Revista Grupo de Epilepsia SEN, nº 09 by Epilepsiasen Epilepsiasen

índice N.º 9 • Octubre 2012

2 - Editorial 3 - Farmacogenómica y epilepsia: ¿cuál es su aplicación en la práctica clínica?

23 - D ificultades en el diagnóstico de epilepsias generalizadas idiopáticas: hallazgos focales en la semiología y en el electroencefalograma

8 - Avances en la genética de la epilepsia: ¿cuál es su aplicación en la práctica clínica?

28 - Avances conceptuales en el mecanismo de acción de los antiepilépticos de uso clínico actual

J. L. Herranz Fernández

J. J. Poza Aldea

17 - P sicosis ictal y postictal: aproximación diagnóstica y terapéutica I. García Morales

J. L. Becerra Cuñat

C. Álamo González, F. López Muñoz

36 - ¿ Cómo hacer el switch de CBZ/OXC a ESL? Experiencia personal J. J. Rodríguez Uranga

38 - Obituario Dra. Isabel Forcadas Berdusán

38 - A genda de Congresos de interés en epilepsia COMITÉ EDITORIAL José Ángel Mauri Llerda

Javier López González

Javier Salas Puig

Juan M.ª Mercadé Cerdá

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

Realización: LUZÁN 5, S.A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid e-mail: luzan@luzan5.es http://www.luzan5.es

Secretario del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitario Carlos Haya. Málaga

© 2009-2012, los autores, © 2009-2012, Luzán 5, S. A. de Ediciones. ISSN: 1889-2035. Depósito legal: M. 56027-2008. Imprime: Egraf, S. A. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

editorial De nuevo, y ya por cuarto año consecutivo, presentamos otro número de la Revista del Grupo de Epilepsia de la SEN. He tenido el honor de coordinar a un excelente grupo de autores que han desarrollado un gran trabajo y a los que quiero agradecer su tiempo, esfuerzo y dedicación. Sin ellos y sin la acogida del Grupo, este trabajo no sería posible. En este número, tratamos diversos temas complejos, como los relacionados con cuestiones de genética y de farmacogenética en epilepsia, pero con un abordaje eminentemente clínico, y otros que son habituales entre nuestros pacientes y de los que merece la pena hacer una revisión, como son las psicosis relacionadas con la epilepsia y los falsos hallazgos localizadores en las epilepsias generalizadas. Con frecuencia, nos encontramos pacientes con epilepsias o síndromes similares que responden de manera muy diversa a los mismos fármacos o dosis empleadas. Es por ello que un aspecto que está cobrando especial interés en los últimos años, en todas las disciplinas médicas, es el de la farmacogenómica o estudio que permita identificar las características genéticas que hacen que un paciente dado responda o no a un tratamiento o sea más susceptible a sus efectos secundarios. En una excelente revisión, el profesor José Luis Herranz desgrana cuáles son los principales responsables de estas diferencias en la respuesta a fármacos antiepilépticos (FAE), como son las variaciones en los genes que codifican sus proteínas transportadoras, las variaciones en las proteínas que los metabolizan y las mutaciones que afectan a sus principales dianas. Nos resume, además, las aplicaciones actuales y futuras que se derivan de ello en nuestra práctica clínica diaria. También de importancia creciente resulta el descubrimiento de nuevas mutaciones genéticas relacionadas con distintas epilepsias. En este campo, la aparición constante de nuevos datos ofrece, a menudo, una cantidad ingente de información, a veces difícil de conocer y procesar y, sobre todo, de utilizar en nuestros pacientes. El artículo del Dr. Juan José Poza consigue repasar de manera sencilla y sistemática cuáles son estas alteraciones y su relevancia clínica real en aspectos tales como la confirmación de un diagnóstico, la identificación de sujetos de riesgo y el empleo de los test genéticos en el consejo genético y como marcadores pronósticos. La comorbilidad de patología psiquiátrica y epilepsia es un hecho frecuente en la consulta, aunque generalmente

infravalorado. Como nos indica la Dra. Irene García Morales en su trabajo, en especial los cuadros de psicosis pueden complicar la evolución de algunas epilepsias. Las psicosis suelen vincularse más a epilepsias focales frontales o temporales y predomina la sintomatología positiva sobre la negativa. Incluso pueden ser un marcador de bilateralidad en las epilepsias. Una detección y un tratamiento precoz son fundamentales, así como seleccionar los FAE más adecuados en este grupo de pacientes. Otro tema sujeto a revisión en este número es el de los hallazgos “focales” en los pacientes con epilepsias generalizadas. Tal y como revisa e ilustra con ejemplos propios el Dr. Juan Luis Becerra, en ocasiones se nos plantea una duda diagnóstica importante en pacientes con epilepsia, sobre si nos encontramos frente a un síndrome focal o generalizado, porque existen datos clínicos o eléctricos contradictorios, que sugieren crisis focales, en pacientes cuya historia apunta a epilepsia generalizada. Debido a la trascendencia en cuanto a diagnóstico, pronóstico y, sobre todo, elección del FAE correcto, es importante recordar cuáles son estos hallazgos clínicos y también la importancia del registro vídeo-EEG en casos seleccionados. En otra línea, los profesores Álamo González y López Muñoz nos ofrecen un resumen claro de cuáles son los principales mecanismos de acción de los FAE, haciendo especial énfasis en las novedades que han supuesto los últimos fármacos introducidos. Por último, el Dr. Rodríguez Uranga recopila su experiencia personal sobre la pauta más adecuada para sustituir fármacos que comparten características similares, como la carbamazepina y la oxcarbazepina por el acetato de eslicarbazepina. Solo me queda agradecer, de nuevo, a todos los autores su excelente contribución a este número y desear que su contenido sea de interés para los lectores. Agradecer, también, a EISAI Farmacéutica, su apoyo para que esto sea posible. Rosa Ana Saiz Díaz Sección de Epilepsia-EEG. Servicio de Neurología Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Farmacogenómica y epilepsia:

¿cuál es su aplicación en la práctica clínica? José Luis Herranz Fernández Profesor Titular de Pediatría. Universidad de Cantabria Neurólogo y neurofisiólogo clínico

Farmacogenética versus farmacogenómica Cuando en una población homogénea y con el mismo síndrome epiléptico, se administra la misma medicación y con la misma dosis, en la mayor parte se conseguirá eficacia sin efectos adversos, pero en otros tres grupos de pacientes habrá eficacia con efectos adversos o ineficacia con o sin efectos adversos. Eficacia, tolerabilidad y resistencia a los fármacos antiepilépticos (FAE) están moduladas por múltiples factores. La farmacogenética estudia la influencia de la herencia sobre la respuesta a los FAE, es decir, las bases genéticas de las diferencias individuales en la respuesta a los fármacos1. Partiendo del fenotipo, por ejemplo, que unos pacientes tengan niveles séricos altos y otros niveles bajos o que otros sean sensibles y otros resistentes, se intenta encontrar una explicación genética de esas diferencias. La farmacogenómica estudia el genotipo para identificar anomalías sencillas o complejas que permitan predecir la respuesta a los FAE y, por tanto, la conveniencia de utilizar un FAE u otro, o de aplicar más o menos dosis en un paciente concreto1. Además, valora la influencia de los polimorfismos genéticos sobre la etiología y el pronóstico de la enfermedad, con el

fin de identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar agentes farmacológicos que actúen sobre ellas. La aproximación actual a la identificación de genes potencialmente candidatos de respuesta de FAE tiene como punto de partida el conocimiento exhaustivo de la farmacocinética y de la farmacodinámica de los mismos. La farmacocinética comprende la absorción del FAE, su distribución y eliminación. Los FAE se distribuyen en el organismo en parte de manera pasiva y en parte mediante mecanismos de transporte activo. Muchos FAE son eliminados mediante metabolismo o biotransformación en el hígado, en dos fases: fase I, por procesos de oxidación, reducción o hidroxilación, principalmente mediante enzimas de la familia CYP450; en la fase II, los metabolitos resultantes son conjugados, habitualmente por glucoronidación, por lo general por enzimas de la familia UGT, y eliminados. Algunos FAE de segunda y de tercera generación, como la gabapentina, el levetiracetam (LEV) y la pregabalina, se eliminan a través del riñón sin haber sido metabolizados en el hígado. La farmacodinámica es la interacción del FAE con su diana o lugar de acción a nivel celular, por ejemplo, su ligazón a un receptor o la inhibición de un enzima. Excepto el LEV, que actúa en las proteínas

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SV2A de las membranas de las vesículas sinápticas, el resto de los FAE actúan sobre uno o varios de los siguientes tres mecanismos: modulación de los canales iónicos dependientes de voltaje (Na+, Ca++, K+), potenciación de la neurotransmisión inhibidora mediada por GABA o atenuación de la transmisión excitadora mediada por glutamato. Con estas premisas, deben considerarse tres importantes categorías de genes candidatos con influencia potencial en la respuesta de los FAE2,3: 1) genes que codifican proteínas transportadoras de las que los FAE son sustrato; 2) genes que codifican enzimas metabolizadoras de los FAE, y 3) genes que codifican las dianas de los FAE.

Genes que codifican transportadores de fármacos antiepilépticos4 Los transportadores de fármacos forman parte de una amplia familia de proteínas involucradas en la entrada y salida de sustancias a través de las membranas celulares, siendo sus funciones el asegurar la permeabilidad de la membrana a los fármacos, regular la concentración de los mismos y proteger al organismo contra agresiones. Los principales transportadores de los FAE están codificados por los genes MDR (multidrug resistance) y MRP (multidrug-resistance protein), habiéndose investigado especialmente la glucoproteína P (PGP), codificada por el gen MDR1, ubicada en la membrana apical de las células endoteliales de los capilares en la barrera hematoencefálica, que facilita –pero que también puede limitar– la penetración de sustancias lipofílicas en el parénquima cerebral. En consecuencia, se puede estar administrando el FAE adecuado con dosis apropiadas, pero dicho FAE es posible que no llegue en cantidad suficiente al parénquima cerebral en donde debe actuar. En efecto, en estudios experimentales y en pacientes epilépticos con farmacorresistencia, se ha objetivado la sobreexpresión de PGP y de MRP, unas veces primaria, y otras veces motivada por las crisis incontroladas o por los propios FAE. Con procedimientos inmunohistoquímicos, se ha demostrado una sobreexpresión de genes que codifican PGP, MRP2 o ABCC2 en células endoteliales procedentes de lobectomías temporales. Así como sobreexpresión de PGP, de MDR1 y de MRP1 en tres causas habituales de epilepsias farmacorresistentes: tumores neuroepiteliales disembrioplásicos, displasia cortical focal y esclerosis de hipocampo.

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Entre los FAE, son sustratos de la PGP y transportados por dicha glucoproteína: gabapentina (GBP), topiramato (TPM), fenitoína (PHT), carbamazepina (CBZ), fenobarbital (PB) y lamotrigina (LTG). Y son sustratos de MRP: valproato (VPA), fenitoína (PHT) y carbamazepina (CBZ). En consecuencia, todos estos FAE pueden tener dificultades para alcanzar los lugares en los cuales tienen que actuar cuando hay sobreexpresión de transportadores. Por tanto, es necesario desarrollar: 1) nuevos FAE que no sean sustratos de estos transportadores, o 2) sustancias que sean antagonistas de la PGP y contrarresten su efecto, facilitando así la llegada del FAE al lugar de acción. Con esta finalidad, se han logrado mejorías clínicas de pacientes con epilepsias farmacorresistentes en los que se asocian verapamilo o taquiridol, conocidos antagonistas de la PGP5. Un polimorfismo del gen MDR1 (PGP) ha sido objeto de numerosos estudios de asociación genética, habiéndose descrito una relación entre los polimorfismos C3435T de la PGP y la respuesta al tratamiento antiepiléptico, al tener los pacientes refractarios con mayor frecuencia el genotipo CC que el genotipo TT. Hallazgos que no han sido confirmados por otros muchos autores (tabla I)4. Nosotros hemos investigado la asociación de polimorfismos relacionados con el metabolismo (CYP2C9, CYP2C19, UGT), transporte (ABCB1) y dianas (SCN1A) en 289 pacientes (80 niños, 209 adolescentes y adultos) con epilepsias idiopáticas (n = 69), criptogénicas (n = 97) o sintomáticas (n = 123)6. Aunque no hemos apreciado una asociación significativa entre polimorfismos y farmacorresistencia en el análisis global, los adultos con genotipo ABCB1_3435TT o 2677TT tienen menos riesgo de refractariedad que los que tienen genotipo CC o GG. Además, los pacientes con epilepsias sintomáticas y genotipo ABCB1_3435CT o TT tienen menos riesgo de refractariedad que con genotipo CC. Una tendencia contraria, pero no significativa, hemos detectado en niños con epilepsias idiopáticas. En conclusión, la estratificación de los pacientes por edad y etiología de la epilepsia es posible que pueda justificar los hallazgos contradictorios de los estudios recogidos en la tabla I.

Genes que codifican enzimas metabolizadoras Los principales genes candidatos son los que codifican las diferentes enzimas de la superfamilia

Farmacogenómica y epilepsia: ¿cuál es su aplicación en la práctica clínica? ß

Tabla I. Asociación de polimorfismos de los genes MDR1, ABCB1 y la resistencia a los antiepilépticos en pacientes con epilepsia Autores, año Origen Polimorfismos en MDR1

Asociación con farmacorresistencia

Siddiqui et al., 2003

3435C>T

Sí

Hajnsek et al., 2003

Croacia

3435C>T

Sí

Soranzo et al., 2004

3435C>T, IVS 26 + 80T>C

Sí

Zimpich et al., 2004

Austria

3435C>T, 2677G>T, 1236C>T

Sí

Hung et al., 2005

Taiwan

3435C>T, 2677G>T, 1236C>T

Sí

Seo et al., 2006

Japón

3435C>T, 2677G>T, 1236C>T

Sí

Ebid et al., 2007

Egipto

3435C>T

Sí

Hung et al., 2007

Taiwan

3435C>T, 2677G>T

Sí

Kwan et al., 2007

China (Hong Kong)

3435C>T

Sí

Kwan et al., 2009

China (Hong Kong)

3435C>T

Sí

Tan et al., 2004

Australia

3435C>T

Sills et al., 2005

Escocia

3435C>T

Kim et al., 2006

Corea

3435C>T

Kim et al., 2006

Corea

3435C>T, 2677G>T, 1236C>T

Leschziner et al., 2006

3435C>T y 3435C>T, 2677G>T, 1236C>T

Ozgon et al., 2007

Turquía

3435C>T

Shahwan et al., 2007

Irlanda

3435C>T y otros SNP y haplotipos SNP

(Modificado de Löscher W, Klotz U, Zimprich F, Schmidt D. The clinical impact of pharmacogenetics on the treatment of epilepsy. Epilepsia. 2009; 50: 1-23).

del citocromo P450 (CYP450), concretamente de las familias CYP1-4, que codifican unos 25 genes, de los cuales al menos ocho isoenzimas están involucradas en el metabolismo de los FAE. Una baja actividad de alelos del CYP2C9, que metaboliza el 90% de la PHT, incrementa el nivel sérico de dicho fármaco y potencia su toxicidad. En un estudio se ha identificado una asociación entre baja actividad de los alelos CYP2C9*2 y CYP2C9*3 y el requerimiento de dosis bajas de PHT7. Y también se ha objetivado una correlación significativa entre el alelo *3 y la dosis máxima diaria de PHT, confirmando que los pacientes con dicho alelo precisan menores dosis de PHT, con lo que se evitan en ellos los efectos tóxicos de dicho FAE. En otro estudio8, se ha constatado que un polimorfismo del CYP2C9, particularmente el alelo *3, se asocia con mayor riesgo de neurotoxicidad por PHT (mareo, nistagmo, ataxia, disartria, letargia, confusión mental).

Conocer los perfiles genéticos asociados a la respuesta (eficacia o efectos adversos) a los FAE tiene tanta repercusión clínica, que ha generado el desarrollo y comercialización de microchips de DNA, con los que se pueden identificar en cada persona los alelos de CYP2C19 y CYP2D6, y con ello evitar sobredosificaciones o infradosificaciones de FAE que se metabolizan en el hígado y el riesgo de efectos adversos. El papel de las enzimas de la fase II, responsables de la conjugación y detoxicación de metabolitos, está menos definida. Nosotros no hemos apreciado desviaciones significativas en los polimorfismos genotipados (UGT1A1, UGT2B7) en los distintos grupos de pacientes con epilepsia9. Sin embargo, hemos apreciado una asociación significativa entre la relación dosis/nivel de LTG y el polimorfismo UGT2B7_– 161C>T (p = 0,021) cuando consideramos la edad del paciente y la medicación asociada. La comedicación justifica el 70% de la variabilidad de la relación

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ß J. L. Herranz Fernández

nivel/dosis de LTG, la edad del paciente el 24% y el polimorfismo UGT2B7_–161C>T el 12%.

Genes que codifican dianas de los fármacos antiepilépticos Estudios recientes10,11 han constatado que algunas mutaciones en los canales iónicos son responsables de determinados síndromes epilépticos. Y que la naturaleza de dichas mutaciones también puede contribuir a la eficacia o resistencia de los FAE en esos síndromes concretos. El desarrollo de FAE que reviertan esas mutaciones y normalicen la función del canal puede ser la clave para el tratamiento de síndromes epilépticos actualmente incontrolados, como el síndrome de Dravet y la epilepsia mioclónico-astática, ambos condicionados por complejas mutaciones en los canales de sodio dependientes de voltaje. Se ha observado que una mutación en la subunidad b1 del canal de Na dependiente de voltaje disminuye la sensibilidad de dicho canal a la acción de la PHT. Por otra parte, se ha identificado un residuo de triptófano en el segmento S5 de los canales de potasio KCNQ3, pero también en KCNQ2, KCNQ4 y KCNQ5, cuya existencia parece ser imprescindible para que dichos canales sean sensibles a la acción anticonvulsivante de la retigabina. Estudios que podrían representar las primeras bases de una posterior terapia génica.

Otros genes candidatos Además de los tres genes candidatos mayores referidos anteriormente, existen otros. Las reacciones adversas idiosincrásicas son un foco especial de la farmacogenética, puesto que es evidente que factores genéticos contribuyen a la predisposición individual para desarrollar dichos efectos. El ejemplo principal es el síndrome de hipersensibilidad a los FAE aromáticos –CBZ, PHT, PB– y a la LTG. Hasta ahora se han descrito dos asociaciones genéticas con reacciones idiosincrásicas. En la primera se ha descrito la asociación entre el alelo del gen TNF-2 del factor a de necrosis tumoral (TNF-a) y la hipersensibilidad a la CBZ. En la segunda, se han identificado una asociación estrecha entre el alelo HLA-B*1502 de pacientes chinos y tailandeses que desarrollan el síndrome de Stevens-Johnson al ser tratados con CBZ. La asociación es tan evidente, que la identificación del polimorfismo en esa población será de gran importancia en la predicción y prevención de esos graves efectos idiosincrásicos.

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Utilidad de la farmacogenómica en epilepsia Valorando los datos referidos anteriormente es evidente que, de manera paulatina, en la selección del FAE que va a administrarse a cada paciente con epilepsia puede intervenir, además del conocimiento de sus características electroclínicas y biológicas, la objetivación de sus peculiaridades bioquímicas, enzimáticas y genéticas. De modo que se evolucione hacia la medicina personalizada o hacia el “tratamiento a la carta”, con la que se pueda seleccionar desde el principio el FAE idóneo en cada individuo, el que va a tener mayor probabilidad de eficacia y menor probabilidad de efectos tóxicos, así como el poder concretar desde el principio la dosis correcta para esa persona, con la que se logren dichos objetivos1,3,4. Uno de los desarrollos actuales con mayor futuro en la predicción de la respuesta clínica a diversos FAE es la caracterización del perfil genético de los pacientes. Esta técnica se basa en la existencia de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) o cambios en un único nucleótido en una posición del genoma. La frecuencia de aparición de estos SNP es de aproximadamente 1/1000 bases, existiendo alrededor de 3000 SNP en el ADN total. Cuando en un paciente coinciden varios de estos polimorfismos y actúan conjuntamente, podrán inducir una respuesta determinada, como la aparición de un efecto adverso al FAE o la ausencia de respuesta al mismo. Mediante estudios de asociación genómica puede determinarse el perfil genético de algunos de esos conjuntos de SNP asociados a estos efectos, con lo que es posible predecir la respuesta clínica al FAE. De hecho, como se han comentado anteriormente, ya está disponible un microchip de ADN para la epilepsia con la información correspondiente a los pacientes con un polimorfismo genético a nivel de CYP2C9/19. ¿Por qué no se aplican todavía estos conocimientos en la práctica clínica? Los motivos, indudablemente, son numerosos. Los más importantes pueden ser: 1) el acceso limitado del clínico a estas técnicas; 2) la insuficiente consistencia de algunos de sus hallazgos; 3) la desconfianza de los pacientes a facilitar el estudio de su genoma y perder su intimidad y confidencialidad, incluso el temor a la discriminación al buscar empleo o al acceder a agencias de seguros.

Farmacogenómica y epilepsia: ¿cuál es su aplicación en la práctica clínica? ß

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10.

11.

during clinical use of the antiepileptic drugs carbamazepine and phenytoin. PNAS. 2005; 102: 5507-12. Kesavan R, Narayan SK, Adithan C. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on phenytoin-induced neurological toxicity in Indian epileptic patients. Eur J Clin Pharmacol. 2010; 66: 689-96. Sanchez MB, Herranz JL, Leno C, Arteaga R, Oterino A, Valdizan EM, Nicolás JM, Adin J, Shustarian M, Armijo JA. UGT_–161C>T polymorphism is associated with lamotrigine concentration-to-dose ratio in a multivariate study. Ther Drug Monit. 2010; 32: 177-84. Lim KS, Kwan P, Tan CT. Association of HLA-B*1502 allele and carbamazepine-induced severe adverse cutaneous drug reaction among Asians, a review. Neurology Asia. 2008; 13: 15-21. Tassaneeyakul W, Tiamkao S, Jantararoungtong T, Chen P, Lin S-Y, Chen W-H, et al. Association between HLA-B*1502 and carbamazepine-induced severe cutaneous adverse drug reactions in a Thai population. Epilepsia. 2010; 51: 926-30.

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genética de la epilepsia: ¿cuál

Avances en la

es su aplicación en la práctica clínica? Juan José Poza Aldea Hospital Universitario de Donostia. San Sebastián

Introducción En las dos últimas décadas hemos asistido a un marcado desarrollo de los conocimientos sobre las bases genéticas de las epilepsias. Inicialmente, se describieron mutaciones en diversos genes que ocasionan la aparición de síndromes epilépticos hereditarios, habitualmente con una transmisión autosómica dominante. Estas formas de epilepsia son relativamente raras y globalmente los genes descubiertos hasta ahora solo son responsables de un número ínfimo de casos en el conjunto de todas las epilepsias, pero su descubrimiento ha permitido identificar y definir nuevos síndromes y conocer mecanismos fisiopatológicos relacionados con la excitabilidad de neuronas y redes neuronales, así como identificar posibles dianas sobre las que actuar para controlar la epilepsia. En este sentido, la aportación de la genética al mundo de las epilepsias ha tenido gran importancia, pero lo que nos planteamos ahora es qué es lo que pueden aportar los test genéticos a la práctica clínica habitual y al manejo de los pacientes epilépticos. Las aportaciones de la genética al manejo clínico de los pacientes epilépticos se pueden centrar en los aspectos siguientes: 1) confirmación de una sospecha clínica; 2) identificación de individuos de riesgo; 3) consejo genético; 4) marcador pronóstico, y 5) diseño terapéutico.

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Analizaremos a continuación la utilidad de los test genéticos en cada uno de estos puntos.

Confirmación de una sospecha clínica El conocimiento de la base genética de algunos síndromes epilépticos pudo hacer pensar que la detección de mutaciones en el gen responsable podría ser un test diagnóstico útil para confirmar una sospecha clínica. Pero esta aproximación tiene importantes limitaciones porque la mayoría de las epilepsias son poligénicas, e incluso en las monogénicas no hay una buena correlación entre genotipo y fenotipo. Como puede verse en la tabla I, existe una marcada heterogeneidad genética, de modo que la mayoría de los síndromes epilépticos monogénicos pueden deberse a mutaciones en más de un gen. Además, la expresividad clínica es variable y un mismo gen o alteración genética puede estar implicado en distintos síndromes epilépticos, o incluso en procesos que no tienen nada que ver con la epilepsia. Por otro lado, en la gran mayoría de los pacientes con un síndrome epiléptico de base genética conocida, no se encuentran mutaciones en los genes que se conocen implicados en la aparición del síndrome. Por ejemplo, hasta un 80-90% de los pacientes con epilepsia frontal nocturna autosómica domi-

Avances en la genética de la epilepsia: ¿cuál es su aplicación en la práctica clínica? ß

Tabla I. Genes conocidos implicados en síndromes epilépticos Síndrome epiléptico

Localización Gen cromosómica

Convulsiones neonatales familiares benignas

20q13.3 KCNQ2 8q24 KCNQ3

Convulsiones infantiles familiares benignas y coreoatetosis paroxística

16p12-11.2

KST1

Crisis neonatales-infantiles benignas

2q21

SCN2A

Crisis infantiles benignas y migraña hemipléjica familiar

1q23

ATP1A2

Convulsiones febriles

19p13 CSNK1G2 5q14-q15 MASS1/VLGR1 18p11.2 IMPA2 16p11.2 SEZ-6

Epilepsia genética con crisis febriles plus (GEFS+)

19q31.1 SCN1B 2q24.3 SCN1A 2q21 SCN2A 5q34 GABRG2 1p36.3 GABRD

Espasmos infantiles idiopáticos

7q11.23-q21.11

Epilepsia de ausencias infantiles

1p34.2 SLC2A1 5q34 GABRG2 19p13 CACNA1A

Epilepsia de ausencias juveniles

21q22.1

Epilepsia mioclónica juvenil

6p11 EFHC1 6p21 BRD2/RING3 5q34 GABRA1 2q23.3 CACNB4 15q13.2 CHRNA7

Epilepsia generalizada idiopática

3q13.3-q21 CASR 3q26 CLCN2

Epilepsia frontal nocturna autosómica dominante

20q13.3 CHRNA4 1q21.3 CHRNB2 8p12.3-8q12.3 CHRNA2

Epilepsia lateral temporal autosómica dominante

10q24

LGI1

Epilepsia generalizada y disquinesia paroxística

10q22

KCNMA1

MAGI2

GRIK1?

(Modificado de Löscher W, Klotz U, Zimprich F, Schmidt D. The clinical impact of pharmacogenetics on the treatment of epilepsy. Epilepsia. 2009; 50: 1-23).

nante no tiene mutaciones en los genes relacionados con el receptor nicotínico y un 50% de los individuos con epilepsia lateral temporal autosómica dominante no presenta mutaciones en el gen LGI1. Esto indica que hay otros genes aún desconocidos que pueden ocasionar estos síndromes y que lo que no sabemos es mucho más de lo que sabemos. Así pues, en un paciente concreto con un cuadro clínico que sugiere un síndrome epiléptico de base genética, la detección de una mutación en uno de los

genes conocidos relacionados con la enfermedad podría servir de apoyo diagnóstico, pero la ausencia de mutaciones en estos genes no lo excluiría, pues existen otros genes desconocidos implicados en la aparición de estos síndromes. La argumentación cambia por completo en determinadas encefalopatías epilépticas en las que la presencia de mutaciones en genes conocidos es mayoritaria y en las que la confirmación diagnós-

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ß J. J. Poza Aldea

tica tiene gran trascendencia por sus implicaciones pronósticas y de consejo genético. Además, la realización de un diagnóstico precoz en estos procesos generalmente graves mediante el test genético correspondiente puede evitar la realización de múltiples pruebas complementarias, analíticas, de imagen o incluso biopsias, que, sin duda, se harían en un cuadro de evolución desfavorable y diagnóstico incierto y permite dar una confianza a la familia de que su pariente evoluciona mal por la gravedad de su enfermedad, pero no porque no se tomen las medidas adecuadas porque no se sabe lo que tiene. La tabla II recoge estas entidades. Básicamente incluye facomatosis que cursan frecuentemente con epilepsia refractaria, como la esclerosis tuberosa, epilepsias mioclónicas progresivas y síndromes epilépticos refractarios de la infancia asociados o no a malformaciones corticales o trastornos de la migración neuronal. Dada la importancia de los test genéticos en el diagnóstico de estas entidades, les dedicaremos una atención especial.

Epilepsias mioclónicas progresivas Las epilepsias mioclónicas progresivas son un grupo heterogéneo de entidades que comparten ciertas similaridades fenotípicas. Habitualmente, cursan con mioclonías, crisis epilépticas y signos de deterioro neurológico progresivo, generalmente con ataxia y demencia. Establecer el diagnóstico preciso de estas entidades tiene gran relevancia clínica, y para ello los test genéticos tienen una importancia trascendental, especialmente para las enfermedades de Unverricht-Lundborg y de Lafora1.

Enfermedad de Unverricht-Lundborg La enfermedad de Unverricht-Lundborg o EPM1 es una enfermedad autosómica recesiva, que se inicia generalmente entre los 9-13 años con crisis mioclónicas focales o multifocales de predominio proximal, habitualmente reactivas a estímulos luminosos, actividad física o estrés. Posteriormente, se instaura un deterioro cognitivo en general no muy intenso y lentamente progresivo. A largo plazo puede aparecer un síndrome cerebeloso. Característicamente, los síntomas son fluctuantes y puede haber períodos de días o semanas relativamente asintomáticos. La evolución es muy variable, de modo que aproximadamente la mitad de los pacientes siguen siendo autónomos tras 20 años de evolución mientras que la otra mitad presentan una marcada incapacidad.

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En la gran mayoría de los casos se debe a mutaciones en el gen EPM1 o CSTB que codifica la síntesis de la cistatina B, un inhibidor de proteasas lisosomiales. Aunque se han descrito mutaciones puntuales, la mutación claramente predominante en todos los grupos étnicos es el aumento de repeticiones de un dodecámero situado en el extremo 5’. Los individuos normales tienen 2-3 copias de este dodecámero, mientras que en los pacientes se encuentran de 30 a 80 copias, lo que provoca una alteración en la expresión de cistatina B. En algunos pacientes con un cuadro similar, aunque con inicio algo más precoz, se han encontrado mutaciones en los genes PRICKLE1 o SCARB2. Este último gen está implicado en un síndrome que combina mioclonías de acción y fracaso renal (AMRF).

Enfermedad de Lafora o EPM2 La enfermedad de Lafora o EPM2 es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por epilepsia mioclónica y deterioro neurológico progresivo, que habitualmente se inicia en la segunda década y acaba con la vida del paciente antes de los 25 años de edad. Aunque en fases iniciales puede parecerse a una epilepsia generalizada idiopática, poco a poco va progresando, aparecen mioclonías reflejas a estímulos, las crisis se van haciendo refractarias y el paciente sufre un deterioro progresivo con instauración de ataxia, espasticidad y demencia. Se han identificado dos genes relacionados con la enfermedad. El primero (EPM2A), situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q23-q25), codifica la síntesis de una tirosina fosfatasa denominada laforina, que regula la formación y ramificación del glucógeno neuronal y permite su utilización cuando es necesario. El segundo (EPM2B) codifica la síntesis de otra proteína, la malina, que regula la degradación de la laforina. La alteración en cualquiera de estas dos proteínas ocasiona la formación de un glucógeno anormal, denominado poliglucosano, que se acumula formando los cuerpos de Lafora, el rasgo anatomopatológico característico de la enfermedad. Las formas relacionadas con EPM2B pueden tener un curso algo menos maligno, con inicio incluso en la edad adulta.

Encefalopatías epilépticas infantiles Son un grupo de trastornos caracterizados por una encefalopatía epiléptica que se inicia antes del primer año de vida, con crisis prolongadas, a menudo

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Tabla II. Epilepsias secundarias de base genética Síndrome epiléptico

Localización Gen cromosómica

Epilepsias mioclónicas progresivas Unverricht-Lundborg (EMP1)

21q22.3 Cistatina B 12q12 PRICKLE1 4q21.1 SCARB2

Lafora (EMP2)

6q25 Laforina 6p22 Malina

Ceroidolipofuscinosis infantil (CLN1) o enfermedad de Haltia Santavuori tioesterasa I

1p32

Palmitoil

Ceroidolipofuscinosis neuronal infantil tardía (CLN2) o enfermedad de 11p15 Jansky-Bielschowsky

Tripeptidil peptidasa I

Ceroidolipofuscinosis neuronal juvenil tardía (CLN3) o enfermedad de Batten

16p12

Ceroidolipofuscinosis neuronal infantil tardía (CLN5) variante finlandesa

13q22

Ceroidolipofuscinosis neuronal variante infantil tardía (CLN6)

15q21-23

Epilepsia progresiva con retraso mental (CLN8)

8p23

Sialidosis tipo I o mioclono con mancha rojo cereza

Enfermedad de Gaucher juvenil Glucocerebrosidasa

Epilepsia mioclónica con acidosis láctica y episodios pseudoictales (MELAS)

ADN mitocondrial

Epilepsia mioclónica con fibras rojo-rotas (MERRF)

ADN mitocondrial

Sialidasa

tRNA Lisina

Trastornos de migración neuronal Lisencefalia aislada

17p13.3 LIS1 o PAFAH1B1 Xq22.3 DCX

Lisencefalia con hipoplasia cerebelosa

7q22

RELN

Lisencefalia con genitales anómalos

Xp22.13

ARX

Síndrome de Miller-Dieker y genes contiguos

17p13.3

LIS1 14-3-3-epsilon

Síndrome del doble córtex-lisencefalia

17p13.3 LIS1 o PAFAH1B1 Xq22.3 DCX

Heterotopia nodular periventricular bilateral

Xq28 FLNA 20q13.13 ARFGEF2

Polimicrogiria bilateral perisilviana

Xq28 11p13 PAX6 Mitocondrial MTTL1

Polimicrogiria frontoparietal bilateral

16q

Esquisencefalia

10q26.1 EMX2

GPR56

Encefalopatías epilépticas infantiles Síndrome de Dravet

2q24.3 SCNA1 5q34 GABRG2

Epilepsia y retraso mental limitado a mujeres

Xq22

PCDH19

Cont.

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ß J. J. Poza Aldea

Síndrome epiléptico Localización cromosómica

Gen

Encefalopatías epilépticas precoces (<3 meses)

9q34.1 STXBP1 Xp22.13 ARX 11p15.5 SLC22A25 Xp22.3 CDKL5 (STK9) 20p12.3 PLCB1 9q34.11 SPTAN1

Encefalopatías epilépticas tardías (>3 meses)

15q25 POLG1 Xq28 MECP2 14q13 FOXG1

Otras enfermedades neurológicas Esclerosis tuberosa

9p34 Tuberina 16p13.3 Hamartina

Neurofibromatosis tipo I

17q11.2

Neurofibromatosis tipo II

Angiomatosis cavernosa

7q11-q22

Ataxia episódica tipo I dependiente de voltaje

12p13

Atrofia dentatorubropalidoluisiana

12p

Neurofibromina

Canal de potasio

Síndrome de Angelman 15q11-q13 Ubiquitin-protein ligasa

con espasmos infantiles, retraso o regresión en el desarrollo y, muchas veces, un trazado electroencefalográfico desorganizado y con abundante actividad epiléptica. Aunque se han realizado descripciones sindrómicas según características electroclínicas, como los síndromes de Ohtahara, de West, de Dravet, la encefalopatía mioclónica epiléptica precoz, la epilepsia parcial migratoria de la infancia, etc., muchos casos son difíciles de encuadrar en alguno de estos síndromes, por lo que la determinación del defecto genético, cuando lo haya, resulta de gran utilidad para poder ofrecer un diagnóstico a la familia2. Frecuentemente, se deben a alteraciones estructurales congénitas o adquiridas en el período neonatal, pero en ocasiones son primarias y de base genética.

Posteriormente, aparecen crisis mioclónicas afebriles. El electroencefalograma suele ser normal al principio, pero posteriormente aparecen anomalías epilépticas focales o generalizadas y una gran fotosensibilidad. La resonancia magnética no suele mostrar alteraciones inicialmente. El pronóstico es malo, con alteración del desarrollo psicomotor y mala respuesta al tratamiento antiepiléptico. Aproximadamente, un 70% de niños con este síndrome esporádico presenta mutaciones en SCN1A, que son de novo en más del 90% de los casos3. Por otro lado, el síndrome de Dravet forma parte del espectro fenotípico de la epilepsia genética con crisis febriles plus (GEFS+), también relacionada con mutaciones en el gen SCN1A, entre otros.

Síndrome de Dravet Habitualmente se inicia hacia los seis meses de edad con crisis febriles en un niño que hasta entonces presentaba un desarrollo normal. A menudo, se presenta con un estatus epiléptico febril hemiclónico o generalizado intratable. El inicio de una epilepsia refractaria con crisis febriles o desencadenadas por una vacunación son datos que deben hacer sospechar este cuadro clínico.

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Las mutaciones en el gen SCN1A no son exclusivas del síndrome de Dravet, sino que también se han encontrado ocasionalmente en otras encefalopatías epilépticas graves de la infancia como en el síndrome de West, la epilepsia de crisis parciales migratorias malignas de la infancia (MMPEI), encefalopatías mioclónicas precoces o epilepsias mioclónicas progresivas. Dentro del espectro fenotípico del GEFS+, y por tanto relacionado con

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mutaciones en SCN1A, se encuentra también el síndrome de Doose o epilepsia mioclónica-astática. Sin embargo, hasta ahora no se han encontrado mutaciones en las subunidades de los canales de sodio ni en el receptor de GABA en pacientes con síndrome de Doose esporádico.

les ligados al cromosoma X o epilepsias mioclónicas graves con o sin anomalías estructurales, como lisencefalia asociada o no a ambigüedad genital. El gen SLC22A25, situado en 11p15.5, también se ha relacionado con el síndrome de Ohtahara y con encefalopatía mioclónica precoz.

Epilepsia y retraso mental limitado a mujeres Es un trastorno habitualmente esporádico debido a mutaciones en el gen que codifica la protocaderina 19 (PCDH19), situado en el cromosoma Xq22. El patrón de expresión genética es curioso, pues se manifiesta clínicamente de forma dominante en las mujeres con mutación en heterocigosis, pero no en los varones portadores del gen mutado. Esto se debe a que las neuronas mutadas no son capaces de formar redes con neuronas no mutadas, mientras que pueden establecer conexiones normales con otras neuronas mutadas. Fenotípicamente son niñas, frecuentemente con retraso mental o autismo, aunque no siempre está presente, que comienzan con crisis febriles y posteriormente desarrollan otros tipos de epilepsia bien focal bien generalizada, presentando menos frecuencia de crisis mioclónicas o de ausencia que los pacientes con Dravet. Generalmente, el inicio es algo más tardío que en este síndrome (nueve meses frente a los seis del Dravet). No obstante, la diferenciación entre ambos cuadros no es fácil, por lo que en niñas con crisis febriles en racimos o estatus de crisis febriles que no presentan mutación en SCN1A, debe estudiarse PCDH19. Aproximadamente, una de cada tres niñas con un cuadro compatible con síndrome de Dravet sin mutación en SCN1A presenta una mutación en el gen PCDH194.

Otros genes implicados en encefalopatías epilépticas infantiles de inicio precoz (antes de los tres meses de vida) El gen STXBP1 está implicado en un 10-30% de pacientes con síndrome de Ohtahara, pero puede ser la causa de síndrome de West típico o atípico o de encefalopatías epilépticas neonatales no encuadrables en un síndrome típico con retraso mental grave y crisis tónicas, mioclónicas o espasmos, ataxia o disquinesia, con un trazado electroencefalográfico de brote-supresión. El gen ARX, situado en Xp22.13, se relaciona con cuadros muy polimórficos, generalmente en varones, que van desde encefalopatías epilépticas como el síndrome de Ohtahara, espasmos infanti-

El gen CDKL5, situado en Xp22.3, se relaciona con un cuadro clínico en niñas que cursa con un profundo retraso mental, hipotonía, sutil dismorfia facial (ojos hundidos, cejas rectas, orejas grandes, nariz pequeña y respingona, frente ancha) y crisis fármacorresitentes polimorfas o espasmos infantiles. Con frecuencia se encuentran signos similares a los que aparecen en el síndrome de Rett, como retraso de crecimiento craneal, esterotipias, apraxia manual o bruxismo, más evidente cuando las niñas se hacen algo más mayores, pero la evolución no sigue el patrón del síndrome de Rett. La resonancia magnética cerebral es normal o muestra una discreta atrofia frontal y el patrón electroencefalográfico es variable, desde enlentecimiento difuso a presencia de abundantes puntas y polipuntas. Aproximadamente, un 10-20% de las niñas con encefalopatía epiléptica de inicio antes de los seis meses presentan mutaciones en este gen5. El gen PLCB1 se ha asociado con la epilepsia de crisis parciales migratorias malignas de la infancia (MMPEI), y se ha descrito en una familia con crisis tónicas y espasmos infantiles6. El gen SPTAN1 se ha relacionado con síndrome de West con hipomielinización cerebral.

Genes implicados en encefalopatías epilépticas de inicio más tardío (por encima de los tres meses) El gen POLG1 produce una encefalopatía mitocondrial que muchas veces debuta con un estatus de crisis parciales de predominio occipital, no detectable muchas veces en estudios metabólicos o por biopsia muscular. En algunos casos se acompaña de afectación hepática (síndrome de Alpers) y se ha producido alguna muerte en pacientes tratados con valproato7. La resonancia magnética puede ser normal al principio, aunque posteriormente se detectan lesiones hiperintensas parieto-occipitales y talámicas junto con alteración de sustancia blanca. Otras mutaciones en este gen pueden provocar un cuadro de ataxia y epilepsia refractaria de inicio en el adulto.

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El gen MECP2, localizado en Xq28, es el responsable del 80% de los casos de síndrome de Rett. La proteína codificada por este gen es sustrato de la codificada por CDKL5, cuyas mutaciones pueden ocasionar un cuadro clínico similar al síndrome de Rett. El gen FOXG1 se ha asociado también con el síndrome de Rett clásico o congénito.

Fenotipos asociados al déficit en el transportador de glucosa El GLUT-1 es una proteína transportadora de glucosa a través de la barrera hematoencefálica codificada por el gen SLC2A1. Las mutaciones de novo en este gen se asociaron inicialmente a encefalopatías metabólicas muy graves, de inicio en el primer año de vida, con microcefalia, retraso mental, ataxia, espasticidad, distonía y epilepsia refractaria asociada a hipoglucorraquia8. Sin embargo, en los últimos años se han descrito formas más benignas, con un patrón de herencia autosómico dominante, que pueden presentarse como epilepsias generalizadas idiopáticas, habitualmente con ausencias de inicio precoz (menores de cuatro años), como disquinesias paroxísticas inducidas por el ejercicio o como una combinación de ambos cuadros. Se calcula que aproximadamente un 10% de los niños con epilepsia de ausencias de inicio antes de los cuatro años y un 5% de los niños con epilepsia mioclónica-astática tienen mutaciones en este gen9.

Identificación de individuos de riesgo Una utilidad a priori interesante para conocer el gen responsable de un síndrome epiléptico hereditario concreto podría ser la identificación de familiares portadores de la mutación, lo que nos permitiría predecir quién estaría en riesgo de desarrollar la enfermedad e instaurar un tratamiento más precoz. Esta posibilidad teórica en la práctica no es aplicable, pues la penetrancia de estas mutaciones no es completa (y en la mayoría de las ocasiones ni siquiera elevada), es decir, que los individuos portadores de una mutación no sufrirán obligatoriamente la enfermedad. En la mayoría de las familias con síndromes epilépticos hereditarios conocidos hasta ahora la penetrancia es del orden de un 60-70%, y probablemente hay un sesgo de selección al alza, pues estas familias se han identificado por tener una penetrancia especialmente alta. Cada vez conocemos más casos

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con penetrancia mucho más baja, que son más difíciles de identificar porque el número de casos con clínica en la familia es menor y aparentemente se comportan como casos esporádicos. Por tanto, la detección de una mutación en uno de estos genes en un individuo asintomático tiene escasa relevancia práctica, puesto que, aunque el riesgo que tiene de desarrollar el síndrome epiléptico es mucho mayor que el de la población general, no es lo suficientemente alto como para iniciar medidas terapéuticas antes de que desarrolle una clínica que quizá no aparezca nunca. Por otro lado, no sabríamos exactamente qué predecir, pues, como hemos comentado previamente, la expresividad clínica de una misma alteración genética puede ser muy variable. Por ejemplo, aproximadamente un 1% de los pacientes con epilepsia generalizada idiopática tiene una microdeleción en el cromosoma 15q13.3, pero esta misma alteración se encuentra en un 0,2% de pacientes con esquizofrenia, un 0,2% de pacientes con trastorno del espectro autista y un 0,02% de individuos asintomáticos. Si detectamos esta alteración en un individuo, podremos decirle que tiene un riesgo aproximado de un 33% de sufrir una epilepsia generalizada idiopática, pero también de sufrir otros procesos que no tienen nada que ver con la epilepsia o incluso puede que no desarrolle ninguna enfermedad10.

Consejo genético Una pregunta frecuente que nos hacen los pacientes epilépticos en edad de tener hijos es la probabilidad de que sus hijos sufran esta enfermedad. Basándonos en estudios epidemiológicos, sin necesidad de ningún test genético, podemos decirles que globalmente el riesgo oscila entre un 2,4% y un 4,6%, lo que es algo mayor que en la población general (1%) pero tampoco es exagerado. Hay un efecto materno y el riesgo es algo mayor cuando la paciente epiléptica es la madre (2,8-8,7%) que cuando es el padre (1,0-3,6%). También el riesgo de transmitirla a la descendencia es mayor cuando se ha iniciado antes de los 20 años (2,3-6,0%) que cuando lo ha hecho por encima de esta edad (1,03,6%). Para los hijos de padres epilépticos que inician la enfermedad por encima de los 35 años, el riesgo de padecer la enfermedad es el mismo que en la población normal (1%). El riesgo de transmitirlo a la descendencia es también algo mayor para algunos tipos de crisis como las mioclónicas (4-8%) o las ausencias (5-9%)11.

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La situación es diferente en familias en las que podemos identificar un claro patrón de herencia. Estas habitualmente se transmiten con un patrón autosómico dominante, de modo que el riesgo de cada hijo de ser portador de la mutación familiar sería de un 50%. Pero, como hemos comentado en el primer apartado, la penetrancia no es completa y ser portador de la mutación no significa necesariamente padecer la enfermedad. Asumiendo una penetrancia del orden del 60%, que es la calculada para las familias más penetrantes, cada hijo tendría un riesgo de un 30% de sufrir la enfermedad, que es mucho mayor que el de la población general, pero sigue siendo menor que la posibilidad de ser sano. Además, estas epilepsias monogénicas familiares suelen ser relativamente benignas, en el sentido de que se suelen controlar bien con fármacos antiepilépticos y no suele haber alteraciones intelectuales. Por tanto, aun cuando conociéramos el gen implicado en un determinado síndrome epiléptico en una familia concreta, no parece necesario llegar más allá de un consejo genético basándose en un cálculo de riesgos, sin plantear un diagnóstico prenatal, pues los riesgos derivados de este procedimiento son mayores que los beneficios que podríamos conseguir sabiendo el estatus genético del feto. La situación es radicalmente diferente en los casos de facomatosis, epilepsias mioclónicas progresivas, encefalopatías epilépticas graves de la infancia o los trastornos de migración neuronal de base genética que se recogen en la Tabla II. En estas situaciones, la gravedad del síndrome sí que justificaría la realización de un diagnóstico prenatal en caso de que la enfermedad esté identificada en la familia, salvo que se haya demostrado que el caso propósito sufriera una mutación de novo y, por tanto, la enfermedad se ciñera a él y no se tratara de una enfermedad familiar. De todas formas, incluso en los casos en los que la mutación solo se encuentra en el niño y no en sus padres, a la hora de hacer el consejo genético siempre hay que considerar la posibilidad de que la mutación se haya producido en la línea germinal de uno de los padres o que uno de ellos sea un mosaico genético, pues en estos casos sí que podría transmitirla de nuevo a la descendencia.

Marcador pronóstico Otra posible utilidad de conocer la mutación responsable del síndrome epiléptico que sufre un individuo podría ser predecir su gravedad. En general, hay una cierta relación entre la repercusión funcional que

tiene una mutación en la estructura de la proteína codificada por el gen mutado y la gravedad clínica. Así, en general, las mutaciones non sense que ocasionan una ausencia total de proteína se relacionan con fenotipos más graves que las missense en las que hay una proteína disfuncionante, pero que conserva algo de su primitiva función. Sin embargo, la relación no es completa y en una misma familia, individuos con una misma mutación pueden tener fenotipos completamente diferentes. Un buen ejemplo en este sentido lo tendríamos en las familias con GEFS+, en las que una misma mutación en el gen SCN1A puede ocasionar fenotipos muy variables, desde formas tan benignas como crisis febriles aisladas o crisis febriles plus, es decir, a una edad algo mayor que las crisis febriles clásicas, hasta síndromes epilépticos graves como el síndrome de Dravet o la epilepsia mioclónica astática, pasando por formas de epilepsias generalizadas o parciales. La explicación a esta variabilidad fenotípica podría encontrarse en alteraciones en otros genes relacionados con la actividad del canal de sodio, como SCN9A, que codifica otra subunidad de este canal, o CACNB4, que codifica una subunidad de un canal de calcio. Por otro lado, en pacientes con síndrome de Dravet esporádico debido a mutaciones en el mismo gen, se ha observado que el pronóstico se correlaciona con distintos parámetros clínicos, como el debut como estatus epiléptico, la presencia de anomalías epileptiformes intercríticas en el electroencefalograma en el primer año de vida o la presencia de un trastorno motor, pero no con la naturaleza de la mutación.

Diseño terapéutico El conocimiento de la base genética de un síndrome epiléptico concreto podría ayudarnos a determinar los fármacos con un mecanismo de acción más adecuado para conseguir un mejor control y más rápido de las crisis y a evitar aquellos que pudieran empeorarlas. El camino en este sentido se inició estudiando el efecto de los receptores nicotínicos mutados, causantes de epilepsia frontal nocturna autosómica dominante, en huevos de Xenopus y la posibilidad de revertir estos efectos con diferentes fármacos antiepilépticos. Se demostró que la carbamazepina era más eficaz que el valproato para revertir la hiperexcitabilidad que ocasionaban diferentes mutaciones en estos receptores, lo que daba una explicación a lo que ya se había observado en la clínica, pues los pacientes con esta forma de epilepsia responden generalmente mucho mejor a la carbamazepina que al valproato. Lamentablemen-

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En las epilepsias relacionadas con mutaciones en el gen SLC2A1, que codifica la síntesis de la proteína transportadora de glucosa a través de la barrera hematoencefálica GLUT1, la confirmación del síndrome mediante el test genético correspondiente puede abrir la puerta a establecer un tratamiento eficaz, pues suelen ser resistentes a los fármacos antiepilépticos mientras que responden a la dieta cetogénica.

te, no se han realizado estudios similares en otros síndromes epilépticos de base genética conocida. El conocimiento de la base genética puede ayudarnos a evitar fármacos que pueden empeoran las crisis en algunos síndromes epilépticos. Así, los síndromes epilépticos asociados con mutaciones en el gen SCN1A, que codifica la subunidad a del canal de sodio dependiente de voltaje, empeoran cuando se utilizan fármacos que bloquean este canal de sodio, por lo que en estos casos será preferible utilizar fármacos con otros mecanismos de acción, como valproato o topiramato. Sin embargo, en los pacientes con mutaciones en el gen POLG1, deberemos evitar el uso de valproato porque puede agravar la afectación hepática que presentan estos niños e incluso provocar su muerte.

Finalmente, el conocimiento del mapa genético del paciente epiléptico puede ayudar a determinar el fármaco más adecuado y las dosis más correctas para él. Este aspecto, todavía por desarrollar en profundidad, será tratado más extensamente en el artículo dedicado a farmacogenómica, por lo que no lo abordaremos aquí.

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Psicosis ictal y postictal:

aproximación diagnóstica y terapéutica Irene García Morales Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Hospital Rúber Internacional. Madrid

Introducción La relación entre epilepsia y patología psiquiátrica es un hecho conocido que ha suscitado creciente interés desde los inicios de la historia de la Medicina. A lo largo de los años, ha dado lugar numerosos trabajos en los que se evalúan aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos y terapéuticos de la comorbilidad entre estas entidades. Aun cuando los datos sobre la prevalencia no son exactos, cada vez se da mayor importancia a la presencia de síntomas psiquiátricos en enfermos con epilepsia, e incluso se empiezan a considerar como parte de la enfermedad. La definición más reciente de epilepsia propuesta por Fisher en 2005 incluye la existencia de alteraciones psicológicas como parte de la misma1. Esta comorbilidad puede tener además un impacto negativo en la respuesta al tratamiento farmacológico y quirúrgico de la epilepsia2-4 y en la calidad de vida, para la que se identifica como factor de riesgo independiente5-8. Aparte del interés clínico, el diagnóstico y el tratamiento inadecuado de esta comorbilidad generan al final una mayor demanda asistencial y, por tanto, un mayor gasto sanitario, lo que podría evitarse si inicialmente se toman las medidas adecuadas9,10.

Epidemiología de la patología psiquiátrica en epilepsia Incidencia de la patología psiquiátrica en la epilepsia y tipos de trastornos psiquiátricos asociados con la misma A pesar de la variabilidad, si revisamos la literatura en los últimos años, todos los autores coinciden en que hay más alteraciones psiquiátricas en los pacientes con epilepsia, considerados globalmente, que en la población general sana11,12. Los trastornos del ánimo, fundamentalmente la depresión13,14, la ansiedad y los trastornos de atención (25-30% en poblaciones de niños) son los cuadros clínicos más frecuentemente asociados. Los estudios que analizan la asociación entre epilepsia y psicosis son muy heterogéneos en cuanto a la población estudiada y los criterios de definición de psicosis, por lo que hay que considerar esto al analizar los datos. Algunos autores afirman que el riesgo de desarrollar psicosis en epilepsia puede ser hasta 6-10 veces mayor que en la población general15. Los estudios realizados en pacientes con epilepsias más graves encuentran una incidencia mayor (19-27%) que cuando se analizan enfermos con epilepsias más leves (0,7-7%)16. La mayoría re-

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fiere que un paciente con epilepsia tiene 2,5 veces más riesgo de desarrollar cuadros psicóticos respecto a la población general sin diferencias significativas entre los distintos tipos epilepsia17-19.

Tipo de epilepsia asociada con mayor frecuencia con trastornos psiquiátricos Cuando se compara la incidencia de trastornos psiquiátricos en los diferentes tipos de epilepsia, se encuentra que es significativamente más alta en epilepsia focal, fundamentalmente temporal o frontal20 y principalmente en la epilepsia temporal secundaria a esclerosis del hipocampo (ETM). Todos los trabajos realizados encuentran que los porcentajes de depresión, ansiedad o psicosis son significativamente más altos que en otros tipos de epilepsia21,22. Aunque también se han realizado estudios en pacientes con epilepsia generalizada idiopática (EGI), no son tan numerosos, por lo que los síntomas psiquiátricos en este tipo de epilepsia podrían estar infradiagnosticados. En dos trabajos en enfermos con EGI, encuentran mayor prevalencia de trastornos de personalidad (23-30%)22,23, sin poder demostrar que la incidencia de depresión sea mayor que en la población general. En un trabajo reciente se encontró patología psiquiátrica en 41 (26%) de los 158 pacientes con EGI, principalmente trastornos del ánimo (47%) y ansiedad y pánico (26%)24. Sin embargo, otros autores no han encontrado mayor frecuencia de ninguna patología psiquiátrica en este grupo respecto a la población general25. Los cuadros psicóticos tienen una prevalencia variable en epilepsia y que oscila entre el 2% y el 9% según distintos autores y son más frecuentes también en epilepsias focales, sobre todo frontales y temporales; sin embargo, también se describen en la EGI presentando en estos casos rasgos especiales. Sengoku et al. compararon las características de los cuadros psicóticos en pacientes con EGI y pacientes con epilepsia focal temporal (ET) y encuentran varias diferencias. En primer lugar, en cuanto a la temporalidad de los síntomas, observan que suelen tener mayor duración en las ET, mientras que en las EGI son episódicos y transitorios. En referencia a la semiología, encuentran en su serie que en las ET predominaban los síntomas auditivos mientras que en las EGI, la semiología era menos definida (comportamiento perplejo, alteración de la atención). Además en la EGI no solía haber una clara relación con las crisis, ya que estas suelen ser poco frecuentes en este tipo de epilepsia; sin embargo, sí hay algún caso de psicosis postictal en estos pacientes descrito en la literatura26,27.

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Factores predisponentes Diferentes estudios han mostrado que hay condiciones que favorecen el desarrollo de síntomas psicóticos en pacientes con epilepsia. Algunos de estos factores son: • Historia familiar de psicosis. • En aquellos con psicosis interictal, se ha visto que la edad de inicio precoz de la epilepsia, favorece el desarrollo de estos cuadros. • El tipo de crisis también tiene relación y así las crisis parciales complejas, sobre todo las de origen temporal, favorecen la aparición de síntomas psicóticos. • En pacientes con psicosis postictal, no suele haber historia de crisis febriles y algunos autores proponen que la presencia de malformaciones del desarrollo cortical en la región temporal mesial favorece la ocurrencia de cuadros psicóticos28.

Psicosis y epilepsia Definición Los trastornos psicóticos suponen una total desorganización de la personalidad de un individuo, alteran su capacidad mental, su afectividad, su capacidad de organización y planificación, así como su relación con otros, dificultando llevar a cabo las actividades habituales. En pacientes con epilepsia, tienen rasgos diferentes y, en general, según distintos trabajos, clínicamente es frecuente un cuadro similar a la esquizofrenia paranoide y la presencia de síntomas paranoides. Además, suelen faltar los síntomas negativos y personalidad premórbida. Varios trabajos demuestran que tienen una evolución diferente en intensidad de los síntomas. Tadokoro encontró que en la epilepsia tiene mejor evolución, mejor respuesta al tratamiento y es menos frecuente el deterioro de la personalidad29. Adachi observó que la edad de inicio de los síntomas es mayor en los pacientes epilépticos que en los esquizofrénicos30.

Tipos Las crisis y la psicosis se pueden manifestar unidas en el tiempo y raramente de forma alternante. Kanner propone que la clasificación más útil para un neurólogo es la que considera tipos de psicosis en función de su relación temporal con la epilepsia31: 1) relación directa con las crisis: ictal y postictal; 2) relación con la remisión de crisis: aparición de

Psicosis ictal y postictal: aproximación diagnóstica y terapéutica ß

cuadros psicóticos cuando las crisis están controladas (“normalización forzada de Landolt”, o “falsa normalización”); 3) independiente de las crisis con un curso más estable: psicosis interictal, y 4) iatrogénica, en relación con la medicación antiepiléptica. En este trabajo nos centraremos en las psicosis ictal y postictal.

Psicosis relacionada directamente con las crisis Psicosis ictal Los cuadros de psicosis ictal son poco frecuentes y cuando ocurren suelen cursar con alucinaciones e ilusiones visuales o auditivas o bien con fenómenos de despersonalización y desrealización32,33. Recientemente, Kasper et al. han publicado un caso de psicosis ictal con semiología no descrita hasta ahora. Los autores presentan a una mujer de 37 años con un cuadro depresivo de cinco años de evolución, en tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina, que comienza a sufrir episodios de déjà vu y náuseas a veces asociados a síntomas con rasgos psicóticos: “Súbitamente pienso que me he convertido en un hombre, mi voz suena como la de un varón e incluso si miro mis brazos los veo como los de un hombre”. Una resonancia magnética reveló un tumor en amígdala derecha y los electroencefalogramas mostraron actividad epileptiforme y lentificación en la región temporal derecha. El tratamiento con antiepilépticos controló estas crisis quedando sólo con episodios de déjà vu ocasionales34. Los autores discuten la semiología, que forma parte de los trastornos de la percepción incluidos en el DSM-IV y que puede encontrarse en pacientes con patología psiquiátrica grave, pero que hasta ahora no había sido descrita como síntoma ictal. Estudios previos han mostrado que las crisis parciales generalmente con origen en la región temporal o en la frontal pueden cursar con síntomas psicóticos y, en ocasiones, crisis recurrentes o estatus focales pueden dar lugar a cuadros con rasgos psicóticos. Para el diagnóstico de estos cuadros es importante tener un registro electroencefalográfico simultáneo que confirme que los síntomas tienen relación con actividad epileptiforme y, por tanto, podemos considerarlos como fenómeno comicial y saber que no se trata de una psicosis establecida con episodios intermitentes de reagudización de la sintomatología. En el caso mencionado previamente, los autores comentan que fue importante

para el diagnóstico que los síntomas no aparecían de forma interictal y el hecho de que el tratamiento antiepiléptico controló los síntomas34.

Psicosis postictal Con más frecuencia los síntomas psicóticos suelen aparecer en el período postictal, Stagnoel et al., en 1997, propusieron los siguientes criterios para diagnosticar la psicosis postictal que se mantienen actualmente35: 1) episodio de psicosis, u otros síntomas psiquiátricos, que se inicia tras una o varias crisis, habiendo transcurrido un período asintomático tras las crisis de al menos 7 horas y en el plazo de siete días (generalmente tras 24-72 h); 2) los síntomas pueden incluir psicosis, alteración del ánimo o ansiedad, y 3) tiene una duración autolimitada a horas o días, pero se admite una duración de hasta tres meses36. En un inicio no se admitía que hubiera alteración de conciencia, pero algunos autores la admiten si se descartan otras causas que la justifiquen. Tampoco se incluyen pacientes que tengan cuadros psicóticos sin relación con crisis. En diferentes trabajos encuentran que son frecuentes los síntomas afectivos, con frecuencia cuadros maniformes. En la mayoría, ocurren después de varias crisis secundariamente generalizadas en un período corto de tiempo y se caracterizan al inicio por agitación e insomnio. Una intervención farmacológica en ese momento puede abortar los síntomas, por lo que es importante que los familiares de los pacientes reconozcan los síntomas iniciales de la psicosis postictal para instaurar un tratamiento. Las crisis secundariamente generalizadas y descargas intercríticas bilaterales en el electroencefalograma y, sobre todo, crisis epilépticas con origen bilateral independiente suponen un mayor riesgo. Recientemente, Kanner y Ostrovskaya demostraron que la psicosis postictal predice la existencia de focos ictales bilaterales en un 89% de pacientes y es un factor de riesgo de desarrollar psicosis interictal37,38.

Aspectos biológicos Los cuadros psicóticos también han sido objeto de análisis, intentando buscar una correlación anatómica y funcional con tipos determinados de epilepsia y con factores individuales. La mayoría de los estudios en pacientes psicóticos sin epilepsia muestran alteraciones en las regiones frontales o prefrontales tanto estructurales como metabólicas39-42. Otros autores implican también al lóbulo temporal en el desarrollo de estos cuadros clínicos43,44. Kendrik y Gibas favorecen esta teoría; estos autores, utilizando

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electrodos profundos, observaron un aumento de la actividad epileptiforme en las regiones frontales temporales mediales en pacientes con esquizofrenia y demostraron que la resección de estructuras temporales mediales mejoraba los síntomas45. Trabajos más recientes con PET y SPECT revelaron también alteraciones en las regiones temporales mediales en pacientes epilépticos con psicosis y que no se aprecian en los que tienen epilepsia sin psicosis46,47. En el campo experimental, algunos modelos animales también apoyan la implicación de estructuras temporales mediales, al comprobar que el kindling sobre el sistema dopaminérgico mesolímbico genera síntomas psicóticos48. Sin embargo, existen también datos que implican al lóbulo frontal49. Magnuson propuso que determinadas mutaciones asociadas con la epilepsia frontal nocturna autosómica dominante podrían ser también causantes de los síntomas psicóticos en estos pacientes50. En cuanto a las alteraciones estructurales, aunque algunos estudios encuentran una relación con el riesgo de desarrollar psicosis en enfermos epilépticos, son datos escasos, y no concluyentes. Tebartz describió un aumento del tamaño de las amígdalas en la psicosis asociada a epilepsia51, mientras que en la psicosis sin epilepsia Shenton observó una disminución de la sustancia gris en hipocampo52. En otro trabajo, Briellmann et al. observaron que la preservación de la región del hipocampo anterior, así como la presencia de malformaciones del desarrollo cortical en la región temporal medial, favorecían el desarrollo de psicosis postictal28. Estas diferencias estructurales apoyan la hipótesis de que se trata de dos fenómenos diferentes, con un perfil clínico y con un sustrato biológico también distintos. Aunque todavía quedan muchos aspectos por aclarar, y son necesarios más estudios que confirmen los resultados obtenidos hasta ahora, el avance en las técnicas de neuroimagen y la utilización de modelos animales han permitido dar los primeros pasos en la búsqueda de un sustrato biológico, común a la epilepsia y a algunas patologías psiquiátricas. Estos hallazgos han abierto una nueva vía de investigación que puede ser la base de futuros tratamientos tanto sintomáticos como profilácticos.

Tratamiento Importancia de la detección precoz de los cuadros psiquiátricos Como apuntan algunos estudios clínicos y de investigación básica, es muy probable que los síntomas psiquiátricos estén presentes al inicio de la enfer-

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medad o incluso antes de la aparición de la epilepsia. Se ha podido demostrar que no solo coexisten, sino que determinan en gran medida la evolución de la enfermedad y, además, deben tenerse en cuenta a la hora de elegir un tratamiento. Por tanto, es importante detectarlos de forma precoz y considerar desde un principio un enfoque multidisciplinar del paciente. Para todo esto, es fundamental que exista una buena comunicación con el Servicio de Psiquiatría para establecer una estrategia terapéutica global y acorde a las necesidades del paciente.

Tratamiento farmacológico Es importante seguir algunas normas generales que se pueden aplicar a diferentes cuadros psiquiátricos (tabla I)53. En primer lugar, es importante tener en cuenta que la coexistencia de síntomas psiquiátricos condiciona en cierta medida el tratamiento antiepiléptico, ya que los fármacos utilizados para la epilepsia (FAE) tienen efectos sobre la patología psiquiátrica que no siempre son positivos. El número también es importante, ya que con cada FAE que se añade al tratamiento aumenta el riesgo de desarrollar problemas psiquiátricos y muchos síntomas psiquiátricos mejoran simplemente al reducir fármacos y dosis. La colaboración con Psiquiatría debe ser estrecha en el diagnóstico y elección del tratamiento y, además de los fármacos, debe valorarse el estrés emocional y la falta de adaptación al diagnóstico, para proporcionar un soporte psicosocial adecuado. En la patología interictal que requiera tratamiento específico con fármacos psicótropos se debe tener en cuenta las interacciones farmacocinéticas y sus posibles efectos sobre el umbral crítico. Es impor-

Tabla I. Recomendaciones en el tratamiento en pacientes con epilepsia y patología psiquiátrica 1. Valorar la relación temporal de los síntomas psiquiátricos con las crisis: ictales, perictales o interictales. 2. Elección del FAE valorando sus efectos psicótropos. 3. C olaboración estrecha con Psiquiatría en el diagnóstico. Elección y seguimiento del tratamiento, con especial valoración de las tendencias suicidas. 4. E lección del psicofármaco teniendo en cuenta su efecto sobre el umbral crítico e interacciones con los FAE. 4a. Inicio en dosis bajas. 4b. I dentificando dosis mínimas eficaces y bien toleradas. 4c. Evitar tratamientos complejos y politerapia. 4d. S i empeoramiento clínico y/o EEG valorar cambio de psicofármaco y optimización de los FAE.

Psicosis ictal y postictal: aproximación diagnóstica y terapéutica ß

tante considerar que protegen al paciente del riesgo que genera la patología psiquiátrica. La causa de crisis epilépticas en pacientes tratados con estos fármacos suele ser la propia enfermedad de base y no el uso de fármacos psicótropos aunque se debe valorar esta posibilidad ante crisis no esperables54. En los casos de psicosis ictal, los síntomas deben tratarse como cualquier otra crisis, una vez identificados correctamente. En el caso de episodios psicóticos postictales, aunque algunos autores consideran que remiten de forma espontánea, se ha visto que el uso de fármacos antipsicóticos reduce la duración y es necesario en algunos episodios psicóticos postictales55. Como comentábamos previamente es importante conocer que, en algunos pacientes, tras varias crisis pueden aparecer episodios psicóticos postictales, ya que una intervención farmacológica en ese momento puede abortar los síntomas. Se debe instruir a la familia u otros cuidadores para que reconozcan los síntomas iniciales de la psicosis postictal y administren un tratamiento en ese momento. Hoy en día se tiende a usar los antipsicóticos atípicos, ya que tienen muchos menos efectos adversos que los antipsicóticos clásicos. Con la excepción de clonazepina y probablemente olanzapina, el uso de los otros antipsicóticos atípicos no aumentan el riesgo de crisis epilépticas. Sin embargo, siempre se recomienda empezar con dosis bajas. Además, es importante tener en cuenta que los pacientes con psicosis postictal pueden acabar desarrollando una psicosis crónica e iniciar tratamiento precozmente56.

Otras actuaciones más agresivas, pero a tener en cuenta en pacientes con crisis refractarias y comorbilidad psiquiátrica, son la cirugía, la estimulación del nervio vago que, independiente de su acción sobre las crisis, puede tener un efecto estabilizador del ánimo y antipsicótico57 y la terapia electroconvulsiva, utilizada como tratamiento en depresiones refractarias, que puede aumentar el umbral crítico tras varias sesiones y, por tanto, puede ser utilizada como tratamiento antiepiléptico.

Tratamiento quirúrgico y patología psiquiátrica Se ha publicado mucho sobre este aspecto en las últimas décadas. Algunas hipótesis indicaban que la pérdida de actividad excitatoria tras la cirugía y la relativa dominancia de la actividad inhibitoria podría predisponer o empeorar los trastornos afectivos y psicóticos y, por tanto, la identificación de depresión y ansiedad antes de la cirugía podría contraindicarla. Seguimiento de series quirúrgicas en este sentido no lo han confirmado. Hellvig et al. en un estudio reciente refieren que tanto la depresión como la ansiedad mejoran después de la cirugía en el grupo de pacientes sin crisis y detectan problemas psiquiátricos nuevos en menor número que los que mejoran y se resuelven espontáneamente o con tratamiento farmacológico58. Se han comunicado casos de deterioro psiquiátrico y social de pacientes operados con éxito, probablemente relacionados con la pérdida del papel de enfermo que tenía previamente.

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Dificultades en el

diagnóstico de epilepsias generalizadas

idiopáticas: hallazgos focales en la semiología y en el electroencefalograma Juan Luis Becerra Cuñat Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona

Introducción En la consulta de Neurología uno de los retos clínicos ante un paciente que presenta crisis epilépticas es el interpretar los diferentes datos semiológicos y electroencefalográficos y establecer un correcto diagnóstico que nos permita seleccionar el tratamiento más adecuado. En la práctica clínica existen supuestos que pueden dificultar el diagnóstico sindrómico de nuestros pacientes: Pacientes con epilepsia generalizada y rasgos focales semiológicos y electroencefalográficos y casos en los que coexista la epilepsia generalizada y la focal. Las epilepsias generalizadas idiopáticas (EGI) abarcan el 40 % de pacientes epilépticos. A pesar de su frecuencia en la actualidad se considera que un porcentaje significativo no está correctamente diagnosticado1-4. Las EGI se dividen deacuerdo a la edad de inicio y a la fenomenología de sus crisis en cinco subsíndromes: epilepsia de ausencia infantil, epilepsia de ausencia juve-

nil, epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia únicamente con crisis generalizadas tónico-clónicas (al despertar, durante el sueño y de distribución variable)5,6 y epilepsia generalizada de inicio en el adulto7,8. Entre estos síndromes existe un solapamiento frecuente y en ocasiones la distinción electroclínica es compleja9. Los hallazgos típicos en el electroencefalograma de estos pacientes son la presencia de descargas de complejos punta-onda generalizada que ocupan todas las áreas del cerebro que aparecen de forma abrupta, síncrona y bilateral a frecuencia igual o superior a los 3 hertzios y con máxima amplitud en los canales anteriores. Los complejos descritos aparecen en período interictal o en asociación con los tres tipos de crisis características, las ausencias típicas, las crisis mioclónicas y las crisis generalizadas tónico-clónicas. Estos patrones no son específicos10 y frecuentemente pueden observarse asimetrías y hallazgos focales en el trazado de pacientes con epilepsias generalizadas idiopáticas que pueden dificultar el diagnóstico11-17.

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ß J. L. Becerra Cuñat

Dificultades diagnósticas en un paciente con epilepsia generalizada con rasgos semiológicos y electroencefalográficos focales que se identifica erróneamente como epilepsia focal. Importancia del registro VEEG prolongado MSC es un paciente de 49 años de edad, diestro, que fue remitido a la Unidad de Epilepsia de nuestro centro para estudio por epilepsia de difícil control de larga evolución. Las crisis se iniciaron a los 12 años de edad. Él y la familia reportaban diferentes tipos: tipo 1: episodios de interrupción de la actividad con desconexión del medio de minutos de duración. Sin pródromos ni automatismos orales ni bimanuales. Algunos en ocasiones con estupor posterior y alteración conductual. Frecuencia semanal desde hacia 1-2 años; tipo 2: episodios de desconexión del medio con rigidez generalizada en ocasiones con versión cefálica como posible signo lateralizador, y movimientos regulares en extremidades con mordedura de lengua y en ocasiones con relajación de esfínteres. En ocasiones, precedían a las crisis de tipo 1. Sin predominio nocturno. Sin aparición en forma de acúmulos. Frecuencia 1-4 /año; tipo 3: presentaba sacudidas irregulares compatibles con mioclonias que en ocasiones aparecían exclusivamente en una extremidad. Frecuencia diariasemanal. Existían antecedentes familiares de epilepsia con crisis generalizadas en un tío paterno. Su hijo también presentaba crisis generalizadas. El paciente nunca había presentado convulsiones relacionadas con la fiebre, no había antecedentes de traumatismo craneoencefálico ni infecciones en el sistema nervioso central. Se habían realizado diferentes exploraciones complementarias para el estudio de epilepsia: electroencefalogramas intercríticos seriados que objetivaban anomalías intercríticas en forma de brotes de punta y polipunta onda generalizada 3-4 Hz y en algún registro se informaba de alteraciones intercríticas focales en la región temporal izquierda. En la resonancia magnética cerebral de 1,5 T no se evidenciaron hallazgos patológicos. Había realizado diferentes tratamientos con fármacos antiepilépticos a dosis plenas y con buen cumplimiento que se habían retirado por falta de eficacia: fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, gabapentina. A su llegada a nuestra Unidad, el paciente realizaba una politerapia con ácido valproico 1.500 mg/día, levetiracetam 1.000 mg/día y tiagabina 45 mg/día.

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Por las dudas existentes en el tipo de epilepsia y el mal control de las crisis con los tratamientos administrados, decidimos el ingreso de cinco días en la Unidad de monitorización VEEG de epilepsia. Durante su estancia hospitalaria presentó mioclonías en uno de los episodios en el brazo izquierdo con correlato eléctrico generalizado (fig. 1). También se registraron dos episodios compatibles con crisis generalizadas tónico-clónicas. En uno de los episodios se evidenció durante la crisis generalizada una versión cefálica hacia la derecha que apareció a los 24 s del inicio eléctrico generalizado (fig. 2). En el registro intercrítico se observaron abundantes brotes de descargas de puntas-polipuntas y ondas lentas generalizadas (fig. 3A), pero también se registraron descargas epileptiformes en forma de puntas-

Figura 1. Presencia de patrón EEG generalizado compuesto por brote de complejos punta-polipunta onda generalizada 2-3Hz. En el momento de producirse la mioclonía focal en extremidad superior derecha se aprecian trenes de puntas y polipuntas de distribución generalizada de 2 s de duración.

Figura 2. Este es el inicio ictal generalizado en forma de brotes de puntas y polipuntas de la segunda crisis generalizada tónico-clónica, a los 24 s presentó versión forzada hacia la derecha.

Dificultades en el diagnóstico de epilepsias generalizadas idiopáticas: hallazgos focales en la semiología... ß A

ipsilateral (nose wiping). Estos signos han sido documentados y refrendados por numerosos trabajos que han aportado la experiencia de los centros con especial dedicación al estudio prequirúrgico. Las descargas epileptiformes interictales focales tienen un importante valor para la realización del diagnóstico de epilepsia focal en los estudios VEEG de rutina y aportan información esencial de la zona irritativa en los estudios prequirúrgicos de pacientes con epilepsia de difícil control20. Figura 3. A. Primer registro: montaje longitudinal doble banana donde se aprecian los brotes de actividad epileptiforme generalizada en forma de complejos punta-onda 2-3 Hz de 2-3 s de duración. Estas alteraciones eran observadas en vigilia y durante el sueño no REM. B. Segundo trazado: en el mismo montaje se aprecian descargas epileptiforme compuestas por punta y onda lenta regional izquierda con máximo voltaje en F7>FT7>F9.

ondas agudas regionales con máxima amplitud en región frontobasal izquierda (F7>FT7>F9) (fig. 3B). Tras el ingreso, por las características clínicas y el resultado de la monitorización VEEG prolongada, se realizó el diagnóstico de epilepsia mioclónica juvenil con rasgos semiológicos y electroencefalográficos focales y se retiró el tratamiento con tiagabina por ser un fármaco que puede agravar las crisis generalizadas en estos pacientes18-19. La evolución de MSC fue favorable, con remisión de todas sus crisis en tratamiento con biterapia de levetiracetam y ácido valproico. Durante décadas hubo un acuerdo absoluto en considerar dos categorías de crisis epilépticas aquellas en las que existe una evidencia clínica y electroencefalográfica sobre el origen focal de la descarga epileptiforme y las que la descarga se origina de forma síncrona en los dos hemisferios cerebrales. Este concepto dicotómico clásico entre crisis focales y generalizadas fue contemplando en la clasificación de las crisis epilépticas auspiciada por la Liga Internacional de la Epilepsia (ILAE) en 1981 y en la clasificación de síndromes epilépticos de la ILAE en 1989. El paso de los años y el desarrollo de las técnicas de neuroimagen estructurales y funcionales han facilitado una mejor caracterización sindrómica. Los signos semiológicos que sugieren un inicio focal son numerosos, la versión cefálica, actitud tónica o distónica unilateral, el signo del 4, la hemiparesia postictal o el frotarse la nariz con la extremidad

Otras alteraciones focales como actividad delta regional intermitente han sido reportadas como signos electroencefalográficos lateralizadores o localizadores de la zona de inicio de la crisis en pacientes con epilepsias focales21. En cambio existen menos trabajos que describan de forma sistemática la presencia de rasgos semiológicos y electroencefalográficos focales en epilepsias generalizadas idiopáticas. Diferentes series histopatológicas establecen que en algunos pacientes con un diagnóstico correcto de EGI se evidencian anormalidades focales cerebrales. Estos datos conducen a la hipótesis que en algunos casos la dicotomía entre epilepsias generalizadas frente a focales podría ser sustituida por el paradigma que sitúe a las formas generalizadas y focales en los dos extremos opuestos de un continuum de los trastornos epilépticos14,15. En el estudio publicado por Lombroso se estudió la prevalencia de rasgos focales en el electroencefalograma en una cohorte de 89 sujetos con epilepsia generalizada idiopática. El 56% de los pacientes presentaba alteraciones intercríticas focales16. En el trabajo de Leutmezer et al. se estudió la presencia de rasgos focales semiológicos y electroencefalográficos en 20 pacientes con epilepsia generalizada idiopática consecutivos de forma retrospectiva que fueron remitidos a una Unidad de Monitorización VEEG. El diagnóstico fue confirmado por la presencia de semiología clínica típica y por las alteraciones generalizadas interictales e ictales. En esta serie, nueve pacientes presentaban epilepsia mioclónica juvenil, tres con epilepsia de ausencias juvenil, dos de ellos tenían crisis generalizadas tónico-clónicas al despertar, dos pacientes padecían epilepsia de ausencias infantil, un paciente epilepsia de ausencias con mioclonias pe-

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riorales y en tres pacientes no se pudo establecer un diagnóstico sindrómico de su epilepsia generalizada. En este trabajo se observaron rasgos semiológicos compatibles con inicio focal en el 35% de los pacientes (el signo del 4 en tres pacientes; actitud tónica-distónica unilateral y nose wiping en dos pacientes, y versión cefálica, desviación bucal y hemiparesia postictal en un paciente). En relación con la zona de inicio ictal en los pacientes con rasgos focales fue generalizado en la mayor parte de los pacientes, pero en tres pacientes no fue valorable por la presencia de artefactos. En ningún paciente se observó una zona de inicio ictal focal. En dicha serie, tras analizar los registros intercríticos, se identificaron descargas epileptiformes intercríticas focales en siete de los 20 pacientes (35%). De los siete pacientes, cuatro habían sido diagnosticados de epilepsia mioclónica juvenil. La amplitud máxima de las descargas fue temporal unilateral en un 45% de los pacientes y frontal en un 55% de los mismos. También se observaron anomalías intercríticas no epileptiformes regionales en la región temporal en el 30 % de los pacientes con epilepsia generalizada idiopática17. En otra serie, Usui reportó rasgos semiológicos focales en 26 pacientes con epilepsia mioclónica juvenil valorados mediante monitorización VEEG. Rasgos semiológicos focales fueron descritos en un 46% de los pacientes: mioclonías focales (seis pacientes), crisis versiva (dos pacientes), signo del 4 (cuatro pacientes), crisis clónica en la extremidad superior derecha (un paciente) y crisis clónica en la extremidad superior izquierda (un paciente). En relación con la zona de inicio ictal, en todos los pacientes se presentó una distribución generalizada. En este trabajo se observaron descargas epileptiformes intercríticas focales en cuatro pacientes (15%), en dos de los cuales coexistía una epilepsia focal y una epilepsia generalizada según los autores22. En un artículo reciente, Jayalakhmi estudió de forma prospectiva la prevalencia de rasgos semiológicos y electroencefalográficos focales en una muestra de 266 pacientes con el diagnóstico de certeza de epilepsia mioclónica juvenil, de los cuales un 16% había sido catalogado como epilepsia generalizada de difícil control. Se describieron rasgos semiológicos focales en el 16,9% de los pacientes, con la limitación de no disponer de monitorización VEEG. En este artículo se evidenciaron descargas epileptiformes intercríticas focales en el 32,6% de los pacientes y fueron predomi-

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nantes en las regiones temporales y frontales. Se observó respuesta fotoparoxística asimétrica en el 15,5 % de los registros con respuesta fotoparoxística positiva. En este trabajo, se observó una asociación significativa en pacientes con historia familiar positiva, mala respuesta al tratamiento antiepiléptico y rasgos focales en el electroencefalograma23. La presencia de rasgos focales en el electroencefalograma se ha considerado un predictor de mala respuesta al tratamiento anticomicial en pacientes con epilepsia mioclónica juvenil24. Sin embargo, en otro trabajo publicado por Lancman12 no se evidenciaron diferencias significativas entre los pacientes con epilepsias generalizadas con o sin rasgos focales en el EEG en relación a la edad, sexo, edad al inicio de las crisis, edad en el momento del diagnóstico, retraso en el diagnóstico, historia familiar de epilepsia, tipo de crisis, o la respuesta al tratamiento. Diferentes autores han sugerido posibles mecanismos relacionados con la presencia de microdisgenesias, desarrollo a lo largo del tiempo de hiperexcitabilidad en las regiones corticales con bajo umbral y actividad epileptiforme recurrente probablemente modulada por factores genéticos y ambientales12. Estudios necrópsicos en pacientes con epilepsia generalizada idiopática han documentado la presencia de microdisgenesias en el córtex cerebral25-27. La presencia de anomalías focales cerebrales extensas posiblemente producidas por cambios corticales estructurales ha sido documentada mediante resonancia magnética cerebral volumétrica en pacientes con epilepsias generalizadas idiopáticas en comparación con controles28. También se ha reportado la existencia de disfunción neuronal focal mediante resonancia magnética cerebral-espectroscopia en el lóbulo frontal de pacientes con epilepsias generalizadas29.

Conclusiones La presencia de rasgos focales semiológicos y electroencefalográficos en pacientes con epilepsia generalizada idiopática ha sido documentada en diferentes series y puede dificultar el diagnóstico principalmente cuando la epilepsia debuta en adultos. La expresión semiológica “focal” en estos pacientes puede ser variable: mioclonías focales, signo del 4, versión cefálica y crisis clónicas en una extremidad.

Dificultades en el diagnóstico de epilepsias generalizadas idiopáticas: hallazgos focales en la semiología... ß

Las anomalías intercríticas epileptiformes regionales en sujetos con epilepsia generalizada idiopática pueden comprender desde descargas epileptiformes generalizadas asimétricas a descargas en forma de puntas, ondas agudas focales o incluso a respuesta fotoparoxística positiva asimétrica. En algunas series la presencia de estas alteraciones se relaciona de forma significativa con una mayor probabilidad de farmacorresistencia, pero estos hallazgos no han sido replicados en otras series. Diferentes trabajos destacan la importancia de la monitorización VEEG en el algoritmo diagnóstico de estos pacientes. (En la serie de Usui22 el 24% de los pacientes remitidos había sido incorrectamente diagnosticado como epilepsias focales y, si analizamos los pacientes derivados como farmacorresistentes, la monitorización VEEG facilitó un cambio en el diagnóstico sindrómico en el 50% de los pacientes.)

En nuestro caso una mala clasificación sindrómica por la presencia de rasgos semiológicos y encefalográficos focales determinó que el paciente fuera pseudofarmacorresistente. El estudio VEEG prolongado desempeñó un papel fundamental en la caracterización sindrómica y en la selección del tratamiento adecuado. En otros casos, se ha observado la coexistencia de epilepsia focal con epilepsia generalizada, aunque probablemente es una situación infrecuente30. En estos pacientes el tratamiento con fármacos de amplio espectro puede estar asociado a un buen pronóstico; en aquellos sujetos con crisis de inicio parcial de difícil control el tratamiento quirúrgico también puede ser una opción válida31. El conocer la existencia de estas características y el disponer de monitorización VEEG puede ser crucial en el diagnóstico y en la selección del tratamiento antiepiléptico de elección.

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Avances conceptuales en el mecanismo de acción de los

antiepilépticos de uso clínico actual Cecilio Álamo González Departamento de Farmacología. Universidad de Alcalá de Henares. Madrid Francisco López Muñoz Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Camilo José Cela. Madrid Departamento de Farmacología. Universidad de Alcalá.

Introducción Hasta 1857 no se inició el tratamiento farmacológico “moderno” de la epilepsia con el bromuro potásico1. La serendipia (casualidad) hizo que se observara el efecto anticonvulsivo del hipnótico fenobarbital2. En 1934, en un programa encaminado a encontrar derivados fenólicos menos sedativos que el fenobarbital, surge la fenitoína3. En la década de 1960 se descubrieron por serendipia, las propiedades anticonvulsivas de la carbamazepina, desarrollada como antipsicótico; el ácido valproico, un disolvente farmacológico con propiedades anticonvulsivas, y las benzodiazepinas4. En 1975, el programa del NINDS de EE. UU. realiza la evaluación sistemática anticonvulsiva de más de 28.000 entidades químicas de las que se consiguieron más de una veintena de antiepilépticos. El estudio de los mismos llevó al consenso de que los antiepilépticos actúan disminuyendo los mecanismos excitadores o aumentando la inhibición neuronal. Las dianas más importantes para conseguir estos objetivos son: la modulación de canales iónicos, la inhibición del funcionalismo glutamatérgico, la potenciación de mecanismos 28

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gabaérgicos o la modificación de la liberación de neurotransmisores, pudiendo coexistir más de uno de estos mecanismos5. Un salto cualitativo surge con el descubrimiento de la unión de la gabapentina a la proteína a2d6, hallazgo que marca el inicio de una nueva era de identificación de antiepilépticos por sus acciones sobre dianas moleculares7. El último avance en el mecanismo de acción antiepiléptico, con traducción clínica, lo constituye el desarrollo de un antagonista no competitivo de los R-AMPA: perampanel. En este artículo nos limitaremos a los mecanismos de acción de antiepilépticos, ya introducidos en la clínica, que consideramos un avance conceptual en sus mecanismos farmacodinámicos.

Clasificación de los antiepilépticos según su mecanismo de acción En este trabajo, de acuerdo con su título, seguiremos el esquema de su mecanismo de acción principal. Pese a ello, no se deben olvidar ac-

Avances conceptuales en el mecanismo de acción de los antiepilépticos de uso clínico actual ß

ciones “secundarias”, como interferencia sobre sistemas anticonvulsivos endógenos: adenosina, neuroesteroides, neuropéptidos y antioxidantes, aún poco abordados. Además, existen mecanismos “terciarios” menos conocidos, como efectos de los antiepilépticos sobre la expresión genética y la epigenética. Estos efectos están implicados en la neuroplasticidad y en la epileptogénesis, mediante cambios adaptativos neuronales, endocrinológicos e inmunológicos en los que participan neurotrofinas, citocinas y hormonas. A través de estos mecanismos podríamos aportar a nuestro arsenal terapéutico auténticos antiepilépticos más que simples anticonvulsivos8,9.

Principales sistemas funcionales implicados en el mecanismo de acción anticonvulsivo En condiciones normales, el potencial de membrana se inicia con la apertura de canales de sodio dependientes de voltaje (DV) o ligados a receptores AMPA/Kainato, que permiten la entrada de sodio y provoca la despolarización, a la que contribuye la apertura de canales de calcio DV. Posteriormente, se produce la repolarización por la pérdida de potasio, a través de canales de potasio DV o canales asociados al R-GABA-B, y la entrada de cloruro por la estimulación del R-GABA-A10,11. En la crisis epiléptica el fenómeno biofísico mejor conocido es el “cambio paroxístico de despolarización” (CPD). Los CPD se inician con una andanada de potenciales de acción de alta frecuencia, en la que participan la apertura de canales de sodio DV y la estimulación de R-GluAMPA/KA anómalos. Posteriormente, los R-GluNMDA anómalos facilitan una entrada rápida de sodio y una entrada lenta de calcio que mantiene la descarga paroxística. La existencia de canales de calcio DV y de R-Glu-AMPA/Kainato mutantes incrementa la entrada de calcio, lo que aumenta la despolarización paroxística, crea un círculo vicioso de hiperexcitación mutua entre R-NMDA y R-AMPA y además resulta citotóxica para las neuronas. Ante esta sobrecarga iónica positiva de la neurona, la salida de potasio por sus canales DV no consigue la repolarización. Además, la hiperpolarización que normalmente acaba con la descarga, por entrada rápida de cloruro (RGABA-A), salida lenta de potasio (R-GABA-B y canales de potasio DV) es insuficiente. La crisis está garantizada. La sincronización de los CPD de

un número importante de neuronas, crea el foco epileptógeno que se propaga a otras estructuras, facilitado por una hiperfunción glutamatérgica y una disminución gabaérgica inhibidora. En estas dianas, canales anómalos, hiperfunción glutamatérgica e hipofunción gabaérgica, se centran los principales mecanismos de acción de los agentes antiepilépticos de utilidad clínica10,11.

Aportaciones moleculares a la inhibición de los canales de sodio dependientes de voltaje El bloqueo de los canales de sodio es el mecanismo de acción anticonvulsivo más común y mejor caracterizado. El ciclo del canal de sodio pasa por un estado de reposo, cerrado pero activable; un estado activo por el voltaje que abre el canal y entra sodio, lo que produce la despolarización; un estado inactivo y refractario, durante el cual se produce la repolarización neuronal. Existen canales genéticamente anómalos que no se inactivan y generan corrientes de sodio persistentes, relacionados con epilepsias idiopáticas12,13. Algunos antiepilépticos estabilizan de forma rápida el canal de sodio en el estado inactivo o refractario, por lo que no se propaga el potencial de acción, se previenen las CPD y se reduce la liberación de neurotransmisores, en especial el glutamato (Glu)8. La mayoría de antiepilépticos, como la fenitoína, las carboxamidas (carbamazepina, oxcarbazepina, acetato de eslicarbazepina y rufinamida) y la lamotrigina producen una inactivación rápida (ms) pasando el canal ha estado de reposo. Para otros agentes, este es un mecanismo secundario; fenobarbital, topiramato y zonisamida. Por otra parte, cuando la despolarización de la célula se prolonga, se produce una inactivación lenta (s.) lo que contribuye de forma importante a finalizar los CPD. La lacosamida es el primer representante de inactivadores lentos de los canales de sodio8.

Análogos estructurales de la carbamazepina Los tres análogos estructurales de la carbamazepina comercializados son la oxcarbazepina, con más de diez años en el mercado español, la rufinamida y el acetato de eslicarbazepina. La oxcarbazepina provoca menos efectos adversos neurotóxicos, al no metabolizarse en el 10-11 epóxido como la carbamazepina, presenta menor capacidad de inducción enzimática y menor potencial de interacciones farmacológicas11,14.

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ß C. Álamo González, F. López Muñoz

La rufinamida es un derivado triazólico de la carboxamida que prolonga el estado inactivo de los canales de sodio DV. En España está aprobada en el síndrome de Lennox-Gastaut como fármaco huérfano11,15,16. Acetato de eslicarbazepina El acetato de eslicarbazepina es el isómero S de la licarbazepina (S-licarbazepina), que es el metabolito activo de las carboxamidas. La eslicarbazepina se mantiene como isómero S prácticamente puro (proporción S:R = 22:1), mientras que la oxcarbazepina es una mezcla de ambos (4:1)15. La eslicarbazepina se fija, de forma selectiva y con alta afinidad, al locus 2 de los canales de sodio de las neuronas con CPD, manteniéndolos inactivos, respetando a los canales de sodio en reposo. Este hecho, así como el no metabolizarse en el epóxido, metabolito neurotóxico de la carbamazepina, la dota de una mejor tolerabilidad neurológica14,15,18,19.

Aminoácidos funcionalizados Algunos aminoácidos y amidas de aminoácidos, modificados estructuralmente, adquieren funciones y pueden comportarse como anticonvulsivos, como la lacosamida. La safinamida y ralfinamida se encuentran en fases avanzadas de desarrollo clínico20. Lacosamida La lacosamida es el prototipo de aminoácido funcionalizado, derivado de la L-serina21, que aumenta de forma selectiva la inactivación lenta de los canales de sodio DV22, respetando la excitabilidad fisiológica. Además, interacciona con la CRMP-2 (proteína-2 mediadora de la respuesta de la colapsina), relacionada con factores neurotróficos23 y con la protección neuronal frente a la excitotoxicidad y apoptosis23-25. Además, lacosamida se une al locus de glicina de la subunidad NR2B del complejo receptorial NMDA, produciendo una hiporregulación del mismo, que puede estar implicada en su eficacia en dolor neuropático15,26.

Aportaciones moleculares a la inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje La apertura de los canales de calcio DV, aunque en menor medida que los de sodio, participa en la despolarización neuronal. Se han descrito seis tipos funcionales de canales de calcio que 30

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pueden ser de bajo umbral de activación, como el canal de tipo T (transient) y de alto umbral, como los de tipo L (long lasting), N (neural o non-L) y P/Q (Purkinje)11.

Inhibición de los canales de calcio de alto umbral Numerosos antiepilépticos, como la oxcarbazepina, lamotrigina y zonisamida, bloquean canales de calcio N y P/Q presinápticos, por lo que reducen la liberación de Glu. Otros lo hacen a concentraciones muy elevadas, como las benzodiazepinas y fenobarbital, como mecanismo secundario. La carbamazepina, el felbamato y el topiramato inhiben canales L10,27. El descubrimiento tardío de la unión de gabapentina a las subunidades a2d abrió la era de las dianas moleculares en la investigación antiepiléptica28.

Gabapentinoides La gabapentina y la pregabalina son dos agentes que, pese a su evidente relación estructural con el GABA, no actúan sobre R-GABA ni modifican sustancialmente su funcionalismo. Ambos se unen a las subunidades auxiliares a2d-1 y a2d-2 de los canales N y Q de calcio. Las mutaciones genéticas en la subunidad a2d-2, así como su carencia en ratones KO, se acompañan de distintos tipos de convulsiones en estos animales, aunque, no se han descrito, de momento, mutaciones genéticas de estas subunidades en seres humanos28. Pese a que los gabapentinoides de forma aguda inhiben débilmente las corrientes de calcio, la inhibición es patente tras su administración prolongada. Además, impiden el tráfico de subunidades a2d, lo que podría explicar la inhibición de la transmisión sináptica mediada por noradrenalina, Glu, sustancia P y acetilcolina29,30, neurotransmisores implicados en la hiperexcitabilidad y sincronización neuronal anómala. Las subunidades a2d son dianas farmacológicas en la búsqueda de nuevos antiepilépticos, ansiolíticos y antineuropáticos31.

Inhibición de los canales de calcio de bajo umbral La etosuximida es el prototipo de inhibidor de los canales de calcio T postsinápticos en el tálamo, lo que parece ser su principal mecanismo frente a las ausencias. La zonisamida, introducida en España en 2006, actúa sobre estos canales T, lo que

Avances conceptuales en el mecanismo de acción de los antiepilépticos de uso clínico actual ß

probablemente explica su actividad en las ausencias, aunque tiene otras acciones farmacológicas: inhibición de canales de sodio DV, inhibición neuronal mediada por GABA32 y ligero inhibidor de la anhidrasa carbónica, aunque este último no parece influir en su actividad antiepiléptica33.

Aportaciones moleculares a la activación de canales de potasio dependientes de voltaje Existen más de 70 genes en seres humanos que codifican canales de potasio muy heterogéneos. Los canales de potasio de la familia Kv7 del hipocampo, corteza y tálamo forman corrientes M (dependientes de receptores muscarínicos) responsables de la repolarización de la membrana10,11. Estos canales son dianas interesantes al haberse relacionado malformaciones genéticas de los mismos con síndromes convulsivos neonatales y epilepsias idiopáticas15.

Retigabina La retigabina supone una innovación en el mecanismo de acción antiepiléptica, ya que se fija a la cavidad hidrofóbica citoplasmática de los canales Kv7 manteniéndolos abiertos34. Estabiliza el potencial de membrana en reposo, controla la excitabilidad eléctrica neuronal y, en consecuencia, reduce el riesgo de aparición y/o transmisión de descargas de potenciales de acción epileptógenos35. Además, la retigabina presenta un efecto agonista GABA-B presináptico, por lo que reduce el tono glutamatérgico, a la vez que aumenta la síntesis y disminuye el catabolismo del GABA. Los efectos adversos se relacionan con la estimulación de R-GABA-A11,15.

Potenciación de los mecanismos inhibitorios gabaérgicos El GABA es el neurotransmisor inhibidor fundamental en el sistema nervioso central. Existen fármacos que actúan en los diferentes pasos de su síntesis, metabolización y recaptación (valproato, vigabatrina, tiagabina). Además, las benzodiazepinas y barbitúricos estimulan los RGABA-A, acoplados al canal de cloruro, hiperpolarizan la membrana y frenan las descargas11,36. Entre las aportaciones recientes sobre la función del GABA se encuentra el neuroesteroide ganaxolona, derivado no hormonal de la alopregnenolona, que es un modulador alostérico positivo

de los R-GABA-A, en avanzada fase de desarrollo clínico37,38. El estiripentol inhibe la recaptación de GABA y es un agonista de los R-GABA-A39, en un locus diferente al de los neuroesteroides y benzodiazepinas8,40. Se emplea asociado, por inhibir isoenzimas del CYP-450 y aumentar los niveles plasmáticos de otros antiepilépticos41.

Inhibición de los mecanismos excitatorios glutamatérgicos En 1940 Hayasi, un fisiólogo japonés, señaló que las convulsiones se producen cuando “la cantidad de ácido glutámico en cerebro humano supera un nivel crítico”42. El Glu es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro y se encuentran en prácticamente todas las sinapsis centrales. Sin embargo, hasta el descubrimiento de perampanel no existía ningún antiepiléptico que, de forma primaria, abordara mecanismos glutamatérgicos43.

Aportaciones moleculares a los moduladores de la liberación de glutamato El control glutamatérgico se puede conseguir disminuyendo la liberación de glutámico, ya sea a través de canales de sodio (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, lamotrigina y valproato) o canales de calcio N y P/Q (felbamato, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, pregabalina, vigabatrina, zonisamida)10,11,42. De hecho, la modulación de la liberación de Glu se postula como mecanismo de acción de levetiracetam.

Inhibición de la proteína de vesícula sináptica SV2A La glicoproteína SV2A supone otro avance molecular en el conocimiento del mecanismo de acción de los antiepilépticos. La SV2A se encuentra en las vesículas sinápticas y tiene una estructura similar a los transportadores de membrana. Aún se desconoce su exacta función, aunque se postula su participación en los mecanismos vesiculares, atrapando neurotransmisores solubles, disminuyendo la presión osmótica intravesicular, modificando la exocitosis por unirse a la sinaptotagmina I, participando en el tráfico de vesículas7. La hipótesis con más apoyo es la que indica que participa en la neurotransmisión dependiente del calcio y en la función de las vesículas glutamatérgicas. Su papel en la epilepsia parece evidente, ya que la carencia de SV2A en animales KO se acom-

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paña de un fenotipo proepiléptico44 y se ha detectado una expresión deficitaria de SV2A en pacientes fallecidos en “status epilepticus”45. Además, existe una importante correlación entre la unión de fármacos a la SV2A y la actividad anticonvulsiva en diferentes modelos animales de epilepsia46. Levetiracetam El levetiracetam (levo-etilpiracetam) se fija selectivamente a las proteínas SV2A47 y parece inhibir el proceso de exocitosis de Glu y aspartato. La importancia terapéutica de este agente ha sido tal que, desde que se descubrió su unión a la proteína SV2A, se han evaluado 12.000 compuestos con afinidad por proteína, detectándose 30 agentes de interés. El brivaracetam y el seletracetam se encuentran en fase clínica avanzada7,38,45.

Aportaciones moleculares a los moduladores de receptores glutamatérgicos metabotrópicos Los estudios fisiológicos y farmacológicos de los receptores metabotrópicos demuestran una clara implicación en la epileptogénesis. De hecho, los antagonistas del grupo I de estos receptores postsinápticos son eficaces, pero alteran la función cerebelosa. Los del tipo II y III son receptores presinápticos y sus moduladores alostéricos parecían prometedores en la pasada década48, pero no han alcanzado nuestro arsenal antiepiléptico.

Aportaciones moleculares a los moduladores de receptores glutamatérgicos ionotrópicos Los grupos más importantes de receptores glutamatérgicos ionotrópicos son el NMDA (N-Metil-D-Aspartato); AMPA (alfa-Amino-3-hidroxi-5-Metilisoxazol-4-Propionico-Ácido) y KA (Kainato). Puesto que el Glu es el principal neurotransmisor excitador en el SNC, la inhibición de sus receptores parece una diana farmacológica ideal para antiepilépticos.

Modulación de receptores glutamatérgicos NMDA Los R-NMDA en condiciones normales dejan entrar sodio, pero en caso de exceso de Glu, se desplaza el magnesio y se produce la entrada de grandes cantidades de calcio que, además de facilitar las CPD, son responsables de la neurotoxicidad49. Pese a la importancia fisiopatológica del R-NMDA, los resultados del bloqueo de 32

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estos receptores no han dado los resultados esperados. Por una parte, el bloqueo de R-NMDA es poco selectivo, debido a su distribución generalizada en el SNC, y puede provocar psicosis y alucinaciones y alterar los procesos de aprendizaje. Además, no se ha asociado ninguna epilepsia humana con mutaciones en los genes que codifican los R-NMDA y se piensa que cambios genéticos en estos receptores no sean incompatibles con la vida50. Pese a que el felbamato y lacosamida se unen al locus de la glicina del R-NMDA, este parece ser un mecanismo de acción secundario8,36. De hecho, en un estudio clínico realizado con el antagonista SDZ EAA-494, este empeoró las crisis en muchos pacientes, junto a un aumento en la actividad epileptiforme en el EEG50. Por tanto, las expectativas de los años 1990 han sido desconcertantes y los antagonistas del R-NMDA parecen tener pocas posibilidades de utilidad en la terapia antiepiléptica42.

Modulación de receptores glutamatérgicos AMPA Los receptores Kainato (R-KA) son presinápticos y los menos abundantes en el SNC. Su papel en la patofisiología de la epilepsia no es bien conocido y los estudios realizados en animales carentes de R-KA no son esclarecedores de su papel42. Los R-AMPA son los más abundantes en cerebro de mamífero y los principales mediadores de la estimulación sináptica excitadora rápida (ms)51. Además, las ampakinas endógenas, modulando R-AMPA, parecen estar implicadas en cuadros neuropsiquiátricos52. Los R-AMPA estimulados por Glu, durante el potencial de reposo, permiten la entrada de sodio, provocando un potencial postsináptico excitador (EPPS) que transmite la información sináptica entre distintas neuronas42. El canal del R-AMPA es insensible a los cambios eléctricos y, en determinadas circunstancias, es también permeable al potasio y al calcio8. En el R-AMPA existe un “dominio de unión”, que reconoce al Glu, a otros agonistas y a los antagonistas competitivos. Además, existe un “dominio de transmembrana”, que forma el canal iónico. Ambos dominios se unen por una cadena de péptidos “dominio de transducción”, que transmite la orden del agonista para que se abra el canal. A este dominio de transducción se unen los antagonistas no competitivos de los R-AMPA53.

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Se sabe que los R-NMDA y R-AMPA están relacionados. La estimulación repetitiva del R-AMPA abre el canal del R-NMDA, al desplazar al magnesio, y permite la entrada de calcio. El calcio activa a las proteíncinasas que fosforilizan al R-AMPA aumentando su actividad. Además, la potenciación a largo plazo la inicia el R-NMDA y la mantiene el R-AMPA activo. En conjunto, en la actividad sináptica excitadora glutamatérgica la importancia global de los R-AMPA es muy superior a la de los R-NMDA54. Hasta la identificación, en 1988, de las quinoxalindionas (CNQX; NBQX)55, no fue posible antagonizar de forma competitiva al R-AMPA. Posteriormente, se descubrieron los derivados de las 2,3-benzodiazepinas, que se comportaban como “antagonistas no competitivos” del R-AMPA, a los que se le denominó “moduladores alostéricos negativos”, cuyo prototipo es el GYKI 52466, que dio paso a derivados más potentes y selectivos, como el talampanel, en fase clínica, la quinazolin-4-ona (CP-465.022) y un derivado de la piridona perampanel42. El perampanel ha sido aprobado el 23 de julio de 2012 por la EMA, como el primer antiepiléptico que actúa como antagonista selectivo y no competitivo de los RAMPA por lo que comentaremos su mecanismo de acción a la luz de los conocimientos actuales. Perampanel Perampanel es el primer antagonista potente, selectivo y no competitivo de los R-AMPA comercializado como antiepiléptico. Perampanel (E2007) es el producto de la investigación y desarrollo de un programa de “relación estructura actividad”, llevado a cabo por Laboratorios EISAI, que se decantó, entre otros muchos compuestos por una estructura central de piridona carente de isomerismos38,56. En cultivos neuronales corticales de ratas, perampanel se comporta como un antagonista potente de los receptores AMPA, ya que inhibe el influjo de calcio a bajas concentraciones (IC50: 0,093 mM), mientras que el GYKI 52466, considerado inicialmente prototipo, lo realiza a concentraciones más de 100 veces superiores. Además, perampanel presenta un alto grado de selectividad, ya que se necesitan concentraciones mucho más elevadas, entre 300 y 100 veces superiores, para inhibir en solo un 18% el influjo de calcio provocado por NMDA57 y en menos de

un 50% a los receptores Kainato Glu5 y Glu638. Además, perampanel se comporta como un antagonista no competitivo del R-AMPA, ya que su unión no es modificada por la adición de concentraciones elevadas de Glu o AMPA ni por el antagonista competitivo NBQX, lo que indica que no se fija sobre el “dominio de unión”. Por el contrario, el perampanel fue desplazado por los antagonista no competitivos del receptor AMPA (GYKI52466 y CP465022), lo que sugiere su unión al “dominio de transducción”57. El perampanel, como modulador alostérico y no competitivo, puede mantener su efecto en presencia de altas concentraciones de Glu53 y por ende mostrar más eficacia frente a un aumento de la tasa del neurotransmisor excitatorio58. Además, se han investigado las acciones de perampanel sobre la función sináptica mediada selectivamente por R-NMDA, R-AMPA o R-KA, registrándose los potenciales postsinápticos excitatorios de campo (f-EPSP). Con esta técnica de funcionalismo sináptico, se pudo confirmar que perampanel es un potente antagonista de los R-AMPA, siendo 30 veces más potente que el antagonista no competitivo GYKI 52466 y además es selectivo, ya que concentraciones 100 veces superiores no modifican las respuestas sinápticas mediadas por R-NMDA o R-KA59. Las concentraciones de perampanel que antagonizan aproximadamente el 50% (IC50) de los receptores AMPA, tanto en cultivos neuronales como en los estudios electrofisiológicos de cortes cerebrales, son compatibles con las concentraciones protectoras eficaces en el modelo de kindling en la rata (perampanel 5 mg/kg/po). En este sentido, los resultados comentados sugieren que las concentraciones terapéuticas de perampanel reducen, pero sin llegar a abolir, la transmisión sináptica AMPA en el sistema nervioso central, lo que parece suficiente para inducir una actividad anticonvulsivante, sin la aparición de efectos adversos59. De hecho, el antagonismo no competitivo de receptores AMPA se ha asociado con un bajo perfil de efectos adversos7. Además, la selectividad de perampanel sobre R-AMPA, respetando a los R-NMDA, puede resultar trascendente desde el punto de vista clínico, ya que es conocido que el bloqueo de receptores NMDA puede provocar cuadros psicóticos similares y alteraciones cognitivas y del aprendizaje. Por otra parte, con los datos que tenemos al momento, perampanel a concen-

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traciones relevantes no parece fijarse en otras dianas farmacológicas ni en otros receptores, incluidos el NMDA7,60, lo que facilitaría un posible empleo en asociación. El mecanismo de acción de perampanel tiene traducción experimental en diferentes modelos de epilepsia y convulsiones en roedores. La potencia de perampanel por vía oral protege al ratón frente a las convulsiones tónico-clónicas inducidas por el electroshock supramaximal y audiogénicas, así como de las ausencias inducidas por el pentilentetrazol, con unas DE50 de 1,6; 0,47 y 0,94 mg/kg respectivamente. Estas dosis son mucho menores que las de carbamazepina, 21; 61 y más de 100 mg/kg y que las del ácido valproico, 460; 160 y 350 mg/kg, respectivamente57, y, por tanto, ponen de manifiesto la potencia de perampanel. En conclusión,

en el amplio puzle que supone el conocimiento de la fisiopatología y tratamiento de las epilepsias, perampanel constituye una nueva pieza, totalmente original, por su mecanismo de acción. El desarrollo preclínico y clínico de perampanel (19 estudios en fase I; tres ensayos clínicos en fase II; tres estudios controlados de fase III; estudios en poblaciones especiales: edad, función hepática; estudios de interacciones farmacológicas) ha permitido su aprobación para el tratamiento concomitante de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 12 años y mayores. Los excelentes resultados en los estudios fase III ya publicados hacen que su aparición reciente en el arsenal terapéutico antiepiléptico sea un hito indiscutible57.

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switch de CBZ/OXC a ESL? ¿Cómo hacer el

Experiencia personal

Juan Jesús Rodríguez Uranga Programa Epilepsia y Cirugía de Epilepsia Instituto de Especialidades Neurológicas (IENSA)-USP. Hospital Sagrado Corazón. Sevilla

INTRODUCCIÓN A pesar de haber sido la combinación de carbamazepina (CBZ) y acetato de eslicarbazepina (ESL) la asociación de fármacos más frecuente en los estudios pivotales de ESL (56-62%), no suele ser una asociación utilizada comúnmente en la práctica habitual, al igual que no utilizamos la asociación de CBZ con oxcarbazepina (OXC), por el aumento de efectos adversos conocido y por no cumplir con uno de los principios básicos de la politerapia, esto es, no utilizar combinaciones de fármacos con el mismo mecanismo de acción. Se excluyeron por esta razón también en los estudios pivotales a los pacientes en tratamiento con OXC, por ser el ESL un fármaco con un perfil muy similar, mucho más que con CBZ. El ESL no comparte ningún metabolito con CBZ, lo cual explica las diferencias de estos fármacos en cuanto a efectos secundarios (menor riesgo de erupciones cutáneas, hiponatremia, trastornos hematológicos e hipercolesterolemia del ESL). No se ha podido evaluar en los estudios pivotales cómo realizar el cambio o switch desde CBZ a ESL, al no haberse suspendido CBZ en estos ensayos. Tampoco se conoce cómo realizar el switch de OXC, al no haberse incluido en los estudios de precomercialización a este fármaco.

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La vida media aparente del ESL es de 10-20 horas en sujetos sanos y de 13-20 horas en pacientes epilépticos adultos. Con el ESL se alcanzan concentraciones plasmáticas en estado estacionario a los 4-5 días de la administración con una única toma diaria, lo que concuerda con una T½ efectiva de 20-24 horas, pudiendo por ello administrarse en una toma diaria, como se utilizó en los ensayos clínicos aleatorizados, en dosis única nocturna. La CBZ se administra habitualmente en tres dosis diarias y la OXC en dos dosis por la menor vida media. Cuando se aprobó la OXC con indicación para la epilepsia, se realizaron aisladas aportaciones de cómo hacer el switch desde el tratamiento con CBZ. A raíz de estos estudios se planteó realizar habitualmente el switch directo con ratio 1,5 OXC/CBZ1,2, demostrándose la seguridad del switch directo en los años siguientes a su comercialización. En alguno de estos trabajos se evaluó, mediante un estudio multicéntrico, el switch inmediato o progresivo desde CBZ a OXC, concluyéndose en una preferencia por el inmediato para los médicos, para aquellos pacientes con crisis parciales simples y en muchos casos de tratamiento con politerapia3,4. Al contar el ESL con un perfil muy parecido a la OXC, cabe esperar que el switch inmediato o directo no plantee problemas. En una reunión de expertos cele-

¿Cómo hacer el switch de CBZ/OXC a ESL? Experiencia personal ß

El switch desde CBZ se realizó en 102 casos de forma gradual en 3 semanas en el 78,4% de los pacientes brada en Oporto en 2011, se sugería realizar un switch desde OXC de forma directa o brusca, manteniendo la dosis de la mañana e iniciar el ESL en la dosis nocturna continuando con esta. En cuanto a la CBZ, el cambio que se sugería era más gradual, entre 3-6 semanas, al tratarse, como se ha comentado, de un fármaco con mayores diferencias con el ESL. En nuestra Unidad, con una experiencia de 162 casos con tratamiento probado con ESL, el switch desde CBZ se realizó en 102 casos en tres semanas y de forma gradual (por mal control de crisis o efectos adversos) en el 78,4 % (80 pacientes). La primera semana se mantiene la dosis de la mañana y del mediodía de CBZ y se inicia con 400 mg de ESL por la noche; a la semana, se elimina la dosis del mediodía y se toman 800 mg por la noche de ESL, y a la tercera semana se elimina la dosis de CBZ por completo y se continúa con la dosis de 800 de ESL por la noche (si fuese necesario se puede subir a 1.200 mg de ESL). Si tomaba 1.200 mg de CBZ, se sube hasta 1,5 comprimidos en la noche (1.200 mg). Únicamente en cuatro casos de los 80 se suspendió el ESL en el primer mes, en tres casos en relación con mal control de crisis y en 1 caso por efecto adverso no tolerado. En el 21,56% de los pacientes que recibían tratamiento con CBZ (22 pacientes), el switch se realizó de forma inmediata en porcentaje de 1:1; en tres casos se registró un aumento de crisis inicial; en dos de ellos se resolvió pautando posológicamente 400 mg en la dosis

matutina y 800 mg en la dosis nocturna, y en el caso restante, se suspendió por falta de eficacia. Un total de 18 pacientes en tratamiento con OXC fueron convertidos a tratamiento con ESL por mal control de las crisis. El switch se realizó de forma directa en 12 pacientes sin sufrir complicaciones. Se realizó el cambio a un porcentaje de 1:1 (ningún paciente estaba recibiendo dosis más altas de 1.200 mg de OXC). En seis pacientes el switch fue gradual, se trataba de casos con epilepsias complejas que habían sufrido estatus epiléptico o varias crisis, y no se presentaron complicaciones. En la literatura ya existe alguna aportación con respecto al switch directo desde la OXC al ESL, sin registrarse complicaciones en series cortas de pacientes5, no existen aportaciones en relación con el switch desde la CBZ al ESL.

El switch desde OXC a ESL puede realizarse de forma inmediata o directa, sin complicaciones importantes Concluimos que en nuestra experiencia y en la registrada en las escasas evidencias en la literatura y en consensos de expertos, el switch desde OXC a ESL puede realizarse de forma inmediata o directa, sin complicaciones importantes. En los casos en los que la monodosis nocturna no funcione, se puede probar con dosis repartida entre la mañana y la noche. El switch desde CBZ a ESL tendemos a realizarlo de forma gradual en tres semanas sin grandes problemas, si bien, hasta en un cuarto de los pacientes, se ha realizado de forma directa con buena tolerancia y respuesta.

Bibliografía 1. Albani F, Barozzi A. “PRIMO” Study Group. Neurol Sci. 2006; 27: 173-5. 2. Steinhoff BJ, Wendling AS. Short-term impact of the switch from immediate-release to extended-release oxcarbazepine in epilepsy patients on high dosages. Epilepsy Res. 2009; 87: 256-9. 3. Albani F, Bisulli F, Bartezaghi M, Turrini R, Baruzzi A; SECONDO Study Group. Multicentre observational study evaluating immediate and progressive switching from carbamazepine to oxcarbazepine in patients with epilepsy. Funct Neurol. 2007; 22: 111-5.

4. Albani F, Grassi B, Ferrara R, Turrini R, Barozzi A; PRIMO Study Group. In mediate (overnight) switching from carbamazepine to oxcarbazepine monotherapy is equivalent to a progressive switch. Seizure. 2004; 13: 254-63. 5. Steinhoff BJ, Trinka E, Wendling AS. Abrupt switch from extendedrelease oxcarbazepine to eslicarbazepine acetate. Nevernarzt. 2011; 82: 764-7.

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Obituario de Maribel Forcadas Berdusán Maribel Forcadas nos dejó el 14 de junio de este año. Una semana antes de haber podido estar con muchos de sus amigos y compañeros que se iban a reunir con ella en un merecido homenaje en el cierre de su vida profesional. Podemos recordar aquí su currículo. Profesora Titular de Patología y Clínica Médica, Jefe de Sección del Servicio de Neurología del Hospital de Cruces, donde organizó y coordinó la Unidad de Epilepsia, primera unidad a nivel nacional en la sanidad pública. Fue miembro activo del Grupo de Epilepsia desde su fundación y participó como vocal en tres de sus juntas, como ponente en sus reuniones y congresos, en los cursos de residentes y en los talleres de EEG y VEEG de la SEN. La Sociedad de Neurología y el Grupo de Epilepsia reconocieron su trabajo concediéndole el premio científico en el año 2005. Sus compañeros del Grupo también valoraron sus cualidades personales y lo que muchos sentían se refleja en esta nota que se mandó para ser leída en su Jubileo: “Querida Maribel, una de las mejores cosas de haber formado parte del Grupo de Epilepsia ha sido tener la oportunidad de conocer a gente como tú no solo por tu valía profesional, sino por tu grandeza personal. Te felicito por todo lo que has creado estos años y por tu gran labor”. Podríamos seguir citando sus trabajos científicos, en investigación, todas las reuniones y cursos que organizó y en los que participó. Sería muy largo y es conocido. Pero, sobre todo, en estas líneas, queremos recordar y ensalzar a la mujer fuerte, libre, vital y sincera, que nos transmitía a los que la rodeábamos y trabajábamos con ella ilusión y energía para realizar proyectos y, además, disfrutar y divertirnos con ellos. Era una mujer franca y crítica, decía lo que pensaba, luchaba por ello, a veces hasta la obstinación (en broma decíamos: “¡Qué se puede esperar de una aragonesa recriada en Bilbao!”). Lo sabían en su hospital, especialmente su jefe, lo sabíamos sus compañeros y amigos, pero también sabíamos de su sinceridad y nobleza. Siempre podíamos contar con ella. Era fuerte y vital. Lo demostró en estos cinco años de enfermedad, en los que no se rindió, luchó por su vida y por mantener su rutina siempre que su enfermedad se lo permitía. Siguió con ilusión y realizando proyectos, intentando llevar una vida lo más normal posible. Organizaba reuniones, participaba en cursos, escribía artículos y trabajaba en su Unidad, con sus pacientes. Estuvo estos años rodeada de su familia, compañeros y amigos, a los que nos seguía apoyando y animando si pasábamos por malos momentos. El vacío que nos ha dejado es grande y esto es lo que sentimos ahora, nosotras y creo que más miembros del grupo, se nos ha ido una gran profesional, pero sobre todo, una magnífica compañera y una gran amiga. Ha sido un lujo conocerla, disfrutar de su amistad y poder caminar junto a ella un tramo importante de nuestras vidas. Pilar de la Peña Mayor Montserrat Codina Francisco

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Agenda de Congresos de interés en epilepsia > Reunión extraordinaria del Grupo de Estudio de Epilepsia de la SEN. Valencia, 14-15 de septiembre de 2012. > X Congreso Europeo de Epileptología. Londres, 30 de septiembre-4 de octubre de 2012. > VII Congreso Latinoamericano de Epilepsia. Quito, 14-17 de noviembre de 2012. > LXIV Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología. Barcelona, 20-24 de noviembre de 2012. > 66th AES (American Epilepsy Society) Annual Meeting. San Diego, 30 de noviembre- 4 de diciembre de 2012. > The American Academy of Neurology 65th Annual Meeting. San Diego, 16-23 de marzo de 2013. > Curso de Epilepsia para residentes del Grupo de Estudio de Epilepsia de la SEN. Granada 2013, fecha por determinar (Dr. Juan Carlos Sánchez). > XXX International Epilepsy Congress (ILAE). Montreal, 23-27 de junio de 2013. > 13th European Conference on Epilepsy & Society. Ljubljana, 4-6 de septiembre de 2013. > XXI World Congress of Neurology. Viena, 21-26 de septiembre de 2013.

FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Zonegran 25 mg cápsulas duras. Zonegran 50 mg cápsulas duras. Zonegran 100 mg cápsulas duras. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada cápsula dura de Zonegran contiene 25 mg, 50 mg ó 100 mg de zonisamida. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3.FORMA FARMACÉUTICA. Cápsulas duras. Un cuerpo blanco opaco y una cápsula de cierre de color blanco (25 mg), gris (50 mg) o rojo (100 mg) opaco, impreso con un logotipo y “ZONEGRAN 25” “ZONEGRAN 50” o “ZONEGRAN 100”en negro. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Zonegran está indicado como terapia concomitante en el tratamiento de pacientes adultos con crisis parciales, con o sin generalización secundaria. 4.2 Posología y forma de administración. Posología. Adultos. Zonegran deberá añadirse a una terapia existente y la dosis debe ajustarse en función del efecto clínico. Dosis de 300 mg a 500 mg al día han demostrado ser eficaces, aunque algunos pacientes, especialmente aquellos que no tomen inductores de CYP3A4, podrán responder a dosis más bajas. La dosis diaria inicial recomendada es de 50 mg en dos dosis divididas. Después de una semana, la dosis podrá aumentarse a 100 mg al día y posteriormente se podrá aumentar la dosis en intervalos semanales, con incrementos de hasta 100 mg. En el caso de pacientes con insuficiencia renal o hepática y pacientes que no reciban agentes inductores de CYP3A4, deberá considerarse el uso de intervalos de dos semanas (ver sección 4.5). Zonegran podrá administrarse una o dos veces al día después de la fase de ajuste de la dosis. Pacientes de edad avanzada. Hay que tener precaución al iniciar el tratamiento en los pacientes de edad avanzada ya que existe información limitada sobre el uso de Zonegran en estos pacientes. Los médicos prescriptores deberán asimismo tener en cuenta el perfil de seguridad de Zonegran (ver sección 4.8). Población pediátrica. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Zonegran en niños y adolescentes. Los datos actualmente disponibles se incluyen en la sección 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica. Pacientes con insuficiencia renal. Habrá que tener precaución al tratar a los pacientes que presentan insuficiencia renal, ya que existe información limitada sobre el uso en estos pacientes y puede ser necesario ajustar la dosis de Zonegran de forma más lenta. Ya que la zonisamida y sus metabolitos se excretan por los riñones, deberá interrumpirse el tratamiento en los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o cuando se observe un aumento sostenido clínicamente significativo en la creatinina sérica. En sujetos que presentan insuficiencia renal, el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida presentó una correlación positiva con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma de zonisamida aumentó en un 35% en sujetos con un aclaramiento de la creatinina < 20 ml/min. Pacientes con insuficiencia hepática. No se ha estudiado el uso en pacientes que presentan insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda el uso en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, y podrá ser necesario un ajuste más lento de Zonegran. Retirada de Zonegran. Cuando vaya a interrumpirse el tratamiento con Zonegran, deberá retirarse paulatinamente. En estudios clínicos, se han utilizado reducciones de dosis de 100 mg en intervalos semanales con un ajuste concurrente de las dosis de los otros antiepilépticos. Forma de administración. Zonegran cápsulas duras son para uso por vía oral. Efecto de los alimentos. Zonegran se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2). 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes o a las sulfonamidas. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Se dan casos de exantemas graves asociados con la terapia con Zonegran, incluyendo casos de síndrome de Stevens Johnson. Hay que considerar la interrupción de Zonegran en pacientes que desarrollen un exantema que no se deba aparentemente a otras causas. Debe supervisarse muy de cerca a todos los pacientes que desarrollen exantema mientras tomen Zonegran, con mayor precaución en el caso de los pacientes que reciban antiepilépticos concomitantes que podrían inducir de forma independiente exantemas cutáneos. Conforme a la práctica clínica actual, la interrupción de Zonegran en pacientes epilépticos debe realizarse mediante una reducción gradual de la dosis, a fin de reducir la posibilidad de crisis al retirarlo. No hay datos suficientes para la retirada de los medicamentos antiepilépticos concomitantes una vez logrado el control de las crisis con Zonegran en el caso de terapia concomitante, a fin de llegar a la monoterapia con Zonegran. Por lo tanto, la retirada de los antiepilépticos concomitantes debe realizarse con precaución. Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluida anemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales. Se han notificado casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica, pancitopenia y leucocitosis. No hay información adecuada para valorar la relación, de existir, entre la dosis y la duración del tratamiento y la duración del tratamiento y estos acontecimientos. Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con medicamentos antiepilépticos ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo en el caso de Zonegran. Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Ha habido casos de cálculos renales en pacientes tratados con zonisamida. Deberá utilizarse Zonegran con precaución en pacientes con factores de riesgo de nefrolitiasis, incluyendo formación previa de cálculos, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Dichos pacientes podrán tener un mayor riesgo de formación de cálculos renales y de signos y síntomas asociados, tales como cólico nefrítico, dolor renal o dolor del costado. Además, los pacientes que tomen otras medicaciones asociadas con la nefrolitiasis podrán correr un mayor riesgo. El aumento de la ingesta de líquidos y de la expulsión de orina podrá ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos, especialmente en aquellos pacientes con factores de riesgo predisponentes. La acidosis metabólica hiperclorémica sin desequilibrio aniónico (es decir, disminución del bicarbonato sérico por debajo de los valores de referencia normales en ausencia de alcalosis respiratoria crónica) está asociada al tratamiento con Zonegran. Esta acidosis metabólica se produce por la pérdida de bicarbonato a nivel renal debido al efecto inhibidor de la zonisamida en la anhidrasa carbónica. Este desequilibrio electrolítico se ha observado con el uso de Zonegran en ensayos clínicos controlados con placebo y durante la fase postautorización. En general, la acidosis metabólica inducida por la zonisamida se produce al principio del tratamiento, aunque en algunas ocasiones puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. La magnitud de descenso del bicarbonato es normalmente de leve a moderada (disminución media de 3,5 mEq/l aproximadamente, con dosis diarias de 300 mg en adultos); rara vez los pacientes presentan descensos más severos. Las enfermedades o los tratamientos que desencadenan acidosis (tales como la enfermedad renal, los trastornos respiratorios severos, el estado epiléptico, la diarrea, la cirugía, la dieta cetogénica o los medicamentos) pueden ser aditivos a los efectos de la zonisamida para reducir el bicarbonato. El riesgo de acidosis metabólica inducida por zonisamida parece ser más frecuente y grave en pacientes más jóvenes. Se deberá realizar una evaluación y monitorización adecuada de los niveles de bicarbonato en pacientes que estén tomando zonisamida, y que presenten condiciones subyacentes que pudieran aumentar el riesgo de acidosis, en pacientes que muestren un riesgo más elevado de consecuencias adversas de la acidosis metabólica y en pacientes con síntomas que sugieran acidosis metabólica. Si se desarrolla acidosis metabólica y persiste, habrá que considerar reducir la dosis o suspender el tratamiento con Zonegran (discontinuación gradual o reducción de la dosis terapéutica) ya que se puede desarrollar osteopenia. Si se decide que el paciente siga tomando Zonegran en presencia de acidosis persistente, se deberá considerar el tratamiento con álcali. Zonegran debe utilizarse con precaución en pacientes que reciban inhibidores de la anhidrasa carbónica concomitantemente, tal como topiramato, ya que no existe información suficiente para descartar una interacción farmacodinámica (ver sección 4.5). Se han notificado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal principalmente en pacientes pediátricos. En algunos casos, se diagnosticaron cuadros de insolación que requirieron tratamiento hospitalario. La mayoría de los casos tuvieron lugar en períodos de calor. Debe informarse a los pacientes o a sus cuidadores que tengan cuidado para mantener la hidratación y evitar la exposición a temperaturas excesivamente altas. Deberá tenerse precaución cuando se recete Zonegran con otros medicamentos que predispongan a los pacientes a trastornos relacionados con el calor; éstos incluyen los inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividad anticolinérgica. En pacientes que toman Zonegran y desarrollen signos y síntomas clínicos de pancreatitis, se recomienda monitorizar los niveles de la lipasa y la amilasa pancreáticas. Si se observa pancreatitis, sin que haya ninguna otra causa obvia, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento con Zonegran e iniciar el tratamiento apropiado. En pacientes que toman Zonegran y desarrollen dolor y/o debilidad muscular severos, tanto en presencia como en ausencia de fiebre, se recomienda valorar los marcadores de daño muscular, incluyendo los niveles de creatina-fosfocinasa y aldolasa en suero. En el caso que los niveles sean altos, en ausencia de otra causa obvia como trauma o crisis de gran mal, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento con Zonegran e iniciarse el tratamiento apropiado. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados mientras dure el tratamiento con Zonegran y durante un mes después de interrumpir el tratamiento (ver sección 4.6). Los médicos que traten a pacientes que toman Zonegran deberán asegurarse de que utilicen anticonceptivos adecuados y deberán seguir el juicio clínico al valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de la paciente individual. Hay datos limitados de estudios clínicos en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg. Por lo tanto, deberá tratarse con precaución a estos pacientes. Zonegran podrá producir una pérdida de peso. Podrá considerarse un aporte complementario dietético o aumentar la ingesta de alimentos si el paciente pierde peso o está bajo de peso mientras toma este medicamento. Si se produce una pérdida sustancial de peso no deseada, deberá considerarse la interrupción del tratamiento con Zonegran. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efecto de Zonegran en las enzimas del citocromo P450. Los estudios in vitro que utilizan microsomas de hígado humano muestran una inhibición pequeña o nula (<25%) de las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ó 3A4 del citocromo P450 con niveles de zonisamida de aproximadamente dos veces o más las concentraciones de suero sin fijar clínicamente relevantes. Por lo tanto, no se espera que Zonegran afecte a la farmacocinética de otros medicamentos a través de los mecanismos mediados por el citocromo P450, como se demostró en el caso de la carbamazepina, la fenitoína, el etinilestradiol y la desipramina in vivo. Potencial de Zonegran para afectar a otros medicamentos. Antiepilépticos. En pacientes epilépticos, la administración en estado estacionario con Zonegran no dio lugar a ningún efecto farmacocinético clínicamente relevante en la carbamazepina, la lamotrigina, la fenitoína o en el valproato sódico. Anticonceptivos orales. En estudios clínicos con sujetos sanos, la administración en estado estacionario con Zonegran no afectó a las concentraciones séricas del etinilestradiol ni de la noretisterona en un anticonceptivo oral combinado. Inhibidores de la anhidrasa carbónica. Zonegran deberá utilizarse con precaución en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores de la anhidrasa carbónica, tal como el topiramato, ya que no existen datos suficientes para descartar una posible interacción farmacodinámica. Sustrato de la P-gp. Un estudio in vitro demuestra que la zonisamida es un inhibidor débil de la P-gp (MDR1) con una IC50 de 267 µmol/l, y en teoría existe el potencial de que la zonisamida afecte a la farmacocinética de las sustancias que son sustratos de la P-gp. Se recomienda precaución al iniciar o terminar el tratamiento con zonisamida o al cambiar la dosis de zonisamida en pacientes que también reciban medicamentos que son sustratos de la P-gp (por ej., digoxina, quinidina). Posibles interacciones con otros medicamentos que afecten a Zonegran. En estudios clínicos, la coadministración de lamotrigina no tuvo ningún efecto aparente en la farmacocinética de la zonisamida. La combinación de Zonegran con otros medicamentos que podrían dar lugar a urolitiasis podría intensificar el riesgo de desarrollar cálculos renales, por lo tanto, deberá evitarse la administración concomitante de dichos medicamentos. La zonisamida se metaboliza en parte por CYP3A4 (descomposición reductora) y también por las N acetil-transferasas y la conjugación con el ácido glucurónico; por lo tanto, las sustancias que puedan inducir o inhibir estas enzimas podrían afectar a la farmacocinética de la zonisamida: - Inducción enzimática: La exposición a la zonisamida es inferior en los pacientes epilépticos que reciben agentes inductores de CYP3A4 tales como la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital. No es probable que estos efectos tengan significado clínico cuando se añada Zonegran a la terapia existente; sin embargo, podrán producirse cambios en las concentraciones de zonisamida si se retiran, se ajustan las dosis o se introducen otros medicamentos o antiepilépticos concomitantes que inducen CYP3A4, y podrá ser necesario ajustar la dosis de Zonegran. La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. Si es necesaria la coadministración, se deberá monitorizar estrechamente al paciente y ajustar la dosis de Zonegran y de los otros sustratos de CYP3A4 según sea necesario. - Inhibición de CYP3A4: En función de los datos clínicos, los inhibidores de CYP3A4 específicos y no específicos conocidos no parecen tener ningún efecto clínicamente relevante en los parámetros de exposición farmacocinética de la zonisamida. La administración en estado estacionario de bien ketoconazol (400 mg/día) o de cimetidina (1200 mg/día) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de una sola dosis de zonisamida administrada a sujetos sanos. Por lo tanto, la modificación de la pauta posológica de Zonegran no debería ser necesaria cuando se coadministre con inhibidores de CYP3A4 conocidos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados mientras dure el tratamiento con Zonegran y durante un mes después de interrumpir el tratamiento. Embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de Zonegran en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Zonegran no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, en la opinión del médico, y sólo si se considera que el posible beneficio justifica el riesgo para el feto. En pacientes que planeen quedarse embarazadas, deberá revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico. Si se receta Zonegran, se recomienda una monitorización cuidadosa. Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado a fin de considerar el tratamiento óptimo durante el embarazo. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo deben recibir asesoramiento especializado sobre los posibles efectos de Zonegran en el feto y deben discutirse con la paciente los riesgos en relación con los beneficios antes de iniciar el tratamiento. El riesgo de defectos de nacimiento incrementa de 2 a 3 veces en los recién nacidos de las madres tratadas con un antiepiléptico. Los efectos notificados con más frecuencia son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia con varios antiepilépticos podrá asociarse a un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia. No se debe interrumpir de forma repentina la terapia con antiepilépticos ya que esto podría dar lugar a crisis convulsivas irruptivas, que podrían tener consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. Lactancia. La zonisamida se excreta en la leche materna; la concentración en la leche materna es similar a la del plasma materno. Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la alimentación o la interrupción / abstención de la terapia con Zonegran. Ya que el tiempo de retención de la zonisamida en el cuerpo es prolongado, no se debe reanudar la lactancia hasta un mes después de finalizar la terapia con Zonegran. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, dado que algunos pacientes pueden experimentar somnolencia o dificultades de concentración, especialmente al principio del tratamiento o después de un aumento de la dosis, Se debe informar a los pacientes que tengan cuidado con las actividades que requieran un alto nivel de alerta, por ej., conducir o utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas. Se ha adminisMuy frecuentes ≥1/10 trado Zonegran a más de 1.200 pacientes en estudios clínicos; más de 400 de éstos recibieron Zonegran durante al menos 1 Frecuentes ≥1/100 a <1/10 año. Además, se ha llevado a cabo una farmacovigilancia postcomercialización extensa con zonisamida en Japón desde 1989 y en EE.UU. desde 2000. Debe tenerse en cuenta que Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfoPoco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100 namida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluida anemia aplásica, que muy rara vez Raras ≥1/10.000 a <1/1.000 pueden resultar mortales (ver sección 4.4). Las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con terapia conMuy raras <1/10.000 comitante fueron somnolencia, mareos y anorexia. Las reacciones adversas asociadas con Zonegran obtenidas de los estudios clínicos y de la farmacovigilancia poscomercialización se tabulan a continuación. Las reacciones adversas se enumeran en Frecuencia no conocida no puede estimarse a partir de los datos disponibles orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Además, se han dado casos aislados de muerte súbita sin explicación en pacientes que presentan Clasificación de órganos del sistema Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuenMuy raras epilepsia que tomaban Zonegran. Información adicional sobre poblaciones especiales. La revisión (terminología de MedDRA) tes de los datos postcomercialización indica que los pacientes de 65 años o mayores presentan una mayor frecuencia que la población general en el caso de los siguientes acontecimientos: síndrome Infecciones e infestaciones Neumonía Infección en el de Stevens-Johnson y síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos. 4.9 Sobredosis. tracto urinario Ha habido casos de sobredosis accidental e intencionada en pacientes adultos y pediátricos. En algunos casos, las sobredosis fueron asintomáticas, particularmente cuando se realizaron con raTrastornos de la sangre y del sistema Equimosis Agranulocipidez la emesis o el lavado gástrico. En otros casos, tras la sobredosis se produjeron síntomas linfático tosis tales como somnolencia, náuseas, gastritis, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, insuficiencia Anemia renal, hipotensión y depresión respiratoria. Aproximadamente 31 horas después de que un pacienaplásica Leucocitosis te tomara una sobredosis de Zonegran y clonazepam, se registró una concentración plasmática Leucopenia muy alta de 100,1 microgramos ml de zonisamida; el paciente entró en coma y presentó depresión Linfadenorespiratoria, pero recuperó el conocimiento cinco días después y no presentó secuelas. Tratamienpatía to. No se dispone de ningún antídoto específico para una sobredosis con Zonegran. Tras sospePancitopenia char una sobredosis reciente, podrá estar indicado el vaciado de estómago mediante lavado gásTrombocitotrico o mediante la inducción de la emesis, observándose las precauciones habituales para penia proteger las vías respiratorias. Están indicados cuidados complementarios generales, incluyendo Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibimonitorización frecuente de las constantes vitales y observación estrecha. La zonisamida presenlidad ta una semivida de eliminación larga así que sus efectos podrán ser persistentes. Aunque no se haya estudiado formalmente para el tratamiento de la sobredosis, la hemodiálisis redujo las conTrastornos del metabolismo y de la Anorexia Hipocaliemia Acidosis centraciones plasmáticas de zonisamida en un paciente con insuficiencia renal, y podrá considenutrición metabólica rarse como tratamiento para una sobredosis en caso de estar clínicamente indicada. 5. PROPIEAcidosis tubular renal DADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX15. La zonisamida es un derivado benziTrastornos psiquiátricos Agitación Inestabilidad Furia Alucinación soxazólico. Es un antiepiléptico que presenta una inhibición débil de la anhidrasa carbónica in vitro. Irritabilidad afectiva Agresión No está químicamente relacionada con otros antiepilépticos. Eficacia clínica. Se ha demostrado la Estado de Ansiedad Pensamientos eficacia de Zonegran en 4 estudios doble ciego controlados con placebo, de períodos de hasta 24 confusión Insomnio suicidas semanas, administrándose la dosis una o dos veces al día. Estos estudios demuestran que la reDepresión Trastorno Intento de psicótico suicidio ducción media en la frecuencia de crisis parciales está relacionada con la dosis de Zonegran con una eficacia sostenida con dosis de 300-500 mg al día. Efectos farmacodinámicos. Se ha evaluado Trastornos del sistema nervioso Ataxia Bradifrenia Convulsión Amnesia la actividad anticonvulsivante de la zonisamida en varios modelos, en varias especies con crisis Mareos Trastorno de la Coma convulsivas inducidas o innatas, y parece que la zonisamida actúa como un antiepiléptico de amTrastorno de la atención Convulsión de plio espectro en estos modelos. La zonisamida evita las electro crisis máximas y limita la extensión memoria Nistagmo gran mal de crisis, incluyendo la propagación de crisis desde la corteza hasta las estructuras subcorticales Somnolencia Parestesia Síndrome Trastorno del miasténico e inhibe la actividad del foco epileptogénico. Al contrario que la fenitoína y la carbamazepina, sin habla Síndrome embargo, la zonisamida actúa preferentemente en las crisis que se originan en la corteza. MecaTemblor neuroléptico nismo de acción. No está totalmente elucidado el mecanismo de acción de la zonisamida, pero maligno parece actuar sobre los canales de calcio y de sodio sensibles al voltaje, por lo tanto, interrumpienEstado do la descarga sincronizada de las neuronas, reduciendo la expansión de las descargas convulsiepiléctico vas e interrumpiendo la posterior actividad epiléptica. La zonisamida tiene asimismo un efecto Trastornos oculares Diplopía modulador en la inhibición neuronal mediada por GABA( ácido gamma- amino butírico). 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Absorción. La zonisamida se absorbe casi por completo después de la Trastornos respiratorios, torácicos y Disnea administración oral, alcanzando generalmente las concentraciones máximas en plasma o suero mediastínicos Neumonía por entre 2 y 5 horas de la administración. Se cree que el metabolismo de primer paso es insignificanaspiración te. Se calcula que la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100%. La biodisponibiliTrastorno dad oral no se ve afectada por la ingesta de alimentos, aunque podrá retrasar las concentraciones respiratorio máximas en suero y plasma. Los valores de AUC y Cmáx de la zonisamida aumentaron casi de Trastornos gastrointestinales Dolor abdoVómitos Pancreatitis forma lineal tras una sola dosis en el intervalo de dosis de 100-800 mg y después de dosis múltiminal ples a lo largo del intervalo de dosis de 100-400 mg una vez al día. El aumento en estado estacioEstreñimiento nario fue ligeramente mayor del esperado en función de la dosis, probablemente debido a la fijaDiarrea ción saturable de la zonisamida a los eritrocitos. El estado estacionario se alcanzó en 13 días. Se Dispepsia Náuseas produce una acumulación ligeramente mayor de lo que se esperaba en relación con la administración de una sola dosis. Distribución. La zonisamida se fija en un 40 50% a las proteínas plasmáTrastornos hepatobiliares Colecistitis Lesión hepaticas humanas, y en los estudios in vitro se mostró que esta fijación no se vio afectada por la preColelitiasis tocelular sencia de varios antiepilépticos (es decir, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato sódico). El volumen de distribución aparente es de alrededor de 1,1 – 1,7 l/kg en adultos, lo que Trastornos de la piel y del tejido Exantema Anhidrosis indica que la zonisamida se distribuye extensamente a los tejidos. Las proporciones de eritrocitos/ subcutáneo Eritema multiforme plasma son de alrededor de 15 en concentraciones bajas y de alrededor de 3 en concentraciones Prurito más altas. Biotransformación. La zonisamida se metaboliza principalmente a través de la descomSíndrome de posición reductora del anillo benzisoxazólico del fármaco original por CYP3A4 para formar 2-sulfaStevensmoilacetilfenol (SMAP) y también por la N acetilación. Además, el fármaco original y SMAP pueden Johnson someterse a glucuronidación. Los metabolitos, que no pudieron detectarse en el plasma, carecen Necrólisis de actividad anticonvulsivante. No hay indicios que indiquen que la zonisamida induzca su propio epidérmica tóxica metabolismo. Eliminación. El aclaramiento aparente de la zonisamida en estado estacionario después de la administración oral es de alrededor de 0,70 l/h y la semivida de eliminación terminal es Trastornos musculoesqueléticos y del Rabdomiólisis de alrededor de 60 horas en ausencia de inductores de CYP3A4. La semivida de eliminación fue tejido conjuntivo independiente de la dosis y no se vio afectada por la administración repetida. La fluctuación en las concentraciones plasmáticas o séricas en un intervalo de administración es baja (< 30%). La vía Trastornos renales y urinarios Nefrolitiasis Cálculos Hidronefrosis principal de excreción de los metabolitos de la zonisamida y del fármaco sin alterar es a través de urinarios Insuficiencia renal la orina. El aclaramiento renal de la zonisamida sin alterar es relativamente bajo (aproximadamenAnomalía en te un 3,5 ml/min); alrededor del 15 30% de la dosis se elimina sin alterar. Grupos especiales de orina pacientes. Sujetos que presentan insuficiencia renal: el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida estaba positivamente correlacionado con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma de la zonisamida aumentó en un 35% en sujetos que presentan un aclaramiento de la Trastornos generales y alteraciones Fatiga creatinina <20 ml/min (ver asimismo la sección 4.2.). Pacientes que presentan insuficiencia hepáen el lugar de administración Enfermedad pseudogripal tica: no se ha estudiado adecuadamente la farmacocinética de la zonisamida en pacientes con que Pirexia presentan insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada: no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre jóvenes (edades comprendidas entre 21-40 Exploraciones complementarias Disminución Pérdida de Aumento de años) y pacientes de edad avanzada (65-75 años). Niños y adolescentes (5-18 años): los datos del bicarbonato peso creatinalimitados indican que la farmacocinética en niños y adolescentes que recibieron dosis para alcanfosfocinasa en sangre zar el estado estacionario de 1, 7 ó 12 mg/kg al día, en dosis divididas, es similar a la observada Aumento de en adultos, después del ajuste en relación con el peso corporal. Otras características. No se ha creatinina en definido una relación clara entre la respuesta, la concentración y la dosis de Zonegran. Cuando se sangre compara el mismo nivel de dosis, los sujetos con mayor peso corporal total parecen tener menores Aumento concentraciones séricas en estado estacionario, pero este efecto parece ser relativamente modesde urea en to. La edad (≥ 12 años) y el sexo , después del ajuste para los efectos del peso corporal, no tienen sangre un efecto aparente en la exposición a la zonisamida en pacientes epilépticos durante la adminisAnomalías en las pruebas tración en estado estacionario. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los hallazgos no observade la función dos en estudios clínicos, pero sí en perros con niveles de exposición similares a los del uso clínico, hepática fueron cambios en el hígado (agrandamiento, decoloración a marrón oscuro, agrandamiento leve de los hepatocitos con cuerpos lamelares concéntricos en el citoplasma y vacuolación citoplásmiLesiones traumáticas, intoxicaciones Insolación ca) asociados con el aumento del metabolismo. La zonisamida no fue genotóxica y carece de poy complicaciones de procedimientos tencial carcinogénico. La zonisamida provocó anomalías en el desarrollo de los ratones, ratas y terapéuticos perros, y fue embrioletal en monos, cuando se administró durante el período de organogénesis con una dosis de zonisamida y unos niveles en plasma materno similares o inferiores a los niveles terapéuticos en seres humanos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Contenido de las cápsulas:. Celulosa microcristalina. Aceite vegetal hidrogenado. Laurilsulfato sódico. Cubierta de las cápsulas:. Gelatina. Dióxido de titanio (E171). Goma laca. Propilenglicol. Hidróxido de potasio. Óxido de hierro negro (E172). Adicionalmente la cápsula de 100 mg contiene:. Rojo Allura AC (E129). Amarillo Sunset FCF (E110). 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 30°C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Blísters de PVC/PCTFE/aluminio, envases de 14, 28, 56 y 84 cápsulas duras. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación. Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Eisai Limited. European Knowledge Centre. Mosquito Way. Hatfield. Hertfordshire AL10 9SN. Reino Unido. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/04/307/001. EU/1/04/307/009. EU/1/04/307/004. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 10/03/2005. Fecha de la última renovación: 10/03/2010. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Julio 2011. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN:. . Con receta médica. Aportación reducida. PRESENTACIONES Y PVP:. Zonegran 25 mg 14 cápsulas: PVP IVA: 11,80 €. Zonegran 50 mg 28 cápsulas: PVP IVA: 37,76 €. Zonegran 100 mg 56 cápsulas: PVP IVA: 129,30 €.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Zebinix 800 mg comprimidos. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido contiene 800 mg de acetato de eslicarbazepina. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido. Comprimidos oblongos, de color blanco, con la leyenda “ESL 800” grabada en una de las caras, y ranurados en la otra. El comprimido se puede dividir en dosis iguales. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Zebinix está indicado como terapia adyuvante en pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. Posología y forma de administración: Posología: Adultos Zebinix debe utilizarse en combinación con la terapia anticonvulsiva existente. La dosis inicial recomendada es de 400 mg una vez por día y deberá aumentarse a 800 mg una vez por día después de una o dos semanas. En función de la respuesta individual, la dosis puede incrementarse a 1200 mg una vez al día. Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): El tratamiento de pacientes de edad avanzada con el acetato de eslicarbazepina debe llevarse a cabo con precaución ya que la información de seguridad con respecto a su uso en dichos pacientes es limitada. Insuficiencia renal: El tratamiento con Zebinix de pacientes con insuficiencia renal debe llevarse a cabo con precaución, y deberá ajustarse la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (CLCR) de la siguiente manera: CLCR > 60 ml/min: no se requiere ajuste de la dosis. CLCR 30-60 ml/min: dosis inicial de 400 mg cada dos días durante dos semanas, seguida por una dosis diaria de 400 mg. No obstante, puede aumentarse la dosis en función de la respuesta individual. CLCR < 30 ml/min: no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal grave debido a la escasez de datos. Insuficiencia hepática: No se requiere el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética del acetato de eslicarbazepina en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo); en consecuencia no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia del acetato de eslicarbazepina en niños menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración: Vía oral. Zebinix puede administrarse con o sin alimentos. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de carboxamida (por ejemplo carbamazepina, oxcarbazepina), o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes. Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado conocido. Advertencias y precauciones especiales de empleo: El acetato de eslicarbazepina se ha asociado con ciertas reacciones adversas del sistema nervioso central, tales como mareos y somnolencia, que podrían aumentar la aparición de lesiones accidentales. El acetato de eslicarbazepina puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Se recomienda el uso de otros métodos anticonceptivos no hormonales mientras se utilice Zebinix (ver secciones Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Fertilidad, embarazo y lactancia). Al igual que ocurre con otros medicamentos antiepilépticos, en caso de que se deba interrumpir el tratamiento con Zebinix se recomienda retirarlo gradualmente, con el fin de minimizar un posible aumento de la frecuencia de las convulsiones. No se recomienda el uso concomitante de acetato de eslicarbazepina con oxcarbazepina, ya que puede provocar sobreexposición a los metabolitos activos. No hay experiencia con respecto a la suspensión del uso concomitante de medicamentos antiepilépticos durante el tratamiento con Zebinix (es decir cambio a monoterapia). En el 1,1% del total de la población tratada con Zebinix en estudios de adición, controlados con placebo, en pacientes epilépticos se produjo como reacción adversa erupción. Si se desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad debe interrumpirse la administración de acetato de eslicarbazepina. No se ha notificado ningún caso de reacciones cutáneas graves con el acetato de eslicarbazepina. Se ha demostrado que la presencia del alelo HLA-B*1502 en individuos de origen thai y del grupo étnico chino Han está fuertemente asociada con el riesgo de desarrollar síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) al recibir tratamiento con carbamazepina. Por lo tanto, siempre que sea posible se debe estudiar a los sujetos de origen étnico thai y chino Han para detectar la presencia de este alelo antes de comenzar un tratamiento con carbamazepina o compuestos químicamente relacionados. La presencia del alelo HLA-B*1502 en otras etnias es insignificante. El alelo HLA-B*1502 no está asociado al SSJ en la población caucásica. Se ha notificado hiponatremia como reacción adversa en menos del 1% de los pacientes tratados con Zebinix. En la mayoría de los casos la hiponatremia es asintomática; sin embargo, puede estar acompañada por síntomas clínicos como empeoramiento de las convulsiones, confusión o disminución de la conciencia. La frecuencia de hiponatremia se incrementó con el aumento de la dosis de acetato de eslicarbazepina. En pacientes con enfermedad renal preexistente que provoque hiponatremia, o en pacientes tratados de forma concomitante con medicamentos que podrían por sí mismos provocar hiponatremia (por ejemplo diuréticos, desmopresina), deberán controlarse los niveles de sodio sérico antes y durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Además, deben determinarse los niveles de sodio sérico en caso de presentarse signos clínicos de hiponatremia. Aparte de esos casos, deberán determinarse los niveles de sodio durante las pruebas rutinarias de laboratorio. Si se presentara hiponatremia clínicamente significativa, debe interrumpirse la administración de acetato de eslicarbazepina. No se ha estudiado la influencia del acetato de eslicarbazepina sobre las convulsiones generalizadas primarias. Por lo tanto, no se recomienda el uso en estos pacientes. Se han observado prolongaciones del intervalo PR en ensayos clínicos con acetato de eslicarbazepina. Deberán tomarse las precauciones pertinentes en pacientes con afecciones médicas (por ejemplo, niveles bajos de tiroxina, anomalías de la conducción cardiaca), o si se usan concomitantemente medicamentos que se sabe que están asociados con la prolongación de PR. Deben tomarse las precauciones pertinentes en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal, y debe ajustarse la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (ver sección Posología y forma de administración). No se recomienda el uso en pacientes con CLCR < 30 ml/min debido a la escasez de datos. Dado que los datos clínicos son limitados en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y que se carece de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave, el acetato de eslicarbazepina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se han notificado conductas e ideación suicidas en pacientes tratados con principios activos antiepilépticos en diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también ha demostrado un leve incremento del riesgo de conductas e ideación suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para el acetato de eslicarbazepina. En consecuencia, debe vigilarse a los pacientes para detectar signos de conductas e ideación suicidas, y debe considerarse el tratamiento pertinente. Debe aconsejarse a los pacientes (y a sus cuidadores) que consigan asesoramiento médico ante la aparición de signos de conductas o ideación suicidas. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. El acetato de eslicarbazepina es ampliamente metabolizado a eslicarbazepina, que se elimina principalmente por glucuronidación. La eslicarbazepina in vitro es un inductor débil de CYP3A4 y UDP-glucuronil transferasas. La eslicarbazepina in vivo mostró un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente a través del metabolismo del CYP3A4. Por tanto, puede ser necesario aumentar la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente a través del CYP3A4 cuando éstos se utilicen de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina. La eslicarbazepina in vivo puede tener un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente por conjugación a través de las UDP-glucuronil transferasas. Al iniciar o interrumpir el tratamiento con Zebinix, o al modificar la dosis, puede llevar de 2 a 3 semanas alcanzar el nuevo nivel de actividad enzimática. Este retraso debe tenerse en cuenta cuando se utilice Zebinix justo antes o en combinación con otros medicamentos que requieren ajustes de la dosis al ser administrados en forma conjunta con Zebinix. La eslicarbazepina tiene propiedades inhibidoras con respecto a la CYP2C19. Por lo tanto, pueden surgir interacciones al administrar conjuntamente dosis altas de acetato de eslicarbazepina con medicamentos que son metabolizados principalmente por la CYP2C19. Interacciones con otros medicamentos antiepilépticos: Carbamazepina: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y de 400 mg de carbamazepina dos veces al día dio lugar a una disminución promedio del 32% en la exposición al metabolito activo eslicarbazepina, provocada muy probablemente por una inducción de la glucuronidación. No se observó ningún cambio en la exposición a la carbamazepina ni a su metabolito, el epóxido de carbamazepina. En función de la respuesta individual, puede ser necesario aumentar la dosis de acetato de eslicarbazepina si se utiliza de forma concomitante con carbamazepina. Los resultados de los estudios con pacientes mostraron que el tratamiento concomitante aumentó el riesgo de las siguientes reacciones adversas: diplopía (11,4% de los sujetos con carbamazepina concomitante, 2,4% de los sujetos sin carbamazepina concomitante), coordinación anormal (6,7% con carbamazepina concomitante, 2,7% sin carbamazepina concomitante) y mareos (30,0% con carbamazepina concomitante, 11,5% sin carbamazepina concomitante). No puede excluirse el riesgo de aumento de otras reacciones adversas específicas provocadas por la administración conjunta de carbamazepina y acetato de eslicarbazepina. Fenitoína: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y fenitoína dio lugar a una disminución promedio del 31-33% en la exposición al metabolito activo, eslicarbazepina, muy probablemente provocada por una inducción de la glucuronidación, y a un aumento promedio del 31-35% en la exposición a la fenitoína, muy probablemente provocado por una inhibición de la CYP2C19. En función de la respuesta individual, es posible que deba aumentarse la dosis de acetato de eslicarbazepina y que deba disminuirse la dosis de fenitoína. Lamotrigina: La glucuronidación es la principal vía metabólica tanto para la eslicarbazepina como la lamotrigina, y en consecuencia podría esperarse una interacción. Un estudio en sujetos sanos con 1200 mg de acetato de eslicarbazepina, una vez al día, mostró una interacción farmacocinética promedio de carácter menor (la exposición de la lamotrigina disminuyó 15%) entre el acetato de eslicarbazepina y la lamotrigina, y en consecuencia no se requieren ajustes a la dosis. No obstante, debido a la variabilidad interindividual, el efecto puede ser clínicamente relevante en ciertos individuos. Topiramato: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y topiramato no mostró ningún cambio significativo en la exposición a la eslicarbazepina, sino una disminución del 18% en la exposición al topiramato, muy probablemente provocada por una reducción en la biodisponibilidad del topiramato. No se requiere ajuste de la dosis. Valproato y Levetiracetam: Un análisis farmacocinético de la población en estudios de fase III con pacientes epilépticos adultos indicó que la administración concomitante de valproato o levetiracetam no afectó a la exposición a la eslicarbazepina, pero esto no ha sido verificado mediante estudios convencionales de interacción. Otros medicamentos: Anticonceptivos orales: La administración de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día a mujeres que usaban un anticonceptivo oral combinado mostró una disminución promedio del 37% y 42% en la exposición sistémica al levonorgestrel y al etinilestradiol, respectivamente, provocada más probablemente por una inducción de la enzima CYP3A4. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con Zebinix, y hasta el final del ciclo menstrual en curso tras la interrupción del tratamiento (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Fertilidad, embarazo y lactancia). Simvastatina: Un estudio en sujetos sanos demostró un descenso promedio del 50% en la exposición sistémica a la simvastatina cuando se administraba conjuntamente con 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día, provocado muy probablemente por una inducción del CYP3A4. Puede ser necesario aumentar la dosis de simvastatina cuando ésta se utilice de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina. Rosuvastatina: Hubo una reducción media del 36 - 39% en la exposición sistémica en voluntarios sanos cuando se coadministró con acetato de eslicarbazepina 1.200 mg una vez al día. El mecanismo de esta reducción es desconocido pero podría ser debido a la interferencia en el transporte de la rosuvastatina aislada o en combinación con la inducción de su metabolismo. Dado que la relación entre la exposición y la actividad del fármaco no está clara, se recomienda la monitorización de la respuesta al tratamiento (p. ej. niveles de colesterol). Warfarina: La administración conjunta de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día con warfarina mostró una disminución pequeña (23%) pero estadísticamente significativa en la exposición a S-warfarina. No se observó ningún efecto sobre la farmacocinética de R-warfarina, ni sobre la coagulación. No obstante, debido a la variabilidad interindividual en la interacción, deberá prestarse atención especial a la monitorización del INR durante las primeras semanas tras el inicio o la finalización del tratamiento concomitante de warfarina y acetato de eslicarbazepina. Digoxina: Un estudio en sujetos sanos no mostró que la administración de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina tuviera efecto alguno sobre la farmacocinética de la digoxina, lo que sugiere que el acetato de eslicarbazepina no tiene ningún efecto sobre la P-glucoproteína transportadora. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): Basándose en la relación estructural del acetato de eslicarbazepina con los antidepresivos tricíclicos, teóricamente es posible una interacción entre el acetato de eslicarbazepina y los IMAO. Fertilidad, embarazo y lactancia: Riesgos relacionados con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos en general: Se ha demostrado que en la descendencia de mujeres con epilepsia la prevalencia de malformaciones es de dos a tres veces mayor que el índice de aproximadamente 3 % en la población general. Las malformaciones notificadas más frecuentemente son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. El tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia; por lo tanto, es importante utilizar monoterapia siempre que sea posible. Las mujeres con probabilidades de quedarse embarazadas o en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado. Debe revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico cuando una mujer planea quedarse embarazada. No debe suspenderse el tratamiento antiepiléptico de forma súbita, ya que podría provocar convulsiones intercurrentes con potenciales consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. Mujeres en edad fértil/anticoncepción: El acetato de eslicarbazepina interacciona negativamente con anticonceptivos orales. Por tanto, debe utilizarse un método anticonceptivo alter-

nativo, eficaz y seguro durante el tratamiento y hasta el final del ciclo en curso tras la suspensión de éste. Embarazo: No existen datos sobre la utilización de acetato de eslicarbazepina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Si las mujeres a las que se administra acetato de eslicarbazepina quedan embarazadas o planean quedarse embarazadas, debe reevaluarse cuidadosamente el uso de Zebinix. Deben administrarse dosis mínimas efectivas, y siempre que fuera posible debe preferirse la monoterapia como mínimo durante los tres primeros meses del embarazo. Se debe asesorar a las pacientes con respecto a la posibilidad de aumento del riesgo de malformaciones, y debe dárseles la oportunidad de realizar estudios de detección prenatal. Vigilancia y prevención: Los medicamentos antiepilépticos pueden contribuir a la deficiencia de ácido fólico, una posible causa que contribuye a la anomalía fetal. Se recomienda un complemento de ácido fólico antes y durante el embarazo. Como no se ha probado la eficacia de este complemento, se puede ofrecer un diagnóstico prenatal específico incluso para las mujeres con un tratamiento complementario de ácido fólico. En el neonato: Se han notificado trastornos hemorrágicos en el neonato, provocados por los medicamentos antiepilépticos. Como medida preventiva deberá administrarse vitamina K1 en las últimas semanas del embarazo, y al neonato. Lactancia: Se desconoce si el acetato de eslicarbazepina / metabolitos se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado excreción de eslicarbazepina en la leche materna. Como no puede excluirse un riesgo para el lactante, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Fertilidad: Se han evaluado las potenciales reacciones adversas sobre la fertilidad de la generación parental y F1 del acetato de eslicarbazepina en ratas y ratones. Un estudio de fertilidad con ratas macho y hembra demostró que el acetato de eslicarbazepina reduce la fertilidad de las hembras. Otro estudio de fertilidad realizado en ratones observó efectos sobre el desarrollo embrionario; sin embargo los efectos también pueden ser debidos a un menor recuento de cuerpos lúteos, con la consiguiente reducción de la fertilidad. En el ratón aumentó la incidencia global de anormalidades importantes así como la incidencia de anormalidades esqueléticas importantes. En ratas y ratones no se observaron efectos sobre los parámetros de fertilidad de la generación F1. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Algunos pacientes pueden experimentar mareo, somnolencia o trastornos visuales, particularmente al inicio del tratamiento. Por lo tanto, debe advertirse a los pacientes que las capacidades físicas y/o mentales necesarias para utilizar máquinas o conducir podrían verse deterioradas, y que no se les aconseja hacerlo hasta que no se compruebe que la capacidad para llevar a cabo estas actividades no está afectada. Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: En estudios controlados con placebo en los que participaron 1192 pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial (856 pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y 336 tratados con placebo), el 45,3% de los pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y el 24,4% de los pacientes tratados con placebo presentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas fueron por lo general de intensidad leve a moderada, y se produjeron predominantemente durante las primeras semanas del tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Los riesgos que se han identificado para Zebinix son principalmente efectos adversos de clase, dosis dependiente. Los efectos adversos más comunes aparecidos durante el tratamiento, notificados en los ensayos clínicos con pacientes epilépticos adultos, tanto en el grupo de acetato de eslicarbazepina como en el de placebo, fueron mareo, somnolencia, cefalea y náuseas. La mayoría de los efectos adversos aparecidos durante el tratamiento fueron notificados por < 3% de los pacientes dentro de cualquier grupo de tratamiento. Lista de reacciones adversas: En la siguiente relación, se enumeran según la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia todas las reacciones adversas, ocurridas con una incidencia mayor que la del placebo, y numéricamente presentes en más de 1 paciente: muy frecuentes ≥1/10, frecuentes ≥1/100 a <1/10, poco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100, raras ≥1/10.000 a <1/1.000. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Clasificación de órganos del sistema: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: Anemia. Raras: Trombocitopenia, leucopenia. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: Hipersensibilidad. Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: Hipotiroidismo. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco frecuentes: Aumento del apetito, disminución del apetito, hiponatremia, desequilibrio electrolítico, caquexia, deshidratación, obesidad. Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: Insomnio, apatía, depresión, nerviosismo, agitación, irritabilidad, trastorno de hiperactividad / déficit de atención, estado confusional, cambios de estado de ánimo, llanto, retraso psicomotor, estrés, trastornos psicóticos. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: mareo, somnolencia. Frecuentes: Cefalea, coordinación anormal, alteración de la atención, temblores. Poco frecuentes: Deterioro de la memoria, trastornos del equilibrio, amnesia, hipersomnia, sedación, afasia, disestesia, distonía, letargia, parosmia, desequilibrio del sistema nervioso autónomo, ataxia cerebelosa, síndrome cerebeloso, convulsión tónico-clónica, neuropatía periférica, alteración del ritmo de las fases del sueño, nistagmo, trastornos del habla, disartria, hipoestesia, ageusia, sensación de ardor. Trastornos oculares: Frecuentes: Diplopía, visión borrosa. Poco frecuentes: Alteración de la visión, oscilopsia, trastorno del movimiento binocular, hiperemia ocular, movimiento ocular sacádico, dolor ocular. Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: Vértigo. Poco frecuentes: Dolor de oídos, hipoacusia, acúfenos. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: Palpitaciones, bradicardia, bradicardia sinusal. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipertensión, hipotensión, hipotensión ortostática. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Disfonía, epistaxis, dolor torácico. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, vómitos, diarrea. Poco frecuentes: Dispepsia, gastritis, dolor abdominal, boca seca, molestias abdominales, distensión abdominal, duodenitis, molestias epigástricas, hiperplasia gingival, gingivitis, síndrome de intestino irritable, melena, odinofagia, molestias estomacales, estomatitis, dolor en los dientes. Raras: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Trastornos hepáticos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Erupción cutánea. Poco frecuentes: Alopecia, piel seca, hiperhidrosis, eritema, onicopatía, dermopatía. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: Mialgia, dolor de espalda, dolor de cuello. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: Nocturia, infección de las vías urinarias. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco frecuentes: Menstruaciones irregulares. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Fatiga, alteración de la marcha. Poco frecuentes: Astenia, malestar, escalofríos, edema periférico, reacción adversa al fármaco, enfriamiento periférico. Exploraciones complementarias: Poco frecuentes: Presión arterial disminuida, peso disminuido, presión arterial diastólica disminuida, presión arterial aumentada, presión arterial sistólica disminuida, niveles de sodio disminuido en sangre, hematocrito disminuido, niveles de hemoglobina disminuida, frecuencia cardiaca aumentada, niveles de transaminasas elevadas, niveles de triglicéridos elevados, niveles de tri-iodotironina (T3) libre disminuida, niveles de tiroxina (T4) libre disminuida. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Poco frecuentes: Toxicidad medicamentosa, caída, lesión articular, envenenamiento, lesión traumática de la piel. Descripción de las reacciones adversas descritas: Trastornos oculares y del sistema nervioso: *En los pacientes tratados en forma concomitante con carbamazepina y acetato de eslicarbazepina en estudios controlados con placebo, se notificó con más frecuencia diplopía, coordinación anormal y mareos. Intervalo PR: El uso del acetato de eslicarbazepina se asocia con un aumento en el intervalo PR. Pueden producirse reacciones adversas relacionadas con la prolongación del intervalo PR (por ejemplo, bloqueo AV, síncope, bradicardia). No se ha observado bloqueo AV de segundo grado o superior en pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina. Efectos adversos de clase: No se presentaron reacciones adversas raras, como depresión de la médula ósea, reacciones anafilácticas, reacciones cutáneas graves (por ejemplo síndrome de Stevens-Johnson), lupus sistémico eritematoso, ni arritmias cardíacas graves durante los estudios controlados con placebo del programa para epilepsia con acetato de eslicarbazepina. No obstante, sí se han notificado con oxcarbazepina. Por lo tanto, no puede excluirse su ocurrencia tras el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Sobredosis: Se han observado síntomas del sistema nervioso central tales como vértigo, inestabilidad al caminar y hemiparesia con sobredosis accidentales de acetato de eslicarbazepina. No existe ningún antídoto específico conocido. Se deberá administrar el tratamiento sintomático y de apoyo que corresponda. En caso necesario, los metabolitos del acetato de eslicarbazepina pueden ser aclarados en forma efectiva mediante hemodiálisis. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Povidona K 29/32, Croscarmelosa sódica, Estearato de magnesio. Incompatibilidades: No procede. Periodo de validez: 4 años. Precauciones especiales de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido del envase: Blísters de Aluminio/ Aluminio o PVC/ Aluminio, embalados en cajas de cartón de 20, 30, 60 o 90 comprimidos. Frascos de HDPE con cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños, embalados en cajas de cartón de 90 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado – Portugal, teléfono: +351 22 986 61 00, fax: +351 22 986 61 99, correo electrónico: info@bial.com. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/09/514/012-020. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 21 Abril 2009. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Agosto 2012. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/. REPRESENTANTE LOCAL: BIAL Industrial Farmacéutica, S.A., Parque Científico y Tecnológico de Bizkaia, Edif. 401, 48170 ZAMUDIO (Vizcaya) (ESPAÑA). PRESENTACIONES Y PRECIOS: Zebinix 800 mg comprimidos, envase con 30 comprimidos: P.V.P. IVA: 187,52 €. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud. Aportación reducida.

1. Ficha técnica Zebinix. 2. Elger C, HalászP, Maia J, Almeida L, Soares-da-Silva P, BIA-2093-301.Investigators Study Group. Efficacy and Safety of Eslicarbazepine Acetate as Adjunctive Treatment in Adults with Refractory Partial-OnsetSeizures: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled. Parallel-Group Phase III Study. Epilepsia 2009;50(3):454–463. 3. Ben Menachem E. et al. Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in adult patients with partial Epilepsy. Epilepsy Research 2010 May;89 (2-3):278-85. 4. Elger C, French J, Halász P, et al. Evaluation of eslicarbazepine acetate as add-on treatment in patients with partial-onset seizures: pooled analysis of three double-blind phase III clinical studies- Poster presented at 9th European Congress on Epileptology 2010, Greece. 5. Guekht A, Elger C, Halász P, et al. Long-term treatment of partial epilepsy with eslicarbazepine acetate: results of a 1-year open-label extension study. (301E) Poster presented at 8th European Congress on Epileptology, Berlin, 21-25 September 2008. 6. Halasz et al. Long-term efficacy and safety of eslicarbazepine acetate: Results of a 1-year open-label extension study in partial-onset seizures in adults with epilepsy. Epilepsia. 2010 Oct; 51(10):1963-9. 7. Gabbai AA, Ben-Menachem E, Maia J, et al. Long-term treatment of partial epilepsy with eslicarbazepine acetate (ESL): results of a one-year open-label extension of study BIA2093-302. Poster presented at 62nd American Epilepsy Society Meeting, Seattle, 5-9 December 2008. 8. Lopes-Lima J,Gil-Nagel A, et al. Long-term treatment of partial epilepsy with eslicarbazepine acetate (ESL): results of a one-year open-label extension of study BIA-2093-303. Poster presented at 62nd American Epilepsy Society Meeting, Seattle. 9. Gil-Nagel A. et al. Efficacy and safety of 800 and 1200 mg eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures. Acta Neurol Scand 2009: 120: 281-287. 10. Schmitz B et al. Assessing the unmet treatment need in partial-onset epilepsy: Looking beyond seizure control. Critical reviewandinvited commentary. Epilepsia, 51(11):2231–2240, 2010. 11. Elger C et al. Eslicarbazepine Acetate: A Double-blind, Add-on, Placebo-controlled Exploratory Trial in Adult Patients with Partial-onset Seizures Epilepsia, 48(3):497–504,2007. 12. Cramer J, Elger C, Halász P, et al. Assessment of quality-of-life and depressive symptoms during long-term treatment with eslicarbazepine acetate: BIA-2093-301 Study. Poster presented at 62nd American Epilepsy Society Meeting, Seattle, 5-9 December 2008. 13. Steinhoff B et al. Tolerability of Eslicarbazepine acetate by treatment phase in adults with refractory partial seizures: a combined analysis of three randomized, double blind, placebo controlled trials. Epilepsia,51(Suppl.4):15,2010.