketoconazol o cuando se administre el inhibidor durante un periodo de tratamiento más prolongado. Los inhibidores potentes de otras isoformas del citocromo P450 también podrían potencialmente aumentar las concentraciones de perampanel. Levodopa. En sujetos sanos, Fycompa (4 mg una vez al día durante 19 días) no tuvo ningún efecto en la Cmáx o el AUC de la levodopa. Alcohol: Los efectos de perampanel en las tareas que requieren un estado de alerta y vigilia, como la capacidad para conducir, fueron aditivos o supra-aditivos a los efectos del propio alcohol, como se demostró en un estudio de interacción farmacodinámica en sujetos sanos. La administración de múltiples dosis de 12 mg/día de perampanel aumentó los niveles de enfado, confusión y depresión, evaluados utilizando la escala de clasificación de 5 puntos del perfil del estado de ánimo (ver sección 5.1). Estos efectos pueden observarse asimismo cuando se utiliza Fycompa en combinación con otros depresores del sistema nervioso central (SNC). Población pediátrica: Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. En un análisis farmacocinético poblacional de los pacientes adolescentes de los estudios clínicos de fase III no se observaron diferencias destacables entre esta población y la población global. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil y anticonceptivos en hombres y mujeres: No se recomienda utilizar Fycompa en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos a menos que sea claramente necesario. Embarazo: No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de perampanel en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indicaron efectos teratogénicos en ratas ni en conejos, aunque se observó embriotoxicidad en ratas con dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Fycompa durante el embarazo. Lactancia: Los estudios en ratas lactantes han mostrado que perampanel y/o sus metabolitos se excretan en la leche (ver sección 5.3 para más información). Se desconoce si perampanel se excreta en la leche materna humana. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Fycompa tras consideran el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad: En el estudio de fertilidad en ratas se observaron ciclos estrales prolongados e irregulares en las hembras con las dosis altas (30 mg/kg); sin embargo, estos cambios no afectaron a la fertilidad ni al desarrollo embrionario temprano. No se observó ningún efecto en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3). No se ha establecido el efecto de perampanel en la fertilidad de los seres humanos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Fycompa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Perampanel puede producir mareo y somnolencia y, por lo tanto, puede tener un efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se aconseja que los pacientes no conduzcan, ni utilicen máquinas complejas ni realicen otras actividades potencialmente peligrosas hasta que sepan si perampanel afecta a su capacidad para realizar estas actividades (ver secciones 4.4 y 4.5). 4.8 Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: En todos los ensayos, tanto controlados como no controlados, en pacientes con crisis de inicio parcial, 1639 sujetos han recibido perampanel, de los cuales 1174 han recibido tratamiento durante 6 meses y 703 durante más de 12 meses. Reacciones adversas que dieron lugar a la suspensión del tratamiento: en los ensayos clínicos de fase III controlados, la tasa de suspensión debida a una reacción adversa fue del 1,7%, 4,2% y 13,7% en los pacientes aleatorizados a recibir perampanel a las dosis recomendadas de 4 mg, 8 mg y 12 mg/día, respectivamente, y del 1,4% en los pacientes aleatorizados a placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (≥1% en todo el grupo de perampanel y más frecuentes que con placebo) que dieron lugar a la suspensión del tratamiento fueron mareo y somnolencia. Listado tabulado de las reacciones adversas: En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas, identificadas en base a la revisión de la base de datos completa de los estudios clínicos con Fycompa, según la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia. La revisión inicial se realizó considerando todas las reacciones adversas emergentes del tratamiento (RAET) en los estudios de fase III, de doble ciego de epilepsia que ocurrieron en ≥2% de los pacientes en todo el grupo de Fycompa. Se tuvieron también en cuenta los siguientes factores: tasas de incidencia mayores que el placebo; severidad, gravedad y tasas de suspensión debidas a las reacciones; análisis de exposición y de respuesta a la dosis; y coherencia con la farmacología de Fycompa. Se consideraron asimismo las RAET que se produjeron con una frecuencia menor y que cumplieron los mismos criterios que las RAET más frecuentes. Se ha utilizado la siguiente convención para clasificar las reacciones adversas: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000). No se incluyó la dosis de 2 mg/día en esta evaluación porque no se considera una dosis eficaz y las tasas de RAET en ese grupo de dosis fueron por lo general comparables o inferiores a las observadas en el grupo de placebo. Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. 1

Clasificación de órganos del sistema

Muy frecuentes

Frecuentes

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito Aumento del apetito

Trastornos psiquiátricos

Agresividad Enfado Ansiedad Estado de confusión

Trastornos del sistema nervioso

Mareo Somnolencia

Ataxia Disartria Trastorno del equilibrio Irritabilidad

Clasificación de órganos del sistema

Muy frecuentes

Frecuentes

Trastornos oculares

Diplopia Visión borrosa

Trastornos del oído y del laberinto

Vértigo

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de espalda

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Trastorno de la marcha Fatiga

Exploraciones complementarias

Aumento del peso

Lesions traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Caída

Población pediátrica: En función de la base de datos de ensayos clínicos de 143 adolescentes, se espera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en adolescentes sean iguales que en adultos. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso Humano: htpps://www.notificaram. es 4.9 Sobredosis: La experiencia clínica con respecto a sobredosis con perampanel en seres humanos es limitada. En un informe de una sobredosis intencionada que podría haber supuesto una dosis de hasta 264 mg, el paciente experimentó alteraciones del estado mental, agitación y comportamiento agresivo, y se recuperó sin secuelas. No se dispone de ningún antídoto específico para los efectos de perampanel. Está indicado el tratamiento de apoyo general del paciente que incluye la monitorización de las constantes vitales y la observación del estado clínico del paciente. En vista de su semivida prolongada, los efectos causados por perampanel podrían ser duraderos. Debido al bajo nivel de aclaramiento renal, es poco probable que intervenciones especiales como la diuresis forzada, la diálisis o la hemoperfusión resulten útiles. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: 5.1 Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX22 Mecanismo de acción: Perampanel es el primer antagonista en su clase no competitivo y selectivo de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo AMPA (ácido α-amino-3hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico) en las neuronas postsinápticas. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central e interviene en diversos trastornos neurológicos causados por una sobreexcitación neuronal. Se cree que la activación de los receptores de AMPA por el glutamato media en la mayor parte de la transmisión sináptica excitatoria rápida en el cerebro. En los estudios in vitro, perampanel no compitió con AMPA por la unión a los receptores de AMPA, sino que la unión de perampanel fue desplazada por los antagonistas no competitivos de los receptores de AMPA, lo que indica que perampanel es un antagonista no competitivo de los receptores de AMPA. In vitro, perampanel inhibió el aumento de calcio intracelular inducido por AMPA (aunque no el inducido por NMDA). In vivo, perampanel prolongó de forma significativa la latencia de las crisis en un modelo de crisis inducidas por AMPA. El mecanismo exacto por el que perampanel ejerce sus efectos antiepilépticos en los seres humanos todavía no está totalmente elucidado. Efectos farmacodinámicos Se realizó un análisis farmacocinético y farmacodinámico (eficacia) basado en los datos agrupados de los 3 ensayos de eficacia en las crisis de inicio parcial. La exposición a perampanel se correlaciona con una disminución de la frecuencia de las crisis. Rendimiento psicomotor. Dosis únicas y múltiples de 8 mg y 12 mg produjeron un deterioro del rendimiento psicomotor en voluntarios sanos de forma dosis dependiente. Los efectos de perampanel en tareas complejas como la capacidad para conducir fueron aditivos o supra-aditivos a los efectos negativos del alcohol. Los resultados de las pruebas del rendimiento psicomotor volvieron a los valores basales en el plazo de 2 semanas tras suspender la administración de perampanel. Función cognitiva. En un estudio en voluntarios sanos para evaluar los efectos de perampanel en el estado de alerta y la memoria utilizando una serie de pruebas estándar, no se observaron efectos de perampanel tras administrar dosis únicas y múltiples de hasta 12 mg/día de perampanel. Estado de alerta y de ánimo. Los niveles de alerta (vigilia) se redujeron de forma dosis dependiente en los sujetos sanos que recibieron de 4 a 12 mg/día de perampanel. Hubo un deterioro del estado de ánimo únicamente tras la administración de 12 mg/día; los cambios en el estado de ánimo fueron pequeños y reflejaron una reducción general del estado de alerta. Asimismo, la administración de dosis múltiples de 12 mg/día de perampanel potenció los efectos del alcohol sobre el estado de vigilia y de alerta y aumentó los niveles de enfado, confusión y depresión, evaluados utilizando la escala de clasificación de 5 puntos del perfil del estado de ánimo. Electrofisiología cardiaca. Perampanel no prolongó el intervalo QTc cuando se administró a dosis diarias de hasta 12 mg/día y no tuvo ningún efecto dosis dependiente o clínicamente importante en la duración del QRS. Eficacia clínica y seguridad: La eficacia de Fycompa en las crisis de inicio parcial se estableció en tres ensayos multicéntricos, controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados, de 19 semanas de tratamiento complementario en pacientes adultos y adolescentes. Los sujetos tenían crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria y no estaban adecuadamente controlados con uno a tres antiepilépticos concomitantes. Durante el periodo basal de 6 semanas, los sujetos tenían que presentar más de cinco crisis y ningún periodo de más de 25 días sin crisis. En estos tres ensayos, la duración media de la epilepsia en los sujetos era de aproximadamente 21,06 años. Entre el 85,3% y el 89,1% de los pacientes tomaban de dos a tres antiepilépticos concomitantes con o sin estimulación concurrente del nervio vago. En dos estudios (estudios 304 y 305) se compararon dosis de 8 y 12 mg/día de Fycompa con placebo y en el tercer estudio (estudio 306) se compararon dosis de 2, 4 y 8 mg/día de Fycompa con placebo. En los tres ensayos, tras una fase basal de 6 semanas para establecer la frecuencia basal de las crisis antes de la aleatorización, se aleatorizó a los sujetos y se les ajustó la dosis a la dosis aleatorizada. Durante la fase de ajuste de la dosis en los tres ensayos, el tratamiento se inició con 2 mg/día y se aumentó en incrementos semanales de 2 mg/día hasta alcanzar la dosis diana. Los sujetos que presentaban reacciones adversas intolerables podían continuar con la misma dosis o se les podía reducir la dosis hasta la última dosis tolerada. En los tres ensayos, a la fase de ajuste de la dosis le siguió una fase de mantenimiento que duró 13 semanas. En esta fase los pacientes tenían que recibir una dosis estable de Fycompa. Las tasas de respondedores del 50% agrupados fueron del 19% con el placebo, 29% con 4 mg, 35% con 8 mg y 35% con 12 mg. Se observó un efecto estadísticamente significativo en la disminución de la frecuencia de las crisis durante 28 días (desde la fase basal hasta la fase de tratamiento), en comparación con el grupo de placebo, con el tratamiento de Fycompa a dosis de 4 mg/día (Estudio 306), 8 mg/día (Estudios 304, 305 y 306) y 12 mg/día (Estudios 304 y 305). Estos estudios demuestran que la administración una vez al día de dosis de 4 mg a 12 mg de perampanel fue significativamente más eficaz que el placebo como tratamiento concomitante en esta población. Los datos de estudios controlados con placebo demuestran que con una dosis de 4 mg de Fycompa una vez al día, se observa una mejoría en el control de las crisis y este beneficio es mayor a medida que se incrementa la dosis a 8 mg/día. No se observó un beneficio en la eficacia con la dosis de 12 mg en comparación con la dosis de 8 mg en la población global. Se observó un beneficio con la dosis de 12 mg en algunos pacientes que toleran la dosis de 8 mg y cuando la respuesta clínica a esa dosis era insuficiente. Se consiguió una reducción clínicamente significativa en la frecuencia de las crisis en relación con el placebo ya en la segunda semana de administración, cuando los pacientes alcanzaron una dosis diaria de 4 mg. Estudio de extensión abierta: El 97% de los pacientes que completaron los ensayos aleatorizados fueron incluidos en el estudio de extensión abierta (n=1186). Los pacientes del ensayo aleatorizado se pasaron a perampanel durante 16 semanas seguidas de un periodo de mantenimiento a largo plazo (≥1 año). El promedio de la dosis diaria media fue de 10,05 mg. Los tres estudios pivotales, doble ciego, controlados con placebo y de fase III incluyeron a 143 adolescentes de entre 12 y 18 años. Los resultados en estos adolescentes fueron similares a los observados en la población adulta. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Fycompa en uno o más grupos de la población pediátri-

ca en epilepsias resistentes al tratamiento (síndromes epilépticos relacionados con la localización y con la edad) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en adolescentes). 5.2 Propiedades farmacocinéticas:Se ha estudiado la farmacocinética de perampanel en sujetos adultos sanos (intervalo de edad de 18 a 79 años), en adultos y adolescentes con crisis de inicio parcial, en adultos con enfermedad de Parkinson, en adultos con neuropatía diabética, en adultos con esclerosis múltiple y en sujetos con insuficiencia hepática. Absorción: Perampanel se absorbe fácilmente tras la administración oral sin indicios de un metabolismo de primer paso marcado. Los alimentos no afectan al grado de absorción, aunque ralentizan la velocidad de absorción. Cuando se administra con alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas disminuyen y se retrasan en 2 horas en comparación con la administración en ayunas. Distribución: Los datos de los estudios in vitro indican que aproximadamente el 95% de perampanel se une a las proteínas plasmáticas. Los estudios in vitro demuestran que perampanel no es un sustrato o un inhibidor significativo de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y 1B3, de los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1, 2, 3 y 4, de los transportadores de cationes orgánicos (OCT) 1, 2 y 3 y de los transportadores de eflujo, la glucoproteína P y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Biotransformación: Perampanel se metaboliza de forma extensa mediante oxidación primaria y glucuronidación posterior. El metabolismo oxidativo primario está mediado por CYP3A en base a los resultados de los estudios in vitro utilizando enzimas de CYP humanas recombinantes y microsomas hepáticos humanos. Sin embargo, no se ha elucidado por completo el metabolismo y no se pueden excluir otras vías. Tras la administración de perampanel radiomarcado, solo se observaron cantidades mínimas de los metabolitos de perampanel en el plasma. Eliminación: Tras la administración de una dosis de perampanel radiomarcado a 8 sujetos ancianos sanos, el 30% de la radiactividad recuperada se encontró en la orina y el 70% en las heces. La radiactividad recuperada en la orina y las heces estaba principalmente compuesta de una mezcla de metabolitos oxidativos y conjugados. En un análisis farmacocinético poblacional de los datos agrupados de 19 estudios de fase I, el t1/2 promedio de perampanel fue de 105 horas. Cuando se administró en combinación con el inhibidor potente de CYP3A, carbamazepina, el t1/2 promedio fue de 25 horas. Linealidad/no linealidad: En los sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de perampanel aumentaron de forma proporcionalmente directa a las dosis administradas en el intervalo de 2 a 12 mg. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, se observó una relación lineal entre la dosis y las concentraciones plasmáticas de perampanel. Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de perampanel tras una sola dosis de 1 mg en 12 sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada (Child-Pugh A y B, respectivamente) en comparación con 12 sujetos sanos y emparejados en cuanto a los datos demográficos. El aclaramiento aparente medio de perampanel no unido en los sujetos con insuficiencia leve fue de 188 ml/min frente a 338 ml/min en los controles emparejados, y en los sujetos con insuficiencia moderada fue de 120 ml/min frente a 392 ml/min en los controles emparejados. El t1/2 fue mayor en los sujetos con insuficiencia leve (306 h frente a 125 h) y con insuficiencia moderada (295 h frente a 139 h) en comparación con los sujetos sanos emparejados. Insuficiencia renal: No se ha evaluado formalmente la farmacocinética de perampanel en pacientes con insuficiencia renal. Perampanel se elimina casi exclusivamente por metabolismo, seguido de una rápida excreción de los metabolitos; solo se observan cantidades mínimas de los metabolitos de perampanel en el plasma. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que tenían niveles de aclaramiento de la creatinina entre 39 y 160 ml/min y que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, el aclaramiento de perampanel no se vio afectado por el aclaramiento de la creatinina. Sexo: En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, el aclaramiento de perampanel en las mujeres fue un 17% inferior (0,605 l/h) que en los hombres (0,730 l/h). Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores): En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial con edades comprendidas entre los 12 y los 74 años y que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, no se encontró ningún efecto significativo de la edad en el aclaramiento de perampanel. Población pediátrica: En un análisis farmacocinético poblacional de los pacientes adolescentes de los estudios clínicos de fase III no se observaron diferencias destacables entre esta población y la población global. Estudios de interacciones con otros medicamentos: Evaluación in vitro de las interacciones con otros medicamentos: Inhibición de las enzimas metabolizadoras de medicamentos: En microsomas hepáticos humanos, perampanel (30 μmol/l) tuvo un efecto inhibitorio débil en CYP2C8 y UGT1A9 entre otras enzimas de CYP y UGT hepáticas importantes. Inducción de las enzimas metabolizadoras de medicamentos: En comparación con los controles positivos (entre ellos fenobarbital y rifampicina), se encontró que perampanel induce de forma débil el CYP2B6 (30 μmol/l) y CYP3A4/5 (≥3 μmol/l) entre otras enzimas del CYP y UGT hepáticas importantes en hepatocitos humanos cultivados. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad: Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia en el uso clínico fueron las siguientes: En el estudio de fertilidad en ratas se observaron ciclos estrales prolongados e irregulares con la dosis máxima tolerada (30 mg/kg) en las hembras; sin embargo, estos cambios no afectaron a la fertilidad ni al desarrollo embrionario temprano. No se observó ningún efecto en la fertilidad de los machos. Se determinó la excreción en la leche materna en ratas a los 10 días después del parto. Los niveles alcanzaron el máximo a la hora y fueron 3,65 veces mayores que los niveles en plasma. En un estudio de toxicidad en el desarrollo prenatal y posnatal en ratas, se observaron anomalías en el parto y en las condiciones de lactancia a dosis tóxicas para la madre y el número de fetos muertos aumentó en las crías. No se vio afectado el desarrollo conductual y reproductor de las crías, pero algunos parámetros de desarrollo físico mostraron cierto retraso, que probablemente sea secundario a los efectos en el SNC debidos a la farmacología de perampanel. La transferencia placentaria fue relativamente baja; el 0,09% o menos de la dosis administrada se detectó en el feto. Los datos de los estudios no clínicos muestran que perampanel no fue genotóxico y no presentó potencial carcinogénico. La administración de las dosis máximas toleradas a ratas y monos produjo signos clínicos en el SNC debidos a la farmacología y una reducción del peso corporal terminal. No hubo cambios directamente atribuibles a perampanel en la patología o la histopatología clínicas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1 Lista de excipientes: Núcleo: Lactosa monohidrato: Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, Povidona K-29/32, Estearato de magnesio (E470b), Celulosa microcristalina (solo en comprimidos de 6 mg, 8 mg, 10 mg y 12 mg). Recubrimiento de película: Hipromelosa 2910. Talco. Macrogol 8000. Dióxido de titanio (E171). Óxido de hierro, rojo (E172). Óxido de hierro, amarillo (E172) (solo en comprimidos de 2 mg, 8 mg y 10 mg). FD&C Azul nº 2 Laca de aluminio índigo carmín (E132) (solo en 10 mg y 12 mg). 6.2 Incompatibilidades: No procede. 6.3 Periodo de validez: 4 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación: Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del envase: Blíster de PVC/ aluminio. Comprimidos 2 mg: Envase de 7 solo para la primera semana de administración. Comprimidos de 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg y 12 mg: Envases de 28. 6.6 Precauciones especiales de eliminación: Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Eisai Europe Limited. European Knowledge Centre. Mosquito Way. Hatfield. Hertfordshire. AL10 9SN. Reino Unido. Teléfono: +44 (0)208 600 1400. Fax: +44 (0)208 600 1401. e-mail: EUmedinfo@eisai.net. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/12/776/001, EU/1/12/776/003, EU/1/12/776/006, EU/1/12/776/009, EU/1/12/776/012, EU/1/12/776/015 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 23/julio/2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: 11/2013. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Aportación reducida (con cícero). PRESENTACIONES Y PVP IVA: Medicamento

PVP IVA €

Fycompa 2 mg 7 comprimidos recubiertos con película

39,34

Fycompa 4 mg 28 comprimidos recubiertos con película

158,40

Fycompa 6 mg 28 comprimidos recubiertos con película

164,23

Fycompa 8 mg 28 comprimidos recubiertos con película

170,05

Fycompa 10 mg 28 comprimidos recubiertos con película

175,87

Fycompa 12 mg 28 comprimidos recubiertos con película

181,70

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Zebinix 800 mg comprimidos. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido contiene 800 mg de acetato de eslicarbazepina. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido. Comprimidos oblongos, de color blanco, con la leyenda “ESL 800” grabada en una de las caras, y ranurados en la otra. El comprimido se puede dividir en dosis iguales. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Zebinix está indicado como terapia adyuvante en pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. Posología y forma de administración: Posología: Adultos: Zebinix debe utilizarse en combinación con la terapia anticonvulsiva existente. La dosis inicial recomendada es de 400 mg una vez por día y deberá aumentarse a 800 mg una vez por día después de una o dos semanas. En función de la respuesta individual, la dosis puede incrementarse a 1200 mg una vez al día. Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): El tratamiento de pacientes de edad avanzada con el acetato de eslicarbazepina debe llevarse a cabo con precaución ya que la información de seguridad con respecto a su uso en dichos pacientes es limitada. Insuficiencia renal: El tratamiento con Zebinix de pacientes con insuficiencia renal debe llevarse a cabo con precaución, y deberá ajustarse la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (CLCR) de la siguiente manera: CLCR > 60 ml/min: no se requiere ajuste de la dosis. CLCR 30-60 ml/min: dosis inicial de 200 mg una vez al día o 400 mg cada dos días durante dos semanas, seguida por una dosis diaria de 400 mg. No obstante, puede aumentarse la dosis en función de la respuesta individual. CLCR < 30 ml/min: no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal grave debido a la escasez de datos. Insuficiencia hepática: No se requiere el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética del acetato de eslicarbazepina en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo); en consecuencia no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia del acetato de eslicarbazepina en niños menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración: Vía oral. Zebinix puede administrarse con o sin alimentos. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de carboxamida (por ejemplo carbamazepina, oxcarbazepina), o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes. Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado conocido. Advertencias y precauciones especiales de empleo: El acetato de eslicarbazepina se ha asociado con ciertas reacciones adversas del sistema nervioso central, tales como mareos y somnolencia, que podrían aumentar la aparición de lesiones accidentales. El acetato de eslicarbazepina puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Se recomienda el uso de otros métodos anticonceptivos no hormonales mientras se utilice Zebinix (ver secciones Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Fertilidad, embarazo y lactancia). Al igual que ocurre con otros medicamentos antiepilépticos, en caso de que se deba interrumpir el tratamiento con Zebinix se recomienda retirarlo gradualmente, con el fin de minimizar un posible aumento de la frecuencia de las convulsiones. No se recomienda el uso concomitante de acetato de eslicarbazepina con oxcarbazepina, ya que puede provocar sobreexposición a los metabolitos activos. No hay experiencia con respecto a la suspensión del uso concomitante de medicamentos antiepilépticos durante el tratamiento con Zebinix (es decir cambio a monoterapia). En el 1,1% del total de la población tratada con Zebinix en estudios de adición, controlados con placebo, en pacientes epilépticos se produjo como reacción adversa erupción. Si se desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad debe interrumpirse la administración de acetato de eslicarbazepina. No se ha notificado ningún caso de reacciones cutáneas graves con el acetato de eslicarbazepina. Alelo HLA-B*1502 en los grupos étnicos chino Han, Thai y otras poblaciones asiáticas: Se ha demostrado que el alelo HLA-B*1502 en individuos de origen Thai y del grupo étnico chino Han, presenta una fuerte asociación con el riesgo de desarrollar reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), durante el tratamiento con carbamazepina. La similitud de la estructura química del acetato de eslicarbazepina con la de la carbamazepina, hace posible que los pacientes positivos para el HLA-B*1502 puedan presentar riesgo de desarrollar SSJ durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. La prevalencia de HLA-B*1502 en poblaciones Thai y del grupo étnico chino Han, se encuentra alrededor del 10%. Siempre que sea posible, se deberá estudiar la presencia de este alelo en estos sujetos antes de comenzar un tratamiento con carbamazepina o con compuestos químicamente relacionados. Si dichos pacientes resultan positivos para el alelo HLA-B*1502, sólo se considerará el uso de acetato de elicarbazepina en aquellos casos en los que los beneficios superen a los potenciales riesgos. Debido a la prevalencia de este alelo en otras poblaciones asiáticas (por ejemplo, por encima de 15% en Filipinas y Malasia), se deberá considerar realizar pruebas genéticas en dichas poblaciones de riesgo debido a la presencia de HLA-B*1502. La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es insignificante, por ejemplo, en ascendentes europeos, africanos, y poblaciones hispanas estudiadas, y en poblaciones japonesas y coreanas (<1%). Alelo HLA-A*3101 –Poblaciones con ascendentes europeos y japoneses: Existen algunos datos que sugieren una asociación entre el HLA-A*3101 y un mayor riesgo de inducción por parte de la carbamazepina de reacciones adversas cutáneas incluyendo SSJ, TEN, erupción con eosinofilia (DRESS), u otras menos graves como pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG) y erupción maculopapular en personas de ascendencia europea y en japoneses. La frecuencia del alelo HLA-A*3101 varía ampliamente entre las poblaciones étnicas. El alelo HLA-A*3101 tiene una prevalencia del 2 al 5% en las poblaciones europeas y cerca del 10% en población japonesa. La presencia del alelo HLA-A*3101 puede incrementar el riesgo de reacciones cutáneas inducidas por carbamazepina (mayoritariamente las de menor gravedad) del 5,0% en la población general al 26,0% entre los sujetos de ascendencia europea, mientras que su ausencia puede reducir el riesgo del 5,0% al 3,8%. No existen suficientes datos para apoyar la recomendación del estudio del alelo HLA-A*3101, antes de comenzar el tratamiento con carbamazepina o compuestos químicamente relacionados. Si los pacientes de ascendencia europea o de origen japonés saben que son positivos para el alelo HLA-A*3101, se considerará el uso de carbamazepina o compuestos químicamente relacionados, en aquellos casos en los que los beneficios superen a los potenciales riesgos. Se ha notificado hiponatremia como reacción adversa en menos del 1% de los pacientes tratados con Zebinix. En la mayoría de los casos la hiponatremia es asintomática; sin embargo, puede estar acompañada por síntomas clínicos como empeoramiento de las convulsiones, confusión o disminución de la conciencia. La frecuencia de hiponatremia se incrementó con el aumento de la dosis de acetato de eslicarbazepina. En pacientes con enfermedad renal preexistente que provoque hiponatremia, o en pacientes tratados de forma concomitante con medicamentos que podrían por sí mismos provocar hiponatremia (por ejemplo diuréticos, desmopresina), deberán controlarse los niveles de sodio sérico antes y durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Además, deben determinarse los niveles de sodio sérico en caso de presentarse signos clínicos de hiponatremia. Aparte de esos casos, deberán determinarse los niveles de sodio durante las pruebas rutinarias de laboratorio. Si se presentara hiponatremia clínicamente significativa, debe interrumpirse la administración de acetato de eslicarbazepina. No se ha estudiado la influencia del acetato de eslicarbazepina sobre las convulsiones generalizadas primarias. Por lo tanto, no se recomienda el uso en estos pacientes. Se han observado prolongaciones del intervalo PR en ensayos clínicos con acetato de eslicarbazepina. Deberán tomarse las precauciones pertinentes en pacientes con afecciones médicas (por ejemplo, niveles bajos de tiroxina, anomalías de la conducción cardiaca), o si se usan concomitantemente medicamentos que se sabe que están asociados con la prolongación de PR. Deben tomarse las precauciones pertinentes en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal, y debe ajustarse la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (ver sección Posología y forma de administración). No se recomienda el uso en pacientes con CLCR < 30 ml/min debido a la escasez de datos. Dado que los datos clínicos son limitados en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y que se carece de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave, el acetato de eslicarbazepina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Se han notificado conductas e ideación suicidas en pacientes tratados con principios activos antiepilépticos en diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también ha demostrado un leve incremento del riesgo de conductas e ideación suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para el acetato de eslicarbazepina. En consecuencia, debe vigilarse a los pacientes para detectar signos de conductas e ideación suicidas, y debe considerarse el tratamiento pertinente. Debe aconsejarse a los pacientes (y a sus cuidadores) que consigan asesoramiento médico ante la aparición de signos de conductas o ideación suicidas. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. El acetato de eslicarbazepina es ampliamente metabolizado a eslicarbazepina, que se elimina principalmente por glucuronidación. La eslicarbazepina in vitro es un inductor débil de CYP3A4 y UDP-glucuronil transferasas. La eslicarbazepina in vivo mostró un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente a través del metabolismo del CYP3A4. Por tanto, puede ser necesario aumentar la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente a través del CYP3A4 cuando éstos se utilicen de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina. La eslicarbazepina in vivo puede tener un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente por conjugación a través de las UDP-glucuronil transferasas. Al iniciar o interrumpir el tratamiento con Zebinix, o al modificar la dosis, puede llevar de 2 a 3 semanas alcanzar el nuevo nivel de actividad enzimática. Este retraso debe tenerse en cuenta cuando se utilice Zebinix justo antes o en combinación con otros medicamentos que requieren ajustes de la dosis al ser administrados en forma conjunta con Zebinix. La eslicarbazepina tiene propiedades inhibidoras con respecto a la CYP2C19. Por lo tanto, pueden surgir interacciones al administrar conjuntamente dosis altas de acetato de eslicarbazepina con medicamentos que son metabolizados principalmente por la CYP2C19. Interacciones con otros medicamentos antiepilépticos: Carbamazepina: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y de 400 mg de carbamazepina dos veces al día dio lugar a una disminución promedio del 32% en la exposición al metabolito activo eslicarbazepina, provocada muy probablemente por una inducción de la glucuronidación. No se observó ningún cambio en la exposición a la carbamazepina ni a su metabolito, el epóxido de carbamazepina. En función de la respuesta individual, puede ser necesario aumentar la dosis de acetato de eslicarbazepina si se utiliza de forma concomitante con carbamazepina. Los resultados de los estudios con pacientes mostraron que el tratamiento concomitante aumentó el riesgo de las siguientes reacciones adversas: diplopía (11,4% de los sujetos con carbamazepina concomitante, 2,4% de los sujetos sin carbamazepina concomitante), coordinación anormal (6,7% con carbamazepina concomitante, 2,7% sin carbamazepina concomitante) y mareos (30,0% con carbamazepina concomitante, 11,5% sin carbamazepina concomitante). No puede excluirse el riesgo de aumento de otras reacciones adversas específicas provocadas por la administración conjunta de carbamazepina y acetato de eslicarbazepina. Fenitoína: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y fenitoína dio lugar a una disminución promedio del 31-33% en la exposición al metabolito activo, eslicarbazepina, muy probablemente provocada por una inducción de la glucuronidación, y a un aumento promedio del 31-35% en la exposición a la fenitoína, muy probablemente provocado por una inhibición de la CYP2C19. En función de la respuesta individual, es posible que deba aumentarse la dosis de acetato de eslicarbazepina y que deba disminuirse la dosis de fenitoína. Lamotrigina: La glucuronidación es la principal vía metabólica tanto para la eslicarbazepina como la lamotrigina, y en consecuencia podría esperarse una interacción. Un estudio en sujetos sanos con 1200 mg de acetato de eslicarbazepina, una vez al día, mostró una interacción farmacocinética promedio de carácter menor (la exposición de la lamotrigina disminuyó 15%) entre el acetato de eslicarbazepina y la lamotrigina, y en consecuencia no se requieren ajustes a la dosis. No obstante, debido a la variabilidad interindividual, el efecto puede ser clínicamente relevante en ciertos individuos. Topiramato: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y topiramato no mostró ningún cambio significativo en la exposición a la eslicarbazepina, sino una disminución del 18% en la exposición al topiramato, muy probablemente provocada por una reducción en la biodisponibilidad del topiramato. No se requiere ajuste de la dosis. Valproato y Levetiracetam: Un análisis farmacocinético de la población en estudios de fase III con pacientes epilépticos adultos indicó que la administración concomitante de valproato o levetiracetam no afectó a la exposición a la eslicarbazepina, pero esto no ha sido verificado mediante estudios convencionales de interacción. Otros medicamentos: Anticonceptivos orales: La administración de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día a mujeres que usaban un anticonceptivo oral combinado mostró una disminución promedio del 37% y 42% en la exposición sistémica al levonorgestrel y al etinilestradiol, respectivamente, provocada más probablemente por una inducción de la enzima CYP3A4. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con Zebinix, y hasta el final del ciclo menstrual en curso tras la interrupción del tratamiento (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Fertilidad, embarazo y lactancia). Simvastatina: Un estudio en sujetos sanos demostró un descenso promedio del 50% en la exposición sistémica a la simvastatina cuando se administraba conjuntamente con 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día, provocado muy probablemente por una inducción del CYP3A4. Puede ser necesario aumentar la dosis de simvastatina cuando ésta se utilice de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina. Rosuvastatina: Hubo una reducción media del 36 - 39% en la exposición sistémica en voluntarios sanos cuando se coadministró con acetato de eslicarbazepina 1.200 mg una vez al día. El mecanismo de esta reducción es desconocido pero podría ser debido a la interferencia en el transporte de la rosuvastatina aislada o en combinación con la inducción de su metabolismo. Dado que la relación entre la exposición y la actividad del fármaco no está clara, se recomienda la monitorización de la respuesta al tratamiento (p. ej. niveles de colesterol). Warfarina: La administración conjunta de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día con warfarina mostró una disminución pequeña (23%) pero estadísticamente significativa en la exposición a S-warfarina. No se observó ningún efecto sobre la farmacocinética de R-warfarina, ni sobre la coagulación. No obstante, debido a la variabilidad interindividual en la interacción, deberá prestarse atención especial a la monitorización del INR durante las primeras semanas tras el inicio o la finalización del tratamiento concomitante de warfarina y acetato de eslicarbazepina. Digoxina: Un estudio en sujetos sanos no mostró que la administración de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina tuviera efecto alguno sobre la farmacocinética de la digoxina, lo que sugiere que el acetato de eslicarbazepina no tiene ningún efecto sobre la P-glucoproteína transportadora. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): Basándose en la relación estructural del acetato de eslicarbazepina con los antidepresivos tricíclicos, teóricamente es posible una interacción entre el acetato de eslicarbazepina y los IMAO. Fertilidad, embarazo y lactancia: Riesgos relacionados con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos en general: Se ha demostrado que en la descendencia de mujeres con epilepsia la prevalencia de malformaciones es de dos a tres veces mayor que el índice de aproximadamente 3 % en la población general. Las malformaciones notificadas más frecuentemente son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. El tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia; por lo tanto, es importante utilizar monoterapia siempre que sea posible. Las mujeres con probabilidades de quedarse embarazadas o en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado. Debe revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico cuando una mujer planea quedarse embarazada. No debe suspenderse el tratamiento antiepiléptico de forma súbita, ya que podría provocar convulsiones intercurrentes con potenciales consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. Mujeres en edad fértil/anticoncepción: El acetato de eslicarbazepina interacciona negativamente con anticonceptivos orales. Por tanto, debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo, eficaz y seguro durante el tratamiento y hasta el

final del ciclo en curso tras la suspensión de éste. Embarazo: No existen datos sobre la utilización de acetato de hiperplasia gingival, gingivitis, síndrome de intestino irritable, melena, odinofagia, molestias estomacales, estoeslicarbazepina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducmatitis, dolor en los dientes. Raras: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Trastornos hepátición. Si las mujeres a las que se administra acetato de eslicarbazepina quedan embarazadas o planean quedarcos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Erupción cutánea. Poco frecuentes: Alopecia, piel se embarazadas, debe reevaluarse cuidadosamente el uso de Zebinix. Deben administrarse dosis mínimas seca, hiperhidrosis, eritema, onicopatía, dermopatía. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: efectivas, y siempre que fuera posible debe preferirse la monoterapia como mínimo durante los tres primeros Poco frecuentes: Mialgia, dolor de espalda, dolor de cuello. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: meses del embarazo. Se debe asesorar a las pacientes con respecto a la posibilidad de aumento del riesgo de Nocturia, infección de las vías urinarias. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco frecuentes: malformaciones, y debe dárseles la oportunidad de realizar estudios de detección prenatal. Vigilancia y prevenMenstruaciones irregulares. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Fatición: Los medicamentos antiepilépticos pueden contribuir a la deficiencia de ácido fólico, una posible causa que ga, alteración de la marcha. Poco frecuentes: Astenia, malestar, escalofríos, edema periférico, reacción adversa contribuye a la anomalía fetal. Se recomienda un complemento de ácido fólico antes y durante el embarazo. al fármaco, enfriamiento periférico. Exploraciones complementarias: Poco frecuentes: Presión arterial disminuiComo no se ha probado la eficacia de este complemento, se puede ofrecer un diagnóstico prenatal específico da, peso disminuido, presión arterial diastólica disminuida, presión arterial aumentada, presión arterial sistólica incluso para las mujeres con un tratamiento complementario de ácido fólico. En el neonato: Se han notificado disminuida, niveles de sodio disminuido en sangre, hematocrito disminuido, niveles de hemoglobina disminuida, trastornos hemorrágicos en el neonato, provocados por los medicamentos antiepilépticos. Como medida prevenfrecuencia cardiaca aumentada, niveles de transaminasas elevadas, niveles de triglicéridos elevados, niveles de tiva deberá administrarse vitamina K1 en las últimas semanas del embarazo, y al neonato. Lactancia: Se descotri-iodotironina (T3) libre disminuida, niveles de tiroxina (T4) libre disminuida. Lesiones traumáticas, intoxicacionoce si el en acetato de eslicarbazepina / metabolitos en lasobre lechela materna. Losacetato estudios han nes y complicaciones de procedimientos Poco frecuentes: medicamentosa, caída, lesión final del ciclo curso tras la suspensión de éste. Embarazo: se No excreta existen datos utilización de de en animales hiperplasia gingival, gingivitis, síndrome de intestino irritable, melena,terapéuticos: odinofagia, molestias estomacales,Toxicidad estoeslicarbazepina en mujeres Los estudios en animales hanComo mostrado toxicidad para la reproducdolor en los dientes. Raras: Pancreatitis. Trastornos frecuentes: Trastornos mostrado excreción deembarazadas. eslicarbazepina en la leche materna. no puede excluirse un riesgo paramatitis, el lactante, articular, envenenamiento, lesión hepatobiliares: traumática dePoco la piel. Descripción de hepátilas reacciones adversas descritas: Trasción. Si las mujeres a las que se administra acetato de eslicarbazepina quedan embarazadas o planean quedarcos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Erupción cutánea. Poco frecuentes: Alopecia, piel debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Fertilidad: Se han evaluatornos oculares y del sistema nervioso: En los pacientes tratados en forma concomitante con carbamazepina y se embarazadas, debe reevaluarse cuidadosamente el uso de Zebinix. Deben administrarse dosis mínimas seca, hiperhidrosis, eritema, onicopatía, dermopatía. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: do las potenciales reacciones adversas sobre la fertilidad de la generación parental y F1 del acetato de eslicaracetato de eslicarbazepina en estudios controlados con placebo, se notificó con más frecuencia diplopía, coorefectivas, y siempre que fuera posible debe preferirse la monoterapia como mínimo durante los tres primeros Poco frecuentes: Mialgia, dolor de espalda, dolor de cuello. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: bazepina en ratasSeydebe ratones. Un aestudio de fertilidad conaratas machodey aumento hembra del demostró acetatoinfección de anormal Trastornos y mareos.delIntervalo El uso del dePoco eslicarbazepina meses del embarazo. asesorar las pacientes con respecto la posibilidad riesgo deque elNocturia, dedinación las vías urinarias. aparato PR: reproductor y deacetato la mama: frecuentes: se asocia con un aumento en el eslicarbazepina reduce la lafertilidad de de lasrealizar hembras. Otro estudio de fertilidad realizado en ratones observó irregulares. intervalo PR. Pueden producirse reacciones relacionadas con Fatila prolongación del intervalo PR (por malformaciones, y debe dárseles oportunidad estudios de detección prenatal. Vigilancia y prevenMenstruaciones Trastornos generales y alteraciones en el lugaradversas de administración: Frecuentes: efectos sobre el desarrollo embrionario; sin embargo los efectos también pueden debidos re- de la marcha. ejemplo, AV,Astenia, síncope, bradicardia). Noedema se haperiférico, observado bloqueo AV de segundo grado o superior en ción: Los medicamentos antiepilépticos pueden contribuir a la deficiencia de ácido fólico, una posibleser causa que a unga,menor alteración Pocobloqueo frecuentes: malestar, escalofríos, reacción adversa contribuye a lacuerpos anomalíalúteos, fetal. Se recomienda un complemento ácido fólico antesEny el durante embarazo. al fármaco, enfriamiento periférico.tratados Exploraciones complementarias: Poco frecuentes: Presiónadversos arterial disminuicuento de con la consiguiente reduccióndede la fertilidad. ratón elaumentó la incidencia global pacientes con acetato de eslicarbazepina. Efectos de clase: No se presentaron reacciones Como no se ha probadoimportantes la eficacia de así este como complemento, se puede un diagnóstico prenatal específico disminuido, presión arterial diastólica arterial aumentada, presión arterial sistólica reacciones cutáneas graves (por de anormalidades la incidencia deofrecer anormalidades esqueléticas importantes.da,Enpeso ratas y adversas raras, como disminuida, depresiónpresión de la médula ósea, reacciones anafilácticas, incluso para las mujeres con un tratamiento complementario de ácido fólico. En el neonato: Se han notificado disminuida, niveles de sodio disminuido en sangre, hematocrito disminuido, niveles de hemoglobina disminuida, ratones no se observaron efectos sobre los parámetros de fertilidad de la generación F1. Efectos sobre la ejemplo síndrome de Stevens-Johnson), lupus sistémico eritematoso, ni arritmias cardíacas graves durante los trastornos hemorrágicos en el neonato, provocados por los medicamentos antiepilépticos. Como medida prevenfrecuencia cardiaca aumentada, niveles de transaminasas elevadas, niveles de triglicéridos elevados, niveles de para conducir y utilizar máquinas: No embarazo, se han realizado estudios sobre efectos sobre la ca- (T3) libre estudios controlados placebo del programa epilepsia con acetato de eslicarbazepina. No obstante, sí se tivacapacidad deberá administrarse vitamina K1 en las últimas semanas del y al neonato. Lactancia: Se los descotri-iodotironina disminuida, niveles decon tiroxina (T4) libre disminuida. para Lesiones traumáticas, intoxicaciopacidad para de conducir y utilizar máquinas.seAlgunos puedenLos experimentar mareo,han somnolencia o trashan notificado con oxcarbazepina. Por lo tanto, no puede excluirse caída, su ocurrencia tras el tratamiento con acetato noce si el acetato eslicarbazepina / metabolitos excreta enpacientes la leche materna. estudios en animales nes y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Poco frecuentes: Toxicidad medicamentosa, lesión tornos excreción visuales,departicularmente del tratamiento. Por loexcluirse tanto, debe advertirse a los pacientes queenvenenamiento, las de eslicarbazepina. Sobredosis: Se hande observado síntomas sistema nervioso central tales como vértigo, mostrado eslicarbazepina enallainicio leche materna. Como no puede un riesgo para el lactante, articular, lesión traumática de la piel. Descripción las reacciones adversasdel descritas: Trasdebe suspendersefísicas la lactancia durante el necesarias tratamiento con demáquinas eslicarbazepina. Fertilidad: Se hanverse evaluatornos oculares nervioso: los pacientes tratados en con formasobredosis concomitante con carbamazepina y capacidades y/o mentales paraacetato utilizar o conducir podrían deterioradas, y que y del sistema inestabilidad al En caminar y hemiparesia accidentales de acetato de eslicarbazepina. No existe dono lasse potenciales reacciones adversas la fertilidad de la generación parental y F1para del acetato eslicaracetato de no eslicarbazepina en antídoto estudios controlados placebo, Se se notificó más frecuencia diplopía, coorles aconseja hacerlo hastasobre que no se compruebe que la capacidad llevar adecabo estas actividades ningún específicocon conocido. deberácon administrar el tratamiento sintomático y de apoyo que corresbazepina en ratas y ratones. Un estudio de fertilidad con ratas macho y hembra demostró que el acetato de dinación anormal y mareos. Intervalo PR: El uso del acetato de eslicarbazepina se asocia con un aumento en el está afectada. Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: En estudios controlados con placebo ponda. En caso necesario, los metabolitos del acetato de eslicarbazepina pueden ser aclarados en forma efectieslicarbazepina reduce la fertilidad de las hembras. Otro estudio de fertilidad realizado en ratones observó intervalo PR. Pueden producirse reacciones adversas relacionadas con la prolongación del intervalo PR (por en lossobre queelparticiparon 1192 pacientes adultos con convulsiones de ser inicio parcial (856 pacientes tratados con va mediante hemodiálisis. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Povidona K 29/32, Croscarmeloefectos desarrollo embrionario; sin embargo los efectos también pueden debidos a un menor reejemplo, bloqueo AV, síncope, bradicardia). No se ha observado bloqueo AV de segundo grado o superior en acetato de eslicarbazepina y 336 tratados con de placebo), el 45,3% de aumentó los pacientes tratados de essaacetato sódica, Estearato de Efectos magnesio. Incompatibilidades: No reacciones procede. Periodo de validez: 4 años. cuento de cuerpos lúteos, con la consiguiente reducción la fertilidad. En el ratón la incidencia globalcon acetato pacientes tratados con de eslicarbazepina. adversos de clase: No se presentaron el 24,4% así de como los pacientes tratados con placebo presentaron reacciones adversas. Las reaccioespeciales de conservación: requiere condiciones especiales de conservación. Naturadelicarbazepina anormalidades yimportantes la incidencia de anormalidades esqueléticas importantes. En ratas y adversas raras, comoPrecauciones depresión de la médula ósea, reacciones anafilácticas, No reacciones cutáneas graves (por ratones no se observaron efectos sobre losdeparámetros fertilidad de la generación F1. Efectos sobre la ejemplo síndrome de leza Stevens-Johnson), lupus ni Aluminio/ arritmias cardíacas graves durante los nes adversas fueron por lo general intensidaddeleve a moderada, y se produjeron predominantemente durante y contenido delsistémico envase:eritematoso, Blísters de Aluminio o PVC/ Aluminio, embalados en cajas de cartón capacidad parasemanas conducir ydel utilizar máquinas: se hande realizado estudios sobre efectos que sobresela han ca- identificado estudios para controlados con para epilepsiaFrascos con acetato eslicarbazepina. sí sede polipropileno a prueba de niños, las primeras tratamiento con No acetato eslicarbazepina. Loslosriesgos de placebo 20, 30,del 60programa o 90 comprimidos. de de HDPE con cierre No deobstante, seguridad pacidad para conducir y utilizar máquinas. Algunos pacientes pueden experimentar mareo, somnolencia o trashan notificado con oxcarbazepina. Por lo tanto, no puede excluirse su ocurrencia tras el tratamiento con acetato Zebinix son principalmente efectos adversos de clase, dosis dependiente. Los efectos adversos más comunes embalados en cajas de cartón de 90 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamatornos visuales, particularmente al inicio del tratamiento. Por lo tanto, debe advertirse a los pacientes que las de eslicarbazepina. Sobredosis: Se han observado síntomas del sistema nervioso central tales como vértigo, aparecidos durante el tratamiento, notificados en los ensayos clínicos con pacientes epilépticos adultos, tanto en ños de envases. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de capacidades físicas y/o mentales necesarias para utilizar máquinas o conducir podrían verse deterioradas, y que inestabilidad al caminar y hemiparesia con sobredosis accidentales de acetato de eslicarbazepina. No existe de acetato eslicarbazepina como que en el de placebo, somnolencia, y náuseas. todosconocido. los materiales queadministrar hayan estado en contacto con ély se realizará acuerdo con la normativa local. TITUnoelsegrupo les aconseja hacerlode hasta que no se compruebe la capacidad parafueron llevar amareo, cabo estas actividades nocefaleaningún antídoto específico Se deberá el tratamiento sintomático de apoyo que de corresLaafectada. mayoríaReacciones de los efectos adversos aparecidos el tratamiento notificados por < 3%ponda. de losEnpaLARlos DEmetabolitos LA AUTORIZACIÓN COMERCIALIZACIÓN: BIAL -enPortela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional está adversas: Resumen del perfildurante de seguridad: En estudiosfueron controlados con placebo caso necesario, del acetato deDE eslicarbazepina pueden ser aclarados forma efectiencientes los que participaron pacientes adultos con convulsiones de de inicioreacciones parcial (856adversas: pacientes tratados con va mediantesehemodiálisis. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de –excipientes: Povidona +351 K 29/32, dentro de 1192 cualquier grupo de tratamiento. Lista En la siguiente relación, 4745-457 S. Mamede do Coronado Portugal, teléfono: 22Croscarmelo986 61 00, fax: +351 22 986 61 99, correo acetato de eslicarbazepina y 336 tratados placebo), 45,3% de losfrecuencia pacientes tratados conreacciones acetato de essa ocurridas sódica, Estearatoelectrónico: de magnesio. Incompatibilidades: No procede. Periodo de validez: 4 años. enumeran según la clasificación decon órganos delelsistema y la todas las adversas, info@bial.com. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/09/514/012licarbazepina y el 24,4% de los pacientes tratados con placebo presentaron reacciones adversas. Las reacciode conservación: No requiere condiciones especiales de conservación. Naturacon una incidencia mayor que la del placebo, y numéricamente presentes en más de 1 paciente: muyPrecauciones frecuentes especiales 020. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera nes adversas fueron por lo general de intensidad leve a moderada, y se produjeron predominantemente durante leza y contenido del envase: Blísters de Aluminio/ Aluminio o PVC/ Aluminio, embalados en cajas de cartón ≥1/10, frecuentes ≥1/100 a <1/10, poco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100, raras ≥1/10.000 a <1/1.000. Las autorización: 21 Abril 2009. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Enero 2013. La información detallada de las primeras semanas del tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Los riesgos que se han identificado para de 20, 30, 60 o 90 comprimidos. Frascos de HDPE con cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños, reacciones adversas se enumeran de gravedad de más cadacomunes intervalo de embalados frecuencia. este medicamento está disponible la página web de la Agencia Europea Zebinix son principalmente efectos adversosendeorden clase, decreciente dosis dependiente. Los efectosdentro adversos en cajas de cartón de 90 comprimidos. Puede que en solamente estén comercializados algunos tama-de Medicamentos http://www.ema. Clasificación delnotificados sistema:en Trastornos la sangre y del sistema linfático: Anemia. europa.eu/. REPRESENTANTE LOCAL: BIAL Industrial Farmacéutica, S.A., aparecidos durantedeel órganos tratamiento, los ensayosdeclínicos con pacientes epilépticos adultos,Poco tanto frecuentes: en ños de envases. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y deParque Científico y Tecnológico de el Raras: grupo deTrombocitopenia, acetato de eslicarbazepina como Trastornos en el de placebo, fueron mareo, somnolencia,Poco cefalea y náuseas.Hipersensibilidad. todos los materiales que hayan Edificio estado en401, contacto con él se realizará(Vizcaya) de acuerdo con la normativa local. TITUleucopenia. del sistema inmunológico: frecuentes: Bizkaia, 48170 ZAMUDIO - ESPAÑA. PRESENTACIONES Y PRECIOS: Zebinix 800 mg LaTrastornos mayoría de los efectos adversos aparecidos durante el tratamiento fueron notificados por < 3% de los paLAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: BIAL Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional endocrinos: Poco frecuentes: Hipotiroidismo. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco frecomprimidos, envase con 30 comprimidos: P.V.P. IVA: 187,52 €. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DIScientes dentro de cualquier grupo de tratamiento. Lista de reacciones adversas: En la siguiente relación, se 4745-457 S. Mamede do Coronado – Portugal, teléfono: +351 22 986 61 00, fax: +351 22 986 61 99, correo cuentes: Aumento del apetito, disminución del apetito, hiponatremia, desequilibrio electrolítico, caquexia, deshiPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud. Aportaenumeran según la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia todas las reacciones adversas, ocurridas electrónico: info@bial.com. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/09/514/012dratación, obesidad. Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: Insomnio, apatía, depresión, nerviosismo, agitación reducida. con una incidencia mayor que la del placebo, y numéricamente presentes en más de 1 paciente: muy frecuentes 020. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera ción,frecuentes irritabilidad, trastorno depoco hiperactividad / déficit ade atención, confusional, cambios deautorización: estado de21 Abril 2009. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Enero 2013. La información detallada de ≥1/10, ≥1/100 a <1/10, frecuentes ≥1/1.000 <1/100, rarasestado ≥1/10.000 a <1/1.000. Las : Registro de embarazo Zebinix®en ánimo, llanto, retraso psicomotor, estrés, trastornos psicóticos. Trastornos del sistema nervioso: Muyeste frecuentes: reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. medicamento está disponible la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema. Clasificación de órganos delFrecuentes: sistema: Trastornos de lacoordinación sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: Anemia. temblores. europa.eu/. LOCAL: BIAL Industrial Farmacéutica, S.A.,los Parque Científico Tecnológico de a la exposición de ZEBINIX®, se Para poder proporcionar información sobre efectos en el yútero debidos mareo, somnolencia. Cefalea, anormal, alteración de la atención, PocoREPRESENTANTE Raras: Trombocitopenia, leucopenia. Trastornos del sistema Poco frecuentes: Hipersensibilidad. Bizkaia, Edificio 401, 48170 ZAMUDIO - ESPAÑA. PRESENTACIONES Y PRECIOS: Zebinix de 800fármacos mg aconseja a los(Vizcaya) facultativos que inscriban en el registro internacional antiepilépticos y embarazo frecuentes: Deterioro de la memoria, trastornos delinmunológico: equilibrio, amnesia, hipersomnia, sedación, afasia, disesteTrastornos endocrinos: Pocoparosmia, frecuentes:desequilibrio Hipotiroidismo.del Trastornos metabolismo y de la nutrición: Poco fre- síndrome comprimidos, 30 comprimidos: P.V.P. IVA: 187,52 €. CONDICIONES PRESCRIPCIÓN Y DISRegistry of Antiepileptic Drugs and DE Pregnancy, EURAP) a las pacientes embarazadas que sia, distonía, letargia, sistemadelnervioso autónomo, ataxia cerebelosa, cere- envase con(International cuentes: Aumento del apetito, disminución del apetito, hiponatremia, desequilibrio electrolítico, caquexia, deshiPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud. Aportatomen ZEBINIX®. Para más información: http://www.eurapinternational.org/. beloso, convulsión tónico-clónica, neuropatía periférica, alteración del ritmo de las fases del sueño, nistagmo, dratación, obesidad. Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: Insomnio, apatía, depresión, nerviosismo, agitación reducida. BIAL-Portela & Cª S.A. patrocina el EURAP Pregnancy Registry para ampliar el conocimiento científico sobre trastornos deltrastorno habla, disartria, hipoestesia, ageusia, sensación ardor. Trastornos ción, irritabilidad, de hiperactividad / déficit de atención, estado de confusional, cambios deoculares: estado deFrecuentes: Diplo® seguridad pía, visión borrosa. Poco frecuentes: Alteración de laTrastornos visión, oscilopsia, del movimiento hipe: Registro de embarazoy resultados en mujeres embarazadas tratadas con fármacos antiepilépticos, incluyendo Acetato ánimo, llanto, retraso psicomotor, estrés, trastornos psicóticos. del sistematrastorno nervioso: Muy frecuentes: binocular, Zebinix ® , seComité de Medicamentos de Uso Para poder proporcionar sobre los(ZEBINIX efectos ® en), ely útero a la exposición de ZEBINIXdel mareo, Frecuentes:ocular Cefalea, coordinación alteración dedel la atención, paradebidos responder al requerimiento deinformación Eslicarbazepina remiasomnolencia. ocular, movimiento sacádico, doloranormal, ocular. Trastornos oído y deltemblores. laberinto:Poco Frecuentes: Vértigo. aconseja a los facultativos que inscriban en el registro internacional de fármacos antiepilépticos y embarazo frecuentes: Deterioro de la memoria, trastornos del equilibrio, amnesia, hipersomnia, sedación, afasia, disesteHumano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) para disponer de datos de seguridad Poco frecuentes: Dolor de oídos, hipoacusia, acúfenos. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: Palpitaciones, (International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy, EURAP) a las pacientes embarazadas que sia,bradicardia, distonía, letargia, parosmia, desequilibrio del sistema nervioso autónomo, ataxia cerebelosa, síndrome cereen el embarazo. bradicardia sinusal. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipertensión, hipotensión, hipotensión ® tomen ZEBINIX . Para más información: http://www.eurapinternational.org/. beloso, convulsión tónico-clónica, neuropatía periférica, alteración del ritmo de las fases del sueño, nistagmo, ortostática. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Disfonía, epistaxis, dolor toráciBIAL-Portela & Cª S.A. patrocina el EURAP Pregnancy Registry para ampliar el conocimiento científico sobre trastornos del habla, disartria, hipoestesia, ageusia, sensación de ardor. Trastornos oculares: Frecuentes: DiploTrastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, vómitos, Poco frecuentes: Dispepsia,seguridad gastritis,y resultados en mujeres embarazadas tratadas con fármacos antiepilépticos, incluyendo Acetato pía,co. visión borrosa. Poco frecuentes: Alteración de la visión, oscilopsia, trastornodiarrea. del movimiento binocular, hipedolor abdominal, boca seca, molestias abdominal, duodenitis,Vértigo. molestias epigástricas, de Eslicarbazepina (ZEBINIX®), y para responder al requerimiento del Comité de Medicamentos de Uso remia ocular, movimiento ocular sacádico, dolor abdominales, ocular. Trastornosdistensión del oído y del laberinto: Frecuentes: Humano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) para disponer de datos de seguridad Poco frecuentes: Dolor de oídos, hipoacusia, acúfenos. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: Palpitaciones, en el embarazo. bradicardia, bradicardia sinusal. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipertensión, hipotensión, hipotensión ortostática. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Disfonía, epistaxis, dolor toráci1. Halász P, Cramer JA, Hodoba D, Członkowska A, Guekht A, Maia J, et al. Long-term efficacy and safety of eslicarbazepine acetate: Results of a 1-year open-label extension study in partial-onset seizures in adults with epilepsy. Epilepsia. 2010; 51(10): 1963-9. co. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, vómitos, diarrea. Poco frecuentes: Dispepsia, gastritis, 2. Gil-Nagel A,boca Elgerseca, C, Ben-Menachem E, Halász distensión P, Lopes-Lima J, Gabbai AA, et al.molestias Efficacy epigástricas, and safety of eslicarbazepine acetate as add-on treatment in patients with focal-onset seizures: Integrated analysis of pooled data from double-blind phase III clinical dolor abdominal, molestias abdominales, abdominal, duodenitis, studies. Epilepsia. 2013; 54(1): 98-107. 3. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther. 2001; 23(8): 1296-310. 4. Hufnagel A, Ben-Menachem E, Gabbai AA, Falcão A, Almeida L, Soares-da-Silva P.. Long-term safety and efficacy of eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in the treatment of partial-onset seizures in adults with epilepsy: Results of a 1-year open-label extension study. Epilepsy Res. 2013; 103(2-3): 262-9.

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Inovelon 40 mg/ml suspensión oral. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada ml de suspensión oral contiene 40 mg de rufinamida. 1 frasco de 460 ml contiene 18 400 mg de rufinamida. Excipientes con efecto conocido: Cada ml de suspensión oral contiene 1,2 mg de parahidroxibenzoato de metilo (E218), 0,3 mg de parahidroxibenzoato de propilo (E216) y 250 mg de sorbitol (E420). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Suspensión oral. Suspensión ligeramente viscosa de color blanco. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Inovelon está indicado como terapia adyuvante en el tratamiento de las crisis convulsivas asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores. 4.2 Posología y forma de administración. El tratamiento con rufinamida deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película se pueden intercambiar en dosis iguales. Se debe vigilar a los pacientes durante el periodo de cambio. Posología. Uso en niños de cuatro años o mayores que pesan menos de 30 kg. Pacientes de <30 kg que no reciben valproato: El tratamiento se debe iniciar con una dosis diaria de 200 mg (5 ml de suspensión administrada en dos dosis de 2,5 ml, una por la mañana y una por la noche). Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis a incrementos de 200 mg/día, a intervalos de al menos dos días, hasta la dosis máxima recomendada de 1000 mg/día (25 ml/día). Se han estudiado dosis de hasta 3600 mg/día (90 ml/día) en un número limitado de pacientes. Pacientes de <30 kg que también reciben valproato: Como el valproato disminuye significativamente el aclaramiento de la rufinamida, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato se recomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento se debe iniciar con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis se podrá aumentar en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/ día (15 ml/día). Uso en adultos, adolescentes y niños de 4 años o mayores que pesan 30 kg o más. El tratamiento se debe Rango de peso 30,0 – 50,0 kg 50,1 – 70,0 kg ≥ 70,1 kg iniciar con una dosis diaria de 400 mg (10 ml de suspensión administrada en dos dosis de 5 ml). Según la respuesta clínica Dosis máxima 1800 mg/día o 2400 mg/día o 3200 mg/día o y la tolerabilidad, se podrá aumentar la dosis en incrementos de 400 mg/día, a intervalos de al menos dos días, hasta la recomendada 45 ml/día 60 ml/día 80 ml/día dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla. Se han estudiado dosis de hasta 4000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) o 4800 mg/día (120 ml/día) en la categoría de más de 50 kg en un número limitado de pacientes. Interrupción del tratamiento. Cuando se vaya a interrumpir el tratamiento con rufinamida, debe hacerse gradualmente. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con rufinamida se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado. Los ensayos abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se ha realizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses. Población pediátrica. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la rufinamida en niños de 4 años o menores. No se dispone de datos. Pacientes de edad avanzada. Hay información limitada sobre el uso de la rufinamida en pacientes de edad avanzada . No se requieren ajustes de la dosis en pacientes mayores de 65 años, ya que la farmacocinética de la rufinamida no se ve alterada en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Insuficiencia renal. Un ensayo realizado en pacientes con insuficiencia renal severa indicó que no se requieren ajustes de la dosis en estos pacientes (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática. No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y un ajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa. Forma de administraClasificación de Raras Muy frecuentes Muy frecuentes Poco frecuentes ción. La rufinamida se administra por vía oral. Se debe tomar dos veces al día, una órganos del sistema por la mañana y otra por la noche, en dos dosis iguales. Como se ha observado un efecto con alimentos, se debe administrar con alimentos (ver sección 5.2). Se debe Infecciones e Neumonía Gripe agitar enérgicamente la suspensión oral antes de cada administración. Para más ininfestaciones Nasofaringitis formación, consultar la sección 6.6. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al Infección de oído principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes incluidos en Sinusitis Rinitis la sección 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Estado Hipersensibilidad* Trastornos del sistema epiléptico. Se han observado casos de estado epiléptico con rufinamida en los ensainmunológico yos de desarrollo clínico mientras que no se ha observado ningún caso con placebo. Estos efectos adversos llevaron a la suspensión del tratamiento con rufinamida en el Trastornos del Anorexia Trastorno 20% de los casos. Si los pacientes desarrollan nuevos tipos de crisis convulsivas y/o metabolismo y de la alimenticio presentan un aumento de la frecuencia de estado epiléptico que sea diferente de la nutrición Disminución del apetito situación basal del paciente, se debe reevaluar la relación beneficio-riesgo de la terapia. Retirada de la rufinamida. La rufinamida se debe interrumpir gradualmente para Trastornos psiquiátricos Ansiedad reducir la posibilidad de crisis convulsivas durante la retirada. En los ensayos clínicos, la suspensión se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis Insomnio cada dos días. No hay datos suficientes sobre la interrupción de tratamientos antiepiTrastornos del sistema Somnolencia* Cefalea Estado epiléptico* lépticos concomitantes una vez alcanzado el control de las crisis convulsivas con la nervioso Mareos* Convulsión adición de rufinamida. Reacciones en el sistema nervioso central. El tratamiento con Coordinación rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de la maranormal* Nistagmo cha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población Hiperactividad (ver sección 4.8). Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que espsicomotora tén familiarizados con los posibles efectos de este medicamento. Reacciones de hiTemblores persensibilidad. Se ha producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave incluyendo DRESS (Reacción al Fármaco con Eosinofilia y Síntomas SistémiTrastornos oculares Diplopía cos) y síndrome de Stevens-Johnson asociado con la terapia con rufinamida. Los Visión borrosa signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea Trastornos del oído y Vértigo asociadas con afectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asodel laberinto ciadas incluyeron linfadenopatía, anomalías en las pruebas de la función hepática y Trastornos Epistaxis hematuria. Ya que el trastorno se presenta de diversas formas, pueden producirse respiratorios, torácicos signos y síntomas en otros órganos del sistema no citados aquí. Este síndrome de y mediastínicos hipersensibilidad a antiepilépticos se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y se observó en la población pediátrica. Si se sospecha esta reacción, Trastornos Náuseas Dolor abdominal se debe suspender la administración de la rufinamida y comenzar un tratamiento algastrointestinales Vómitos superior ternativo. Se debe monitorizar de cerca a todos los pacientes que desarrollen erupEstreñimiento ción cutánea mientras toman rufinamida. Acortamiento del intervalo QT. En un estuDispepsia dio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento Diarrea del intervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconoce el mecanismo subyacente y la relevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben Aumento de las Trastornos seguir un criterio clínico cuando valoren la posible prescripción de rufinamida a paenzimas hepáticas hepatobiliares cientes que presenten un riesgo de acortamiento adicional del intervalo QTc (por ej.: Trastornos de la piel y Fatiga Erupción cutánea* síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiar de este tipo de del tejido subcutáneo Acné síndrome). Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deben procurar Trastornos Dolor de espalda que se utilicen métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínimusculoesqueléticos co a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes y del tejido conjuntivo de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5). Parahidroxibenzoatos, sorbitol. Inovelon suspensión Trastornos del aparato Oligomenorrea oral contiene parahidroxibenzoatos que pueden producir reacciones alérgicas (posireproductor y de la blemente tardías). Además contiene sorbitol y, por lo tanto, no debe administrarse a mama los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa. Pensamientos suicidas. Se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes Trastornos generales Trastorno de la tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Asimismo, un metanálisis de eny alteraciones marcha* sayos aleatorizados y controlados con placebo de antiepilépticos ha demostrado un en el lugar de pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. Se desconoce administración el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de Exploraciones Disminución de peso un aumento del riesgo con Inovelon. Por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes por complementarias si presentan signos de pensamientos y conductas suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) que Lesiones traumáticas, Traumatismo acudan al médico si aparecen signos de pensamientos o conductas suicidas. 4.5 intoxicaciones y craneoencefálico Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Posibilidad complicaciones de que otros medicamentos afecten a la rufinamida. Otros antiepilépticos. Las conContusión de procedimientos centraciones de rufinamida no están sujetas a cambios clínicamente relevantes al terapéuticos coadministrarse con antiepilépticos que se sabe que inducen enzimas. En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y que empiecen la terapia con valproato, pue*Referencia cruzada a sección 4.4 den producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de la rufinamida. Los incrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo

peso corporal (<30 kg). Por lo tanto, se debe considerar reducir la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien la terapia con valproato (ver sección 4.2). La adición o interrupción de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentos durante la terapia con rufinamida pueden requerir un ajuste de la dosis de la rufinamida. No se observan cambios significativos en la concentración de rufinamida tras la coadministración de lamotrigina, topiramato o benzodiazepinas. Posibilidad de que rufinamida afecte a otros medicamentos. Otros antiepilépticos. Las interacciones farmacocinéticas entre la rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado en pacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La rufinamida parece no tener ningún efecto clínicamente relevante en las concentraciones en estado estacionario de carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato, fenitoína o valproato. Anticonceptivos orales. La coadministración de rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 35 microgramos y noretindrona 1 mg) durante 14 días dio lugar a una reducción media del 22% en el AUC0-24 del etinilestradiol y del 14% en el AUC0-24 de la noretindrona. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos hormonales se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro y efectivo adicional (ver secciones 4.4 y 4.6). Enzimas del citocromo P450. La rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas del citocromo P450. Además, la rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450 (ver sección 5.2). Por lo tanto, es improbable que la rufinamida produzca interacciones clínicamente significativas por la inhibición del sistema del citocromo P450. Se ha demostrado que la rufinamida induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por esta enzima. El efecto fue de pequeño a moderado. La actividad media de CYP3A4, evaluada como el aclaramiento del triazolam, aumentó en un 55% tras 11 días de tratamiento con 400 mg de rufinamida dos veces al día. La exposición al triazolam se redujo en un 36%. Dosis de rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción más pronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la rufinamida también pueda disminuir la exposición de sustancias metabolizadas por otras enzimas, o transportadas por proteínas de transporte como la glucoproteína-P. En los pacientes tratados con sustancias metabolizadas por el sistema enzimático CYP3A4, se recomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con rufinamida o al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesario considerar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente. Estas recomendaciones deben asimismo considerarse cuando se utilice la rufinamida concomitantemente con sustancias con un margen terapéutico estrecho como la warfarina y la digoxina. Un estudio de interacciones específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la rufinamida a una dosis de 400 mg dos veces al día en la farmacocinética de la olanzapina, un sustrato de CYP1A2. No hay datos disponibles sobre la interacción de la rufinamida con el alcohol. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. Riesgo relacionado con la epilepsia y con los antiepilépticos en general: Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en los hijos de mujeres epilépticas es dos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3% en la población general. En la población tratada, se ha observado un aumento de las malformaciones con la politerapia; sin embargo, no se ha elucidado hasta qué punto se debe al tratamiento y/o a la enfermedad. Además, no se debe interrumpir un tratamiento antiepiléptico eficaz, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto. Riesgo relacionado con la rufinamida: Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó fetotoxicidad en presencia de toxicidad materna (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No hay datos clínicos disponibles sobre embarazos de riesgo para rufinamida. Teniendo en cuenta estos datos, no debe utilizarse la rufinamida durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, ni tampoco en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con rufinamida. Los médicos deben procurar que se utilicen métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5). Si las mujeres que reciben tratamiento con rufinamida tienen previsto quedarse embarazadas, deberá sopesarse cuidadosamente la indicación de este medicamento. Durante el embarazo, no se debe interrumpir un tratamiento antiepiléptico eficaz con rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto. Lactancia. Se desconoce si la rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivos para los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con rufinamida. Fertilidad. No hay datos disponibles sobre los efectos en la fertilidad tras el tratamiento con rufinamida. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La rufinamida puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidad individual, la rufinamida puede tener una influencia de pequeña a importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades que requieran mucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. El programa de desarrollo clínico ha incluido a más de 1900 pacientes, con diferentes tipos de epilepsia, expuestos a rufinamida. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en general fueron cefalea, mareos, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes y notificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron una severidad de leve a moderada. La tasa de suspensión del tratamiento en el síndrome de Lennox-Gastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2% en los pacientes que recibieron rufinamida y del 0% en los pacientes que recibieron el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la suspensión en el grupo tratado con rufinamida fueron erupción cutánea y vómitos. Listado tabulado de reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los ensayos de doble ciego en el síndrome de Lennox-Gastaut o en la población global expuesta a rufinamida, se enumeran en la siguiente tabla por término preferente, clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia de MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000). Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9 Sobredosis. Tras una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para la rufinamida. El tratamiento debe ser de apoyo y puede incluir hemodiálisis (ver sección 5.2). La administración de dosis múltiples de 7200 mg/día no se asoció a signos o síntomas importantes. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, derivados de la carboxamida; código ATC: N03AF03. Mecanismo de acción La rufinamida modula la actividad de los canales de sodio, prolongando el estado inactivo. La rufinamida es activa en diversos modelos animales de epilepsia. Experiencia clínica. En un ensayo de doble ciego y controlado con placebo, se administró Inovelon (comprimidos de rufinamida) en dosis de hasta 45 mg/kg/día durante 84 días, a 139 pacientes con crisis convulsivas no controladas adecuadamente asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut (incluidas crisis de ausencia atípica y episodios de caída). Se incluyó a hombres y mujeres (de entre 4 y 30 años) que recibieron tratamiento concomitantemente con 1 a 3 antiepilépticos a dosis fijas. Cada paciente tenía que haber tenido al menos 90 crisis convulsivas en el mes anterior a la entrada en el ensayo. Se observó una mejoría significativa en los tres criterios de valoración principales: el cambio porcentual en la frecuencia total de crisis convulsivas cada 28 días durante la fase de mantenimiento respecto a la frecuencia basal (-35,8% con Inovelon frente al -1,6% con placebo, p = 0,0006), el número de crisis convulsivas tónicas-atónicas (-42,9% con Inovelon frente al 2,2% con placebo, p = 0,0002), y la puntuación de la severidad de las crisis convulsivas a partir de la Evaluación Global realizada por los padres/representante legal al final de la fase de doble ciego (mejoría grande o muy grande en el 32,2% con Inovelon frente al 14,5% en el grupo de placebo, p = 0,0041). Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales demostraron que la reducción de las frecuencias de las crisis convulsivas totales y las crisis convulsivas tónicas-atónicas, la mejoría de la evaluación global de la severidad de las crisis convulsivas y el aumento de la probabilidad de reducción de la frecuencia de las crisis convulsivas dependieron de las concentraciones de rufinamida. 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Absorción Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración máxima (Cmáx) y el AUC de la rufinamida en plasma aumentan menos que proporcionalmente con las dosis administradas a sujetos sanos tanto en ayunas como con alimentos y a pacientes, probablemente debido a la absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas, los alimentos aumentan la biodisponibilidad (AUC) de la rufinamida en aproximadamente el 34% y la concentración plasmática máxima en el 56%. Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película han demostrado ser bioequivalentes. Distribución. En los estudios in vitro, solo una pequeña fracción de rufinamida (34%) se unió a las proteínas séricas humanas de las que la albúmina representa aproximadamente el 80% de esta unión. Esto indica un riesgo mínimo de interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de unión durante la administración concomitante de otras sustancias. La rufinamida presentó una distribución uniforme entre los eritrocitos y el plasma. Biotransformación. La rufinamida se elimina de forma casi exclusiva a través del metabolismo. La vía principal de metabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar el derivado ácido farmacológicamente inactivo, CGP 47292. El metabolismo mediado por el citocromo P450 es muy pequeño. No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados con glutatión. In vitro, la rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o insignificante para actuar como un inhibidor competitivo o un inhibidor basado en el mecanismo de las siguientes enzimas P450 humanas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11-2. Eliminación. La semivida de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la rufinamida se acumula en el grado previsto a partir de su semivida terminal, lo que indica que la farmacocinética de la rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción del metabolismo). En un ensayo con marcadores radiactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (rufinamida) fue el principal componente radiactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80% de la radiactividad total, y el metabolito CGP 47292 solo supuso el 15% aproximadamente. La excreción renal fue la vía predominante de eliminación para el material relacionado con el principio activo, representando el 84,7% de la dosis. Linealidad/no linealidad La biodisponibilidad de la rufinamida es dependiente de la dosis. Al aumentar la dosis, disminuye la biodisponibilidad. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. Sexo. Se han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en la farmacocinética de la rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a la farmacocinética de la rufinamida en un grado clínicamente relevante. Insuficiencia renal. La farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de rufinamida no se vio alterada en sujetos con insuficiencia renal crónica y severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los niveles plasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30% al utilizar la hemodiálisis tras la administración de rufinamida, lo que sugiere que puede tratarse de un procedimiento útil en caso de sobredosis (ver secciones 4.2 y 4.9). Insuficiencia hepática. No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Inovelon no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática severa (ver sección 4.2). Niños (2-12 años). En general, los niños presentan un menor aclaramiento de la rufinamida que los adultos, y esta diferencia está relacionada con el tamaño corporal. No se han realizado ensayos en neonatos o en lactantes ni en niños menores de 2 años. Pacientes de edad avanzada. Un estudio farmacocinético en voluntarios sanos de edad avanzada no mostró ninguna diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos en comparación con los de adultos más jóvenes. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales a las dosis clínicamente relevantes. Las toxicidades observadas en perros con niveles similares a la exposición humana con la dosis máxima recomendada fueron cambios hepáticos que incluyeron trombos biliares, colestasis y aumento de las enzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en esta especie. No hubo evidencia de ningún riesgo asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos. En los estudios de toxicidad para la reproducción y de toxicidad durante el desarrollo, se redujo la supervivencia y crecimiento fetales y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la toxicidad materna. Sin embargo, no se observaron efectos en la morfología y función, incluidos el aprendizaje o la memoria, en la descendencia. La rufinamida no fue teratogénica en ratones, ratas o conejos. La rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos aunque sí observadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia para el uso humano fueron mielofibrosis de la médula ósea en el estudio de carcinogenicidad con ratón. Las neoplasias óseas benignas (osteomas) y las hiperostosis observadas en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico de los ratones por los iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la rufinamida. Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración se observaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en los machos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja cambios en la medula ósea y linfoides en hembras que recibieron la dosis alta. En ratas, se observaron disminución de la celularidad de la médula ósea y atrofia del timo solo en el estudio de carcinogenicidad. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Celulosa microcristalina (E460) Carmelosa sódica (E466) Hidroxietilcelulosa Ácido cítrico, anhidro (E330) Simeticona emulsión, 30% que contiene ácido benzoico, ciclotetrasiloxano, dimeticona, estearato de glicol y distearato de glicerilo, metilcelulosa, estearato de PEG-40 (estearato de polietilenglicol), polisorbato 65, silica gel, ácido sórbico, ácido sulfúrico y agua. Poloxámero 188 Parahidroxibenzoato de metilo (E218) Parahidroxibenzoato de propilo (E216) Propilenglicol (E1520) Sorbato de potasio (E202) Sorbitol (E420), líquido (no cristalizante), Aroma de naranja, Agua. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 3 años. Después de la primera apertura: 90 días. 6.4 Precauciones especiales de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Frasco de tereftalato de polietileno orientado (o-PET) con un cierre de polipropileno (PP) de seguridad; cada frasco contiene 460 ml de suspensión en una caja exterior de cartón. Cada caja contiene un frasco, dos jeringas idénticas de administración oral calibradas y un adaptador para el frasco a presión (PIBA). Las jeringas de administración oral están graduadas en incrementos de 0,5 ml. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Preparación: el adaptador para el frasco a presión (PIBA) que se suministra en la caja del producto se debe introducir firmemente en el cuello del frasco antes de usar, y debe permanecer ahí durante el uso del frasco. La jeringa de administración se debe introducir en el PIBA y extraer la dosis con el frasco invertido. Después de cada uso, se debe volver a poner el tapón. El tapón encaja perfectamente con el PIBA colocado. Ninguna especial para su eliminación. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Eisai Limited, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Reino Unido. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/06/378/017. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 16 de enero de 2007 Fecha de la última renovación: 16 de enero de 2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Junio 2013. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Medicamento sujeto a prescripción médica. Diagnóstico Hospitalario. Con visado de inspección. PRESENTACIONES Y P.V.P. IVA. Envase con 460 ml PVPIVA: 140,17 €.

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